CN105622610A - 一种黄嘌呤化合物的制备方法 - Google Patents
一种黄嘌呤化合物的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105622610A CN105622610A CN201610183984.0A CN201610183984A CN105622610A CN 105622610 A CN105622610 A CN 105622610A CN 201610183984 A CN201610183984 A CN 201610183984A CN 105622610 A CN105622610 A CN 105622610A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- compound
- xanthine
- producing
- xanthine compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N Xanthine Natural products O=C1NC(=O)NC2=C1NC=N2 LRFVTYWOQMYALW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- -1 xanthine compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 39
- 229940075420 xanthine Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 20
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims abstract description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 11
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 claims description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 2
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 5
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-[(2-methyl-4-methylidene-5-oxooxolan-2-yl)methyl]-7h-purin-6-one Chemical compound NC1=NC=2N=CNC=2C(=O)N1CC1(C)CC(=C)C(=O)O1 WJSVJNDMOQTICG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 4
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940083747 low-ceiling diuretics xanthine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- GILZZWCROUGLIS-UHFFFAOYSA-N n-(9-acetyl-6-oxo-3h-purin-2-yl)acetamide Chemical compound N1C(NC(=O)C)=NC(=O)C2=C1N(C(C)=O)C=N2 GILZZWCROUGLIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种黄嘌呤化合物的制备方法，包括如下步骤：式Ⅰ化合物所示鸟嘌呤或鸟嘌呤衍生物依次经重氮化反应和水解反应得到式Ⅱ化合物所示的黄嘌呤，反应方程式如下：其中，R1选自氢或乙酰基；R2选自氢或乙酰基。所述黄嘌呤化合物的制备方法采用价廉易得的鸟嘌呤类化合物为反应原料，降低生产成本，所述鸟嘌呤类化合物与所述黄嘌呤化合物结构相似，通过常规易行的重氮化反应制备所述黄嘌呤化合物，反应条件温和，反应专一，无副反应发生，产物的纯度高、收率高，且反应是在水相中三步反应同时完成，简捷、安全、环保，不存在安全隐患和污染环境的问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种黄嘌呤化合物的制备方法。
背景技术
黄嘌呤，化学名称是2，6-二羟基嘌呤，是一种重要的化合物，应用广泛，可以作为合成各种黄嘌呤类衍生物的基础原料，也可以作为合成黄嘌呤核苷类药物的基础原料，同时是发酵法生产各种核苷类产品的促进剂。
黄嘌呤化合物的制备方法主要有以下三种：
(1)在180℃的温度下，4-氨基-5-甲酰胺基脲嗪和甲酰胺缩合得到黄嘌呤化合物；
(2)5-氨基-4-咪唑酰胺和碳酸二乙酯在乙醇钠溶液中回流，产物再经离子树脂处理得到黄嘌呤化合物；
(3)在175℃-180℃油浴中，4-氨基-5-咪唑酰胺盐酸盐和尿素熔融缩合得到黄嘌呤化合物。
上述合成方法采用基础的化工原料通过缩合反应得到目标产品，反应过程中，一方面，反应需要在高温或者大量有机溶剂条件下进行，工艺条件恶劣，生产过程安全性差，对环境影响大；另一方面，工艺步骤复杂导致副反应多，降低目标产物的纯度和收率，造成生产成本高。
鸟嘌呤化合物，化学名称是2-氨基-6-羟基嘌呤，与黄嘌呤化合物化学结构接近，它们的主体结构相同，都是嘌呤环，取代基位置相同，都在2位和6位，并且6-位取代基都是羟基，只有2-位取代基不同，目前，鸟嘌呤化合物除通过化学合成得到外，还可以从鸟苷酸解制备乙酰核糖时得到，鸟苷酸解制备乙酰核糖时产生等分子的副产物鸟嘌呤化合物，相比化学合成，从鸟苷酸解的副产物中获得鸟嘌呤化合物可以降低生产成本，且鸟苷目前可通过发酵法大量制备，因此，鸟嘌呤化合物也可以大量获得。
发明内容
本发明提供了一种黄嘌呤化合物的制备方法，用以解决制备黄嘌呤化合物生产成本高、生产过程安全性差以及造成环境污染严重的问题。
为了解决上述技术问题，本发明的技术方案是：
一种黄嘌呤化合物的制备方法，包括如下步骤：
式Ⅰ化合物所示鸟嘌呤或鸟嘌呤衍生物依次经重氮化反应和水解反应得到式Ⅱ化合物所示的黄嘌呤，反应方程式如下：
其中，
R1选自氢或乙酰基；
R2选自氢或乙酰基。
作为优选，所述重氮化反应中重氮化试剂包括无机酸和亚硝酸盐化合物。
作为优选，所述无机酸选自盐酸、硫酸或磷酸，优选硫酸。
作为优选，所述式Ⅰ化合物和无机酸的摩尔比为1:1～1:1.1。
作为优选，所述亚硝酸盐化合物选自亚硝酸钾或亚硝酸钠，优选亚硝酸钠。
作为优选，所述式Ⅰ化合物和亚硝酸盐化合物的摩尔比为1:1.1～1:1.2。
作为优选，所述重氮化反应的反应温度为70℃-100℃。
作为优选，所述重氮化反应的时间为30～60min。
作为优选，所述重氮化反应和水解反应的反应溶剂为水或水和有机溶剂的混合溶液，所述有机溶剂选自乙醇或丁醇。
作为优选，所述黄嘌呤化合物的制备方法还包括后处理步骤：采用碱液调节混合物溶液的pH值，降温后所述黄嘌呤化合物结晶析出，过滤、烘干得到所述黄嘌呤化合物。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1.采用的原料价廉易得；
2.通过常规易行的重氮化反应，反应条件温和，反应专一，无副反应发生；
3.反应在水相中完成，简捷、安全、环保，不存在安全隐患和污染环境的问题；
4.反应收率高，收率可达到90％以上。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的应用范围。
实施例中所用的原料均为市购，各操作方法均为本领域技术人员从现有技术中能够得到的操作方法。
实施例1
在250mL的圆底烧瓶中加入50％乙醇水溶液180ml，缓慢加入质量浓度≥95％的浓硫酸5g(0.048mol)，边加浓硫酸边搅拌水溶液，将质量浓度≥95％的浓硫酸稀释成硫酸溶液，另取烧杯，将3.5g亚硝酸钠(0.051mol)溶于10ml的去离子水中制备亚硝酸钠水溶液。
将硫酸溶液加热至70-75℃，加入2，9-二乙酰鸟嘌呤10g(0.043mol)，搅拌10分钟，控制溶液温度为70℃，向溶液中滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕，搅拌60分钟。
将溶液降温10℃，加入质量浓度为45％的氢氧化钠水溶液，调节上述溶液的pH＝3，静置60分钟，过滤溶液取固体产物，固体产物经多次水洗后烘干、称重，得产物黄嘌呤化合物6.15g，纯度>98.0％，收率95％。
实施例2
在500mL的圆底烧瓶中加入去离子水180ml，缓慢加入质量浓度≥95％的浓硫酸7.5g(0.073mol)，边加浓硫酸边搅拌水溶液，将质量浓度≥95％的浓硫酸稀释成硫酸溶液，另取烧杯，将5.5g亚硝酸钠(0.08mol)溶于15ml的去离子水中制备亚硝酸钠水溶液。
将硫酸溶液加热至85-90℃，加入鸟嘌呤10g(0.066mol)，搅拌10分钟，控制溶液温度为100℃，向溶液中滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕，搅拌30分钟。
将溶液降温40℃，加入质量浓度为45％的氢氧化钠水溶液，调节上述溶液的pH＝3，静置60分钟，过滤溶液取固体产物，固体产物经多次水洗后烘干、称重，得产物黄嘌呤化合物9.55g，纯度>98.0％，收率95％。
Claims (10)
1.一种黄嘌呤化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
式Ⅰ化合物所示鸟嘌呤或鸟嘌呤衍生物依次经重氮化反应和水解反应得到式Ⅱ化合物所示的黄嘌呤，反应方程式如下：
其中，
R1选自氢或乙酰基；
R2选自氢或乙酰基。
2.根据权利要求1所述的黄嘌呤化合物的制备方法，其特征在于，所述重氮化反应中重氮化试剂包括无机酸和亚硝酸盐化合物。
3.根据权利要求2所述的黄嘌呤化合物的制备方法，其特征在于，所述无机酸选自盐酸、硫酸或磷酸，优选硫酸。
4.根据权利要求3所述的黄嘌呤化合物的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ化合物和所述无机酸的摩尔比为1:1～1:1.1。
5.根据权利要求2所述的黄嘌呤化合物的制备方法，其特征在于，所述亚硝酸盐化合物选自亚硝酸钾或亚硝酸钠，优选亚硝酸钠。
6.根据权利要求5所述的黄嘌呤化合物的制备方法，其特征在于，所述式Ⅰ化合物和所述亚硝酸盐化合物的摩尔比为1:1.1～1:1.2。
7.根据权利要求1所述的黄嘌呤化合物的制备方法，其特征在于，所述重氮化反应的反应温度为70℃-100℃。
8.根据权利要求1所述的黄嘌呤化合物的制备方法，其特征在于，所述重氮化反应和水解反应的反应时间为30～60min。
9.根据权利要求1所述的黄嘌呤化合物的制备方法，其特征在于，所述重氮化反应和水解反应的反应溶剂为水或水和有机溶剂的混合溶液，所述有机溶剂选自乙醇或丁醇。
10.根据权利要求1所述的黄嘌呤化合物的制备方法，其特征在于，所述黄嘌呤化合物的制备方法还包括后处理步骤：反应完成后，采用碱液调节反应体系的pH值，降温后所述黄嘌呤化合物结晶析出，过滤、烘干得到所述式I化合物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610183984.0A CN105622610A (zh) | 2016-03-28 | 2016-03-28 | 一种黄嘌呤化合物的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610183984.0A CN105622610A (zh) | 2016-03-28 | 2016-03-28 | 一种黄嘌呤化合物的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105622610A true CN105622610A (zh) | 2016-06-01 |
Family
ID=56037992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201610183984.0A Pending CN105622610A (zh) | 2016-03-28 | 2016-03-28 | 一种黄嘌呤化合物的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105622610A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109265459A (zh) * | 2018-11-07 | 2019-01-25 | 潍坊奥通药业有限公司 | 一种黄嘌呤的制备方法 |
| CN118047777A (zh) * | 2023-12-11 | 2024-05-17 | 达高工业技术研究院(广州)有限公司 | 一种7-甲基黄嘌呤的制备方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101103030A (zh) * | 2004-02-14 | 2008-01-09 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 具有hm74a受体活性的药物 |
-
2016
- 2016-03-28 CN CN201610183984.0A patent/CN105622610A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101103030A (zh) * | 2004-02-14 | 2008-01-09 | 史密丝克莱恩比彻姆公司 | 具有hm74a受体活性的药物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| BRIGITT RAUX ET AL: "Exploring Selective Inhibition of the First Bromodomain of the Human Bromodomain and Extra-terminal Domain (BET) Proteins", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 * |
| SHYAMAPROSAD GOSWAMI ET AL.: "One-Step Synthesis of Lumazine and Xanthine: First Co-Crystal of Lumazine and Perchloric Acid with a Unique Monohydrated Hydronium Ion (H5O2)Mediated Supramolecular Assembly of the Lumazine Dimer", 《EUR. J. ORG. CHEM.》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109265459A (zh) * | 2018-11-07 | 2019-01-25 | 潍坊奥通药业有限公司 | 一种黄嘌呤的制备方法 |
| CN118047777A (zh) * | 2023-12-11 | 2024-05-17 | 达高工业技术研究院(广州)有限公司 | 一种7-甲基黄嘌呤的制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101357911B (zh) | 合成(z)-2-(α-甲氧亚胺)呋喃乙酸铵的方法 | |
| CN104557921A (zh) | 吡咯喹啉醌的合成方法 | |
| CN112544621B (zh) | 一种制备2-(4-氯苯氧基)-丙氧胺的方法 | |
| CN105622610A (zh) | 一种黄嘌呤化合物的制备方法 | |
| CN102627608A (zh) | 解热镇痛药安乃近的制备方法 | |
| CN105085411A (zh) | 一种6-羟基-2,4,5-三氨基嘧啶硫酸盐的制备方法 | |
| CN103965125A (zh) | 一种3,3’-二硝基-5,5’-联-1,2,4-三唑的合成方法 | |
| CN102924380A (zh) | 一种咪唑苯脲的制备方法 | |
| CN112574213A (zh) | 吡唑并三嗪类含能化合物的合成方法 | |
| CN101676292A (zh) | 无碱金属法制备双甘膦和草甘膦 | |
| CN102212035A (zh) | 磺胺甲氧吡嗪的制备方法 | |
| CN106316869A (zh) | 一种β‑丙氨酸甲酯盐产品的合成方法 | |
| CN102531897B (zh) | 一种制备α-取代丙二酸二乙酯衍生物的方法 | |
| CN101735167A (zh) | 6-硝基糖精的制备方法 | |
| CN103709209A (zh) | 异丙基-β-D-硫代半乳糖苷的制备方法 | |
| CN102558060A (zh) | 一种咪唑烷的制备工艺 | |
| CN105949075A (zh) | 一种甲芬那酸的合成方法 | |
| CN113292506B (zh) | 一种2-氨基-4,6-二氯-5-硝基嘧啶的制备方法 | |
| CN101381297B (zh) | 一种从辛癸酸混合物中分离辛酸的方法 | |
| CN104370830A (zh) | 一种5-三氟甲基尿嘧啶的合成方法 | |
| CN102329317B (zh) | 一种可可碱的合成方法 | |
| CN106316870A (zh) | 一种l‑甘氨酸甲酯盐产品的合成方法 | |
| CN110590597A (zh) | 一种芳基三氮烯类化合物的制备方法 | |
| CN102698792B (zh) | 一种用于生产吡啶碱的分子筛催化剂及其制备方法 | |
| CN102675175B (zh) | 一种西司他丁的分离纯化方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160601 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |