CN105399719B - 一种伪麻黄碱类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种伪麻黄碱类衍生物，属于有机合成领域。本发明的如结构通式I所示的一种伪麻黄碱类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其制备方法以及含有一个或多个此类化合物的组合物在治疗和预防胃肠溃疡药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种有机物，特别是一种伪麻黄碱类衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
溃疡病或消化性溃疡是一种常见的消化道疾病，可发生于食管、胃或十二指肠，也可发生于胃-空肠吻合口附近或含有胃黏膜的Meckel憩室内，因为胃溃疡和十二指肠溃疡最常见，故一般所谓的消化性溃疡是指胃溃疡和十二指肠溃疡。它之所以称之为消化性溃疡，是因为既往认为胃溃疡和十二指肠溃疡是由于胃酸和胃蛋白酶对黏膜自身消化所形成的，事实上胃酸和胃蛋白酶只是溃疡形成的主要原因之一，还有其他原因可以形成消化性溃疡。由于胃溃疡和十二指肠溃疡的病因和临床症状有许多相似之处，有时难以区分是胃溃疡还是十二指肠溃疡，因此往往诊断为消化性溃疡，或胃、十二指肠溃疡。因此，研发新型高效的抗胃肠溃疡药物具有重要意义。
发明内容
本发明的发明目的在于：针对上述存在的问题，提供一种伪麻黄碱类衍生物及其制备方法，以及该类化合物在制备抗胃肠溃疡的药物中的应用。
本发明采用的技术方案如下：
本发明的一种伪麻黄碱类衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，结构通式I如下：
其中，
Ar为结构多样的六元芳杂环；X1，X2，X3，X4各自独立地为O，S，N，NH或CH；
杂环Ar任选被(C1-4)烷基、(C3-7)环烷基、(C3-7)环烷基-(C1-3)烷基取代，其中所述烷基、环烷基或环烷基烷基可被-OH单取代。R1，R2各自独立地为H、(C1-4)烷基，卤素，CF3，NO2、(C1-8)烷氧基
本发明的一种伪麻黄碱类衍生物，是下列化合物：
本发明的一种伪麻黄碱类衍生物，是下列化合物之一：
1,6-双((S)-2-(甲基氨基)丙基)异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双((S)-2-(甲基氨基)丁基)异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双((S)-2-(乙基氨基)丁基)异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双((S)-2-(乙基氨基)丙基)异苯并二氢吡喃-3-酮、
1-((S)-2-(叔丁基氨基)丙基)-6-((R)-2-(乙基氨基)-3,3-二甲基丁基)异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双((R)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁基)异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双((R)-3,3,3-三氟-2-(甲基氨基)丙基)异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双((S)-2-(甲氨基)-2-硝基乙基)异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双((S)-2-溴-2-(乙基氨基)乙基)异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双((S)-2-氯-2-(甲基氨基)乙基)异苯并二氢吡喃-3-酮。
本发明的一种伪麻黄碱类衍生物的制备方法，步骤如下：
试剂与条件：乙醇钠，DMF，加热回流；
其中Ar，X1，X2，X3，X4，R1和R2的定义通上通式I所述。
本发明的一种伪麻黄碱类衍生物，通式Ia化合物的制备方法如下：
试剂与条件：(Ia-i)高碘酸，三氧化铬，葡萄糖异构酶，乙腈，室温；(Ia-ii)氢化钠，乙醇，α-淀粉酶，室温；(Ia-iii)硼氢化钠，DMF，加热回流；(Ia-iv)乙醇钠，DMF，加热回流；
其中R1和R2的定义通上通式I所述。
一种抗胃肠溃疡药物组合物，包含权利要求1-3任意一项权利要求所述化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
本发明的一种伪麻黄碱类衍生物在制备抗胃肠溃疡的药物中的应用。
实验表明，本发明化合物具有抗胃肠溃疡的生物活性，可以应用在抗胃肠溃疡药物中。本发明化合物既可以本身也可以其药学上可接受的盐或溶剂化物的形式使用。通式I化合物的药学上可接受的盐包括与药学上可接受的无机酸或有机酸、或者无机碱或有机碱形成的常规盐。适合的酸加成盐的例子包括与盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢溴酸、高氯酸、富马酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羟基乙酸、甲酸、乳酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、扑酸、丙二酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺酸、羟基苯甲酸、氢碘酸、苹果酸等形成的盐。合适的碱加成盐的离子包括与钠、锂、钾、镁、铝、钙、锌、N,N’-二苄基乙二胺、氯代普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖按和普鲁卡因等形成的盐。本文中涉及到本发明化合物时，包括通式I化合物及其药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明化合物通式I可与常规药物载体或赋形剂组成药物组合物。改药物组合物可通过口服或非常道途径给药。本发明的药物组合物可按本领域常规方法制备成各种剂型，包括但不限于片剂、胶囊、溶液、悬浮液、颗粒剂或注射剂等，经口服或非常道途径给药。
在本发明的化合物上进行新的结构修饰及深入研究也有助于开发出新的抗胃肠溃疡药物。
具体实施方式
为了使发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
1,6-双((S)-2-(甲基氨基)丙基)异苯并二氢吡喃-3-酮(Ia-1，R1＝R2＝CH3)
称取1.71g的2-(5-氯-2-甲基苯基)乙-1-醇置于150mL三口瓶中，量取20mL乙腈，在室温条件下搅拌溶解，加入0.4g葡萄糖异构酶，0.2g三氧化铬，在室温下继续搅拌10min，称取2.28g高碘酸溶于10mL乙腈，逐步缓慢滴加至反应体系，室温下继续反应36h。Ia-1反应完全后，停止反应，减压浓缩溶剂，通过柱层析法，展开剂为丙酮：乙醚＝1:5，得到Ia-2，1.32g(收率66.3％)。
称取1.99g的2-(5-氯-2-甲酰基苯基)乙酸(Ia-2)置于150mL圆底烧瓶中，量取20mL乙醇，在室温条件下搅拌溶解，加入1.83g的N-二甲基丙-2-胺，加入0.5g的α-淀粉酶，在室温下继续搅拌10min，称取0.48g氢化钠，室温下搅拌18h后，加热回流10h。Ia-2反应完全后，停止反应，冰浴条件下迅速冷却至0℃，产生白色沉淀，过滤，乙醇洗涤，干燥，得到Ia-3，1.48g(产率48.3％)。
称取3.07g的2-(2-((S)-3-(甲基氨基)丁酰基)-5-((S)-2-(甲基氨基)丙基)苯基)乙酸(Ia-3)，置于150mL圆底烧瓶中，量取15mL的DMF，在室温条件下搅拌溶解，称取0.57g硼氢化钠，溶于5mLDMF，在冰浴的条件下缓慢滴加到圆底烧瓶中，继续冰浴下搅拌30min，自然恢复至室温，加热回流反应5h。Ia-3反应完全后，停止反应，通过柱层析法，展开剂为甲醇：二氯甲烷＝1:4，得到Ia-4，0.64g(收率20.7％)。
称取3.08g的2-(2-((3S)-1-羟基-3-(甲基氨基)丁基)-5-((S)-2-(甲基氨基)丙基)苯基)乙酸(Ia-4)，置于150mL圆底烧瓶中，量取15mL的DMF，在室温条件下搅拌溶解，称取1.02g乙醇钠，溶于5mLDMF，在冰浴的条件下缓慢滴加到圆底烧瓶中，继续冰浴下搅拌30min，自然恢复至室温，加热回流反应18h。Ia-4反应完全后，停止反应，通过柱层析法，展开剂为乙醇：乙酸乙酯＝1:10，得到Ia-5，0.68g(收率23.4％)。白色固体，mp：215～221℃，MSm/z：291.31(M+H),313.32(M+Na)；1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：7.42～7.08(m，3H)，5.85(d，1H)，3.52～3.32(m，4H)，3.26(m，2H)，3.11(m，1H)，2.79～2.54(m，4H)，1.92(s，2H)，1.11～1.06(m，2H)；13C-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：168.6,，137.5，136.4，132.8，130.5，128.6,136.7，66.3,59.2，52.0,44.7，42.4，36.9,33.7,21.2,20.8.
实施例2
1,6-双((S)-2-(甲基氨基)丁基)异苯并二氢吡喃-3-酮(R1＝CH3，R2＝CH2CH3)
制备方法如实施例1，所不同的是使用N-甲基丁-2-胺。白色固体，mp：216～220℃，MSm/z：341.46(M+Na)；1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：7.42～7.09(m，3H)，6.85(m，1H)，3.52～3.49(d，2H)，3.12～3.06(m，4H)，2.93～2.54(m，4H)，1.92～1.48(m，2H)，0.87(t，2H)；13C-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：167.4，138.1，137.3，135.4，132.5，130.9，125.3，68.9，67.9，66.4，58.4，42.2，39.9，36.9，34.0，27.8，10.7。
实施例3
1,6-双((S)-2-(乙基氨基)丁基)异苯并二氢吡喃-3-酮(R1＝R2＝CH2CH3)
制备方法如实施例1，所不同的是使用N-二乙丁基-2-胺。白色固体，mp：201～215℃，MSm/z：347.09(M+H)，369.26(M+Na)；1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：7.37～7.18(m，3H)，5.72(m，1H)，3.52～3.38(m，4H)，2.91(d，1H)，2.79(d，1H)，2.59～2.54(m，3H)，2.13(m，1H)，1.97～1.53(m，4H)，1.11(s，2H)，0.84(t，2H)；13C-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：169.4，138.1，136.7，135.4，130.5，128.7，126.9，66.6，62.4，55.9，42.2，40.1，36.9，28.6，27.4，15.9，10.3。
实施例4
1,6-双((S)-2-(乙基氨基)丙基)异苯并二氢吡喃-3-酮(R1＝CH2CH3，R2＝CH3)
制备方法如实施例1，所不同的是使用N-二乙丙基-2-胺。白色固体，mp：226～241℃，MSm/z：319.39(M+H)；1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：7.61～7.20(m，3H)，6.41(m，1H)，3.56～3.11(m，5H)，2.79～2.54(m，5H)，1.92～1.11(m，6H)；13C-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：169.5，167.9，138.2，134.6，131.2，127.6，126.9，67.5，56.7，49.2，45.0，43.5，42.6，36.1，22.9，15.4。
实施例5
1-((S)-2-(叔丁基氨基)丙基)-6-((R)-2-(乙基氨基)-3,3-二甲基丁基)异苯并二氢吡喃-3-酮(R1＝CH3，R2＝异丙基)
制备方法如实施例1，所不同的是使用N-异丙基-2-甲基丙-2-胺。白色固体，mp：267～281℃，MSm/z：411.07(M+Na)；1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：7.52～7.09(m，3H)，5.64(d，1H)，3.47～3.21(m，2H)，2.71(m，2H)，2.64(s，1H)，2.57～2.31(m，2H)，1.92(m，2H)，1.22～1.06(m，5H)，0.89(t，3H)；13C-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：172.5，150.9，148.2，141.6，132.7，128.9，127.1，75.9，64.1，60.2，43.7，42.5，39.7，37.4，36.2，30.5，27.3，22.4，16.1。
实施例6
1,6-双((R)-3-甲基-2-(甲基氨基)丁基)异苯并二氢吡喃-3-酮(R1＝异丙基，R2＝CH3)
制备方法如实施例1，所不同的是使用N-3-二甲基丁-2-胺。白色固体，mp：261～273℃，MSm/z：347.09(M+H)，369.26(M+Na)；1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：7.45～7.16(m，3H)，5.82(m，1H)，3.62～3.40(m，4H)，2.93(d，1H)，2.71(d，1H)，2.63～2.52(m，3H)，2.21(m，1H)，1.97～1.54(m，4H)，1.30(s，2H)，0.87(t，2H)；13C-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：168.4，138.7，136.4，135.9，131.5，129.6，127.8，67.1，64.9，57.9，43.2，41.6，37.9，29.3，28.0，16.9，10.3。
实施例7
1,6-双((R)-3,3,3-三氟-2-(甲基氨基)丙基)异苯并二氢吡喃-3-酮(R1＝三氟甲基，R2＝CH3)
制备方法如实施例1，所不同的是使用1,1,1-三氟-N-甲基丙-2-胺。白色固体，mp：317～326℃，MSm/z：421.42(M+Na)；1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：7.73～7.64(m，3H)，5.84(m，1H)，5.11(d，1H)，4.61(m，1H)，3.59～3.34(m，6H)，2.74～2.28(m，4H)；13C-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：172.6，147.3，137.9，134.2，132.6，129.1，128.3，127.5，124.8，72.6，68.6，65.8，37.8，33.7，24.3，22.0。
实施例8
1,6-双((S)-2-(甲氨基)-2-硝基乙基)异苯并二氢吡喃-3-酮(R1＝NO2，R2＝CH3)
制备方法如实施例1，所不同的是使用N-甲基-1-乙硝基-1-胺。白色固体，mp：284～295℃，MSm/z：353.16(M+H)，374.26(M+Na)；1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：7.36～7.09(m，3H)，5.46～5.32(t，2H)，4.84(d，1H)，3.52～3.38(m，3H)，3.17～3.10(m，7H)，2.56(d，2H)；13C-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：175.4，160.4，139.2，137.6，132.6，128.1，126.7，108.9，100.4，63.4，38.5，36.9，35.1，31.6。
实施例9
1,6-双((S)-2-溴-2-(乙基氨基)乙基)异苯并二氢吡喃-3-酮(R1＝Br，R2＝CH2CH3)
制备方法如实施例1，所不同的是使用1-溴-N-二乙基-1-胺。白色固体，mp：326～331℃，MSm/z：449.01(M+H)，471.38(M+Na)；1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：7.48～7.26(m，3H)，6.71(d，1H)，5.31(m，1H)，4.16(s，1H)，3.47～3.00(m，6H)，2.59～2.44(t，3H)，1.54(s，2H)；13C-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：173.8，137.6，136.9，134.1，130.8，129.4，128.6，67.1，66.4，58.4，48.3，46.0，42.9，36.7，14.8。
实施例10
1,6-双((S)-2-氯-2-(甲基氨基)乙基)异苯并二氢吡喃-3-酮(R1＝Cl，R2＝CH3)
制备方法如实施例1，所不同的是使用1-氯-N-二甲基-1-胺。白色固体，mp：313～328℃，MSm/z：354.18(M+Na)；1H-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：7.48～7.19(m，3H)，5.83(m，1H)，4.99～4.62(t，2H)，3.57～3.17(m，4H)，3.24(s，2H)，3.04(s，1H)，2.79(m，1H)，2.22(d，2H)；13C-NMR(DMSO-d6，ppm)δ：170.6，137.1，133.7，132.6，130.8，128.6，126.3，81.1，72.6，64.8，45.8，37.5，31.1。
实施例11
实验内容：测定抗胃肠溃疡活性实验
测试材料：
1.实验小鼠：昆明种小鼠，体重18～22g，雌雄各半，有四川大学实验动物中心提供，动物级别：一级。
2.奥美拉唑肠溶胶囊
测试方法：
将薁磺酸钠和目标化合物1-10分别用0.5％CMC-Na溶液配制成浓度为0.5μmol/mL的混悬液,并以0.5％CMC-Na液、奥美拉唑液(0.67mg/mL)分别做空白对照(模型组)和阳性对照。具体实验方法为:取昆明种小鼠,按体重随机分组,每组8只,雌雄各半.模型组累计灌服0.5％CMC-Na液0.4mL/20g；奥美拉唑组累计灌服奥美拉唑液0.4mL/20g；薁磺酸钠组和目标化合物组分别累计灌服各自药液0.4mL/20g.以上各组小鼠,每日给药1次,连续给药5d,于末次给药0.5h后,各组小鼠灌服无水乙醇0.5mL,1h后,处死小鼠,解剖取胃,洗净,根据病变的程度进行记分.局部充血发红的为1分,点状出血或糜烂各为1分,线状糜烂1个为3分.并进行统计分析,计算胃溃疡分数和溃疡抑制率[溃疡抑制率＝(模型组胃溃疡分数-给药组胃溃疡分数)/模型组胃溃疡分数]。
生物评价结果列于表1
表1
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.一种伪麻黄碱类衍生物在制备抗胃肠溃疡的药物中的应用，其特征在于，所述伪麻黄碱类衍生物的结构通式如Ia所示；其中，R1，R2各自独立地为H、C1-4烷基，卤素，CF3，NO2、C1-8烷氧基；
。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述伪麻黄碱类衍生物为下列化合物之一：
1,6-双（（S）-2-（甲基氨基）丙基）异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双（（S）-2-（甲基氨基）丁基）异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双（（S）-2-（乙基氨基）丁基）异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双（（S）-2-（乙基氨基）丙基）异苯并二氢吡喃-3-酮、
1-（（S）-2-（叔丁基氨基）丙基）-6-（（R）-2-（乙基氨基）-3,3-二甲基丁基）异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双（（R）-3-甲基-2-（甲基氨基）丁基）异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双（（R）-3,3,3-三氟-2-（甲基氨基）丙基）异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双（（S）-2-（甲氨基）-2-硝基乙基）异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双（（S）-2-溴-2-（乙基氨基）乙基）异苯并二氢吡喃-3-酮、
1,6-双（（S）-2-氯-2-（甲基氨基）乙基）异苯并二氢吡喃-3-酮。
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Effective date of registration: 20171110 Address after: 250014 16369 Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine, ten road, Shandong, Ji'nan Applicant after: Wang Benjun Address before: Wuhou District Chengdu City, Sichuan Province, 610000 Mill Lane 1 No. 1 Building 3 unit 21 Applicant before: Huang Linhai |
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| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20171215 Termination date: 20181120 |
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| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |