CN105377857A - 新颖氮杂苯并咪唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及通式I化合物，其中基团R1、R2、X及Y如权利要求第1项中所定义，所述化合物具有有价值的药理性质，特别是结合至AMP活化蛋白激酶(AMPK)并调节其活性。所述化合物适于治疗及预防可受此受体影响的疾病，例如代谢疾病，特别是2型糖尿病。

Description

新颖氮杂苯并咪唑衍生物
发明领域
本发明涉及AMP活化蛋白激酶(AMPK)的激动剂的新颖氮杂苯并咪唑衍生物，其制备方法、含有所述化合物的药物组合物及其用于预防和/或治疗可通过调节AMPK的功能来影响的疾病的医学用途。具体而言，本发明药物组合物适于预防和/或治疗代谢疾病(例如糖尿病，更特别是2型糖尿病)及与该疾病相关的病症(包括胰岛素抗性、肥胖症、心血管疾病及血脂异常)。
发明背景
代谢疾病为由异常代谢过程诱发的疾病，且可因遗传酶异常而为先天性疾病，或因内分泌器官疾病或例如肝或胰脏等代谢重要器官的衰竭而为后天性疾病。
糖尿病为由多种诱发因素引起的疾病状态或过程，且定义为与器官的所致损伤及代谢过程的功能障碍相关的慢性高血糖症。根据其病因，可区分若干种糖尿病形式，其为由于绝对(胰岛素分泌缺少或减少)或相对缺少胰岛素所致。I型糖尿病(IDDM，胰岛素依赖性糖尿病)一般发生于年龄20岁以下的青少年中。假定其具有自身免疫病因，导致胰岛炎且随后破坏负责胰岛素合成的朗格罕氏(Langerhans)岛的β细胞。另外，在成人潜在自身免疫性糖尿病(LADA；DiabetesCare.8:1460-1467,2001)中，β细胞因自身免疫侵袭而被破坏。剩余胰岛细胞产生的胰岛素的量过低，导致升高的血糖含量(高血糖症)。II型糖尿病一般发生于较大年龄。其尤其与肝及骨骼肌中的对胰岛素的抗性相关，但亦与朗格罕氏岛的缺陷相关。高血糖含量(亦及高血脂含量)继而损伤β细胞功能并促进β细胞凋亡。
永久性或控制不良的高血糖症与众多种病状相关。糖尿病为高失能性疾病，这是因为当今常用抗糖尿病药物无法充分控制血糖含量以完全预防高及低血糖含量的发生。过高血糖含量有毒且诱发长期并发症，例如视网膜病变、肾病、神经病变及周围血管疾病。亦存在众多种对糖尿病患者具有实质性风险的相关病症，例如肥胖症、高血压、中风、心脏病及高脂血症。
肥胖症与增加的继发疾病(例如心血管疾病、高血压、糖尿病、高脂血症)的风险及增加的死亡率相关。糖尿病(胰岛素抗性)及肥胖症为“代谢综合征”的一部分，该综合征定义为若干种疾病之间的连锁(亦称为X综合征、胰岛素抗性综合征或死亡四重奏)。所述疾病通常发生于相同患者中且为发展II型糖尿病及心血管疾病的主要风险因素。已提出，治疗II型糖尿病、心脏病及其他代谢综合征事件需要控制脂质含量及葡萄糖含量(例如，参见Diabetes48:1836-1841,1999；JAMA288:2209-2716,2002)。
响应于环境和/或营养压力感测并调节细胞能量状况非常重要且AMP活化蛋白激酶(AMPK)为此任务的主要贡献者(Hardie等人(2001)Bioessays23:1112；Kemp等人(2003)Biochem.Soc.Transactions31:162)。细胞能量耗尽导致AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化，由此抑制ATP消耗并上调ATP生成路径。在细胞层面上，若干种底物受以下酶调节：AMP活化蛋白激酶(AMPK)，例如乙酰基-CoA-羧化酶(ACC)及HMG-CoA-还原酶(Carling等人(1987)FEBSLetters223:217)；激素敏感性脂酶(Garton等人(1989)Eur.J.Biochem.179:249)；丙二酰基-CoA-去羧酶(Saha等人(2000)J.Biol.Chem.275:24279)及甘油-3-磷酸酰基转移酶(Muoio等人(1999)Biochem.J.338:783)。
介导ACC磷酸化的AMP活化蛋白激酶(AMPK)导致抑制ACC，此随后导致脂肪酸合成降低，同时增加脂肪酸氧化。介导HMG-CoA-还原酶的磷酸化及抑制的AMP活化蛋白激酶(AMPK)导致胆固醇合成降低。三酸甘油酯合成及脂肪酸氧化受AMP活化蛋白激酶(AMPK)经由甘油-3-磷酸酰基转移酶调节。
另外，AMP活化蛋白激酶(AMPK)刺激骨骼肌中的葡萄糖转运并调节脂肪酸及葡萄糖代谢中所涉及基因的表达(Hardie等人(2001)Bioessays23:1112；Kemp等人(2003)Biochem.Soc.Transactions31:162)。肝及肌肉中的葡萄糖恒定受AMP活化蛋白激酶(AMPK)介导，其中AMP活化蛋白激酶(AMPK)的活化导致GLUT4依赖性葡萄糖摄取增加(Sakamoto等人(2008)Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.295:E29-E37；Karagounis等人(2009)Int.J.Biochem.CellBiol.41:2360-2363；等人(2009)Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.297:E665-E675)。
除了在细胞层面上的能量调节以外，AMP活化蛋白激酶(AMPK)亦调节全身能量代谢。不论细胞AMP含量如何，AMP活化蛋白激酶(AMPK)可由脂肪细胞源激素瘦素(Minokoski等人(2002)Nature415:339)及脂联素(Yamauchi等人(2002)NatureMedicine8:1288)来活化。
自上述观点而言，预期活体内AMP活化蛋白激酶(AMPK)的活化可导致对脂肪酸氧化的肝刺激；对胆固醇合成、脂质生成及甘油三酯合成的抑制；对骨骼肌脂肪酸氧化及葡萄糖摄取的刺激；改良的胰岛素作用；能量消耗的增加及因此降低的体重。
发明目标
本发明的目标为提供新颖化合物(下文中称作式I化合物)、具体而言新颖氮杂苯并咪唑衍生物，其具有针对AMP活化蛋白激酶(AMPK)的活性，尤其为AMP活化蛋白激酶(AMPK)的激动剂。
本发明的另一目标为提供新颖化合物、具体而言新颖氮杂苯并咪唑衍生物，其在活体外和/或活体内对AMP活化蛋白激酶(AMPK)具有活化效应且具有适于用作药物的药理学及药物动力学性质。
本发明的另一目标为提供AMP活化蛋白激酶(AMPK)的有效激动剂，具体而言用于治疗代谢病症，例如糖尿病、血脂异常和/或肥胖症。
本发明的另一目标为提供在患者中治疗通过AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化介导的疾病或病症的方法。
本发明的另一目标为提供包含至少一种本发明化合物的药物组合物。
本发明的另一目标为提供至少一种本发明化合物与一或多种其他治疗剂的组合。
本领域技术人员依据上文及下文中的说明及实施例可了解本发明的其他目标。
AMP活化蛋白激酶(AMPK)调节剂为业内已知，例如，WO2012033149及WO2012116145中公开的化合物。本发明的氮杂苯并咪唑衍生物可提供若干个优点，例如提高的效能、高代谢稳定性和/或化学稳定性、高选择性和/或耐受性及因此产生的低毒性、降低的诱发不良事件或不期望副作用的风险以及提高的溶解性。
发明概述
在第一方面中，本发明涉及式I化合物
其中
R1选自由C3-10-环烷基及杂环基组成的组R1-G1，该二者皆任选经1至3个独立地选自HO-、NC-、HO2C-、HO2C-H2C-、C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-及HO-C1-4-烷基-的基团取代，
其中杂环基表示具有5至10个环成员原子且其中1或2个非邻位环成员为O原子的饱和单环、二环或螺环系统；
R2选自由F、Cl、Br、C1-4-烷基及C1-4-烷基-O-组成的组R2-G1，
其中任何烷基及子基团任选经1或多个F原子取代；
X选自由键、二价杂环基、亚芳基及亚杂芳基组成的组X-G1，
其中杂环基表示含有1或2个N原子，任选经1至3个独立地选自F、C1-4-烷基及C1-4-烷基-O-的基团取代的饱和单环5至7元环系统，且
其中所述亚芳基及亚杂芳基任选经1至3个独立地选自F、Cl、Br、I、NC-、HO-、HO2C-、C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-、F3C-及F3CO-的基团取代；
Y选自由C5-7-环烷基、C5-7-环烯基、杂环基、芳基及杂芳基组成的组Y-G1，所述基团必须经选自RSRS’(O＝)S＝N-、RSRS’(O＝)S＝N-C1-3-烷基-、RSRS’(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-C1-3-烷基-及RSRS’(RN’-N＝)S＝N-的基团取代，
其中所述C5-7-环烷基、C5-7-环烯基及杂环基任选经1至3个独立地选自F、C1-4-烷基-及C1-4-烷基-O-的基团取代，且
其中所述芳基及杂芳基任选经1至3个独立地选自F、Cl、Br、I、NC-、HO-、HO2C-、C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-、F3C-及F3CO-的基团取代，且
其中RN选自H、NC-、C1-4-烷基、C1-4-烷基-C(＝O)-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基-、C3-7-环烷基-C(＝O)-、杂环基、杂环基-CH2-、杂环基-C(＝O)-、芳基、芳基-C1-3-烷基-、芳基-C(＝O)-、杂芳基、杂芳基-C1-3-烷基-及杂芳基-C(＝O)-，且RN’选自H、NC-、C1-4-烷基-、芳基、芳基-C1-3-烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-3-烷基-，
其中任何烷基、环烷基及杂环基任选经1至3个独立地选自F、C1-3-烷基-O-、(C1-3-烷基)2-N-、HO2C-、C1-3-烷基-C(＝O)-及C1-3-烷基-S(＝O)2-的基团取代，且其中任何芳基及杂芳基任选经1至3个独立地选自F、Cl、Br、I、HO-、NC-、HO2C-、C1-3-烷基、C1-3-烷基-O-、H2N-、C1-3-烷基-NH-、(C1-3-烷基)2-N-及C1-3-烷基-S(＝O)2-的基团取代，且
其中RN’选自H、NC-、C1-4-烷基、C3-7-环烷基、芳基-C1-3-烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-3-烷基-，
其中任何烷基及环烷基任选经1至3个独立地选自F、C1-3-烷基-O-、(C1-3-烷基)2-N-、HO2C-、C1-3-烷基-C(＝O)-及C1-3-烷基-S(＝O)2-的基团取代，
且其中任何芳基及杂芳基任选经1至3个独立地选自F、Cl、Br、I、HO-、NC-、HO2C-、C1-3-烷基、C1-3-烷基-O-、H2N-、C1-3-烷基-NH-、(C1-3-烷基)2-N-及C1-3-烷基-S(＝O)2-的基团取代，且
其中RS及RS’独立地选自C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基-、杂环基、杂环基-C1-3-烷基-、芳基、芳基-CH2-、杂芳基及杂芳基-C1-3-烷基-
其中任何烷基、环烷基及杂环基任选经1至3个独立地选自C1-3-烷基-O-、(C1-3-烷基)2-N-、HO2C-、C1-3-烷基-C(＝O)-及C1-3-烷基-S(＝O)2-的基团取代，且
其中任何芳基及杂芳基任选经1至3个独立地选自F、Cl、Br、I、HO-、NC-、C1-3-烷基、C1-3-烷基-O-、H2N-、C1-3-烷基-NH-、(C1-3-烷基)2-N-及C1-3-烷基-S(＝O)2的基团取代，
或RS及RS’与所述基团连接的S原子一起形成含有0至1个选自-NRN”-及O的杂原子，任选经1至3个独立地选自F、HO-、C1-3-烷基、C1-3-烷基-O-、H2N-、C1-3-烷基-NH-、(C1-3-烷基)2-N-及C1-3-烷基-S(＝O)2-的基团取代的5-7元饱和单环系统，且
其中RN”选自H、H3C-、H5C2-及环丙基；
含有-S(＝O)(＝N-RN)-基团，任选经1至3个独立地选自F、HO-、NC-、C1-4-烷基-及C1-4-烷基-O-的基团取代的饱和或部分不饱和杂环基，
其中RN如上文所提及来定义；
其中若未另外指定，则上文所提及的任何杂环基表示饱和或部分不饱和单环或稠合、桥接或螺二环基团，其具有5至12个环成员原子，且其中4至11个环成员为C原子且1至3个环成员为选自N及NRN”的杂原子，或
1或2个环成员为选自N及NRN”的杂原子且1个环成员选自O及S(＝O)r，其中r＝0、1或2，或
1个环成员为N且2个环成员独立地选自O及S(＝O)r，其中r＝0、1或2，且前提为不形成O-O、S-S或S-O键，
其中1个连接至环成员N原子的CH2环成员任选由-C(＝O)-基团替换，
且其中RN”如上文所提及来定义；
其中上文所提及的任何亚芳基表示二价芳基；
其中上文所提及的任何亚杂芳基表示二价杂芳基；
其中若未另外指定，则上文所提及的任何芳基表示含有6个碳原子的碳环芳香族单环基团，其可进一步稠合至可为芳香族饱和或不饱和基团的第二个5或6元碳环基团；
其中若未另外指定，则上文所提及的任何杂芳基表示
四唑基，
5元杂芳香族环，其含有
1个选自NRN”、O及S的环成员，或
1个N及1个选自NRN”、O及S的环成员，或
1个NRN”、O或S及2个N，
其中RN”如上文所提及来定义，或
含有1至3个N原子的6元杂芳香族环；且
其中在上文所提及的任何定义中且若未另外指定，则任何烷基或子基团(subgroup)可为直链或支链，
其同种型、互变异构体、立体异构体、代谢物、前药、溶剂合物、水合物及盐，具体而言其与无机或有机酸或碱的生理上可接受的盐，或其组合。
表述“任选经1或多个F原子取代”是指，各别基团或子部分中无H原子经F原子替换，或一个至最多连续所有连接至碳原子的H原子可经F原子替换，优选1至5个H原子或更优选1至3个H原子可经F原子替换。
定义内使用的延长部分-Gn意欲标识各别取代基的种类n。举例而言，R1-G1定义取代基R1的种类1。
在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明的一或多种通式I化合物或其一或多种药学上可接受的盐，以及任选一或多种惰性载剂和/或稀释剂。
在另一方面中，本发明涉及用于治疗有需要的患者的通过AMP活化蛋白激酶(AMPK)的活化介导的疾病或病症的方法，其特征在于向该患者给予通式I化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供用于治疗有需要的患者的代谢疾病或病症、例如糖尿病、血脂异常和/或肥胖症的方法，其特征在于向该患者给予治疗有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐。
根据本发明的另一方面，提供通式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用于如上文及下文所述的治疗方法的药物。
根据本发明的另一方面，提供通式I化合物或其药学上可接受的盐，其用于如上文及下文所述的治疗方法中。
在另一方面中，本发明涉及用于治疗患者的通过AMP活化蛋白激酶(AMPK)的活化介导的疾病或病症的方法，其包括向需要该治疗的患者给予治疗有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐以及治疗有效量的一或多种其他治疗剂的步骤。
在另一方面中，本发明涉及通式I化合物或其药学上可接受的盐与一或多种其他治疗剂的组合的用途，其用于由AMP活化蛋白激酶(AMPK)的活化来介导治疗的疾病或病症。
在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含通式I的化合物或其药学上可接受的盐及一或多种其他治疗剂，以及任选一或多种惰性载剂和/或稀释剂。
本领域技术人员根据如上文及下文所述的说明书及实验部分可了解本发明的其他方面。
发明详述
除非另外陈述，否则基团、残基及取代基、尤其R1、R2、X及Y如上文及下文中所定义。若残基、取代基或基团在化合物中出现若干次，则其可具有相同或不同含义。本发明化合物的个别基团及取代基之一些优选含义将在下文中给出。所述定义中的任一项及每一项可彼此组合。
R1：
R1-G1:
基团R1优选选自如上文所定义的组R1-G1。
R1-G2:
根据一个实施方式，基团R1选自由以下组成的组R1-G2：
及
R1-G3：
根据一个实施方式，基团R1选自由以下组成的组R1-G3：
及
R1-G4：
根据实施方式R1-G4，基团R1为
R2：
R2-G1：
基团R2优选选自如上文所定义的组R2-G1。
R2-G2：
在另一实施方式中，基团R2选自由F、Cl、H3C-、H3C-O-、F3C-及F3C-O-组成的组R2-G2。
R2-G3：
在另一实施方式中，基团R2选自由Cl、H3C-及F3C-组成的组R2-G3。
R2-G4：
在另一实施方式中，基团R2选自由Cl及H3C-组成的组R2-G4。
X：
X-G1：
基团X优选选自如上文所定义的组X-G1。
X-G2：
在另一实施方式中，基团X选自由键、二价哌啶基、二价哌嗪基、亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基及亚哒嗪基组成的组X-G2，
其中该二价哌啶基及哌嗪基任选经F、H3C-或H3C-O-取代，且
其中所述亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基及亚哒嗪基任选经F、Cl、Br、NC-、HO2C-、H3C-、H3C-O-、F3C-或F3CO-取代。
X-G3：
在另一实施方式中，基团X选自由键、二价哌嗪基、亚苯基及亚吡啶基组成的组X-G3，所述基团为经由对位连接且任选经F或H3C-取代。
X-G4：
在另一实施方式中，基团X选自由键、二价哌嗪基及亚苯基组成的组X-G4，这两个基团为经由对位连接。
X-G5：
在另一实施方式中，基团X选自由亚吡啶基及亚嘧啶基组成的组X-G5，这两个基团为经由对位连接。
Y：
Y-G1：
基团Y优选选自如上文所定义的组Y-G1。
Y-G2a：
在另一实施方式中，基团Y选自由环己基、环己烯基、哌啶基、苯基、吡啶基及嘧啶基组成的组Y-G2a，所述基团必须经选自RSRS’(O＝)S＝N-、RSRS’(O＝)S＝N-C1-3-烷基-、RSRS’(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-C1-3-烷基-及RSRS’(RN’-N＝)S＝N-的基团取代，
其中RN、RN’以及RS及RS’如在Y-G1下所提及来定义，且
其中所述环己基、环己烯基、哌啶基及哌嗪基任选经F、H3C-及H3C-O-取代，且
其中所述苯基、吡啶基及嘧啶基任选经F、Cl、Br、NC-、HO2C-、H3C-、H3C-O-、F3C-或F3CO-取代。
Y-G2b：
在另一实施方式中，基团Y选自由任选经F、H3C-及H3C-O-取代的饱和或部分不饱和单环5-7元环系统组成的组Y-G2b，
其中1个环成员必须为-S(＝O)(＝N-RN)-基团且
任选1个环成员为-NRN”-基团，
其中RN及RN”如在Y-G1下所提及来定义。
Y-G3a：
在另一实施方式中，基团Y选自由环己基、哌啶基、苯基及吡啶基组成的组Y-G3a，所述基团必须经选自RSRS’(O＝)S＝N-、RSRS’(O＝)S＝N-CH2-、RSRS’(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-CH2-及RSRS’(RN’-N＝)S＝N-的基团取代，
其中RN选自H、NC-、H3C-、(CH3)3C-O-C(＝O)-、F3C-C(＝O)-且RN’为H，
其中RS及RS’独立地选自H3C-、H5C2-、(H3C)2CH-、环丙基、四氢吡喃基、苯基及吡啶基，或连接在一起的RS及RS’选自-(CH2)4-、-(CH2)5-及-(CH2)2-O-(CH2)2-，且
其中在Y或RS及RS’下提及的任何环己基、哌啶基、苯基及吡啶基任选经F、H3C-或H3C-O-取代。
Y-G3b：
在另一实施方式中，基团Y选自由以下组成的组Y-G3b：
及
其中RN选自H、NC-、H3C-、(H3C)3C-O-C(＝O)-及F3C-C(＝O)-。
Y-G4a：
根据实施方式Y-G4a，基团Y为苯基或吡啶基，这两个基团必须经选自以下的基团取代：
及
Y-G4b：
根据实施方式Y-G4b，基团Y为
Y-G5a：
在另一实施方式中，基团Y选自由具有8至10个环成员原子且其中6至8个环成员为C原子且1或2个环成员为选自N及NRN'’的杂原子的二环稠合部分不饱和杂环基组成的组Y-G5a，
其中作为二环稠合杂环基的一部分的不饱和环成员(优选苯基或吡啶基环)必须经选自RSRS’(O＝)S＝N-或RSRS’(O＝)S＝N-CH2-的基团取代，
其中RS及RS’独立地选自H3C-、H5C2-及(H3C)2CH-，RN选自H、NC-及H3C-，且
其中RN”选自H、H3C-及H5C2-。
Y-G5b：
在另一实施方式中，基团Y选自由以下组成的组Y-G5b：
具有8至10个环成员原子且其中6至8个环成员为C原子且1个环成员为选自N及NRN”的杂原子且1个CH2环成员经-S(＝O)(＝N-RN)-基团替换的二环稠合或桥接饱和杂环基，
其中RN选自H、NC-及H3C-，且
其中RN”选自H、H3C-及H5C2-。
Y-G6：
根据实施方式Y-G6，基团Y为吡嗪基或哒嗪基，这两个基团必须经选自以下的基团取代：RSRS’(O＝)S＝N-或RSRS’(O＝)S＝N-CH2-，
其中RS及RS’独立地选自H3C-、H5C2-及(H3C)2CH-，RN选自H、NC-及H3C-。
本发明的优选子类实施方式(E)的实施例阐述于下表中，其中每一实施方式的每一取代基为根据上文中阐述的定义来定义，且其中式I的所有其他取代基为根据下文中阐述的定义来定义：
根据实施方式E-21，在优选的式I化合物中，
R1选自由以下组成的组：
及
R2选自由Cl及H3C-组成的组；
X选自由键、二价哌嗪基、亚苯基及亚吡啶基组成的组，所述基团经对位连接，且任选经F或H3C-取代；
Y选自由环己基、哌啶基、苯基及吡啶基组成的组，所述基团必须经选自RSRS’(O＝)S＝N-、RSRS’(O＝)S＝N-CH2-、RSRS’(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-CH2-及RSRS’(RN’-N＝)S＝N-的基团取代，
其中RN选自H、NC-、H3C-、(CH3)3C-O-C(＝O)-、F3C-C(＝O)-且RN’为H，且
其中RS及RS’独立地选自H3C-、H5C2-、(H3C)2CH-、环丙基、四氢吡喃基、苯基及吡啶基，或连接在一起的RS及RS’选自-(CH2)4-、-(CH2)5-及-(CH2)2-O-(CH2)2-，且
其中在Y或RS及RS’下提及的任何环己基、哌啶基、苯基及吡啶基任选经F、H3C-或H3C-O-取代，
及其药学上可接受的盐。
根据实施方式E-24，在优选的式I化合物中，
R1选自由以下组成的组：
及
R2选自由Cl及H3C-组成的组；
X选自由键、二价哌嗪基、亚苯基及亚吡啶基组成的组，所述基团为经由对位连接且任选经F或H3C-取代；
Y选自由以下组成的组：
及
其中RN选自H、NC-、H3C-、(H3C)3C-O-C(＝O)-及F3C-C(＝O)-，
及其药学上可接受的盐。
尤其优选的化合物(包括其互变异构体及立体异构体、其盐或其任何溶剂合物或水合物)阐述于下文实验部分中。
本发明化合物及其中间体可使用本领域技术人员已知且阐述于有机合成文献中的合成方法来获得。优选地，化合物为以类似于下文更全面解释(具体而言如实验部分中所述)的制备方法来获得。在一些情形中，可改变实施反应方案时采用的顺序。亦可使用本领域技术人员已知但本文未详细阐述的所述反应的变化形式。本领域技术人员在研究下文方案后将了解用于制备本发明化合物的一般方法。起始化合物可自市场购得或可通过文献或本文中阐述的方法来制备，或可以类似或相似的方式来制备。在实施反应之前，可使用常用保护基团来保护化合物中的任何相应官能基。所述保护基团可在反应顺序内的适宜阶段使用本领域技术人员熟知的方法再次裂解。
本发明化合物I优选为自咪唑并吡啶的氮被保护(方案1)的前体1获得；R1、R2、X及Y具有如上文及下文所定义的含义。有利地在过渡金属、优选碳载钯存在下，在例如甲醇、乙醇、四氢呋喃、1,4-二噁烷等溶剂中，使用氢裂解苄基保护基团。在苯环上带有给电子基团(例如甲氧基)的苄基亦可在例如H2SO4、CF3CO2H、MeSO3等酸性条件下移除。氨基乙缩醛衍生物可在例如HCl、H2SO4、CF3CO2H、MeSO3、KHSO4、HCO2H、BF3xOEt2等酸性条件下在例如二氯甲烷、水、四氢呋喃、1,4-二噁烷或其混合物等溶剂中在-10℃至100℃裂解。除了在酸性条件下裂解以外，带有Si(CH3)3基团的氨基乙缩醛衍生物亦可在氟化四丁基铵存在下裂解。
方案1
PG1＝CH2-苯基，其中苯基任选经一个或两个OCH3基团取代；
CH2-O-C1-3-烷基，其中烷基任选经Si(CH3)3取代
Y’＝Y或Y-PG2
Y内磺酰亚胺或磺酰二亚胺部分的N原子可经适宜保护基团PG2(例如叔丁氧基羰基、乙酰基或2,2,2-三氟乙酰基)保护。保护基团PG2为与PG1一起在一个反应步骤中或在另一去保护步骤中移除，根据PG1及PG2的性质而定。叔丁氧基-羰基-保护基团可在例如HCl、H2SO4、CF3CO2H、MeSO3H、KHSO4、HCO2H、BF3xOEt2等酸性条件下在例如二氯甲烷、水、四氢呋喃、1,4-二噁烷或其混合物等溶剂中在-10℃至100℃裂解。三氟乙酰基-保护基团可在例如NaOH、KOH、NaOMe、NaOEt、NaOtBu等碱性条件下在例如水、四氢呋喃、1,4-二噁烷或其混合物等溶剂中在-10℃至50℃裂解。
化合物1可自咪唑并吡啶衍生物2及硼酸衍生物3制备(方案2)；R1、R2、X及Y’具有上文及下文中所定义的含义。
方案2
Hal＝Cl、Br、I
B(OR)2＝B(OH)2、
PG1＝如方案1中所定义
反应优选为用钯衍生催化剂(例如[1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)-CH2Cl2-络合物(PdCl2(dppf)xCH2Cl2))在碱(例如碳酸钠)存在下在水与四氢呋喃、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺的混合物中在40℃至120℃进行。
或者，化合物1可以逐步方法通过使用与针对方案2所述基本上相同的反应条件将X及Y’依序连接至咪唑并吡啶来制备(方案3)；R1、R2、X及Y’具有上文及下文中所定义的含义。
方案3
Hal＝Cl、Br、I
B(OR)2＝B(OH)2、
PG1＝如方案1中所定义
若Y’表示经由N原子连接至X的含N杂环基部分，则中间体5(方案3)可直接与含N杂环Y’偶合以形成碳-氮键。反应优选为用钯衍生催化剂(例如2-(2'-二-叔丁基膦)联苯基乙酸钯(II))在碱(例如叔丁氧化钠)存在下在叔丁醇钠与甲苯的混合物中在40℃至120℃进行。
带有经由氮连接至芳基或杂芳基Y”的磺酰亚胺或磺酰二亚胺的化合物1’可自卤素化合物9经由直接偶合磺酰亚胺或磺酰二亚胺来制备(方案4)；R1、R2、X、Y、RN’、RS及RS’具有上文及下文中所定义的含义。
方案4
PG1＝如方案1中所定义
Hal＝Cl、Br、I
A＝O、NRN’
(RS)(RS’)S(＝A)＝N-Y”表示Y
偶合反应优选为用钯衍生催化剂及适宜配体(例如乙酸钯(II)(2mg)及2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯(RuPhos)、叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)基2-(二-叔丁基膦基)联苯基、或乙酸钯(II)及外消旋2,2'-双-(二苯基膦基)-1,1'-联萘)在碱(例如Cs2CO3或叔丁氧化钠)存在下在例如1,4-二噁烷或甲苯等适宜溶剂中在40℃至120℃进行。
带有经由氮连接至Y”’上的羰基的磺酰亚胺的化合物1”可经由相应羧酸衍生物10与磺酰亚胺的反应来制备(方案5)；R1、R2、X、Y、RN’、RS及RS’具有上文及下文中所定义的含义。
方案5
PG1＝如方案1中所定义
(RS)(RS’)S(＝O)＝N-Y”’表示Y
反应优选为用偶合剂(例如1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐、(苯并三氮-1-基氧基)-叁(二甲基氨基)-鏻六氟磷酸盐、(苯并三唑-1-基氧基l)-叁(吡咯烷基)-鏻六氟磷酸盐或1-乙基-(3-(3-二甲基氨基)丙基)-碳二亚胺盐酸盐)在碱(例如N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶或4-(N,N-二甲基氨基)吡啶)存在下在例如N,N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷等适宜溶剂中在0℃至120℃进行。
前体9及10可使用与针对方案2所述基本上相同的反应条件，通过相应芳基-或杂芳基硼酸衍生物11及12与中间体5的反应来制备(方案6)；R1、R2及X具有上文及下文中所定义的含义。
方案6
Hal＝Cl、Br、I
B(OR)2＝B(OH)2、
PG1＝如方案1中所定义
若X表示经由N原子连接至咪唑并吡啶的含N杂环基部分(例如哌嗪基)，则其可与咪唑并吡啶衍生物2直接偶合以形成碳-氮键。然后中间体13可经由第二N原子与中间体8偶合以产生化合物1”’(方案7)；R1、R2及Y’具有上文及下文中所定义的含义。
方案7
Hal＝Cl、Br、I
PG1＝如方案1中所定义
偶合反应优选为用钯衍生催化剂及适宜配体(例如叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)及2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(Xphos)或二氯双(三-邻甲苯基膦)-钯(II)及2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP))在碱(例如碳酸铯)存在下在1,4-二噁烷或甲苯中在40℃至150℃进行。
其中Y表示Y-PG2的化合物1可自化合物14制备(方案8)；R1、R2及X具有上文及下文中所定义的含义。
方案8
PG1＝如方案1中所定义
YIV＝Y，其含有磺酰亚胺的呈硫醚或亚砜部分的形式的前体基团。
可通过两步式操作将YIV中的硫醚官能基转换为受PG2保护的磺酰亚氨基团。第一步为氧化为亚砜官能基，其为通过用二氯甲烷中之间-氯-过苯甲酸(MCPBA)、甲醇/水中的偏过碘酸钠氧化，或优先通过用六氟-异丙醇中的H2O2氧化来实施。第二步为将亚砜氧化为磺酰亚胺，其为优先通过与PhI(CH3COO)2及CF3C(O)NH2在MgO及Rh催化剂(例如[Rh(CH3COO)2]2)存在下在二氯甲烷或1,2-二氯乙烷中在0℃至60℃反应来实施，其产生受保护为三氟乙酰胺的磺酰亚胺。
三氟乙酰基-保护基团可在例如NaOH、KOH、NaOMe、NaOEt、NaOtBu等碱性条件下在例如水、四氢呋喃、1,4-二噁烷或其混合物等溶剂中在-10℃至50℃裂解，以产生游离磺酰亚胺，其可与(tBuO-C(O))2O(BOC酸酐)或与PhCH2O-C(O)Cl在碱(如NaH、KH、NEt3、(iPr)2Net或吡啶，但优先为NaH)存在下在如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷、甲苯或其混合物等溶剂中在-10℃至90℃反应，产生苄基氧基-羰基-或叔丁氧基-羰基-保护的磺酰亚胺。
所存在的合成途径可依赖于保护基团的使用。举例而言，所存在的潜在反应性基团(例如羟基、羰基、羧基、氨基、烷基氨基或亚氨基)可在反应期间经常用保护基团保护，所述保护基团在反应后再次裂解。用于各别官能基的适宜保护基团及其移除为本领域技术人员所熟知且阐述于有机合成文献中。
如下文所提及，可将通式I化合物拆分为其对映异构体和/或非对映异构体。因此，例如，可将顺式/反式混合物拆分为其顺式及反式异构体且可将外消旋化合物分离为其对映异构体。
可通过(例如)色谱将顺式/反式混合物拆分为其顺式及反式异构体。以外消旋体形式存在的通式I化合物可通过本身已为人所知的方法分离为其光学对映体，且通式I化合物的非对映异构混合物可通过利用其不同物理-化学性质使用本身已为人所知的方法(例如色谱和/或分级结晶)拆分为其非对映异构体；若其后获得的化合物为外消旋体，则可将其拆分为对映异构体，如下文所提及。
优选通过在手性相柱色谱或通过自光学活性溶剂结晶或通过与光学活性物质反应来拆分外消旋体，该光学活性物质与外消旋化合物形成盐或例如酯或酰胺等衍生物。碱性化合物可与对映异构纯的酸形成盐，且酸性化合物可与对映异构纯的碱形成盐。非对映异构衍生物为与对映异构纯的辅助化合物(例如酸、其活化衍生物或醇)形成。由此获得的盐或衍生物的非对映异构混合物的分离可通过利用其不同物理-化学性质(例如溶解度差异)来达成；游离对映体可通过适宜试剂的作用自纯非对映异构盐或衍生物释放。常用于此一目的的光学活性酸以及适合用作辅助残基的光学活性醇为本领域技术人员已知。
如上文所提及，式I化合物可转化为盐，尤其对于医药用途转化为药学上可接受的盐。如本文所用“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸式或碱式盐来修饰母体化合物。
本发明化合物亦可有利地使用下文实施例中所述的方法来获得，所述方法亦可与本领域技术人员自文献中获知的方法组合用于此目的。
术语及定义
应给予本文中未明确定义的术语以本领域技术人员根据公开内容及上下文会给予的含义。然而，除非指定相反含义，否则如说明书中所用的以下术语具有所指示含义且遵守以下惯例。
术语“根据本发明的化合物”、“式(I)化合物”、“本发明化合物”等表示本发明的式(I)化合物，包括其互变异构体、立体异构体及其混合物及其盐，具体而言其药学上可接受的盐，及所述化合物的溶剂合物及水合物，包括其互变异构体、立体异构体及盐的溶剂合物及水合物。
术语“治疗(treatment)”及“治疗(treating)”包涵防治性(即预防性)或治疗性(即治愈性和/或姑息性)治疗。因此，术语“治疗(treatment)”及“治疗(treating)”包涵对已发生该病症、具体而言呈显性形式的患者的治疗性治疗。治疗性治疗可为对症治疗以减轻特定适应症的症状，或为病因治疗以逆转或部分逆转适应症的病症或停止或减慢疾病的进展。因此，本发明组合物及方法可用作(例如)经一段时间的治疗性治疗以及用于长期疗法。另外，术语“治疗(treatment)”及“治疗(treating)”包含预防性治疗，即治疗具有发生上文所提及病症的风险的患者，由此降低该风险。
在本发明涉及需要治疗的患者时，其主要涉及对哺乳动物、具体而言人类的治疗。
术语“治疗有效量”是指本发明化合物(i)治疗或预防具体疾病或病症，(ii)减弱、改善或消除具体疾病和病症的一或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述具体疾病或病症的一或多种症状发作的量。
除非另外指示，否则如本文所用术语“经调节”或“调节(modulating)”或“调节(modulate)”是指用一或多种本发明化合物对AMP活化蛋白激酶(AMPK)进行活化。
除非另外指示，否则如本文所用术语“经介导”或“介导(mediating)”或“介导(mediate)”是指(i)治疗，包括预防具体疾病或病症，(ii)减弱、改善或消除具体疾病或病症的一或多种症状，或(iii)预防或延迟本文所述具体疾病或病症的一或多种症状发作。
如本文所用术语“经取代”是指，指定原子、基团或部分上的任何一或多个氢经选自指示基团者替换，前提为不超过该原子的正常化合价，且该取代产生可接受的稳定化合物。
在下文所定义的基团(group)、基团(radical)或部分中，碳原子数通常在基团前指明，例如C1-6烷基是指具有1至6个碳原子的烷基。一般而言，对于包含两个或更多个子基团的基团，最后命名的子基团为基团连接点，例如取代基“芳基-C1-3-烷基-”是指连接至C1-3-烷基-基团的芳基，该C1-3-烷基-基团连接至核心或连接至该取代基所连接的基团。
若本发明化合物为以化学名称形式来描述或描述为化学式，则在出现任何不一致时，以化学式为准。
可在子式中使用星号来指示如所定义连接至核心分子的键。
取代基的原子编号始于距离核心或距离取代基所连接的基团最近的原子。
举例而言，术语“3-羧基丙基-基团”代表以下取代基：
其中羧基连接至丙基的第三碳原子。术语“1-甲基丙基-”、“2,2-二甲基丙基-”或“环丙基甲基-”基团代表以下基团：
可在子式中使用星号来指示如所定义连接至核心分子的键。
除非明确指示，否则在通篇说明书及随附权利要求中，给定化学式或名称应涵盖互变异构体及所有立体、光学及几何异构体(例如对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)及其外消旋体，以及不同比例的分离对映异构体的混合物、非对映异构体的混合物或前述任一形式的混合物(倘若存在所述异构体及对映异构体)，以及其盐(包括药学上可接受的盐)及其溶剂合物(例如水合物)，包括游离化合物的溶剂合物或该化合物的盐的溶剂合物。
词组“药学上可接受的”在本文中用以指那些在合理医学判断范围内适用于与人类及动物组织接触且无过大毒性、刺激性、过敏反应或其他问题或并发症且与合理益处/风险比相称的化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中通过制备其酸式或碱式盐来修饰母体化合物。
除了上文所提及的酸的(例如)可用于纯化或分离本发明化合物的盐(例如三氟乙酸盐)亦为本发明的一部分。
术语卤素一般表示氟、氯、溴及碘。
单独或与另一基团组合的其中n为1至n的整数的术语“C1-n-烷基”表示具有1至n个C原子的非环饱和支链或直链烃基。举例而言，术语C1-4-烷基包涵基团H3C-、H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、H3C-CH2-CH(CH3)-、H3C-CH(CH3)-CH2-及H3C-C(CH3)2-。
溶解度
本发明化合物的水溶解度为通过比较溶于缓冲液中的量与在乙腈/水(1/1)溶液中的量来确定。自10mMDMSO原液开始，分别用乙腈/水(1/1)或缓冲液稀释多个等份试样。在振荡24h后，过滤溶液并通过LC-UV分析。比较溶解于缓冲液中的量与在乙腈溶液中的量。
在2.5％的DMSO浓度下溶解度通常测量为0.001至0.125mg/ml。若超过90％的化合物溶于缓冲液中，则用“>”标记该值。
血浆蛋白质结合
使用平衡透析(ED)技术来测定测试化合物与血浆蛋白质(人类、大鼠、小鼠)的活体外分段结合的近似值：
培育
使用特氟纶(Teflon)透析单元或RED装置。每一单元由通过超薄半透膜(截止值5-10kDa，高渗透性)隔开的供给室及接收室组成。
在DMSO中制备每一测试化合物的原液。将测试化合物掺加至血浆(抗凝剂EDTA)中然后将其转移至供给室中，同时将透析缓冲液(含有聚葡萄糖的PBS，pH7.4)分配至接收室中。
对于以下物种，PBS中的聚葡萄糖(白色念珠菌(Leuconostocssp)，分子量约40000，编号31389,Fluka)浓度[g/L]为：
人类：40g/L缓冲液
大鼠：37g/L缓冲液
小鼠：32g/L缓冲液。
培育在旋转及37℃进行至多6小时(标准3小时)。在透析期后，使用HPLC-MS/MS分析两种透析物的等份试样。
计算：
根据下式计算结合百分比：
结合％＝(Cp-Cb/Cp)×100
Cp＝血浆浓度
Cb＝缓冲液浓度
根据下式计算游离百分比：
游离％＝100-结合％
对于以下物种，PBS中的聚葡萄糖(白色念珠菌，MW约40000，编号31389,Fluka)浓度[g/L]为：
人类：40g/L缓冲液
大鼠：37g/L缓冲液
小鼠：32g/L缓冲液
药理学活性
本发明化合物的活性可使用以下活体外AMPK活化分析来显示：
活化AMPK复合物1(含有α1β1γ1)得自杆状病毒表达系统。将编码AMPKα1的基因选殖至pACG2T载体(BDBiosciences)中以获得N-末端谷胱甘肽S转移酶(GST)-融合蛋白。将编码AMPKβ1及γ1的基因选殖至p2Bac双重多选殖位点载体(Invitrogen)中，其中β1在p10启动子的控制下且γ1在PH启动子的控制下。在Sf9细胞中用AcPNVBacMagic-3DNA(EMDMillipore)个别共转染含有AMPK的转移载体，且在5天后收获重组杆状病毒，之后在Sf9细胞中进行3轮病毒原液扩增。通过用重组α1病毒及重组β1/γ1病毒在27℃共感染72h，在HighFive5细胞中表达AMPK(α1β1γ1)。通过离心收获细胞，且在含有10％甘油及蛋白酶抑制剂混合剂(Roche)的PBS中通过3个冷冻/解冻循环进行溶解。在离心后，通过固定谷胱甘肽(GEHealthcare)捕获上清液中的AMPKa1b1g1，用PBS洗去杂质且用含有20mM还原谷胱甘肽的PBS洗脱AMPKα1β1γ1。然后将蛋白质缓冲液与含有10％甘油的PBS交换并通过UV吸亮度测定蛋白质浓度。
白色384孔Optiplates(目录号6007299)购自PerkinElmer。V9101ADP-Glo激酶分析及超纯ATP(V915A)购自Promega。AMPK(NH2-HMRSAMSGLHLVKRR_CONH2)的底物购自Upstate(12-355)。
所有其他材料皆为市场上可购得的最高等级。
以连续稀释液或单一剂量浓度测试化合物。连续化合物稀释液为在100％DMSO中自动制备。分析中的最终DMSO浓度为0.1％。
化合物原液为100％DMSO中的10mM溶液。化合物在室温下溶解。
在384孔板中，将分析缓冲液中的1.25μl测试化合物与1.25μlAMPK及1.25μl肽(最终浓度为1μM)及1.25μlATP(最终浓度为30μM)混合，肽及ATP二者皆溶于分析缓冲液中。在此步骤后为60min的培育时间。然后添加5μlADPGlo试剂。此后培育40min。然后混合10μl激酶检测试剂。将板密封且在30min培育期后，在Envision读数器中测量发光信号。所有培育步骤皆为在室温下完成。
分析缓冲液：
20mMHEPESpH7.0,0.025％BSA,15mMMgCl2,0.01％Brij
每一分析微量滴定板含有具有媒剂对照(水中的0.1％DMSO)而非化合物作为低信号的参考(100％CTL，低信号)的孔，以及具有AMP的连续稀释液(最终30μM)作为高信号的参考的孔。
所生成的发光信号与所产生的ADP浓度成正比且与AMPK活性相关。通过计算在测试化合物存在下AMPK的ATP消耗与在无化合物AMPK存在下的ATP消耗相比的百分比来实施数据分析。
(RLU(样品)/RLU(低对照))*100[RLU＝相对发光单位]
AMPK酶活化剂产生高于100％CTL的值。
用XlFIT软件使用4参数对数模型或S形剂量反应模型基于剂量反应曲线计算EC50值。
本发明化合物的EC50值通常在约0.1nM至约10μM范围内，优选小于1μM，更优选小于100nM。
本发明化合物的EC50值显示于下表中。化合物编号对应于实验部分中实施例的编号。
鉴于其调节AMP活化蛋白激酶(AMPK)活性、具体而言激动剂活性的能力，本发明通式I化合物(包括其相应盐)在理论上适于治疗所有那些可受影响或通过AMP活化蛋白激酶(AMPK)的活化介导治疗的疾病或病症。
因此，本发明涉及作为药物的通式I化合物。
此外，本发明涉及本发明的通式I化合物或药物组合物的用途，其用于治疗和/或预防患者、优选人类的通过AMP活化蛋白激酶(AMPK)的活化介导的疾病或病症。
在另一方面中，本发明涉及用于治疗哺乳动物的通过AMP活化蛋白激酶(AMPK)的活化介导的疾病或病症的方法，其包括向需要该治疗的患者、优选人类给予治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物的步骤。
通过AMP活化蛋白激酶(AMPK)的激动剂介导的疾病及病症包涵代谢疾病或病症。根据一个方面，本发明的化合物及药物组合物尤其适于治疗糖尿病，尤其2型糖尿病、1型糖尿病、糖尿病的并发症(例如视网膜病变、肾病变或神经病变、糖尿病足、溃疡或大血管病变)、代谢酸中毒或酮病、反应性低血糖、高胰岛素血症、葡萄糖代谢病症、胰岛素抗性、代谢综合征、不同来源的血脂异常、动脉粥样硬化及相关疾病、肥胖症、高血压、慢性心力衰竭、水肿及高尿酸血症。
本发明的化合物及药物组合物亦适于预防β细胞变性，例如胰脏β细胞细胞凋亡或坏死。本发明的化合物及药物组合物亦适于改良或恢复胰脏细胞的功能性，且亦适于增加胰脏β细胞的数目及大小。
因此，根据另一方面，本发明涉及本发明的式I化合物及药物组合物，其用于预防患者的代谢疾病、延迟、减慢所述代谢疾病的进展和/或治疗所述代谢疾病，尤其改良血糖控制和/或β细胞功能。
在另一方面中，本发明涉及本发明的式I化合物及药物组合物，其用于预防2型糖尿病、超重、肥胖症、糖尿病的并发症及相关病理病症、延迟、减慢所述疾病的进展和/或治疗所述疾病。
另外，本发明的化合物及药物组合物适用于以下治疗过程中的一或多项：
-用于预防代谢疾病、延迟、减慢所述代谢疾病的进展或治疗所述代谢疾病，例如1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐量不足、胰岛素抗性、高血糖症、高血脂症、高胆固醇血症、血脂异常、X综合征、代谢综合征、肥胖症、高血压、慢性全身炎症、视网膜病变、神经病变、肾病变、动脉粥样硬化、内皮功能障碍或骨相关疾病(例如骨质疏松症、类风湿性关节炎或骨关节炎)；
-用于改良血糖控制和/或降低空腹血糖、餐后血糖和/或糖基化血红素HbA1c；
-用于预防葡萄糖耐量瓦解、胰岛素抗性和/或对2型糖尿病的代谢综合征、延迟、减慢或逆转所述疾病的进展；
-用于预防选自糖尿病的并发症(例如视网膜病变、肾病变或神经病变、糖尿病足、溃疡或大血管病变)的病症或疾病、延迟、减慢该病症或疾病的进展或治疗该病症或疾病；
-用于降低体重或预防增重或帮助减轻体重；
-用于预防或治疗胰脏β细胞变性和/或改良和/或恢复胰脏β细胞的功能性和/或恢复胰脏胰岛素分泌的功能性；
-用于维持和/或改良胰岛素敏感性和/或预防或治疗高胰岛素血症和/或胰岛素抗性。
具体而言，本发明的化合物及药物组合物适于治疗肥胖症、糖尿病(包含1型及2型糖尿病、优选2型糖尿病)和/或糖尿病的并发症(例如视网膜病变、肾病变或神经病变、糖尿病足、溃疡或大血管病变)。
本发明化合物最适于治疗2型糖尿病。
通式I化合物每天可施用的剂量范围通常为0.001至10mg/kg患者体重，例如0.01至8mg/kg体重。每一剂量单位可便捷地含有0.1至1000mg，例如0.5至500mg。
当然，实际治疗有效量或治疗剂量将取决于本领域技术人员已知的因素，例如患者的年龄及体重、给予途径及疾病严重度。在任一情形中，化合物或组合物将以基于患者的独特状况容许递送治疗有效量的剂量及方式来给予。
本发明的化合物、组合物(包括与一或多种其他治疗剂的任何组合)可通过口服、经皮、吸入、非经肠或舌下途径来给予。在可能的给予方法中，口服或静脉内给予优选。
药物组合物
用于给予任选与一或多种其他治疗剂组合的式I化合物的适宜制剂将为本领域技术人员所知，且包括(例如)片剂、丸剂、胶囊、栓剂、菱形锭剂、糖锭、溶液、糖浆、酏剂、小药囊、注射物、吸入剂及粉剂等。优选口服调配物、尤其例如片剂或胶囊等固体形式优选。医药活性化合物的含量有利地在作为整体的组合物的0.1wt.-％至90wt.-％、例如1wt.-％至70wt.-％范围内。
适宜片剂可通过(例如)混合一或多种式I化合物与已知赋形剂(例如惰性稀释剂、载剂、崩解剂、佐剂、表面活性剂、黏合剂和/或润滑剂)来获得。片剂亦可由若干层组成。本领域技术人员基于其专业知识将熟知适于期望制剂的具体赋形剂、载剂和/或稀释剂。优选适于所期望具体调配物及给予方法的物质。本发明的制剂或调配物可使用本身为本领域技术人员所熟知的方法来制备，例如通过混合或组合至少一种本发明的式I化合物或该化合物的药学上可接受的盐及一或多种赋形剂、载剂和/或稀释剂来制备。
组合疗法
本发明化合物可进一步与一或多种、优选一种其他治疗剂组合。根据一个实施方式，其他治疗剂选自可用于治疗上文所述、具体而言与代谢疾病或病症(例如糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症、高血压、高脂血症)相关的疾病或病症的治疗剂的组。适于所述组合的其他治疗剂具体而言包括那些(例如)加强一或多种活性物质对所提及适应症中之一项的治疗效应和/或容许减少一或多种活性物质的剂量的物质。
因此，本发明化合物可与一或多种选自由以下组成的组的其他治疗剂组合：抗糖尿病剂、用于治疗超重和/或肥胖症的药物及用于治疗高血压、心力衰竭和/或动脉粥样硬化的药物。
抗糖尿病剂为(例如)二甲双胍、磺酰脲类、那格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、噻唑烷二酮、PPAR-(α、γ或α/γ)激动剂或调节剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、DPPIV抑制剂、SGLT2-抑制剂、胰岛素及胰岛素类似物、GLP-1及GLP-1类似物或淀粉素(amylin)及淀粉素类似物、溴隐亭速释片(cycloset)、11β-HSD抑制剂。其他适宜组合配偶体为蛋白质酪氨酸磷酸酶1的抑制剂、影响肝中失调葡萄糖产生的物质，例如葡萄糖-6-磷酸酶或果糖-1,6-二磷酸酶、肝糖磷酸化酶的抑制剂、升糖素受体拮抗剂及磷酸烯醇丙酮酸羧基激酶、肝糖合酶激酶或丙酮酸去氢激酶的抑制剂、α2-拮抗剂、CCR-2拮抗剂或葡萄糖激酶活化剂。一或多种降脂剂亦适合作为组合配偶体，例如HMG-CoA-还原酶抑制剂、贝特类(fibrate)、烟酸及其衍生物、PPAR-(α、γ或α/γ)激动剂或调节剂、PPAR-δ激动剂、ACAT抑制剂或胆固醇吸收抑制剂(例如胆汁酸结合物质(例如回肠胆汁酸转运抑制剂)、MTP抑制剂或HDL升高化合物(例如CETP抑制剂或ABC1调节剂))。
用于治疗超重和/或肥胖症的治疗剂为(例如)大麻素1受体拮抗剂、MCH-1受体拮抗剂、MC4受体激动剂、NPY5或NPY2拮抗剂、β3-激动剂、瘦素或瘦素模拟物、5HT2c受体激动剂。
用于治疗高血压、慢性心力衰竭和/或动脉粥样硬化的治疗剂为例如A-II拮抗剂或ACE抑制剂、ECE抑制剂、利尿剂、β-阻断剂、Ca-拮抗剂、中枢作用抗高血压剂、α-2-肾上腺素受体拮抗剂、中性肽链内切酶抑制剂、血小板聚集抑制剂及其他药物或其组合。血管收缩肽II受体拮抗剂优选用于治疗或预防高血压及糖尿病的并发症，其通常与例如氢氯噻嗪等利尿剂组合。
上文所提及组合配偶体的剂量通常为正常推荐最低剂量的1/5至正常推荐剂量的1/1。
优选地，本发明化合物和/或包含本发明化合物的药物组合物任选与一或多种其他治疗剂的组合为结合运动和/或饮食来给予。
因此，在另一方面中，本发明涉及本发明化合物与上文及下文所述一或多种其他治疗剂组合的用途，其用于治疗可由AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化所影响或由此介导治疗的疾病或病症，特别是如上文及下文所述的疾病或病症。
在另一方面中，本发明涉及用于治疗患者的通过AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化所介导的疾病或病症的方法，其包括向需要该治疗的患者(优选人类)给予治疗有效量的本发明化合物与治疗有效量的上文及下文中所述一或多种其他治疗剂组合的步骤。
本发明化合物与其他治疗剂组合的使用可同时或在交错时间进行。
本发明化合物及一或多种其他治疗剂二者可一起存在于一个调配物(例如片剂或胶囊)中或分开存在于两个相同或不同调配物(例如呈所谓的多部分试剂盒(kit-of-parts))中。
因此，在另一方面中，本发明涉及药物组合物，其包含本发明化合物及上文及下文所述一或多种其他治疗剂，以及任选的一或多种惰性载剂和/或稀释剂。
由以下更详细的实施例可了解本发明的其他特征及优点，所述实施例以实施例方式阐释本发明的原理。
实施例
前言：
通常，已获得所制备化合物的1H-NMR和/或质谱。Rf值使用Merck硅胶60F254板及254nm的UV光测定。
术语“环境温度”及“室温”可互换使用并指定约20℃的温度。
用于表征产物的分析型HPLC参数(TFA表示三氟乙酸且FA表示甲酸)：
以下实施例意欲阐释本发明且不限制本发明：
中间体1
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-碘-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤1：6-氯-5-碘-2-(甲基磺酰基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将6-氯-5-碘-2-(甲基磺酰基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(制备参见WO2012116145；1.5g)及三乙胺(875μL)溶于四氢呋喃(12mL)中，冷却至0℃并用(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(SEM-Cl；890μL)处理。将混合物搅拌30分钟，同时升温至室温。然后在饱和NH4Cl水溶液与乙酸乙酯之间分配混合物。用水及盐水洗涤有机相。在干燥(MgSO4)后，在真空中蒸发溶剂以产生标题化合物。LC(方法1)：tR＝1.22min；质谱(ESI+)：m/z＝488[M+H]+。
步骤2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-碘-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将(3R,3aR,6R,6aR)-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3,6-二醇(1.84g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中并用1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(DBU；1.9mL)处理。逐滴添加6-氯-5-碘-2-(甲基磺酰基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(2.05g)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液并将混合物在室温下搅拌2小时。在水与乙酸乙酯之间分配混合物并用盐水洗涤有机相并干燥(MgSO4)。在真空中蒸发溶剂且通过硅胶色谱纯化残留物(环己烷/乙酸乙酯80:20→0:100)以产生标题化合物。LC(方法1)：tR＝1.17min；质谱(ESI+)：m/z＝554[M+H]+。
中间体2
N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
用氩将(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-碘-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(300mg)、4-溴苯基硼酸(120mg)、Na2CO3(2M水溶液，810μL)及1,4-二噁烷(4mL)的混合物吹扫5分钟。添加[1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)-CH2Cl2-络合物(PdCl2(dppf)xCH2Cl2)(30mg)并将混合物在90℃搅拌3h。用乙酸乙酯稀释反应混合物并用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物(环己烷/乙酸乙酯40:60→20:80)以产生标题化合物。LC(方法1)：tR＝1.26min；质谱(ESI+)：m/z＝582[M+H]+。
步骤2：N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S,S-二甲基砜亚胺
将装填有搅拌棒、(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(292mg)、S,S-二甲基磺酰亚胺(58mg)、2-(二-叔丁基膦基)联苯(30mg)、叔丁氧化钠(69mg)及1,4-二噁烷(4mL)的微波小瓶用氩吹扫3分钟。添加叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)(35mg)，密封小瓶，并将混合物在80℃搅拌2h。在冷却至室温后，经由硅藻土垫过滤混合物并用乙酸乙酯冲洗该垫。在真空中浓缩合并滤液且通过硅胶色谱纯化残留物[二氯甲烷/(二氯甲烷/甲醇/7M氨甲酸溶液50:48:2)98:2→90:10]以产生标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.98min；质谱(ESI+)：m/z＝595[M+H]+。
中间体3
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-溴-联苯-4-基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-碘-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及4'-溴-4-联苯基硼酸制备。LC(方法2)：tR＝1.08min；质谱(ESI+)：m/z＝658[M+H]+。
步骤2：N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤2)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-溴-联苯-4-基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S,S-二甲基磺酰亚胺制备。LC(方法2)：tR＝0.31min；质谱(ESI+)：m/z＝671[M+H]+。
中间体4
4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲酰基二甲基砜亚胺
步骤1：4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯甲酸
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-碘-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及4-羧基苯基硼酸制备。LC(方法1)：tR＝1.02min；质谱(ESI+)：m/z＝548[M+H]+。
步骤2：4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲酰基二甲基砜亚胺
将4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯甲酸(95mg)、N,N-二异丙基乙胺(75μL)及1-[双(二甲基氨基)-亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐(79mg)于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的混合物在室温下搅拌5min。添加S,S-二甲基磺酰亚胺(19mg)且将混合物在室温下搅拌过夜。用冰冷水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并萃取物，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。粗产物不经进一步纯化即用于下一反应步骤。LC(方法1)：tR＝1.01min；质谱(ESI+)：m/z＝623[M+H]+。
中间体5
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(S-(N-乙酰基亚氨基)-S-氧代基-硫吗啉-4-基)-苯基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将装填有(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(100mg)、S-(N-乙酰基亚氨基)-S-氧代基-硫吗啉三氟乙酸盐(60mg)、叔丁氧化钠(25mg)、叔丁醇钠(400mg)及甲苯(2mL)的微波小瓶用氩吹扫3分钟。添加2-(2'-二-叔丁基膦)联苯基乙酸钯(II)(4mg)，密封小瓶，且在微波炉中将混合物加热至140℃并保持15min。在冷却至室温后，用水稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并萃取物，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。粗产物不经进一步纯化即用于下一反应步骤。LC(方法1)：tR＝0.99min；质谱(ESI+)：m/z＝678[M+H]+。
中间体6
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(S-甲基亚氨基-S-氧代基-硫吗啉-4-基)-苯基)-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对中间体5所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S-甲基亚氨基-S-氧代基-硫吗啉三氟乙酸盐制备。LC(方法1)：tR＝0.95min；质谱(ESI+)：m/z＝650[M+H]+。
中间体7
N-4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯基-4-羰基-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯基-4-甲酸
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及4-羧基苯基硼酸制备。LC(方法1)：tR＝1.10min；质谱(ESI+)：m/z＝624[M+H]+。
步骤2：N-4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯基-4-羰基-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体4(步骤2)所述的操作自(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯基-4-甲酸及S,S-二甲基磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝1.08min；质谱(ESI+)：m/z＝699[M+H]+。
中间体8
S-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S-甲基-N-氰基-砜亚胺
步骤1：N-氰基-S-甲基-S-(4-溴苯基)硫亚胺
将4-溴茴香硫醚(3.75g)、氰胺(1.01g)、叔丁氧化钾(2.49g)及N-溴琥珀酰亚胺(4.93g)于甲醇(75mL)中的混合物在室温及氩气氛下搅拌2h。在真空中浓缩反应混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并萃取物，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。将残留物与乙酸乙酯一起研磨并过滤出沉淀物，用少量乙酸乙酯及叔丁基甲基醚洗涤，且干燥以产生标题化合物。LC(方法1)：tR＝1.10min；质谱(ESI+)：m/z＝243[M+H]+。
步骤2：N-氰基-S-甲基-S-(4-溴苯基)磺酰亚胺
将3-氯过氧苯甲酸(4.75g)及碳酸钾(7.61g)添加至N-氰基-S-甲基-S-(4-溴苯基)硫亚胺(4.46g)及乙醇(100mL)的冰冷却混合物中。移除冰/水浴并将反应混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并萃取物，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。将残留物与乙酸乙酯(20mL)一起研磨并过滤出沉淀物，用少量乙酸乙酯及叔丁基甲基醚洗涤，且干燥以产生标题化合物。在真空中浓缩母液且通过硅胶色谱纯化残留物(二氯甲烷/甲醇98:2→95:5)以产生另一批标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.79min；质谱(ESI+)：m/z＝259[M+H]+。
步骤3：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(borolan)-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
用氩将(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(490mg)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷基](640mg)、乙酸钾(413mg)及1,4-二噁烷(15mL)的混合物吹扫5分钟。添加[1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)-CH2Cl2-络合物(PdCl2(dppf)xCH2Cl2)(69mg)并将混合物在80℃搅拌20h。添加更多PdCl2(dppf)xCH2Cl2并将混合物在90℃搅拌6h直至转化完成。在真空中浓缩反应混合物并通过硅胶色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯30:70→0:100)以产生标题化合物。LC(方法2)：tR＝0.91min；质谱(ESI+)：m/z＝630[M+H]+。
步骤4：S-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S-甲基-N-氰基-砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-氰基-S-甲基-S-(4-溴苯基)磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝1.08min；质谱(ESI+)：m/z＝682[M+H]+。
中间体9
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4'-(1-氧代基-四氢-1λ4-噻吩-1-亚基氨基)-联苯-4-基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-溴-联苯-4-基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S,S-四亚甲基砜亚胺(22mg)、Cs2CO3(79mg)及甲苯(2mL)的混合物用氩吹扫5分钟。添加乙酸钯(II)(2mg)及2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯(RuPhos,6mg)并将混合物在110℃及氩气氛下搅拌12h。在冷却至室温后，经由硅藻土垫过滤混合物并用乙酸乙酯冲洗该垫。在真空中浓缩合并滤液并通过反相HPLC纯化残留物以产生标题化合物。质谱(ESI+)：m/z＝697[M+H]+。
中间体10
(S)-N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S-甲基-S-苯基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤2)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及(S)-S-甲基-S-苯基磺酰亚胺制备。LC(方法3)：tR＝1.07min；质谱(ESI+)：m/z＝657[M+H]+。
中间体11
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N,S-二甲基磺酰亚氨基)吡啶-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤1：S-(4-溴苯基)-S-甲基-磺酰亚胺
将三氟乙酸酐(1.26g)添加至N-氰基-S-甲基-S-(4-溴苯基)磺酰亚胺(518mg)及二氯甲烷(35mL)的冰冷却混合物中。使反应混合物升温至室温并搅拌1.5h。在真空中蒸发溶剂并将残留物溶于甲醇(14mL)中，添加K2CO3(1.38g)，且将所得混合物在室温下搅拌1.5天。在真空中浓缩反应混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并萃取物，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物(二氯甲烷/甲醇98:2→95:5)以产生标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.66min；质谱(ESI+)：m/z＝234[M+H]+。
步骤2：S-(4-溴苯基)-N,S-二甲基-磺酰亚胺
将氢化钠(55-60％，于矿物油中，54mg)添加至于1,2-二甲氧基乙烷(3mL)中的S-(4-溴苯基)-S-甲基-磺酰亚胺(97mg)中且将所得混合物在室温下搅拌5min。添加碘甲烷(294mg)并将反应混合物在室温下搅拌6小时。添加更多碘甲烷(50μL)并将反应混合物搅拌过夜。在真空中浓缩混合物，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并萃取物，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物(二氯甲烷/甲醇98:2)以产生标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.69min；质谱(ESI+)：m/z＝248[M+H]+。
步骤3：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N,S-二甲基磺酰亚氨基)吡啶-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S-(4-溴苯基)-N,S-二甲基-磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝1.04min；质谱(ESI+)：m/z＝671[M+H]+。
中间体12
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S,S-二乙基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤2)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-溴-联苯-4-基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S,S-二乙基磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝1.13min；质谱(ESI+)：m/z＝699[M+H]+。
中间体13
(R)-N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S-甲基-S-苯基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤2)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及(R)-S-甲基-S-苯基磺酰亚胺制备。LC(方法3)：tR＝1.06min；质谱(ESI+)：m/z＝657[M+H]+。
中间体14
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S-乙基-S-甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤2)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-溴-联苯-4-基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S-乙基-S-甲基磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝1.11min；质谱(ESI+)：m/z＝685[M+H]+。
中间体15
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-3-基)-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：N-(3-溴苯基)-S,S-二甲基磺酰亚胺
将微波小瓶中的1-溴-3-碘-苯(250μL)、S,S-二甲基磺酰亚胺(219mg)及Cs2CO3(895mg)于1,4-二噁烷(12mL)中的混合物用氩吹扫5分钟。添加叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)(35mg)及4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos,85mg)，密封小瓶，且将混合物在105℃搅拌3小时。使用甲醇作为洗脱剂，经硅藻土过滤产物混合物。在真空中浓缩滤液并通过反相HPLC纯化残留物以产生标题化合物。LC(方法4)：tR＝0.74min；质谱(ESI+)：m/z＝248[M+H]+。
步骤2：N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-3-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(3-溴苯基)-S,S-二甲基磺酰亚胺制备。LC(方法3)：tR＝1.07min；质谱(ESI+)：m/z＝671[M+H]+。
中间体16
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S-环丙基-S-甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体9所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-溴-联苯-4-基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S-环丙基-S-甲基磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝1.13min；质谱(ESI+)：m/z＝698[M+H]+。
中间体17
(S)-N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲酰基-S-甲基-S-苯基磺酰亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体4(步骤2)所述的操作自4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯甲酸及(S)-S-甲基-S-苯基磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝1.10min；质谱(ESI+)：m/z＝685[M+H]+。
中间体18
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S,S-二甲基-磺酰二亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤2)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-溴-联苯-4-基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S,S-二甲基-磺酰二亚胺制备。LC(方法1)：tR＝1.02min；质谱(ESI+)：m/z＝671[M+H]+。
中间体19
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S-异丙基-S-甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体9所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4'-溴-联苯-4-基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S-异丙基-S-甲基磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝1.14min；质谱(ESI+)：m/z＝700[M+H]+。
中间体20
N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲酰基-S-甲基-S-(吡啶-3-基)-磺酰亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体4(步骤2)所述的操作自4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯甲酸及S-甲基-S-(吡啶-3-基)-磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝1.03min；质谱(ESI+)：m/z＝686[M+H]+。
中间体21
N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲酰基-S-甲基-S-(四氢-2H-吡喃-4-基)-磺酰亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体4(步骤2)所述的操作自4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯甲酸及S-甲基-S-(四氢-2H-吡喃-4-基)-磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝1.03min；质谱(ESI+)：m/z＝693[M+H]+。
中间体22
4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-N-(4-氧代基-4λ6-[1,4]氧硫杂环己烷-4-亚基)-苯甲酰胺
标题化合物遵循类似于针对中间体4(步骤2)所述的操作自4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯甲酸及4-亚氨基-1,4-氧硫杂环己烷-4-氧化物制备。LC(方法1)：tR＝1.03min；质谱(ESI+)：m/z＝665[M+H]+。
中间体23
N-(5-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：N-(5-溴-吡啶-2-基)-S,S-二甲基磺酰亚胺
将微波小瓶中的2,5-二溴-吡啶(200mg)、S,S-二甲基磺酰亚胺(83mg)及Cs2CO3(385mg)于1,4-二噁烷(3mL)中的混合物用氩吹扫5分钟。添加乙酸钯(II)(9.5mg)及外消旋2,2'-双-(二苯基膦基)-1,1'-联萘(42mg)，密封小瓶，且将混合物加热至130℃并保持30分钟。使用乙酸乙酯作为洗脱剂，经硅藻土过滤产物混合物。在真空中浓缩滤液且将残留物与与叔丁基甲基醚一起研磨。过滤出沉淀物并干燥以产生标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.58min；质谱(ESI+)：m/z＝249[M+H]+。
步骤2：N-(5-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(5-溴-吡啶-2-基)-S,S-二甲基磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.95min；质谱(ESI+)：m/z＝672[M+H]+。
中间体24
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4'-(N-叔丁氧基羰基-S-甲基磺酰亚氨基)联苯-4-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤1：S-(4-溴苯基)-N-叔丁氧基羰基-S-甲基-磺酰亚胺
将氢化钠(55-60％，于矿物油中，54mg)添加至在冰浴中冷却的四氢呋喃(5mL)中的S-(4-溴苯基)-S-甲基-磺酰亚胺(210mg)中，且将所得混合物搅拌30min。添加二碳酸二-叔丁基酯(392mg)并将反应混合物搅拌20分钟。移除冰浴并将混合物在室温下搅拌4h。用水及少量柠檬酸稀释混合物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并萃取物，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物(环己烷/乙酸乙酯70:30→50:50)以产生标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.96min；质谱(ESI+)：m/z＝334[M+H]+。
步骤2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4'-(N-叔丁氧基羰基-S-甲基磺酰亚氨基)联苯-4-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S-(4-溴苯基)-N-叔丁氧基羰基-S-甲基-磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝1.16min；质谱(ESI+)：m/z＝757[M+H]+。
中间体25
4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-N-(1-氧代基-六氢-1λ6-噻喃-1-亚基)-苯甲酰胺
标题化合物遵循类似于针对中间体4(步骤2)所述的操作自4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯甲酸及1-氧代基-1-亚氨基-1-硫代环己烷制备。LC(方法1)：tR＝1.07min；质谱(ESI+)：m/z＝663[M+H]+。
中间体26
(R)-N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲酰基-S-甲基-S-苯基磺酰亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体4(步骤2)所述的操作自4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯甲酸及(R)-S-甲基-S-苯基磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝1.10min；质谱(ESI+)：m/z＝685[M+H]+。
中间体27
N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S-甲基-S-(吡啶-4-基)-砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体9所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S-甲基-S-(吡啶-4-基)-磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝1.33min；质谱(ESI+)：m/z＝658[M+H]+。
中间体28
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N-叔丁氧基羰基-S-甲基磺酰亚氨基)吡啶-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤1：2-溴-5-甲基亚磺酰基-吡啶
将2-溴-5-甲基硫基-吡啶(8.67g)、过碘酸钠(12.72g)、浓乙酸(115mL)及水(30μL)的混合物在室温下搅拌2h。用水稀释反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用硫代硫酸钠(10％水溶液)、碳酸钾(10％水溶液)及盐水洗涤合并萃取物，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。粗产物不经进一步纯化即用于下一反应步骤。LC(方法3)：tR＝0.57min；质谱(ESI+)：m/z＝220[M+H]+。
步骤2：2-(4-溴-苯基)-5-甲基亚磺酰基-吡啶
将2-溴-5-甲基亚磺酰基-吡啶(1.50g)及4-溴苯硼酸(1.20g)、Na2CO3(2M水溶液，8.18mL)及1,4-二噁烷(15mL)的混合物用氩吹扫5分钟。添加[1,1’-双(二苯基膦基)-二茂铁]-二氯钯(II)-CH2Cl2-络合物(PdCl2(dppf)xCH2Cl2)(223mg)并将混合物在80℃搅拌过夜。在真空中浓缩反应混合物且通过硅胶色谱纯化残留物(环己烷/乙酸乙酯50:50→0:100)以产生标题化合物。LC(方法3)：tR＝0.88min；质谱(ESI+)：m/z＝296[M+H]+。
步骤3：2-(4-溴苯基)-5-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-S-甲基磺酰亚氨基)吡啶
将2-(4-溴-苯基)-5-甲基亚磺酰基-吡啶(500mg)、2,2,2-三氟乙酰胺(382mg)、二乙酸碘苯(815mg)、氧化镁(272mg)、乙酸铑(II)二聚体(19mg)及K2CO3(1.17g)于二氯甲烷(25mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反经由硅藻土垫过滤反应混合物。用水及盐水洗涤滤液，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物(环己烷/乙酸乙酯70:30→0:100)以产生标题化合物。LC(方法3)：tR＝1.09min；质谱(ESI+)：m/z＝407[M+H]+。
步骤4：2-(4-溴苯基)-5-(S-甲基磺酰亚氨基)吡啶
将2-(4-溴苯基)-5-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-S-甲基-磺酰亚氨基)吡啶(478mg)及K2CO3(800mg)于甲醇(5mL)中的混合物在室温下搅拌1h。用二氯甲烷稀释反应混合物，用水洗涤，经MgSO4干燥，且在真空中浓缩。粗产物不经进一步纯化即用于下一反应步骤。LC(方法3)：tR＝0.87min；质谱(ESI+)：m/z＝311[M+H]+。
步骤5：2-(4-溴苯基)-5-(N-叔丁氧基羰基-S-甲基磺酰亚氨基)吡啶
标题化合物遵循类似于针对中间体24(步骤1)所述的操作自2-(4-溴苯基)-5-(S-甲基-磺酰亚氨基)吡啶制备。LC(方法3)：tR＝1.05min；质谱(ESI+)：m/z＝411[M+H]+。
步骤6：5-(N-叔丁氧基羰基-S-甲基磺酰亚氨基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡啶
标题化合物遵循类似于针对中间体8(步骤3)所述的操作自2-(4-溴苯基)-5-(N-叔丁氧基羰基-S-甲基磺酰亚氨基)吡啶制备。LC(方法1)：tR＝1.15min；质谱(ESI+)：m/z＝459[M+H]+。
步骤7：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N-叔丁氧基羰基-S-甲基磺酰亚氨基)吡啶-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-碘-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及5-(N-叔丁氧基羰基-S-甲基磺酰亚氨基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡啶制备。LC(方法2)：tR＝0.55min；质谱(ESI+)：m/z＝758[M+H]+。
中间体29
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N,S-二甲基磺酰亚氨基)吡啶-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤1：2-(4-溴苯基)-5-(N,S-二甲基磺酰亚氨基)吡啶
标题化合物遵循类似于针对中间体11(步骤2)所述的操作自2-(4-溴苯基)-5-(S-甲基-磺酰亚氨基)吡啶制备。LC(方法3)：tR＝0.92min；质谱(ESI+)：m/z＝325[M+H]+。
步骤2：5-(N,S-二甲基磺酰亚氨基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡啶
标题化合物遵循类似于针对中间体8(步骤3)所述的操作自2-(4-溴苯基)-5-(N,S-二甲基磺酰亚氨基)吡啶制备。LC(方法3)：tR＝1.00min；质谱(ESI+)：m/z＝373[M+H]+。
步骤3：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N,S-二甲基磺酰亚氨基)吡啶-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-碘-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及5-(N,S-二甲基磺酰亚氨基)-2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡啶制备。LC(方法3)：tR＝1.02min；质谱(ESI+)：m/z＝672[M+H]+。
中间体30
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(5,6-二氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤1：5,6-二氯-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫酮
将硫光气(4.0mL)逐滴添加至5,6-二氯-吡啶-2,3-二胺(9.18g)及三乙胺(14.4mL)于四氢呋喃(170mL)中的冰冷却混合物中。在1h后，移除冰浴并将反应混合物在室温下搅拌1h。添加乙酸乙酯(500mL)及盐酸(1N,200mL)。分离有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，且在真空中浓缩以产生标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一反应步骤中。LC(方法1)：tR＝0.77min；质谱(ESI+)：m/z＝220[M+H]+。
步骤2：5,6-二氯-2-甲基硫基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将5,6-二氯-1,3-二氢-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-硫酮(10.57g)及KOH(3.30g)于乙醇(170mL)中的混合物在室温下搅拌30min。添加碘甲烷(3.30mL)并将反应混合物在室温下搅拌3h。用盐酸(1N)酸化反应混合物并过滤出沉淀物，用水冲洗，且在干燥器中干燥以产生标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一反应步骤中。LC(方法1)：tR＝0.83min；质谱(ESI+)：m/z＝234[M+H]+。
步骤3：5,6-二氯-2-甲基磺酰基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将过硫酸氢钾复合盐(Oxone)(20.06g)添加至水(50mL)与乙腈(50mL)的混合物中的5,6-二氯-2-甲基硫基-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶(3.82g)中且将所得混合物在室温下搅拌过夜。过滤反应混合物，用KHSO4水溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并萃取物，经MgSO4干燥，且在真空中浓缩以产生标题化合物，其不经进一步纯化即用于下一反应步骤中。LC(方法1)：tR＝0.79min；质谱(ESI+)：m/z＝266[M+H]+。
步骤4：5,6-二氯-2-甲基磺酰基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
标题化合物遵循类似于针对中间体1(步骤1)所述的操作自5,6-二氯-2-甲基磺酰基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶制备。LC(方法1)：tR＝1.21min；质谱(ESI+)：m/z＝396[M+H]+。
步骤5：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(5,6-二氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对中间体1(步骤2)所述的操作自5,6-二氯-2-甲基磺酰基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶制备。LC(方法1)：tR＝1.15min；质谱(ESI+)：m/z＝462[M+H]+。
中间体31
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4-(N,S-二甲基磺酰亚氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-哌嗪-1-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将(3R,3aR,6R,6aR)-6-(5,6-二氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(400mg)、哌嗪(373mg)及碳酸铯(564mg)于1,4-二噁烷(8mL)中的混合物用氩吹扫5分钟。添加叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)(40mg)及2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos,62mg)并将混合物在80℃搅拌过夜。用水稀释反应混合物并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物[二氯甲烷/(二氯甲烷/甲醇/7M氨甲酸溶液50:48:2)84:16→60:40]以产生标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.84min；质谱(ESI+)：m/z＝512[M+H]+。
步骤2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4-(N,S-二甲基磺酰亚氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-哌嗪-1-基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(50mg)及碳酸铯(32mg)于甲苯中的混合物用氩吹扫5分钟。添加二氯双(三-邻甲苯基膦)钯(II)(2mg)及2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(BINAP,5mg)且在微波炉中将混合物加热至150℃并保持40min。在真空中浓缩反应混合物并通过HPLC纯化残留物以产生标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.97min；质谱(ESI+)：m/z＝679[M+H]+。
中间体32
N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-5-基)-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(5-(4-(5-溴吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及2,5-二溴吡啶制备。质谱(ESI+)：m/z＝659,661[M+H]+。
步骤2：N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-5-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体9所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(5-(4-(5-溴吡啶-2-基)苯基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S,S-二甲基磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.93min；质谱(ESI+)：m/z＝672[M+H]+。
中间体33
N-(1-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-4-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：[1-(4-溴-苯基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁基酯
将1-溴-4-碘-苯(1.32g)、哌啶-4-基甲基-氨基甲酸叔丁基酯(1.00g)及Cs2CO3(2.28g)于1,4-二噁烷(30mL)中的混合物用氩吹扫5分钟。添加叁(二亚苄基丙酮)二钯(0)(90mg)及4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽(XantPhos,216mg)。将混合物在110℃搅拌过夜且随后冷却至室温，用乙酸乙酯稀释并用NH4Cl水溶液(10％)洗涤。用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物(环己烷/乙酸乙酯93:7→70:30)以产生标题化合物。LC(方法4)：tR＝0.94min；质谱(ESI+)：m/z＝369,371[M+H]+。
步骤2：C-[1-(4-溴-苯基)-哌啶-4-基]-甲胺
标题化合物为在室温下通过用二氯甲烷中的三氟乙酸处理自[1-(4-溴-苯基)-哌啶-4-基甲基]-氨基甲酸叔丁基酯制备。LC(方法4)：tR＝0.63min；质谱(ESI+)：m/z＝269,271[M+H]+。
步骤3：N-[1-(4-溴-苯基)-哌啶-4-基甲基]-S,S-二甲基砜亚胺
将二甲砜(285mg)加热至130℃，逐份添加4-溴重氮苯四氟硼酸盐(272mg)，且将所得混合物在130℃搅拌30min。使混合物冷却至室温并溶于乙腈(2mL)中。添加N,N-二异丙基乙胺(0.19mL)及C-[1-(4-溴-苯基)-哌啶-4-基]-甲胺(300mg)且将所得混合物在室温下搅拌1.5h。用乙腈(2mL)稀释混合物，用三氟乙酸酸化，过滤并通过反相HPLC纯化以产生标题化合物。LC(方法4)：tR＝0.68min；质谱(ESI+)：m/z＝346[M+H]+。
步骤4：N-{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-哌啶-4-基甲基}-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体8(步骤3)所述的操作自N-[1-(4-溴-苯基)-哌啶-4-基甲基]-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法5)：tR＝1.08min；质谱(ESI+)：m/z＝393[M+H]+。
步骤5：N-(1-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-4-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物为通过使用双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)-二氯钯(II)作为催化剂，使用K2CO3作为碱且使用乙醇/水作为溶剂，使3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-碘-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并-[4,5-b]吡啶-2-基氧基)-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇与N-{1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-哌啶-4-基甲基}-S,S-二甲基砜亚胺进行铃木(Suzuki)偶合来制备。LC(方法4)：tR＝0.83min；质谱(ESI+)：m/z＝692[M+H]+。
中间体34
N-(4-{5-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-苯基)-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(6-溴-吡啶-3-基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-碘-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并-[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及2-溴吡啶-5-硼酸制备。LC(方法6)：tR＝0.76min；质谱(ESI+)：m/z＝583,585[M+H]+。
步骤2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[6-(4-溴-苯基)-吡啶-3-基]-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(6-溴-吡啶-3-基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及4-溴-苯硼酸制备。LC(方法4)：tR＝1.30min；质谱(ESI+)：m/z＝661,663[M+H]+。
步骤3：N-(4-{5-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-苯基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤2)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[6-(4-溴-苯基)-吡啶-3-基]-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S,S-二甲基磺酰亚胺制备。LC(方法5)：tR＝1.02min；质谱(ESI+)：m/z＝672[M+H]+。
中间体35
2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-5-碘-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
在氩气氛下将叔丁基-氯-二甲基-硅烷(430mg)添加至(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-碘-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并-[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(1.05g)及咪唑(260mg)于N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中的混合物中，且将混合物在室温下搅拌过夜。添加乙酸乙酯及饱和NH4Cl水溶液。分离有机层，用水及盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物(环己烷/乙酸乙酯99:1→70:30)以产生标题化合物。LC(方法2)：tR＝1.23min；质谱(ESI+)：m/z＝668[M+H]+。
中间体36
N-(顺式-4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-环己烷基)-(甲基)氧代-λ4-亚硫基])-2,2,2-三氟-乙酰胺
步骤1：反式-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环己醇
标题化合物遵循类似于针对中间体8(步骤3)所述的操作使用双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)-二氯钯(II)作为催化剂，自反式-4-(4-溴-苯基)-环己醇制备。LC(方法1)：tR＝1.07min；质谱(ESI+)：m/z＝303[M+H]+。
步骤2：反式-4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-环己醇
标题化合物为由使用双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)-二氯钯(II)作为催化剂，K2CO3作为碱，及乙醇/水作为溶剂，使2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-5-碘-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶与反式-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-环己醇进行铃木偶合来制备。LC(方法2)：tR＝1.14min；质谱(ESI+)：m/z＝716[M+H]+。
步骤3：顺式-硫乙酸S-(4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-环己基酯
在氩气氛下将甲磺酰氯(38μl)逐滴添加至反式-4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-环己醇(313mg)及三乙胺(80μl)于二氯甲烷(3.00mL)中的冰冷却混合物中。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。添加二氯甲烷并分离有机相，用水及盐水洗，经MgSO4干燥，且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱(环己烷/乙酸乙酯99:1→50:50)纯化。将甲磺酸盐溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)中，添加硫乙酸钾(66mg)，且混合物在70℃搅拌过夜。添加乙酸乙酯并分离有机相，用水及盐水洗，经MgSO4干燥，且在真空中浓缩。残留物通过硅胶色谱纯化(环己烷/乙酸乙酯99:1→70:30)，产生标题化合物。LC(方法2)：tR＝1.32min；质谱(ESI+)：m/z＝774[M+H]+。
步骤4：顺式-2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-5-[4-(4-甲基硫基-环己基)-苯基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将顺式-硫乙酸S-(4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-环己基酯(114mg)、K2CO3(62mg)及碘甲烷(30μl)于甲醇(2.00mL)中的混合物在室温及氩气氛下搅拌2h。在真空中浓缩混合物并将乙酸乙酯添加至残留物中。分离有机相，用水及盐水洗，经MgSO4干燥，且在真空中浓缩，产生标题化合物。LC(方法2)：tR＝1.35min；质谱(ESI+)：m/z＝746[M+H]+。
步骤5：顺式-2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-5-[4-(4-甲烷亚磺酰基-环己基)-苯基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
将过氧化氢水溶液(35％,17μl)添加至顺式-2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-5-[4-(4-甲基硫基-环己基)-苯基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(63mg)于六氟异丙醇(1mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌1h，用Na2S2O3水溶液及饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，且在真空中浓缩以产生标题化合物。LC(方法2)：tR＝1.09min；质谱(ESI+)：m/z＝762[M+H]+。
步骤6：N-(4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-环己烷基)-(甲基)氧代-λ4-亚硫基])-2,2,2-三氟-乙酰胺
标题化合物遵循类似于针对中间体28(步骤3)所述的操作自顺式-2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-5-[4-(4-甲烷亚磺酰基-环己基)-苯基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶制备。LC(方法2)：tR＝1.20min。
中间体37
N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-苯基]-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及5-溴-2-碘嘧啶制备。LC(方法1)：tR＝1.28min；质谱(ESI+)：m/z＝660,662[M+H]+。
步骤2：N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体9所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-苯基]-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S,S-二甲基磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝1.03min；质谱(ESI+)：m/z＝673[M+H]+。
中间体38
N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-6-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：N-(6-溴-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
在氩气氛下将氢化钾(105mg)添加至S,S-二甲基磺酰亚胺(34mg)及四丁基溴化铵(6mg)于四氢呋喃(2mL)中的冰冷却混合物中，且将所得混合物在0℃搅拌1h。添加2-溴-6-溴甲基-吡啶(101mg)，使混合物升温至室温过夜并用水淬灭。用盐水洗涤有机相，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物(二氯甲烷/乙酸甲酯99:1→90:10)以产生标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.62min；质谱(ESI+)：m/z＝264,266[M+H]+。
步骤2：N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-6-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(6-溴-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.95min；质谱(ESI+)：m/z＝686[M+H]+。
中间体39及40
N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基)-S,S-二甲基砜亚胺及N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-4-基)-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(2-溴-吡啶-4-基)-苯基]-6-氯-3-(2-三-甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(4-溴-吡啶-2-基)-苯基]-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及2,4-二溴吡啶制备。
异构体39.1：LC(方法1)：tR＝1.27min；质谱(ESI+)：m/z＝659,661[M+H]+。
异构体40.1：LC(方法1)：tR＝1.25min；质谱(ESI+)：m/z＝659,661[M+H]+。
步骤2：N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体9所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(2-溴-吡啶-4-基)-苯基]-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(异构体39.1)及S,S-二甲基磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.93min；质谱(ESI+)：m/z＝672[M+H]+。
步骤3：N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-4-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体9所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(4-溴-吡啶-2-基)-苯基]-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(异构体40.1)及S,S-二甲基磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.94min；质谱(ESI+)：m/z＝672[M+H]+。
中间体41
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-3-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：N-(3-溴-苄基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体38(步骤1)所述的操作自1-溴-3-溴甲基-苯及S,S-二甲基磺酰亚胺制备。LC(方法4)：tR＝0.72min；质谱(ESI+)：m/z＝262,264[M+H]+。
步骤2：N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-3-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(3-溴-苄基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法4)：tR＝0.97min；质谱(ESI+)：m/z＝685[M+H]+。
中间体42
N-(5-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡嗪-2-基)-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-溴-吡嗪-2-基)-苯基]-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及2,5-二溴-吡嗪制备。LC(方法1)：tR＝1.26min；质谱(ESI+)：m/z＝660,662[M+H]+。
步骤2：N-(5-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡嗪-2-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体9所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-[4-(5-溴-吡嗪-2-基)-苯基]-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S,S-二甲基磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝1.03min；质谱(ESI+)：m/z＝673[M+H]+。
中间体43
N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-1-氧代基-1,2,3,6-四氢-1λ6-噻喃-1-亚基)-2,2,2-三氟-乙酰胺
步骤1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-苯基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及2-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷制备。LC(方法1)：tR＝1.26min；质谱(ESI+)：m/z＝602[M+H]+。
步骤2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(1-氧代基-1,2,3,6-四氢-1λ4-噻喃-4-基)-苯基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对中间体36(步骤5)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-苯基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇制备。LC(方法1)：tR＝1.00min；质谱(ESI+)：m/z＝618[M+H]+。
步骤3：N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-1-氧代基-1,2,3,6-四氢-1λ6-噻喃-1-亚基)-2,2,2-三氟-乙酰胺
标题化合物遵循类似于针对中间体28(步骤3)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(1-氧代基-1,2,3,6-四氢-1λ4-噻喃-4-基)-苯基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇制备。LC(方法1)：tR＝1.14min；质谱(ESI+)：m/z＝729[M+H]+。
中间体44
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(3'-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-S-甲基-磺酰亚氨基)联苯-4-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤1：1-溴-3-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-S-甲基磺酰亚氨基)-苯
标题化合物遵循类似于针对中间体28(步骤3)所述的操作自1-溴-3-甲基亚磺酰基-苯制备。LC(方法4)：tR＝1.23min；质谱(ESI+)：m/z＝330,332[M+H]+。
步骤2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(3'-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-S-甲基-磺酰亚氨基)联苯-4-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及1-溴-3-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-S-甲基磺酰亚氨基)-苯制备。LC(方法6)：tR＝0.81min；质谱(ESI+)：m/z＝753[M+H]+。
中间体45
N-(4-{5-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-嘧啶-2-基}-苯基)-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体8(步骤3)所述的操作自N-(4-溴苯基)-S,S-二甲基磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.93min；质谱(ESI+)：m/z＝296[M+H]+。
步骤2：N-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-苯基]-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自N-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-S,S-二甲基砜亚胺及5-溴-2-碘嘧啶制备。LC(方法1)：tR＝0.89min；质谱(ESI+)：m/z＝326,328[M+H]+。
步骤3：2-(N-(二甲基氧代-λ4-亚硫基)-苯基)-嘧啶-5-硼酸
标题化合物遵循类似于针对中间体8(步骤3)所述的操作自N-[4-(5-溴-嘧啶-2-基)-苯基]-S,S-二甲基砜亚胺制备。游离硼酸为在所述条件下直接形成。LC(方法1)：tR＝0.63min；质谱(ESI+)：m/z＝292[M+H]+。
步骤4：N-(4-{5-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-嘧啶-2-基}-苯基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-碘-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并-[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及2-(N-(二甲基氧代-λ4-亚硫基)-苯基)-嘧啶-5-硼酸制备。LC(方法1)：tR＝1.03min；质谱(ESI+)：m/z＝673[M+H]+。
中间体46
N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：5-[N-(二甲基氧代-λ4-亚硫基)]-1,3-二氢异吲哚-2-甲酸叔丁基酯
标题化合物遵循类似于针对中间体9所述的操作自5-溴-1,3-二氢异吲哚-2-甲酸叔丁基酯及S,S-二甲基磺酰亚胺制备。LC(方法4)：tR＝0.93min；质谱(ESI+)：m/z＝311[M+H]+。
步骤2：N-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-S,S-二甲基砜亚胺盐酸盐
标题化合物为通过在60℃用1,4-二噁烷中的HCl(4N)处理自5-[N-(二甲基氧代-λ4-亚硫基)]-1,3-二氢异吲哚-2-甲酸叔丁基酯制备。LC(方法4)：tR＝0.10min；质谱(ESI+)：m/z＝211[M+H]+。
步骤3：N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-S,S-二甲基砜亚胺
将(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(300mg)、N-(2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-S,S-二甲基砜亚胺盐酸盐(164mg)及Cs2CO3(590mg)于1,4-二噁烷(15mL)中的混合物用氩吹扫5分钟。添加2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯(RuPhos,17mg)及乙酸钯(II)(8mg)且将混合物在105℃及氩气氛下搅拌过夜。添加更多RuPhos(25mg)及乙酸钯(II)(10mg)且将混合物在105℃及氩气氛下再搅拌一夜。在冷却至室温后，用乙酸乙酯及水稀释混合物。用水洗涤有机相，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。通过HPLC纯化残留物以产生标题化合物。LC(方法4)：tR＝1.14min；质谱(ESI+)：m/z＝712[M+H]+。
中间体47
N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：2-[N-(二甲基氧代-λ4-亚硫基)]-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁基酯
标题化合物遵循类似于针对中间体23(步骤1)所述的操作使用甲苯作为溶剂自2-氯-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁基酯及S,S-二甲基磺酰亚胺制备。LC(方法4)：tR＝0.77min；质谱(ESI+)：m/z＝312[M+H]+。
步骤2：N-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-S,S-二甲基砜亚胺盐酸盐
标题化合物为通过在100℃用1,4-二噁烷中的HCl(4N)处理自2-[N-(二甲基氧代-λ4-亚硫基)]-5,7-二氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-甲酸叔丁基酯制备。LC(方法4)：tR＝0.10min；质谱(ESI+)：m/z＝212[M+H]+。
步骤3：N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体46(步骤3)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-S,S-二甲基砜亚胺盐酸盐制备。LC(方法4)：tR＝0.97min；质谱(ESI+)：m/z＝713[M+H]+。
中间体48
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：N-(4-溴-苄基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体38(步骤1)所述的操作自4-溴苄基-溴化物及S,S-二甲基磺酰亚胺制备。LC(方法4)：tR＝0.72min；质谱(ESI+)：m/z＝262,264[M+H]+。
步骤2：N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(4-溴-苄基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法4)：tR＝0.96min；质谱(ESI+)：m/z＝685[M+H]+。
中间体49
N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-4-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：N-(2-溴-吡啶-4-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体38(步骤1)所述的操作自2-溴-4-溴甲基-吡啶及S,S-二甲基磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.54min；质谱(ESI+)：m/z＝263,265[M+H]+。
步骤2：N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-4-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(2-溴-吡啶-4-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.93min；质谱(ESI+)：m/z＝686[M+H]+。
中间体50
N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基)-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：N-(6-溴-吡啶-2-基)-S,S-二甲基磺酰亚胺
将微波小瓶中的2,6-二溴-吡啶(300mg)、S,S-二甲基磺酰亚胺(118mg)、外消旋2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘(24mg)及叔丁氧化钠(122mg)于甲苯(6mL)中的混合物用氩吹扫5分钟。添加双(二亚苄基丙酮)钯(0)(22mg)，密封小瓶，且将混合物加热至120℃并保持30分钟。使用乙醚作为洗脱剂经硅藻土过滤产物混合物。在真空中浓缩滤液且将残留物与甲苯/己烷一起研磨。过滤出沉淀物并干燥以产生标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.76min；质谱(ESI+)：m/z＝249,251[M+H]+。
步骤2：N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(6-溴-吡啶-2-基)-S,S-二甲基磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.97min；质谱(ESI+)：m/z＝672[M+H]+。
中间体51
N-(6-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-3-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：N-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体38(步骤1)所述的操作自2-溴-5-溴甲基-吡啶及S,S-二甲基磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.57min；质谱(ESI+)：m/z＝263,265[M+H]+。
步骤2：N-(6-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-3-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(6-溴-吡啶-3-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.90min；质谱(ESI+)：m/z＝686[M+H]+。
中间体52
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-S-甲基磺酰亚氨基)嘧啶-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤1：2-氯-5-甲基亚磺酰基-嘧啶
将2-氯-5-甲基硫基-嘧啶(264mg)、偏过碘酸钠(487mg)、甲醇(12mL)及水(3mL)的混合物在40℃搅拌6h。添加更多偏过碘酸钠(150mg)并将反应混合物在30℃搅拌过夜。用水稀释反应混合物并用二氯甲烷萃取。用盐水洗涤合并萃取物，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。粗产物不经进一步纯化即用于下一反应步骤。LC(方法1)：tR＝0.25min；质谱(ESI+)：m/z＝177[M+H]+。
步骤2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(5-甲烷亚磺酰基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对中间体28(步骤2)所述的操作使用乙醇作为溶剂自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及2-氯-5-甲基亚磺酰基-嘧啶制备。LC(方法1)：tR＝1.04min；质谱(ESI+)：m/z＝644[M+H]+。
步骤3：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-S-甲基-磺酰亚氨基)嘧啶-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对中间体28(步骤3)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(5-甲烷亚磺酰基-嘧啶-2-基)-苯基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇制备。LC(方法1)：tR＝1.17min；质谱(ESI+)：m/z＝755[M+H]+。
中间体53
N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-哒嗪-3-基)-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：N-(6-氯-哒嗪-3-基-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体15(步骤1)所述的操作使用叔丁氧化钠代替碳酸铯自3,6-二溴-哒嗪及S,S-二甲基磺酰亚胺制备。LC(方法7)：tR＝0.59min；质谱(ESI+)：m/z＝250,252[M+H]+。
步骤2：N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-哒嗪-3-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作使用乙醇作为溶剂自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(6-溴-哒嗪-3-基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.95min；质谱(ESI+)：m/z＝673[M+H]+。
中间体54
N-(5-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：N-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体38(步骤1)所述的操作自5-溴-2-溴甲基-吡啶及S,S-二甲基磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.59min；质谱(ESI+)：m/z＝263,265[M+H]+。
步骤2：N-(5-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(5-溴-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.92min；质谱(ESI+)：m/z＝686[M+H]+。
中间体55
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4'-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-S-甲基-磺酰亚氨基甲基)联苯-4-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤1：1-溴-4-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-S-甲基磺酰亚氨基甲基)-苯
标题化合物遵循类似于针对中间体28(步骤3)所述的操作自1-溴-4-甲烷亚磺酰基甲基-苯制备。LC(方法1)：tR＝1.00min；质谱(ESI+)：m/z＝345[M+H]+。
步骤2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4'-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-S-甲基-磺酰亚氨基甲基)联苯-4-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及1-溴-4-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-S-甲基磺酰亚氨基甲基)-苯制备。LC(方法1)：tR＝1.17min；质谱(ESI+)：m/z＝767[M+H]+。
中间体56
N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
步骤1：N-(4-溴-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
将S,S-二甲基磺酰亚胺(359mg)、叔丁氧化钾(425mg)及二噁烷(6mL)及四氢呋喃(5mL)的混合物在氩气氛及0℃在冰浴中搅拌1h。添加溶于四氢呋喃中的4-溴-2-溴甲基-吡啶(792mg)，移除冰浴并将所得混合物在室温下搅拌4h。用乙酸乙酯(50ml)及水(20mL)稀释反应混合物。用乙酸乙酯萃取水相且将合并有机相经MgSO4干燥并在真空中浓缩。通过HPLC纯化残留物以产生标题化合物。LC(方法5)：tR＝0.66min；质谱(ESI+)：m/z＝263,265[M+H]+。
步骤2：N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及N-(4-溴-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法4)：tR＝0.88min；质谱(ESI+)：m/z＝686[M+H]+。
中间体57
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4-(1-亚氨基-1-氧代基-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(非对映异构体1及非对映异构体2)
步骤1：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤1)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及2-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷制备。LC(方法1)：tR＝0.93min；质谱(ESI+)：m/z＝602[M+H]+。
步骤2：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(四氢-噻喃-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物为通过在室温下在四氢呋喃中在炭载钯(10％)存在下氢化(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(3,6-二氢-2H-噻喃-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇来制备。
LC(方法1)：tR＝1.27min；质谱(ESI+)：m/z＝604[M+H]+。
步骤3：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(1-氧代基-六氢-1λ4-噻喃-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对中间体36(步骤5)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(四氢-噻喃-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇制备。LC(方法1)：tR＝1.01min；质谱(ESI+)：m/z＝620[M+H]+。
步骤4：N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-1-氧代基-六氢-1λ6-噻喃-1-亚基)-2,2,2-三氟-乙酰胺
标题化合物遵循类似于针对中间体28(步骤3)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(1-氧代基-六氢-1λ4-噻喃-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇制备。LC(方法1)：tR＝1.14min；质谱(ESI+)：m/z＝731[M+H]+。
步骤5：(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4-(1-亚氨基-1-氧代基-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(非对映异构体1及非对映异构体2)
标题化合物为通过在室温下用甲醇中的碳酸钾处理自N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-1-氧代基-六氢-1λ6-噻喃-1-亚基)-2,2,2-三氟-乙酰胺制备。非对映异构体可通过硅胶色谱分离(乙酸乙酯/甲醇95:5→80:20)
非对映异构体1：LC(方法1)：tR＝0.92min；质谱(ESI+)：m/z＝635[M+H]+。
非对映异构体2：LC(方法1)：tR＝0.93min；质谱(ESI+)：m/z＝635[M+H]+。
中间体58
N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S,S-二甲基-磺酰二亚胺
标题化合物遵循类似于针对中间体2(步骤2)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及S,S-二甲基-磺酰二亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.89min；质谱(ESI+)：m/z＝594[M+H]+。
中间体59
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4-(2-甲基亚氨基-2-氧代基-六氢-2λ6-噻吩并[3,4-c]吡咯-5-基)-苯基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
步骤1：5-苄基-六氢-噻吩并[3,4-c]吡咯
将1-苄基-3,4-二(甲基磺酰基氧基)甲基吡咯烷(6.00g)、硫化钠(1.61g)、Aliquat-336(1.29g)、甲苯及水的混合物在90℃搅拌过夜。用乙酸乙酯萃取水相并用水及盐水洗涤合并有机相，经MgSO4干燥，且在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物(乙酸乙酯/环己烷50:50→100:0)以产生标题化合物。LC(方法4)：tR＝0.66min；质谱(ESI+)：m/z＝220[M+H]+。
步骤2：5-苄基氧基羰基-六氢-噻吩并[3,4-c]吡咯
将氯甲酸苄基酯(2.72g)逐滴添加至5-苄基-六氢-噻吩并[3,4-c]吡咯(1.00g)于二氯甲烷中的冰冷却溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜，在真空中浓缩，用乙腈稀释，用氢氧化铵溶液碱化并过滤。通过反相HPLC纯化滤液以产生标题化合物。LC(方法5)：tR＝1.00min；质谱(ESI+)：m/z＝264[M+H]+。
步骤3：2-氧代基-六氢-2λ4-噻吩并[3,4-c]吡咯-5-甲酸苄基酯
标题化合物为通过在室温下用甲醇及水混合物中的偏过碘酸钠氧化5-苄基氧基羰基-六氢-噻吩并[3,4-c]吡咯来制备。LC(方法5)：tR＝0.77min；质谱(ESI+)：m/z＝280[M+H]+。
步骤4：2-氧代基-2-(2,2,2-三氟-乙酰基亚氨基)-六氢-2λ6-噻吩并[3,4-c]吡咯-5-甲酸苄基酯
标题化合物遵循类似于针对中间体28(步骤3)所述的操作自2-氧代基-六氢-2λ4-噻吩并[3,4-c]吡咯-5-甲酸苄基酯制备。LC(方法5)：tR＝0.97min；质谱(ESI+)：m/z＝391[M+H]+。
步骤5：2-亚氨基-2-氧代基-六氢-2λ6-噻吩并[3,4-c]吡咯-5-甲酸苄基酯
标题化合物为通过在室温下用甲醇中的碳酸钾处理自2-氧代基-2-(2,2,2-三氟-乙酰基亚氨基)-六氢-2λ6-噻吩并[3,4-c]吡咯-5-甲酸苄基酯制备。LC(方法5)：tR＝0.75min；质谱(ESI+)：m/z＝295[M+H]+。
步骤6：2-甲基亚氨基-2-氧代基-六氢-2λ6-噻吩并[3,4-c]吡咯-5-甲酸苄基酯
标题化合物遵循类似于针对中间体11(步骤2)所述的操作自2-亚氨基-2-氧代基-六氢-2λ6-噻吩并[3,4-c]吡咯-5-甲酸苄基酯制备。LC(方法5)：tR＝0.79min；质谱(ESI+)：m/z＝309[M+H]+。
步骤7：甲基-(2-氧代基-八氢-2λ6-噻吩并[3,4-c]吡咯-2-亚基)-胺氢溴酸盐
标题化合物为通过在室温下用乙酸中的氢溴酸处理自2-甲基亚氨基-2-氧代基-六氢-2λ6-噻吩并[3,4-c]吡咯-5-甲酸苄基酯制备。LC(方法5)：tR＝0.14min；质谱(ESI+)：m/z＝175[M+H]+。
步骤8：(3R,3aR,6R,6aR)-6-[6-氯-5-[4-(2-甲基亚氨基-2-氧代基-六氢-2λ6-噻吩并[3,4-c]吡咯-5-基)-苯基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对中间体46(步骤2)所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-[5-(4-溴-苯基)-6-氯-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基]-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇及甲基-(2-氧代基-八氢-2λ6-噻吩并[3,4-c]吡咯-2-亚基)-胺氢溴酸盐制备。LC(方法5)：tR＝1.01min；质谱(ESI+)：m/z＝676[M+H]+。
实施例1
N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)}-S,S-二甲基砜亚胺
将N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S,S-二甲基砜亚胺(60mg)及KHSO4(2M水溶液，45μL)在甲酸(1.2mL)中的混合物在60℃搅拌2h。将混合物在冰浴中冷却至0℃并通过添加NaOH(10M水溶液)将pH调节至11。添加四氢呋喃(3mL)并将混合物在室温下搅拌1h。添加盐酸(4N)直至pH达到6。用乙酸乙酯稀释混合物，用水及盐水洗涤，且经MgSO4干燥。在真空中蒸发溶剂并通过反相HPLC纯化残留物以产生标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.73min；质谱(ESI+)：m/z＝465[M+H]+。
实施例2
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.85min；质谱(ESI+)：m/z＝541[M+H]+。
实施例3
N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲酰基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲酰基二甲基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.76min；质谱(ESI+)：m/z＝493[M+H]+。
实施例4
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(S-亚氨基-S-氧代基-硫吗啉-4-基)-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(S-(N-乙酰基亚氨基)-S-氧代基-硫吗啉-4-基)-苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇制备。LC(方法1)：tR＝0.71min；质谱(ESI+)：m/z＝506[M+H]+。
实施例5
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(S-甲基亚氨基-S-氧代基-硫吗啉-4-基)-苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(S-甲基亚氨基-S-氧代基-硫吗啉-4-基)-苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇制备。LC(方法1)：tR＝0.71min；质谱(ESI+)：m/z＝520[M+H]+。
实施例6
N-4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯基-4-羰基-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯基-4-羰基-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.87min；质谱(ESI+)：m/z＝569[M+H]+。
实施例7
S-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S-甲基-N-氰基-砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自S-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S-甲基-N-氰基-砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.89min；质谱(ESI+)：m/z＝552[M+H]+。
实施例8
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4'-(1-氧代基-四氢-1λ4-噻吩-1-亚基氨基)-联苯-4-基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4'-(1-氧代基-四氢-1λ4-噻吩-1-亚基氨基)-联苯-4-基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇制备。LC(方法1)：tR＝0.90min；质谱(ESI+)：m/z＝567[M+H]+。
实施例9
(S)-N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S-甲基-S-苯基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自(S)-N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S-甲基-S-苯基砜亚胺制备。LC(方法3)：tR＝0.85min；质谱(ESI+)：m/z＝527[M+H]+。
实施例10
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4'-(N,S-二甲基磺酰亚氨基)联苯-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4'-(N,S-二甲基磺酰亚氨基)联苯-4-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇制备。LC(方法1)：tR＝0.83min；质谱(ESI+)：m/z＝541[M+H]+。
实施例11
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S,S-二乙基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S,S-二乙基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.91min；质谱(ESI+)：m/z＝569[M+H]+。
实施例12
(R)-N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S-甲基-S-苯基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自(R)-N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S-甲基-S-苯基砜亚胺制备。LC(方法3)：tR＝0.85min；质谱(ESI+)：m/z＝527[M+H]+。
实施例13
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S-乙基-S-甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S-乙基-S-甲基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.89min；质谱(ESI+)：m/z＝555[M+H]+。
实施例14
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-3-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-3-基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法3)：tR＝0.85min；质谱(ESI+)：m/z＝541[M+H]+。
实施例15
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S-环丙基-S-甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S-环丙基-S-甲基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.91min；质谱(ESI+)：m/z＝567[M+H]+。
实施例16
(S)-N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲酰基-S-甲基-S-苯基磺酰亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自(S)-N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲酰基-S-甲基-S-苯基磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.88min；质谱(ESI+)：m/z＝555[M+H]+。
实施例17
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S,S-二甲基-磺酰二亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S,S-二甲基-磺酰二亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.80min；质谱(ESI+)：m/z＝540[M+H]+。
实施例18
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S-异丙基-S-甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基)-S-异丙基-S-甲基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.93min；质谱(ESI+)：m/z＝569[M+H]+。
实施例19
N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲酰基-S-甲基-S-(吡啶-3-基)-磺酰亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲酰基-S-甲基-S-(吡啶-3-基)-磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.80min；质谱(ESI+)：m/z＝556[M+H]+。
实施例20
N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲酰基-S-甲基-S-(四氢-2H-吡喃-4-基)-磺酰亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲酰基-S-甲基-S-(四氢-2H-吡喃-4-基)-磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.80min；质谱(ESI+)：m/z＝563[M+H]+。
实施例21
4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-N-(4-氧代基-4λ6-[1,4]氧硫杂环己烷-4-亚基)-苯甲酰胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-N-(4-氧代基-4λ6-[1,4]氧硫杂环己烷-4-亚基)-苯甲酰胺制备。LC(方法1)：tR＝0.78min；质谱(ESI+)：m/z＝535[M+H]+。
实施例22
N-(5-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(5-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-2-基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.74min；质谱(ESI+)：m/z＝542[M+H]+。
实施例23
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4'-(S-甲基磺酰亚氨基)联苯-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4'-(N-叔丁氧基羰基-S-甲基磺酰亚氨基)联苯-4-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇制备。LC(方法1)：tR＝0.78min；质谱(ESI+)：m/z＝527[M+H]+。
实施例24
4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-N-(1-氧代基-六氢-1λ6-噻喃-1-亚基)-苯甲酰胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-N-(1-氧代基-六氢-1λ6-噻喃-1-亚基)-苯甲酰胺制备。LC(方法1)：tR＝0.83min；质谱(ESI+)：m/z＝533[M+H]+。
实施例25
(R)-N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲酰基-S-甲基-S-苯基磺酰亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自(R)-N-4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯甲酰基-S-甲基-S-苯基磺酰亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.87min；质谱(ESI+)：m/z＝555[M+H]+。
实施例26
N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S-甲基-S-(吡啶-4-基)-砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S-甲基-S-(吡啶-4-基)-砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.77min；质谱(ESI+)：m/z＝528[M+H]+。
实施例27
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(S-甲基磺酰亚氨基)吡啶-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N-叔丁氧基羰基-S-甲基磺酰亚氨基)吡啶-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇制备。LC(方法1)：tR＝0.76min；质谱(ESI+)：m/z＝528[M+H]+。
实施例28
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N,S-二甲基磺酰亚氨基)吡啶-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N,S-二甲基磺酰亚氨基)吡啶-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇制备。LC(方法1)：tR＝0.78min；质谱(ESI+)：m/z＝542[M+H]+。
实施例29
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4-(N,S-二甲基磺酰亚氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(4-(N,S-二甲基磺酰亚氨基)苯基)哌嗪-1-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇制备。LC(方法1)：tR＝0.78min；质谱(ESI+)：m/z＝549[M+H]+。
实施例30
N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-5-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-5-基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.73min；质谱(ESI+)：m/z＝542[M+H]+。
实施例31
N-(1-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-4-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(1-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)哌啶-4-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法4)：tR＝0.66min；质谱(ESI+)：m/z＝562[M+H]+。
实施例32
N-(4-{5-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-苯基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(4-{5-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-吡啶-2-基}-苯基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法4)：tR＝0.73min；质谱(ESI+)：m/z＝542[M+H]+。
实施例33
顺式-(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-[4-{4-(S-甲基磺酰亚氨基)-环己基}-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(4-{4-[2-[(3R,3aR,6R,6aS)-6-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基]-6-氯-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-环己烷基)-(甲基)氧代-λ4-亚硫基])-2,2,2-三氟-乙酰胺制备。LC(方法1)：tR＝0.77min；质谱(ESI+)：m/z＝533[M+H]+。
实施例34
N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-嘧啶-5-基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.79min；质谱(ESI+)：m/z＝543[M+H]+。
实施例35
N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-6-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-6-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.75min；质谱(ESI+)：m/z＝556[M+H]+。
实施例36
N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.73min；质谱(ESI+)：m/z＝542[M+H]+。
实施例37
N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-4-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-4-基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.74min；质谱(ESI+)：m/z＝542[M+H]+。
实施例38
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-3-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
将N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-3-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺(47mg)、甲醇(50μL)及三氟乙酸(94μL)于二氯甲烷(3mL)中的混合物在45℃搅拌过夜。用二氯甲烷(25mL)稀释混合物，用2NNa2CO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，且在真空中浓缩。通过HPLC纯化残留物以产生标题化合物。LC(方法5)：tR＝0.71min；质谱(ESI+)：m/z＝555[M+H]+。
实施例39
N-(5-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡嗪-2-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(5-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡嗪-2-基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.80min；质谱(ESI+)：m/z＝543[M+H]+。
实施例40
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4-(1-亚氨基-1-氧代基-1,2,3,6-四氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基-六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-1-氧代基-1,2,3,6-四氢-1λ6-噻喃-1-亚基)-2,2,2-三氟-乙酰胺制备。LC(方法1)：tR＝0.71min；质谱(ESI+)：m/z＝503[M+H]+。
实施例41
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(3'-(S-甲基磺酰亚氨基)联苯-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(3'-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-S-甲基-磺酰亚氨基)联苯-4-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇制备。LC(方法4)：tR＝0.81min；质谱(ESI+)：m/z＝527[M+H]+。
实施例42
N-(4-{5-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-嘧啶-2-基}-苯基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例38所述的操作自N-(4-{5-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-嘧啶-2-基}-苯基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.79min；质谱(ESI+)：m/z＝543[M+H]+。
实施例43
N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例38所述的操作自N-(2-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-2,3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法5)：tR＝0.74min；质谱(ESI+)：m/z＝582[M+H]+。
实施例44
N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例38所述的操作自N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-6,7-二氢-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法5)：tR＝0.72min；质谱(ESI+)：m/z＝583[M+H]+。
实施例45
N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例38所述的操作自N-(4'-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)联苯-4-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法5)：tR＝0.70min；质谱(ESI+)：m/z＝555[M+H]+。
实施例46
N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-4-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(2-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-4-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法3)：tR＝0.68min；质谱(ESI+)：m/z＝556[M+H]+。
实施例47
N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法3)：tR＝0.76min；质谱(ESI+)：m/z＝542[M+H]+。
实施例48
N-(6-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-3-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(6-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)吡啶-3-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.70min；质谱(ESI+)：m/z＝556[M+H]+。
实施例49
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(S-甲基磺酰亚氨基)嘧啶-2-基)苯基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
将(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4-(5-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-S-甲基磺酰亚氨基)嘧啶-2-基)苯基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(238mg)及三氟乙酸(2mL)于二氯甲烷(3mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩混合物，添加甲醇(5mL)及2NNa2CO3水溶液(0.50mL)。将所得混合物在室温下搅拌2天并在真空中浓缩。通过硅胶色谱纯化残留物(二氯甲烷/甲醇95:5→60:40)以产生标题化合物。LC(方法1)：tR＝0.78min；质谱(ESI+)：m/z＝529[M+H]+。
实施例50
N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-哒嗪-3-基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例38所述的操作自N-(6-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-哒嗪-3-基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.74min；质谱(ESI+)：m/z＝543[M+H]+。
实施例51
N-(5-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(5-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.71min；质谱(ESI+)：m/z＝556[M+H]+。
实施例52
(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4'-(S-甲基磺酰亚氨基甲基)联苯-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-(6-氯-5-(4'-(N-(2,2,2-三氟乙酰基)-S-甲基-磺酰亚氨基甲基)联苯-4-基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基)六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇制备。LC(方法1)：tR＝0.78min；质谱(ESI+)：m/z＝541[M+H]+。
实施例53
N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例38所述的操作自N-(4-{4-[6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基]-苯基}-吡啶-2-基甲基)-S,S-二甲基砜亚胺制备。LC(方法4)：tR＝0.71min；质谱(ESI+)：m/z＝556[M+H]+。
实施例54
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4-(1-亚氨基-1-氧代基-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(非对映异构体1)
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4-(1-亚氨基-1-氧代基-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(非对映异构体1)制备。LC(方法1)：tR＝0.71min；质谱(ESI+)：m/z＝505[M+H]+。
实施例55
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4-(1-亚氨基-1-氧代基-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(非对映异构体2)
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4-(1-亚氨基-1-氧代基-六氢-1λ6-噻喃-4-基)-苯基]-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇(非对映异构体2)制备。LC(方法1)：tR＝0.73min；质谱(ESI+)：m/z＝505[M+H]+。
实施例56
N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S,S-二甲基-磺酰二亚胺
标题化合物遵循类似于针对实施例1所述的操作自N-(4-(6-氯-2-((3R,3aR,6R,6aR)-6-羟基六氢呋喃并[3,2-b]呋喃-3-基氧基)-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-5-基)苯基)-S,S-二甲基-磺酰二亚胺制备。LC(方法1)：tR＝0.67min；质谱(ESI+)：m/z＝464[M+H]+。
实施例57
(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4-(2-甲基亚氨基-2-氧代基-六氢-2λ6-噻吩并[3,4-c]吡咯-5-基)-苯基]-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇
标题化合物为通过在50℃用甲苯中的三氟乙酸处理自(3R,3aR,6R,6aR)-6-{6-氯-5-[4-(2-甲基亚氨基-2-氧代基-六氢-2λ6-噻吩并[3,4-c]吡咯-5-基)-苯基]-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基-甲基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基氧基}-六氢-呋喃并[3,2-b]呋喃-3-醇制备。LC(方法4)：tR＝0.71min；质谱(ESI+)：m/z＝546[M+H]+。

Claims (14)

1.一种式I化合物
其中
R1选自由以下组成的组：C3-10-环烷基及杂环基，这两个基团任选经1至3个独立地选自以下的基团取代：HO-、NC-、HO2C-、HO2C-H2C-、C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-及HO-C1-4-烷基-，
其中杂环基表示具有5至10个环成员原子且其中1或2个非邻位环成员为O原子的饱和单环、二环或螺环系统；
R2选自由以下组成的组：F、Cl、Br、C1-4-烷基及C1-4-烷基-O-，
其中任何烷基及子基团任选经1或多个F原子取代；
X选自由以下组成的组：键、二价杂环基、亚芳基及亚杂芳基，
其中杂环基表示含有1或2个N原子、任选经1至3个独立地选自以下的基团取代的饱和单环5至7元环系统：F、C1-4-烷基及C1-4-烷基-O-，且
其中所述亚芳基及亚杂芳基任选经1至3个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、NC-、HO-、HO2C-、C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-、F3C-及F3CO-；
Y选自由以下组成的组：C5-7-环烷基、C5-7-环烯基、杂环基、芳基及杂芳基，所述基团必须经选自以下的基团取代：RSRS’(O＝)S＝N-、RSRS’(O＝)S＝N-C1-3-烷基-、RSRS’(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-C1-3-烷基-及RSRS’(RN’-N＝)S＝N-，
其中所述C5-7-环烷基、C5-7-环烯基及杂环基任选经1至3个独立地选自以下的基团取代：F、C1-4-烷基-及C1-4-烷基-O-，且
其中所述芳基及杂芳基任选经1至3个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、NC-、HO-、HO2C-、C1-4-烷基、C1-4-烷基-O-、F3C-及F3CO-，且
其中RN选自H、NC-、C1-4-烷基、C1-4-烷基-C(＝O)-、C1-4-烷基-O-C(＝O)-、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基-、C3-7-环烷基-C(＝O)-、杂环基、杂环基-CH2-、杂环基-C(＝O)-、芳基、芳基-C1-3-烷基-、芳基-C(＝O)-、杂芳基、杂芳基-C1-3-烷基-及杂芳基-C(＝O)-，且RN’选自H、NC-、C1-4-烷基-、芳基、芳基-C1-3-烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-3-烷基-，
其中任何烷基、环烷基及杂环基任选经1至3个独立地选自以下的基团取代：F、C1-3-烷基-O-、(C1-3-烷基)2-N-、HO2C-、C1-3-烷基-C(＝O)-及C1-3-烷基-S(＝O)2-，且其中任何芳基及杂芳基任选经1至3个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、HO-、NC-、HO2C-、C1-3-烷基、C1-3-烷基-O-、H2N-、C1-3-烷基-NH-、(C1-3-烷基)2-N-及C1-3-烷基-S(＝O)2-，且
其中RN’选自H、NC-、C1-4-烷基、C3-7-环烷基、芳基-C1-3-烷基-、杂芳基、杂芳基-C1-3-烷基-，
其中任何烷基及环烷基任选经1至3个独立地选自以下的基团取代：F、C1-3-烷基-O-、(C1-3-烷基)2-N-、HO2C-、C1-3-烷基-C(＝O)-及C1-3-烷基-S(＝O)2-，
且其中任何芳基及杂芳基任选经1至3个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、HO-、NC-、HO2C-、C1-3-烷基、C1-3-烷基-O-、H2N-、C1-3-烷基-NH-、(C1-3-烷基)2-N-及C1-3-烷基-S(＝O)2-，且
其中RS及RS’独立地选自C1-4-烷基、C3-7-环烷基、C3-7-环烷基-C1-3-烷基-、杂环基、杂环基-C1-3-烷基-、芳基、芳基-CH2-、杂芳基及杂芳基-C1-3-烷基-
其中任何烷基、环烷基及杂环基任选经1至3个独立地选自以下的基团取代：C1-3-烷基-O-、(C1-3-烷基)2-N-、HO2C-、C1-3-烷基-C(＝O)-及C1-3-烷基-S(＝O)2-，且
其中任何芳基及杂芳基任选经1至3个独立地选自以下的基团取代：F、Cl、Br、I、HO-、NC-、C1-3-烷基、C1-3-烷基-O-、H2N-、C1-3-烷基-NH-、(C1-3-烷基)2-N-及C1-3-烷基-S(＝O)2，
或RS及RS’与所述基团连接的S原子一起形成含有0至1个选自-NRN”-及O的杂原子、任选经1至3个独立地选自以下的基团取代的5至7元饱和单环系统：F、HO-、C1-3-烷基、C1-3-烷基-O-、H2N-、C1-3-烷基-NH-、(C1-3-烷基)2-N-及C1-3-烷基-S(＝O)2-，且
其中RN”选自H、H3C-、H5C2-及环丙基；
含有-S(＝O)(＝N-RN)-基团、任选经1至3个独立地选自以下的基团取代的饱和或部分不饱和杂环基：F、HO-、NC-、C1-4-烷基-及C1-4-烷基-O-，
其中RN如上文所提及定义；
其中若未另外指定，则上文所提及的任何杂环基表示饱和或部分不饱和单环或稠合、桥接或螺二环基团，其具有5至12个环成员原子，其中4至11个环成员为C原子且1至3个环成员为选自N及NRN”的杂原子，或
1或2个环成员为选自N及NRN”的杂原子且1个环成员选自O及S(＝O)r，其中r＝0、1或2，或
1个环成员为N且2个环成员独立地选自O及S(＝O)r，其中r＝0、1或2，但不形成O-O、S-S或S-O键，
其中1个连接至环成员N原子的CH2环成员任选由-C(＝O)-基团替换，
且其中RN”如上文所提及定义；
其中上文所提及的任何亚芳基表示二价芳基；
其中上文所提及的任何亚杂芳基表示二价杂芳基；
其中若未另外指定，则上文所提及的任何芳基表示含有6个碳原子的碳环芳香族单环基团，其可进一步稠合至可为芳香族饱和或不饱和基团的第二个5或6元碳环基团；
其中若未另外指定，则上文所提及的任何杂芳基表示
四唑基，
5元杂芳香族环，其含有
1个选自NRN”、O及S的环成员，或
1个N及1个选自NRN”、O及S的环成员，或
1个NRN”、O或S及2个N，
其中RN”如上文所提及定义，或
含有1至3个N原子的6元杂芳香族环；且
其中在上文所提及的任何定义中且若未另外指定，则任何烷基或子基团可为直链或支链，
或其盐。
2.如权利要求1的化合物，其中
R1选自由以下组成的组：
及
R2如权利要求1中所定义；
X选自由以下组成的组：键、二价哌啶基、二价哌嗪基、亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基及亚哒嗪基，
其中该二价哌啶基及哌嗪基任选经F、H3C-或H3C-O-取代，且
其中所述亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基及亚哒嗪基任选经F、Cl、Br、NC-、HO2C-、H3C-、H3C-O-、F3C-或F3CO-取代；且
Y选自由以下组成的组：环己基、环己烯基、哌啶基、苯基、吡啶基及嘧啶基，所述基团必须经选自以下的基团取代：RSRS’(O＝)S＝N-、RSRS’(O＝)S＝N-C1-3-烷基-、RSRS’(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-C1-3-烷基-及RSRS’(RN’-N＝)S＝N-，
其中RN、RN’及RS及RS’如权利要求1中所提及定义，且
其中所述环己基、环己烯基、哌啶基及哌嗪基任选经F、H3C-及H3C-O-取代，且
其中所述苯基、吡啶基及嘧啶基任选经F、Cl、Br、NC-、HO2C-、H3C-、H3C-O-、F3C-或F3CO-取代；
或其盐。
3.如权利要求1的化合物，其中
R1选自由以下组成的组：
及
R2如权利要求1中所定义；且
X选自由以下组成的组：键、二价哌啶基、二价哌嗪基、亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基及亚哒嗪基，
其中该二价哌啶基及哌嗪基任选经F、H3C-或H3C-O-取代，且
其中所述亚苯基、亚吡啶基、亚嘧啶基及亚哒嗪基任选经F、Cl、Br、NC-、HO2C-、H3C-、H3C-O-、F3C-或F3CO-取代；且
Y选自由以下组成的组：任选经F、H3C-及H3C-O-取代的饱和或部分不饱和单环5至7元环系统，
其中1个环成员必须为-S(＝O)(＝N-RN)-基团且
任选1个环成员为-NRN”-基团，
其中RN及RN”如权利要求1中所定义；
或其盐。
4.如权利要求1的化合物，其中
R1选自由以下组成的组：
及
R2选自由以下组成的组：F、Cl、H3C-、H3C-O-、F3C-及F3C-O-；
X如权利要求1中所定义；且
Y选自由以下组成的组：环己基、哌啶基、苯基及吡啶基，所述基团必须经选自以下的基团取代：RSRS’(O＝)S＝N-、RSRS’(O＝)S＝N-CH2-、RSRS’(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-CH2-及RSRS’(RN’-N＝)S＝N-，
其中RN选自H、NC-、H3C-、(CH3)3C-O-C(＝O)-、F3C-C(＝O)-且RN’为H，
其中RS及RS’独立地选自H3C-、H5C2-、(H3C)2CH-、环丙基、四氢吡喃基、苯基及吡啶基，或连接在一起的RS及RS’选自-(CH2)4-、-(CH2)5-及-(CH2)2-O-(CH2)2-，且
其中在Y或RS及RS’下所提及的任何环己基、哌啶基、苯基及吡啶基任选经F、H3C-或H3C-O-取代；
或其盐。
5.如权利要求1的化合物，其中
R1选自由以下组成的组：
及
R2选自由以下组成的组：F、Cl、H3C-、H3C-O-、F3C-及F3C-O-；
X如权利要求1中所定义；且
Y选自由以下组成的组：
及
其中RN选自H、NC-、H3C-、(H3C)3C-O-C(＝O)-及F3C-C(＝O)-；
或其盐。
6.如权利要求1的化合物，其中
R1选自由以下组成的组：
及
R2选自由Cl及H3C-组成的组；
X选自由以下组成的组：键、二价哌嗪基、亚苯基及亚吡啶基，所述基团经对位连接，且任选经F或H3C-取代；且
Y选自由以下组成的组：环己基、哌啶基、苯基及吡啶基，所述基团必须经选自以下的基团取代：RSRS’(O＝)S＝N-、RSRS’(O＝)S＝N-CH2-、RSRS’(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-CH2-及RSRS’(RN’-N＝)S＝N-，
其中RN选自H、NC-、H3C-、(CH3)3C-O-C(＝O)-、F3C-C(＝O)-，且
RN’为H，
其中RS及RS’独立地选自H3C-、H5C2-、(H3C)2CH-、环丙基、四氢吡喃基、苯基及吡啶基，或连接在一起的RS及RS’选自-(CH2)4-、-(CH2)5-及-(CH2)2-O-(CH2)2-，且
其中在Y或RS及RS’下所提及的任何环己基、哌啶基、苯基及吡啶基任选经F、H3C-或H3C-O-取代；
或其盐。
7.如权利要求1的化合物，其中
R1选自由以下组成的组：
及
R2选自由Cl及H3C-组成的组；
X选自由以下组成的组：键、二价哌嗪基、亚苯基及亚吡啶基，所述基团经对位连接，且任选经F或H3C-取代；且
Y选自由以下组成的组：
及
其中RN选自H、NC-、H3C-、(H3C)3C-O-C(＝O)-及F3C-C(＝O)-；
或其盐。
8.如权利要求1的化合物的药学上可接受的盐。
9.药物组合物，其包含一或多种如权利要求1的化合物或其一或多种药学上可接受的盐，以及任选的一或多种惰性载剂和/或稀释剂。
10.用于在需要该治疗的患者中治疗可通过调节AMP活化蛋白激酶(AMPK)的功能影响的疾病或病症，特别是用于预防和/或治疗代谢疾病，例如糖尿病、更特别是2型糖尿病，及与该疾病相关的病症，包括胰岛素抗性、肥胖症、心血管疾病及血脂异常的方法，其特征在于对所述患者施用如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
12.如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗可通过调节AMP活化蛋白激酶(AMPK)的功能影响的疾病或病症的用途，特别是用于预防和/或治疗代谢疾病，例如糖尿病、更特别是2型糖尿病，及与该疾病相关的病症，包括胰岛素抗性、肥胖症、心血管疾病及血脂异常的用途。
13.药物组合物，其包含一或多种如权利要求1的化合物或其一或多种药学上可接受的盐及一或多种其他治疗剂，以及任选的一或多种惰性载剂和/或稀释剂。
14.如权利要求13的药物组合物，其包含一种如权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及一种选自由以下组成的组的其他治疗剂：抗糖尿病剂、用于治疗超重和/或肥胖症的药物及用于治疗高血压、心力衰竭和/或动脉粥样硬化的药物。
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