CN105330706B - 卡格列净中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种卡格列净中间体的制备方法，所述方法包括以下步骤：将2,3,4,6‑四‑O‑(三甲基硅)‑D‑葡萄糖酸‑δ‑内酯与2‑(4‑氟苯基)‑5‑[(5‑碘‑2‑甲基苯基)甲基]噻吩加入有机溶剂A中,在低温条件下加入碱性试剂，反应完全后加入酸性醇溶液脱保护并酸处理，加入碱性溶液调pH值至7～8，静置分出有机层，水层用有机溶剂B提取，合并有机层，洗涤、干燥、过滤、浓缩得油状物，油状物析晶、过滤，得到卡格列净中间体。本发明反应操作简单、适合工业化生产，且产率高，纯度好。

Description

卡格列净中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成领域，尤其涉及一种卡格列净中间体的制备方法。
背景技术
卡格列净，化学名：(1S)-1,5-脱氢-1-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，CAS:842133-18-0，结构：
卡格列净属于SGLT2抑制剂，SGLT2抑制剂能增加糖尿病患者尿糖的排出以降低患者血糖,降低患者体质量，部分SGLT2抑制剂尚能够改善胰岛β细胞的分泌功能。2型糖尿病患者使用SGLT2抑制剂治疗高血糖的同时可能伴随高血压的改善。由于治疗靶点只限于肾脏，潜在的对靶点以外的不良反应很小。目前临床研究的数据表明SGLT2抑制剂具有良好的药效、安全性和耐受性，增加尿液中葡萄糖的排出成为一种新的治疗2型糖尿病的方法。卡格列净由Tanabe Seiyaku Co Ltd(由Mitsubishi Chemical(三菱田边制药)控股)开发，现由杨森公司提交上市申请(Janssen Research&Development提交NDA申请，Janssen-Cilag提交MAA申请)。
目前，文献公开的卡格列净的制备方法及类似方法包括下列文献报道：WO2008069327A1；WO2011047113A1；可总结为以下路线：
在该路线中，通常使用正丁基锂先来活化2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩得到活性中间体，再与2,3,4,6-四-O-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-内酯缩合，再经脱保护、酸处理后柱层析得到中间体(Ⅱ)：
该步缩合反应的加料方式易产生杂质，整体收率低，成本高，后处理繁琐，不易放大生产。
发明内容
本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种纯度高、收率高的卡格列净中间体的制备方法，该方法操作简单、适合工业生产。
本发明的制备方法包括以下步骤：
将2,3,4,6-四-O-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-内酯与2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩加入有机溶剂A中,在低温条件下加入碱性试剂，反应完全后加入酸性醇溶液脱保护并酸处理，加入碱性溶液调pH值至7～8，静置分出有机层，水层用有机溶剂B提取，合并有机层，洗涤、干燥、过滤、浓缩得油状物，油状物析晶、过滤，得到卡格列净中间体(Ⅱ)：
所述2,3,4,6-四-O-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-内酯与2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩的摩尔比为1:1～2:1，优选1.8:1。
优选的，所述有机溶剂A选自四氢呋喃，苯，甲苯或乙醚的一种或多种，优选四氢呋喃和甲苯的混合溶剂；所述有机溶剂B选自乙酸乙酯,乙醚和二氯甲烷中的一种或多种，优选乙酸乙酯。
优选的，所述碱性试剂选自甲基锂，正己基锂，正丁基锂或叔丁基锂，优选正丁基锂。
优选的，将碱性试剂加入2,3,4,6-四-O-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-内酯与2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩的混合有机溶剂中，即两种反应原料在有机溶剂中混合之后再加入碱性试剂。
优选的，所述酸选自甲磺酸，三氟乙酸或对甲苯磺酸，优选甲磺酸。
优选的，所述正丁基锂与2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩的摩尔比为2:1～3:1，优选2.2:1。
优选的，所述低温条件的反应温度为-65～-75℃。
优选的，所述析晶溶剂选自甲苯，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，正庚烷，优选甲苯/正庚烷。
优选的，所述甲苯和正庚烷体积比为1:2-1:10，优选1:5。
特别优选的反应方案是将2,3,4,6-四-O-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-内酯与2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩加入到甲苯和四氢呋喃的混合溶剂中,在-65℃-75℃下加入正丁基锂，-65℃-75℃下反应1～3小时，加入甲磺酸甲醇溶液，室温搅拌12～18小时，加入饱和碳酸氢钠溶液调pH值至7～8，静置分出有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得油状物，油状物用甲苯加热溶清后滴加到快速搅拌的正庚烷溶液中析晶，过滤，得到卡格列净中间体(Ⅱ)。
本发明制备方法并非先活化原料2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩，而是将两种原料先混合后再加入碱性试剂，通过这一反应步骤的改变，发明人惊奇地发现最终所得的中间体纯度高、收率好，而且，进一步的，该方法不需要柱层析过程，方法操作简单、适合工业生产。
具体实施方式
以下将结合实施例来具体说明本发明，但本发明的内容并非局限于具体实施例。
实施例1：1-(1-甲氧基吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯的制备
将5-碘-1-[-5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]-2-甲基苯(100g，0.245mol)、四氢呋喃(600ml)、甲苯(1.1L)、2,3,4,6-四-O-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-内酯(247g)加入反应瓶中，搅拌至溶清，开启冷冻降温至-65℃-85℃，滴加正丁基锂溶液(200ml)，滴加过程控制温度在-65℃-85℃，滴毕后-65℃-85℃搅拌反应2h，TLC检测原料反应完全。
将甲磺酸甲醇溶液(65g/800ml)滴加到反应液中，加毕后升至室温反应16h。滴加饱和碳酸氢钠的水溶液至pH为7～8，静置分层，水层用乙酸乙酯(1.5L×2)提取两次，合并有机层，用水溶液(3L×2)洗涤两次次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物。
将油状物用500ml甲苯加热溶清，滴加到2.8L正庚烷中，滴毕后过滤，真空干燥过夜，得到90g白色固体，摩尔收率77.5％。
1H-NMR：(400MHz,DMSO):δ＝2.27(s,3H),2.97(s,3H),3.24-3.27(m,1H),3.40-3.42(m,1H),3.54-3.63(m,2H),3.75-3.78(m,2H),4.08-4.21(m,2H),4.51(t,1H,J＝6.0Hz),4.64(d,1H,J＝7.6Hz),4.71(d,1H,J＝5.2Hz),4.94(d,1H,J＝5.6Hz),6.78(d,1H,J＝3.6Hz),7.12-7.20(m,3H),7.27(d,1H,J＝3.6Hz),7.37(dd,1H,J＝8.0Hz),7.49(d,1H,J＝1.2Hz),7.56-7.61(m,2H)
MS(m/z)：497.3[M+Na]+
实施例2：
将5-碘-1-[-5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]-2-甲基苯(100g，0.245mol)、四氢呋喃(600ml)、甲苯(1.1L)、2,3,4,6-四-O-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-内酯(247g)加入反应瓶中，搅拌至溶清，开启冷冻降温至-65℃-85℃，滴加正丁基锂溶液(200ml)，滴加过程控制温度在-65℃-85℃，滴毕后-65℃-85℃搅拌反应2h，TLC检测原料反应完全。
将对甲苯磺酸甲醇溶液(116g/800ml)滴加到反应液中，加毕后升至室温反应16h。滴加饱和碳酸氢钠的水溶液至pH为7～8，静置分层，水层用乙酸乙酯(1.5L×2)提取两次，合并有机层，用水溶液(3L×2)洗涤两次次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物。
将油状物用500ml甲苯加热溶清，滴加到2.8L正庚烷中，滴毕后过滤，真空干燥过夜，得到84g白色固体，摩尔收率72.4％。
经结构解析确证所得白色固体与实施例1产物相同。
实施例3：
将5-碘-1-[-5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]-2-甲基苯(100g，0.245mol)、四氢呋喃(600mL)、甲苯(600ml)加入反应瓶中，开启冷冻降温至-65℃-85℃，滴加正丁基锂溶液(200ml)，滴加过程控制温度在-65℃-85℃，滴毕后-65℃-85℃搅拌反应0.5h，滴加2,3,4,6-四-O-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-内酯(247g)的甲苯(500ml)溶液，滴加过程控制温度在-65℃-85℃，滴毕后-65℃-85℃搅拌反应2h，TLC检测原料反应完全。
将甲磺酸甲醇溶液(65g/800ml)滴加到反应液中，加毕后升至室温反应16h。滴加饱和碳酸氢钠的水溶液至pH为7～8，静置分层，水层用乙酸乙酯(1.5L×2)提取两次，合并有机层，用水溶液(3L×2)洗涤两次次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物。
将油状物用500ml甲苯加热溶清，滴加到2.8L正庚烷中，滴毕后过滤，真空干燥过夜，得到61.1g白色固体，摩尔收率52.6％。
经结构解析确证所得白色固体与实施例1产物相同。

Claims (16)

1.一种卡格列净中间体的制备方法，包括以下步骤：
将2,3,4,6-四-O-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-内酯与2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩加入有机溶剂A中,在低温条件下加入碱性试剂，反应完全后加入酸性醇溶液脱保护并酸处理，加入碱性溶液调pH值至7～8，静置分出有机层，水层用有机溶剂B提取，合并有机层，洗涤、干燥、过滤、浓缩得油状物，油状物析晶、过滤，得到卡格列净中间体(Ⅰ)：
其中，有机溶剂A选自四氢呋喃，苯，甲苯和乙醚中的一种或多种，有机溶剂B选自乙酸乙酯，乙醚和二氯甲烷中的一种或多种，低温条件为0～-85℃。
2.根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于所述2,3,4,6-四-O-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-内酯与2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩的摩尔比为1.1:1～2.5:1。
3.根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于所述2,3,4,6-四-O-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-内酯与2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩的摩尔比为1.8:1。
4.根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A选自四氢呋喃和甲苯的混合溶剂；所述有机溶剂B选自乙酸乙酯。
5.根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂选自甲基锂、正己基锂、正丁基锂或叔丁基锂。
6.根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述碱性试剂选自正丁基锂。
7.根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，将碱性试剂加入2,3,4,6-四-O-(三甲基硅)-D-葡萄糖酸-δ-内酯与2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩的混合有机溶剂中。
8.根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述酸选自甲磺酸，三氟乙酸或对甲苯磺酸。
9.根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述酸选自甲磺酸。
10.根据权利要求6所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述正丁基锂与2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩的摩尔比为1.5:1～3:1。
11.根据权利要求6所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述正丁基锂与2-(4-氟苯基)-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩的摩尔比为2.2:1。
12.根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述低温条件的反应温度为-65～-75℃。
13.根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，析晶步骤的溶剂选自甲苯，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷和正庚烷中的一种或多种。
14.根据权利要求1所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，析晶步骤的溶剂选自甲苯和正庚烷混合溶剂。
15.根据权利要求14所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述甲苯和正庚烷的体积比为1:2～1:10。
16.根据权利要求14所述的卡格列净中间体的制备方法，其特征在于，所述甲苯和正庚烷的体积比为1:5。
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