CN104918617B - 作为p2x7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的杂环酰胺衍生物，其中R1、R2、R3、R4、R5、n、m、p和X如说明书中定义，其制备以及它们作为药学活性化合物的用途。

Description

作为P2X7受体拮抗剂的杂环酰胺衍生物
本命发明涉及式(I)的杂环酰胺衍生物以及它们作为药物的用途。本发明还涉及相关的方面，包括：用于制备所述化合物的方法，包含一种或多种式(I)化合物的药物组合物，以及尤其是它们作为P2X7受体拮抗剂的用途。
P2X7受体(P2RX7)属于被细胞外核苷酸，尤其是被三磷酸腺苷(ATP)激活的P2X亲离子受体家族。P2RX7通过激活其所需的ATP高浓度(mM范围)和其在长期或重复刺激时形成大孔的能力而区别于其它P2X家族成员(North，R.A.，Physiol.，2002修订版，82(4)，1013-67；Surprenant,A.、Rassendren,F.等人，Science 1996，272(5262)，735-8；Virginio,C.、MacKenzie,A.等人，J.Physiol.，1999，519，335-46)。P2RX7存在于许多细胞类型中，尤其是已知参与炎症和免疫过程的细胞类型。这在周围神经系统和CNS两者中均体现为脂多糖S(LPS)启动单核细胞和小胶质细胞，之后进行ATP刺激，已经显示导致IL1β和包括IL18的其它家族成员通过P2RX7介导机制局部释放并处理。事实上缺乏P2X7受体的小鼠不能在LPS启动和ATP刺激之后释放IL1β，提供了P2X7受体在该路径中作用的进一步证据(Solle,M.、Labasi,J.等人，J.Biol.Chem.，2001，276(1)，125-32)。除了L-选择素从单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞脱落之外，肥大细胞中的脱粒和淋巴细胞中的凋亡均与P2RX7刺激相关联。P2RX7也在上皮细胞和内皮细胞上表达(Ferrari,D.、Chiozzi,P.等人，Neuropharmacology1997，36(9)，1295-301；Wiley,J.S.、Chen,J.R.等人，Ciba Found Symp.1996，198，149-60和160-5；North，R.A.，Physiol.，2002修订版，82(4)，1013-67)。除了其在外周神经系统中的作用之外，其还可通过其对突触后和/或突触前中枢以及外周神经元和神经胶质的激活而在CNS内的神经传递方面具有重要功能(Deuchars,S.A.、Atkinson,L.等人，J.Neurosci.2001，21(18)，7143-52；Sperlagh,B.、Kofalvi,A.等人，J.Neurochem.2002，81(6)，1196-211)。使用原位杂交产生的最新数据展示P2X7受体mRNA广泛分布在整个大鼠脑部中。尤其是，在显著的高P2X7mRNA表达区中的是梨状皮质、海马、脑桥核和脊髓的前角(Yu,Y.、 Ugawa,S.等人，Brain.Res.，2008，1194，45-55)。因此，对于治疗各种疾病状态中使用P2X7离子通道阻滞剂而言，存在治疗的合理依据。这些疾病包括但不限于与中枢神经系统相关的疾病，诸如中风或损伤，以及与神经变性和神经炎症相关的疾病，诸如阿耳茨海默氏病、亨廷顿氏病、癫痫、肌萎缩性侧索硬化症、急性脊髓损伤、以及，脑膜炎、睡眠障碍、情绪障碍和焦虑症、以及慢性、神经性和炎性疼痛。此外，外周炎性疾病和自身免疫疾病，包括但不限于类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病、过敏性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、气道高反应性、脓毒性休克、支气管炎、肾小球肾炎、肠易激病、皮肤损伤、肺气肿、肢带型肌营养不良2B型、纤维化、滑膜炎痤疮脓疱病综合征、动脉粥样硬化、烧伤、脊髓损伤、骨质增生性骨炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、恶性细胞的生长和转移、成肌细胞白血病、糖尿病、创伤、脑膜炎、骨质疏松症、烧伤、缺血性心脏疾病、静脉曲张和创伤，全部均是涉及P2X7参与的示例。此外，最近报道提出了P2RX7与慢性、炎性和神经性疼痛的之间的联系(Chessell,I.P.、Hatcher,J.P.等人，Pain，2005，114(3),386-96)。总的来说，这些发现指示了P2X7受体在神经元突触传递的过程中的作用，因此，指示了P2X7拮抗剂作为用于治疗神经性疼痛的新型治疗工具的潜在作用。
从上述观察来看，存在对可有效地用于治疗神经性疼痛、慢性炎性疼痛、发炎和神经退行性病症的P2X7拮抗剂的显著需求。
也作为P2X7受体拮抗剂的吲哚羧酰胺衍生物已经例如在WO 2009/108551中公开。作为P2X7受体拮抗剂的吡唑基乙酰胺衍生物描述于WO 2008/138876以及L.J.Chambers等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，2010，20，3161-3164中；文章还公开了噻唑基乙酰胺衍生物。其它具有杂环酰胺结构的P2X7受体拮抗剂已经公开于WO 2013/014587和WO 2013/108227中。
下文陈述了本发明的各种实施方式：
1)本发明涉及式(I)的杂环酰胺衍生物，
其中
n表示1、2或3；
m表示0、1或2；
p表示0、1或2；
X表示-O-或-CH2-；
R1表示氢、(C1-C2)烷基或羟基-(C1-C2)烷基并且R2表示氢或卤素；或R1和R2一起表示-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-基团；
每个R3独立地表示(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基-(C1-C3)烷基、羟基-(C2-C3)烷氧基、羟基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟代烷基、(C1-C3)氟代烷氧基、氰基、卤素或苯氧基；
R4表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟代烷基、氨基、卤素或苯基；并且R5表示氢或甲基；
并且涉及此类化合物的盐(特别是药学上可接受的盐)。
根据实施方式1)所述的式(I)化合物可包含一个或多个立体或不对称中心，诸如一个或多个不对称碳原子。除非另有说明，否则在双键处的取代基可以(Z)-或(E)-构型存在。因此，式(I)的化合物可作为立体异构体的混合物或优选作为纯立体异构体存在。立体异构体的混合物可以本领域技术人员已知的方式分离。
在本专利申请中，对于取代基或基团可使用可变地连接的键。在这种情况下，是指取代基或基团附接到环体系的任何碳原子上，向所述环体系中引入可变连接键，前体条件是所述碳原子不是已经明确地被取代。例如，应当理解任何基团R3可附接到不是已经被取代的式(I)苯环的任何碳原子上。在p 表示1的情况下，式(I)因此包括以下四个式：
在p表示2的情况下，第二R3基团可附接到式(I-1)、(I-2)、(I-3)或(I-4)中任一个的苯环的任何碳原子上，所述碳原子不是已经被取代的，其中两个R3基团可以相同或不同。在p表示0的情况下，R3基团不存在。
本文所提供的定义旨在一致地适用于(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(IBn)、(IXO)和(IXC)的化合物，如在实施方式1)至26)中的任一个所限定的，并且参照使用于整个说明书和权利要求书中，除非另有明确陈述的定义提供更宽或更窄的定义。应当理解，术语的定义或优选的定义限定并可替换独立于(以及组合)如本文所定义的任一个或所有其它术语的任何定义或优选的定义的相应术语。
单独地或组合地使用的术语“烷基”是指包含一至四个碳原子的直链或支链烷基基团。术语“(Cx-Cy)烷基”(x和y各自为整数)，是指如前所定义的包含x至y个碳原子的烷基基团。例如，(C1-C4)烷基基团包含一至四个碳原子。烷基基团的代表性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在“R1”表示“(C1-C2)烷基”的情况下，该术语是指如上定义的(C1-C2)烷基基团。所述基团的实例为甲基和乙基。优选为甲基。
在“R3”表示“(C1-C4)烷基”的情况下，该术语是指如上定义的(C1-C4) 烷基基团。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选为甲基。
在“R4”表示“(C1-C4)烷基”的情况下，该术语是指如上定义的(C1-C4)烷基基团。所述基团的实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选为甲基。
单独或组合使用的术语“烷氧基”是指其中烷基基团如上定义的烷基-O-基团。术语“(Cx-Cy)烷氧基”(x和y各自为整数)是指如前定义的包含x至y个碳原子的烷氧基基团。例如，(C1-C4)烷氧基基团包含一至四个碳原子。烷氧基基团的代表性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
在“R3”表示“(C1-C4)烷氧基”的情况下，该术语是指如上定义的(C1-C4)烷氧基基团。所述基团的实例为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选为甲氧基。
单独或组合使用的术语“羟基-(Cx-Cy)烷基”(x和y各自为整数)是指如前定义的包含x至y个碳原子的烷基基团，其中一个氢原子已经被羟基取代。例如，羟基-(C1-C3)烷基基团包含一至三个碳原子，其中一个氢原子已经被羟基取代。所述基团的实例为羟基-甲基、羟基-乙基和羟基-丙基。
在“R1”表示“羟基-(C1-C2)烷基”的情况下，术语是指如上定义的羟基-(C1-C2)烷基基团。所述基团的代表性实例为羟基-甲基、1-羟基-乙基和2-羟基-乙基。优选为羟基-甲基。
在“R3”表示“羟基-(C1-C3)烷基”的情况下，术语是指如上定义的羟基-(C1-C3)烷基基团。所述基团的代表性实例为羟基-甲基、1-羟基-乙基、2-羟基-乙基、1-羟基-丙-1-基、2-羟基-丙-1-基、3-羟基-丙-1-基、1-羟基-丙-2基以及2-羟基-丙-2-基。优选为羟基-甲基。
单独或组合使用的术语“(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基”，是指如前定义的包含一或两个碳原子的烷基基团，其中一个氢原子已经被如前定义的(C1-C2)烷氧基取代。所述基团的实例为甲氧基-甲基、甲氧基-乙基、乙氧基-甲基和乙氧基-乙基。
在“R3”表示“(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基”的情况下，该术语是指如前 定义的(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基基团。所述基团的代表性实例为甲氧基-甲基、1-甲氧基-乙基、2-甲氧基-乙基、乙氧基-甲基、1-乙氧基-乙基和2-乙氧基-乙基。优选为甲氧基-甲基。
单独或组合使用的术语“羟基-(Cx-Cy)烷氧基”(x和y各自为整数)是指如前定义的包含x至y个碳原子的烷氧基基团，其中一个氢原子已经被羟基取代。例如，羟基-(C2-C3)烷氧基基团包含两至三个碳原子，其中一个氢原子已经被羟基取代。所述基团的实例为2-羟基-乙氧基、2-羟基-丙-1-氧基、3-羟基-丙-1-氧基以及1-氧基-丙-2-氧基。
在“R3”表示“羟基-(C2-C3)烷氧基”的情况下，术语是指如上定义的羟基-(C2-C3)烷氧基基团。所述基团的代表性实例为2-羟基-乙氧基、2-羟基-丙-1-氧基、3-羟基-丙-1-氧基以及1-羟基-丙-2-氧基。优选为2-羟基-乙氧基。
单独或组合使用的术语“羟基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基”是指如前定义的包含一或两个碳原子的烷基基团，其中一个氢原子已经被如前定义的羟基-(C2-C3)烷氧基取代。所述基团的实例为(2-羟基-乙氧基)-甲基、1-(2-羟基-乙氧基)-乙基、2-(2-羟基-乙氧基)-乙基、(2-羟基-丙-1-氧基)-甲基、(3-羟基-丙-1-氧基)-甲基、(1-羟基-丙-2-氧基)-甲基、1-(2-羟基-丙-1-氧基)-乙基、1-(3-羟基-丙-1-氧基)-乙基、1-(1-羟基-丙-2-氧基)-乙基、2-(2-羟基-丙-1-氧基)-乙基、2-(3-羟基-丙-1-氧基)-乙基以及2-(1-羟基-丙-2-氧基)-乙基。
在“R3”表示“羟基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基”的情况下，该术语是指如上定义的羟基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基。所述基团的代表性实例为(2-羟基-乙氧基)-甲基、1-(2-羟基-乙氧基)-乙基、2-(2-羟基-乙氧基)-乙基、(2-羟基-丙-1-氧基)-甲基、(3-羟基-丙-1-氧基)-甲基、(1-羟基-丙-2-氧基)-甲基、1-(2-羟基-丙-1-氧基)-乙基、1-(3-羟基-丙-1-氧基)-乙基、1-(1-羟基-丙-2-氧基)-乙基、2-(2-羟基-丙-1-氧基)-乙基、2-(3-羟基-丙-1-氧基)-乙基以及2-(1-羟基-丙-2-氧基)-乙基。优选为(2-羟基-乙氧基)-甲基。
单独或组合使用的术语“(C3-C6)环烷基”是指具有3至6个碳原子的环烷基基团。(C3-C6)环烷基基团的实例为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在“R3”表示“(C3-C6)环烷基”的情况下，该术语是指如上所述的(C3-C6)环烷基基团。所述基团的代表性实例为环丙基、环丁基、环戊基和环己基。 优选为环丙基。
术语“(Cx-Cy)氟烷基”(x和y各自为整数)是指如前定义的包含x至y个碳原子的烷基基团，其中一个或多个(并且可能的话全部)氢原子已经被氟取代。例如，(C1-C3)氟烷基基团包含一至三个碳原子，其中一至七个氢原子已经被氟取代。
在“R3”表示“(C1-C3)氟烷基”的情况下，术语是指如上所定义的(C1-C3)氟烷基基团。所述基团的代表性实例为二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。优选为三氟甲基。
在“R4”表示“(C1-C3)氟烷基”的情况下，该术语是指如上所定义的(C1-C3)氟烷基基团。所述基团的代表性实例为二氟甲基、三氟甲基、2,2-二氟乙基和2,2,2-三氟乙基。优选为三氟甲基。
术语“(Cx-Cy)氟代烷氧基”(x和y各自为整数)是指如前定义的包含x至y个碳原子的烷氧基基团，其中一个或多个(并且可能的话全部)氢原子已经被氟取代。例如(C1-C3)氟代烷氧基基团包含一至三个碳原子，其中一至七个氢原子已经被氟取代。
在“R3”表示“(C1-C3)氟代烷氧基”的情况下，该术语是指如上所定义的(C1-C3)氟代烷氧基基团。所述基团的代表性实例为二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2-二氟乙氧基和2,2,2-三氟乙氧基。优选为三氟甲氧基。
术语卤素是指氟、氯或溴。
在“R2”表示“卤素”的情况下，该术语是指氟、氯或溴。优选为氯。
在“R3”表示“卤素”的情况下，该术语是指氟、氯或溴。优选为氯和溴。
在“R4”表示“卤素”的情况下，术语是指氟、氯或溴。优选为溴。
2)本发明的其它实施例涉及根据实施方式1)所述的式(I)化合物，其也为式(IBn)的化合物，
其中
n表示1、2或3；
p表示1或2；
X表示-O-或-CH2-；
R1表示氢、(C1-C2)烷基或羟基-(C1-C2)烷基并且R2表示氢或卤素；或R1和R2一起表示-CH2CH2-基团；
每个R3独立地表示(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基-(C1-C3)烷基、羟基-(C2-C3)烷氧基、羟基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟代烷基、氰基或卤素；并且
R4表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟代烷基、氨基或卤素；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是药学上可接受的盐)。
3)本发明的其它实施方式涉及根据实施方式2)所述的化合物，其中：
n表示1、2或3；
p表示1或2；
X表示-O-或-CH2-；
R1表示氢或甲基并且R2表示氯；或R1和R2一起表示-CH2CH2-基团；
每个R3独立地表示(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基-(C1-C3)烷基、羟基-(C2-C3)烷氧基、羟基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、三氟甲基或卤素；并且
R4表示氢、(C1-C4)烷氧、三氟甲基、氨基或卤素；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)。
4)本发明的其它实施例涉及根据实施方式2)所述的化合物，其中：
n表示1、2或3；
p表示1或2；
X表示-O-或-CH2-；
R1表示氢或甲基并且R2表示氯；或R1和R2一起表示-CH2CH2-基团；
每个R3独立地表示甲基、环丙基、甲氧基、羟基-甲基、2-羟基-乙氧基、(2-羟基-乙氧基)-甲基、甲氧基-甲基、三氟甲基、氟、氯或溴；并且
R4表示氢、甲基、三氟甲基、氨基或溴；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)。
5)本发明的其它实施例涉及根据实施方式1)所述的式(I)化合物，其也是式(IXO)的化合物，
其中
n表示1、2或3；
m表示0、1或2；
p表示1或2；
R1表示氢、(C1-C2)烷基或羟基-(C1-C2)烷基并且R2表示氢或卤素；或R1和R2一起表示-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-基团；
每个R3独立地表示(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基-(C1-C3)烷基、羟基-(C2-C3)烷氧基、羟基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基、卤素或苯氧基；并且
R5表示氢或甲基；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)。
6)本发明的其它实施方式涉及根据实施方式5)所述的化合物，其中：
n表示1或2；
m表示0；
p表示1或2；
R1表示氢并且R2表示氢或卤素；或R1和R2一起表示-CH2CH2-基团；
每个R3独立地表示(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、羟基-(C1-C3)烷基、羟基-(C2-C3)烷氧基、羟基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、三氟甲基、氰基或卤素；并且
R5表示氢；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)。
7)本发明的其它实施方式涉及根据实施方式5)所述的化合物，其中：
n表示1或2；
m表示0；
p表示1或2；
R1表示氢并且R2表示氯；或R1和R2一起表示-CH2CH2-基团；
每个R3独立地表示甲基、环丙基、羟基-甲基、2-羟基-乙氧基、(2-羟基-乙氧基)-甲基、三氟甲基、氟、氯或溴；并且
R5表示氢；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)。
8)本发明的其它实施例涉及根据实施方式1)所述的式(I)化合物，其也是式(IXC)的化合物，
其中
n表示1、2或3；
m表示0、1或2；
p表示1或2；
R1表示氢、(C1-C2)烷基或羟基-(C1-C2)烷基并且R2表示氢或卤素；或R1和R2一起表示-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-基团；
每个R3独立地表示(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基-(C1-C3)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟烷基、(C1-C3)氟烷氧基、氰基、卤素或苯氧基；
R4表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟烷基、氨基、氢或苯基；并且
R5表示氢或甲基；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)。
9)本发明的其它实施方式涉及根据实施方式8)所述的化合物，其中：
n表示1、2或3；
m表示0；
p表示1或2；
R1表示氢、(C1-C2)烷基或羟基-(C1-C2)烷基并且R2表示氢或卤素；或R1和R2一起表示-CH2CH2-基团；
每个R3独立地表示(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基-(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、三氟甲基或卤素；
R4表示氢、(C1-C4)烷基、三氟甲基、氨基或卤素；并且
R5表示氢；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)。
10)本发明的其它实施方式涉及根据实施方式8)所述的化合物，其中：
n表示1、2或3；
m表示0；
p表示1或2；
R1表示氢或甲基并且R2表示氯；或R1和R2一起表示-CH2CH2-基团；
每个R3独立地表示甲基、甲氧基、羟基-甲基、甲氧基-甲基、三氟甲基、氟、氯或溴；
R4表示氢、甲基、三氟甲基、氨基或溴；并且
R5表示氢；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)。
11)本发明的其它实施方式涉及根据实施方式1)至10)中任一项所述的化合物，其中：
n表示1；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)。
12)本发明的其它实施方式涉及根据实施方式1)至10)中任一项所述的化合物，其中：
n表示2；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)。
13)本发明的其它实施方式涉及根据实施方式1)至5)或8)至10)中任一项 所述的化合物，其中：
n表示3；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)。
14)本发明的其它实施方式涉及根据实施方式1)、5)、8)或11)至13)中任一项所述的化合物，其中：
m表示0；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)。
15)本发明的其它实施方式涉及根据实施方式1)至14)中任一项所述的化合物，其中：
p表示2；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)。
16)本发明的其它实施方式涉及根据实施方式1)、2)、5)、8)、9)或11)至15)中任一项所述的化合物，其中：
R1表示氢、甲基或羟基-甲基并且R2表示氯；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)。
17)本发明的其它实施方式涉及根据实施方式1)至15)中任一项所述的化合物，其中：
R1表示氢并且R2表示氯；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)
18)本发明的其它实施方式涉及根据实施方式1)至15)中任一项所述的化合物，其中：
R1和R2表示-CH2CH2-基团；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)。
19)本发明的其它实施方式涉及根据实施方式1)至5)或11)至18)中任一项所述的化合物，其中：
第一R3基团附接在相对于承载R1的碳原子的对位上并且表示氯；并且
第二R3基团不存在，或附接在相对于承载R1的碳原子的邻位上并且表示甲基、环丙基、甲氧基、羟基-甲基、2-羟基-乙氧基、(2-羟基-乙氧基)-甲基、甲氧基-甲基、氯或溴；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)。
20)本发明的其它实施方式涉及根据实施方式1)至18)中任一项所述的化合物，其中：
第一R3基团附接在相对于承载R1的碳原子的对位上并且表示氯；并且
第二R3基团附接在相对于承载R1的碳原子的邻位上并且表示甲基、羟基-甲基、氯或溴；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)。
21)本发明的其它实施方式涉及根据实施方式1)至4)或8)至20)中任一项所述的化合物，其中：
R4表示氢；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)。
22)本发明的其它实施方式涉及根据实施方式1)至4)或8)至20)中任一项所述的化合物，其中：
R4表示甲基或氨基；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)。
23)本发明的其它实施方式涉及根据实施方式1)、5)、8)或11)至20)中任一项所述的化合物，其中：
R5表示氢；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)。
24)本发明的其它实施方式涉及根据实施方式1至23)中任一项所述的化合物，其中所述杂环体系中的立体中心是(S)-构型的；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)。
25)本发明的其它实施方式涉及根据实施方式1至23)中任一项所述的化合物，其中所述杂环体系中的立体中心是(R)-构型的；
并且涉及此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)。
26)优选的如实施方式(1)中限定的式(I)化合物选自：
N-(4-氯苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2-氯-4-氟苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3,4-二氯苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2-溴-4,6-二氯苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苯乙基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3-(2,4-二氯苯基)丙基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(1-(2,4-二氯苯基)-2-羟乙基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-(羟甲基)苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-环丙基苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2-氯-3-(三氟甲基)苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3-氯-2-(三氟甲基)苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-((2-羟基乙氧基)甲基)苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-苯氧基苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2-氯-4-氟苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2-溴-4,6-二氯苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苯乙基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2-氯-3-氰苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3-(2,4-二氯苯基)丙基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(1-(2,4-二氯苯基)-2-羟乙基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-(羟甲基)苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-甲氧基苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2-氯-3-(三氟甲基)苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-N-甲基-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苄基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2-氯-4-氟苄基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,3-二氯苄基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苯乙基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2-氯-3-氰苄基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(4-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(3-(2,4-二氯苯基)丙基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-((S)-1-(2,4-二氯苯基)-2-羟乙基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-(羟甲基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-((S)-5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2-氯-3-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-(2-羟乙氧基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(4-苯氧基苄基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-N-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(3-氯-2-甲基苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
2-氨基-N-(2,4-二氯苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苄基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
2-溴-N-(2,4-二氯苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2-二氯-4-氟苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,3-二氯苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-2-苯基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
2-氨基-N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
2-溴-N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苯乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-((S)-1-(2,4-二氯苯基)-2-羟乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-(羟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
2-溴-N-(2-氯-3-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2-氯-3-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-(甲氧基甲基)苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(4-苯氧基苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
2-氨基-N-(2,4-二氯苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑-8-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑-8-甲酰胺；
2-氨基-N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑-8-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑-8-甲酰胺；
(R)-N-((S)-1-(2,4-二氯苯基)-2-羟乙基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑-8-甲酰胺；以及
(S)-N-((S)-1-(2,4-二氯苯基)-2-羟乙基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑-8-甲酰胺；
或此类化合物的盐(尤其是，药学上可接受的盐)；
应当理解，对于上文列出的化合物中任一种，未明确指定的立体中心可以为绝对(R)-或绝对(S)-构型；例如作为N-(2-溴-4,6-二氯苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺列出的化合物可以为(R)-N-(2-溴-4,6-二氯苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺、(S)-N-(2-溴-4,6-二氯苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺或它们的任何混合物。
应当理解本发明涉及以下根据实施方式1)所述的；或根据由依赖于实施方式1)的实施方式的特征所限定的实施方式1)所述的，或者根据一系列的从属实施方式的特征限定的实施方式1)的化合物，例如以“依赖于依赖于实施方式1)的实施方式2)的实施方式3)”的形式所述的化合物。在实施方式依赖于多于一个其它实施方式的情况下，应当理解具体公开了每个组合。另外，在实施方式依赖多于一个其它实施方式并且所述其它实施方式中的一个或多个本身依赖一个或多个另外的实施方式的情况下，应当理解每个组合在关于给定的依赖关系和多重依赖关系可获得的情况下具体公开。值得注意的是，得自彼此依赖的多于三个实施方式的级联的实施方式可在遵守给定依赖关系或多种依赖关系下构建并因此旨在被具体地公开。基于如上文所公开的实施方式1)至26)的依赖关系可能的，并因此旨在并由此以独立形式公开的实施方式的代表性实例为：
1，2+1，3+2+1，4+2+1，5+1，6+5+1，7+5+1，8+1，9+8+1，10+8+1，11+3+2+1，11+6+5+1，11+9+8+1，12+3+2+1，12+6+5+1，12+9+8+1，13+3+2+1，13+9+8+1，14+1，15+1，15+2+1，15+3+2+1，15+4+2+1，15+5+1，15+6+5+1，15+7+5+1，15+8+1，15+9+8+1，15+10+8+1，16+1，16+2+1，16+5+1，16+9+8+1，17+1，17+3+2+1，17+6+5+1，17+9+8+1，17+15+1，17+15+2+1，17+15+3+2+1，17+15+4+2+1，17+15+5+1，17+15+6+5+1，17+15+7+5+1，17+15+8+1，17+15+9+8+1，17+15+10+8+1，18+1，18+3+2+1，18+6+5+1，18+9+8+1，18+15+1，18+15+2+1，18+15+3+2+1，18+15+4+2+1，18+15+5+1，18+15+6+5+1，18+15+7+5+1，18+15+8+1，18+15+9+8+1，18+15+10+8+1，19+1，19+3+2+1，19+5+1，19+14+1，19+15+1，19+15+2+1，19+15+3+2+1，19+15+4+2+1，19+15+5+1，19+15+6+5+1，19+15+7+5+1，19+15+8+1，19+15+9+8+1，19+15+10+8+1，19+16+1，19+16+2+1，19+16+5+1，19+16+9+8+1，20+1，20+2+1，20+3+2+1，20+4+2+1，20+5+1，20+6+5+1，20+7+5+1，20+8+1，20+9+8+1，20+10+8+1，21+1，21+2+1，21+3+2+1，21+4+2+1，21+8+1，21+9+8+1，21+10+8+1，21+20+1，21+20+2+1，21+20+3+2+1，21+20+4+2+1，21+20+5+1，21+20+6+5+1，21+20+7+5+1，21+20+8+1， 21+20+9+8+1，21+20+10+8+1，22+1，22+2+1，22+3+2+1，22+4+2+1，22+8+1，22+9+8+1，22+10+8+1，22+20+1，22+20+2+1，22+20+3+2+1，22+20+4+2+1，22+20+5+1，22+20+6+5+1，22+20+7+5+1，22+20+8+1，22+20+9+8+1，22+20+10+8+1，23+1，23+5+1，23+8+1，24+1，24+2+1，24+3+2+1，24+4+2+1，24+5+1，24+6+5+1，24+7+5+1，24+8+1，24+9+8+1，24+10+8+1，24+17+1，24+17+3+2+1，24+17+6+5+1，24+17+9+8+1，24+17+15+1，24+17+15+2+1，24+17+15+3+2+1，24+17+15+4+2+1，24+17+15+5+1，24+17+15+6+5+1，24+17+15+7+5+1，24+17+15+8+1，24+17+15+9+8+1，24+17+15+10+8+1，25+1，25+2+1，25+3+2+1，25+4+2+1，25+5+1，25+6+5+1，25+7+5+1，25+8+1，25+9+8+1，25+10+8+1，25+17+1，25+17+3+2+1，25+17+6+5+1，25+17+9+8+1，25+17+15+1，25+17+15+2+1，25+17+15+3+2+1，25+17+15+4+2+1，25+17+15+5+1，25+17+15+6+5+1，25+17+15+7+5+1，25+17+15+8+1，25+17+15+9+8+1，25+17+15+10+8+1和26+1；
其中上述列表不应当理解为对基于如上文所公开的实施方式1)至26)的依赖关系也是可能的并且也是可预期的其它实施方式进行限制。在上文列表中，数字是指与上文提供的其编号对应的实施方式，而“+”表示依赖于另一个实施方式。不同的独立的实施方式由逗号隔开。换句话讲，例如“3+2+1”是指实施方式3)依赖于实施方式2)，而实施方式2)依赖于实施方式1)，即实施方式“3+2+1”对应于被实施方式2)和3)的特征进一步限定的实施方式1)。
本发明还包括同位素标记的，尤其是2H(氘)标记的式(I)化合物，所述化合物与式(I)化合物相同，不同的是一个或多个原子各自被具有相同原子序数但原子质量不同于在自然界通常发现的原子质量的原子取代。同位素标记的，尤其是2H(氘)标记的式(I)化合物及其盐在本发明的范围内。氢被较重的同位素2H(氘)取代可导致更大的金属稳定性，导致例如体内半衰期增加或剂量需求减小，或可导致细胞色素P450酶的抑制减小，导致例如改善的安全特性。在本发明的一个实施方式中，式(I)化合物不是同位素标记的，或者其仅被一个或多个氘原子标记。在子实施方式中，式(I)化合物完全不被同位素标 记。同位素标记的式(I)化合物可以类似于下文所述的方法，但使用合适试剂或原料的适当同位素变量来制备。
术语“药学上可接受的盐”是指非毒性的、无机或有机酸和/或碱加成盐，文献，例如“Salt selection for basic drugs”，Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
在将复数形式用于化合物、盐、药物组合物、疾病等时，这也旨在表示单个化合物、盐等。
根据实施方式1)至26)中任一个所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐适合用作药物。尤其是，式(I)化合物调节P2X7受体，即其用作P2X7受体拮抗剂并可用于预防或治疗与P2X7受体激活有关的疾病，诸如疼痛；神经退行性和神经炎性疾病、骨和关节疾病、气道阻塞性疾病、心血管疾病、眼部疾病、皮肤病、腹部和胃肠道疾病、泌尿生殖系统疾病、癌症、其它自身免疫和过敏性疾病、以及其它具有炎性或免疫性组分的疾病。
尤其是，根据实施方式1)至26)中任一个所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐适用于预防或治疗疼痛。疼痛是指急性疼痛、慢性疼痛、与扭伤和拉伤相关的疼痛、慢性关节疼痛、与风湿热相关的疼痛、肌肉骨骼疼痛、下背部和颈部疼痛、炎症性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛、与流感或其它病毒感染相关的疼痛、与癌症和肿瘤侵袭相关的疼痛、关节和骨骼痛、非典型性面部疼痛、与偏头痛相关的疼痛，牙痛和痛经、包括紧张性头痛和丛集性头痛在内的头痛、与心肌缺血相关的疼痛、与肠功能紊乱有关的疼痛、交感神经维持性疼痛、肌炎、与癌症化疗相关的疼痛和手术后的疼痛。
神经性疼痛尤其是包括糖尿病性神经病变、坐骨神经痛、非特异性腰背痛、三叉神经痛、多发性硬化疼痛、纤维肌痛、HIV-相关的神经病变、疱疹后神经痛，以及由身体创伤、截肢、幻肢综合征、脊柱手术、癌症、毒素或慢性炎性病症导致的疼痛。此外，神经性疼痛病症包括通常与非疼痛感觉相关的疼痛，如“发麻”(感觉异常和感觉迟钝)、增加的触摸敏感性(痛觉过敏)、无害刺激之后的疼痛感(动态、静态、热或冷触诱发痛)、对伤害性刺激的敏感性增加(热、冷、机械性痛觉过敏)、除去刺激之后持续的疼痛感(痛觉过敏)或选择性感觉通路不存在或不足(痛觉迟钝)。
慢性关节疼痛病症尤其是包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎。
与功能性肠紊乱相关的疼痛尤其是包括非溃疡性消化不良、非心源性胸痛和过敏性肠综合征。
另外，根据实施方式1)至26)中任一个所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐适用于预防或治疗神经退行性和神经炎疾病。神经退行性和神经炎症性疾病包括阿尔茨海默氏病和其它痴呆症，包括但不限于，克雅氏病(CJD)和新变异克雅氏病(nvCJD)、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、淀粉样变性病、多发性硬化症和其它脱髓鞘综合征、脑动脉粥样硬化和血管炎、颞动脉炎、重症肌无力、亨廷顿氏病、路易体痴呆和帕金森氏病。
另外，根据实施方式1)至26)中任一个所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐适用于预防或治疗骨和关节疾病。骨和关节疾病包括：关节炎，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病；椎间盘退变；颞下颌关节退变；骨重塑疾病，诸如骨质疏松症、佩吉特病或骨坏死；多软骨炎；硬皮病；混合性结缔组织疾病；脊柱关节病；牙周疾病，诸如牙周炎；与骨关节炎/骨关节病相关或包括骨关节炎/骨关节病的关节炎，两者均为例如原发性或继发性的先天性髋关节发育不良；颈椎和腰椎炎；斯蒂尔病；血清阴性脊柱关节病，其包括强直性脊柱炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎和未分化脊柱关节病；脓毒性关节炎和其它感染相关的关节病以及骨疾病，诸如肺结核，包括帕兹病和蓬塞综合征；急性和慢性晶体诱导滑膜炎，其包括尿酸盐痛风、焦磷酸钙沉积病和钙磷灰石相关的腱、粘液囊和滑膜炎症；白塞氏病；原发性和继发性干燥综合征；系统性硬化症和局限性硬皮病；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，其包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛症；幼年型关节炎，其包括任何关节分布的特发性关节炎和相关的综合征、和风湿热及其全身并发症；血管炎，其包括巨细胞性动脉炎、Takayasu氏动脉炎、Churg-Strauss综合征、结节性多动脉炎、显微镜下多动脉炎、以及与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和副蛋白相关的血管炎；家族性地中海热、穆-韦综合征、和家族爱尔兰热病、菊池病；以及药 物诱导的关节痛、肌腱炎、和包括营养不良和其它炎性肌病在内的肌病。
另外，根据实施方式1)至26)中任一个所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐适用于预防或治疗气道阻塞性疾病。气道阻塞性疾病包括：哮喘，其包括支气管、过敏性、内源性和外源性哮喘，运动诱发的、药物诱发的(包括阿司匹林和NSAID诱发的)和灰尘诱导的哮喘，可以是间歇性也可以是持续性，并且所有均是严重的，以及其它气道高反应性的病因；慢性阻塞性肺疾病(COPD)；支气管炎，其包括传染性和嗜酸细胞性支气管炎；肺气肿；支气管扩张；囊性纤维化；结节病；农民肺及相关疾病；过敏性肺炎；肺纤维化，其包括隐纤维化肺泡炎、特发性间质性肺炎、纤维化复杂抗肿瘤治疗和慢性感染，其包括结核和曲霉菌以及真菌感染；肺移植的并发症；肺血管的血管炎和血栓性疾病，以及肺动脉高血压；镇咳活性，其包括治疗与气道炎症和分泌状况相关的慢性咳嗽、以及医源性咳嗽；急性和慢性鼻炎，其包括药物性鼻炎和血管运动性鼻炎；常年性和季节性过敏性鼻炎，其包括神经性鼻炎(花粉症)；鼻息肉；和急性病毒感染，其包括普通感冒、和由于呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠状病毒(包括SARS)和腺病毒导致的感染。
另外，根据实施方式1)至26)中任一个所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐适用于预防或治疗心脑血管疾病。心血管疾病包括影响冠脉和外周循环的动脉粥样硬化；心包炎；心肌炎；炎症和自身免疫性心肌病，包括心肌结节；缺血再灌注损伤；心内膜炎、心瓣炎和主动脉炎，包括感染性的(例如梅毒)；血管炎；以及近端外周静脉病症，包括静脉炎和血栓形成，包括深静脉血栓形成及静脉曲张的并发症。
另外，根据实施方式1)至26)中任一个所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐适用于预防或治疗眼部疾病。眼部疾病包括睑缘炎；结膜炎，包括常年和春季过敏性结膜炎；虹膜炎；前和后葡萄膜炎；脉络膜炎；影响视网膜的自身免疫性、退行性或炎性疾病；眼炎，其包括感性眼炎；结节病；以及眼睛的感染，包括病毒、真菌和细菌感染。
另外，根据实施方式1)至26)中任一个所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐适用于预防或治疗皮肤病。皮肤病包括牛皮癣、皮肤烧伤、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病、和迟发型超敏反应；植物和光照 性皮炎、脂溢性皮炎、疱疹样皮炎、扁平苔癣、萎缩性硬化性苔癣、坏疽性脓皮、皮肤结节病、盘状红斑狼疮、天疱疮、类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、中毒性红斑、皮肤嗜曙红细胞增多、斑秃、男性型秃发、Sweet综合征、Weber-Christian综合征、多形性红斑；感染性和非感染性蜂窝组织炎；脂膜炎；皮肤淋巴瘤、非黑素瘤皮肤癌和其它发育异常性病变；以及药物引起的疾病，包括固定性药疹。
另外，根据实施方式1)至26)中任一个所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐适用于预防或治疗腹部和胃肠道疾病。腹部和胃肠道疾病包括肝炎，包括自身免疫性、酒精性和病毒性肝炎；肝脏的纤维化和硬化；胆囊炎；急性和慢性胰腺炎；非炎性腹泻；舌炎、龈炎、牙周炎；食管炎，包括反流；嗜酸性胃肠炎、肥大细胞增多症、Crohn氏病、包括溃疡性结肠炎、直肠炎、肛门瘙痒在内的结肠炎；腹腔疾病、肠易激病/综合征、以及与食物相关的过敏，其可具有远离肠的影响，例如偏头痛、鼻炎或湿疹；例如，肾、心脏、肝、肺、骨髓、皮肤或角膜移植之后或输血之后的同种异体移植物排斥，包括急性和慢性同种异体移植物排斥；以及慢性移植物抗宿主病；
另外，根据实施方式1)至26)中任一个所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐适用于预防或治疗泌尿生殖系统疾病。泌尿生殖系统疾病包括肾炎，包括间质性肾炎和肾小球肾炎；肾病综合征；膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎和Hunner溃疡；急性和慢性尿道炎、出血性膀胱炎、前列腺炎、附睾炎、卵巢炎和输卵管炎；外阴阴道炎；阴茎硬结症；和男性和女性的勃起功能障碍。
另外，根据实施方式1)至26)中任一个所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐适用于预防或治疗癌症。癌症的治疗包括治疗脑癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、肠和结肠癌、胃癌、胰腺癌、皮肤癌和骨髓癌(包括白血病)和淋巴组织系统癌，诸如非霍奇金与霍奇金淋巴瘤；包括预防和治疗转移性疾病和肿瘤复发以及副肿瘤综合征。
另外，根据实施方式1)至26)中任一个所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐适用于预防或治疗其它自身免疫和过敏性疾病。其它自身免疫和过敏性疾病包括桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、阿狄森氏病、糖尿病、特发性 血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、以及抗磷脂综合征。
另外，根据实施方式1)至26)中任一个所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐适用于预防或治疗具有炎性或免疫性组分的其它疾病。具有炎性或免疫性组分的其它疾病包括获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、麻风病、塞扎里综合征和副肿瘤综合征。
另外，根据实施方式1)至26)中任一个所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐适用于预防或治疗情绪障碍、抑郁、失眠和焦虑症。
另外，根据实施方式1)至26)中任一个所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐适用于预防或治疗损伤引起的外伤和脊髓损伤。
尤其是，根据实施方式1)至26)中任一个所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐适用于预防或治疗选自下列疾病和病症中一种、多种或全部的疾病：
1)疼痛，其中疼痛是指急性疼痛、慢性疼痛、与扭伤和拉伤相关的疼痛、慢性关节疼痛、与风湿热相关的疼痛、肌肉骨骼疼痛、下背部和颈部疼痛、炎症性疼痛、神经性疼痛、内脏疼痛、与流感或其它病毒感染相关的疼痛、与癌症和肿瘤侵袭相关的疼痛、关节和骨骼痛、非典型性面部疼痛、与偏头痛、牙痛和痛经相关的疼痛、包括紧张性头痛和丛集性头痛在内的头痛、与心肌缺血相关的疼痛、与肠功能紊乱有关的疼痛、交感神经维持性疼痛、肌炎、与癌症化疗相关的疼痛和手术后的疼痛；
神经性疼痛尤其包括糖尿病性神经病变、坐骨神经痛、非特异性腰背痛、三叉神经痛、多发性硬化疼痛、纤维肌痛、HIV-相关的神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、以及由身体创伤、截肢、幻肢综合征、脊柱手术、癌症、毒素或慢性炎性病症导致的疼痛。此外，神经性疼痛病症包括通常与非疼痛感觉相关的疼痛，如“发麻(pins and needles)”(感觉异常和感觉迟钝)、增加的触摸敏感性(痛觉过敏)、无害刺激之后的疼痛感(动态、静态、热或冷触诱发痛)、对伤害性刺激的敏感性增加(热、冷、机械性痛觉过敏)、除去刺激之后持续的疼痛感(痛觉过敏)或选择性感觉通路不存在或不足(痛觉迟钝)；
慢性关节疼痛病症尤其包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎 炎、痛风性关节炎和幼年型关节炎；
与功能性肠紊乱相关的疼痛尤其包括非溃疡性消化不良、非心源性胸痛和过敏性肠综合征；
2)神经退行性和神经炎疾病，诸如阿尔茨海默氏病和其它痴呆症，包括但不限于，克雅氏病(CJD)和新变异克雅氏病(nvCJD)；淀粉样变性病；肌萎缩性脊髓侧索硬化症、多发性硬化症和其它脱髓鞘综合征；脑动脉粥样硬化和血管炎；颞动脉炎；重症肌无力；亨廷顿氏病；路易体痴呆和帕金森氏病；
3)骨和关节疾病，诸如关节炎，诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或晶体性关节病；椎间盘退变；颞下颌关节退变；骨重塑疾病，诸如骨质疏松症、佩吉特病或骨坏死；多软骨炎；硬皮病；混合性结缔组织疾病；脊柱关节病；牙周疾病，诸如牙周炎；白塞氏病；原发性和继发性干燥综合征；系统性红斑狼疮、混合性结缔组织病和未分化结缔组织病；炎性肌病，其包括皮肌炎和多肌炎；风湿性多肌痛症；幼年型关节炎，其包括任何关节分布的特发性关节炎和相关的症状、和风湿热及其全身并发症；血管炎，其包括巨细胞性动脉炎、Takayasu氏动脉炎、Churg-Strauss综合征、结节性多动脉炎、显微镜下多动脉炎、以及与病毒感染、超敏反应、冷球蛋白和副蛋白相关的血管炎；穆-韦综合征、和家族爱尔兰热病、菊池病；以及药物诱导的关节痛、肌腱炎、和肌病；
4)气道阻塞性疾病，诸如慢性阻塞性肺疾病(COPD)；囊性纤维化；肺气肿；结节病；农民肺及相关疾病；肺纤维化，其包括纤维化合并肺结核；与气道炎症和分泌情况有关的慢性咳嗽；
5)心血管疾病，诸如炎症和自身免疫性心肌病；
6)眼部疾病，诸如影响视网膜的退行性或炎性疾病；
7)皮肤病，诸如牛皮癣、皮肤烧伤、特应性皮炎、接触性皮炎或其它湿疹性皮肤病；和盘状红斑狼疮；
8)腹部和胃肠道疾病，诸如肝脏的纤维化和硬化；胆囊炎；急性和慢性胰腺炎；克罗恩病；结肠炎，包括溃疡性结肠炎；和肠易激综合症/综合征；
9)泌尿生殖系统疾病，诸如肾炎，包括间质性和肾小球肾炎；肾病综合 征；和膀胱炎，包括急性和慢性(间质性)膀胱炎；以及
10)其它自身免疫和过敏性疾病，诸如桥本甲状腺炎、格雷夫斯病、阿狄森氏病、糖尿病、特发性血小板减少性紫癜、嗜酸性筋膜炎、高IgE综合征、以及抗磷脂综合征。
最优选地，根据实施方式1)至26)中任一个所述的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐适用于预防或治疗选自下列疾病和病症中一种、多种或全部的疾病：
1)疼痛，其中疼痛是指急性疼痛；慢性疼痛；与扭伤和拉伤相关的疼痛；慢性关节疼痛；与风湿热相关的疼痛；肌肉骨骼疼痛(优选的)；下背部和颈部疼痛；炎症性疼痛；神经病理性疼痛(优选的)；内脏疼痛；与流感或其它病毒感染相关的疼痛；与癌症和肿瘤侵袭相关的疼痛；关节和骨骼疼痛；非典型性面部疼痛；与偏头痛、牙痛和痛经相关的疼痛；头痛，包括紧张性头痛和丛集性头痛；与心肌缺血相关的疼痛；与肠功能紊乱相关的疼痛；交感神经维持疼痛；肌炎；与癌症化疗相关的疼痛；以及手术后疼痛；
神经性疼痛尤其包括糖尿病性神经病变、坐骨神经痛、非特异性腰背痛、三叉神经痛、多发性硬化疼痛、纤维肌痛、HIV-相关的神经病变、疱疹后神经痛、三叉神经痛、以及由身体创伤、截肢、幻肢综合征、脊柱手术、癌症、毒素或慢性炎性病症导致的疼痛。此外，神经性疼痛病症包括通常与非疼痛感觉相关的疼痛，如“发麻”(感觉异常和感觉迟钝)、增加的触摸敏感性(痛觉过敏)、无害刺激之后的疼痛感(动态、静态、热或冷触诱发痛)、对伤害性刺激的敏感性增加(热、冷、机械性痛觉过敏)、除去刺激之后持续的疼痛感(痛觉过敏)或选择性感觉通路不存在或不足(痛觉迟钝)；
慢性关节疼痛病症尤其包括类风湿性关节炎、骨关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎和幼年关节炎；
与功能性肠紊乱相关的疼痛尤其包括非溃疡性消化不良、非心源性胸痛和过敏性肠综合征；
2)风湿关节炎和骨关节炎；
3)慢性阻塞性肺疾病(COPD)；以及
4)克罗恩病。
本发明还涉及根据实施方式1)至26)中任一项所述的式(I)化合物用于制备用于治疗和/或预防上述疾病的药物组合物的用途。
本发明还涉及根据实施方式1)至26)中任一项所述的式(I)化合物的药学上可接受的盐以及药物组合物和制剂。
根据本发明的药学组合物包含根据实施方式1)至26)中任一项所述的至少一种式(I)化合物(或其药学上可接受的盐)作为活性剂，以及任选的载体和/或稀释剂和/或助剂。
根据实施方式1)至26)中任一项所述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐可用作药物，例如以用于肠内给药(诸如尤其是口服)或胃肠外给药(包括局部应用或吸入)的药物组合的形式用作药物。
药物组合物的制备可以本领域技术人员所熟悉的方式进行(参见例如，Remington，The Science and Practice of Pharmacy，第21版(2005)，第5部分，“Pharmaceutical Manufacturing”[由Lippincott Williams&Wilkins出版]，所述方法通过将任选地与其它有治疗价值的物质混合的所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与合适的非毒性、惰性、治疗上相容的固体或液体载体材料，以及如果需要，常用的药物助剂一起形成盖仑制剂给药形式。
本发明还涉及预防或治疗本文所述疾病或病症的方法，所述方法包括将药物活性量的根据实施方式1)至26)中任一项所述的式(I)化合物及其药学上可接受的盐给药于受试者。
如果适当和有利的话，本文中对于式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I-4)、(IBn)、(IXO)和(IXC)化合物的任何提及应当被理解为还是指此类化合物的盐(并且尤其是药学上可接受的盐)。式(I)化合物所指示的优选当然参照施用于式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)、式(IBn)、式(IXO)和式(IXC)的化合物以及式(I-1)、式(I-2)、式(I-3)、式(I-4)、式(IBn)、式(IXO)和式(IXC)的化合物的盐和药学上可接受的盐。这同样适用于作为药物的这些化合物，包含这些化合物作为活性成分的药物组合物，或这些化合物用于制造用于治疗根据本发明所述的疾病的药物的用途。
除非在关于温度使用时，置于数值“X”之前的术语“约”(或者替代地“大约”)在本申请中是指从X减去X的10％到X加上X的10％的区间，并 且优选是指从X减去X的5％到X加上X的5％的区间。在温度的特定情况下，置于温度“Y”之前的术语“约”(或者替代地“大约”)在本申请中是指从Y减去10℃到Y加上10℃的区间，并且优选是指从Y减去5℃到Y加上5℃的区间。另外，如本文所用，术语“室温”(RT)是指约25℃的温度。
每当单词“之间”用于描述数字范围时，应当理解，所示范围的端点明确地包括在所述范围内。
例如：如果温度范围被描述为介于40℃和80℃之间，则这是指端点40℃和80℃包括在所述范围内；或者如果变量被限定为介于1至4之间的整数，则这是指变量为整数1、2、3或4。
式(I)化合物可通过下文给出的方法、实施例中给出的方法或类似方法来制造。最优化反应条件可随特定反应物或所用的溶剂而变化，但此类条件可由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。
如果不另外指明，通用基团R1、R2、R3、R4、R5、n、m、p和X如对式(I)所限定的。所使用的其它缩写在实验部分中定义。
在一些情况下，通用基团R1、R2、R3、R4、R5、n、m、p和X可与下面方案中所示的组合不相容，并因此将需要使用保护基团(PG)。保护基团的使用在本领域中是已知的(参见例如，“Protective Groups in Organic Synthesis”，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，1999)。就该讨论而言，将假设此类保护基团必要时在适当的位置中。
制备式(I)的化合物：
式(I)的化合物可通过使用标准酰胺偶试剂，诸如EDC.HCl/HOBt、 碳二亚胺/HOAt、HATU/HOAt或PyBOP，以及碱，如DIPEA，在溶剂，如DCM、THF或DMF中，优选在介于RT和45℃的温度下，使羧酸(II)与胺(III)反应来制备(方案1)。
方案1：合成式(I)的化合物
其中R4表示CF3的式(I)化合物可使用Pd2(dba)3、CuI、Ph3As和2,2-二氟-2-(氟代磺酰基)乙酸甲酯，在脱气溶剂如DMF中，在介于80℃和120℃的温度下，经由Pd(0)介导的程序，由其中R4表示溴的式(I)化合物制备。
如果不可商购获得，则式(II)的化合物可按照下面方案和实验部分中概述的程序来制备。
其中X表示-CH2-且R4表示氢、(C1–C4)烷基、苯基或氨基的式(II)化合物，可由甲基酯(IV)，例如环己-2-烯甲酸甲酯(Bioorg.Med.Chem.，1999，7，1505-1511)，通过形成溴醇/氧化顺序，使用(1)在THF/H2O混合物中，在约RT的温度下的NBS，以及(2)在溶剂如DCM中，在约室温的温度下的氧化剂诸如DMP，来制备，以形成α-溴酮(方案2)。在溶剂诸如二噁烷或EtOH中，在介于60℃和110℃的温度下，与硫脲或硫代酰胺衍生物(VI)的缩合(R4表示氢、(C1–C4)烷基、苯基或NH2)，提供噻唑(VII)。如果不可商购获得，则硫代酰胺(VI)可用P4S10或Lawesson试剂在溶剂如二噁烷和甲苯中，在介于60℃和110℃的温度下，由对应的酰胺制成。甲基酯(VII)的皂化可在标准条件诸如LiOH在THF/MeOH/H2O混合物中的溶液，优选在介于0℃和45℃的温度下进行，以形成式(IIa)的化合物。
方案2：合成式(IIa)的化合物
(R 4 表示氢、(C 1 –C 4 )烷基、苯基、氨基或卤素)
其中R4分别表示氯或溴的式(II)化合物，可经由如下方法制成：分别使用Cu(II)Cl2或Cu(II)Br2以及tBu-硝酸盐，在MeCN中，在介于RT和60℃之间的温度下，使其中R4表示氨基的式(VII)化物进行Sandmeyer型反应，之后在大约RT的温度下，在溶剂混合物如THF/MeOH/H2O中，用碱诸如LiOH进行皂化(方案2)。
其中R4表示氟的式(II)的化合物可通过以下方法制备：在介于-50℃和RT之间的温度下，在溶剂如Et2O中，用HBF4和NOBF4处理其中R4表示氨基的式(VII)化合物，之后在大约RT的温度下，在溶剂混合物如THF/MeOH/H2O中，用碱诸如LiOH进行皂化(方案2)。
替代地，其中X表示-CH2-且R4表示氢和氨基的式(II)的化合物可由对应的环烷-2-烯酮(VIII)通过以下方法制备：(1)在大约RT的温度下，在溶剂如THF中，在降冰片二烯的存在下，由Ni(cod)2和Gd(OTf)3催化TMS-CN的加成，并且(2)在大约0℃的温度下，在THF/H2O混合物中，使用亲电性溴源诸如NBS将所得的硅烯醇醚溴化，以形成α-溴酮(IX)(方案3)。
氨基噻唑(X)通过在介于60℃和100℃之间的温度下在溶剂诸如二噁烷中使对应的α-溴酮(IX)与硫脲缩合而制成。在介于60℃和100℃之间的温度下使用含水浓HCl水解形成羧酸(IIb)，其中R4表示氨基。任选地，可在介于60℃和80℃之间的温度下，在THF中利用tBu-亚硝酸盐，将式(X)的氨基噻唑重氮化，以提供相应的噻唑。在介于60℃和100℃之间的温度下使用含水浓HCl水解腈基团形成羧酸(IIb)，其中R4表示氢。
方案3：合成式(IIb)的化合物
(R 4 表示氢或氨基)
其中X表示-O-，n表示2或3，并且R4表示氢的式(II)化合物可通过以 下方法制备：(1)在-78℃下在溶剂如THF中分别将3-(三叔丁基二甲硅烷氧基)丙醛或4-(叔丁基二甲硅烷氧基)丁醛加成到5-锂化2,4-二氯噻唑(得自-20℃和RT之间温度下在溶剂如THF中的2,4-二氯噻唑和强非亲核碱如LDA溶液)，以及(2)在介于RT和回流的温度下，在溶剂诸如DCM中，使用DHP和催化剂如PPTS保护所得的羟基基团以形成中间体(XII)(方案4)。环化前体(XIII)可通过以下方法制备：(1)在介于-100℃和-40℃之间的温度下在溶剂如THF中使用烷基锂物质如nBuLi进行脱氯，以及(2)在介于0℃和RT之间的温度下在溶剂如THF中用氟化物源如TBAF进行处理。环化成式(XIV)的化合物可分别在溶剂如DMF或tBuOH中用碱诸如NaH或KOtBu来进行，或通过钯介导的程序，在介于80℃和110℃之间的温度下，在溶剂诸如甲苯中，使用Pd(OAC)2、外消旋-2-(二叔丁基膦基)-1,1'-联萘和碱如Cs2CO3来进行。式(IIc)的化合物通过如下方法获得：(1)在酸性条件下，在大约RT的温度下在溶剂混合物如THF/H2O中使用例如催化量的PTSA除去THP保护基，(2)Mitsunobu反应，以及(3)在介于60℃和100℃之间的温度下使用含水浓HCl水解腈。Mitsunobu反应可在介于0℃和RT之间的温度下在溶剂如THF中由丙酮氰醇、(nBu)3P和1,1′-(偶氮二甲酰)二哌啶来进行。
方案4：合成式(IIc)的化合物，其中n表示2或3
其中X表示其中X表示-O-，n表示1，并且R4表示氢的式(II)化合物可通过以下方法制备：在介于120℃和150℃之间的温度下，使4-溴噻唑(XV)与DL-1,2-异丙叉甘油的钠盐反应，并且随后在介于0℃和RT之间的温度下 在溶剂如MeCN中利用亲电溴源如NBS进行溴化(方案5)。所得的5-溴噻唑(XVI)随后利用如下物质进行处理：(1)在约回流的温度下在溶剂如MeOH中，催化量的酸如PPTS，(2)在约RT的温度下，在溶剂如DCM中的原甲酸三甲酯，(3)在约RT的温度下，在溶剂如DCM中的AcBr，以及(4)在约RT的温度下在溶剂如MeOH中的碳酸盐碱如K2CO3，以形成环氧乙烷(XVII)。在介于-78℃和RT之间的温度下，环氧乙烷(XVII)在醚溶剂如THF中的溶液连续用烷基锂试剂如nBuLi、三烷基甲硅烷氯化物如TIPSCl、并再用烷基锂试剂如nBuLi处理以形成二氢呋喃并噻唑(XVIII)。利用1)在介于0℃和RT之间的温度下在溶剂如DCM中的Dess Martin试剂以及(2)在约0℃的温度下在缓冲水溶液中的亚氯酸钠，其中tBuOH作为共溶剂并且2-甲基-2-丁烯作为清除剂的两步氧化程序提供羧酸(XIX)。除去甲硅烷基保护基以形成式(IId)化合物可在介于0℃和RT的温度下在溶剂如THF中利用氟化物源如TBAF来进行。
方案5：合成式(IId)化合物
式(III)化合物，如果不可商购获得，则可按照下面方案以及实验部分中所概述的程序来制备。
其中R5表示氢并且m表示1或2的式(III)化合物可由其中X优选为溴化物或碘化物并且Ra表示经取代的苯基-(C1-C2)烷基的卤化物(XX)，在优选介于RT和65℃之间的温度下在溶剂如CH3CN、EtOH或DMF中利用NaCN或 KCN氰化来制备(方案6)。所形成的腈(XXI)可在溶剂如NH3的MeOH溶液中通过用雷尼镍(Raney Nickel)作为催化剂加氢来还原。替代地，可使用还原剂，诸如优选在介于0℃和65℃之间的温度下在THF中的BH3，或诸如优选在介于0℃和RT之间的温度下在溶剂如THF或Et2O中的LiAlH4，以形成胺(IIIa)。类似地，其中R1和R5表示氢并且m表示0(诸如苄基)的式(III)化合物可通过还原其中Ra表示经取代的苯基的腈(XXI)来制备(并且显而易见地通过在THF中用BH3还原)。
方案6：合成式(IIIa)和(IIIb)的化合物
替代地，式(XXI)的腈可由其中Ra表示经取代的苯基-(C1-C2)烷基或经取代的苯基的式(XXII)羧酸开始，通过在标准酰胺形成条件下，诸如EDC.HCl/HOBt在溶剂如DCM或DMF和氨中的溶液，制备对应的羧酰胺(XXIII)来合成(方案6)。在优选介于0℃和RT之间的温度下在溶剂诸如DCM中在Et3N的存在下使用TFAA作为脱水剂，可将羧酰胺(XXIII)脱水成腈(XXI)。
替代地，可以两步法，从其中Ra表示经取代的苯基-(C1-C2)烷基或经取代的苯基的式(XXIV)的醛，经由在标准条件下诸如在介于RT和60℃之间的温度下在溶剂如EtOH中，使用盐酸羟胺形成对应的肟(XXV)，之后优选在介于0℃和RT的温度在溶剂如乙酸中使用锌粉，或者通过在优选介于RT和60℃之间的温度下在溶剂如THF中使用BH3来还原相应的肟，来制备其中 R5表示氢或m表示0、1或2的式(III)化合物(方案6)。
其中R5表示甲基的式(III)化合物可通过式(IIIa)的伯胺的还原胺化反应来合成，所述反应使用甲醛，通过在优选介于RT和45℃之间的温度下，在溶剂如EtOH中在合适的催化剂如PtO2或雷尼镍(Raney Nickel)存在下，或者在介于RT和65℃之间的温度下，在溶剂如MeOH或ClCH2CH2Cl中在还原剂诸如NaBH4或NaBH(OAc)3存在下，经由催化加氢来进行。替代地，在介于0℃和RT之间的温度下，在合适溶剂如THF或DMF中在碱如NaH的存在下，可进行用MeI的甲基化(方案6)。
式(XXVI)的化合物可按照方案7中概述的程序来制备，其中R3为(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基-(C2-C3)烷氧基、羟基-(C1-C3)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基或羟基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基取代基，并且其中“芳基”是指如式(III)所示的苯基基团，所述苯基(1)任选由一个其它的R3基团取代，(2)由R2基团取代，以及(3)由Rb基团取代。Rb表示式(III)化合物的R5NH-(CH2)m-CHR1-部分的前体，诸如氰基、氰基-(C1-C2)烷基、甲酰基、或PGN-(C1-C3)烷基，其中PG表示胺保护基团。在Rb表示氰基或氰基-(C1-C2)烷基基团的情况下，式(III)的化合物可根据对于式(XXI)化合物转换成式(IIIa)化合物所述的程序由式(XXVI)化合物制成(方案6)。在Rb表示甲酰基基团的情况下，式(III)的化合物可根据对于式(XXIV)化合物转换成式(IIIa)化合物所述的程序由式(XXVI)化合物制成(方案6)。在Rb表示PGN-(C1-C3)烷基基团，其中PG表示邻苯二甲酰亚胺保护基团的情况下，可由式(XXVI)的化合物通过在约RT的温度下在溶剂如EtOH中，利用例如肼除去邻苯二甲酰亚胺基团，制成式(III)的化合物。
式(XXVI)的化合物，其中R3为(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基，并且其中“芳基”是指如式(III)中所示的苯基基团，所述苯基(1)任选由一个其它的R3基团取代，(2)由R2基团取代，以及(3)由Rb基团取代，其中Rb表示PGN-(C1-C3)烷基并且PG表示胺保护基团如邻苯二甲酰亚胺基团，可通过铃木型偶联反应，由其中作为R3前体的X为卤素原子(优选地溴化物)的式(XXVII)化合物制备。铃木型偶联反应可在优选介于RT和100℃之间的温度下，在溶剂诸如甲苯和二噁烷中在合适的碱如K3PO4和钯催化剂如乙酸钯与三苯基膦 的存在下，例如由(C1-C4)烷基硼酸衍生物或(C3-C6)环烷基硼酸衍生物(例如乙基硼酸)来进行。
式(XXVI)的化合物，其中R3为(C1-C4)烷氧基或羟基-(C2-C3)烷氧基，并且其中“芳基”是指如式(III)中所示的苯基基团，所述苯基(1)任选由一个其它的R3基团取代，(2)由R2基团取代，以及(3)由Rb基团取代，其中Rb表示甲酰基、氰基或氰基-(C1-C2)烷基，可由相应的式(XXVIII)苯酚通过烷基化反应制成，所述反应使用碱如K2CO3或Cs2CO3，在溶剂如DMF中，在适当的烷基化试剂诸如(C1-C4)烷基-L或羟基-(C2-C3)烷基-L的存在下进行，其中L表示离去基团，诸如溴化物或碘化物(例如，碘甲烷)。
式(XXVI)的化合物，其中R3为羟甲基、(C1-C2)烷氧基甲基或羟基-(C2-C3)烷氧基甲基，并且其中“芳基”是指如式(III)中所示的苯基基团，所述苯基(1)任选由一个其它的R3基团取代，(2)由R2基团取代，以及(3)由Rb基团取代，其中Rb表示氰基或氰基-(C1-C2)烷基，可通过以下方法由式(XXIX)的相应甲基化化合物制成：(1)优选在介于40℃和80℃之间的温度下，在溶剂诸如氯苯中在催化量的AIBN存在下，使用标准条件如NBS，进行Wohl-Ziegler型溴化反应，并且(2)之后用例如NaOH、NaOMe、NaOEt或AcO-(C2-C3)烷基-ONa进行相应苄基溴化物的取代反应。
式(XXVI)的化合物，其中R3为羟乙基、(C1-C2)烷氧基乙基或羟基-(C2-C3)烷氧基乙基，并且其中“芳基”是指如式(III)中所示的苯基基团，所述苯基(1)任选由一个其它的R3基团取代，(2)由R2基团取代，以及(3)由Rb基团取代，其中Rb表示氰基或氰基-(C1-C2)烷基，可通过以下方法由其中X表示卤素的式(XXVII)化合物制备：(1)优选在介于RT和80℃之间的温度下，在溶剂如DMF中，在合适的催化剂诸如与任选地与溴化锌组合的二氯双(三-邻甲苯基膦)钯存在下，使用例如乙基三丁基乙酸三甲锡进行Stille型偶联反应，并且(2)之后优选在介于0℃和RT之间的温度下，由溶剂如二甘醇二甲醚中的NaBH4或由溶剂如THF中的LiAlH4还原对应的酯，并且任选地，(3)之后，在溶剂如DMF中，在适当的烷基化试剂诸如(C1-C2)烷基-L或羟基-(C2-C3)烷基-L，其中L表示离去基团，诸如溴化物或碘化物(例如，碘甲烷)的存在下，使用碱如K2CO3或Cs2CO3进行烷基化反应。
式(XXVI)的化合物，其中R3为羟丙基并且其中“芳基”是指如式(III)中所示的苯基基团，所述苯基(1)任选由一个其它的R3基团取代，(2)由R2基团取代，以及(3)由Rb基团取代，其中Rb表示氰基或氰基-(C1-C2)烷基，可通过以下方法由其中X表示卤素的式(XXVII)化合物制备：(1)优选在介于RT和100℃之间的温度下，在溶剂诸如DMF中，在碱诸如Et3N和合适的钯催化剂如四(三苯膦)钯的存在下，使用例如丙烯酸甲酯进行Heck型偶联，并且(2)之后优选在介于0℃和RT之间的温度下，由溶剂如二甘醇二甲醚中的NaBH4或由溶剂如THF中的LiAlH4还原对应的不饱和酯。
方案7：合成式(XXVI)的化合物
其中R5表示氢，m表示0并且R1表示羟基-(C1-C2)烷基的式(III)的化合物可由氨基酸衍生物(XXX)制备，其中Rc表示苯基，所述苯基由R2取代并任选地由一个或两个R3取代，并且R表示(C1-C4)烷基(优选地甲基或乙基)，所述制备经由以下方法进行：优选在介于0℃和RT之间的温度下，利用溶剂诸如THF中的LiAlH4或BH3，或者通过使用在MeOH中的NaBH4来还原，以形成相应的氨基醇(方案8)。其中R5表示甲基的式(IIId)化合物可在如对于合成式(IIIb)化合物所述的甲基化条件下进行合成。
方案8：合成式(IIIa)和(IIId)的化合物
其中R5表示氢，m表示0，并且R1和R2一起表示-CH2CH2-或- CH2CH2CH2-的式(III)的化合物可以两步法由酮(XXXI)制备，其中R3表示卤素并且p表示0、1或2，所述制备经由以下方法进行：(1)使用标准条件如任选在NaOAc存在下，在溶剂如MeOH中的O-甲基羟胺进行肟形成，以形成式(XXXII)的化合物，并且(2)优选在介于RT和60℃之间的温度下，在溶剂如THF中，在还原剂如BH3存在下进行加氢反应以形成式(IIIe)的胺，其中m表示0并且R3表示卤素(方案9)。其中R5表示甲基的式(IIIf)化合物，可在上述甲基化条件下制备。
其中R5表示氢，m表示1或2，并且R1和R2一起表示-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-的式(III)的化合物可通过以下方法制备：在溶剂如NH3的MeOH溶液中，利用H2和雷尼镍(RaneyNickel)作为催化剂来还原腈(XXXIII)，其中q表示0或1，并且R3表示卤素(方案9)。替代地，可使用还原剂诸如优选在介于0℃和65℃之间的温度下，在THF中的BH3，或者诸如优选在介于0℃和RT之间的温度下在溶剂如THF或Et2O中的LiAlH4，以形成式(IIIe)的胺，其中m表示1或2。其中R5表示甲基的式(IIIf)化合物，可在上述甲基化条件下制备。其中q表示0的腈(XXXIII)可经由其中R3表示卤素的酮(XXXI)来制备，所述制备通过在介于0℃和RT之间的温度下，在溶剂如DME/EtOH中，利用TosMIC和碱如tBuOK进行van Leusen反应来进行。其中q表示1的腈(XXXIII)可以两步法由其中R3表示卤素的酮(XXXI)来制备，所述制备经由以下方法进行：(1)在介于0℃和RT之间的温度下，在溶剂如THF中，利用(EtO)2P(＝O)CH2CN和碱诸如NaH或tBuOK进行Horner-Wadsworth-Emmons反应，以及(2)在介于RT和65℃之间的温度下，在溶剂如MeOH中，利用H2和催化剂如承载在炭上的Pd进行还原。
方案9：合成式(IIIe)和(IIIf)的化合物
替代地，其中R1和R5表示氢并且m表示0的式(III)化合物可由苯胺衍生物(XXXIV)制备，其中芳基是指苯基，所述苯基由R2取代并任选由R3取代，所述制备通过在溶剂如MeCN中，使用Cu(II)盐如CuCl2、tBu-亚硝酸盐以及1,1-二氯乙烯进行Meerwein芳基化型反应，之后优选在甲醇钠存在下在MeOH中回流，并且随后用浓H2SO4处理来进行，所述制备优选在介于RT和90℃之间的温度下进行(方案10)。使用标准条件，诸如在水和合适的有机溶剂(诸如MeOH、EtOH或THF)的混合物中的NaOH或LiOH，水解获得的酯衍生物，产生相应的式(XXXV)化合物。优选在约100℃的温度下在合适的溶剂如甲苯中使用DPPA进行Curtius重排，之后在约0℃的温度下用水或三甲基硅酸钾处理，导致式(IIIg)的化合物，其中R5为氢。其中R5表示甲基的式(IIIh)的化合物在上述甲基化条件下制备。
方案10：合成式(IIIg)和(IIIh)的化合物
实验部分
简写(如本文和上文说明书中所用)
Ac 乙酰基
AIBN 偶氮二异丁腈
anh. 无水
aq 含水
Ar 氩气
nBu 丁基
tBu 叔丁基
CC 柱层析
cod 1,5-环辛二烯
conc. 浓缩的
comb. 混合
dba 二亚苄基丙酮
DCM 二氯甲烷
DHP 3,4-二氢-2H-吡喃
DIPA 二异丙基胺
DIPEA 二异丙基乙胺
DME 二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMP 戴斯马丁氧化剂
DMSO 二甲亚砜
DPPA 叠氮磷酸二苯酯
Et 乙基
EDC.HCl N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
Hept 庚烷
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBt 1-羟基苯并三唑水合物
HV 高真空
LC-MS 液相色谱-质谱
LDA 二异丙基氨基锂
M 摩尔
Me 甲基
MeCN 乙腈
min 分钟
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NMR 核磁共振
org. 有机
PG 保护基团
Ph 苯基
PPTS 对甲苯磺酸吡啶鎓
PTSA 对甲苯磺酸
PyBOP (苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐
RT 室温
sat. 饱和的
soln. 溶液
TBAF 四正丁基氟化铵
TBS 叔丁基二甲基甲硅烷
Tf 三氟甲烷磺酰基
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
THP 四氢吡喃
TIPS 三异丙基硅烷基
TMS 三甲基硅烷基
TosMIC 对甲苯磺酰甲基异腈
tR 保留时间
UV 紫外
Vis 可见
A.所用的表征方法
核磁共振：
Brucker Avance 400，400MHz；给出相对于所用溶剂的化学位移，以ppm为单位；多样性：s＝单峰，d＝双峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，耦合常数以Hz为单位给出。
分析性HPLC-MS法：
HPLC-MS分析在具有Dionex Ultimate HPG-3000泵和Dionex Ultimate 3000光电二极管阵列检测器的Thermo MSQ质谱仪上进行。
(1)洗脱液：A：H2O+0.05％HCOOH，B：CH3CN；梯度：5％B→95％ B(0.0min-2.0min)，95％B(2.0min-2.3min)；流速：1.8mL/min；检测：UV/Vis+MS，tR以min为单位给出；柱：Ascentis Express C18，2.7μm，2.1×50mm。
(2)洗脱液：A：H2O+0.05％NH4OH，B：CH3CN；梯度：5％B→95％B(0.0min-2.0min)，95％B(2.0min-2.3min)；流速：1.8mL/min；检测：UV/Vis+MS，tR以min为单位给出；柱：Ascentis Express C18，2.7μm，2.1×50mm。
HPLC-MS分析在具有Dionex HPG-3200RS泵(或Agilent G4220A)和Dionex DAD-3000RS光电二极管阵列检测器(或Agilent G4212A)的Thermo MSQ Plus质谱仪上进行。
(3)洗脱液：A：H2O+0.04％TFA，B：CH3CN；梯度：5％B→95％B(0.0min-1.0min)，95％B(1.0min-1.5min)；流速：4.5mL/min；检测：UV/Vis+MS，tR以min为单位给出；柱：WatersXBridge C18，2.5μm，4.6×30mm。
(4)洗脱液：A：H2O+0.04％TFA，B：CH3CN；梯度：2％B→40％B(0.0min-0.8min)，40％B→95％B(0.8min-1.2min)，95％B(1.2min-1.5min)；流速：4.5mL/min；检测：UV/Vis+MS，tR以min为单位给出，柱：Waters XBridge C18，2.5μm，4.6×30mm。
(5)洗脱液：A：H2O+0.04％TFA，B：CH3CN；梯度：5％B→95％B(0.0min-1.0min)，95％B(1.0min-1.5min)；流速：4.5mL/min；检测：UV/Vis+MS，tR以min为单位给出，柱：WatersAtlantis T3，5μm，4.6×30mm。
所用的纯化方法
制备型LC-MS方法：
制备型HPLC-MS纯化在配备有二元梯度模块(2545)、HPLC泵(515)、光电二极管阵列检测器(2998)和质量检测器(3100)的Waters系统上进行。
酸性洗脱液：A：H2O+0.1％HCOOH，B：CH3CN+0.1％HCOOH；碱性洗脱液：A：H2O+0.1％NH4OH，B：CH3CN+0.1％NH4OH；流速：40mL/min；柱：Waters XBridge C18，5μm OBDTM，19×50mm。
正常梯度：75％A(0.0min-0.2min)，75％A→65％A(0.2min-0.3min)，65％A→35％A(0.3min-3.2min)，35％A→5％A(3.2min-3.3min)，5％A(3.3min-4.3min)。
极性梯度：90％A(0.0min-0.2min)，90％A→80％A(0.2min-0.3min)，80％A→50％A(0.3min-3.2min)，50％A→5％A(3.2min-3.3min)，5％A(3.3min-4.3min)。
酸性 碱性
极性梯度 (A) (C)
正常梯度 (B) (D)
制备型HPLC/MS纯化在配备有Gilson 215自动进样器、Gilson333/334泵、DionexMSQ Plus检测器系统以及Dionex UVD340U(或Dionex DAD-3000)UV检测器的Gilson HPLC系统上进行。
酸性洗脱液：A：CH3CN，B：H2O+0.5％HCOOH；碱性洗脱液：A：CH3CN，B：H2O+0.5％NH4OH；流速：75mL/min；柱：Waters XBridge C18，10μm，30×75mm。
正常梯度：80％B→5％B(0.0min-4.0min)，5％B(4.0min-6.0min)。
极性梯度：90％B→5％B(0.0min-4.0min)，5％B(4.0min-6.0min)。
酸性 碱性
极性梯度 (E) (G)
正常梯度 (F) (H)
方法(I)：洗脱液：A：CH3CN，B：H2O+0.5％HCOOH；梯度：100％B(0.0min-1.0min)，100％B→80％B(1.0min-3.5min)，80％B→5％B(3.5min-4.0min)，5％B(4.0min-6.0min)；流速：75mL/min；柱：Waters Atlantis T3 OBD，10μm，30×75mm。
方法(J)：洗脱液：A：CH3CN，B：H2O+0.5％HCOOH；梯度：90％B→5％B(0.0min-4.0min)，5％B(4.0min-6.0min)；流速：75mL/min；柱：Waters Atlantis T3 OBD，10μm，30×75mm。
柱层析(CC)(方法K)：
CC使用硅胶60Merck(0.063-0.200mm)或者使用购自的预包装盒(SNAPKP-SilTM)来进行。
萃取(方法L,M)：
(L)：反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经 过MgSO4干燥，并在真空中浓缩。残余物悬浮在DCM中并过滤。
(M)：反应混合物过滤，将残余物溶于DCM中，用饱和NaHCO3水溶液、柠檬酸水溶液和盐水洗涤，经过MgSO4干燥，并在真空中浓缩。
研磨(方法N)：
(N)：残余物悬浮在DCM中并过滤。
可通过制备型手性HPLC将外消旋物分离成它们的对映体。
以下实例解释说明本发明，但完全不限制其范围。
A.制备前体和中间体：
A.1合成羧酸衍生物(II)
A.1.1合成4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸
A.1.1.1 2-溴-3-氧代环己烷羧酸甲酯
在0℃下，将NBS(9.08g，51.0mmol)加入环己-2-烯羧酸甲酯(5.96g，42.5mmol)[Bioorg.Med.Chem.1999,7,1505-1511]的THF/H2O(500mL，9:1)溶液中。使混合物升温至RT并搅拌2h。随后，加入饱和Na2S2O3水溶液和饱和NaHCO3水溶液，并且使混合物在真空中浓缩。将残余物分配在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间。有机层用饱和NaHCO3水溶液和盐水多次洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。
将残余物溶于DCM(386mL)中，并在0℃下加入DMP(24.5g，57.9mmol)。使混合物升温至RT并搅拌2h。随后，混合物通过加入饱和Na2S2O3水溶液和饱和NaHCO3水溶液淬灭，用H2O稀释，并用DCM萃取。混合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。借助于CC(0-0.5％MeOH/DCM)纯化，提供黄色油。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.75(dd，J＝6.7，1.0Hz，0.2H)，4.65(d，J＝3.7Hz，0.8H)，3.75，3.75(2s，3H)，3.16-3.01，2.85-2.79，2.47-2.39，2.35-2.29(4m，3H)，2.28-1.95，1.88-1.79，1.72-1.59(3m，4H)。
A1.1.2. 4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯
在0℃下，将充分粉碎的P4S10(9.35g，21.0mmol)加入甲酰胺(4.73g，105.0mmol)在二噁烷(28.5mL)中的混合物中。随后，将混合物密封的小瓶中在100℃下搅拌1.5h，冷却至RT并过滤。将滤液加入2-溴-3-氧代环己烷羧 酸甲酯(2.06g，8.76mmol)在二噁烷(16.5mL)中的混合物中，并在密封的小瓶中在80℃下搅拌过夜。混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。混合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。借助于CC(10-40％EtOAc/Hept)纯化，提供黄色油。
LC-MS(3)：tR＝0.47min；[M+H]+：198.16.
A.1.1.3. 4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸
将4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯(1.22g，6.11mmol)和LiOH.H2O(0.39g，9.17mmol)在THF/MeOH/H2O(60mL，3:1:1)中的混合物在RT下搅拌75min。将所述混合物酸化至pH＝3，并用DCM萃取。混合的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩以提供黄色固体。
LC-MS(3)：tR＝0.32min；[M+H]+：184.21。
A.1.2.合成2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸
A.1.2.1. 2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯
将2-溴-3-氧代环己烷羧酸甲酯(1.00g，4.25mmol)和硫脲(0.36g，4.68mmol)的EtOH(16mL)溶液在70℃下搅拌过夜。随后，混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。混合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。借助于CC(0-1％MeOH/DCM)纯化，提供黄色固体。
LC-MS(3)：tR＝0.37min；[M+H]+：213.19。
A.1.2.2. 2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸
将2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯(52mg，0.24mmol)和LiOH.H2O(12mg，0.29mmol)在THF/MeOH/H2O(2.5mL，3:1:1)中的混合物在RT下搅拌2h。混合物用HCl水溶液中和并在真空中浓缩。在不进行任何进一步纯化的情况下，使用粗制黄色固体。
LC-MS(3)：tR＝0.28min；[M+H]+：199.14。
A.1.3合成2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸
A.1.3.1. 2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯
将2-溴-3-氧代环己烷羧酸甲酯(150mg，0.64mmol)和硫代乙酰胺(53mg，0.70mmol)的EtOH(3mL)溶液在85℃下搅拌过夜。随后，混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。混合的有机层用盐水洗涤，经 MgSO4干燥并在真空中浓缩。借助于CC(0-40％EtOAc/Hept)纯化，提供黄色油。
LC-MS(3)：tR＝0.44min；[M+H]+：212.17。
A.1.3.2. 2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸
将2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯(59mg，0.28mmol)和LiOH.H2O(14mg，0.33mmol)在THF/MeOH/H2O(2.5mL，3:1:1)中的混合物在RT下搅拌2h。混合物酸化至pH＝3并且用EtOAc萃取。混合的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。
LC-MS(3)：tR＝0.30min；[M+H]+：198.17。
A.1.4.合成2-苯基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸
A.1.4.1合成2-苯基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯
将2-溴-3-氧代环己烷羧酸甲酯(100mg，0.43mmol)和硫代苯甲酰胺(64mg，0.47mmol)的EtOH(2mL)溶液在85℃下搅拌过夜。随后，混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。混合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。借助于CC(2-15％EtOAc/Hept)纯化，提供黄色油。
LC-MS(3)：tR＝0.83min；[M+H]+：273.85。
A.1.4.2.合成2-苯基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸
将2-苯基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯(12.0mg，0.044mmol)和LiOH.H2O(2.7mg，0.065mmol)在THF/MeOH/H2O(1mL，3:1:1)中的混合物在RT下搅拌45min。混合物酸化至pH＝3并且用DCM萃取。混合的有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。
LC-MS(3)：tR＝0.66min；[M+H]+：260.13。
A.1.5.合成2-溴-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸
A.1.5.1.2-溴-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯
在RT下，在Ar气氛下将2-氨基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯(735mg，3.46mmol)分批加入溴化铜(II)(1160mg，5.19mmol)、亚硝酸叔丁酯(595mg，5.19mmol)和MeCN(65mL)的混合物中。将所述混合物在RT下搅拌20min，然后在55℃下搅拌15min。混合物在真空下浓缩，并通过CC(0-30％ EtOAc/Hept)纯化以提供黄色固体。
LC-MS(3)：tR＝0.74min；[M+H]+：275.98。
A.1.5.2. 2-溴-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸
将2-溴-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-羧酸甲酯(150mg，0.54mmol)和LiOH.H2O(34mg，0.81mmol)在THF/MeOH/H2O(5mL，3:1:1)中的混合物在RT下搅拌90min。混合物用H2O稀释并用DCM萃取。将含水层酸化至pH＝3并用DCM萃取。混合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。
LC-MS(3)：tR＝0.57min；[M+H]+：262.03。
A.1.6.合成5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-羧酸
A.1.6.1. 2-溴-3-氧代环戊烷甲腈
将二环[2.2.1]庚-2,5-二烯(0.84g，9.14mmol)、之后将Gd(OTf)3(1.84g，3.05mmol)、2-环戊烯-1-酮(5.00g，60.9mmol)和TMS-CN(9.25g，91.4mmol)加入Ni(cod)2(0.84g，3.04mmol)在THF(160mL)中的脱气溶液中，并将混合物在RT下搅拌4小时。随后，将混合物用固体NaHCO3和饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。混合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。残余物，黄色油，溶于THF/H2O(450mL，9:1)中。在0℃下，加入NBS(11.98g，67.3mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌30min。随后，将混合物用饱和Na2SO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将混合的有机层用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。将残余物重新溶于EtOAc中，用5％NaHCO3水溶液和盐水多次洗涤，混合的有机层经Na2SO4干燥并在真空中浓缩以提供棕色液体。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.42(d，J＝7.7Hz，0.5H)，4.34(d，J＝5.8Hz，0.5H)，3.43-3.40(m，0.5H)，3.33-3.28(m，0.5H)，2.72-2.26(m，4H)。
A.1.6.2. 2-氨基-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲腈
将2-溴-3-氧代环戊烷甲腈(由A.1.7.1粗制，约13g)和硫脲(13.77g，181mmol)在二噁烷(600mL)中的混合物在80℃中搅拌1h。使混合物冷却至RT，用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。混合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。借助于CC(2-20％MeOH(0.5％ Et3N)/DCM)纯化以提供棕色固体。
LC-MS(3)：tR＝0.19min；[M+H]+：166.06。
A.1.6.3. 5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲腈
向2-氨基-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲腈(1.00g，6.05mmol)的THF(54mL)溶液中加入亚硝酸叔丁酯(1.04g，9.08mmol)，并将混合物在65℃下搅拌3h。随后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。混合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。借助于CC(10-80％EtOAc/Hept)纯化以提供黄色油。
LC-MS(4)：tR＝0.52min；[M+H]+：151.13。
A.1.6.4. 5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-羧酸
在封闭的试管中，将5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲腈(265mg，1.59mmol)的浓HCl水溶液在90℃下搅拌45min，将混合物调节至pH＝3并用EtOAc萃取。混合有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩以提供黄色油。
LC-MS(3)：tR＝0.33min；[M+H]+：170.03。
A.1.7.合成5,6,7,8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑-8-羧酸
A.1.7.1. 2-氨基-5,6,7,8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑-8-甲腈
先将二环[2.2.1]庚-2,5-二烯(0.50g，5.45mmol)、之后将Gd(OTf)3(1.10g，1.82mmol)、2-环庚烯-1-酮(5.00g，36.3mmol)和TMS-CN(5.51g，54.5mmol)加入Ni(cod)2(0.50g，1.82mmol)在THF(100mL)中的脱气溶液中，并将混合物在RT下搅拌4小时。随后，混合物用固体NaHCO3和饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。混合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。
将残余物，黄色油，溶于THF/H2O(200mL，9:1)中。在0℃下，加入NBS(5.53g，31.0mmol)，并且将混合物在0℃下搅拌30min。随后，混合物用饱和Na2SO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。混合的有机层用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩，将残余物重新溶于EtOAc中，并用5％NaHCO3水溶液和盐水多次洗涤，混合的有机层经Na2SO4干燥，在真空中浓缩并将所得的残余物经SiO2塞用EtOAc/Hept(1:1)作为洗脱 液进行过滤。
在真空中浓缩之后，将残余物，棕色油，和硫脲(6.34g，83.2mmol)溶于二噁烷(330mL)中，并将混合物在80℃下搅拌2h。随后，混合物用饱和NaHCO3水溶淬灭并用EtOAc萃取。混合的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空中浓缩。借助于CC(2-20％MeOH/DCM)纯化，提供棕色油。
LC-MS(3)：tR＝0.34min；[M+H]+：194.21。
A.1.7.2. 5,6,7,8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑-8-甲腈
向2-氨基-5,6,7,8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑-8-甲腈(1.00g，5.17mmol)的THF(46mL)溶液中加入亚硝酸叔丁酯(0.65g，5.68mmol)，并将混合物在65℃下搅拌2.5h。随后，将混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。混合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。借助于CC(2-40％EtOAc/Hept)、CC(0-1.5％MeOH/DCM)和制备型HPLC(F)纯化，提供黄色油。
LC-MS(3)：tR＝0.51min；[M+H]+：179.23。
A.1.7.3. 5,6,7,8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑-8-羧酸
在封闭的试管中，将5,6,7,8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑-8-甲腈(151mg，0.84mmol)在浓HCl(2mL)水溶液中的溶液在90℃下搅拌1h。将混合物调节至pH＝3并用EtOAc萃取。混合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩以提供米色固体。
LC-MS(3)：tR＝0.36min；[M+H]+：198.20。
A.1.8.合成2-氨基-5,6,7,8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑-8-羧酸
在封闭的试管中，将2-氨基-5,6,7,8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑-8-甲腈(300mg，1.40mmol)在浓HCl(7mL)水溶液中的溶液在90℃下搅拌1h。将混合物调节至pH＝3，在真空下浓缩，重新溶于DMF/MeCN/H2O混合物中并过滤。滤液通过制备型HPLC(J)纯化以提供黄色固体。
LC-MS(3)：tR＝0.34min；[M+H]+：213.20。
A.1.9.合成6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-羧酸
A.1.9.1. 3-((叔丁基二甲硅烷基)氧基)-1-(2,4-二氯噻唑-5-基)丙-1-醇
在-20℃下，将n-BuLi的己烷溶液(2.3M，10.9mL，25.0mmol)加入 DIPA(3.5mL，25.0mmol)的THF(102mL)溶液中。将溶液在-20℃下搅拌30min，然后将其冷却至-78℃，并且加入2,4-二氯噻唑(3.50g，22.7mmol)的THF(16mL)溶液。将混合物在-78℃下搅拌30min，然后，加入3-[(叔丁基二甲硅烷基)氧基]-1-丙醛(4.51g，22.7mmol)，并且将混合物在-78℃下搅拌1h。随后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭并用EtOAc萃取。混合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。借助于CC(2-15％EtOAc/Hept)纯化，以提供黄色油。
LC-MS(3)：tR＝1.08min；[M+H]+：342.08。
A.1.9.2. 5-(3-((叔丁基二甲硅烷基)氧基)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-2,4-二氯噻唑
将3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(2,4-二氯噻唑-5-基)丙-1-醇(6.62g，19.3mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(8.9mL，96.7mmol)和PPTS(0.49g，1.93mmol)在DCM(75mL)中的溶液在回流下搅拌2h。随后，在真空下除去挥发物，并借助于CC(1-10％EtOAc/Hept)纯化残余物，以提供无色油产物，其为异构体混合物。
LC-MS(3)：tR＝1.27min；1.28min；[M+H]+：426.11；426.10。
A1.9.3. 5-(3-((叔丁基二甲硅烷基)氧基)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-4-氯噻唑
在-78℃下，将n-BuLi的己烷溶液(2.2M，9.6mL，21.0mmol)加入5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-2,4-二氯噻唑(6.89g，16.2mmol)的THF(125mL)溶液中。在-78℃下将混合物搅拌45min，通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。混合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。借助于CC(2-20％EtOAc/Hept)纯化，以提供黄色油产物，其为异构体混合物。
LC-MS(3)：tR＝1.15min；1.16min；[M+H]+：392.17；392.17。
A1.9.4. 3-(4-氯噻唑-5-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-醇
在0℃下，将TBAF的THF溶液(1M，19.2mL，19.2mmol)加入5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙基)-4-氯噻唑(6.27g，16.0mmol)的THF(80mL)溶液中。使混合物升温至RT并搅拌过夜。 然后，将混合物通过加入饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。混合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。借助于CC(20-85％EtOAc/Hept)纯化提供黄色油产物，其为异构体混合物。
LC-MS(3)：tR＝0.55min；0.57min；[M+H]+：278.11；278.10。
A.1.9.5. 7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑
将3-(4-氯噻唑-5-基)-3-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)丙-1-醇(520mg，1.87mmol)的MePh(10mL)溶液加入装有Pd(OAc)2(63mg,0.28mmol)、2-(二-叔丁基膦基)-1,1'-联萘(140mg，0.35mmol)和Cs2CO3(915mg,2.81mmol)的Ar填充的小瓶中。将所述小瓶密封并置于预热的油浴(100℃)中过夜。随后，混合物用DCM稀释，经硅藻土过滤，并在真空中浓缩。借助于CC(20-80％EtOAc/Hept)纯化提供黄色油产物，其为异构体混合物。
LC-MS(3)：tR＝0.60min；0.64min；[M+H]+：241.94；241.94。
A.1.9.6. 6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-醇
将7-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑(895mg，3.71mmol)和PTSA(141mg，0.74mmol)在THF/H2O(7.4mL，1:1)中的溶液在RT下搅拌过夜。混合物用DCM稀释，经Na2SO4干燥，并在真空中浓缩。借助于CC(40-100％EtOAc/Hept)纯化提供黄色油。
LC-MS(3)：tR＝0.23min；[M+H]+：158.15。
A.1.9.7. 6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲腈
在0℃下，向6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-醇(0.65g，4.14mmol)、丙酮氰醇(880mg，10.3mmol)和(n-Bu)3P(1.67g，8.27mmol)在THF(79mL)中的混合物中加入1,1'-(偶氮二甲酰)二哌啶(2.09g，8.27mmol)。将混合物在0℃下搅拌30min，然后使其升温至RT并搅拌2h。随后，将反应混合物用二异丙基醚稀释、过滤并在真空中浓缩。借助于CC(5-70％EtOAc/Hept)纯化提供黄色固体。
LC-MS(3)：tR＝0.36min；[M+H]+：167.13。
A.1.9.8. 6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-羧酸
在60℃下将6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲腈(462mg，2.78mmol)的在HCl(32％，13.9mL)水溶液中的溶液搅拌30min。在冰浴冷却下，将混合物 的pH调节至约3，并且混合物用EtOAc萃取。混合有机层经MgSO4干燥并在真空下浓缩以提供米色固体。
LC-MS(3)：tR＝0.33min；[M+H]+：186.18。
A.1.10.合成5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-羧酸
A.1.10.1. 4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)噻唑
将NaH(矿物油中的60％分散体，12.19g，305.3mmol)分批加到DL-1,2-异亚丙基甘油(16.11g，1218mmol)中，并且将混合物搅拌直至气体释放停止(RT下约30min，之后在60℃下2h)。随后，加入4-溴噻唑(20.00g，121.9mmol)并且将混合物在140℃下搅拌45min。随后，反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并用EtOAc萃取。混合有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空中浓缩。对残余物进行蒸馏并且除去挥发物(HV，60℃)。借助于CC(5-40％EtOAc/Hept)纯化以提供黄色油。
LC-MS(3)：tR＝0.52min；[M+H]+：216.20。
A.1.10.2. 5-溴-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)噻唑
在0℃下，在90min期间将NBS(11.94g，67.1mmol)加入4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)噻唑(13.75g，63.9mmol)的MeCN(320mL)溶液中。将混合物在0℃下进一步搅拌30min，然后其通过加入5％NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。混合的有机层用5％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。
LC-MS(3)：tR＝0.74min；[M+H]+：294.13。
A.1.10.3. 5-溴-4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)噻唑
将5-溴-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)噻唑(18.80g，63.9mmol)和PPTS(0.80g，3.19mmol)在MeOH(256mL)中的溶液在回流下搅拌3小时。加入更多PPTS(0.40g，1.60mmol)，并将混合物在回流下搅拌另外2h。混合物在真空下浓缩，将残余物溶于MeOH(256mL)中并在回流下搅拌2h。混合物在真空下浓缩，将残余物溶于DCM(256mL)中并用原甲酸三甲酯(10.5mL，95.8mmol)处理。在RT下将混合物搅拌过夜。随后，加入附加的原甲酸三甲酯(3.5mL，31.9mmol)，并且将混合物在RT下搅拌1h。然后，混合物在真空下浓缩，将残余物溶于DCM(256mL)中，用AcBr(5.73mL， 76.7mmol)处理，并在RT下搅拌90min。随后，混合物在真空下浓缩，将残余物溶于MeOH(320mL)中，并将K2CO3(17.66g，128mmol)加入混合物中。将混合物在RT下搅拌90min之后，将混合物过滤并将滤液倒入冷的饱和NH4Cl水溶液中。混合物用EtOAc萃取，混合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。残余物借助于CC(2-40％EtOAc/Hept)纯化以提供黄色油。
LC-MS(3)：tR＝0.60min；[M+H]+：236.06。
A.1.10.4. (2-(三异丙基甲硅烷基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-基)甲醇
在-78℃下，在30min期间将n-BuLi的己烷溶液(2.18M，16.7mL，36.4mmol)加入5-溴-4-(环氧乙烷-2-基甲氧基)噻唑(7.17g，30.4mmol)的THF(564mL)溶液中。在-78℃下将混合物搅拌2h，然后加入TIPSCl(6.63mL，31.0mmol)，使混合物升温至RT，并在RT下搅拌30min。随后，将混合物冷却至-78℃并用n-BuLi的己烷溶液(2.18M，13.9mL，30.4mmol)处理。将混合物在0℃下搅拌2h，然后将其用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。混合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。残余物先借助于CC(100g KP-Sil，EtOAc/Hept 5-50％)，之后借助于CC(5-50％EtOAc/Hept)纯化以提供黄色油。
LC-MS(3)：tR＝1.01min；[M+H]+：314.13。
A.1.10.5. 2-(三异丙基甲硅烷基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-羧酸
2-(三异丙基甲硅烷基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-基)甲醇(1.77g，5.64mmol)的DCM(56mL)溶液在0℃下用DMP(2.87g，6.77mmol)在1h期间分批处理。将混合物在0℃下搅拌2h，然后使其升温至RT并搅拌2h。随后，混合物用饱和Na2S2O3水溶液和饱和NaHCO3水溶液淬灭并用DCM萃取。混合的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，并在真空下浓缩。将残余物溶于叔-BuOH(16mL)和2-甲基-2-丁烯(4mL)中，并经过30min在0℃下用NaH2PO4(2.64g，16.9mmol)和NaClO2(0.96g，8.46mmol)在H2O(5mL)中的溶液逐滴处理。将混合物在RT下搅拌45min，然后在真空中除去挥发物，残余物用H2O稀释，用EtOAc萃取。混合有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。
LC-MS(3)：tR＝0.99min；[M+H]+：328.24。
A.1.10.6. 5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-羧酸
在0℃下将TBAF的THF溶液(1M，4.9mL，4.90mmol)加入2-(三异丙基甲硅烷基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-羧酸(1.62mg，4.90mmol)的THF(25mL)溶液中。在0℃下将混合物搅拌30min，加入AcOH(0.42mL，7.35mmol)，并在真空中除去挥发物。借助于制备型HPLC(I)纯化残余物以提供无色固体。
LC-MS(3)：tR＝0.30min；[M+H]+：172.05。
A.2.合成胺(III)
A.2.1.合成2,4-二氯-6-环丙基苄基胺
A.2.1.1.合成2-(2-溴-4,6-二氯苄基)异吲哚啉-1,3-二酮
向1-溴-2-(溴甲基)-3,5-二氯苯(1.98mmol)[J.Med.Chem.1992，35，4221-4229]在10mL CH3CN中的溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(1.98mmol)和K2CO3(5.93mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌6h，然后在RT下搅拌过夜。加入饱和NaHCO3水溶液并用DCM将混合物萃取3次。混合的有机层经MgSO4干燥并在真空下浓缩以获得期望的产物，其为米色固体。
LC-MS(3)：tR＝0.99min；1H NMR(CDCl3)δ：7.91-7.71(m，4H)，7.57(s，1H)，7.41(s，1H)，5.13(s，2H)。
A.2.1.2.合成2,4-二氯-6-环丙基苄基胺
向2-(2-溴-4,6-二氯苄基)异二氢吲哚-1,3-二酮(1.96mmol)在16mL甲苯和0.8mL水中的溶液中加入K3PO4(6.85mmol)、PPh3(0.23mmol)、环丙基硼酸(2.35mmol)和Pd(OAc)2(0.15mmol)。将混合物在80℃下搅拌24h，此时加入另一部分环丙基硼酸(1.96mmol)和Pd(OAc)2(0.15mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌另外的4天，冷却至RT，用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EtOAc萃取。混合有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩以产生粗制白色固体。将该固体溶于15mL EtOH中并加入12.6mL一水合肼。在RT下搅拌30min之后，加入EtOAc。水相用1M NaOH溶液碱化并用EtOAc萃取3次。混合有机层经MgSO4干燥并浓缩。由CC(购自Biotage的KP-NHTM)纯化产生期望的化合物，其为红色/棕色油。
LC-MS(3)：tR＝0.60min；[M+H]+：216.15。
A.2.2.合成(2-(氨基甲基)-3,5-二氯苯基)甲醇
A.2.2.1.合成2-(溴甲基)-4,6-二氯苄腈
将2,4-二氯-6-甲基苄腈(16.9mmol)的34mL氯苯溶液加热至50℃，同时加入NBS(18.6mmol)。烧瓶用Ar吹扫，然后仍然在50℃下立即加入AIBN(1.69mmol)。然后在78℃下搅拌反应混合物。在2h和4h之后，加入另一部分AIBN(1.69mmol)，并加热至78℃持续过夜。然后蒸发掉溶剂，将所得的残余物重新溶于Et2O中并通过过滤除去剩余的固体。滤液用2NHCl溶液和盐水洗涤两次。将其经MgSO4干燥并在真空中浓缩。用CC(0-100％EtOAc/Hept)纯化产生期望的化合物，其为淡黄色固体。
LC-MS(3)：tR＝0.88min；1H NMR((CD3)2SO)δ：8.02(s，1H)，7.92(s，1H)，4.79(s，2H)。
A.2.2.2.合成3,5-二氯-2-氰基苄基乙酸酯
向2-(溴甲基)-4,6-二氯苄腈(15.1mmol)在30mL AcOH中的溶液中加入NaOAc(75.7mmol)。将悬浮液加热至100℃并持续2h。将溶剂蒸发，并且将残余物分配到DCM和水中。有机相用水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。用CC(5-70％EtOAc/Hept)纯化产生期望的化合物，其为白色固体。
LC-MS(5)：tR＝0.88min；1H NMR((CD3)2SO)δ：8.02(s，1H)，7.76(s，1H)，5.23(s，2H)，2.12(s，3H)。
A.2.2.3.合成(2-(氨甲基)-3,5-二氯苯基)甲醇
向3,5-二氯-2-氰基苄基乙酸酯(11.7mmol)在50mL THF中的溶液中加入BH3的溶液(50mmol，THF中的1M的溶液)。将反应混合物加热至75℃并持续7小时，并且然后冷却至0℃。加入水，之后加入MeOH并将混合物浓缩。将残余物溶于水和EtOAc中，用1N HCl溶液酸化并用DCM萃取。然后水相用1M NaOH溶液碱化，并用DCM萃取。混合有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。用CC(0-10％MeOH/DCM；1％Et3N)纯化产生期望的化合物，其为浅粉色固体。
LC-MS(5)：tR＝0.42min；1H NMR((CD3)2SO)δ：7.46(s，1H)，7.38(s，1H)，4.60(s，2H)，3.76(s，2H)。
A.2.3.合成2,4-二氯-6-甲氧基苄胺
A.2.3.1.合成2,4-二氯-6-甲氧基苯甲醛
向4,6-二氯水杨醛(2.69mmol)在5mL DMF中的溶液中加入K2CO3(5.39mmol)之后加入碘甲烷(2.96mmol)。将反应混合物加热至50℃并持续3.5h。在RT下，混合物用EtOAc稀释并用水，然后用盐水洗涤3次。混合有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩以产生期望的化合物，其为米色固体。
LC-MS(3)：tR＝0.78min；1H NMR((CD3)2SO)δ：10.30(s，1H)，7.36(s，1H)，7.32(s，1H)，3.39(s，3H)。
A.2.3.2.合成2,4-二氯-6-甲氧基苯甲醛肟
将2,4-二氯-6-甲氧基苯甲醛(2.39mmol)在5mL DMF中的溶液冷却至0℃并加入NaOAc(2.63mmol)，之后加入盐酸羟胺(2.63mmol)。移除冰浴，然后在RT下将反应混合物搅拌10min。混合物用EtOAc稀释并用水和盐水洗涤一次。混合有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩以产生期望的化合物，其为白色固体。
LC-MS(3)：tR＝0.73min；[M+H]+：220.14。
A.2.3.3.合成2,4-二氯-6-甲氧基苄胺
将2,4-二氯-6-甲氧基苯甲醛肟(2.24mmol)在3mL AcOH中的悬浮液冷却至0℃，并且加入锌粉(8.53mmol)。将反应混合物在RT下搅拌2h。将其经硅藻土垫过滤并用EtOAc和MeOH洗涤。将滤液浓缩并重新溶于水中(用2N HCl溶液调节到pH4)。用EtOAc洗涤一次，水相用1M NaOH溶液碱化，用EtOAc和DCM萃取3次。混合有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩以产生期望的化合物，其为黄色固体。
LC-MS(3)：tR＝0.47min；[M+CH3CN+H]+：246.99。
A.2.4.合成2-(2-(氨基甲基)-3,5-二氯苯氧基)乙醇
A.2.4.1.合成2-(3,5-二氯-2-甲酰基苯氧基)乙酸乙酯
向4,6-二氯水杨醛(3.72mmol)在5mL DMF中的溶液中加入Cs2CO3(3.72mmol)，之后加入KI(3.72mmol)和2-溴乙酸乙酯(8.68mmol)。将反应混合物加热至100℃并持续4h，并且然后在RT下搅拌3天。混合物用EtOAc稀释， 并用水，然后用盐水洗涤3次。混合有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩，用CC(20-100％EtOAc/Hept)纯化产生期望的化合物，其为米色固体。
LC-MS(5)：tR＝0.86min；[M+H]+：227.12。
A.2.4.2.合成2-(3,5-二氯-2-((羟基亚氨基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯
将2-(3,5-二氯-2-甲酰基苯氧基)乙酸乙酯(1.48mmol)在2.5mL DMF中的溶液冷却至0℃，并加入NaOAc(1.62mmol)，之后加入盐酸羟胺(1.62mmol)。除去冰浴并将反应混物在RT下搅拌1.5h。混合物用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤一次。混合有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩。用使用Hept和EtOAc的CC纯化产生期望的化合物，其为白色固体。
LC-MS(5)：tR＝0.81min；[M+H]+：292.25。
A.2.4.3.合成2-(2-(氨基甲基)-3,5-二氯苯氧基)乙醇
将2-(3,5-二氯-2-((羟基亚氨基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯(1.15mmol)在2mLAcOH中的悬浮液冷却至0℃，并加入锌粉(4.36mmol)。将反应混物在RT下搅拌1h。将其经硅藻土垫过滤并用EtOAc和MeOH洗涤。将滤液浓缩并重新溶于水中(用2N HCl溶液调节到pH 4)。将其用EtOAc洗涤一次，水相用1M NaOH溶液碱化，用EtOAc和DCM萃取3次。混合有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩以产生期望的化合物，其为白色固体。
LC-MS(5)：tR＝0.46min；[M+H]+：236.01。
A.2.5合成2-氯-3-氰基苄胺
A.2.5.1合成3-(溴甲基)-2-氯苄腈
将2-氯-3-甲基苯甲腈(6.6mmol)在25mL氯苯中的溶液加热至50℃，此时加入NBS(7.9mmol)。烧瓶用Ar吹扫，然后仍然在50℃下立即加入AIBN(0.66mmol)。然后将反应混合物在80℃下搅拌2h。蒸发掉溶剂，将所得的残余物重新溶于Et2O中并1N HCl溶液和盐水洗涤3次。将其经MgSO4干燥并在真空中浓缩。用CC(0-15％EtOAc/Hept)纯化产生期望的化合物，其为白色固体。
LC-MS(3)：tR＝0.78min；1H NMR((CD3)2SO)δ：7.98(m，2H)，7.58(t，H)，4.80(s，2H)。
A.2.5.2.合成2-氯-3-氰基苄胺
向3-(溴甲基)-2-氯苄腈(0.87mmol)在9mL DMF中的溶液中加入NaN3(1.3mmol)，并且将所得的棕色溶液在RT下搅拌20min。反应混合物用EtOAc稀释，并用水和盐水洗涤两次，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗制叠氮化物重新溶于4.3mL THF和0.1mL水中。加入三苯基膦(1.04mmol)并将混合物在RT下搅拌过夜。反应混合物用0.1N HCl溶液酸化直至pH3并且将其用Et2O萃取3次。水相用1M NaOH溶液碱化并用DCM萃取3次。混合有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩以获得期望的产品，其为淡黄色油。
LC-MS(3)：tR＝0.31min；[M+CH3CN+H]+：208.04。
A.2.6.合成2,4-二氯-6-甲氧基甲基苄胺
A.2.6.1合成2,4-二氯-6-(甲氧基甲基)苯甲腈
向2-(溴甲基)-4,6-二氯苄腈(1.04mmol)(A.2.2.1.)在2.5mL MeOH中的悬浮液中加入NaOMe的溶液(1.27mmol，0.5M MeOH溶液)。将反应混合物加热至50℃并持续1小时。混合物在真空中浓缩，重新溶于EtOAc中，并且然后将其用KHSO4的水溶液洗涤两次，用饱和NaHCO3水溶液洗涤两次，并用盐水洗涤一次。有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩以产生期望的产品，其为橙色油。
LC-MS(3)：tR＝0.84min；1H NMR((CD3)2SO)δ：7.97(s，1H)，7.67(s，1H)，4.59(s，2H)，3.37(s，3H)。
A.2.6.2.合成2,4-二氯-6-甲氧基甲基苄基胺
将BH3溶液(3.5mL，1M THF溶液)加入2,4-二氯-6-(甲氧基甲基)苯甲腈(0.88mmol)的3mL THF溶液中。将反应混合物加热至60℃并持续2小时。在0℃下，滴加3.5mLMeOH并且搅拌混合物直至气体释放结束。仍然在冷却下加入10％NaOH的水溶液。在真空下除去溶剂，残余物用水稀释并用EtOAc萃取3次。混合有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩以获得期望的产品，其为橙色油。
LC-MS(3)：tR＝0.45min；[M+H]+：220.26。
A.2.7.合成2-三氟甲基-3-氯苄胺
该化合物使用类似于2-氯-3-氰基苄胺(A.2.5)所述的方法，用1-氯-3-甲基-2-(三氟甲基)苯代替2-氯-3-甲基苯甲腈来制备。
LC-MS(3)：tR＝0.44min；[M+CH3CN+H]+：250.99。
A.2.8.合成5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
A.2.8.1.合成5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟
向5,7-二氯-1-茚酮(0.34mmol)在2mL MeOH中的溶液中加入O-甲基羟胺HCl(0.34mmol)。反应混合物在RT下搅拌17h并且然后加热至50℃并持续24h。将混合物冷却至RT，用水稀释并用EtOAc萃取3次。混合有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩以获得期望的产品，其为白色固体。
LC-MS(3)：tR＝0.99min；[M+H]+：229.96。
A.2.8.2.合成5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-胺
将BH3溶液(0.6mL，1M THF溶液)加入5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-甲基肟(0.31mmol)在1mL THF中的溶液中。将反应混合物加热至60℃并持续3小时。加入1M NaOH水溶液并加热至60℃持续另外24h。在真空下除去溶剂，残余物用饱和NaHCO3水溶液稀释并用EtOAc萃取3次。混合有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩以获得期望的产品，其为无色油。
LC-MS(3)：tR＝0.46min；[M+H]+：202.03。
A.2.8.3. 5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-胺的手性分离
将外消旋5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-胺分离成相应的对映异构体，其使用制备型手性HPLC(Daicel，ChiralPak AY-H，5μm，20x250mm；Hept/EtOH 90/10 0.1％DEA，流速16mL/min)；检测：UV 210nm
手性分析HPLC(Daicel，ChiralPak AY-H，5μm，250x4.6mm，Hept 0.05％DEA/EtOH0.05％DEA 90/10，流速0.8mL/min)，检测：UV 210nm
对映异构体A：tR＝7.57min；
对映异构体B：tR＝8.59min。
A.2.9.合成2-溴-4,6-二氯苄胺
该化合物使用类似于2-氯-3-氰基苄胺(A.2.5.)所述的方法，用1-溴-2-(溴甲基)-3,5-二氯苯[J.Med.Chem.1992，35，4221]代替3-(溴甲基)-2-氯苯甲腈来制备。
LC-MS(3)：tR＝0.45min；[M+CH3CN+H]+：294.83。
A.2.10.合成2-((2-(氨基甲基)-3,5-二氯苄基)氧基)乙醇
A.2.10.1.合成2-((3,5-二氯-2-氰基苄基)-氧基)乙酸乙酯
向2-(溴甲基)-4,6-二氯苯甲腈(1.3mmol)(A.2.2.1.)和乙酸2-羟基乙基酯(1.43mmol)在7mL THF中的溶液中加入NaH(1.95mmol，60％的在油中的悬浮液)。将反应混合物在RT下搅拌过夜，然后倒入1M HCl溶液中。混合物用EtOAc萃取两次。混合有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。用CC(0-25％EtOAc/Hept)纯化产生期望化合物，其为橙色油。
LC-MS(3)：tR＝0.82min；[M+H]+：287.89。
A.2.10.2.合成2-((2-氨基甲基)-3,5-二氯苄基)氧基)乙醇
将BH3溶液(1.46mL，1M THF溶液)加入2-((3,5-二氯-2-氰基苄基)氧基)乙酸乙酯(0.36mmol)在1.5mL MeOH中的溶液中。将反应混合物加热至60℃并持续3h。在0℃下，滴加1.5mL MeOH并搅拌混合物直至气体释放结束。仍然在冷却下加入10％NaOH水溶液。在真空下除去溶剂，残余物用水稀释并用EtOAc萃取3次。混合有机层经MgSO4干燥并在真空中浓缩以获得期望的产品，其为黄色固体。
LC-MS(3)：tR＝0.43min；[M+H]+：250.20。
B.实施例的制备
B.1.合成式(I)的化合物(通用程序)
将对应羧酸(II)(0.30mmol)、对应胺(III)(0.36mmol)、HOBt(0.45mmol)、EDC.HCl(0.45mmol)和DIPEA(0.90mmol)在DMF(1.2mL)中的混合物在RT下搅拌过夜。将混合物过滤并且滤液通过上文列出的纯化方法纯化以产生期望的酰胺(I)。
对于合成N-(5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺(实施例11)、N-(5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺(实施例27)和N-(5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺(实施例41)而言，将通过如A.2.8.3所述的手性分离获得的5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-胺的对映异构体B用作式(III)的胺。
B.2.合成N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺(实施例58)
向2-溴-N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺(12mg，0.0276mmol)(实施例61)的DMF(0.5mL)脱气溶液中顺序加入碘化铜(I)(26mg，0.1380mmol)、三苯胂(3.4mg，0.0111mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)氯仿加合物(1.4mg，0.0014mmol)以及2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(26mg，0.1380mmol)。所得的悬浮液在100℃下搅拌4.5h。将混合物过滤并且滤液通过制备型HPLC(F)纯化。
LC-MS(3)：tR＝0.97min；[M+H]+：422.97。
实施例列表
II.生物检测
A体外检测
根据以下实验方法测定式(I)化合物的P2X7受体拮抗活性。
B实验方法：
细胞系生成和YO-PRO检测
细胞系生成一般根据制定的分子克隆方案进行。尤其是，根据制造商的说明，使用Qiagen RNeasy试剂盒(Qiagen，CH)从人体全血中提取RNA。随后制备cDNA(SuperscriptII，Invitrogen AG，CH)并且用以下引子扩增人类P2X7基因(genbank序列号：BC011913)：
ATCGCGGCCGCTCAGTAAGGACTCTTGAAGCCACT和CGCCGCTAGCACCACCATGCCGGCCTGCTGCAGCTGCA。随后扩增序列连接到pcDNA3.1(+)用NotI、NheI酶切的质粒。根据制造商的说明，使用脂质体2000(Invitrogen AG，CH)，用pcDNA3.1(+).hP2X7转染人胚胎肾(HEK)细胞(ATCC CRL–1573，Manassas，VA，USA)。24小时暴露于DNA之后，在250μg遗传霉素存在下，使细胞胰蛋白酶化，并以低密度重新接种。然后在连续两轮克隆期间，通过连续的限制性的稀释用目视检测来选择抗遗传霉素细胞。通过施用ATP并记录YO-PRO1所得的吸收来筛选P2X7表达的单独克隆体。基于RNA和蛋白质表达选择特定细胞克隆体。稳定表达P2X7的HEK细胞被用于使用YO-PRO1分析筛选药物。细胞在37℃下在湿润的5％CO2培养箱中生长至以贴壁培养汇合(每3-4天，用DMEM、10％FCS、1％青霉素/链霉素、250μg/ml遗传霉素分离1/5)。贴壁的细胞通过用胰蛋白酶(1ml/165cm2盘)培养2分钟来分离，然后用10ml PBS(不具有Mg2+和Ca2+)洗掉，并重新悬浮于DMEM、10％FCS、1％青霉素/链霉素中，无遗传霉素。在384孔的黑壁、干净的底板上，在50μl全培养液中，接种10’000细胞/孔(检测前48小时)或25’000/孔(Vi-cell XR(Beckman Coulter)(检测前24小时)，所述底板之前涂覆有10μl/孔多聚-l-赖氨酸，在37℃下培育30-60分钟，并用PBS洗涤一次。从孔中除去培养基并且将包含0.5μM YO-PRO-1的50μl检测缓冲液加入孔中。通过使用BioMek(Beckman Coulter)将拮抗剂的10mM DMSO溶液连续稀释到PBS中来制备拮抗剂化合物的溶液。每种浓度均一式两份地进行。对于IC50测量而言，测量10个浓度点(10μM为最高浓度，之后进行9个连续稀释步骤1/3)。用本发明的拮抗剂以及250μM最终浓度的ATP培养细胞90分钟。在该时间段内，获取四个时间点。每个时间点包括在数秒内进行的多个测量结果的平均值。使用适用于YO-PRO-1荧光(激发485/20，发射530/25)的滤光器，在FLIPR tetra(Molecular Devices)中测量荧光。FLIPR tetra配备有分子器件筛选工作(MolecularDevices Screen Works)系统控制软件以限定并运行实验方案。对于拮抗剂活性测量而言，最大的强度表达为对于拮抗活性的由EC50值推导的值的百分比(对于表达人类重组P2X7受体的HEK-293细胞而言，0.25mM ATP)。对于IC50测量而言，最大强度相对于化合物的浓度作图以确定IC50值。
示例性化合物的相对于P2X7受体的拮抗活性(IC50值)显示在表1中。
表1

Claims (16)

1.一种式(I)的化合物，
其中
n表示1、2或3；
m表示0、1或2；
p表示0、1或2；
X表示-O-或-CH2-；
R1表示氢、(C1-C2)烷基或羟基-(C1-C2)烷基并且R2表示氢或卤素；或
R1和R2一起表示-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-基团；
每个R3独立地表示(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基-(C1-C3)烷基、羟基-(C2-C3)烷氧基、羟基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟代烷基、(C1-C3)氟代烷氧基、氰基、卤素或苯氧基；
R4表示氢、(C1-C4)烷基、(C1-C3)氟代烷基、氨基、卤素或苯基；并且
R5表示氢或甲基；
或此类化合物的盐。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，所述化合物也是式(IXO)的化合物，
其中
n表示1、2或3；
m表示0、1或2；
p表示1或2；
R1表示氢、(C1-C2)烷基或羟基-(C1-C2)烷基并且R2表示氢或卤素；或
R1和R2一起表示-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-基团；
每个R3独立地表示(C1-C4)烷基、(C3-C6)环烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基-(C1-C3)烷基、羟基-(C2-C3)烷氧基、羟基-(C2-C3)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C2)烷氧基-(C1-C2)烷基、(C1-C3)氟代烷基、(C1-C3)氟代烷氧基、氰基、卤素或苯氧基；并且
R5表示氢或甲基；
或此类化合物的盐。
3.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其中
m表示0；
或此类化合物的盐。
4.根据权利要求3所述的式(I)的化合物，其中
P表示2；
或此类化合物的盐。
5.根据权利要求2所述的式(I)的化合物，其中
m表示0；
P表示2；
或此类化合物的盐。
6.根据权利要求1、3或4中任一项所述的式(I)的化合物，其中
R1表示氢并且R2表示氯；
或此类化合物的盐。
7.根据权利要求1、3或4中任一项所述的式(I)的化合物，其中
R1和R2一起表示-CH2CH2-基团；
或此类化合物的盐。
8.根据权利要求6所述的式(I)的化合物，其中
第一R3基团连接在相对于携带R1的碳原子的对位上并表示氯；并且
第二R3基团不存在，或连接在相对于携带R1的碳原子的邻位上并表示甲基、环丙基、甲氧基、羟基-甲基、2-羟基-乙氧基、(2-羟基-乙氧基)-甲基、甲氧基-甲基、氯或溴；
或此类化合物的盐。
9.根据权利要求7所述的式(I)的化合物，其中
第一R3基团连接在相对于携带R1的碳原子的对位上并表示氯；并且
第二R3基团不存在，或连接在相对于携带R1的碳原子的邻位上并表示甲基、环丙基、甲氧基、羟基-甲基、2-羟基-乙氧基、(2-羟基-乙氧基)-甲基、甲氧基-甲基、氯或溴；
或此类化合物的盐。
10.根据权利要求6所述的式(I)的化合物，其中
R4表示氢；
或此类化合物的盐。
11.根据权利要求7所述的式(I)的化合物，其中
R4表示氢；
或此类化合物的盐。
12.根据权利要求6所述的式(I)的化合物，其中
R5表示氢；
或此类化合物的盐。
13.根据权利要求7所述的式(I)的化合物，其中
R5表示氢；
或此类化合物的盐。
14.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，其选自：
N-(4-氯苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2-氯-4-氟苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3,4-二氯苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2-溴-4,6-二氯苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苯乙基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3-(2,4-二氯苯基)丙基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(1-(2,4-二氯苯基)-2-羟乙基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-(羟甲基)苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-环丙基苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2-氯-3-(三氟甲基)苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3-氯-2-(三氟甲基)苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-((2-羟基乙氧基)甲基)苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-苯氧基苄基)-5,6-二氢呋喃并[2,3-d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2-氯-4-氟苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2-溴-4,6-二氯苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苯乙基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2-氯-3-氰苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3-(2,4-二氯苯基)丙基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(1-(2,4-二氯苯基)-2-羟乙基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-(羟甲基)苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-甲氧基苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(2-氯-3-(三氟甲基)苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-5,6-二氢-4H-环戊并[d]噻唑-6-甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-N-甲基-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苄基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2-氯-4-氟苄基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,3-二氯苄基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苯乙基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2-氯-3-氰苄基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(4-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(3-(2,4-二氯苯基)丙基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-((S)-1-(2,4-二氯苯基)-2-羟乙基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-(羟甲基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-((S)-5,7-二氯-2,3-二氢-1H-茚-1-基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2-氯-3-(三氟甲基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；N-(2,4-二氯-6-(2-羟乙氧基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(4-苯氧基苄基)-6,7-二氢-5H-吡喃并[2,3-d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(4-氯苄基)-N-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(3-氯-2-甲基苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
2-氨基-N-(2,4-二氯苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苄基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
2-溴-N-(2,4-二氯苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2-二氯-4-氟苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,3-二氯苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,3-二氢-1H-茚-1-基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-((R)-1-(2,4-二氯苯基)乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-2-苯基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-2-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
2-氨基-N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
2-溴-N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苯乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-((S)-1-(2,4-二氯苯基)-2-羟乙基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-(羟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
2-溴-N-(2-氯-3-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2-氯-3-(三氟甲基)苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-(甲氧基甲基)苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(3-氟-4-(三氟甲氧基)苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
N-(4-苯氧基苄基)-4,5,6,7-四氢苯并[d]噻唑-7-甲酰胺；
2-氨基-N-(2,4-二氯苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑-8-甲酰胺；
N-(2,4-二氯苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑-8-甲酰胺；
2-氨基-N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑-8-甲酰胺；
N-(2,4-二氯-6-甲基苄基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑-8-甲酰胺；
(R)-N-((S)-1-(2,4-二氯苯基)-2-羟乙基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑-8-甲酰胺；以及
(S)-N-((S)-1-(2,4-二氯苯基)-2-羟乙基)-5,6,7,8-四氢-4H-环庚并[d]噻唑-8-甲酰胺；
或此类化合物的盐。
15.一种药物组合物，其包含作为活性成分的根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种治疗上惰性的赋形剂。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于预防或治疗选自下列的疾病的药物的用途：脊髓损伤、阿耳茨海默氏病、肌萎缩性侧索硬化症、疼痛、类风湿性关节炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺气肿、肾小球肾炎、肠易激综合征、银屑病、特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、糖尿病和骨质疏松症。
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