CN104447739B - 一种氘代Palbociclib衍生物、制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氘代Palbociclib衍生物、制备方法及应用，该氘代Palbociclib衍生物的结构式如式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示。本发明的氘代Palbociclib衍生物，通过对Palbociclib的选择性氘代，改善了药物的药代性质，进而提高了药物的疗效、安全性和耐受性；本发明的氘代Palbociclib盐，提高了药物的溶解度和溶出速率；氘代Palbociclib衍生物的合成，为合成新型抗肿瘤药物提供了新的化合物，其与Palbociclib具有类似的生物活性，具有良好的药物应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药化合物技术领域，具体涉及一种氘代Palbociclib衍生物，同时还涉及一种氘代Palbociclib衍生物的制备方法及应用。
背景技术
乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤；乳腺癌中99％发生在女性，男性仅占1％。乳腺并不是维持人体生命活动的重要器官，原位乳腺癌并不致命；但由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落；癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。目前，乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。
Palbociclib是由辉瑞制药公司开发的新型靶向性乳腺癌治疗药物，它能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。II期临床研究表明Palbociclib可使晚期乳腺癌患者的无进展生存期(PFS)平均增加一倍。FDA于2013年4月授予Palbociclib治疗晚期或转移性ER+/HER2-乳腺癌的突破性疗法认定。因此，研究新的具有更高疗效、安全性和耐受性的化合物及其制备方法已成为开发新型抗肿瘤药物的关键。
发明内容
本发明的目的是提供一种氘代Palbociclib衍生物，为合成新型抗肿瘤药物提供新的化合物。
本发明的第二个目的是提供一种氘代Palbociclib衍生物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种氘代Palbociclib衍生物在制备治疗乳腺癌药物方面的应用。
为了实现以上目的，本发明所采用的技术方案是：一种氘代Palbociclib衍生物，其结构式如式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示：
其中，R为酸；n为1或2。式(III)与式(IV)中，R与氘代Palbociclib之间为成盐关系。所述盐可为一酸盐也可为多酸盐。
所述R为能与氘代Palbociclib成盐的有机酸或无机酸。
所述R为HCl(盐酸)、H2SO4(硫酸)、H3PO4(磷酸)、HF(氢氟酸)、HBr(氢溴酸)、HI(氢碘酸)、HOCH2CH2SO3H(羟乙基磺酸)、CH3SO3H(甲磺酸)、CH3COOH(乙酸)或柠檬酸。
一种上述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，包括下列步骤：
1)取2,4-二氯-5-溴嘧啶(化合物5a)与氘代环戊胺(化合物5)或氘代环戊胺盐加入溶剂中，在碱试剂作用下反应，得化合物6；
2)惰性气体保护下，将化合物6与巴豆酸甲酯加入溶剂中，在催化剂和碱试剂存在条件下进行偶联反应，得化合物7；
3)将化合物7加入溶剂中，在碱试剂存在条件下进行分子内关环反应，得化合物8；
4)将化合物8和溴代试剂加入溶剂中，进行溴代反应，得化合物9；
5)取4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物9a)与化合物9加入溶剂中，在碱试剂作用下进行取代反应，得化合物10；
6)惰性气体保护下，将化合物10与乙烯基正丁基醚加入溶剂中，在催化剂和碱试剂存在条件下进行偶联反应，得化合物11；
7)将化合物11加入溶剂中，在酸作用下进行醚键断裂反应，得化合物12；
8)将化合物12加入溶剂中，在酸作用下发生Boc保护基脱除反应，即得式(I)所示的氘代Palbociclib。
其中，所述催化剂包括主催化剂和配体；所述主催化剂为氯化钯或醋酸钯，所述配体为三苯基膦、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
步骤1)中，所述氘代环戊胺是由包括以下步骤的方法制备的：
a)取环戊酮(化合物1)和氘代还原剂加入溶剂中进行反应，得化合物2；
b)将化合物2与羟基活化试剂加入溶剂中，在碱试剂存在条件下进行反应，得化合物3；
c)将化合物3与叠氮基团供体加入溶剂中，加热进行叠氮取代反应，得化合物4；
d)在还原剂作用下，将化合物4中的叠氮还原成胺，即得氘代环戊胺(化合物5)。
所述氘代环戊胺盐是由氘代环戊胺与酸反应生成的。所述氘代环戊胺盐为氘代环戊胺盐酸盐。所述氘代环戊胺盐酸盐是由氘代环戊胺与浓盐酸反应生成的。
步骤1)中，所述氘代环戊胺盐在碱试剂的作用下生成氘代环戊胺，继续参与反应。
所述碱试剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸铯、KOH、NaOH、丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、N,N-二异丙基乙胺、K2CO3、Na2CO3中的任意一种或组合。
所述氘代还原剂为氘代的氢化锂铝、氘代的硼氢化钠、氘代的醋酸硼氢化钠或氘代的氰基硼氢化钠；所述羟基活化试剂为甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯；所述叠氮基团供体为叠氮化钠或叠氮基三甲氧基硅烷；所述还原剂为三苯基膦。
所述溶剂为苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、乙醚、二氧六环、三氯甲烷、二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸、四氢呋喃、正丁醇。
优选的：
步骤a)中，所述氘代还原剂为氘代的氢化锂铝(LiAlD4)、氘代的硼氢化钠(NaBD4)、氘代的醋酸硼氢化钠(NaB(OAc)3D)或氘代的氰基硼氢化钠(NaBCND3)。所述氘代还原剂与环戊酮的质量为1～4:1。进一步优选的，氘代的还原剂与环戊酮的质量为1.2:1。
步骤a)中，所述溶剂为苯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、甲苯、甲醇、乙醇、乙醚、二氧六环或三氯甲烷。步骤a)中所述反应在室温下进行。
步骤b)中，所述羟基活化试剂为甲基磺酰氯(MsCl)或对甲苯磺酰氯(TsCl)。所述羟基活化试剂的用量为：化合物2与羟基活化试剂的摩尔比为1:1～20。
步骤b)中，所述碱试剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、氢氧化钠中的任意一种或组合。所述碱试剂的用量为：碱试剂与羟基活化试剂的摩尔比为1:1～20。
步骤b)中，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或乙醚。
步骤c)中，所述叠氮基团供体为叠氮化钠(NaN3)或叠氮基三甲氧基硅烷(TMSN3)。所述叠氮基团供体与化合物3的摩尔比为1～2:1。
步骤c)中，所述溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈或二氧六环。
步骤c)中，所述叠氮取代反应的温度为70～110℃。
步骤d)中，所述还原剂为三苯基膦(PPh3)。所述还原剂与化合物4的摩尔比为1:1～3。
步骤1)中，所述2,4-二氯-5-溴嘧啶与氘代环戊胺或氘代环戊胺盐的摩尔比为1:0.3～3。
步骤1)中，所述碱试剂为三乙胺(Et3N)、吡啶或4-二甲氨基吡啶(DMAP)。所述碱试剂的用量为：每7g氘代环戊胺或氘代环戊胺盐使用碱试剂16ml。
步骤1)中，所述溶剂为甲醇、乙醇或二氧六环。
步骤2)中，所述化合物6与巴豆酸甲酯的摩尔比为1:1～1.5。
步骤2)中，所述催化剂包括主催化剂和配体；所述主催化剂为氯化钯或醋酸钯，所述配体为三苯基膦、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。所述催化剂的用量为：主催化剂、配体与化合物6的摩尔比为0.05:0.10:1。
步骤2)中，所述碱试剂为碳酸钾或碳酸铯。所述碱试剂的用量为：碱试剂与化合物6的摩尔比为3:1。
步骤2)中，所述溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)或二氧六环。
步骤2)中，所述偶联反应的温度为70～110℃。
步骤3)中，所述碱试剂为KOH或NaOH。所述碱试剂的用量为：碱试剂与化合物7的摩尔比为0.5～10:1。
步骤3)中，所述溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)或二氧六环。
步骤4)中，所述溴代试剂为N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)或液溴。所述溴代试剂与化合物8的摩尔比为0.8～4:1。
步骤4)中，所述溶剂为乙酸或乙腈。
步骤5)中，4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯与化合物9的摩尔比为0.5～3:1。
步骤5)中，所述碱试剂为丁基锂、二异丙基氨基锂(LDA)或六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)。所述碱试剂的用量为：碱试剂与化合物9的摩尔比为1.05～1.2:1。
步骤5)中，所述溶剂为甲苯、二氧六环或四氢呋喃。
步骤5)中，所述取代反应的温度为-10～25℃。
步骤6)中，所述乙烯基正丁基醚与化合物10的摩尔比为1～10:1。
步骤6)中，所述催化剂包括主催化剂和配体；所述主催化剂为氯化钯或醋酸钯，所述配体为三苯基膦、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁(dppf)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)。所述催化剂的用量为：主催化剂、配体与化合物10的质量比为0.05:0.10:1。
步骤6)中，所述碱试剂为三乙胺或N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)。所述碱试剂的用量为：碱试剂与化合物10的质量比为2～16:1～45。
步骤6)中，所述溶剂为二甲基甲酰胺(DMF)、二氧六环或正丁醇(n-BuOH)。
步骤6)中，所述偶联反应的温度为70～110℃。
步骤7)中，所述酸为盐酸或硫酸。所述酸的用量为：每300mg化合物11使用酸0.5～2ml。
步骤7)中，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或四氢呋喃。
步骤8)中，所述酸为三氟乙酸或盐酸。所述酸的用量为：每250mg化合物使用酸0.5～2ml。
步骤8)中，所述溶剂为二氯甲烷或二氧六环。
所述氘代环戊胺的制备方法中，合成路线涉及的化学式为：
步骤a)：
步骤b)：
步骤c)：
步骤d)：
其中，步骤d)中所得氘代环戊胺可与酸反应生成氘代环戊胺盐，氘代环戊胺盐在步骤1)中在碱试剂作用下生成氘代环戊胺，继续参与反应。
式(I)所示的氘代Palbociclib的制备方法，合成路线涉及的化学式为：
步骤1)：
步骤2)：
步骤3)：
步骤4)：
步骤5)：
步骤6)：
步骤7)：
步骤8)：
一种上述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，包括将Palbociclib和重水(D2O)加入溶剂中，在碱试剂作用下发生氢氘交换反应，即得式(II)所示的氘代Palbociclib。
其中，重水(D2O)的用量为：每100mg的Palbociclib加入重水2～10ml。所述碱试剂为K2CO3或Na2CO3。所述碱试剂的用量为：碱试剂与Palbociclib的质量比为1～5:1。所述溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃或二氧六环。
所述Palbociclib是由包括以下步骤的方法制备的：
1)取2,4-二氯-5-溴嘧啶(化合物5a)与环戊胺(化合物5b)加入溶剂中，在碱试剂作用下反应，得化合物14；
2)惰性气体保护下，将化合物14与巴豆酸甲酯加入溶剂中，在催化剂和碱试剂存在条件下进行偶联反应，得化合物15；
3)将化合物15加入溶剂中，在碱试剂存在条件下进行分子内关环反应，得化合物16；
4)将化合物16和溴代试剂加入溶剂中，进行溴代反应，得化合物17；
5)取4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯与化合物17加入溶剂中，在碱试剂作用下进行取代反应，得化合物18；
6)惰性气体保护下，将化合物18与乙烯基正丁基醚加入溶剂中，在催化剂和碱试剂存在条件下进行偶联反应，得化合物19；
7)将化合物19加入溶剂中，在酸作用下进行醚键断裂反应，得化合物20；
8)将化合物20加入溶剂中，在酸作用下发生Boc保护基脱除反应，即得所述的Palbociclib。
Palbociclib的制备方法中，除原料环戊胺外，其余原料的种类、加入量及技术参数的控制同上述式(I)所示的氘代Palbociclib的制备方法。环戊胺的用量同式(I)所示的氘代Palbociclib的制备方法中氘代环戊胺或氘代环戊胺盐的用量。
一种上述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，包括将式(I)所示的氘代Palbociclib加入溶剂中，室温下通入HCl气体，反应后过滤，即得式(III)所示的氘代Palbociclib盐，其中R为HCl，即为氘代Palbociclib盐酸盐。
其中，所述溶剂为二氯甲烷。
一种上述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，包括将式(II)所示的氘代Palbociclib加入溶剂中，再加入羟乙基磺酸水溶液，反应后过滤，即得式(IV)所示的氘代Palbociclib盐，其中R为HOCH2CH2SO3H，即为氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐。
其中，羟乙基磺酸与式(II)所示的氘代Palbociclib的摩尔比为1:1。所述溶剂为甲醇与水的混合物。所述反应的温度为35～55℃。
一种上述的氘代Palbociclib衍生物在制备用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)的抑制剂药物方面的应用。
一种上述的氘代Palbociclib衍生物在制备治疗乳腺癌药物方面的应用。
氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘，由于氘在药物分子中的形状和体积与氢基本上相同，氘代药物一般还会保留原来的生物活性和选择性。同时由于碳-氘键在较低的频率振动，强于碳-氢键，可直接影响药物的吸收、分布、代谢和排泄等属性，从而提高药物的疗效、安全性和耐受性。氘代药物具有研究时间短、耗资少、安全性及成功率高、受试人员少等优点，受到了广泛的关注。
本发明的氘代Palbociclib衍生物，通过对Palbociclib的选择性氘代，改善了药物的药代性质，进而提高了药物的疗效、安全性和耐受性；本发明的氘代Palbociclib盐，提高了药物的溶解度和溶出速率；氘代Palbociclib衍生物的合成，为合成新型抗肿瘤药物提供了新的化合物；氘代Palbociclib衍生物与Palbociclib具有类似的生物活性，具有良好的药物应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明。
实施例1
氘代环戊胺盐酸盐的合成路线涉及化学式为：
氘代环戊胺盐酸盐，是由包括以下步骤的方法制备的：
a)合成化合物2：取2.2g的LiAlD4加入100ml的乙醚(Et2O)中，将体系冷却至0℃；在氮气保护下，缓慢滴加含有8g环戊酮(化合物1)的乙醚溶液，滴加完毕后，体系升温至室温并继续反应1h；反应结束后，加入饱和的饱和NH4Cl溶液淬灭反应，用乙醚萃取三次，合并有机相，干燥，浓缩，得到8g无色透明液体化合物2；
化合物2的核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.78-1.74(m,4H),1.58-1.55(m,4H)；
b)合成化合物3：取5.2g的化合物2溶于100ml的二氯甲烷(DCM)中，加入三乙胺(Et3N)25ml和催化量的DMAP，体系冷却至0℃；在氮气保护下缓慢滴加15ml的MsCl(化合物2、羟基活化试剂与碱试剂的摩尔比为1:3:3)并反应2h；反应结束后，向体系滴加饱和的NH4Cl溶液淬灭反应，分液，有机相用水、饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得10g浅红褐色液体化合物3；
化合物3的核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ2.98(m,3H),1.98-1.86(m,4H)，1.84-1.73(m,2H),1.64-1.60(m,2H)；
c)合成化合物4：在氮气保护下，取10g化合物3以及1eq的NaN3加入100ml的DMF中(叠氮基团供体与化合物3的摩尔比为1:1)，升温至80℃并反应过夜；反应结束后，体系降至室温，加入H2O、乙醚萃取，合并有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，浓缩，得11g化合物4粗品；
d)合成化合物5：取11g化合物4粗品加入150ml的THF与5ml的H2O混合制成的混合溶剂中，分批加入25g三苯基膦(还原剂与化合物4的摩尔比为1:1)，室温反应3h，反应完毕，向体系中滴加浓盐酸，直到反应体系呈弱酸性，浓缩体系，加入H2O，乙酸乙酯萃取3次，浓缩水相，加入20ml丙酮，过滤，得4g白色固体化合物5c。
化合物5c的核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ1.91-1.87(m,2H),1.61-1.58(m,2H),1.48-1.43(m,2H)。
实施例2
本实施例的氘代Palbociclib衍生物，结构式如式(I)所示：
本实施例的氘代Palbociclib衍生物的合成路线涉及的化学式如下：
本实施例的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，包括下列步骤：
1)合成化合物6：取7g实施例1所得化合物5c(氘代环戊胺盐酸盐，在碱试剂作用下生成氘代环戊胺(化合物5))溶于100ml无水乙醇中，加入16ml的Et3N，搅拌条件下向体系内分批加入9g的2,4-二氯-5-溴嘧啶(化合物5a)(2,4-二氯-5-溴嘧啶与氘代环戊胺盐的摩尔比为0.7:1)，加完后继续反应2h；反应结束后，过滤，滤液浓缩，加水析出白色固体，固体加入少量石油醚，搅拌10分钟后过滤，得到8g白色固体化合物6；
化合物6的核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.08(s,1H),5.44(s,1H),2.14-2.09(m,2H),1.77-1.73(m,2H),1.71-1.63(m,2H),1.50-1.42(m,2H)；
2)合成化合物7：取8g化合物6、1eq的巴豆酸甲酯、5％eq的Pd(OAc)2、10％eq的DABCO、3eq的K2CO3加入50ml的DMF中(化合物6与巴豆酸甲酯的摩尔比为1:1，主催化剂、配体与化合物6的摩尔比为0.05:0.10:1，碱试剂与化合物6的摩尔比为3:1)，氮气保护下加热至85℃并反应3h；反应结束后，过滤，滤液加水并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析提纯得1.8g白色固体化合物7；
化合物7的核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.79(s,1H),5.96-5.94(d,1H,J＝1.36),4.89(s,1H),3.76(s,3H),2.41-2.40(d,3H,J＝1.28),2.11-2.06(m,2H),1.74-1.61(m,4H),1.42-1.35(m,2H)；
3)合成化合物8：取140mg的KOH加入20ml的DMF中，体系冷却至0℃，氮气保护下缓慢滴加含有800mg化合物7的DMF溶液7ml(碱试剂与化合物7的摩尔比为0.9:1)，反应15min；反应结束后，将体系直接倾倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析提纯得350mg白色固体化合物8；
化合物8的核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.74(s,1H),6.54-6.53(d,1H,J＝1.12),2.45-2.44(d,3H,J＝1.16),2.25-2.17(m,2H),2.13-2.09(m,2H),1.93-1.87(m,2H),1.69-1.65(m,2H)；
4)合成化合物9：取220mg化合物8、270mg的NaOAc加入20ml乙酸中，氮气保护下加入270mg液溴(溴代试剂与化合物8的摩尔比为2:1)，体系升温至50℃反应35h；反应结束后，体系降至室温，加入Na2SO3固体淬灭反应，体系浓缩除去部分乙酸，之后加入饱和NaHCO3，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得300mg白色固体化合物9；
化合物9的核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.86(s,1H),2.67(s,3H),2.22-2.11(m,4H),1.95-1.91(m,2H),1.70-1.66(m,2H)；
5)合成化合物10：取490mg的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入15ml无水甲苯中，体系冷却至0℃，滴加1.05eq的LiHMDS，滴加完毕后，升至室温继续反应30min；反应结束后体系冷却至0℃，滴加含有300mg化合物9的甲苯溶液5ml(4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯与化合物9的摩尔比为2:1，碱试剂与化合物9的摩尔比为1.05:1)，滴加完毕后，升至室温并反应40min；反应结束后体系冷却至0℃，加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，分液，有机相浓缩后，加入乙酸乙酯，过滤，得450mg黄色固体化合物10；
化合物10的核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82(s,1H),8.37(s,1H),8.19-8.16(d,1H,J＝9.04),8.05-8.04(d,1H,J＝2.76),7.35-7.32(dd,1H,J1＝2.92,J2＝9.12),3.62-3.60(t,4H,J＝4.84),3.13-3.11(t,4H,J＝4.72),2.61(s,3H),2.34-2.27(m,2H),2.12-2.07(m,2H),1.91-1.85(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.49(s,9H)；
6)合成化合物11：氮气保护下，将450mg化合物10、240mg乙烯基正丁基醚、10mg的Pd(OAc)2、50mg的dppf、160mg的DIEPA加入20ml的n-BuOH中(乙烯基正丁基醚与化合物10的摩尔比为3:1，主催化剂、配体与化合物10的摩尔比为0.05:0.10:1)，体系升温至95℃反应20h；反应结束后，浓缩体系，过柱(DCM/EA：2/1)，柱层析提纯得300mg暗黄色固体化合物11；
化合物11的核磁共振信息：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.77(s,1H),8.25(s,1H),8.22-8.20(d,1H,J＝9.04),8.05-8.04(d,1H,J＝2.6),7.35-7.32(dd,1H,J1＝2.92,J2＝9.08),4.53(d,1H,J＝2.24),4.18(d,1H,J＝2.24),3.88-3.84(t,2H,J＝6.6),3.63-3.60(t,4H,J＝4.84),3.13-3.10(t,4H,J＝4.76),2.42(s,3H),2.38-2.30(m,2H),2.14-2.03(m,2H),1.87-1.81(m,2H),1.76-1.70(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.49(s,9H),1.47-1.39(m,2H),0.96-0.92(t,3H,J＝7.36)；
7)合成化合物12：取300mg化合物11加入20ml二氯甲烷中，室温下滴加约0.5ml浓盐酸，搅拌1h，体系析出粘稠状黄色固体，加入饱和NaHCO3溶液，调至体系呈弱碱性，体系用二氯甲烷萃取，有机相干燥，浓缩，得250mg暗黄色固体化合物12；
化合物12的核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.84(s,1H),8.38(s,1H),8.17-8.14(d,1H,J＝9.08),8.06-8.05(d,1H,J＝2.84),7.35-7.31(dd,1H,J1＝2.96,J2＝9.08),3.62-3.60(t,4H,J＝4.84),3.14-3.11(t,4H,J＝4.76),2.55(s,3H),2.37(s,3H),2.36-2.31(m,2H),2.10-2.01(m,2H),1.90-1.85(m,2H),1.70-1.66(m,2H),1.49(s,9H)；
8)合成式(I)所示的氘代Palbociclib：取250mg化合物12加入20ml二氯甲烷中，滴加0.5ml三氟乙酸，搅拌15h；反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液，中和至弱碱性，体系用二氯甲烷萃取，有机相干燥，浓缩柱层析提纯得180mg黄色固体氘代Palbociclib，记为TRN-302；
所得氘代Palbociclib的核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82(s,1H),8.23(s,1H),8.17-8.15(d,1H,J＝9.04),8.06-8.05(d,1H,2.84),7.35-7.31(dd,1H,J1＝2.96,J2＝9.08),3.17-3.15(t,4H,J＝4.24),3.06-3.09(t,4H,J＝4.24),2.55(s,3H),2.37(s,3H),2.34-2.31(m,2H),2.08-2.01(m,2H),1.90-1.85(m,2H),1.71-1.67(m,2H)。
实施例3
本实施例的氘代Palbociclib衍生物，结构式如式(II)所示：
本实施例的氘代Palbociclib衍生物的合成路线涉及的化学式如下：
本实施例的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，包括下列步骤：
1)合成化合物14：取7g环戊胺(化合物5b)溶于100ml无水乙醇中，加入16ml的Et3N，搅拌条件下向体系内分批加入9g的2,4-二氯-5-溴嘧啶(化合物5a)，加完后继续反应2h；反应结束后，过滤，滤液浓缩，加水析出白色固体，固体加入少量石油醚，搅拌10分钟后过滤，得到8g白色固体化合物14；
化合物14的核磁共振信息为：1HNMR(CDCl3,400M)：δ8.08(s,1H),5.44(s,1H),4.45-4.36(m,1H),2.15-2.10(m,2H),1.75-1.65(m,4H),1.50-1.42(m,2H)；
2)合成化合物15：取8g化合物14、1eq巴豆酸甲酯、5％eq的Pd(OAc)2、10％eq的DABCO、3eq的K2CO3，加入50ml的DMF中；氮气保护下加热至85℃并反应3h；反应结束后，过滤，滤液加水，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析提纯得1.9g白色固体化合物15；
化合物15的核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ7.79(s,1H),5.96-5.94(d,1H,J＝1.36),4.89(s,1H),3.76(s,3H),4.47-4.38(m,1H),2.41-2.40(d,3H,J＝1.28),2.13-2.07(m,2H),1.74-1.64(m,4H),1.44-1.36(m,2H)；
3)合成化合物16：取140mg的KOH加入20ml的DMF中，体系冷却至0℃，氮气保护下缓慢滴加含有800mg化合物15的DMF溶液7ml，反应15min；反应结束后，将体系直接倾倒入冰水中并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，柱层析提纯得360mg白色固体化合物16；
化合物16的核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.74(s,1H),6.54(d,1H,J＝1.12),5.89-5.80(m,1H),2.45(d,3H,J＝1.16),2.25-2.17(m,2H),2.13-2.09(m,2H),1.93-1.87(m,2H),1.69-1.65(m,2H)；
4)合成化合物17：取220mg化合物16、270mg的NaOAc加入20ml乙酸中，氮气保护下加入270mg液溴，体系升温至50℃并反应35h；反应结束后，体系降至室温，加入Na2SO3固体淬灭反应，体系浓缩除去部分乙酸，加入饱和NaHCO3溶液，之后用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得290mg白色固体化合物17；
化合物17的核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.86(s,1H),6.01-5.93(m,1H),2.67(s,3H),2.22-2.11(m,4H),1.95-1.91(m,2H),1.70-1.66(m,2H)；
5)合成化合物18：取490mg的4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯加入15ml无水甲苯中，体系冷却至0℃，滴加1.05eq的LiHMDS，滴加完毕后，升至室温继续反应30min；反应结束后，体系冷却至0℃，并滴加含有300mg化合物17的甲苯溶液5ml，滴加完毕后，升至室温并反应40min；反应结束后，体系冷却至0℃，并加入饱和NH4Cl溶液淬灭反应，分液，有机相浓缩后，加入乙酸乙酯，过滤，得470mg黄色固体化合物18；
化合物18的核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82(s,1H),8.37(s,1H),8.19-8.16(d,1H,J＝9.04),8.05-8.04(d,1H,J＝2.76),7.35-7.32(dd,1H,J1＝2.92,J2＝9.12),5.96-5.79(m,1H),3.62-3.60(t,4H,J＝4.84),3.13-3.11(t,4H,J＝4.72),2.61(s,3H),2.34-2.27(m,2H),2.12-2.07(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.49(s,9H)；
6)合成化合物19：氮气保护下，取450mg化合物18、240mg乙烯基正丁基醚、10mg的Pd(OAc)2、50mg的dppf、160mg的DIEPA，加入20ml的n-BuOH中，体系升温至95℃反应20h；反应结束后，浓缩体系，柱层析提纯得290mg暗黄色固体化合物19；
化合物19的核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.77(s,1H),8.25(s,1H),8.22-8.20(d,1H,J＝9.04),8.05-8.04(d,1H,J＝2.6),7.35-7.32(dd,1H,J1＝2.92,J2＝9.08),5.95-5.86(m,1H),4.53(d,1H,J＝2.24),4.18(d,1H,J＝2.24),3.88-3.84(t,2H,J＝6.6),3.63-3.60(t,4H,J＝4.84),3.13-3.10(t,4H,J＝4.76),2.42(s,3H),2.38-2.30(m,2H),2.14-2.03(m,2H),1.87-1.81(m,2H),1.76-1.70(m,2H),1.69-1.64(m,2H),1.49(s,9H),1.47-1.39(m,2H),0.96-0.92(t,3H,J＝7.36)；
7)合成化合物20：取300mg化合物19加入20ml二氯甲烷中，室温下，滴加约0.5ml浓盐酸，搅拌1h，体系析出粘稠状黄色固体，加入饱和NaHCO3溶液，调至体系呈弱碱性，体系用二氯甲烷萃取，有机相干燥，浓缩，得260mg暗黄色固体化合物20；
化合物20的核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.84(s,1H),8.38(s,1H),8.17-8.14(d,1H,J＝9.08),8.06-8.05(d,1H,J＝2.84),7.35-7.31(dd,1H,J1＝2.96,J2＝9.08),5.85-5.76(m,1H),3.62-3.60(t,4H,J＝4.84),3.14-3.11(t,4H,J＝4.76),2.55(s,3H),2.37(s,3H),2.36-2.31(m,2H),2.10-2.01(m,2H),1.90-1.85(m,2H),1.70-1.66(m,2H),1.49(s,9H)；
8)合成Palbociclib：取250mg化合物20加入20ml二氯甲烷中，滴加0.5ml三氟乙酸，搅拌15h；反应结束后，加入饱和NaHCO3溶液，体系中和至弱碱性，并用二氯甲烷萃取，有机相干燥，浓缩柱层析提纯得180mg黄色固体Palbociclib；
所得Palbociclib的核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82(s,1H),8.21(s,1H),8.17-8.15(d,1H,J＝9.04),8.06-8.05(d,1H,2.84),7.35-7.31(dd,1H,J12＝2.96,J13＝9.08),5.92-5.83(m,1H),3.17-3.15(t,4H,J＝4.24),3.06-3.09(t,4H,J＝4.24),2.55(s,3H),2.37(s,3H),2.34-2.31(m,2H),2.08-2.01(m,2H),1.90-1.85(m,2H),1.71-1.67(m,2H)；
9)合成式(II)所示的氘代Palbociclib：取100mg的Palbociclib、300mg的K2CO3加入12ml的1,4-二氧六环(Dioxane)与4ml的D2O混合制成的混合溶剂中，体系加热至105℃并搅拌过夜，体系浓缩，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，浓缩，得100mg的氘代Palbociclib，记为TRN-303；
所得氘代Palbociclib的核磁共振信息为：1HNMR(400MHz,CDCl3)：δ8.82(s,1H),8.30(s,1H),8.17-8.14(d,1H,J＝9.04)，8.06-8.05(d,1H,J＝2.8),7.34-7.31(dd,1H,J1＝2.92,J2＝9.08),5.92-5.83(m,1H),3.16-3.14(t,4H,J＝7.04),3.08-3.05(t,4H,J＝5.2),2.38-2.31(m,2H),2.06-2.05(m,2H),1.90-1.87(m,2H),1.72-1.68(m,2H)；
实施例4
本实施例的氘代Palbociclib衍生物(氘代Palbociclib盐酸盐)，结构式如式(V)所示：
本实施例的氘代Palbociclib盐酸盐的制备方法，包括：取50mg实施例2所得氘代Palbociclib加入20ml干燥二氯甲烷中，室温搅拌，通入HCl气体，过滤，取滤饼用二氯甲烷洗涤，即得如式(V)所示氘代Palbociclib盐酸盐。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)：δ9.16(s,2H),9.00(s,1H),8.09-8.08(d,,J＝2.60,1H),7.97-7.85(d,J＝9.30,1H),7.81-7.79(d,J＝9.20,1H),3.43-3.41(m,4H,),3.25-3.20(m,4H,),2.44(s,3H),2.34(s,3H),2.25-2.22(m,2H),1.92-1.89(m,2H),1.80-1.77(m,2H),1.61-1.59(m,2H)。
实施例5
本实施例的氘代Palbociclib衍生物(氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐)，结构式如式(VI)所示：
本实施例的氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐的制备方法，包括：取45mg实施例3所得氘代Palbociclib加入3ml甲醇与0.5ml的H2O混合制成的的混合液中，搅拌条件下将体系加热至55℃；称取羟乙基磺酸水溶液20mg(其中，羟乙基磺酸的质量百分含量为80％，1eq)，加入1ml的H2O稀释，稀释液缓慢滴加入反应体系，至反应体系接近澄清，降低体系温度到35℃，过滤，甲醇洗滤饼，滤液浓缩至2ml，4℃下静置过夜，固体析出，过滤，即得如式(VI)所示氘代Palbociclib羟乙基磺酸盐。1HNMR(400M,D2O):δ8.92(s,1H),8.02-7.99(dd,J12＝2.52,J13＝8.96,1H),7.73(s,1H),7.40–7.38(d,J＝9.56,1H),5.76-5.67(m,1H),3.85-3.82(t,J＝6.64,2H),3.45-3.43(m,4H),3.39-3.37(m,4H),3.05-3.02(t,J＝6.60,2H),2.05-2.00(m,2H),1.9-1.83(m,4H),1.63-1.60(m,2H)。
实验例1
本实验例对实施例2、3所得氘代Palbociclib衍生物的生物活性进行检测。样品信息：包括式(I)所示的氘代Palbociclib、式(II)所示的氘代Palbociclib、Palbociclib共3个化合物。
实验内容：分别测试了式(I)所示的氘代Palbociclib、式(II)所示的氘代Palbociclib、Palbociclib对细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)及细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)的抑制作用。
实验结果如表1所示。
表1生物活性实验结果
实验结果表明，本发明的式(I)所示的氘代Palbociclib、式(II)所示的氘代Palbociclib与Palbociclib具有相似的生物活性。
实验例2
本实验例对实施例2-3所得氘代Palbociclib衍生物进行药物代谢实验。
取实施例2、实施例3所得氘代Palbociclib衍生物及Palbociclib，将这三种化合物分别按5mg/kg的剂量对大鼠进行灌胃给药；分别以5mg/kg的剂量对大鼠静脉注射给予三种化合物，测定给药后化合物在大鼠血浆中的浓度，计算出相关的药代动力学参数。
实验结果为：
1)Palbociclib静注组AUC0-t为985.5μg/L·h，t1/2＝2.9h；灌胃组AUC0-t为336.2μg/L·h，Cmax为48.5μg/L，t1/2＝8.2h，绝对生物利用度为34.1％；
2)实施例2所得氘代Palbociclib式(I)静注组AUC0-t为1498.8μg/L·h，t1/2＝3.5h；灌胃组AUC0-t为511.1μg/L·h，Cmax为89.5μg/L，t1/2＝6.6h，绝对生物利用度为34.1％；
3)实施例3所得氘代Palbociclib式(II)的静注组AUC0-t为1842.6μg/L·h，t1/2＝6.52；灌胃组AUC0-t为645.5μg/L·h，Cmax为99.2μg/L，t1/2＝12.4h，绝对生物利用度为35.4％。
药代结果表明本发明合成的氘代Palbociclib衍生物具有更好的药代性质，尤其是氘代Palbociclib式(II)化合物，具有更高的体内稳定性，有良好的应用前景。
Claims (10)
1.一种氘代Palbociclib衍生物，其特征在于：其结构式如式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)所示：
其中，R为酸；n为1或2。
2.根据权利要求1所述的氘代Palbociclib衍生物，其特征在于：所述R为HCl、H2SO4、H3PO4、HF、HBr、HI、HOCH2CH2SO3H、CH3SO3H、CH3COOH或柠檬酸。
3.一种如权利要求1所述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，其特征在于：包括下列步骤：
1)取2,4-二氯-5-溴嘧啶与氘代环戊胺或氘代环戊胺盐加入溶剂中，在碱试剂作用下反应，得化合物6；化合物6的结构式如下：
2)惰性气体保护下，将化合物6与巴豆酸甲酯加入溶剂中，在催化剂和碱试剂存在条件下进行偶联反应，得化合物7；化合物7的结构式如下：
3)将化合物7加入溶剂中，在碱试剂存在条件下进行分子内关环反应，得化合物8；化合物8的结构式如下：
4)将化合物8和溴代试剂加入溶剂中，进行溴代反应，得化合物9；化合物9的结构式如下：
5)取4-(6-氨基吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯与化合物9加入溶剂中，在碱试剂作用下进行取代反应，得化合物10；化合物10的结构式如下：
6)惰性气体保护下，将化合物10与乙烯基正丁基醚加入溶剂中，在催化剂和碱试剂存在条件下进行偶联反应，得化合物11；化合物11的结构式如下：
7)将化合物11加入溶剂中，在酸作用下进行醚键断裂反应，得化合物12；化合物12的结构式如下：
8)将化合物12加入溶剂中，在酸作用下发生Boc保护基脱除反应，即得式(I)所示的氘代Palbociclib。
4.根据权利要求3所述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，其特征在于：所述催化剂包括主催化剂和配体；所述主催化剂为氯化钯或醋酸钯，所述配体为三苯基膦、1,1’-双(二苯基膦)二茂铁或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷。
5.根据权利要求3所述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述氘代环戊胺是由包括以下步骤的方法制备的：
a)取环戊酮和氘代还原剂加入溶剂中进行反应，得化合物2；化合物2的结构式如下：
b)将化合物2与羟基活化试剂加入溶剂中，在碱试剂存在条件下进行反应，得化合物3；化合物3的结构式如下：
c)将化合物3与叠氮基团供体加入溶剂中，加热进行叠氮取代反应，得化合物4；化合物4的结构式如下：
d)在还原剂作用下，将化合物4中的叠氮还原成胺，即得氘代环戊胺。
6.根据权利要求3、4或5所述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱试剂为三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸铯、KOH、NaOH、丁基锂、二异丙基氨基锂、六甲基二硅基胺基锂、N,N-二异丙基乙胺、K2CO3、Na2CO3中的任意一种或组合。
7.根据权利要求5所述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，其特征在于：所述氘代还原剂为氘代的氢化锂铝、氘代的硼氢化钠、氘代的醋酸硼氢化钠或氘代的氰基硼氢化钠；所述羟基活化试剂为甲基磺酰氯或对甲苯磺酰氯；所述叠氮基团供体为叠氮化钠或叠氮基三甲氧基硅烷；所述还原剂为三苯基膦。
8.一种如权利要求1所述的氘代Palbociclib衍生物的制备方法，其特征在于：包括将Palbociclib和重水加入溶剂中，在碱试剂作用下发生氢氘交换反应，即得式(II)所示的氘代Palbociclib。
9.一种如权利要求1所述的氘代Palbociclib衍生物在制备用于抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6的抑制剂药物方面的应用。
10.一种如权利要求1所述的氘代Palbociclib衍生物在制备治疗乳腺癌药物方面的应用。
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