CN104230869A - 取代黄酮类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药技术领域，首先提供了一类通式（I）所示的黄酮类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途，此外本发明还提供了含有该类化合物的药物组合物。本发明的黄酮类化合物可以竞争性结合Bcl-2，Bcl-xL和Mcl-1蛋白，特异性地引起肿瘤细胞凋亡，有望被开发成为靶向Bcl-2家族蛋白的安全、高效的抗癌药物。此外本发明的化合物还具有良好的抗真菌活性，以上数据均预示着本发明的化合物具有良好的开发前景。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体而言，本发明涉及一类黄酮类化合物，本发明还涉及该类化合物的组合物、制备方法及其在制备用于治疗与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达相关的疾病或症状的药物、抗肿瘤药和增效剂中的用途。
背景技术
细胞凋亡是细胞受到某种信号刺激后进行的程序化死亡，是细胞的一种基本生物学现象。而Bcl-2蛋白家族在细胞凋亡通路起重要的调节作用。它可以分为抗凋亡成员（如Bcl-2、Bcl-xL、Mcl-1等）和促凋亡成员两类。研究表明Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员过度表达可导致正常细胞凋亡通路受阻，与许多疾病（如肿瘤、自身免疫性疾病等）的发生相关，特别是肿瘤产生及发生耐药的重要原因之一。（Nature 2000, 407, 796-801; Nat Rev Cancer 2004, 4, 592-603.）
研究表明Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员被发现在许多肿瘤中过度表达，在不同肿瘤以及不同肿瘤亚型中的表达水平不同（Oncogene 2003, 22, 8590-607; Oncogene 2008, 27, 6398-406）。通过抑制肿瘤细胞中过度表达的抗细胞凋亡成员的抗凋亡作用，可以恢复其正常的凋亡通路，增加其对化疗放疗的敏感性，是治疗肿瘤的新策略。Bcl-2蛋白家族抗细胞抗凋亡成员是通过其表面的疏水凹槽与促凋亡成员的Bcl-2蛋白家族保守区域（BH）3结合而发生相互作用，来调节细胞正常的生理凋亡。小分子抑制剂通过结合于抗凋亡成员表面疏水凹槽，可以干扰促凋亡成员BH3区域与之结合起到促进细胞凋亡的作用。（Nat Rev Cancer 2005, 5, 876-85; Kelly, P. N.; Cell Death Differ 2011, 18, 1414-24.）近些年该类小分子抑制剂引起了研究者的广泛兴趣，通过不同途径发现了一系列小分子抑制剂，其中有四个（ABT-199，ABT-263，AT-101，GX15-07）作为口服抗肿瘤药物进入临床研究。研究结果表明Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员小分子抑制剂展现出较好的抗肿瘤作用和对其他抗肿瘤药物或放射治疗的增效协同作用，具有很好的发展前景。（Nat Rev Drug Discov 2008, 7, 989-100; 中国新药杂志 2008, 17, 2008-2013.；药学进展 2004, 28, 97-103；Clin Cancer Res 2012, 18, 1-7; J Thorac Oncol 2011, 6, 1757-1760; Lung Cancer 2011,74, 481-485）
发明内容
本发明目的是为了提供一类新型黄酮类化合物或其药学上可接受的盐。本发明同时公开了该类化合物的制备方法、医疗用途和组合物。
本发明以本实验室前期发现的具有Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员抑制活性的木犀草素等黄酮类化合物为先导化合物，采用计算机辅助药物设计技术，设计、合成了一类全新结构的黄酮类Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员小分子抑制剂，对多种肿瘤细胞的活性测试表明，该类化合物显示了良好的抗肿瘤活性，有望开发成为一类全新结构的抗肿瘤新药。
在本发明的第一方面，提供了一种通式(Ⅰ)所示的黄酮类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或多晶型物：
式中，R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f独立地为下列基团中的任一类：a) 氢；b) 羟基；c) 氨基；d) 取代的C1-8的直链或支链烷氧基；e) –O(CH2)nR2；f) -(CH2)nR2；g) 取代的C1-8的直链或支链烷基；h）取代的C2-6的直链或支链烯基；i）取代的C2-6的直链或支链的炔基；j) 取代的C1-8的直链或支链烷酰氧基；
n为1-8，R2为取代的苯基或3-8元杂环芳基；
所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：氢、C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、磺酸基、羧基、羟基、氨基。
在另一优选例中，所述的化合物中，n为1-3。
在另一优选例中，所述的化合物中，R1a、R1b可独立地为氢或-(CH2)nR2，但二者不同时为氢或-(CH2)nR2；R1c、R1e、R1f可独立地为羟基、氨基、C1-8的直链或支链烷氧基、–O(CH2)nR2，R1d可独立地为羟基、氨基、C1-8的直链或支链烷氧基；
n为1-8，R2为取代的苯基或3-8元杂环芳基；
所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、磺酸基、羧基。
在另一优选例中，所述的化合物中，R1a、R1b可独立地为氢或取代苄基，但二者不同时为氢或取代苄基；；R1c、R1e、R1f可独立地为羟基、氨基、C1-8的直链或支链烷氧基、取代苄氧基，R1d可独立地为羟基、氨基、C1-8的直链或支链烷氧基；所述的取代是指苯环上的2、3或4位中的一个或多个位置为下列任一基团取代：氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、磺酸基、羧基。
在另一优选例中，所述的化合物为下列化合物中的任一个：
在本发明的第二方面，提供了一种组合物，它含有本发明第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物。
在本发明的第三方面，提供了第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达相关的疾病的治疗药物中的应用。
在另一优选例中，所述的疾病为肿瘤。更特异性地，所述的肿瘤为白血病或肺癌。
在本发明的第三方面，还提供了第一方面所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备抗真菌药中的应用。
在本发明的第四方面，提供了第一方面所述的两类具体化合物的制备方法。
首先，提供了一种取代苄基取代的黄酮类化合物IV、V的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
（1）黄酮化合物II在碱性条件下，在惰性溶剂中，与苯环上为R取代的氯苄反应，生成化合物III；
（2）化合物III，在酸性条件下，在惰性溶剂中回流，反应生成化合物IV；
（3）当化合物IV中的R1d，R1e、R1f中的一个或多个为烷氧基时，在惰性溶剂中，加入BBr3，脱去一个或多个烷氧基的烷基生成羟基，其它基团不变，化合物IV进一步转化为化合物V；
化合物IV和化合物V中，取代苄基所在的取代位为R1a或R1b；R1d、R1e、R1f如权利要求1所述；R1d、R1e、R1f中不为烷氧基的基团，反应后不变；R的取代位置是指苯环上的2、3或4位中的一个或多个位置，R为下列任一基团取代：氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、卤素。
在另一优选例中，所述的化合物(III)的合成中使用的碱为无机碱。优选地，所述的无机碱为K2CO3。
在另一优选例中，所述的化合物(III)的合成中使用的反应条件为普通加热或微波。
在另一优选例中，所述的化合物(III)的合成中使用的惰性溶剂为DMF、DMSO或其组合。
在另一优选例中，所述的化合物(IV)的合成中使用的酸为有机酸。优选地，所使用的酸为甲磺酸或三氟乙酸。
在另一优选例中，所述的化合物(IV)的合成中使用的惰性溶剂为氯仿。
在另一优选例中，所述的化合物(V)的合成中使用的惰性溶剂为二氯甲烷。
其次，还提供了一种取代苄基取代的黄酮类化合物VIII、IX的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
（1）黄酮化合物VI在碱性条件下，在惰性溶剂中，与苯环上为R取代的氯苄反应，生成化合物VII；
（2）化合物VII，酸性条件下，在惰性溶剂中回流，反应生成化合物VIII；
（3）当化合物VIII中的R1c、R1d、R1f中的一个或多个为烷氧基时，在惰性溶剂中，加入BBr3，脱去一个或多个烷氧基的烷基生成羟基，其它基团不变，化合物VIII进一步转化为化合物IX；
R1c，R1d、R1f如权利要求1所述；R1c、R1d、R1f中不为烷氧基的基团，反应后不变；R的取代位置是指苯环上的2、3或4位中的一个或多个位置，R为下列任一基团取代：氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、卤素。
在另一优选例中，所述的化合物(VII)的合成中使用的碱为无机碱。优选地，所使用的无机碱为K2CO3。
在另一优选例中，所述的化合物(VII)的合成中使用的反应条件为普通加热或微波。
在另一优选例中，所述的化合物(VII)的合成中使用的惰性溶剂为DMF、DMSO或其组合。
在另一优选例中，所述的化合物(VIII)的合成中使用的酸为有机酸。优选地，所使用的酸为甲磺酸或三氟乙酸。
在另一优选例中，所述的化合物(VIII)的合成中使用的惰性溶剂为氯仿。
在另一优选例中，所述的化合物(IX)的合成中使用的惰性溶剂为二氯甲烷。
本发明涉及的药用组合物，可以是固体形式或是液体形式，所述的药物剂型可以是片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、混悬剂、或注射剂。当本发明化合物用于上述用途时，可与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂混合，如溶剂、稀释剂等，而且可以用如下形式口服给药：片剂、丸剂、胶囊、可分散的粉末、颗粒或悬浮液(含有如约0.05-5%悬浮剂)、糖浆(含有如约10-50%糖)、和酏剂(含有约20-50%乙醇)，或以外用方式给药：软膏剂、凝胶、含药胶布等，或者以无菌可注射溶液或悬浮液形式(在等渗介质中含有约0.05-5%悬浮剂)进行非肠胃给药。例如，这些药物制剂可含有与载体混合的约0.01-99%，更佳地约为0.1%-90%(重量)的活性成分。
“安全有效量”指的是：化合物的量足以改善病情，而不至于产生严重的副作用。安全有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等来确定。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指代是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的疗效。药学上可接受的载体部分例子有糖（如葡萄糖、蔗糖、乳糖等），淀粉（如玉米淀粉、马铃薯淀粉等），纤维素及其衍生物（如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等），明胶，滑石粉，固体润滑剂（如硬脂酸钠、硬脂酸镁），硫酸钙，植物油（如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等），多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等），乳化剂（如吐温类）、润湿剂（如十二烷基磺酸钠），着色剂，调味剂，稳定剂，抗氧化剂，防腐剂，无热原水等。
本发明的黄酮类化合物显示了与Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1蛋白较好的结合能力，特别是部分化合物Mcl-1蛋白显示了更好的结合能力。因此这些化合物具有制备与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达相关的疾病的治疗药物，以及制备增效剂与其它抗肿瘤药物或放射治疗合用以治疗肿瘤的潜在用途。
本发明的黄酮类化合物对人实体瘤（肺癌）和血液肿瘤（白血病）显示了较好的广谱抗肿瘤活性，特别是部分化合物对人白血病细胞系显示了更好的细胞毒活性。因此，本发明的化合物可望有良好的开发前景。
此外，本发明的黄酮类化合物在体外具有一定的广谱抗真菌活性，特别是部分化合物对光滑假丝酵母菌显示了更好的抑制活性，说明本发明化合物具有制备抗真菌感染的药物的现在用途。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1-6：2 -((3 -苄基-4-羟基-5-甲氧基)苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮(表1中化合物1)、2 -((2 -苄基-4-羟基-5-甲氧基)苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮(表1中化合物5)、2 -((3-苄基-4,5-二羟基)苯基)-5,7-二羟基-4H-苯并吡喃-4酮(表1中化合物3)、2 -((3-苄基-4,5-二羟基)苯基)-5-羟基- 7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4酮(表1中化合物4)、2 -((2-苄基-4, 5-二羟基)苯基)-5, 7-二羟基-4H-苯并吡喃-4酮(表1中化合物7)和2 -((2-苄基-4, 5-二羟基)苯基)-5-羟基- 7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4酮(表1中化合物8)的制备：
1、2-羟基-4,6-二甲氧基-苯乙酮的制备
将2,4,6-三羟基苯乙酮一水合物（3.72g，20mmol）加入到丙酮（60ml）中，搅拌下加入碳酸钾（6.06g，40mmol），未溶解，缓慢滴加硫酸二甲酯（4ml，42mmol），滴毕，室温搅拌4小时，反应程度由TLC监测。待反应结束，滤除固体不溶物，缓慢加入水（100ml），反复振荡，静置半小时，有白色固体析出。过滤、干燥得白色固体（3.0g），收率75%。
2、4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛的制备
将4-羟基-3-甲氧基苯甲醛（4.56g，30mmol）溶于DMF（45ml）中，加入碳酸钾（4.56g，33mmol）和苄基氯（4.18g，33mmol），加热回流6小时，反应程度由TLC监测。待反应结束，冷却至室温，滤除固体不溶物，快速搅拌下缓慢加入水（150ml），静置片刻，有白色固体析出，过滤、干燥得白色固体（5.8g），收率80%。
3、(E)-3-(4-(苄氧基)-3-甲氧苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮的制备
将中间体2-羟基-4,6-二甲氧基-苯乙酮（2g，10.2mmol）和中间体4-苄氧基-3-甲氧基苯甲醛（2.5g，10.2mmol）溶于甲醇（50ml）中，搅拌下缓慢滴加50%的氢氧化钾水溶液（6ml），溶液颜色逐渐变黄，滴毕，室温搅拌36小时，反应程度由TLC监测。待反应结束后，搅拌下滴加1mol/L的盐酸溶液，调至PH=5，静置片刻，过滤得到黄色油状固体，用甲醇（30ml）洗涤，过滤、干燥得黄色固体（3.0g），收率约70%。
4、2-((4 -苄氧基-3-甲氧基)苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮的制备
将中间体(E)-3-(4-(苄氧基)-3-甲氧苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮（0.42g，1mmol）溶于吡啶（15ml）中，溶解后加入碘（0.3g，1.2mmol），加热回流，反应程度由TLC监测。反应结束后，搅拌下加入足量的饱和硫代硫酸钠溶液，有固体析出，过滤，乙酸乙酯重结晶，得白色固体0.3g，收率71%。
5、2 -((3 -苄基-4-羟基-5-甲氧基)苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（1）和2 -((2 -苄基-4-羟基-5-甲氧基)苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（5）的制备
将中间体2-((4 -苄氧基-3-甲氧基)苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（1.25g，3mmol）溶于氯仿（16ml）中，加入甲磺酸（4ml），放置于微波反应器中，300W条件下，加热回流13分钟。反应结束后，水洗（50ml），静置分层，水相再用少量二氯甲烷洗涤，合并有机相，干燥浓缩，反相（C18）柱层析纯化（MeOH:H2O），分离纯化得到化合物1和5纯品，及2-(4-羟基-3-甲氧苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮纯品。
6、2 -((3-苄基-4,5-二羟基)苯基)-5,7-二羟基-4H-苯并吡喃-4酮（3）和2 -((3-苄基-4,5-二羟基)苯基)-5-羟基- 7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4酮（4）的制备
将2 -((3 -苄基-4-羟基-5-甲氧基)苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（1）（0.5g，1.19mmol）溶于无水二氯甲烷（10ml）中，-30oC搅拌下，缓慢滴加1M的三溴化硼二氯甲烷溶液（10ml），溶液慢慢变黄，滴毕，自然升温至室温，TLC监测反应进程。反应结束后，向反应液中缓缓加入水（30ml），用乙酸乙酯萃取，收集有机相 ，浓缩，反相（C18）柱层析纯化（MeOH:H2O），分离纯化得到化合物3和4纯品。
7、2 -((2-苄基-4, 5-二羟基)苯基)-5, 7-二羟基-4H-苯并吡喃-4酮（7）和2 -((2-苄基-4, 5-二羟基)苯基)-5-羟基- 7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4酮（8）的制备
将中间体2 -((2-苄基-4, 5-二羟基)苯基)-5-羟基- 7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4酮（5）（0.5g，1.19mmol）溶于无水二氯甲烷（10ml）中，-30oC搅拌下，缓慢滴加1M的三溴化硼二氯甲烷溶液（10ml），溶液慢慢变黄，滴毕，自然升温至室温，TLC监测反应进程。反应结束后，向反应液中缓缓加入水（30ml），用乙酸乙酯萃取，收集有机相 ，浓缩，反相（C18）柱层析纯化（MeOH:H2O），分离纯化得到化合物7和8纯品。
实施例7-8：2 -((3 -苄基-4-羟基-5-甲氧基)苯基)-5-羟基-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮(表1中化合物2）和2 -((2 -苄基-4-羟基-5-甲氧基)苯基)-5-羟基-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮(表1中化合物6)的制备：
1、2 -((4-苄氧基-3-甲氧基)苯基)-5-羟基-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮的制备
将中间体(E)-3-(4-(苄氧基)-3-甲氧苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮（0.42g，1mmol）溶于吡啶（15ml）中，溶解后加入碘（0.5g，2mmol），加热回流，反应程度由TLC监测。反应结束后，搅拌下加入足量的饱和硫代硫酸钠溶液，有固体析出，过滤，乙酸乙酯重结晶，得白色固体（0.25g），收率59%。
2、2 -((3 -苄基-4-羟基-5-甲氧基)苯基)-5-羟基-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（2）和2 -((2 -苄基-4-羟基-5-甲氧基)苯基)-5-羟基-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（6）的制备
将中间体2 -((4-苄氧基-3-甲氧基)苯基)-5-羟基-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（1.25g，3mmol）溶于氯仿（16ml）中，加入甲磺酸（4ml），放置于微波反应器中，300W条件下，加热回流13分钟。反应结束后，水洗（50ml），静置分层，水相再用少量二氯甲烷洗涤，合并有机相，干燥浓缩，反相（C18）柱层析纯化（MeOH:H2O），分离纯化得到化合物2和6纯品，及2-(4-羟基-3-甲氧苯基)-5-羟基-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮纯品。
实施例9-12：2-(3, 4-二甲氧基苯基)-5-苄氧基-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（表1中化合物9）、2 -((2-苄基-4, 5-二甲氧基)苯基)-5-羟基-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4酮（表1中化合物10）、2 -((2-苄基-4, 5-二羟基)苯基)-5, 7-二羟基-4H-苯并吡喃-4酮（表1中化合物7）和2 -((2-苄基-4, 5-二羟基)苯基)-5-羟基- 7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4酮（表1中化合物8）的制备：
1、(E)-3-(3,4-二甲氧苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮的制备
将2-羟基-4,6-二甲氧基-苯乙酮（0.5 g, 2.5mmol）溶于9ml甲醇中，加入3,4-二甲氧基苯甲醛（0.42g,2.5mmol），3,4-二甲氧基苯甲醛溶解之后，加入50%的氢氧化钾水溶液（4.5ml），室温搅拌36小时。待反应结束后，用1mol/L的盐酸溶液调节PH<7。反应液用布氏漏斗过滤，收集黄色固体。滤液用乙酸乙酯（30ml×2）萃取。合并有机相，无水MgSO4干燥，减压蒸馏。合并黄色固体，向其中加入甲醇（50ml），搅拌5分钟，过滤，收集滤饼，得到黄色固体0.64g,，收率72.7%。
2、2-(3,4-二甲氧基)苯基)-5-羟基-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮的制备
将中间体(E)-3-(3,4-二甲氧苯基)-1-(2-羟基-4,6-二甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮（0.6 g，1.7mmol）溶于8ml吡啶中，接着加入碘(0.86g，3.4mmol)，加热回流搅拌13小时。反应完毕后，加入硫代硫酸钠溶液30ml，过滤，粗品用乙酸乙酯（20ml）重结晶得到黄色固体0.41g ，收率72%。
3、2-(3, 4-二甲氧基苯基)-5-苄氧基-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（9）的制备
将2-(3,4-二甲氧基)苯基)-5-羟基-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（1.72 g, 5.2mmol）溶于30mlDMF中，接着加入碳酸钾（0.8 g,5.72mmol），加入氯苄（1.33g，10.4mmol）加热回流搅拌6小时。反应结束后，向反应液中加入100ml水，过滤，滤液用乙酸乙酯（20ml×3）萃取。合并有机相，无水MgSO4干燥，减压蒸馏。合并粗品硅胶柱层析（乙酸乙酯/正己烷=1:4）得到9纯品。
4、2 -((2-苄基-4, 5-二甲氧基)苯基)-5-羟基-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4酮（10）的制备
将中间体2-(3, 4-二甲氧基苯基)-5-苄氧基-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（1g，2.4mmol）溶于8ml氯仿中，倒入30ml的微波反应瓶中，加入甲磺酸2ml, 65℃条件下反应1小时。向反应瓶中加入20ml二氯甲烷，20ml水洗涤，有机相用无水MgSO4干燥，减压蒸馏，得到粗品，反相（C18）柱层析纯化（MeOH:H2O），分离纯化得到化合物10纯品和2-(3,4-二甲氧基)苯基)-5-羟基-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮纯品。
5、2 -((2-苄基-4, 5-二羟基)苯基)-5, 7-二羟基-4H-苯并吡喃-4酮（7）和2 -((2-苄基-4, 5-二羟基)苯基)-5-羟基- 7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4酮（8）的制备
将中间体2 -((2-苄基-4, 5-二甲氧基)苯基)-5-羟基-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4酮（0.4g，0.96mmol）溶解在10ml DCM中，溶液降温到-30℃，取1mlBBr3溶于9mlDCM中，将配好的BBr3溶液滴加到上述溶液中，反应液在室温下搅拌3小时。随后加入30ml水，加入20ml乙酸乙酯，合并有机相，无水MgSO4干燥，减压蒸馏，粗品反相（C18）柱层析纯化（MeOH:H2O），分离纯化得到化合物7和8纯品。
实施例13-19： 2 -((3 –甲氧基-4-(2-氯苄基))苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（表1中化合物11）、2 -((3 -(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲氧基)苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（表1中化合物20）、2 –((2-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲氧基)苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（表1中化合物47）、2 –((3–(2-氯苄基)-4,5-二羟基)苯基)-5,7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮（表1中化合物29）、2 –((3-(2-氯苄基)-4,5-二羟基)苯基)-5-羟基-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（表1中化合物38）、 2–((2–(2-氯苄基)-4,5-二羟基)苯基)-5,7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮（表1中化合物56）和2 –((2-(2-氯苄基)-4,5-二羟基)苯基)-5-羟基-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（表1中化合物65）的制备：
1、2 -((3 –甲氧基-4-(2-氯苄基))苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（11）的制备
将中间体2-(4-羟基-3-甲氧苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（0.98g，3mmol）溶于DMF（15ml）中，搅拌下，加入碳酸钾（0.46g，3.3mmol），固体未溶。加入2-氯苄氯（0.53g，3.3mmol）加热回流2小时，TLC点板监测反应进程。反应结束，滤除固体不溶物，快速搅拌下缓慢加入75ml水，静置片刻，有白色固体析出，过滤、干燥得白色固体2 -(4 -(2-氯苄氧基)-3-甲氧苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（1.09g），收率80%。 1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 7.64 – 7.59 (m, 2H, -Ar-H), 7.56 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.53 – 7.51 (m, 1H, -Ar-H), 7.41 – 7.39 (m, 2H, -Ar-H), 7.20 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-8), 6.77 (s, 1H, H-3), 6.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H, H-6), 5.23 (s, 2H, -CH2-), 3.89 (s, 3H, -OCH3), 3.89 (s, 3H, -OCH3) , 3.82 (s, 3H, -OCH3). MS (ESI): m/z 453.43 (M +H)+。
2、2 –((3 -(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲氧基)苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（9）和2 -((2-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲氧基)苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（12）的制备
将中间体2 -(4 -(2-氯苄氧基)-3-甲氧苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（1.36g，3mmol）溶于16ml无水氯仿中，加入4ml甲磺酸，放置于微波反应器中，300W条件下，加热回流13分钟。反应结束后，水洗（50ml），静置分层，水相再用少量二氯甲烷洗涤，合并有机相，干燥浓缩，反相（C18）柱层析纯化（MeOH:H2O），分离纯化得到化合物9和12纯品，及2-(4-羟基-3-甲氧苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮纯品。
3、 2 –((3–(2-氯苄基)-4,5-二羟基)苯基)-5,7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮（10）和2 –((3-(2-氯苄基)-4,5-二羟基)苯基)-5-羟基-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（11）的制备
将中间体2 -(3 -(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲氧基苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（0.6g，1.32mmol）溶于10ml无水二氯甲烷中，-30oC搅拌下，缓慢滴加1M的三溴化硼二氯甲烷溶液（10ml），溶液慢慢变黄，滴毕，自然升温至室温，TLC监测反应进程。反应结束后，在-30oC下向反应液中缓缓加入水（30ml），滴毕，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩，反相（C18）柱层析纯化（MeOH:H2O），分离纯化得到化合物10和11纯品。
4、 2–((2–(2-氯苄基)-4,5-二羟基)苯基)-5,7-二羟基-4H-苯并吡喃-4-酮（13）和2 –((2-(2-氯苄基)-4,5-二羟基)苯基)-5-羟基-7-甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（14）的制备
将中间体2 -(2-(2-氯苄基)-4-羟基-5-甲氧基苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（0.6g，1.32mmol）溶于10ml无水二氯甲烷中，-30oC搅拌下，缓慢滴加1M的三溴化硼二氯甲烷溶液（10ml），溶液慢慢变黄，滴毕，自然升温至室温，TLC监测反应进程。反应结束后，在-30oC下向反应液中缓缓加入水（30ml），滴毕，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，浓缩，反相（C18）柱层析纯化（MeOH:H2O），分离纯化得到化合物13和14纯品。
实施例20-73
重复实施例13-19，不同点在于：使用不同的原料，从而制得表1中化合物12-19、21-28、48-55、30-37、39-46、57-64、66-73。具体如下：
（1）将中间体2-(4-羟基-3-甲氧苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮与3-氯苄氯、4-氯苄氯、2-甲基苄氯、3-甲基苄氯、4-甲基苄氯、2-三氟甲基苄氯、3-三氟甲基苄氯、4-三氟甲基苄氯反应可分别合成表1中化合物12-19。
（2）表1中化合物12-19溶于氯仿，加入甲磺酸，在微波反应器中反应可分别合成三个产物，具体为表1中化合物21-28和表1中化合物48-55，及2-(4-羟基-3-甲氧苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮。
（3）表1中化合物21-28溶于二氯甲烷中，在三溴化硼作用下可分别合成二个产物，具体为表1中化合物30-37和表1中化合物39-46。
（4）表1中化合物48-55溶于二氯甲烷中，在三溴化硼作用下可分别合成二个产物，具体为表1中化合物57-64和表1中化合物66-73。
本发明合成的通式(Ⅰ)中目标产物的化学结构见表1。核磁氢谱和质谱系统表征了目标产物的化学结构，其具体数据见表2。
表1 通式(Ⅰ)中目标化合物结构
表2 通式(Ⅰ)中目标化合物的氢谱和质谱数据
实施例74： Bcl-2、Bcl-x
L
和Mcl-1蛋白亲和力测试
实验方法：参考前期工作和相关文献（Bioorg Med Chem Lett 2012, 22, 39-44; ChemMedChem 2011, 6, 904-21），以醋酸棉酚（AT-101）和木犀草素（对照1）作为对照药，采用荧光偏振（FP）方法考察目标化合物竞争抑制Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1蛋白与促凋亡蛋白Bim或Bid的BH3肽段（荧光素标记）结合的能力来评价其与靶蛋白的亲和力。荧光偏振信号由荧光分光光度计在激发光波长485nm和发射光波长为535nm的条件下检测。将系列浓度目标化合物与荧光素标记的Bim或Bid的BH3肽段与Bcl-2、Bcl-xL或Mcl-1蛋白一起在室温下培养20分钟后，检测其荧光偏振信号，计算该化合物的IC 50值。并根据测量中所使用的蛋白总浓度、荧光多肽的总浓度、蛋白-多肽复合物的解离常数以及检测化合物的IC 50 值，计算检测化合物的竞争性抑制常数K i 。（试验结果见表3）
表3 通式(Ⅰ)中部分样品与Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1蛋白亲和力
IR：抑制率
结果表明，本发明的黄酮类化合物显示了与Bcl-2、Bcl-xL和Mcl-1蛋白较好的结合能力，特别是部分化合物Mcl-1蛋白显示了更好的结合能力。因此这些化合物具有制备与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达相关的疾病的治疗药物，以及制备增效剂与其它抗肿瘤药物或放射治疗合用以治疗肿瘤的潜在用途。
实施例75：体外抗肿瘤活性测试试验
1、实验菌株：
本实验采用肿瘤细胞株系分别为：A549（人肺癌细胞)、HL-60（人白血病细胞）（购自上海医药工业研究院）。
2、样品配制：
用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成1000mg/mL的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(-)稀释。阳性对照药为雅培公司开发的ABT-737、木犀草素（对照1）和2-(3-甲氧基-4-苄氧基)苯基)-5,7-二甲氧基-4H-苯并吡喃-4-酮（对照2）。
3、试验方法
根据实验检测和相关文献（Bioorg Med Chem Lett 2012, 22, 39-44; Nature. 2005, 437, 677- 681），采用MTT法。96孔板每孔加入浓度为4～5×104个/mL的细胞悬液100 mL，置37 ℃，5% CO2培养箱内。24 h后，加入样品液，10 mL/孔，设双复孔，37 ℃，5% CO2作用72 h。每孔加入5 mg/mL的MTT溶液20 mL，作用4 h后加入溶解液，100 mL/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测570 nm OD值。（体外抗肿瘤活性见表4）
表4 通式(Ⅰ)中部分样品对人体肿瘤细胞的体外增殖抑制作用
IR：抑制率
从表4可知，本发明的黄酮类化合物对人实体瘤（肺癌）和血液肿瘤（白血病）显示了较好的广谱抗肿瘤活性，特别是部分化合物对人白血病细胞系显示了更好的细胞毒活性，预示着本发明的化合物可望有良好的开发前景。
实施例76：体外抗真菌活性测试试验
1、实验菌株
本实验选用了以下2种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象，真菌菌株由长海医院真菌室提供。包括光滑假丝酵母菌（Candida glabrata）和新生隐球菌（Cryptococcus neoformans）。
2、试验方法
采用常规的体外抑菌实验方法（详见：Antimicrob Agents Chemother 1995,39(5): 1169）。
菌液制备：球菌在YEPD液体培养基35°C培养16h，活化两次，用血细胞计数板计数，以RPMI 1640培养液调整菌液浓度至1×103～5×103个/ml；丝状菌接种至SDA斜面，35℃，培养一周，活化两次，使菌株覆盖SDA斜面，加适量RPMI1640培养液，用吸管吹打菌落，使真菌孢子游离于RPMI1640培养液中，然后经四层无菌纱布过滤。培养液经血细胞计数板计数后，加RPMI1640培养液调整孢子浓度至1×103～5×103个/ml。
药液制备：受试药物分别用DMSO配成6.4 g·L-1
接种：96孔板1号孔加RPMI1640 100μl作空白对照，3-12号孔各加菌悬液100μl，2号孔加菌悬液180μl和药液20μl, 2-11号孔德药物浓度作10级倍比稀释，各孔药物浓度分别为64，32，16，8，4，2，1，0.5，0.25，0.125μg/mL。12号孔不加药液，做阳性对照，药物对照为氟康唑和木犀草素（对照1）。
培养及检测：念珠菌属真菌培养24小时测定结果。用酶标分析仪于630 nm测各孔OD值。与阳性对照孔比，以OD值下降80％以上的最低浓度孔中的药物浓度为MIC80。（体外抑菌实验结果见表5）
表5 通式(Ⅰ)中部分样品体外抗真菌最小抑菌浓度值（MIC, mg·L-1）
从表5可知，本发明的黄酮类化合物在体外具有一定的广谱抗真菌活性，特别是部分化合物对光滑假丝酵母菌显示了更好的抑制活性，说明本发明化合物具有制备抗真菌感染的药物的现在用途。
综上，本发明提供了一类取代的黄酮类化合物，具有良好的抗肿瘤活性和抗真菌活性，具有较好的开发前景。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明方法的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (12)
1.一类通式(Ⅰ)所示的黄酮类化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药物或多晶型物：
（Ⅰ）
式中，R1a、R1b、R1c、R1d、R1e、R1f独立地为下列基团中的任一类：a) 氢；b) 羟基；c) 氨基；d) 取代的C1-8的直链或支链烷氧基；e) –O(CH2)nR2；f) -(CH2)nR2；g) 取代的C1-8的直链或支链烷基；h）取代的C2-6的直链或支链烯基；i）取代的C2-6的直链或支链的炔基；j) 取代的C1-8的直链或支链烷酰氧基；
n为1-8，R2为取代的苯基或3-8元杂环芳基；
所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：氢、C1-8烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、磺酸基、羧基、羟基、氨基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，n为1-3。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1a、R1b可独立地为氢或-(CH2)nR2，但二者不同时为氢或-(CH2)nR2；R1c、R1e、R1f可独立地为羟基、氨基、C1-8的直链或支链烷氧基、–O(CH2)nR2，R1d可独立地为羟基、氨基、C1-8的直链或支链烷氧基；
n为1-8，R2为取代的苯基或3-8元杂环芳基；
所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、磺酸基、羧基。
4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1a、R1b可独立地为氢或取代苄基，但二者不同时为氢或取代苄基；R1c、R1e、R1f可独立地为羟基、氨基、C1-8的直链或支链烷氧基、取代苄氧基，R1d可独立地为羟基、氨基、C1-8的直链或支链烷氧基；所述的取代是指苯环上的2、3或4位中的一个或多个位置为下列任一基团取代：氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C1-8烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、磺酸基、羧基。
5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为下列化合物中的任一个：
。
6.一种组合物，含有权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
7.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在用于制备与Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员高表达相关的疾病的治疗药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其特征在于，该疾病为肿瘤。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，该肿瘤为白血病或肺癌。
10.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的的盐在用于制备抗真菌药中的应用。
11.一种取代苄基取代的黄酮类化合物IV、V的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
（1）黄酮化合物II在碱性条件下，在惰性溶剂中，与苯环上为R取代的氯苄反应，生成化合物III；
（2）化合物III，在酸性条件下，在惰性溶剂中回流，反应生成化合物IV；
（3）当化合物IV中的R1d，R1e、R1f中的一个或多个为烷氧基时，在惰性溶剂中，加入BBr3，脱去一个或多个烷氧基的烷基生成羟基，其它基团不变，化合物IV进一步转化为化合物V；
化合物IV和化合物V中，取代苄基所在的取代位为R1a或R1b；R1d、R1e、R1f如权利要求1所述；R1d、R1e、R1f中不为烷氧基的基团，反应后不变；R的取代位置是指苯环上的2、3或4位中的一个或多个位置，R为下列任一基团取代：氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、卤素。
12. 一种取代苄基取代的黄酮类化合物VIII、IX的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：
（1）黄酮化合物VI在碱性条件下，在惰性溶剂中，与苯环上为R取代的氯苄反应，生成化合物VII；
（2）化合物VII，酸性条件下，在惰性溶剂中回流，反应生成化合物VIII；
（3）当化合物VIII中的R1c、R1d、R1f中的一个或多个为烷氧基时，在惰性溶剂中，加入BBr3，脱去一个或多个烷氧基的烷基生成羟基，其它基团不变，化合物VIII进一步转化为化合物IX；
R1c，R1d、R1f如权利要求1所述；R1c、R1d、R1f中不为烷氧基的基团，反应后不变；R的取代位置是指苯环上的2、3或4位中的一个或多个位置，R为下列任一基团取代：氢、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、卤素。
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