CN104109158A - 一种纯化利伐沙班的方法 - Google Patents

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蔡正艳
周伟澄
张文强
黄火明
陈小明
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Abstract

本发明提供一种纯化利伐沙班的方法，所述方法包括如下步骤：加热条件下将利伐沙班粗产品溶解于乙二醇甲醚或正丁醇中，溶清后加入活性炭，趁热抽滤，母液冷却结晶，过滤得到结晶产物利伐沙班。本发明的优点在于用乙二醇甲醚或正丁醇来重结晶，可避免使用复杂的色谱提纯；而且乙二醇甲醚或正丁醇与乙酸相比，不会腐蚀反应设备，便于工业化生产。

Description

一种纯化利伐沙班的方法
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地涉及一种纯化利伐沙班的方法。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban，商品名：Xarelto)的化学名为：5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基)-2-噻吩甲酰胺，其相应于通式(I)，分子式为：C19H18N3O5SCl，分子量为：435.88g/mol。
利伐沙班是由拜耳和强生公司联合研发的口服Xa因子直接抑制剂。2008年9月和10月分别在加拿大和欧盟获得上市批准，临床主要用于预防髋或膝关节置换术患者静脉血栓栓塞。2011年美国FDA批准其用于深静脉血栓。与其他抗凝血药相比，利伐沙班具有可预测的药动学和药效学性质，加之起效迅速、与食物和药物相互作用的可能性低，故不需要常规凝血功能检测，使得抗凝变得简便、安全、有效。随着人口老龄化、心血管疾病发病率的增加，对抗凝药物的需求不断增加，Xa因子直接抑制剂是抗凝药的发展趋势。
利伐沙班的合成方法报道较多，比如专利文献WO01/47919、US7351823、DE10300111.5等等。众所周知，重结晶是精制最常用的方法，但是关于利伐沙班重结晶的方法报道较少。文献WO2005/068456中有描述纯化的方法，即将利伐沙班粗产品悬浮在乙酸中加热溶清，然后冷却沉淀，抽滤，用水、乙酸洗涤然后干燥。但是由于乙酸酸性较强，易腐蚀反应设备，不适合工业化生产。文献WO2012035057中也有报道用DMSO和乙腈混合溶剂来精制利伐沙班的方法，但乙腈毒性较大不适合工业化。因此，寻找一种经济实惠的重结晶方法是有必要的。
发明内容
本发明的第一方面提供一种纯化利伐沙班的方法，包括以下步骤：加热条件下将利伐沙班粗产品溶解于乙二醇甲醚或正丁醇中，溶清后加入活性炭，趁热抽滤，母液冷却结晶，过滤得到结晶产物利伐沙班。
更具体地，本发明方法包括如下步骤：将利伐沙班粗产品悬浮在乙二醇甲醚或正丁醇中，加热溶清，加入适量活性炭，趁热抽滤，母液冷却结晶，抽滤，乙二醇甲醚或正丁醇洗，烘干，得到利伐沙班的重结晶产物。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述的利伐沙班粗产品与乙二醇甲醚或正丁醇的质量体积比为1∶5-20，优选为1∶5-15。
本发明所述的质量体积比是指利伐沙班粗产品的质量与乙二醇甲醚或正丁醇的体积的比值。例如：1g利伐沙班粗产品溶解于15ml乙二醇甲醚中，则质量体积比为1∶15。
根据本发明的一个优选的实施方式，所述的利伐沙班粗产品与活性炭的质量体积比为1∶0.05-0.3，优选为1∶0.1-0.2。
根据本发明的另一个优选的实施方式，加热溶解所述利伐沙班粗产品的温度为60-140℃，优选100-125℃。
根据本发明的另一个优选的实施方式，所述的母液冷却结晶为0-60℃，优选为0-30℃。
本发明所述方法得到的精制利伐沙班经HPLC测定纯度为99.7％，经X-粉末衍射方法测定为晶型I。
本发明的第二方面提供乙二醇甲醚或正丁醇在纯化利伐沙班粗产品的应用。
本发明所述利伐沙班粗产品的制备方法参考文献(J.Med.Chem.48：5900-5908，2005)的制备方法。具体步骤如下：
将2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(II)和4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(III)悬浮于乙醇-水(9∶1)溶液中，回流反应14h(原料逐渐溶清，一段时间后又形成沉淀)，过滤出该沉淀，乙醚洗涤并在真空下干燥，减压浓缩合并的母液并加入第二份2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(II)的乙醇-水(9∶1)悬浮液中，回流反应13h，过滤，乙醚洗涤，在真空下干燥，得到白色固体为化合物IV。
将N，N’-羰基二咪唑与对二甲氨基吡啶(催化量)加入2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(IV)的四氢呋喃悬浮液中，在60℃搅拌该悬浮液12h(原料逐渐溶清，一段时间后又形成沉淀)，加入第二份N，N’-羰基二咪唑并继续在60℃搅拌12h，过滤出该沉淀，四氢呋喃洗涤，真空干燥得到白色固体为化合物V
将甲胺水溶液(40％的水溶液)滴加到2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-恶唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚啉-1，3(2H)-二酮(V)的乙醇溶液中，回流该反应混合物1h，减压浓缩反应液，得到化合物VI粗产品，直接用于下一步。
在0℃下，将5-氯-2-噻吩甲酰氯滴加入4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]-苯基}吗啉酮(VI)的吡啶溶液中，升温至室温，搅拌反应混合物1h后与水混合，加入二氯甲烷并分相后，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，得到白色固体为利伐沙班的粗产品。
本发明的优点在于用乙二醇甲醚或正丁醇来重结晶，可避免使用复杂的色谱提纯；而且乙二醇甲醚或正丁醇与乙酸相比，不会腐蚀反应设备，便于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制得的利伐沙班的X-粉末衍射图；
图2为实施例1制得的利伐沙班的DSC图。
具体实施方式
下面通过具体实施例，对本发明的技术方案做进一步的说明；但本发明的保护范围并不仅限于这些实施例。除非另有所指，全部数据基于重量百分数。
以下为实验中所涉及的部分化学原料及试剂的购买公司和生产批号：
实施例1：利伐沙班粗产品的制备
参考文献(J.Med.Chem.48：5900-5908，2005)的制备方法。
第一步：2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(IV)的制备
将2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(II)(5.68g，27.9mmol)和4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(III)(5.37g，27.9mmol)悬浮于乙醇-水(9∶1，140ml)溶液中，回流反应14h(原料逐渐溶清，一段时间后又形成沉淀)，过滤出该沉淀，乙醚洗涤并在真空下干燥，减压浓缩合并的母液并加入第二份2-[(2S)-环氧乙烷-2-基甲基]-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(II)(2.84g，14.0mmol)的乙醇-水(9∶1，70ml)悬浮液中，回流反应13h，过滤，乙醚洗涤，在真空下干燥，得到白色固体10.14g为化合物IV，收率为92％。
第二步：2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-恶唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚啉-1，3(2H)-二酮(V)的制备
将N，N’-羰基二咪唑(2.94g，18.1mmol)与对二甲氨基吡啶(催化量)加入2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮(IV)(3.58g，9.05mmol)的四氢呋喃悬浮液中，在60℃搅拌该悬浮液12h(原料逐渐溶清，一段时间后又形成沉淀)，加入第二份N，N’-羰基二咪唑(2.94g，18.1mmol)并继续在60℃搅拌12h，过滤出该沉淀，四氢呋喃洗涤，真空干燥得到白色固体3.32g为化合物V，收率87％。
第三步：4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]-苯基}吗啉酮(VI)的制备
将甲胺水溶液(40％的水溶液，10.2ml，0.142mmol)滴加到2-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3氧代吗啉-4-基)苯基]-1，3-恶唑烷-5-基}甲基)-1H-异吲哚啉-1，3(2H)-二酮(V)(4.45g，10.6mmol)的乙醇(102ml)溶液中，回流该反应混合物1h，减压浓缩反应液，得到化合物VI粗产品，直接用于下一步。
第四步：(S)-5-氯-N-((2-氧代-3-(4-(3-氧代-吗啉基)苯基)恶唑烷-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺(I)的制备
在0℃下，将5-氯-2-噻吩甲酰氯(2.29g，12.7mmol)滴加入4-{4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-氧代-1，3-恶唑烷-3-基]-苯基}吗啉酮(VI)(3.08g，10.6mmol)的吡啶(90ml)溶液中，升温至室温，搅拌反应混合物1h后与水混合，加入二氯甲烷并分相后，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压旋干，得到白色固体3.92g，为利伐沙班的粗产品，收率：86％。
实施例2：利伐沙班粗产品的精制
将4g利伐沙班的粗产品悬浮在60ml乙二醇甲醚中并且将其加热至125℃，加入活性炭0.4g，在这一温度搅拌所得溶液10分钟，然后趁热过滤，将母液冷却至室温。抽滤，滤出沉淀的产物，用乙二醇甲醚洗涤，干燥，得3.46g白色固体，重结晶收率：86.5％。HPLC纯度99.74％，ee％：99.96％。DSC溶解温度：230℃。1HNMR(400MHz，d6-DMSO)：9.00-8.93(t，J＝5.6Hz，6Hz，1H)，7.70(d，J＝4Hz，1H)，7.60-7.53(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44-7.37(d，J＝8.2Hz，2H)，7.21-7.17(d，J＝4Hz，1H)，4.80-4.89(m，1H)，4.24-4.15(m，3H)，4.00-3.94(m，2H)，3.89-3.82(m，1H)，3.75-3.68(m，2H)，3.64-3.58(t，J＝5.6Hz，2H)；粉末衍射的2θ角为：8.960°，16.481°，25.582°，26.608°，19.483°，19.877°，21.654°，22.481°，23.291°。
实施例3：利伐沙班粗产品的精制
将5g利伐沙班的粗产品悬浮在50ml乙二醇甲醚中并且将其加热至140℃，加入活性炭1.5g，在这一温度搅拌所得溶液10分钟，然后趁热过滤，将母液冷却至60℃。抽滤，滤出沉淀的产物，用乙二醇甲醚洗涤，干燥，得4.3g白色固体；重结晶收率：86.0％。HPLC纯度99.67％。
实施例4：利伐沙班粗产品的精制
将5g利伐沙班的粗产品悬浮在100ml乙二醇甲醚中并且将其加热至60℃，加入活性炭0.25g，在这一温度搅拌所得溶液10分钟，然后趁热过滤，将母液冷却至0℃。抽滤，滤出沉淀的产物，用乙二醇甲醚洗涤，干燥，得3.70g白色固体，重结晶收率：74.0％。HPLC纯度99.62％。
实施例5：利伐沙班粗产品的精制
将1g利伐沙班的粗产品悬浮在5ml乙二醇甲醚中并且将其加热至110℃，加入活性炭0.2g，在这一温度搅拌所得溶液10分钟，然后趁热过滤，将母液冷却至30℃。抽滤，滤出沉淀的产物，用乙二醇甲醚洗涤，干燥，得0.80g白色固体，重结晶收率：80.0％。HPLC纯度99.52％。
实施例6：利伐沙班粗产品的精制
将3g利伐沙班的粗产品悬浮在45ml乙二醇甲醚中并且将其加热至100℃，加入活性炭0.45g，在这一温度搅拌所得溶液10分钟，然后趁热过滤，将母液冷却至0℃。抽滤，滤出沉淀的产物，用乙二醇甲醚洗涤，干燥，得2.49g白色固体，重结晶收率：83.0％。HPLC纯度99.55％。
实施例7：利伐沙班粗产品的精制
将5g利伐沙班的粗产品悬浮在75ml正丁醇中并且将其加热至125℃，加入活性炭0.5g，在这一温度搅拌所得溶液10分钟，然后趁热过滤，将母液冷却至室温。抽滤，滤出沉淀的产物，用正丁醇洗涤，干燥，得4.20g白色固体，重结晶收率：84.0％。HPLC纯度99.7％。
实施例8：利伐沙班粗产品的精制
将3g利伐沙班的粗产品悬浮在30ml正丁醇中并且将其加热至140℃，加入活性炭0.9g，在这一温度搅拌所得溶液10分钟，然后趁热过滤，将母液冷却至60℃。抽滤，滤出沉淀的产物，用正丁醇洗涤，干燥，得2.58g白色固体；重结晶收率：86.0％。HPLC纯度99.64％。
实施例9：利伐沙班粗产品的精制
将4g利伐沙班的粗产品悬浮在80ml正丁醇中并且将其加热至60℃，加入活性炭0.20g，在这一温度搅拌所得溶液10分钟，然后趁热过滤，将母液冷却至0℃。抽滤，滤出沉淀的产物，用正丁醇洗涤，干燥，得3.4g白色固体，重结晶收率：85.0％。HPLC纯度99.63％。
实施例10：利伐沙班粗产品的精制
将1g利伐沙班的粗产品悬浮在5ml正丁醇中并且将其加热至110℃，加入活性炭0.2g，在这一温度搅拌所得溶液10分钟，然后趁热过滤，将母液冷却至30℃。抽滤，滤出沉淀的产物，用乙二醇甲醚洗涤，干燥，得0.81g白色固体，重结晶收率：81.0％。HPLC纯度99.52％。
实施例11：利伐沙班粗产品的精制
将3g利伐沙班的粗产品悬浮在45ml正丁醇中并且将其加热至100℃，加入活性炭0.45g，在这一温度搅拌所得溶液10分钟，然后趁热过滤，将母液冷却至0℃。抽滤，滤出沉淀的产物，用乙二醇甲醚洗涤，干燥，得2.49g白色固体，重结晶收率：83.0％。HPLC纯度99.54％。

Claims (10)

1.一种纯化利伐沙班的方法，所述方法包括如下步骤：加热条件下将利伐沙班粗产品溶解于乙二醇甲醚或正丁醇中，溶清后加入活性炭，趁热抽滤，母液冷却结晶，过滤得到结晶产物利伐沙班。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述利伐沙班粗产品与乙二醇甲醚或正丁醇的质量体积比为1∶5-1∶20。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于，所述利伐沙班粗产品与乙二醇甲醚或正丁醇的质量体积比为1∶5-1∶15。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述利伐沙班粗产品与活性炭的质量体积比为1∶0.05-0.3。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于，所述利伐沙班粗产品与活性炭的质量体积比为1∶0.1-0.2。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于，加热溶解所述利伐沙班粗产品的温度为60-140℃。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于，加热溶解所述利伐沙班粗产品的温度为100-125℃。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于，所述母液冷却结晶的温度为0-60℃。
9.根据权利要求8的方法，其特征在于，所述母液冷却结晶的温度为0-30℃。
10.乙二醇甲醚或正丁醇在纯化利伐沙班粗产品的应用。
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