CN103814027A - 四氢吡啶并-吡啶和四氢吡啶并-嘧啶化合物及其作为c5a受体调节剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)的化合物、制备本发明的化合物的方法及其治疗用途。本发明还提供了药理学活性剂的组合和药物组合物。

Description

四氢吡啶并-吡啶和四氢吡啶并-嘧啶化合物及其作为C5A受体调节剂的用途
发明领域
概括而言，本发明涉及用作哺乳动物补体C5a受体的调节剂的四氢吡啶并-吡啶、四氢吡啶并-嘧啶和相关杂环化合物以及包含这类调节剂的药物组合物。本发明还涉及这类调节剂在治疗各种炎性障碍和免疫系统障碍中的用途以及作为探针用于定位C5a受体的用途。
发明背景
补体系统是先天免疫系统的具有决定性的组成部分，包括一组通常以非活性状态存在的蛋白质。这些蛋白质以三个活化途径被组织：经典途径、凝集素途径和旁路途径(V.M.Holers,Clinical Immunology:Principles andPractice,编辑R.R.Rich,Mosby Press;1996,363-391)。来自微生物的分子、抗体或细胞组份能活化这些途径，从而导致被称为C3-转变酶和C5-转变酶的蛋白酶复合物的形成。经典途径是钙/镁依赖性级联，其通常通过形成抗原-抗体复合物被活化。它还能被与配体复合的C-反应蛋白的结合和被许多病原体(包括革兰氏阳性细菌)以抗体-非依赖性方式被活化。旁路途径是镁依赖性级联，其通过C3在某些敏感表面(例如，酵母和细菌的细胞壁多糖，以及某些生物聚合物材料)上的沉积和活化而被活化。
C5a(一种74个氨基酸的肽)是在补体级联中通过补体蛋白C5被补体C5转变酶断裂而产生的。C5a既具有过敏毒性(anaphylatoxic)作用(例如，支气管缩窄作用和致血管痉挛(vascular spasmogenic)作用)，又具有趋化作用。因此，它在引起炎性反应的血管阶段和细胞阶段这二者中均具有活性。由于其是血浆蛋白并且因此通常在激发性(inciting)刺激的部位几乎是即刻可用的，就启动复杂系列事件而言，它是关键调节剂，其导致初始炎性刺激的增进和扩大。认为C5a肽的过敏毒性作用和趋化作用是通过其与C5a受体(CD88抗原)、52kD膜结合的G蛋白偶联受体(GPCR)的相互作用来介导的。对于多形核白细胞而言C5a是一种强效化学引诱物，其将嗜中性粒细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和单核细胞带至炎症和/或细胞损伤部位。C5a是已知用于多种多样的炎性细胞类型的最强效的趋化剂之一。C5a还“启动”或预备嗜中性粒细胞用于各种抗菌功能(例如，吞噬作用)。此外，C5a还刺激从粒细胞中释放炎症介质(例如，组胺、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8、前列腺素和白三烯)以及释放溶酶体酶和其它组分。在它的其它作用中，C5a还促进活化的氧自由基的产生和平滑肌收缩。
黄斑变性是一个临床术语，其用于描述一族疾病，所述疾病的特征在于与布鲁赫膜、脉络膜、脉络膜、神经视网膜和/或视网膜色素上皮的异常相关的中央视力的进行性损失。在视网膜的中央是黄斑，其直径约1/3至1/2cm。由于锥密度较高以及由于神经节细胞与感光细胞的比高，黄斑提供了详细的视觉，特别是在中央(窝)。血管、神经节细胞、内核层细胞和丛状层均被侧向移位(而非静止在感光细胞上面)，从而使得光具有更直接的路径到锥。在视网膜下面是脉络膜(葡萄膜的一部分)和视网膜色素上皮(RPE)，其在神经视网膜与脉络膜之间。脉络膜血管为视网膜及其视细胞提供营养。
年龄相关性黄斑变性(AMD)—黄斑变性的最普遍形式—与视野中央部分视敏度的进行性损失相关，在色觉方面有改变，并且暗适应和敏感性异常。AMD的两种主要临床表现已经被描述为干性或萎缩性形式以及新生血管性或渗出性形式。干性形式与中央视网膜或黄斑(其是用于诸如阅读、驾驶或识别面部等活动的良好视力所需要的)的萎缩性细胞死亡相关。这些AMD患者中约10-20%进展到被称为新生血管性AMD(也称为湿性AMD)的AMD的第二种形式。
新生血管性AMD特征在于黄斑下血管的异常生长和血管渗漏，从而导致视网膜移位、出血和瘢痕形成。这导致在数周至数年的时间中视力衰退。新生血管性AMD病例源于中期或晚期干性AMD。新生血管性形式占AMD造成的法定盲的85%。在新生血管性AMD中，由于异常血管渗漏出流体和血液，形成瘢痕组织，其破坏中央视网膜。
新生血管性AMD中的新血管通常源自脉络膜，被称为脉络膜新血管形成(CNV)。对新脉络膜血管的发病机制知之甚少，但是诸如炎症、局部缺血和局部产生血管生成因子(angiogenic factor)等因素被认为是重要的。已经公开的研究表明，在小鼠激光模型中CNV是由补体活化导致的(BoraP.S.,J.Immunol.2005;174;491-497)。
人遗传证据显示补体系统、特别是旁路途径参与年龄相关性黄斑变性(AMD)的发病机制。已经发现AMD与补体因子H(CFH)(Edwards AO等人,补体因子H多态性与年龄相关性黄斑变性(Complement factor Hpolymorphism and age-related macular degeneration).Science.2005年4月15日;308(5720):421-4;Hageman GS等人,补体调节基因因子H的常见单元型(HF1/CFH)使个体易于罹患年龄相关性黄斑变性(A commonhaplotype in the complement regulatory gene factor H(HF1/CFH)predisposes individuals to age-related macular degeneration).Proc NatlAcad Sci U S A.2005年5月17日;102(20):7227-32;Haines JL等人,补体因子H变型增加年龄相关性黄斑变性的风险(Complement factor H variantincreases the risk of age-related macular degeneration).Science.2005年4月15日;308(5720):419-21;Klein RJ等人,年龄相关性黄斑变性中的补体因子H多态性(Complement factor H polymorphism in age-related maculardegeneration).Science.2005年4月15日;308(5720):385-9;Lau LI等人,补体因子H基因的Y402H多态性与中国患者的新生血管性年龄相关性黄斑变性的联系(Association of the Y402H polymorphism in complement factorH gene and neovascular age-related macular degeneration in Chinesepatients).Invest Ophthalmol Vis Sci.2006年8月;47(8):3242-6;SimonelliF等人,补体因子H蛋白的p.402Y>H多态性是意大利人群的年龄相关性黄斑变性的风险因子(Polymorphism p.402Y>H in the complement factorH protein is a risk factor for age related macular degeneration in an Italianpopulation).Br J Ophthalmol.2006年9月;90(9):1142-5;和Zareparsi S等人,补体因子H在1q32处的Y402H变型与年龄相关性黄斑变性的强联系(Strong association of the Y402H variant in complement factor H at1q32with susceptibility to age-related macular degeneration).Am J HumGenet.2005年7月;77(1):149-53.)、补体因子B(CFB)和补体C2(Gold B等人,因子B(BF)和补体组分2(C2)基因的变异与年龄相关性黄斑变性相关(Variation in factor B(BF)and complement component2(C2)genes isassociated with age-related macular degeneration).Nat Genet.2006年4月;38(4):458-62和Jakobsdottir J等人,年龄相关性黄斑病变中的C2和CFB基因和具有CFH和LOC387715基因的关节作用(C2and CFB genes inage-related maculopathy and joint action with CFH and LOC387715genes).PLoS One.2008年5月21日;3(5):e2199)的多态性之间、以及最近发现与补体C的多态性之间(Despriet DD等人,补体组分C3和年龄相关性黄斑变性风险(Complement component C3and risk of age-related maculardegeneration).Ophthalmology.2009年3月;116(3):474-480.e2;Maller JB等人,补体因子3的变异与年龄相关性黄斑变性风险相关(Variation incomplement factor3is associated with risk of age-related maculardegeneration).Nat Genet.2007年10月;39(10):1200-1和Park KH等人,补体组分3(C3)单元型和晚期年龄相关性黄斑变性风险(Complementcomponent3(C3)haplotypes and risk of advanced age-related maculardegeneration).Invest Ophthalmol Vis Sci.2009年7月;50(7):3386-93.Epub2009年2月21日)存在显著关联。综合来看，旁路经组分CFH、CFB和C3的遗传变异能预测近80%病例的临床结果。
目前对于干性AMD没有已经证实的医学疗法，并且尽管目前有使用抗-VEGF剂如Lucentis的疗法，许多新生血管性AMD患者变成了法定盲。因此，需要提供用于治疗或预防补体介导的疾病、且特别是用于治疗AMD的治疗剂。
发明概述
本发明提供了调节、优选抑制C5a受体活化和/或C5a受体-介导的信号转导的化合物。这类C5a受体调节剂优选是高亲和力的C5a受体配体，作为补体C5a受体、例如人C5a受体的拮抗剂(例如反向激动剂)起作用。在某些方面中，本文所提供的C5a受体调节剂是四氢吡啶并-吡啶化合物和四氢吡啶并-嘧啶化合物。
本文描述了本发明的多种实施方案。应当理解的是，每个实施方案中所具体给出的特征可以与其它具体给出的特征组合，从而提供另外的实施方案。
在某些方面中，本文所提供的C5a受体调节剂是式I的化合物和其盐：
其中
X是N或CH；
Z1是N或CR1c；
Z2是N或CR1d，其中Z1和Z2中至少一个不是N；
R1a选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、氰基或卤素；
R1b选自氢、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基以及单-和二-C1-C4烷基氨基；
R1c是氢、卤素或C1-C6烷基；
R1d选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R1e选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷氧基；或
R1a和R1b组合在一起形成具有一个或两个选自N、O或S的环杂原子的5元的饱和或不饱和的杂环，该杂环被0、1或2个独立选择的C1-C6烷基或卤素取代基取代；
其中R1a和R1e中至少一个不是氢；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基和(CH2)pNR2aR2b，其中每个烷基和烷氧基被0或1个选自羟基、卤素和C1-C4烷氧基的取代基取代；
p是0或1；
R2a是氢、C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基；
R2b是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C4烷基，其中每个烷基是未被取代的或者被羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基或杂环取代，其中所述杂环是具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的饱和的、不饱和的或芳族的5或6元环，并且是未被取代的或者被1或2个独立选择的C1-C4烷基取代基取代；或
NR2aR2b组合在一起形成具有1或2个环并且具有0或1个另外的选自N、O或S的环杂原子的4至8元的饱和的杂环环系，该饱和的杂环环系是未被取代的或者被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、卤素、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷酰基、S(O)2C1-C4烷基和CH2C(O)NH2；
R3选自被取代的苯基、被取代的杂芳基和苯基C1-C3烷基，其中所述杂芳基选自吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、
Figure BDA0000479517970000061
唑基和异
Figure BDA0000479517970000062
唑基，其中每个苯基或杂芳基被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C3-C6环烷基和具有4、5或6个环原子和一个环氧的饱和的氧杂环，该氧杂环是未被取代的或者被1或2个独立选择的C1-C4烷基取代基取代，并且其中每个苯基或杂芳基在与式(I)化合物的其余部分连接的点的邻位包含至少一个非氢取代基；
R4是氢或C1-C4烷基；
R5是氢；或
R4和R5组合在一起是氧代；且
R6在每次出现时是氢，或者CR6 2组合在一起形成二价羰基。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)或其子式定义的化合物和一种或多种药学上可接受的载体。
在另一个实施方案中，本发明提供了一种组合、特别是一种药物组合，其包含治疗有效量的式(I)或其子式定义的化合物和一种或多种治疗活性剂。
本发明还提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，该方法包括鉴定需要补体调节治疗的患者和施用式(I)或其子式的化合物的步骤。补体介导的疾病包括眼科疾病(包括早期的或新生血管性年龄相关性黄斑变性和地图状萎缩(geographic atrophy))、自身免疫性疾病(包括关节炎、类风湿性关节炎)、呼吸系统疾病、心血管疾病。
本发明的其它方面在下文讨论。
附图简要说明
图1给出了从MTBE中得到的实施例19-F的x-射线粉末衍射图。
图2给出了从MTBE中得到的实施例19-F的差示扫描量热法(DSC)和热解重量分析法(TGA)。
图3给出了从Me-THF中得到的实施例19-F的x-射线粉末衍射图。
图4给出了从Me-THF中得到的实施例19-F的差示扫描量热法(DSC)和热解重量分析法(TGA)。
图5给出了从Me-THF中得到的初始沉淀物(上面的图)和干燥的物质(下面的图)的x-射线粉末衍射图。
图6给出了从甲苯中得到的实施例19-F的x-射线粉末衍射图。
图7给出了从甲苯中得到的实施例19-F的差示扫描量热法(DSC)和热解重量分析法(TGA)。
图8给出了从EtOAc得到的实施例19-F的x-射线粉末衍射图。
图9给出了从EtOAc得到的实施例19-F的差示扫描量热法(DSC)和热解重量分析法(TGA)。
图10叠加了实施例19-F固体形式的x-射线粉末衍射图。
图11给出了实施例19-F盐酸盐形式A的x-射线粉末衍射图。
图12给出了实施例19-F盐酸盐形式A的热解重量分析法(TGA)(5℃/min的加热速度)。
图13给出了实施例19-F盐酸盐形式A的非气密性(non-hermetic)差示扫描量热法(DSC)：(5℃/min加热速度)。
图14给出了实施例19-F盐酸盐形式A的气密性(hermetic)差示扫描量热法(DSC)(5℃/min加热速度)。
图15给出了与形式A的一次扫描相比的实施例19-F盐酸盐形式B的两次扫描的x-射线粉末衍射图。
图16给出了实施例19-F盐酸盐形式B的热解重量分析法(TGA)(5℃/min加热速度)。
图17给出了实施例19-F盐酸盐形式B的非气密性差示扫描量热法(DSC)(5℃/min加热速度)。
图18给出了实施例19-F磷酸盐形式A的x-射线粉末衍射图。
图19给出了实施例19-F磷酸盐形式A的气密性差示扫描量热法(DSC)(10℃/min加热速度)。
图20给出了实施例19-F磷酸盐形式B与实施例19-F磷酸盐形式A的x-射线粉末衍射图进行对比。
图21给出了实施例19-F磷酸盐形式B的气密性差示扫描量热法(DSC)(10℃/min加热速度)。
图22给出了实施例19-F磷酸盐形式C的x-射线粉末衍射图。
图23给出了实施例19-F磷酸盐形式C的非气密性差示扫描量热法(DSC)(10℃/min加热速度)。
图24给出了实施例19-F磷酸盐形式C的热解重量分析法(TGA)(10℃/min加热速度)。
图25是大鼠PK后测量的实施例19-F的无定型、盐酸盐和磷酸盐形式的血浆AUC对比。
图26给出了从10%EtOAc的庚烷溶液中得到的实施例55-G的x-射线粉末衍射图。
图27给出了从10%EtOAc的庚烷溶液中得到的实施例55-G的差示扫描量热法(DSC)和热解重量分析法(TGA)。
图28给出了从50%MeOH的水溶液中得到的实施例55-G的x-射线粉末衍射图。
图29给出了从50%MeOH的水溶液中得到的实施例55-G的差示扫描量热法(DSC)和热解重量分析法(TGA)，其显示有6.6%重量损失。
图30给出了从50%MeOH的水溶液中得到的实施例55-G的密封盘差示扫描量热法(DSC)，其显示出了真实熔点。
图31给出了实施例55-G硫酸盐的x-射线粉末衍射图。
图32给出了实施例55-G硫酸盐的差示扫描量热法(DSC)和热解重量分析法(TGA)。
图33给出了实施例55-G甲苯磺酸盐的x-射线粉末衍射图。
图34给出了实施例55-G甲苯磺酸盐的差示扫描量热法(DSC)和热解重量分析法(TGA)。
图35给出了实施例55-G苯磺酸盐的x-射线粉末衍射图。
图36给出了实施例55-G苯磺酸盐的差示扫描量热法(DSC)和热解重量分析法(TGA)。
图37给出了实施例55-G MTBE溶剂合物的x-射线粉末衍射图。
图38给出了实施例55-G MTBE溶剂合物的差示扫描量热法(DSC)和热解重量分析法(TGA)。
图39给出了大鼠PK后测量的不同形式的实施例55-G的血浆AUC对比。
发明详述
如上文所说明的那样，本发明提供了调节C5a受体活化和/或C5a受体-介导的信号转导的四氢吡啶并嘧啶、四氢吡啶并吡啶和相关杂环化合物。这类化合物可以在各种情况中在体外或体内用于调节(优选抑制)C5a受体活性(下文有时称为C5aR)。
在第一个实施方案中，本发明提供了调节补体系统的式I的化合物和其药学上可接受的盐。更具体地，本发明的化合物调节由补体系统的经典途径、旁路途径或凝集素途径中任意一个的活化诱导的C5a介导的响应。
在第一个实施方案中，提供了以下结构所示的式I的化合物和其盐：
Figure BDA0000479517970000101
其中
X是N或CH；
Z1是N或CR1c；
Z2是N或CR1d，其中Z1和Z2中至少一个不是N；
R1a选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、氰基或卤素；
R1b选自氢、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基以及单-和二-C1-C4烷基氨基；
R1c是氢、卤素或C1-C6烷基；
R1d选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R1e选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷氧基；或者
R1a和R1b组合在一起形成具有一个或两个选自N、O或S的环杂原子的5元的饱和或不饱和的杂环，该杂环被0、1或2个独立选择的C1-C6烷基或卤素取代基取代；
其中R1a和R1e中至少一个不是氢；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基和(CH2)pNR2aR2b，其中每个烷基和烷氧基被0或1个选自羟基、卤素和C1-C4烷氧基的取代基取代；
p是0或1；
R2a是氢、C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基；
R2b是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C4烷基，其中每个烷基是未被取代的或者被羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基或杂环取代，其中所述杂环是具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的饱和的、不饱和的或芳族的5或6元环，并且是未被取代的或者被1或2个独立选择的C1-C4烷基取代基取代；或者
NR2aR2b组合在一起形成具有1或2个环并且具有0或1个另外的选自N、O或S的环杂原子的4至8元的饱和的杂环环系，该饱和的杂环环系是未被取代的或者被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、卤素、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷酰基、S(O)2C1-C4烷基、CH2C(O)(C1-C4烷氧基)和CH2C(O)NH2；
R3选自被取代的苯基、被取代的杂芳基和苯基C1-C3烷基，其中所述杂芳基选自吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、
Figure BDA0000479517970000111
唑基和异
Figure BDA0000479517970000112
唑基，并且其中每个苯基或杂芳基被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C3-C6环烷基和具有4、5或6个环原子以及一个环氧的饱和的氧杂环，该氧杂环是未被取代的或者被1或2个独立选择的C1-C4烷基取代基取代，并且其中每个苯基或杂芳基在与式(I)化合物的其余部分连接的点的邻位包含至少一个非氢取代基；
R4是氢或C1-C4烷基；
R5是氢；或者
R4和R5组合在一起是氧代；且
R6在每次出现时是氢，或者CR6 2组合在一起形成二价羰基。
在另一个实施方案中，提供了以下结构所示的式I的化合物和其盐：
Figure BDA0000479517970000113
其中
X是N或CH；
Z1是N或CR1c；
Z2是N或CR1d，其中Z1和Z2中至少一个不是N；
R1a选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、氰基或卤素；
R1b选自氢、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基以及单-和二-C1-C4烷基氨基；
R1c是氢、卤素或C1-C6烷基；
R1d选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R1e选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷氧基、砜、C3-C7环烷基；或者
R1a和R1b组合在一起形成具有一个或两个选自N、O或S的环杂原子的5元的饱和或不饱和的杂环，该杂环被0、1或2个独立选择的C1-C6烷基或卤素取代基取代；
其中R1a和R1e中至少一个不是氢；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基和(CH2)pNR2aR2b，其中每个烷基和烷氧基被0或2个选自羟基、卤素和C1-C4烷氧基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基的取代基取代；
p是0或1；
R2a是氢、C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基；
R2b是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C4烷基，其中每个烷基是未被取代的或者被羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基或杂环取代，其中所述杂环是具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的饱和的、不饱和的或芳族的5或6元环，并且是未被取代的或者被1或2个独立选择的C1-C4烷基取代基取代；或者
NR2aR2b组合在一起形成具有1或2个环以及0或1个另外的选自N、O或S的环杂原子的4至8元的饱和的杂环环系，该饱和的杂环环系是未被取代的或者被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、卤素、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷酰基、S(O)2C1-C4烷基、CH2C(O)(C1-C4烷氧基)和CH2C(O)NH2；
R3选自被取代的苯基、被取代的杂芳基和苯基C1-C3烷基，其中所述杂芳基选自吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、
Figure BDA0000479517970000131
唑基和异
Figure BDA0000479517970000132
唑基，并且其中每个苯基或杂芳基被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C3-C6环烷基和具有4、5或6个环原子和一个环氧的饱和的氧杂环，该氧杂环是未被取代的或者被1或2个独立选择的C1-C4烷基取代基取代，并且其中每个苯基或杂芳基在与式(I)化合物的其余部分连接的点的邻位包含至少一个非氢取代基；
R4是氢或C1-C4烷基；
R5是氢；或者
R4和R5组合在一起是氧代；且
R6在每次出现时是氢，或者CR6 2组合在一起形成二价羰基。
措辞“其中每个苯基或杂芳基在与式(I)化合物的其余部分连接的点的邻位包含至少一个非氢取代基”应当理解为，苯基或杂芳基环在式(I)的四氢吡啶并吡啶或四氢吡啶并嘧啶环的邻位带有至少一个取代基。
在第二个实施方案中，提供了实施方案一的式(I)的化合物，该化合物是式(II)或式(III)的化合物，或者其盐：
其中
Z1是N或CH；
Z3是N(H)、N(C1-C4烷基)或C(R1f)；
Z4是N或CH；
Z5是N(H)、N(C1-C4烷基)或C(R1g)，其中Z3、Z4和Z5中一个或两个是氮；
R1f是氢、C1-C4烷基或卤素；且
R1g是氢或C1-C4烷基。
在第三个实施方案中，提供了实施方案一或二的化合物，其中R3是苯基或1H-吡唑基，其各自被1或2个独立选择的C1-C4烷基和0、1或2个另外的选自卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、环丙基、氧杂环丁烷基或1-甲基-氧杂环丁烷基的取代基取代。在第三个实施方案的某些化合物中，R3是苯基或1H-吡唑基，其各自被1或2个独立选择的C1-C4烷基和0或1个另外的选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、环丙基、氧杂环丁烷基或1-甲基-氧杂环丁烷基的取代基取代。
在第四个实施方案中，提供了实施方案二或三的化合物，其中R1a是氢或甲基；
R1e是氢、甲基或三氟甲基，其中R1a和R1e中至少一个不是氢；
Z3是C(R1f)；
Z4是N或CH；
Z5是N(H)；且
R1f是氢或甲基。
在第五个实施方案中，提供了实施方案一至三中任意一个的化合物，其中式(I)中的片段
Figure BDA0000479517970000141
或式(II)中的片段
Figure BDA0000479517970000142
是2,6-二甲基苯基或2,6-二乙基苯基；
或者式(I)中的片段
Figure BDA0000479517970000151
或式(III)中的片段
Figure BDA0000479517970000152
是5-甲基-1H-吲唑-4-基、3-甲基-1H-吲哚-4-基、3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基、3,5-二甲基-1H-吲哚-4-基、3,5-二甲基-1H-吲哚-4-基或3,5-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基、5-三氟甲基-3H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基。
在第五个实施方案的某些方面，式(I)中的片段
Figure BDA0000479517970000153
是2,6-二甲基苯基、2,6-二乙基苯基、5-甲基-1H-吲唑-4-基、3-甲基-1H-吲哚-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基或5-甲基-1H-吲唑-4-基。
在第六个实施方案中，提供了实施方案一至五中任意一个的化合物，其中R4是氢。
在第七个实施方案中，提供了实施方案一至五中任意一个的化合物，其中X是N。
在某些方面，实施方案一至七中任意一个的化合物包括其中基团定义如下的那些化合物：R2是甲基、甲氧基或进一步被一个或两个甲基取代的甲氧基-哌啶-1-基。在某些化合物中，R2选自甲基、甲氧基、2-甲基-4-甲氧基-哌啶-1-基、3,3-二甲基-4-甲氧基-哌啶-1-基、2,5-二甲基-4-甲氧基-哌啶-1-基和2,5,5-三甲基-4-甲氧基-哌啶-1-基。
在第八个实施方案中，提供了实施方案一至七中任意一个的化合物，所述化合物是式(IV)或(V)的化合物、或其盐：
其中
R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自氢和C1-C4烷基；或者
R2a和R2b组合在一起形成二价的C1-C3亚烷基；且
R2e是羟基或C1-C4烷氧基。
在第九个实施方案中，提供了实施方案一至五中任意一个的化合物，其中X是CH。
在第十个实施方案，提供了实施方案一至五中任意一个的化合物，其中R2是氢或甲基。
在第十一个实施方案中，提供了实施方案一至五、九或十中任意一个的化合物，所述化合物是式(VI)或(VII)的化合物、或其盐：
Figure BDA0000479517970000162
其中
在式(VI)中，R1a和R1e是甲基或乙基；或
在式(VII)中，R1e和R1f是氢或甲基，其中R1e或R1f中至少一个是甲基。
在第十二个实施方案中，提供了式(I)的化合物或其盐，其中R6是氘。
在又一个实施方案中，提供了实施方案9至11中任意一个的化合物，其中R3是苯基或1H-吡唑基，其各自被1或2个独立选择的C1-C4烷基和0或1个另外的选自卤素、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、环丙基、氧杂环丁烷基或1-甲基-氧杂环丁烷基的取代基取代。
在根据实施方案一至十二中任意一个所述的某些另外的实施方案中，R3是2-甲基-5-三氟苯基、2-甲基-5-氯苯基、2-甲基-5-异丙基-苯基、3-环丙基-1H-吡唑-5-基、3-丙基-1H-吡唑-5-基、4-氯-3-环丙基-1H-吡唑-5-基或4-氯-3-丙基-1H-吡唑-5-基。
在第十三个实施方案，本发明的各化合物是下文实施例部分中所列出的那些。在某些方面，所述化合物选自：
外消旋的1-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-4-醇；
2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
外消旋的2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
外消旋的1-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
1-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇；
2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(3-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(1-甲基-3-(四氢呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
N-环戊基-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
外消旋的1-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇；
(R)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
外消旋的2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-1-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇；
1-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯；
2,2'-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮烷二基(azanediyl))二乙醇；
2-(2,6-二甲基苯基)-N-丙基-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
2-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)乙酸甲酯；
(R)-2-((6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基丁烷-1-醇；
4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4S)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4S)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2S,4S)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-N,N-二甲基-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
2-(2,6-二甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,2-二甲基吗啉；
4-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-甲基-1-(甲基(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙烷-2-醇；
1-((6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇；
6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,2-二甲基吗啉；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-N,N-二甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
1-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-N-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
N-异丙基-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
外消旋的-1-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
1-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇；
外消旋的6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-1-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇；
(S)-4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉；
(S)-1-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇；
(R)-1-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3R,4R)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-(1-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇；
(R)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
6-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺；
(3-内)-8-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-醇；
(S)-2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(5-环丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(5-环丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(5-氟-2-甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(5-环丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-(5-环丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,5-二甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-2-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,5-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-2-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-环丙基-2-甲基苯基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(5-环丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-2-(4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(2,6-二甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(2,4-二氟苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-1-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
(R)-1-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
(R)-1-(4-(6-(5-环丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；
(R)-1-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
(R)-1-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
(R)-1-(4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
(R)-1-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
(R)-1-(4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
(R)-1-(3-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；
外消旋的1-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮；
外消旋的1-((反式)-4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮；
外消旋的2-(-4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
外消旋的2-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-2-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
外消旋的2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-((S)-1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
外消旋的2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-((R)1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-4-甲基-1-(2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊烷-1,3-二酮；
(R)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-2-(4-(6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(4-氯-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(S)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-((3R,4R)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
外消旋的1-(6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-4-醇；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-6-(2,5-二甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-6-(2,4-二甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
6-(5-环丙基-2-甲基苯基)-2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢(2H2)-1,6-萘啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二乙基苯基)-4,7-二甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4,7-二甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-6-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基5,6,7,8-四氢(5,5-2-1,6-萘啶；
(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
4-((环丙基甲基)(丙基)氨基)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
1-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇；
N-(环丙基甲基)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-N-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-4-胺；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-4-胺；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-乙氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-乙氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-乙氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(4-氯-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-乙氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-乙氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(3-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(3-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；和
(R)-6-(3-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-乙氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(3-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
外消旋的(顺式)-3-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.2.0]辛烷；
(R)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-环丙基-2-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((4S,6R)-6-甲基-1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)苄腈；
(R)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
(R)-6-(4-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(3-(二氟甲基)-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(4-氟-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-氟乙氧基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-((2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)乙胺；
2-((2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-N-甲基乙胺；
(S)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(2-((2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)乙基)吗啉；
(R)-3-((2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙烷-1,2-二醇；
1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺；
(R)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二氟哌啶-4-醇；
(R)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
(3S,4S)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
(3R,4R)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
(3R,4R)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
(3S,4S)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
(R)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-4-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉；
2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-1-(6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
(R)-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(3R,4R)-1-(6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
(3S,4S)-1-(6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
外消旋的(反式)-1-(6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
外消旋的6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((反式)-3-甲氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-(6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺；
(R)-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
外消旋的(1S*,6S*)-3-(6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.2.0]辛烷；
外消旋的(顺式)-3-(6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-氧杂-3-氮杂二环[4.2.0]辛烷；
(R)-4-(6-(4-氯-3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉；
(R)-6-(4-氯-3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(4-氯-3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-4-(6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉；
1-(6-(4-氯-3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺；
(R)-6-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(3-环丙基-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(4-氯-3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-3-(二氟甲基)-5-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈
外消旋的(1S*,6S*)-3-(6-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.2.0]辛烷；
(R)-4-(6-(3-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉；
(R)-6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；和
(R)-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。
在第十四个实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体和治疗有效量的实施方案1至13中任意一个的化合物。
在第十五个实施方案中，提供了一种组合、特别是一种药物组合，其包含治疗有效量的实施方案1至13中任意一个所述的化合物和第二治疗活性剂。
在第十六个实施方案中，提供了抑制个体的C5a诱导的过敏症(anaphalaxis)的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的实施方案1至13中任意一个所述的化合物。
在第十七个实施方案中，提供了治疗个体的由补体活化介导的、特别是由C5a活化介导的障碍或疾病的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的实施方案1至13中任意一个所述的化合物。
在第十八个实施方案中，提供了实施方案十七的方法，其中所述疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿(macular edema)、贝赫切葡萄膜炎(Behcet’s uveitis)、多灶性脉络膜炎(multifocal choroiditis)、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎(intermediate uveitis)、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎(birdshot retino-chorioditis)、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病(nonartertic ischemic optic neuropathy)、手术后炎症、视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion)、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征(ARDS)、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征(post-pump syndrome in cardiopulmonary bypass or renalbypass)、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血(renal ischemia)、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍(immunecomplex disorder)和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎(proliferative nephritis)、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病(fibrogenic dust disease)、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎(pulmonaryvasculitis)、寡免疫性脉管炎(Pauci-immune vasculitis)、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。
在第十九个实施方案中，提供了治疗年龄相关性黄斑变性的方法，该方法包括给需要其的个体施用有效量的包含权利要求1至14中任意一项的化合物的组合物。
在第二十个实施方案中，提供了实施方案1至13中任意一个所述的化合物，其用作药剂。
在第二十一个实施方案中，提供了实施方案1至13中任意一个所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗个体的由补体活化或补体旁路途径活化介导的障碍或疾病。
在第二十二个实施方案中，提供了实施方案1至13中任意一个所述的化合物用于治疗年龄相关性黄斑变性的用途。
在另一个实施方案中，提供了药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体和治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式的化合物，例如上文列出的实施方案一至十一中任意一个的化合物。
在另一个实施方案中，提供了一种组合、特别是一种药物组合，其包含治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式的化合物，例如上文列出的实施方案一至十一中任意一个的化合物。
在另一个实施方案中，提供了调节个体的补体活性的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式的化合物，例如上文列出的实施方案一至十一中任意一个的化合物。
在还有另外一些实施方案中，提供了治疗个体的由补体活化介导的、特别是由补体系统的活化介导的障碍或疾病的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式中任意一个的化合物，例如上文列出的实施方案一至十一中任意一个的化合物。
在另一个实施方案中，提供了治疗个体的年龄相关性黄斑变性的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式中任意一个的化合物，例如上文列出的实施方案一至十一中任意一个的化合物。
在另一个方面，本发明提供了式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式中任意一个的化合物、例如上文列出的实施方案一至十一中任意一个的化合物在制备药剂中的用途、特别是在制备用于治疗个体的由补体活化或补体系统的活化介导的障碍或疾病的药剂中的用途。在某些另外的方面，本发明提供了式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式中任意一个的化合物、例如上文列出的实施方案一至十一中任意一个的化合物在治疗年龄相关性黄斑变性中的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了一种组合、特别是一种药物组合，其包含治疗有效量的式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式所定义的化合物、例如上文列出的实施方案一至十一中任意一个的化合物或本发明中具体公开的化合物中的任意一个以及一种或多种治疗活性剂(优选选自上文列出的那些)。
在第二十三个实施方案中，本发明是从MTBE中分离的实施例19-F的溶剂合物形式。
在第二十四个实施方案中，本发明是从MTBE中分离的实施例19-F的溶剂合物形式，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括四个或更多个选自以下的2θ值：6.369±0.2°，7.058±0.2°，9.306±0.2°，10.522±0.2°，11.908±0.2°，12.511±0.2°，13.434±0.2°，15.527±0.2°，16.385±0.2°，17.390±0.2°，18.883±0.2°，20.285±0.2°，22.351±0.2°和23.297±0.2°。
在第二十五个实施方案中，本发明是从MTBE中分离的实施例19-F的溶剂合物形式，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括五个或更多个选自以下的2θ值：6.369±0.2°，7.058±0.2°，9.306±0.2°，10.522±0.2°，11.908±0.2°，12.511±0.2°，13.434±0.2°，15.527±0.2°，16.385±0.2°，17.390±0.2°，18.883±0.2°，20.285±0.2°，22.351±0.2°和23.297±0.2°。
在第二十六个实施方案中，本发明是从MTBE中分离的实施例19-F的溶剂合物形式，其具有与图1中所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图。
在第二十七个实施方案中，本发明是从MTBE中分离的实施例19-F的溶剂合物形式，其具有与图2中所示的差式扫描量热法(DSC)差示热分析图基本相同的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。
在第二十八个实施方案中，本发明是从MTBE中分离的实施例19-F的溶剂合物形式，其具有与图2中所示的热解重量分析法(TGA)图基本相同的热解重量分析法(TGA)图。
在第三十个实施方案中，本发明是从Me-THF中分离的实施例19-F的溶剂合物形式。
在第三十一个实施方案中，本发明是从Me-THF中分离的实施例19-F的溶剂合物形式，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括四个或更多个选自以下的2θ值：6.959±0.2°，8.629±0.2°，11.310±0.2°，13.387±0.2°，16.778±0.2°，17.287±0.2°，17.865±0.2°，18.849±0.2w，19.452±0.2°，22.353±0.2°，22.830±0.2°和26.312±0.2°。
在第三十二个实施方案中，本发明是从Me-THF中分离的实施例19-F的溶剂合物形式，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括五个或更多个选自以下的2θ值：6.959±0.2°，8.629±0.2°，11.310±0.2°，13.387±0.2°，16.778±0.2°，17.287±0.2°，17.865±0.2°，18.849±0.2°，19.452±0.2°，22.353±0.2°，22.830±0.2°和26.312±0.2°。
在第三十三个实施方案中，本发明是从Me-THF中分离的实施例19-F的溶剂合物形式，其具有与图3中所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图。
在第三十四个实施方案中，本发明是从Me-THF中分离的实施例19-F的溶剂合物形式，其具有与图4中所示的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图基本相同的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。
在第三十五个实施方案中，本发明是从Me-THF中分离的实施例19-F的溶剂合物形式，其具有与图4中所示的热解重量分析法(TGA)图基本相同的热解重量分析法(TGA)图。
在第三十六个实施方案中，本发明是从甲苯中分离的实施例19-F的溶剂合物形式。
在第三十七个实施方案中，本发明是从甲苯中分离的实施例19-F的溶剂合物形式，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括四个或更多个选自以下的2θ值：7.431±0.2°，9.970±0.2°，10.975±0.2°，11.562±0.2°，12.209±0.2°，13.632±0.2°，14.448±0.2°，15.032±0.2°，15.865±0.2°，16.974±0.2°，17.280±0.2°，18.829±0.2°，22.402±0.2°和23.165±0.2°。
在第三十八个实施方案中，本发明是从甲苯中分离的实施例19-F的溶剂合物形式，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括五个或更多个选自以下的2θ值：7.431±0.2°，9.970±0.2°，10.975±0.2°，11.562±0.2°，12.209±0.2°，13.632±0.2°，14.448±0.2°，15.032±0.2°，15.865±0.2°，16.974±0.2°，17.280±0.2°，18.829±0.2°，22.402±0.2°和23.165±0.2°。
在第三十九个实施方案中，本发明是从甲苯中分离的实施例19-F的溶剂合物形式，其具有与图6中所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图。
在第四十个实施方案中，本发明是从甲苯中分离的实施例19-F的溶剂合物形式，其具有与图7中所示的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图基本相同的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。
在第四十一个实施方案中，本发明是从甲苯中分离的实施例19-F的溶剂合物形式，其具有与图7中所示的热解重量分析法(TGA)图基本相同的热解重量分析法(TGA)图。
在第四十二个实施方案中，本发明是从EtOAc中分离的实施例19-F的溶剂合物形式。
在第四十三个实施方案中，本发明是从EtOAc中分离的实施例19-F的溶剂合物形式，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括四个或更多个选自以下的2θ值：7.430±0.2°，9.171±0.2°，10.048±0.2°，11.070±0.2°，11.555±0.2°，12.318±0.2°，13.778±0.2°，14.490±0.2°，15.972±0.2°，17.394±0.2°，19.025±0.2°和23.283±0.2°。
在第四十四个实施方案中，本发明是从EtOAc中分离的实施例19-F的溶剂合物形式，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括五个或更多个选自以下的2θ值：7.430±0.2°，9.171±0.2°，10.048±0.2°，11.070±0.2°，11.555±0.2°，12.318±0.2°，13.778±0.2°，14.490±0.2°，15.972±0.2°，17.394±0.2°，19.025±0.2°和23.283±0.2°。
在第四十五个实施方案中，本发明是从EtOAc中分离的实施例19-F的溶剂合物形式，其具有与图8中所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图。
在第四十六个实施方案中，本发明是从EtOAc中分离的实施例19-F的溶剂合物形式，其具有与图9中所示的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图基本相同的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。
在第四十七个实施方案中，本发明是从EtOAc中分离的实施例19-F的溶剂合物形式，其具有与图9中所示的热解重量分析法(TGA)图基本相同的热解重量分析法(TGA)图。
在第四十八个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性盐酸盐形式A。
在第四十九个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性盐酸盐形式A，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括四个或更多个选自以下的2θ值：6.928±0.2°，7.630±0.2°，9.394±0.2°，10.875±0.2°，12.252±0.2°，14.236±0.2°，15.378±0.2°，17.227±0.2°，18.146±0.2°，19.187±0.2°和26.521±0.2°。
在第五十个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性盐酸盐形式A，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括五个或更多个选自以下的2θ值：6.928±0.2°，7.630±0.2°，9.394±0.2°，10.875±0.2°，12.252±0.2°，14.236±0.2°，15.378±0.2°，17.227±0.2°，18.146±0.2°，19.187±0.2°和26.521±0.2°。
在第五十一个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性盐酸盐形式A，其具有与图11中所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图。
在第五十二个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性盐酸盐形式A，其具有与图13和14中所示的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图基本相同的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。
在第五十三个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性盐酸盐形式A，其具有与图12中所示的热解重量分析法(TGA)图基本相同的热解重量分析法(TGA)图。
在第五十四个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性盐酸盐形式B。
在第五十五个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性盐酸盐形式B，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括四个或更多个选自以下的2θ值：7.407±0.2°，8.041±0.2°，8.368±0.2°，9.681±0.2°，9.983±0.2°，13.252±0.2°，15.006±0.2°，15.554±0.2°，19.271±0.2°和20.137±0.2°。
在第五十六个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性盐酸盐形式B，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括五个或更多个选自以下的2θ值：7.407±0.2°，8.041±0.2°，8.368±0.2°，9.681±0.2°，9.983±0.2°，13.252±0.2°，15.006±0.2°，15.554±0.2°，19.271±0.2°和20.137±0.2°。
在第五十七个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性盐酸盐形式B，其具有与图15中所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图。
在第五十八个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性盐酸盐形式B，其具有与图17中所示的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图基本相同的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。
在第五十九个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性盐酸盐形式B，其具有与图16中所示的热解重量分析法(TGA)图基本相同的热解重量分析法(TGA)图。
在第六十个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性磷酸盐形式A。
在第六十一个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性磷酸盐形式A，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括四个或更多个选自以下的2θ值：4.730±0.2°，7.956±0.2°，9.584±0.2°，10.644±0.2°，13.588±0.2°，14.548±0.2°，16.287±0.2°，17.266±0.2°，11.835±0.2°和18.948±0.2°。
在第六十二个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性磷酸盐形式A，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括五个或更多个选自以下的2θ值：7.956±0.2°，9.584±0.2°，10.644±0.2°，13.588±0.2°，14.548±0.2°，16.287±0.2°，17.266±0.2°，11.835±0.2°和18.948±0.2°。
在第六十三个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性磷酸盐形式A，其具有与图18中所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图。
在第六十四个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性磷酸盐形式A，其具有与图19中所示的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图基本相同的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。
在第六十五个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性磷酸盐形式B。
在第六十六个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性磷酸盐形式B，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括四个或更多个选自以下的2θ值：5.873±0.2°，7.086±0.2°，7.993±0.2°，10.188±0.2°，11.865±0.2°，13.382±0.2°，14.434±0.2°，16.946±0.2°，18.742±0.2°，20.709±0.2°，21.718±0.2°和22.728±0.2°。
在第六十七个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性磷酸盐形式B，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括五个或更多个选自以下的2θ值：5.873±0.2°，7.086±0.2°，7.993±0.2°，10.188±0.2°，11.865±0.2°，13.382±0.2°，14.434±0.2°，16.946±0.2°，18.742±0.2°，20.709±0.2°，21.718±0.2°和22.728±0.2°。
在第六十八个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性磷酸盐形式B，其具有与图20中所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图。
在第六十九个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性磷酸盐形式B，其具有与图21中所示的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图基本相同的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。
在第七十个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性磷酸盐形式C。
在第七十一个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性磷酸盐形式C，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括四个或更多个选自以下的2θ值：7.93±0.2°，8.65±0.2°，10.63±0.2°，12.00±0.2°，13.85±0.2°，15.35±0.2°，16.06±0.2°，17.65±0.2°和18.82±0.2°。
在第七十二个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性磷酸盐形式C，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括五个或更多个选自以下的2θ值：4.50±0.2°，7.93±0.2°，8.65±0.2°，10.63±0.2°，12.00±0.2°，13.85±0.2°，15.35±0.2°，16.06±0.2°，17.65±0.2°和18.82±0.2°。
在第七十三个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性磷酸盐形式C，其具有与图22中所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图.
在第七十四个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性磷酸盐形式C，其具有与图23中所示的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图基本相同的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。
在第七十五个实施方案中，本发明是实施例19-F的结晶性盐酸盐形式C，其具有与图24中所示的热解重量分析法(TGA)图基本相同的热解重量分析法(TGA)图。
在第七十六个实施方案中，本发明是从EtOAc的庚烷溶液中分离的实施例55-G的溶剂合物形式。
在第七十七个实施方案中，本发明是从EtOAc的庚烷溶液中分离的实施例55-G的溶剂合物形式，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括四个或更多个选自以下的2θ值：7.752±0.2°，8.750±0.2°，10.211±0.2°，10.909±0.2°，11.635±0.2°，12.485±0.2°，12.972±0.2°，14.159±0.2°，14.831±0.2°，15.714±0.2°，16.227±0.2°，17.249±0.2°，17.899±0.2°，18.411±0.2°，19.351±0.2°，20.094±0.2°，22.443±0.2°，23.089±0.2°，23.813±0.2°，24.303±0.2°，25.326±0.2°，25.809±0.2°，27.193±0.2°，27.973和28.863±0.2°。
在第七十八个实施方案中，本发明是从EtOAc的庚烷溶液中分离的实施例55-G的溶剂合物形式，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括五个或更多个选自以下的2θ值：7.752±0.2°，8.750±0.2°，10.211±0.2°，10.909±0.2°，11.635±0.2°，12.485±0.2°，12.972±0.2°，14.159±0.2°，14.831±0.2°，15.714±0.2°，16.227±0.2°，17.249±0.2°，17.899±0.2°，18.411±0.2°，19.351±0.2°，20.094±0.2°，22.443±0.2°，23.089±0.2°，23.813±0.2°，24.303±0.2°，25.326±0.2°，25.809±0.2°，27.193±0.2°，27.973和28.863±0.2°。
在第七十九个实施方案中，本发明是从EtOAc的庚烷溶液中分离的实施例55-G的溶剂合物形式，其具有与图26中所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-线粉末衍射图。
在第八十个实施方案中，本发明是从EtOAc的庚烷溶液中分离的实施例55-G的溶剂合物形式，其具有与图27中所示的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图基本相同的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。
在第八十一个实施方案中，本发明是从EtOAc的庚烷溶液中分离的实施例55-G的溶剂合物形式，其具有与图27中所示的热解重量分析法(TGA)图基本相同的热解重量分析法(TGA)图。
在第八十二个实施方案中，本发明是从50%MeOH的水溶液中分离的实施例55-G的三水合物形式。
在第八十三个实施方案中，本发明是从50%MeOH的水溶液中分离的实施例55-G的三水合物形式，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括四个或更多个选自以下的2θ值：8.161±0.2°，9.746±0.2°，12.689±0.2°，13.109±0.2°，13.910±0.2°，14.544±0.2°，16.441±0.2°，16.999±0.2°，17.517±0.2°，19.318±0.2°，21.222±0.2°，22.710±0.2°，23.065±0.2°，24.253±0.2°，25.351±0.2°和27.787±0.2°。
在第八十四个实施方案中，本发明是从50%MeOH的水溶液中分离的实施例55-G的三水合物形式，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括五个或更多个选自以下的2θ值：6.602±0.2°，8.161±0.2°，9.746±0.2°，12.689±0.2°，13.109±0.2°，13.910±0.2°，14.544±0.2°，16.441±0.2°，16.999±0.2°，17.517±0.2°，19.318±0.2°，21.222±0.2°，22.710±0.2°，23.065±0.2°，24.253±0.2°，25.351±0.2°和27.787±0.2°。
在第八十五个实施方案中，本发明是从50%MeOH的水溶液中分离的实施例55-G的三水合物形式，其具有与图28中所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图。
在第八十六个实施方案，本发明是从50%MeOH的水溶液中分离的实施例55-G的三水合物形式，其具有与图29和30中所示的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图基本相同的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。
在第八十七个实施方案中，本发明是从50%MeOH的水溶液中分离的实施例55-G的三水合物形式，其具有与图30中所示的热解重量分析法(TGA)图基本相同的热解重量分析法(TGA)图。
在第八十八个实施方案中，本发明是实施例55-G的结晶性硫酸盐形式。
在八十九个实施方案中，本发明是实施例55-G的结晶性硫酸盐形式，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括四个或更多个选自以下的2θ值：6.198±0.2°，8.648±0.2°，10.047±0.2°，11.452±0.2°，12.769±0.2°，14.551±0.2°，16.203±0.2°，17.059±0.2°，17.827±0.2°，19.214±0.2°和19.952±0.2°。
第九十个实施方案中，本发明是实施例55-G的结晶性硫酸盐形式，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括五个或更多个选自以下的2θ值：6.198±0.2°，8.648±0.2°，10.047±0.2°，11.452±0.2°，12.769±0.2°，14.551±0.2°，16.203±0.2°，17.059±0.2°，17.827±0.2°，19.214±0.2°和19.952±0.2°。
在第九十一个实施方案中，本发明是实施例55-G的结晶性硫酸盐形式，其具有与图31中所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图。
在第九十二个实施方案中，本发明是实施例55-G的结晶性硫酸盐形式，其具有与图32中所示的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图基本相同的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。
在第九十三个实施方案中，本发明是实施例55-G的结晶性硫酸盐形式，其具有与图32中所示的热解重量分析法(TGA)图基本相同的热解重量分析法(TGA)图。
在第九十四个实施方案中，本发明是实施例55-G的结晶性甲苯磺酸盐形式。
在第九十五个实施方案中，本发明是实施例55-G的结晶性甲苯磺酸盐形式，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括四个或更多个选自以下的2θ值：6.405±0.2°，8.264±0.2°，9.769±0.2°，12.366±0.2°，13.724±0.2°，14.639±0.2°，16.026±0.2°，18.069和18.889±0.2°。
在第九十六个实施方案中，本发明是实施例55-G的结晶性甲苯磺酸盐形式，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括五个或更多个选自以下的2θ值：6.405±0.2°，8.264±0.2°，9.769±0.2°，12.366±0.2°，13.724±0.2°，14.639±0.2°，16.026±0.2°，18.069和18.889±0.2°。
在第九十七个实施方案中，本发明是实施例55-G的结晶性甲苯磺酸盐形式，其具有与图33中所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图。
在第九十八个实施方案中，本发明是实施例55-G的结晶性甲苯磺酸盐形式，其具有与图34中所示的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图基本相同的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。
在第九十九个实施方案中，本发明是实施例55-G的结晶性甲苯磺酸盐形式，其具有与图34中所示的热解重量分析法(TGA)图基本相同的热解重量分析法(TGA)图。
在第一百个实施方案中，本发明是实施例55-G的结晶性苯磺酸盐形式。
在第一百零一个实施方案中，本发明是实施例55-G的结晶性苯磺酸盐形式，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括四个或更多个选自以下的2θ值：7.624±0.2°，8.215±0.2°，9.196±0.2°，10.674±0.2°，11.177±0.2°，11.715±0.2°，13.324±0.2°，13.710±0.2°，14.352±0.2°，14.912±0.2°，15.358±0.2°，16.169±0.2°，16.706±0.2°，17.160±0.2°，17.465±0.2°，17.737±0.2°，18.952±0.2°，19.915±0.2°，21.568±0.2°，22.119±0.2°，22.422±0.2°，23.656±0.2°，24.450±0.2°，25.535±0.2°，27.668±0.2°，28.393±0.2°，29.209±0.2°，29.832，30.595和33.143±0.2°。
在第一百零二个实施方案中，本发明是实施例55-G的结晶性苯磺酸盐形式，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括五个或更多个选自以下的2θ值：7.624±0.2°，8.215±0.2°，9.196±0.2°，10.674±0.2°，11.177±0.2°，11.715±0.2°，13.324±0.2°，13.710±0.2°，14.352±0.2°，14.912±0.2°，15.358±0.2°，16.169±0.2°，16.706±0.2°，17.160±0.2°，17.465±0.2°，17.737±0.2°，18.952±0.2°，19.915±0.2°，21.568±0.2°，22.119±0.2°，22.422±0.2°，23.656±0.2°，24.450±0.2°，25.535±0.2°，27.668±0.2°，28.393±0.2°，29.209±0.2°，29.832，30.595和33.143±0.2°。
在第一百零三个实施方案中，本发明是实施例55-G的结晶性苯磺酸盐形式，其具有与图35中所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图。
在第一百零四个实施方案中，本发明是实施例55-G的结晶性苯磺酸盐形式，其具有与图36中所示的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图基本相同的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。
在第一百零五个实施方案中，本发明是实施例55-G的结晶性苯磺酸盐形式，其具有与图36中所示的热解重量分析法(TGA)图基本相同的热解重量分析法(TGA)图。
在第一百零六个实施方案中，本发明是从MTBE中分离的实施例55-G的溶剂合物形式。
在第一百零七个实施方案中，本发明是从MTBE中分离的实施例55-G的溶剂合物形式，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括四个或更多个选自以下的2θ值：6.728±0.2°，7.659±0.2°，8.627±0.2°，10.148±0.2°，10.853±0.2°，11.418±0.2°，12.313±0.2°，12.889±0.2°，14.043±0.2°，14.684±0.2°，15.969±0.2°，16.689±0.2°，17.149±0.2°，17.842±0.2°，18.338±0.2°，19.119±0.2°，19.752±0.2°，23.113±0.2°，24.397±0.2°，25.187±0.2°，25.794±0.2°和27.159±0.2°。
在一百零八个实施方案中，本发明是从MTBE中分离的实施例55-G的溶剂合物形式，其特征在于在约22℃的温度下x-射线粉末衍射图包括五个或更多个选自以下的2θ值：6.728±0.2°，7.659±0.2°，8.627±0.2°，10.148±0.2°，10.853±0.2°，11.418±0.2°，12.313±0.2°，12.889±0.2°，14.043±0.2°，14.684±0.2°，15.969±0.2°，16.689±0.2°，17.149±0.2°，17.842±0.2°，18.338±0.2°，19.119±0.2°，19.752±0.2°，23.113±0.2°，24.397±0.2°，25.187±0.2°，25.794±0.2°和27.159±0.2°。
在第一百零九个实施方案中，本发明是从MTBE中分离的实施例55-G的溶剂合物形式，其具有与图37中所示的X-射线粉末衍射图基本相同的X-射线粉末衍射图。
在第一百一十个实施方案中，本发明是从MTBE中分离的实施例55-G的溶剂合物形式，其具有与图38中所示的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图基本相同的差示扫描量热法(DSC)差示热分析图。
在第一百一十一个实施方案中，本发明是从MTBE中分离的实施例55-G的溶剂合物形式，其具有与38图中所示的热解重量分析法(TGA)图基本相同的热解重量分析法(TGA)图。
为了实现解释本说明书的目的，将应用下面的定义，并且在适宜的情况下，以单数形式使用的术语也包括复数形式，反之亦然。
本文所用的术语“烷基”是指具有至多20个碳原子的完全饱和的支链的或直链的烃基。除非另有说明，否则烷基是指具有1至12个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或者1至4个碳原子的烃基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基、正-己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正-庚基、正-辛基、正-壬基、正-癸基等。
本文所用的术语“亚烷基”是指具有1至20个碳原子的二价的上文所定义的烷基。它包含1至20个碳原子。除非另有说明，否则亚烷基是指具有1至12个碳原子、1至10个碳原子、1至7个碳原子或者1至4个碳原子的基团。亚烷基的代表性的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚仲丁基、亚异丁基、亚叔丁基、亚正戊基、亚异戊基、亚新戊基、亚正己基、3-甲基亚己基、2,2-二甲基亚戊基、2,3-二甲基亚戊基、亚正庚基、亚正辛基、亚正壬基、亚正癸基等。
本文所用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个本文所定义的卤素基团取代的本文所定义的烷基。所述卤代烷基可以是单卤代烷基、二卤代烷基或多卤代烷基，包括全卤代烷基。单卤代烷基可以在烷基内具有一个碘、溴、氯或氟。二卤代烷基和多卤代烷基可以在烷基内具有两个或更多个相同的卤素基团或不同卤素基团的组合。典型地，多卤代烷基含有至多12个或10个或8个或6个或4个或3个或2个卤素基团。卤代烷基的非限制性实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。全卤代烷基是指所有氢原子均被卤素原子替换的烷基。
术语“芳基”是指在环部分中具有6-20个碳原子的芳族烃基。典型地，芳基是具有6-20个碳原子的单环的、二环的或三环的芳基。
此外，本文所用的术语“芳基”是指芳族取代基，其可以是单芳族环或稠合在一起的多芳族环。
非限制性实例包括苯基、萘基或四氢萘基，其各自可以任选被1-4个取代基取代，所述取代基例如烷基、三氟甲基、环烷基、卤素、羟基、烷氧基、酰基、烷基-C(O)-O-、芳基-O-、杂芳基-O-、氨基、硫羟基、烷基-S-、芳基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、氨基甲酰基、烷基-S(O)-、磺酰基、磺酰氨基(sulfonamido)、苯基和杂环基。
本文所用的术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中烷基如上文所定义。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基、环丙基氧基-、环己基氧基-等。典型地，烷氧基具有约1-7个、更优选约1-4个碳。
本文所用的术语“杂环基”或“杂环”是指饱和的或不饱和的非芳族的环或环系，例如，其是4-、5-、6-或7-元的单环、7-、8-、9-、10-、11-或12-元的二环或者10-、11-、12-、13-、14-或15-元的三环环系，并且含有至少一个选自O、S和N的杂原子，其中N和S还可以任选地被氧化成各种氧化状态。所述杂环基可以在杂原子或碳原子上连接。所述杂环基可以包括稠合的或桥连的环以及螺环的环。杂环的实例包括四氢呋喃(THF)、二氢呋喃、1,4-二烷、吗啉、1,4-二噻烷、哌嗪、哌啶、1,3-二氧戊环、咪唑烷、咪唑啉、吡咯啉、吡咯烷、四氢吡喃、二氢吡喃、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、二硫戊环(dithiolane)、1,3-二
Figure BDA0000479517970000542
烷、1,3-二噻烷、氧硫杂环己烷、硫吗啉等。
术语“杂环基”还指被1至5个取代基取代的本文所定义的杂环基，所述取代基独立地选自下列取代基：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即=O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基;
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“环烷基”是指饱和或不饱和的单环、二环或三环的3-12个碳原子的烃基。除非另有说明，否则环烷基是指具有3至9个环碳原子或3至7个环碳原子的环状烃基，其各自可以任选被1个或2个或3个或更多个取代基取代，所述取代基独立地选自烷基、卤素、氧代、羟基、烷氧基、烷基-C(O)-、酰基氨基、氨基甲酰基、烷基-NH-、(烷基)2N-、硫羟基、烷基-S-、硝基、氰基、羧基、烷基-O-C(O)-、磺酰基、磺酰氨基、氨磺酰基和杂环基。举例性的单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基和环己烯基等。举例性的二环烃基包括龙脑基、吲哚基、六氢吲哚基、四氢萘基、十氢萘基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.1]庚烯基、6,6-二甲基二环[3.1.1]庚基、2,6,6-三甲基二环[3.1.1]庚基、二环[2.2.2]辛基等。举例性的三环烃基包括金刚烷基等。
本文所用的术语“芳基氧基”是指-O-芳基和-O-杂芳基，其中芳基和杂芳基如本文所定义。
本文所用的术语“杂芳基”是指具有1至8个选自N、O或S的杂原子的5-14元的单环-或二环-或三环-芳族环系。典型地，所述杂芳基是5-10元的环系(例如，5-7元的单环或8-10元的二环)或5-7元的环系。典型的杂芳基包括2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、2-或3-吡咯基、2-、4-或5-咪唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-
Figure BDA0000479517970000561
唑基、3-、4-或5-异
Figure BDA0000479517970000562
唑基、3-或5-1,2,4-三唑基、4-或5-1,2,3-三唑基、四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、3-、4-或5-吡嗪基、2-吡嗪基和2-、4-或5-嘧啶基。
术语“杂芳基”还指其中杂芳族环与一个或多个芳基、脂环族或杂环基环稠合的基团，其中所述连接的根基或点在杂芳族环上。非限制性实例包括1-、2-、3-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、1-、3-、4-、5-、6-或7-异吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲唑基、2-、4-、5-、6-、7-或8-嘌呤基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、1-、4-、5-、6-、7-或8-酞嗪基(phthalazinyl)、2-、3-、4-、5-或6-萘啶基、2-、3-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-4aH咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-咔唑基、1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-嘧啶基、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-或10-菲咯啉基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-或9-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩噻嗪基、1-、2-、3-、4-、6-、7-、8-、9-或10-吩
Figure BDA0000479517970000571
嗪基、2-、3-、4-、5-、6-或1-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-苯并异喹啉基、2-、3-、4-或噻吩并[2,3-b]呋喃基、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-7H-吡嗪并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、5-、6-或7-2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、2-、3-、4-、5-、7-或8-5H-吡啶并[2,3-d]-邻-
Figure BDA0000479517970000572
嗪基、1-、3-或5-1H-吡唑并[4,3-d]-
Figure BDA0000479517970000573
唑基、2-、4-或54H-咪唑并[4,5-d]噻唑基、3-、5-或8-吡嗪并[2,3-d]哒嗪基、2-、3-、5-或6-咪唑并[2,1-b]噻唑基、1-、3-、6-、7-、8-或9-呋喃并[3,4-c]噌啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、8-、9-、10或11-4H-吡啶并[2,3-c]咔唑基、2-、3-、6-或7-咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基、7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BDA0000479517970000574
唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基、2-、4-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、1-、2-、4-、5-、6-、7-、8-或9-苯并氧杂
Figure BDA0000479517970000575
基(benzoxapinyl)、2-、4-、5-、6-、7-或8-苯并
Figure BDA0000479517970000576
嗪基、1-、2-、3-、5-、6-、7-、8-、9-、10-或11-1H-吡咯并[1,2-b][2]苯并氮杂
Figure BDA0000479517970000577
基(benzazapinyl)。典型的稠合杂芳基包括但不限于2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并[b]噻吩基、2-、4-、5-、6-或7-苯并
Figure BDA0000479517970000578
唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并咪唑基和2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基。
杂芳基可以被1至5个取代基取代，所述取代基选自下列取代基：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即=O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
除非另有规定，否则本文所用的术语“任选取代的”或“任选被……取代”是指未被取代的或者被一个或多个、典型地1、2、3或4个适合的非氢取代基取代的基团，所述取代基各自独立地选自：
(a)烷基；
(b)羟基(或被保护的羟基)；
(c)卤素；
(d)氧代，即=O；
(e)氨基、烷基氨基或二烷基氨基；
(f)烷氧基；
(g)环烷基；
(h)羧基；
(i)杂环氧基，其中杂环氧基表示通过氧桥键合的杂环基；
(j)烷基-O-C(O)-；
(k)巯基；
(l)硝基；
(m)氰基；
(n)氨磺酰基或磺酰氨基；
(o)芳基；
(p)烷基-C(O)-O-；
(q)芳基-C(O)-O-；
(r)芳基-S-；
(s)芳基氧基；
(t)烷基-S-；
(u)甲酰基，即HC(O)-；
(v)氨基甲酰基；
(w)芳基-烷基-；和
(x)被烷基、环烷基、烷氧基、羟基、氨基、烷基-C(O)-NH-、烷基氨基、二烷基氨基或卤素取代的芳基。
本文所用的术语“异构体”是指具有相同分子式、但原子排列和构型不同的不同化合物。此外，本文所用的术语“旋光异构体”或“立体异构体”是指本发明的给定化合物可以存在的各种立体异构构型中的任意一种且包括几何异构体。应当理解的是，取代基可以连接在碳原子的手性中心上。因此，本发明包括所述化合物的对映体、非对映体或外消旋物。“对映体”是互为不可叠加镜像的一对立体异构体。一对对映体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在适宜的情况下，该术语用于指外消旋混合物。在化合物名称中给出的星号(*)表明是外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子、但是不互为镜像的立体异构体。绝对立体化学是根据Cahn-lngold-Prelog R-S系统来规定的。当一种化合物是纯对映体时，每个手性碳上的立体化学可以用R或S来说明。拆分的其绝对构型不明的化合物可以根据它们在钠D线波长下旋转平面偏振光的方向(右旋-或左旋-)而被指定为(+)或(-)。本文所述的某些化合物含有一个或多个不对称中心或轴，因此可以产生对映体、非对映体和可以在绝对立体化学上被定义为(R)-或(S)-的其它立体异构形式。本发明包括所有这类可能的异构体，包括外消旋混合物、旋光纯的形式和中间混合物。旋光活性的(R)-和(S)-异构体可以用手性合成子或手性试剂制备或者用常规技术进行拆分。如果化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果化合物含有二取代的环烷基，则环烷基取代基可具有顺式-或反式-构型。还包括所有互变异构形式。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指保留了本发明的化合物的生物有效性和特性的盐，其典型地在生物学方面或其它方面不具有不希望的性质。在一些情况中，本发明的化合物能藉由存在氨基和/或羧基或与之类似的基团形成酸盐和/或碱盐。
药学上可接受的酸加成盐可以用无机酸和有机酸形成，例如乙酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、chlortheophyllonate、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。可以自其衍生得到盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以自其衍生得到盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
药学上可接受的碱加成盐可以用无机碱和有机碱形成。可以自其衍生得到盐的无机碱包括例如铵盐和来自元素周期表I－XII族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜；特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。可以自其衍生得到盐的有机碱包括例如伯、仲和叔胺、被取代的胺，包括天然存在的被取代的胺、环状胺、碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙基胺、苄星盐(benzathine)、胆碱酸盐(cholinate)、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的药学上可接受的盐可以通过常规的化学方法由母体化合物、碱性或酸性部分合成。一般而言，可以通过使这些化合物的游离酸形式与化学计量的适合的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应或通过使这些化合物的游离碱形式与化学计量的适合的酸反应来制备这类盐。这类反应典型地在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中进行。一般而言，如果切实可行，则非水性介质例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈的使用是合乎需要的。另外的适合的盐的列表可以在例如“Remington's Pharmaceutical Sciences”,第20版,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,(1985)；和Stahl和Wermuth的“Handbook ofPharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use”(Wiley-VCH,Weinheim,德国,2002)中找到。
本文给出的任意结构式还旨在表示所述化合物的未标记的形式以及同位素标记的形式。同位素标记的化合物具有本文给出的结构式所描绘的结构，不同的是一个或多个原子被具有所选择的原子质量或质量数的原子代替。可掺入本发明的化合物的同位素的实例包括：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别是2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明包括各种同位素标记的本文所定义的化合物，例如其中存在放射性同位素如3H、13C和14C的那些。这类同位素标记的化合物可用于代谢研究(使用14C)、反应动力学研究(例如使用2H或3H)、检测或成像技术，例如正电子发射断层成象术(PET)或单光子发射计算机断层成象术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定，或用于患者的放射性治疗。特别地，对于PET或SPECT研究，18F或标记的化合物可能是特别合乎需要的。一般而言，可以通过进行在流程图中或在下面所述的实施例和制备例中公开的操作、用可容易得到的同位素标记的试剂替换非同位素标记的试剂来制备同位素标记的本发明的化合物。
此外，被更重的同位素、特别是氘(即2H或D)取代可因更大的代谢稳定性而提供某些治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求或治疗指数的改善。应当理解的是，在本文的上下文中氘被视为式(I)化合物的取代基。这类更重的同位素、特别是氘的浓度可以用同位素富集因子来定义。本文所用的术语“同位素富集因子”意指同位素丰度与具体给定的同位素的天然丰度之比。如果本发明的化合物上的取代基是所示的氘，则这种化合物对每个指定的氘原子而言具有至少3500(在每个指定的氘原子上52.5%氘掺入)、至少4000(60%氘掺入)、至少4500(67.5%氘掺入)、至少5000(75%氘掺入)、至少5500(82.5%氘掺入)、至少6000(90%氘掺入)、至少6333.3(95%氘掺入)、至少6466.7(97%氘掺入)、至少6600(99%氘掺入)或至少6633.3(99.5%氘掺入)的同位素富集因子。
在某些实施方案中，式(I)化合物的选择性氘化包括其中R6是氘的那些化合物。在某些另外的实施方案中，式(I)、(Ia)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或其子式中任意一个的化合物、例如上文给出的实施方案一至十一中任意一个的化合物可以是在四氢吡啶并吡啶或四氢吡啶并嘧啶环系的5位上双氘化的。
一般而言，可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与附带的实施例和制备例中所述的方法类似的方法、使用适宜的同位素标记的试剂替代之前使用的非标记的试剂来制备同位素标记的式(I)化合物。
本发明的化合物可以固有地或经设计与溶剂(包括水)形成溶剂合物。因此，本发明既包括溶剂化的形式，也包括非溶剂化的形式。术语“溶剂合物”是指本发明的化合物(包括其盐)与一个或多个溶剂分子的分子复合物。这类溶剂分子是药物领域中常用的那些，其已知对接受者是无害的，例如水、乙醇、二甲亚砜、丙酮和其它常见的有机溶剂。术语“水合物”是指包含本发明的化合物和水的分子复合物。本发明的药学上可接受的溶剂合物包括其中结晶的溶剂可以是同位素取代的、例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO的那些。
含有能作为氢键供体和/或受体的基团的本发明的化合物、即式(I)化合物能与适合的共晶(co-crystal)形成剂一起形成共晶。可以通过已知的共晶形成操作由式(I)的化合物制备这些共晶。这类操作包括研磨、加热、共升华、共熔或在结晶条件下使式(I)化合物在溶液中接触共晶形成剂并分离由此形成的共晶。适合的共晶形成剂包括WO2004/078163中所述的那些。因此，本发明还提供了包含式(I)化合物的共晶。
如本领域技术人员已知的，本文所用的术语“药学上可接受的载体”包括任意的和所有的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗细菌剂、抗真菌剂)、等张剂(isotonic agent)、吸收延迟剂、盐、防腐剂、药物、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等以及它们的组合(参见例如Remington's PharmaceuticalSciences,第18版,Mack Printing Company,1990,第1289-1329页)。除非任何常规载体与活性成分不相容，否则其在治疗或药物组合物中的应用将被考虑。
术语本发明的化合物的“治疗有效量”是指将引起个体的生物学或医药响应的本发明化合物的量，所述响应例如是降低或抑制酶或蛋白质活性，或者改善症状、缓解病症、减慢或延迟疾病进展，或者预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于个体时有效地(1)至少部分缓解、抑制、预防和/或改善(i)由C5a受体活性介导的或(ii)与C5a受体活性相关的或(iii)以补体系统的活性(正常的或异常的)为特征的病症或障碍或疾病或生物学过程(例如，组织再生和复制)、或者(2)降低或抑制C5a受体活性的活性、或者(3)减少或抑制补体系统的活化以及特别是降低或抑制C5a与其受体的相互作用的本发明的化合物的量。
在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指当施用于细胞或组织或非细胞生物学材料或培养基时有效地至少部分降低或抑制C5a受体和/或补体系统的活性的本发明的化合物的量。
本文所用的术语“个体”是指动物。典型地，所述动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体是灵长类动物。在另一些实施方案中，所述个体是人。
本文所用的术语“抑制”是指减轻或抑制给定的病症、症状、或障碍、或疾病，或者显著减少生物学活性或过程的基线活性。
本文所用的术语“治疗”任何疾病或障碍或者任何疾病或障碍的“治疗”在一个实施方案中是指改善所述疾病或障碍(即，减慢或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一个实施方案中，“治疗”是指缓解或改善至少一种物理参数，包括可能不是患者可辨别的那些物理参数。在又一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如可辨别的症状的稳定)、生理上(例如物理参数的稳定)或者这两个方面对所述疾病或障碍进行调节。在又一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟所述疾病或障碍的发作或发生或进展。
如本文所用的那样，如果个体会在生物学上、医学上或生活质量方面从这类治疗中获益，那么该个体是“需要”治疗的。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所用的术语“一个”、“一种”、“该/所述”以及本发明的上下文中(尤其是在权利要求书的上下文中)所使用的类似术语应理解为既包括单数，又包括复数。
除非本文另有说明或者上下文清楚地有相反含义，否则本文所述的所有方法可以以任意适合的顺序进行。本文提供的任意和所有实施例或举例性语言(例如，“例如”、“如”)的使用仅仅旨在更好地举例说明本发明，不对在另外部分请求保护的本发明的范围构成限制。
本发明的化合物的任何不对称碳原子(例如碳等)可以以外消旋或对映体富集的形式、例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型存在。在某些实施方案中，每个不对称原子在(R)-或(S)-构型中具有至少50%对映体过量、至少60%对映体过量、至少70%对映体过量、至少80%对映体过量、至少90%对映体过量、至少95%对映体过量或至少99%对映体过量。如果可能，带有不饱和键的原子上的取代基可以以顺式-(Z)-或反式-(E)-形式存在。
因此，本文所用的本发明的化合物可以是可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，为基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋物或其混合物。
任何所得的异构体混合物可以根据组分的理化差异被分离成纯的或基本上纯的几何异构体或旋光异构体、非对映体、外消旋物，例如通过色谱法和/或分级结晶来分离。
任何所得的终产物或中间体的外消旋物可以用已知方法被拆分成旋光对映体，例如通过分离用旋光活性酸或碱获得的其非对映体盐并释放旋光活性的酸性或碱性化合物来拆分。特别地，因此碱性部分可被用于将本发明的化合物拆分成其旋光对映体，例如通过分级结晶用旋光活性的酸例如酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二乙酰基酒石酸、二-O,O'-对-甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸形成的盐来拆分。外消旋产物也可以通过手性色谱法、例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)来拆分。
本发明的化合物是以游离形式、以其盐形式、或者以其前药衍生物的形式获得的。
当在同一分子中既存在碱性基团、又存在酸性基团时，本发明的化合物也可以形成内盐，例如两性离子分子。
本发明还提供了本发明的化合物的前药，其在体内转化成本发明的化合物。前药是在将前药施用于个体后通过体内生理学作用如水解、代谢等被化学修饰成本发明的化合物的有活性或无活性的化合物。制备和使用前药中所涉及的适合性和技术是本领域技术人员所公知的。前药在概念上可分成两个非排他性的类别，即生物前体前药和载体前药。参见The Practiceof Medicinal Chemistry,第31-32章(编辑Wermuth,Academic Press,SanDiego,Calif.,2001)。一般而言，生物前体前药是无活性的或者与相应的活性药物化合物相比具有低活性的化合物，其含有一个或多个保护基，通过代谢或溶剂解被转化成活性形式。活性药物形式和任何被释放的代谢产物均应当具有可接受的低毒性。
载体前药是含有转运部分、例如增加摄取和/或向一个或多个作用部位的定位递送的转运部分的药物化合物。对于这类载体前药而言，有利的是药物部分与转运部分之间的键合是共价键，前药是无活性的或者比药物化合物活性低，并且任何被释放的载体部分是可接受程度上无毒的。对于其中转运部分用于增加摄取的前药而言，典型地转运部分的释放应当迅速。在其它情况下，有利的是利用提供缓慢释放的部分，例如某些聚合物或其它部分，如环糊精。载体前药可例如用于改善下列性质中的一种或多种：亲脂性增加、药理作用的持续时间增加、部位特异性增加、毒性和不良反应减少和/或药物配制改善(例如，稳定性、水溶性、不希望的感官性质或理化性质的抑制)。例如，可以通过(a)用亲脂性羧酸(例如，具有至少一个亲脂性部分的羧酸)酯化羟基或者(b)用亲脂性醇(例如具有至少一个亲脂性部分的醇，例如脂族醇)酯化羧酸来增加亲脂性。
举例性的前药有例如游离羧酸的酯和硫醇的S-酰基衍生物和醇或酚的O-酰基衍生物，其中酰基具有本文所定义的含义。适合的前药通常是可在生理条件下通过溶剂解转化成母体羧酸的药学上可接受的酯衍生物，例如低级烷基酯、环烃基酯、低级链烯基酯、苄基酯、单-或二-取代的低级烷基酯，如ω-(氨基、单-或二-低级烷基氨基、羧基、低级烷氧基羰基)-低级烷基酯、α-(低级烷酰基氧基、低级烷氧基羰基或二-低级烷基氨基羰基)-低级烷基酯，如新戊酰基氧基甲基酯等，它们在本领域中是常规使用的。另外，胺已经被掩蔽成芳基羰基氧基甲基取代的衍生物，其在体内被酯酶裂解，从而释放出游离药物和甲醛(Bundgaard,J.Med.Chem.2503(1989))。而且，含有酸性NH基团如咪唑、酰亚胺、吲哚等的药物已经被用N-酰基氧基甲基掩蔽(Bundgaard,Design of Prodrugs,Elsevier(1985))。羟基已经被掩蔽成酯和醚。EP039,051(Sloan和Little)公开了曼尼希碱异羟肟酸前药、它们的制备和用途。
此外，包括它们的盐在内的本发明的化合物也可以以其水合物的形式被获得或者包括用于其结晶的其它溶剂。
在本申请文本的范围内，除非上下文另有说明，否则只有不是本发明的化合物的特定所需终产物的组成部分的可容易除去的基团被称作“保护基团”。这类保护基团对官能团的保护、保护基团本身和它们的裂解反应例如在标准参考著作中被描述，例如J.F.W.McOmie,"Protective Groups inOrganic Chemistry",Plenum Press,London and New York1973，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,"Protective Groups in Organic Synthesis",第3版,Wiley,New York1999，"The Peptides";第3卷(编辑:E.Gross和J.Meienhofer),Academic Press,London and New York1981,"Methodender organischen Chemie"(有机化学方法),Houben Weyl,第4版,第15/I卷,Georg Thieme Verlag,Stuttgart1974,H.-D.Jakubke和H.Jeschkeit,"
Figure BDA0000479517970000661
Peptide,Proteine"(氨基酸、肽、蛋白质),Verlag Chemie,Weinheim,Deerfield Beach,and Basel1982,和Jochen Lehmann,"Chemie der Kohlenhydrate:Monosaccharide und Derivate"(碳水化合物化学：单糖和衍生物),Georg Thieme Verlag,Stuttgart1974。保护基团的特征是它们可以例如通过溶剂解、还原、光解或在生理学条件下(例如通过酶裂解)被容易地除去(即，不出现不希望的副反应)。
具有至少一个成盐基团的本发明的化合物的盐可以用本领域技术人员已知的方式来制备。例如，具有酸基团的本发明的化合物的盐可以例如通过用金属化合物如适合的有机羧酸的碱金属盐例如2-乙基己酸的钠盐、用有机碱金属或碱土金属化合物如相应的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾或者碳酸氢钠或碳酸氢钾、用相应的钙化合物或用氨或适合的有机胺处理所述化合物来形成，优选使用化学计量或仅少量过量的成盐剂。本发明的化合物的酸加成盐是用常规方式获得的，例如是通过用酸或适合的阴离子交换试剂处理所述化合物获得的。含有酸和碱性成盐基团例如游离羧基和游离氨基的本发明的化合物的内盐可以例如通过例如用弱碱将盐如酸加成盐中和至等电点或者通过用离子交换剂处理来形成。
可以根据本领域技术人员已知的方法将盐转化成游离化合物。可以例如通过用适合的酸处理来对金属和铵盐进行转化，可以例如通过用适合的碱性试剂处理来对酸加成盐进行转化。
可以以本领域技术人员已知的方式将可根据本发明得到的异构体混合物分离成单个异构体；非对映异构体可以例如通过在多相溶剂混合物之间分配、重结晶和/或色谱分离例如硅胶色谱分离或通过例如使用反相柱的中压液相色谱法来分离，外消旋物可以例如通过与光学纯的成盐试剂形成盐并分离(例如利用分级结晶分离)可如此获得的非对映异构体混合物或者通过在旋光活性柱材料上进行色谱处理来分离。
可以按照标准方法、例如使用色谱法、分配法、(重)结晶等对中间体和终产物进行后处理和/或纯化。
下列内容概括地适用于本文的上文和下文中所提到的所有方法。
所有上述方法步骤均可在本领域技术人员已知的反应条件(包括具体提及的那些反应条件)下、在不存在或者通常在存在溶剂或稀释剂(包括例如对所用的试剂而言是惰性的并且可溶解它们的溶剂或稀释剂)的情况下、在不存在或存在催化剂、缩合剂或中和剂(例如离子交换剂，如阳离子交换剂，例如H+形式的阳离子交换剂)的情况下、根据反应的性质和/或反应物的性质在降低的、正常的或升高的温度下、例如在约-100℃至约190℃(包括例如约-80℃至约150℃)的温度范围内、例如在-80至-60℃下、在室温下、在-20至40℃下或在回流温度下、在大气压下或在密闭的容器中、适宜时在压力下、和/或在惰性气氛中、例如在氩气或氮气气氛下进行。
在所有的反应阶段，形成的异构体混合物可以被分离成单个异构体，例如非对映异构体或对映体，或者被分离成任意所需的异构体混合物，例如外消旋物或非对映异构体混合物，例如类似于“另外的方法步骤”项下所述的方法进行分离。
可以从中选择适合用于任意特定反应的那些溶剂的溶剂包括具体提及的那些或者例如水、酯如低级烷基-低级链烷酸酯(例如乙酸乙酯)、醚如脂族醚(例如乙醚)或环状醚(例如四氢呋喃或二
Figure BDA0000479517970000681
烷)、液体芳族烃如苯或甲苯、醇如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇、腈如乙腈、卤化烃如二氯甲烷或氯仿、酰胺如二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺、碱如杂环氮碱(例如吡啶或N-甲基吡咯烷-2-酮)、羧酸酐如低级链烷酸酐(例如乙酸酐)、环状的、直链的或支链的烃如环己烷、己烷或异戊烷、甲基环己烷或这些溶剂的混合物例如水溶液，方法的描述中另有说明的除外。这类溶剂混合物也可以用在后处理、例如通过色谱法或分配进行的后处理中。
所述化合物(包括它们的盐)也可以以水合物的形式被获得，或者它们的晶体可以例如包含结晶所用的溶剂。可以存在不同的晶形。
本发明还涉及其中在方法的任意阶段可作为中间体得到的化合物被用作原料并且进行其余的方法步骤的那些方法形式或者其中原料在反应条件下形成或以衍生物的形式被使用(例如以被保护的形式或以盐的形式被使用)或可通过本发明的方法得到的化合物在方法条件下被产生并被进一步原位加工的那些方法形式。
在另一个方面，本发明提供了包含本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。药物组合物可被配制用于特定的施用途径如口服施用、肠胃外施用和眼科施用等。另外，本发明的药物组合物可被配制成固体形式(包括、但不限于胶囊剂、片剂、丸剂、颗粒剂、散剂或栓剂)或液体形式(包括、但不限于溶液、混悬剂、乳剂，其各自均可适用于眼施用)。药物组合物可经受常规药学操作如灭菌和/或可含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅剂(adjuvant)如防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂和缓冲剂等。
典型地，药物组合物是包含活性成分以及以下物质的片剂或明胶胶囊剂：
a)稀释剂，例如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙二醇；对于片剂而言，还有
c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、西黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要的话，还有
d)崩解剂，例如淀粉类、琼脂、海藻酸或其钠盐或泡腾混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
可以按照本领域已知的方法给片剂包薄膜衣或肠溶衣。
用于口服施用的适合的组合物包括片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬和软胶囊剂或糖浆剂或酏剂形式的有效量的本发明的化合物。用于口服使用的组合物是按照本领域已知的用于制备药物组合物的任何方法制备的，这类组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的物质以便提供药学上美观的和口味佳的制剂。片剂可以含有活性成分以及与其混合的适合用于制备片剂的无毒的药学上可接受的赋形剂。这些赋形剂有例如：惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。片剂是无包衣的或者用已知技术进行包衣以延迟在胃肠道中的崩解和吸收并且从而在较长的一段时间中提供持续的作用。例如，可使用延时材料如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用于口服使用的制剂可以是其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的硬明胶胶囊或者其中活性成分与水或油媒介物例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合的软明胶胶囊的形式。
某些可注射的组合物是等张的水性溶液或混悬液，栓剂有利地是由脂肪乳或混悬剂制备的。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶解促进剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。另外，它们还可含有其它治疗上有价值的物质。所述组合物分别按照常规的混合、造粒或包衣方法制备，含有约0.1-75%或含有约1-50%活性成分。
用于透皮应用的适合的组合物包含有效量的本发明的化合物和适合的载体。适合用于透皮递送的载体包括帮助通过接受主体皮肤的可吸收的药理学上可接受的溶剂。例如，透皮装置是绷带的形式，其包括背衬层、含有化合物并任选含有载体的贮库，任选地包括在延长的一段时间中将化合物以控制的和预定的速度递送至接受主体皮肤的控速屏障，以及将该装置固定于皮肤的器具。
用于局部应用、例如局部应用于皮肤和眼的合适组合物包括水溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂例如用于通过气雾剂递送的可喷雾制剂等。这类局部递送系统将特别适宜用于眼科应用，例如用于治疗眼疾病，例如在治疗年龄相关性黄斑变性和其它补体介导的眼科病症中用于治疗性或预防性用途。这类局部递送系统可含有增溶剂、稳定剂、张力促进剂(tonicity enhancing agent)、缓冲剂和防腐剂。
本文所用的局部应用还可涉及吸入或鼻内应用。它们可以方便地以干粉形式(单独的药物，混合物的形式，例如具有乳糖的干掺合物，或混合的组分颗粒，例如具有磷脂的混合的组分颗粒)从干粉吸入器中被递送或以气雾剂喷雾形式从加压的容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中被递送，使用或不使用适合的抛射剂。
用于局部或透皮施用本发明的化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛进剂混合。
除了本发明的活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可含有赋形剂如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
除了本发明的化合物以外，散剂和喷雾剂还可含有赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可含有常规抛射剂如含氯氟烃和挥发性的未被取代的烃如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有提供本发明的化合物向身体的受控传递的另外优点。这类剂型可通过将所述化合物溶解或分散在适当的媒介物中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加化合物通过皮肤的流动。这类流动的速度可以通过提供控速膜或将活性化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
在本发明的范围内还包括眼科制剂、眼用软膏、散剂、溶液等。
本发明还提供了包含本发明的化合物作为活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可促进某些化合物降解。
本发明的无水药物组合物和剂型可用无水或含有低水分含量的成分和低水分或低湿度条件来制备。可以制备和储存无水药物组合物以便维持其无水性质。因此，可以用已知防止与水接触的材料来对无水组合物进行包装，以便它们能被包括在适合的制剂盒中。适合的包装的实例包括但不限于气密性密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和窄条(strip)包装。
本发明还提供了包含一种或多种降低作为活性成分的本发明的化合物分解速度的物质的药物组合物和剂型。这类物质在本文中也称为“稳定剂”，其包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
预防和治疗用途
游离形式或药学上可接受的盐形式的式I化合物表现出有价值的药理学性质，例如C5a受体调节性质、补体途径调节性质和补体系统的调节，例如如下面的部分中所提供的体外和体内试验所显示的那样，因此适合用于治疗。
本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗与增加的补体活性相关的疾病或障碍的方法。在某些方面，提供了用于治疗与补体途径的C3扩增环(amplification loop)的活性增加相关的疾病的方法。在某些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的方法，其中补体活化是由抗体-抗原相互作用、自身免疫性疾病组分或局部缺血性损伤诱发的。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的方法。在某些实施方案中，目前无症状、但是存在发生有症状的与黄斑变性有关的障碍的风险的患者适合于施用本发明的化合物。治疗或预防AMD的方法包括但不限于治疗或预防AMD的一种或多种症状或者一个或多个方面的方法，所述症状或方面选自眼玻璃疣(ocular drusen)的形成、眼或眼组织的炎症、感光细胞的损失、视力的损失(包括视敏度或视野的损失)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱离、光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、锥变性(cone degeneration)、视网膜功能障碍、响应于光暴露的视网膜损伤、布鲁赫膜的损伤和/或RPE功能的损失。
本发明的式(I)化合物尤其可用于预防AMD的发作、预防早期AMD向晚期AMD形式(包括新生血管性AMD或地图状萎缩)的进展、减慢和/或预防地图状萎缩的进展、治疗或预防来自AMD或其它病症(例如糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎或者手术后或非手术性创伤)的黄斑水肿、预防或减轻来自AMD的视力损失、和改善由预先存在的早期或晚期AMD造成的受损的视力。它也可以与抗-VEGF治疗组合使用用于治疗新生血管性AMD患者或者用于预防新生血管性AMD。本发明还提供了通过给需要其的个体施用有效量的一种或多种本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症和视网膜静脉阻塞。
在一些实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法。已知的与补体有关的疾病或障碍的实例包括：神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、热损伤(包括烧灼伤或冻伤)、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神经再生。另外，另一些已知的与补体有关的疾病是肺疾病和障碍，例如呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、惰性粉尘和矿物质(例如，硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(由刺激性气体和化学物质、例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸造成的)、烟损伤、热损伤(例如，烧灼伤、冷冻伤(freeze))、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、葡萄膜炎(包括贝赫切特病和其它亚型的葡萄膜炎)、抗磷脂综合征。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法，其中所述的疾病或障碍是哮喘、关节炎(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性心脏疾病、多发性硬化、炎症性肠病、缺血-再灌注损伤、巴-西综合征、血液透析、系统性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经系统疾病例如阿尔茨海默病和其它神经变性病症、非典型性溶血性尿毒症综合征(atypicaly hemolytic uremic syndrome)(aHUS)、肾小球肾炎(包括膜增殖性肾小球肾炎)、发疱性皮肤疾病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解)、眼瘢痕性类天疱疮或MPGN II。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物来治疗肾小球肾炎的方法。肾小球肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；降低的肾小球滤过率(GFR)；血清电解质改变，包括氮血症(尿毒症、过多的血尿氮--BUN)和盐潴留，从而导致水潴留，其引起高血压和水肿；血尿和异常的尿沉淀，包括红细胞管型；血白蛋白减少；高脂血症；和脂类尿。在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物、伴随或不伴随施用补体C5抑制剂或C5转变酶抑制剂例如Soliris来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物来减轻与体外循环相关的免疫和/或止血系统的功能障碍的方法。本发明的化合物可用在涉及将患者的血液从患者的血管通过管道循环并且循环回患者的血管的任何操作中，所述管道具有包含能导致补体活化、血小板活化、白细胞活化或血小板-白细胞粘附中至少一种的材料的腔表面。这类操作包括但不限于所有形式的ECC，以及涉及向患者的血液回路中引入人工的或外来的器官、组织或血管的操作。更特定地，这类操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植物操作和胰岛细胞移植物操作。
在另一些实施方案中，本发明的化合物适合用于治疗与脂肪酸代谢相关的疾病和障碍，包括肥胖和其它代谢障碍。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可用在血液安瓿、诊断试剂盒以及采集血液和血液采样中所用的其它设备中。本发明的化合物在这类诊断试剂盒中的使用可抑制与血液采样相关的补体途径的离体活化。
对于约50-70kg的个体，本发明的药物组合物或组合可以是约1-1000mg一种或多种活性成分的单位剂量，或约1-500mg或约1-250mg或约1-150mg或约0.5-100mg或约1-50mg活性成分。化合物、药物组合物或其组合的治疗有效剂量取决于个体的种属、体重、年龄和个体情况、待治疗的障碍或疾病或其严重程度。普通技术的医师、临床医师或兽医能容易地确定每种活性成分预防、治疗所述障碍或疾病或抑制所述障碍或疾病进展所需的有效量。
上述剂量性质可有利地使用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或离体的器官、组织和其制备物在体外和体内试验中证明。本发明的化合物可以以溶液(例如水溶液)的形式体外应用和例如以混悬剂或以水溶液的形式肠内、肠胃外(有利地，静脉内)体内应用。体外剂量可以为约10-3至10-9摩尔浓度。根据施用途径，体内治疗有效量可以为约0.1-500mg/kg或约1-100mg/kg。
本发明的化合物的活性可以通过下面的体外&体内方法来评估。
本发明的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂同时施用或在其之前或之后施用。本发明的化合物可以与另外的物质通过相同或不同的施用途径分别施用或者与另外的物质在同一药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了一种产品，其包含式(I)的化合物和至少一种另外的治疗剂，其是组合制剂的形式，用于在治疗中同时、分别或相继使用。在一个实施方案中，所述治疗是由补体活化介导的疾病或病症的治疗。以组合制剂的形式提供的产品包括在同一药物组合物中一起包含式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂的组合物或者分开的形式、例如药盒形式的式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)的化合物和一种或多种另外的治疗剂的药物组合物。任选地，如上文所述，所述药物组合物可以包含药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了一种药盒，其包含两种或更多种分开的药物组合物，其中至少一种所述药物组合物含有式(I)的化合物。在一个实施方案中，所述药盒包含分别盛装所述组合物的器具，例如容器、分开的瓶或分开的箔袋。这类药盒的实例有泡罩包装，其典型地用于包装片剂、胶囊剂等。
本发明的药盒可用于施用不同的剂型，例如口服和肠胃外剂型，用于以不同的给药间隔施用分开的组合物，或者用于针对彼此逐步增加分开的组合物的剂量。为了有助于依从性，本发明的药盒典型地包含施用说明书。
在本发明的组合治疗中，本发明的化合物和另外的治疗剂可以由相同或不同的制造商制备和/或配制。此外，本发明的化合物和另外的治疗剂可以(i)在将组合产品发放给医师之前(例如，在包含本发明的化合物和另外的治疗剂的药盒的情况下)、(ii)在施用前即刻由医师本身(或在医师指导下)、(iii)由患者本身、例如在相继施用本发明的化合物和另外的治疗剂期间被一起用于组合治疗。
因此，本发明提供了式(I)的化合物用于治疗由补体系统介导的疾病或病症的用途，其中药剂被制备用于与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由补体系统介导的疾病或病症的用途，其中药剂被与式(I)的化合物一起施用。
本发明还提供了用在治疗由补体系统介导的疾病或病症的方法中的式(I)的化合物，其中式(I)的化合物被制备用于与另外的治疗剂一起使用。本发明还提供了用在治疗由补体系统介导的疾病或病症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂被制备用于与式(I)的化合物一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体系统介导的疾病或病症和/或C5a介导的炎症的方法中的式(I)的化合物，其中式(I)的化合物与另外的治疗剂一起施用。本发明还提供了用在治疗由补体系统介导的疾病或病症和/或C5a介导的炎症的方法中的另外的治疗剂，其中另外的治疗剂与式(I)的化合物一起施用。
本发明还提供了式(I)的化合物用于治疗由补体系统介导的疾病或病症和/或C5a介导的炎症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用另外的治疗剂治疗。本发明还提供了另外的治疗剂用于治疗由补体系统介导的疾病或病症和/或C5a介导的炎症的用途，其中患者之前(例如在24小时内)已经用式(I)的化合物治疗。
所述药物组合物可以单独施用或者与另外已知对视网膜脱离或受损的视网膜组织具有有益作用的另外的分子(包括具有组织修复和再生和/或抑制炎症的能力的分子)组合施用。有用的辅因子的实例包括抗-VEGF剂(例如对抗VEGF的抗体或FAB，例如Lucentis或Avastin)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、睫状神经营养因子(CNTF)、axokine(CNTF的突变蛋白)、白血病抑制剂因子(LIF)、神经营养蛋白3(NT-3)、神经营养蛋白-4(NT-4)、神经生长因子(NGF)、胰岛素样生长因子II、前列腺素E2、30kD存活因子、牛磺酸和维生素A。另一些有用的辅因子包括缓解症状的辅因子，包括抗菌剂(antiseptics)、抗生素、抗病毒剂和抗真菌剂以及镇痛药和麻醉剂。与本发明的组合物一起用于组合治疗的适合的物质包括本领域中已知的能调节补体组分活性的物质。
组合治疗方案可以是相加作用，或者它可以产生协同作用(例如，对于两种物质的组合使用而言，补体途径活性的降低比预期的更多)。在一些实施方案中，本发明提供了用本发明的化合物和抗血管生成剂例如抗-VEGF剂(包括Lucentis和Avastin)或光动力疗法(例如维替泊芬)进行的用于预防和/或治疗AMD或上文所述的另外的与补体有关的眼疾病的组合治疗。
在一些实施方案中，本发明提供了用本发明的化合物和B-细胞或T-细胞调节剂(例如环胞菌素或其类似物、雷帕霉素、RAD001或其类似物等)进行的用于预防和/或治疗上文所述的自身免疫性疾病的组合治疗。特定地，对于多发性硬化，治疗可以包括本发明的化合物和选自芬戈莫德、克拉屈滨、tysabri、拉喹莫德、利比、avonex等的第二MS剂的组合。
在一个实施方案中，本发明提供了调节个体的补体系统活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)定义的化合物。本发明还提供了通过调节C5a受体的活性来调节个体的补体系统的活性的方法，其中所述方法包括给所述个体施用治疗有效量的式(I)定义的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了用作药剂的式(I)、(Ia)、(VII)或其任意一个子式定义的化合物。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)、(VII)或其任意一个子式定义的化合物用于治疗个体的由补体活化介导的障碍或疾病的用途。特定地，本发明提供了式(I)、(Ia)、(VII)或其任意一个子式定义的化合物用于治疗由补体系统活化介导的障碍或疾病的用途。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)定义的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗个体的以补体系统活化为特征的障碍或疾病。更特定地，本发明提供了式(I)、(Ia)定义的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗个体的以补体系统的过度活化为特征的疾病或障碍。
在一个实施方案中，本发明提供了式(I)、(Ia)或其任意子式定义的化合物用于治疗个体的以补体系统活化为特征的障碍或疾病的用途。更特定地，本发明提供了本文所提供的化合物用于治疗以补体系统或该系统的C3扩增环的过度活化为特征的疾病或障碍的用途。在某些实施方案中，所述用途是用于治疗选自视网膜疾病(例如年龄相关性黄斑变性)的疾病或障碍。
本发明提供了本发明的化合物用于治疗与增加的补体活性相关的疾病或障碍的用途，其通过给需要其的个体施用有效量的本发明的式(I)化合物来实现。在某些方面，提供了用于治疗与补体途径的C3扩增环的增加的活性相关的疾病的用途。在某些实施方案中，提供了治疗或预防补体介导的疾病的用途，其中补体活化是由抗体-抗原相互作用、自身免疫性疾病组分或局部缺血性损伤诱发的。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗或预防年龄相关性黄斑变性(AMD)的用途。在某些实施方案中，目前无症状但是存在发生有症状的黄斑变性相关障碍的风险的患者适合施用本发明的化合物。在治疗或预防AMD中的用途包括但不限于在治疗或预防AMD的一种或多种症状或一个或多个方面中的用途，所述症状或方面选自眼玻璃疣的形成、眼或眼组织的炎症、感光细胞的损失、视力的损失(包括视敏度或视野的损失)、新血管形成(包括CNV)、视网膜脱离、光感受器变性、RPE变性、视网膜变性、脉络膜视网膜变性、锥变性、视网膜功能障碍、响应于光暴露的视网膜损伤、布鲁赫膜的损伤和/或RPE功能的损失。
本发明的式(I)化合物尤其可用于预防AMD的发作、预防早期AMD向晚期形式的AMD(新生血管性AMD或地图状萎缩)的进展、减慢和/或预防地图状萎缩的进展、治疗或预防来自AMD或其它病症(例如糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎或者手术后或非手术性创伤)的黄斑水肿、预防或减轻来自AMD的视力损失、和改善由预先存在的早期或晚期AMD造成的受损的视力。它也可以与抗-VEGF治疗组合使用用于治疗新生血管性AMD患者或者用于预防新生血管性AMD。本发明还提供了通过给需要其的个体施用有效量的一种或多种本发明的化合物来治疗与补体有关的疾病或障碍的方法，其中所述疾病或障碍选自葡萄膜炎、成人黄斑变性、糖尿病性视网膜病变、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症和视网膜静脉阻塞。
在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗与补体有关的疾病或障碍的用途。已知的与补体有关的疾病或障碍的实例包括：神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、热损伤(包括烧灼伤或冻伤)、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生和神经再生。另外，另一些已知的与补体有关的疾病是肺疾病和障碍，例如呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、惰性粉尘和矿物质(例如，硅、煤尘、铍和石棉)、肺纤维化、有机粉尘疾病、化学损伤(由刺激性气体和化学物质、例如氯、光气、二氧化硫、硫化氢、二氧化氮、氨和盐酸造成的)、烟损伤、热损伤(例如，烧灼伤、冷冻伤)、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、葡萄膜炎(包括贝赫切特病和其它亚型的葡萄膜炎)、抗磷脂综合征。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗与补体有关的疾病或障碍的用途，其中所述疾病或障碍是哮喘、关节炎(例如，类风湿性关节炎)、自身免疫性心脏疾病、多发性硬化、炎症性肠病、缺血-再灌注损伤、巴-西综合征、血液透析、系统性狼疮、红斑狼疮、银屑病、多发性硬化、移植、中枢神经系统疾病例如阿尔茨海默病和其它神经变性病症、非典型性溶血性尿毒症综合征(aHUS)、肾小球肾炎(包括膜增殖性肾小球肾炎)、发疱性皮肤疾病(包括大疱性类天疱疮、天疱疮和大疱性表皮松解)、眼瘢痕性类天疱疮或MPGN II。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于治疗肾小球肾炎的用途。肾小球肾炎的症状包括但不限于蛋白尿；降低的肾小球滤过率(GFR)；血清电解质改变，包括氮血症(尿毒症、过多的血尿氮--BUN)和盐潴留，从而导致水潴留，其引起高血压和水肿；血尿和异常的尿沉淀，包括红细胞管型；血白蛋白减少；高脂血症；和脂类尿。在一个特定的实施方案中，本发明提供了通过给需要其的个体施用有效量的包含本发明的化合物的组合物、伴随或不伴随施用补体C5抑制剂或C5转变酶抑制剂例如Soliris来治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)的方法。
在一个特定的实施方案中，本发明提供了本发明的化合物用于减轻与体外循环相关的免疫和/或止血系统的功能障碍的用途。本发明的化合物可用在涉及将患者的血液从患者的血管通过管道循环并且循环回患者的血管的任何操作中，所述管道具有包含能导致补体活化、血小板活化、白细胞活化或血小板-白细胞粘附中至少一种的材料的腔表面。这类操作包括但不限于所有形式的ECC，以及涉及向患者的血液回路中引入人工的或外来的器官、组织或血管的操作。更特定地，这类操作包括但不限于移植操作，包括肾、肝、肺或心脏移植物操作和胰岛细胞移植物操作。
下面的实施例用于举例说明本发明，不应理解为是对本发明的限制。温度是以摄氏度(℃)给出的。如果没有另外提及，则所有蒸发均是在减压下、典型地在约15mm Hg至100mm Hg(=20-133mbar)下进行的。终产物、中间体和起始材料的结构是用标准分析方法、例如微量分析和分光镜特征、例如MS、IR、NMR确证的。所用的缩写是本领域常规的缩写。
用于合成本发明的化合物的所有起始材料、构件、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂是可商购获得的或者可通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法制备(Houben-Weyl第4版.1952，Methods of OrganicSynthesis,Thieme,第21卷)。此外，本发明的化合物可以如下面的实施例中所示的那样通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法来制备。
下面的实施例用于举例说明本发明，但是不限制本发明的范围。
通用合成方面
典型地，式(I)的化合物可以根据下面提供的流程图来制备。
流程图1
Figure BDA0000479517970000811
提供中间体例如2的嘧啶核的氨基化可以通过用伯胺或仲胺(R2aR2bNH)以及DIEA或TEA在溶剂例如DMA和IPA中在升高的温度下处理二氯嘧啶1来实现。以类似的方式用在MeOH中的MeONa处理二氯嘧啶1，得到甲氧基衍生物10。向中间体2或10中安装R1可以用烃基代硼酸或相应的硼酸酯的钯催化的交叉偶联来实现，分别生成3和12。或者，可以使2与MeONa在升高的温度下反应，得到甲氧基中间体6。从3、11或6中除去苄基保护基可以通过用ACE-Cl处理或钯催化的氢解来实现，生成相应的仲胺4、7或12。然后可以通过用适宜的三氟甲磺酸芳基酯或芳基卤化物和4、7或12之一进行的钯催化的氨基化来安装R3基团，生成5、8或13。或者，可以通过胺4、7或12与适宜的β-酮酸酯反应、然后随后在Lawesson试剂的帮助下进行β-酮酰胺中间体与烷基肼的缩合来构建R3吡唑。可以通过在升高的温度下用TMSOK处理来除去8的甲氧基，然后通过与Vilsmeier试剂、POCl3、PPh3/CCl4等反应将羟基嘧啶转化成氯化物。使用甲氧基中间体13进行类似的序列，得到4-氯嘧啶14。然后可以如上文所述的那样将2-氯嘧啶9安装R1基团，得到5。可以将4-氯嘧啶14在升高的温度下在溶剂例如DMA或IPA中使用伯胺或仲胺(R2aR2bNH)以及DIEA或TEA进行亲核置换，得到5。
流程图2
Figure BDA0000479517970000821
吡啶核17可以通过15与16在Eaton试剂中在升高的温度下缩合、然后用POCl3氯化所得的羟基吡啶来制备。氯吡啶17与适宜的R1硼酸或R1硼酸酯的钯催化的交叉偶联反应使得能安装R1。经用ACE-Cl处理或钯催化的氢解能实现从17中除去苄基保护基，从而得到相应的仲胺18。然后可以通过用适宜的三氟甲磺酸芳基酯或芳基卤化物和18进行的钯催化的氨基化安装R3基团，从而得到19。或者，可以通过胺18与适宜的β-酮酸酯反应、然后在Lawesson试剂的帮助下随后缩合β-酮酰胺中间体与烷基肼来构建R3吡唑，从而得到19。
中间体19也可以通过以下方法由20制备：与适宜的R1硼酸或R1硼酸酯的钯催化的交叉偶联反应，从而安装R1，与乙烯基硼酸酯或乙烯基锡烷进行第二个钯催化的交叉偶联反应，从而得到21。将适宜的R3胺与21在AcOH中加热有助于环形成，从而得到对应于19的中间体内酰胺。然后可以将内酰胺用LiAlH4、LiAlD4或BD3还原，得到所需化合物19。一种得到19的供替代选择的方法利用23与适宜的三氟甲磺酸芳基酯或芳基溴的选择性的钯催化的氨基化、然后是钯催化的交叉偶联，从而安装R1。
氘化的中间体可以从23至25通过保护、氧化和还原顺序来获得。如上在中间体25上安装R1基团，然后去保护，得到26。如上所述的钯催化的氨基化提供了19。
流程图3
Figure BDA0000479517970000831
用MeONa、然后用正丁基锂和氯甲酸甲酯处理27，得到二氯吡啶28。或者，可以通过用TMPMgCl金属化、酯化、然后用MeONa进行甲醇分解由27制备28。可以用相应的硼酸或硼酸酯通过钯催化的交叉偶联安装R1基团。在第二个交叉偶联步骤中，可以安装乙烯基，从而得到29。如上文所述，经与相应的胺在乙酸中在升高的温度下反应将29进行环化，得到内酰胺30。然后通过用TMSOK处理、然后用Vilsmeier试剂处理将4-甲氧基吡啶转化成4-氯吡啶31。通过将31与适宜的伯胺或仲胺一起加热帮助置换氯基团，得到中间体内酰胺，然后将其如上文所述进行还原，得到33。
本发明还包括本发明的方法的任意变型，其中在其任意阶段可得到的中间体产物被用作起始材料并且进行其余的步骤，或者其中起始材料在反应条件下原位形成，或者其中反应组分以其盐或光学纯对映体的形式被使用。
也可以按照本身广泛已知的方法将本发明的化合物和中间体彼此进行转化。
就下文所提到的优选的式I化合物的基团而言，来自上文提到的通用定义的取代基定义可以被合理地使用，例如以便用更具体的定义或者尤其是用被指定为优选的定义替代一种或多种直至所有的更概括性的定义。
式I的化合物是类似于就其它化合物而言原则上是本领域已知的、但是当在制备本发明的化合物中应用时是新的方法、尤其优选的是下文‘实施例’项下所述的方法或通过类似方法制备的。
本发明的化合物的前药衍生物可以通过本领域技术人员已知的方法制备(例如，关于进一步的细节，参见Saulnier等人,(1994),Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters,Vol.4,p.1985)。例如，适宜的前药可以通过使非衍生化的本发明的化合物与适宜的氨甲酰化试剂反(例如，1,1-酰基氧基烷基羰基氯(carbanochloridate)、碳酸对-硝基苯基酯等)反应来制备。
本发明的化合物的被保护的衍生物可以通过本领域普通技术人员已知的方法制备。可应用于产生保护基团和除去它们的技术的详细说明可以在T.W.Greene,“Protecting Groups in Organic Chemistry”,第3版,JohnWiley and Sons,Inc.,1999中找到。相应的保护基团可以在制备式I化合物的任意阶段的适宜阶段被引入、使用和除去。
本发明的化合物可以在本发明的方法过程中以溶剂合物(例如水合物)的形式方便地被制备或形成。本发明的化合物的水合物可以方便地通过用水性/有机溶剂混合物重结晶、使用有机溶剂例如乙腈、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、庚烷或四氢呋喃来制备。
中间体和终产物可以根据标准方法、例如使用色谱方法、分布方法、(重)结晶等进行后处理和/或纯化。
缩写
ACECl          氯甲酸2-氯乙基酯
app            表观
aq             含水的、水性的
atm            大气压
BHT            2,6-二-叔丁基-4-甲基苯酚
BINAP          2,2’-双(二苯基膦基)-1,1’-联萘
Bn             苄基
BOC            叔丁基羧基
br             宽的
BSA            牛血清白蛋白
Cbz            苄氧羰基
C5aR           C5a受体
d              双重峰
D              氘
DCE            1,2-二氯乙烷
dd             双二重峰
DCM            二氯甲烷
DEA            二乙胺
DIEA,DIPEA     二异丙基乙基胺
DMA            N,N-二甲基乙酰胺
DMAP           4,4-二甲基氨基吡啶
DME            1,2-二甲氧基乙烷
DMEM           达尔伯克氏改良伊格尔培养基(Dulbecco’s Modified
               Eagle Medium)
DMF            N,N-二甲基甲酰胺
DMSO           二甲亚砜
ee             对映体过量
ESI            电喷雾电离
EtOAc          乙酸乙酯
FACS           荧光激活细胞分选(fluorescence-activated cell sorting)
FCC            闪式柱色谱法
FITC           异硫氰酸荧光素(fluorescein isothiocyanate)
FLIPR          荧光成像板读数器
g              克
h              小时
HBSS           Hank平衡盐溶液(Hanks’Balanced Salt Solution)
HEPES          4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
HPLC           高压液相色谱法
IR             红外光谱法
LAD            氘化铝锂
LAH            氢化铝锂
Lawesson试剂   2,4-双-(4-甲氧基邻苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷
               2,4-二硫化物
LCMS           液相色谱法和质谱法
LTMP           2,2’,6,6’-四甲基哌啶锂
M              摩尔浓度
m              多重峰
MeCN,CH3CN     乙腈
MeOH           甲醇
Me-THF         2-甲基四氢呋喃
MTBE           甲基叔丁基醚
min            分钟
mL             毫升
mmol           毫摩尔
MS             质谱法
MsOH           甲磺酸
MW             微波
m/z            质荷比
N              当量
NCS            N-氯琥珀酰亚胺
NMR            核磁共振
obs            遮蔽的;部分遮蔽的
PBS            磷酸盐缓冲溶液
Pd/C           披钯碳
ppm            百万分率
rac            外消旋的
rt             室温
Rt             保留时间
s              单峰
sat            饱和的
SFC            超临界流体色谱法
S-Phos         2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯
t              三重峰
TBSCl          叔丁基二甲基硅烷基氯
Tf             三氟甲磺酸酯基
TFA            三氟乙酸
THF            四氢呋喃
TMP            2,2,6,6-四甲基哌啶
TMS            三甲基硅烷基
Ts,Tos         甲苯磺酰基
VR             Vilsmeier试剂;氯化(氯亚甲基)二甲基铵
X-Phos         2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯
实施例1
3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
Figure BDA0000479517970000871
向4-溴-3,5-二甲基吡啶(600mg,2.70mmol)在二
Figure BDA0000479517970000872
烷(9mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(bis(pinocolato)diboron)(1.37g,5.39mmol)、乙酸钾(1.06g,10.8mmol)、S-phos(221mg,0.539mmol)和PdCl2(MeCN)2(35mg,0.14mmol)。将反应于95℃加热16h。加入水，用EtOAc(3×)萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物经FCC(40-60%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z234.1(M+H)+。
实施例2
2,4-二甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
Figure BDA0000479517970000881
向3-溴-2,4-二甲基吡啶(476mg,2.56mmol)在DMSO(14mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(3.25g,12.8mmol)、乙酸钾(1.26g,12.8mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(209mg,0.256mmol)。将反应于95℃加热16h。加入水，用EtOAc(3×)萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物经FCC(40-70%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.35(d,J=5.1Hz,1H),6.91(d,J=5.1Hz,1H),2.64(s,3H),2.42(s,3H);1.43(s,12H);MS(ESI+)m/z234.1(M+H)+。
实施例3
3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑
Figure BDA0000479517970000882
将1-(2-氯-6-氟-3-甲基苯基)乙酮(10g,53.6mmol)和肼(5.05mL,161mmol)在DMSO(50mL)中的溶液于80℃加热过夜。然后将反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗品4-氯-3,5-二甲基-1H-吲唑，为白色固体，将其直接用于下一步骤。MS(ESI+)m/z180.9(M+H)+。
于-20℃将NaH(60%在矿物油中的分散物,3.87g,97mmol)分份加入到粗品4-氯-3,5-二甲基-1H-吲唑(9.7g,53.7mmol)在THF(200mL)中的溶液中。使混合物加温至0℃并搅拌20min，然后加入TsCl(14.33g,75mmol)。使反应混合物加温至室温并搅拌过夜。将反应混合物冷却至-20℃，加入饱和NH4Cl水溶液以淬灭过量的碱。用CH2Cl2(2×)萃取所得混合物。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物用EtOAc研磨并过滤，得到4-氯-3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.98(d,J=8.34Hz,1H)7.84(m,J=8.34Hz,2H)7.39(d,J=8.59Hz,1H)7.25(m,J=7.83Hz,2H)2.73(s,3H)2.46(s,3H)2.38(s,3H);MS(ESI+)m/z334.7(M+H)+。
将4-氯-3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑(1.5g,4.48mmol)、二氧杂硼杂环戊烷(3.41g,13.44mmol)、S-Phos palladacycle(CAS:1028206-58-7,0.151g,0.224mmol)和K3PO4(2.85g,13.44mmol)在DMSO(20mL)中的混合物于110℃加热70min。然后将反应混合物在DCM与水之间分配。用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物用FCC(0-30%EtOAc/庚烷)纯化，得到3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.09(d,J=8.59Hz,1H)7.78(m,J=8.34Hz,2H)7.35(d,J=8.84Hz,1H)7.19(m,J=8.08Hz,2H)2.59(s,3H)2.54(s,3H)2.35(s,3H)1.44(s,12H);(ESI+)m/z426.9(M+H)+。
实施例4
4-A.4-溴-5-异丙基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑
Figure BDA0000479517970000891
于0℃将NaH(60%在矿物油中的分散物,241mg,6.02mmol)加入到4-溴-5-异丙基-1H-吲唑(720mg,3.01mmol)在THF(15mL)中的溶液中。10min后，加入TsCl(861mg,4.52mmol)，将所得混合物于0℃搅拌1h，然后于室温搅拌过夜。加入饱和NH4Cl水溶液，用EtOAc(2×)萃取混合物。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物用硅胶色谱法(0-30%EtOAc/庚烷)纯化，得到4-溴-5-异丙基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑。MS(ESI+)m/z394.8(M+H)+。
4-B.5-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑
Figure BDA0000479517970000901
将4-溴-5-异丙基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑(550mg,1.398mmol)、双(频哪醇合)二硼(710mg,2.80mmol)、PdCl2(dppf)·CH2Cl2加合物(91mg,0.112mmol)和乙酸钾(412mg,4.20mmol)在DMSO(8mL)中的混合物于110℃加热24h。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物用硅胶色谱法(0-30%EtOAc/庚烷)纯化，得到5-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.57(s,1H)8.24(d,J=8.84Hz,1H)7.87(d,J=8.59Hz,2H)7.57(d,J=8.84Hz,1H)7.24(d,J=8.59Hz,2H)3.71-3.88(m,1H)2.38(s,3H)1.41(s,12H)1.29-1.32(m,6H);MS(ESI+)m/z440.9(M+H)+。
实施例5
5-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑
Figure BDA0000479517970000902
将4-溴-5-异丙基-1H-吲唑(396mg,1.656mmol)、双(频哪醇合)二硼(841mg,3.31mmol)、KOAc(488mg,4.97mmol)、PdCl2(CH3CN)2(21.48mg,0.083mmol)和S-Phos(136mg,0.331mmol)在DMSO(6mL)中的混悬液在氮气下于110℃搅拌23h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc和半饱和的盐水稀释。用EtOAc萃取产物三次。将合并的有机层用盐水洗涤并浓缩。将残余物用THF(10mL)和MeOH(1.5mL)稀释后，加入1MLiOH水溶液(4.5mL)。搅拌0.5h小时后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用EtOAc和盐水稀释。将混合物用EtOAc萃取两次。将合并的有机层用饱和NH4Cl水溶液和饱和盐水的1:1溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在40g硅胶上用闪式柱色谱法(0-20%EtOAc/庚烷)纯化，得到5-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑以及20mol%脱溴产物(345mg)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3,所需的硼酸酯)δppm9.93(br s,1H),8.39(d,J=1.01Hz,1H),7.50–7.52(m,1H),7.41(d,J=8.84Hz,1H),3.75–3.85(m,1H),1.42(s,12H),1.28(d,J=6.82Hz,6H);MS(ESI+)m/z287.30(M+H)+。将获得的物质不经进一步纯化即使用。
实施例6
6-A.3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚
Figure BDA0000479517970000911
于室温向4-溴-1H-吲哚-3-甲醛(7.5g,66.9mmol)在THF(125mL)中的溶液中滴加LiAlH4(40mL，1.0MTHF)。然后将混合物在回流下加热2h，然后冷却至0℃。届时依次加入15％NaOH(2mL)和水(7mL)，将混合物剧烈搅拌1h。届时用
Figure BDA0000479517970000912
过滤混悬液，浓缩滤液，得到粗品4-溴-3-甲基-1H-吲哚，将其用于下一步骤。
于0℃将粗品4-溴-3-甲基-1H-吲哚(14.0g,66.9mmol)在THF(50mL)中的溶液加入到NaH(2.94g,73.6mmol,60%在矿物油中)在THF(200mL)中的混悬液中。将混合物在该温度下搅拌0.5h，然后加入对甲苯磺酰氯(13.4g,70.2mmol)在THF(50mL)中的溶液。再搅拌1h后，缓慢加入饱和NH4Cl水溶液。然后用EtOAc和饱和NH4Cl水溶液稀释反应混合物，分离水层。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。然后将残余物用FCC(0-50%EtOAc/庚烷)纯化，得到4-溴-3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚。
向4-溴-3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(8.66g,23.8mmol)在DMSO(100mL)中的溶液中，加入4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(7.85g,30.9mmol)、乙酸钾(3.50g,35.7mmol)和PdCl2(dppf)·CH2Cl2(0.97g,1.19mmol)。将反应混合物置于氮气氛下，然后于100℃加热4h。然后使反应混合物冷却至室温，然后倒入冰水(600mL)中。过滤沉淀物，然后将固体用FCC(0-25%EtOAc/庚烷)纯化，得到3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚。MS(ESI+)m/z412.2(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
6-B.7-氟-3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚
Figure BDA0000479517970000921
MS(ESI+)m/z429.8(M+H)+。如针对实施例6-A所述的那样由4-溴-7-氟-1H-吲哚-3-甲醛制得，4-溴-7-氟-1H-吲哚-3-甲醛是通过以下方法制备的。将POCl3(0.85mL,9.11mmol)加入已经在冰浴中冷却的DMF(4.4ml,56.1mmol)中。搅拌15min后，加入4-溴-7-氟-1H-吲哚(1.50g,7.01mmol)在DMF(1.5mL)中的溶液，然后将混合物于35℃加热1.25h。然后将混合物在冰浴中冷却，用冰处理，并且用20%w/w NaOH水溶液处理至pH14，在回流下加热8h。使混合物冷却至室温后，将混合物用HCl中和至pH7，用EtOAc(2×)萃取。然后减压浓缩合并的有机层，将残余物用FCC纯化，得到4-溴-7-氟-1H-吲哚-3-甲醛。
实施例7
7-A.(S)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0000479517970000931
向于0℃的3,3-二甲基-4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁基酯(10.0g,44.0mmol)在THF(45mL)中的溶液中滴加(–)-DIP-Chloride(50-65wt.%在庚烷中的溶液,48.9mL,79.0mmol)，将反应混合物于5℃搅拌4天。然后将反应混合物用Et2O(250mL)稀释，加入二乙醇胺(8.0g)，得到大量白色沉淀物。将所得混合物于室温剧烈搅拌3h。然后通过填充有
Figure BDA0000479517970000932
的瓷漏斗过滤多相混合物，浓缩所得滤液，得到黄色残余物。将残余物用硅胶色谱法(25-70%EtOAc/庚烷)纯化，得到(S)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(90%ee)。对映体过量是用Mosher酯分析测定的。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm3.79-3.94(m,1H),3.53(d,J=13.4Hz,1H),3.42(dd,J=9.2,4.2Hz,1H),3.05(ddd,J=13.2,9.8,3.5Hz,1H),2.74(d,J=13.1Hz,1H),1.69-1.80(m,2H),1.58(m,1H),1.46(s,9H),0.97(s,3H),0.90(s,3H)。
7-B.(S)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0000479517970000933
向于0℃的(S)-4-羟基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(6.43g,28.0mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入NaH(60%在矿物油中的分散物,2.24g,56.1mmol)，将反应混合物于室温搅拌15min。然后，滴加MeI(3.16mL,50.5mmol)，将所得混合物于室温搅拌1.5h。然后将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入饱和NH4Cl水溶液，搅拌5min。将溶液加温至室温，用水(250mL)稀释，用Et2O(3×200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用硅胶色谱法(5-30%EtOAc/庚烷)纯化，得到(S)-4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm3.75(br.s.,1H),3.41(d,J=13.1Hz,1H),3.35(s,3H),3.09(ddd,J=13.3,9.3,3.7Hz,1H),2.86(dd,J=8.5,3.7Hz,1H),2.80(d,J=13.1Hz,1H),1.74-1.85(m,1H),1.48-1.59(m,1H),1.46(s,9H),0.94(s,3H),0.88(s,3H)。
7-C.(S)-4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-氯化
Figure BDA0000479517970000941
Figure BDA0000479517970000942
向纯净的(S)-4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(5.87g,24.1mmol)中加入4.0M HCl在二
Figure BDA0000479517970000943
烷中的溶液(24.1mL,96.0mmol)，将反应混合物于室温搅拌16h。然后，将反应混合物用庚烷(60mL)和Et2O(10mL)稀释并于室温搅拌，直至析出白色固体。然后过滤多相混合物，收集白色固体，得到(S)-4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-氯化
Figure BDA0000479517970000944
1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.58(br.s.,1H),9.23(br.s.,1H),3.34(s,3H),3.09-3.24(m,2H),3.05(t,J=10.0Hz,1H),2.97(dd,J=5.4,2.4Hz,1H),2.76(d,J=13.1Hz,1H),2.04-2.17(m,1H),1.84-1.96(m,1H),1.19(s,3H),1.05(s,3H)。
用类似的方法使用TFA在DCM中还制备了相应的TFA盐。
以类似的方式制备了下列化合物。
7-D.(R)-4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-氯化
Figure BDA0000479517970000945
Figure BDA0000479517970000946
1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δppm9.62(br.s.，1H)9.36(br.s.,1H)3.33(s,3H)3.15(d,J=8.84Hz,1H)2.90-3.08(m,3H)2.65-2.77(m,1H)1.98-2.11(m,1H)1.81-1.93(m,1H)1.15(s,3H)1.04(s,3H).
7-E.(R)-4-乙氧基-3,3-二甲基哌啶-1-氯化
Figure BDA0000479517970000947
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm9.56(br.s.,1H)9.14(br.s.,1H)3.53-3.65(m,1H)3.30-3.40(m,1H)3.10-3.27(m,2H)3.06(d,J=4.93Hz,2H)2.75(d,J=12.25Hz,1H)2.01-2.16(m，1H)1.79-1.92(m,1H)1.20(s,3H)1.18(t,J=5.40Hz,3H)1.04(s,3H).
实施例8
8-A.(2R,4R)-2-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶-4-醇和8-B.(2R,4S)-2-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶-4-醇
Figure BDA0000479517970000952
如WO2004/94380中所述的那样进行(R)-2-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶-4-酮和(S)-2-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶-4-酮的制备。通过FCC(0-15%EtOAc/庚烷)分离非对映体混合物，得到(R)-2-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶-4-酮，为第一个洗脱非对映体。(R)-2-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶-4-酮的分析数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.46(d,J=7.07Hz,2H)7.35(t,J=7.45Hz,2H)7.23-7.28(m,1H)4.02(q,J=6.57Hz,1H)3.39(m,1H)2.73-2.83(m,1H)2.61-2.72(m,2H)2.30-2.40(m,1H)2.16-2.30(m,2H)1.35(d,J=6.82Hz,3H)1.15(d,J=6.57Hz,3H);[α]25 D+46.28(c1.0,MeOH)。
向预冷却的(0℃)如上制备的(R)-2-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶-4-酮(2.64g,12.1mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中加入硼氢化钠(551mg,14.6mmol)。2h后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，使其加温至室温。然后通过加入4N NaOH将pH调至9，然后用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。然后用FCC(0-50%EtOAc/庚烷)纯化非对映体8-A和8-B，8-A是主要产物并且是第一个洗脱的非对映体，然后是8-B，其是次要非对映体产物。
8-A:1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.49(d,J=8.1Hz,2H),7.31-7.40(m,2H),7.21-7.28(m,1H)，4.34(q，J＝6.8Hz，1H)，3.62(tq，J＝10.5，5.1Hz，1H)，2.60-2.72(m，1H)，2.47(dt，J＝11.8，3.7Hz，1H)，2.13(td，J＝11.9，2.3Hz，1H)，2.00(ddt，Ｊ＝11.9，4.7，2.5Hz，1H)，1.74-1.85(m，1H)，1.36-1.45(m,1H),1.30-1.36(m,2H),1.23-1.30(m,6H);MS(ESI+)m/z220.2(M+H)+;[α]25 D-51.66(c1.0,MeOH).
8-B:1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.40-7.46(m,2H),7.33(t,J=7.6Hz,2H),7.21-7.27(m,1H),3.99(br.s.,1H)，3.89(q,J=6.7Hz,1H),3.32(sxt，J=6.0Hz,1H),2.48-2.58(m,1H),2.32(ddd,J＝12.1，8.5，3.4Hz，1H)，1.77(t，J=5.6Hz，2H)，1.66-1.74(m，J=12.6，3.4，3.4Hz，1H)，1.47(dtd，J＝12.3，8.1，3.8Hz，1H)，1.29-1.35(m，4H)，1.13(d，Ｊ＝6.6Hz，3H);MS(ESI+)m/z220.2(M+H)+.
8-C.(2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶
于0℃将氢化钠(710mg,17.7mmol;60%在矿物油中的分散物)加入到(2R,4R)-2-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶-4-醇(1.95g,8.87mmol)在DMF(47mL)中的溶液中。15min后，加入碘甲烷(666μL,10.7mmol)，使溶液加温至室温。1h后，于0℃缓慢加入水。用4:1的EtOAc/正庚烷混合物(3×)萃取水相。将合并的有机层用盐(3×)水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物经FCC(0-30%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.49(d,J=7.8Hz,2H),7.35(t,J=7.6Hz,2H),7.21-7.28(m,1H),4.33(q,J=6.8Hz,1H),3.36(s,3H),3.11-3.22(m,1H),2.59-2.71(m,1H),2.49(dt,J=11.9,3.8Hz,1H),1.99-2.16(m,2H),1.85(d,J=12.1Hz,1H),1.33-1.42(m,1H),1.28(d,J=7.1Hz,4H),1.25(d,J=6.3Hz,3H);MS(ESI+)m/z234.2(M+H)+;[α]25 D–49.17(c1.0,MeOH)。
8-D.(+)-(2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶盐酸盐
Figure BDA0000479517970000971
将披钯碳(5%)(857mg,0.403mmol)和HCl(浓的)(734μL,24.3mmol)加入到在MeOH(80mL)中的(2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶(1.88g,8.05mmol)中。使氢气通过反应混合物鼓泡15min。1h后，通过过滤反应混合物。用DCM/MeOH(4:1)洗涤滤液，真空浓缩，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,MeOD)δppm3.40-3.51(m,2H),3.38(s,3H),3.19-3.28(m,1H),3.01(td,J=13.5,2.7Hz,1H),2.19-2.36(m,2H),1.48(tdd,J=13.7,10.7,4.5Hz,1H),1.35(d,J=6.6Hz,3H),1.25-1.33(m,1H);[α]25 D+15.03(c1.0,MeOH)。
以类似的方式制备了下列化合物。
8-E.(2R,4S)-4-甲氧基-2-甲基哌啶盐酸盐
1HNMR(400MHz,MeOD)δppm3.66(quin,J=2.9Hz,1H),3.39-3.47(m,1H),3.35(s,3H),3.16-3.23(m,2H),2.03-2.18(m,2H),1.69-1.82(m,1H)，1.53-1.63(m,1H),1.29(d,J=6.6Hz,3H).
8-F.(2S,4S)-4-甲氧基-2-甲基哌啶盐酸盐
Figure BDA0000479517970000974
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm9.88(br.s.,1H),9.41(br.s.,1H),3.54(br.s.,1H),3.38(s,3H)，3.38(obsm，1H)3.21(br.s.，1H)，2.88(br.s.，1H)，2.21(d，J＝11.9Hz，2H)，1.91(br.s.，1H)，1.71(br.s.，1H)，1.61(br.s.，3H).
8-G.(2S,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶盐酸盐
1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm9.50(br.s.,1H),9.17(br.s.,1H),3.77(q,J=7.0Hz,1H),3.66(br.s.,1H),3.48-3.61(m,1H),3.35(s,3H),3.26(br.s.,1H),2.06(d,J=8.8Hz,2H),1.17-1.34(m,3H).
8-H.(2R,4R)-4-乙氧基-2-甲基哌啶盐酸盐
Figure BDA0000479517970000982
1HNMR(400MHz,MeOD)δppm1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.18(br.s.,1H)8.80(br.s.,1H)3.46(q,J=6.99Hz,3H)3.19-3.30(m,1H)3.03-3.16(m,1H)2.75-2.90(m,1H)1.98-2.14(m,2H)1.40-1.55(m,1H)1.28-1.37(m，1H)1.25(d,J=6.57Hz,3H)1.09(t,J=6.95Hz,3H).
实施例9
9-A.(3S,4S)-4-羟基-3-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure BDA0000479517970000983
向于0℃、氩气氛下的新戊酸(3S,4S)-3-甲基哌啶-4-基酯[6.6g,33.1mmol(CAS#863249-31-4;如WO2005077932中所述制备)]在THF(200mL)中的溶液中分3份加入LiAlH4(2.51g,66.2mmol)。然后使反应混合物加温至室温，然后于55℃加热约14小时。然后将反应混合物冷却至0℃，通过缓慢滴加9:1的THF/H2O混合物(20mL)淬灭。然后加入2N NaOH水溶液(7mL)，将反应放在室温下。接下来，加入水(13.2mL)和THF(60mL)，将混合物搅拌10分钟。加入
Figure BDA0000479517970000984
(30克)，然后将多相混合物搅拌2分钟，然后通过
Figure BDA0000479517970000985
垫过滤，用10%MeOH/THF(200mL)洗涤
Figure BDA0000479517970000986
垫。然后浓缩洗脱液，得到半固体，将其溶解在水(165mL)中。向所得溶液中加入2N Na2CO3水溶液(99mL,198mmol)，然后加入CbzCl(9.42mL,66.0mmol)。将混合物于室温搅拌3.5h。然后将混合物倒入二氯甲烷中，分离所得各层。用二氯甲烷反萃取水层，合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶闪式色谱法(35-80%{Et2O(2%EtOH)}/DCM)纯化所得残余物，得到:(3S,4S)-4-羟基-3-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm0.98(d,J=6.6Hz,3H)1.31-1.53(m,2H)1.89(dq,J=12.8,3.6Hz,1H)2.54(br.s.,1H)2.73-3.02(m,1H)3.28(td,J=9.7,4.3Hz,1H)3.89-4.20(m,2H)4.93-5.23(m,2H)7.19-7.47(m,5H);MS(ESI+)m/z250.1(M+H)+。
9-B.(3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯
Figure BDA0000479517970000991
向于0℃的(3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯(4.45g,17.85mmol)在DMF(100mL)中的溶液中加入NaH(60%在油中的分散物,1.285g,32.1mmol)。然后将反应混合物放在室温下达10min，然后重新冷却至0℃。然后加入MeI(1.674mL,26.8mmol)，使反应加温至室温。搅拌约40分钟后，将反应混合物冷却至0℃，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用Et2O稀释。将混合物进一步用水稀释，分离所得各层。用Et2O反萃取水层，合并有机层，用盐水洗涤，然后用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用硅胶闪式色谱法(50%Et2O/庚烷)纯化，得到:(3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm0.95(d,J=6.6Hz,3H)1.25-1.40(m,1H)1.56-1.68(m,1H)1.94-2.05(m,1H)2.67(br.s.,1H)2.87(td,J=8.8,4.0Hz,1H)2.97(ddd,J=13.6,10.8,3.2Hz,1H)3.33(s,3H)3.79-4.10(m,2H)4.96-5.18(m,2H)7.20-7.46(m,5H);MS(ESI+)m/z264.0(M+H)+。
9-C.(3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶
Figure BDA0000479517970001001
向在氩气氛下的(3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-甲酸苄基酯(4.0g,15.19mmol)在MeOH(150mL)中的溶液中加入湿的Pd/C[(5%干燥基础)(1.617g,0.759mmol)]。通过气囊将气氛替换成氢气。将多相混合物于室温搅拌1小时，然后通过
Figure BDA0000479517970001002
过滤。将滤饼用二氯甲烷(150mL)、然后用20%MeOH/DCM(150mL)洗涤。浓缩洗脱液，得到(3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶，其无需进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm0.91(d,J=6.6Hz,3H)1.20(tdd,J=12.2,12.2,10.5,4.3Hz,1H)1.37-1.55(m,1H)2.03(ddt,J=12.6,4.2,3.0,3.0Hz,1H)2.21(dd,J=12.6,10.6Hz,1H)2.53(td,J=12.4,2.8Hz,1H)2.70-2.81(m,1H)2.95(ddd,J=12.5,4.3,1.6Hz,1H)3.01-3.11(m,1H)3.31(s,3H)。
通过类似方法制备了下列化合物。
9-D.(3R,4R)-4-甲氧基-3-甲基哌啶
Figure BDA0000479517970001003
使用与合成(3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶实施例9-C相同的操作，但是所用的起始材料是新戊酸(3R,4R)-3-甲基哌啶-4-基酯(CAS#863249-35-8,如WO2005077932中所述制备)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm0.92(d,J=6.6Hz,3H)1.22(tdd,J=12.3,12.3,10.4,4.3Hz,1H)1.39-1.55(m,1H)2.04(dq,J=12.4,3.5Hz,1H)2.23(dd,J=12.6,10.6Hz,1H)2.55(td,J=12.4,2.8Hz,1H)2.75(td,J=9.7,4.2Hz,1H)2.96(ddd,J=12.6,4.2,1.4Hz,1H)3.02-3.11(m,1H)3.31(s,3H)。
实施例10
(3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷
Figure BDA0000479517970001011
将降托品(5g,39.3mmol)和Boc2O(9.44g,43.2mmol)在THF(100mL)中的溶液于室温搅拌过夜。减压浓缩混合物，将残余物用庚烷研磨，得到粗品(3-内)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯，为灰白色固体。MS(ESI+)m/z228.0(M+H)+。
于0℃将NaH(60%在矿物油中的分散物,1.5g,38mmol)分份加入到粗品(3-内)-3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(4.3g,19mmol)在DMF(43mL)中的溶液中。30min后，加入甲基碘(4.8g,34.1mmol)，使混合物加温至室温。1.5小时后，将反应混合物冷却至0℃，缓慢加入饱和NH4Cl水溶液以淬灭过量的碱。将所得混合物用H2O(100mL)和Et2O(100mL)稀释。将各层混合，然后分离。用Et2O(2×)进一步萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到粗品(3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯。MS(ESI+)m/z242.0(M+H)+。
将(3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-甲酸叔丁基酯(1.9g,8.0mmol)在DCM(20mL)和TFA(10mL)中的溶液于室温搅拌3h。然后真空浓缩反应混合物，得到(3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷TFA盐。1HNMR(400MHz,DMSO)δppm3.91(s,2H)3.46(t,J=2.78Hz,1H)3.22(s,3H)2.10(d,J=7.33Hz,2H)2.00(t,J=3.03Hz,4H)1.84-1.92(m,2H)。
实施例11
11-A.外消旋的(顺式)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0000479517970001012
向于0℃的外消旋的(顺式)-4-羟基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(310mg,1.44mmol)(CAS#955028-93-0;如US20070249589中所述制备)]在DMF(5mL)中的溶液中加入NaH(60%在矿物油中的分散物,75mg,1.87mmol)。将反应混合物于0℃搅拌10分钟，加入MeI(0.13mL,2.02mmol)。2h后，用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应。用EtOAc洗涤水相三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用硅胶闪式色谱法(0-100%EtOAc/庚烷)纯化，得到外消旋的(顺式)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm3.36-3.50(m,6H),3.34(dt,J=6.6,3.3Hz,1H),3.22-3.29(m,1H),1.78-1.96(m,2H),1.49(s,9H),0.95(d,J=6.8Hz,3H)。
11-B.外消旋的(顺式)-4-甲氧基-3-甲基哌啶2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0000479517970001021
将外消旋的(顺式)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(230mg,1.0mmol)在DCM(2mL)中的溶液与TFA(0.23mL,3.01mmol)一起于室温搅拌过夜。然后浓缩反应混合物，得到外消旋的(顺式)-4-甲氧基-3-甲基哌啶2,2,2-三氟乙酸盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.27(s,3H),3.01-3.09(m,1H),2.93-3.00(m,1H),2.81-2.93(m,1H),2.69-2.77(m,1H),1.90-2.08(m,2H),1.57-1.67(m,1H),0.90(d,J=7.1Hz,3H)。
实施例12
(R)-1-(3-甲基哌嗪-1-基)乙酮2,2,2-三氟乙酸盐
Figure BDA0000479517970001022
将(R)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(4.8g,23.97mmol)、Ac2O(3.39mL,36.0mmol)和吡啶(3.88mL,47.9mmol)在DCM(30mL)中的混合物于室温搅拌30min。将反应用EtOAc稀释，用稀HCl、盐水和饱和NaHCO3、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩。将所得残余物用1N NaOH的乙醚溶液处理，用乙醚萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩，用FCC(0-10%MeOH在DCM中的溶液)纯化，得到(R)-4-乙酰基-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm4.14-4.46(m,2H)3.74-3.91(m,1H)3.46-3.72(m,1H)2.92-3.35(m,2H)2.56-2.91(m,1H)2.05(d,J=16.67Hz,3H)1.44(s,9H)1.03-1.18(m,3H).MS(ESI+)m/z243.2(M+H)+。
将(R)-4-乙酰基-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(1.34g,5.53mmol)和TFA(10mL,130mmol)在DCM(30mL)中的混合物于室温搅拌45min，然后浓缩，用DCM稀释，然后再次浓缩，将其重复3次。于80℃在高真空下干燥，得到(R)-1-(3-甲基哌嗪-1-基)乙酮2,2,2-三氟乙酸盐(1.95g)。MS(ESI+)m/z143.0(M+H)+。
实施例13
13-A.3-((苯基磺酰基)亚甲基)氧杂环丁烷
于0℃历经10min将BuLi溶液(2.5M在己烷中的溶液,22.5mL,56.3mmol)加入到甲基苯基砜(methylphenylsulfone)(4.00g,25.6mmol)在THF(70mL)中的溶液中。溶液从澄明变成淡绿色，再变成多相黄色混悬液。将混合物于0℃搅拌30min，然后滴加氯膦酸二乙酯(chlorodiethylphosphonate)(4.46mL,30.7mmol)，持续搅拌30min，届时溶液变成澄明的橙色。然后将反应混合物冷却至–78℃，加入在THF(3mL)中的氧杂环丁烷-3-酮(1.85g,25.6mmol)。反应混合物的颜色变成浅棕色/黄色。再搅拌1.5h后，通过硅胶短柱过滤反应混合物。用固体NH4Cl研磨滤液，直至pH达到7。然后过滤混合物，浓缩滤液。将残余物用硅胶色谱法(0-60%EtOAc/庚烷)纯化，得到3-((苯基磺酰基)亚甲基)氧杂环丁烷。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm7.86-7.99(m,2H)7.68-7.77(m,1H)7.57-7.68(m,2H)6.18(t,J=2.40Hz,1H)5.59-5.70(m,2H)5.30(td,J=3.41,2.27Hz,2H)
13-B.2-甲基-5-(3-((苯基磺酰基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯酚
Figure BDA0000479517970001044
将KOH溶液(1.5M的水溶液,14.2mL,21.3mmol)加入到[Rh(cod)Cl]2(0.525g,1.07mmol)在二
Figure BDA0000479517970001041
烷(60mL)中的溶液中。将所得的黄色溶液搅拌1min。然后，按顺序加入3-羟基-4-甲基苯基硼酸(6.48g,42.6mmol)和3-((苯基磺酰基)亚甲基)氧杂环丁烷(4.48g,21.3mmol)在二
Figure BDA0000479517970001042
烷(40mL)中的溶液。1h后，加入KOH溶液(1.5M的水溶液,14.2mL,21.3mmol)。另外10min后，加入[Rh(cod)Cl]2(0.525g,1.07mmol)。将所得混合物于室温搅拌过夜，然后在Et2O与NH4Cl水溶液之间分配。用Et2O(3×)萃取水层。(在萃取期间，在有机层中析出一些固体，但是随着时间推移变回溶液)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。用硅胶色谱法(30-100%EtOAc/庚烷)纯化深橙色的残余物，得到2-甲基-5-(3-((苯基磺酰基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯酚。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm7.52-7.63(m,3H)7.41(t,J=7.71Hz,2H)6.99(d,J=7.83Hz,1H)6.57(dd,J=7.83,1.77Hz,1H)6.50(d,J=2.02Hz,1H)4.99(d,J=6.57Hz,2H)4.91(d,J=6.57Hz,2H)4.03(s,2H)2.20(s,3H)
13-C.2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯酚
Figure BDA0000479517970001043
将镁(颗粒)(8.70g,358mmol)加入到粗品2-甲基-5-(3-((苯基磺酰基)甲基)氧杂环丁烷-3-基)苯酚(7.6g,23.9mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中。将所得混合物在超声浴中搅拌2min。然后给烧瓶装配冷凝器。持续搅拌3h，届时反应混合物变得浑浊，颜色为灰白色。反应放热，其导致溶剂回流。加上水浴以便将反应混合物温度降低至室温。然后将反应混合物搅拌过夜，混合物变成多相的，颜色为浅橙色。加入Et2O(525mL)，然后加入Na2SO4·10H2O(85g)。将反应混合物于室温搅拌2h，然后加入
Figure BDA0000479517970001051
将反应混合物再搅拌1h，通过填充有
Figure BDA0000479517970001052
的瓷漏斗过滤。用EtOAc(2×)和MeOH(1×)洗涤滤饼。浓缩淡黄色滤液，将残余物用CHCl3(220mL)研磨并过滤。浓缩滤液，得到2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯酚。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm7.14(d,J=7.83Hz,1H)6.73(d,J=7.58Hz,1H)6.69(d,J=1.77Hz,1H)4.92(d,J=5.31Hz,2H)4.61(d,J=5.56Hz,2H)2.26(s,3H)1.72(s,3H)
13-D.三氟甲磺酸2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基酯
Figure BDA0000479517970001053
于0℃将Tf2O(3.07mL,18.2mmol)滴加到2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯酚(2.70g,15.2mmol)和吡啶(1.71mL,21.2mmol)在DCM(25mL)中的溶液中。将红色/橙色混合物于0℃搅拌1.5h，然后在DCM与水之间分配。用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残余物用硅胶色谱法(0-40%EtOAc/庚烷)纯化，得三氟甲磺酸2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基酯。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm7.38(d,J=8.08Hz,1H)7.26(dd,J=7.96,1.89Hz,1H)7.14(d,J=1.77Hz,1H)4.89(d,J=5.56Hz,2H)4.66(d,J=5.81Hz,2H)2.41(s,3H)1.75(s,3H)。
实施例14
三氟甲磺酸5-环丙基-2-甲基苯基酯
Figure BDA0000479517970001054
将5-溴-2-甲基苯酚(2.00g,10.7mmol)、环丙基三氟硼酸钾(2.85g,19.2mmol)、双(二-叔丁基(4-二甲基氨基苯基)膦)二氯钯(II)(0.379g,0.535mmol)和K3PO4(5.67g,26.7mmol)在甲苯(40mL)和水(10mL)中的溶液于100℃、氮气下搅拌17h。用1H NMR监测反应。将混合物冷却至室温，用1M HCl水溶液(100mL)、盐水和EtOAc稀释。用EtOAc萃取产物两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品，为红色油状物(1.73g)。该粗品不经进一步纯化即使用。
于0℃、氮气下向该粗品产物(1.73g)和吡啶(1.21mL,15.0mmol)在DCM(15mL)中的溶液中加入Tf2O(2.17mL,12.8mmol)。将混合物搅拌1h。用TLC(25%EtOAc/庚烷)监测反应。用盐水和DCM稀释混合物。分离有机层并浓缩。将残余物在40g硅胶上用闪式柱色谱法(具有15g硅胶预柱;洗脱液:庚烷/EtOAc=100:0至85:15)纯化，得到三氟甲磺酸5-环丙基-2-甲基苯基酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.16(d,J=7.87Hz,1H),6.96(dd,J=1.64,7.87Hz,1H),6.92(d,J=1.64Hz,1H),2.32(s,3H),1.85–1.92(m,1H),0.97–1.01(m,2H),0.65–0.69(m,2H)。
实施例15
15-A.三氟甲磺酸5-异丙基-2-甲基苯基酯
Figure BDA0000479517970001061
于0℃、氮气下向香芹酚(5.0g,33.3mmol)和吡啶(20mL)在DCM(40mL)中的溶液中加入Tf2O(8.44mL,33.3mmol)。将溶液在该温度下搅拌0.5h，然后于室温搅拌0.5h。届时用DCM(250mL)和1M HCl(250mL)稀释反应。将各层混合，然后分离。用DCM(250mL)进一步萃取水层，然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。然后将残余物用FCC(10-30%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.19-7.24(m,1H)7.12-7.17(m,1H)7.08(d,J=1.52Hz,1H)2.92(spt,J=6.91Hz,1H)2.35(s,3H)1.25(d,J=6.82Hz,6H)。
15-B.三氟甲磺酸2-氰基-5-环丙基苯基酯
Figure BDA0000479517970001071
步骤1:将4-溴-2-羟基苄腈(1g,5.05mmol)、环丙基三氟硼酸钾(1.495g,10.10mmol)、K3PO4(5.05ml,15.15mmol)和PdCl2(Amphos)2(0.358g,0.505mmol)在甲苯(25mL)中的溶液于100℃、氮气下搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温，用EtOAc/NH4Cl(水溶液)稀释，通过Celite垫过滤。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用FCC(0-50%EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到4-环丙基-2-羟基苄腈，1H NMR(400MHz,CH2Cl2)δ12.17(br.s.,1H),7.23(d,J=8.34Hz,1H),6.51-6.58(m,2H),1.82(tt,J=5.02,8.37Hz,1H),0.94-1.00(m,2H),0.68-0.73(m,2H)。
步骤2:以与实施例15-A类似的方式由4-环丙基-2-羟基苄腈制备了标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3Cl)δppm7.63(d,J=8.08Hz,1H),7.16(dd,J=1.52,8.08Hz,1H),7.13(d,J=1.77Hz,1H),2.01(tt,J=4.93,8.34Hz,1H),1.19-1.26(m,2H),0.82-0.88(m,2H)。
实施例16
16-A.6-苄基-2-氯-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001072
于0℃向6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(6.38g,21.69mmol)在无水甲醇(100mL)中的溶液中缓慢加入4.67N甲醇钠(5.57mL,26mmol)。将反应混合物于0℃搅拌15min，然后于室温搅拌30min。减压浓缩反应混合物。将残余物溶于DCM，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到6-苄基-2-氯-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，其无需进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm7.31-7.40(m,4H),7.23-7.31(m,1H),3.95(s,3H),3.72(br.s.,2H),3.43(br.s.,2H),2.84(d,J=4.5Hz,2H),2.78(d,J=4.0Hz,2H).MS(ESI+)m/z290.4(M+H)+。
16-B.6-苄基-2-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001081
向6-苄基-2-氯-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(6.52g,22.5mmol)和2,6-二甲基苯基硼酸(3.90g,26.0mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(175mL)中的混悬液中加入2M Na2CO3水溶液(35.2mL,70.5mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.751g,0.651mmol)。将反应用氮气净化，然后加热至100℃达48h。将反应混合物冷却至室温，然后加入乙酸乙酯和盐水。将水层用乙酸乙酯萃取两次。将合并的乙酸乙酯层用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。经硅胶FCC(0-40%EtOAc/庚烷)纯化所得残余物，得到6-苄基-2-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm7.23-7.46(m,5H),7.12-7.21(m,1H),7.04-7.10(m,1H),6.97(d,J=7.6Hz,1H),3.94(d,J=10.1Hz,3H),3.73(d,J=16.4Hz,2H),3.36-3.56(m,2H),2.91(d,J=4.8Hz,1H),2.84(br.s.,2H),2.77(t,J=5.4Hz,1H),2.35(s,3H),2.08(s,3H).MS(ESI+)m/z360.3(M+H)+。
16-C.2-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
向6-苄基-2-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(7.08g,19.70mmol)在THF(100mL)和H2O(12.50mL)中的溶液中加入20%湿的Pd(OH)2(50%干燥基础,2.77g,1.970mmol)，然后加入乙酸(2.26mL,39.4mmol)。将反应于室温、氢气氛下搅拌30min，然后加热至40℃达16h。将反应混合物冷却至室温并通过垫过滤，将其用甲醇洗涤。减压除去滤液中的有机溶剂。将反应混合物用200mL DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液中和。将混合物用DCM萃取两次。用Na2SO4干燥合并的有机层。过滤并浓缩后，经硅胶FCC(甲醇/DCM=0至10%)纯化所得残余物，得到2-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.14-7.22(m,1H),7.05-7.11(m,2H),5.75(s,1H),3.88(s,3H),3.72(s,2H),3.01(t,J=5.8Hz,2H),2.68(t,J=5.7Hz,2H),2.03(s,6H).MS(ESI+)m/z270.5(M+H)+。
16-D.1-(2-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-甲基戊烷-1,3-二酮
Figure BDA0000479517970001091
将2-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(4.8g,17.82mmol)、4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(5.14g,35.6mmol)和DMAP(0.327g,2.67mmol)的混合物溶于甲苯(70mL)。将混合物均匀分到四个20mL的微波小瓶中。将每个小瓶通过微波辐射加热至150℃达30min。合并反应混合物，直接浓缩。经硅胶FCC(0-80%EtOAc/庚烷)纯化所得残余物，得到1-(2-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-甲基戊烷-1,3-二酮。MS(ESI+)m/z382.3(M+H)+。
16-E.2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001092
向1-(2-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-甲基戊烷-1,3-二酮(5.92g,15.52mmol)在THF(80mL)中的溶液中加入吡啶(5mL)。将所得溶液均匀分到四个20mL的微波小瓶中。向每个微波小瓶中加入甲肼(0.312mL,5.81mmol)和2,4-双(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫杂二磷杂环丁烷2,4-二硫化物(Lawesson试剂)(1.88g,4.66mmol)。将小瓶立即盖上盖，通过微波辐射加热至125℃达10min。将反应小瓶冷却至室温，合并反应混合物，用盐水稀释。用DCM萃取混合物三次。将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，经硅胶FCC((1%MeOH在EtOAc中的溶液):正庚烷=0至100%)纯化所得残余物，得到2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm7.15-7.24(m,1H),7.05-7.12(m,2H),5.77(s,1H),4.00-4.04(m,2H),3.98(s,3H),3.70(s,3H),3.28(t,J=5.8Hz,2H),3.05(t,J=5.8Hz,2H),2.87(dt,J=13.9,6.9Hz,1H),2.12(s,6H),1.23(d,J=7.1Hz,6H).MS(ESI+)m/z392.4(M+H)+。
16-F.2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚
Figure BDA0000479517970001101
向在150mL密封的试管中的2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.3g,8.51mmol)在EtOH(30mL)中的溶液中加入浓氢氯化物(hydrochloride)(21mL)。将试管密封、搅拌并于90℃加热16h。将反应混合物冷却至室温，倒在冰-水上。加入固体NaHCO3中和混合物。用DCM萃取混合物三次。将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，经硅胶FCC(0-100%EtOAc/庚烷)纯化所得残余物，得到2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm9.95(br.s.,1H),7.21-7.36(m,1H),7.13(d,J=7.3Hz,2H),5.76(s,1H),3.87(s,2H),3.68(s,3H),3.22(t,J=5.7Hz,2H),2.77-2.97(m,3H),2.22(s,6H),1.22(d,J=7.1Hz,6H)。MS(ESI+)m/z378.3(M+H)+。
16-G.4-氯-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001111
向于0℃的2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚(2.38g,6.3mmol)在DCM(50mL)中的溶液中加入氯化(1-氯-亚乙基)-二甲基铵(Vilsmeier试剂)(2.421g,18.91mmol)。将反应于0℃搅拌5min，然后于室温搅拌30min。加入饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。用DCM萃取混合物三次。将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤并浓缩后，经硅胶FCC(0-100%EtOAc/庚烷)纯化所得残余物，得到4-氯-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm7.19-7.27(m,1H),7.11(d,J=7.6Hz,2H),5.80(s,1H),4.16(s,2H),3.72(s,3H),3.32(t,J=5.9Hz,2H),3.16(t,J=5.8Hz,2H),2.88(dt,J=13.9,6.9Hz,1H),2.11(s,6H),1.23(d,J=6.8Hz,6H)。MS(ESI+)m/z396.3(M+H)+。
16-H.(±)-1-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-4-醇
Figure BDA0000479517970001112
向4-氯-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(40mg,0.101mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(0.141mL,0.808mmol)和顺式外消旋的-2-甲基哌啶-4-醇盐酸盐(CAS#344329-35-7,30.6mg,0.202mmol)。将反应加热至125℃达42h。冷却后，将混合物直接用HPLC((0.1%氢氧化铵在乙腈/水中的溶液35%-100%)纯化，得到26mg产物。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm7.14-7.24(m,1H),7.04-7.12(m,2H),5.70(s,1H),4.15(d,J=15.2Hz,1H),3.94(d,J=15.4Hz,1H),3.78-3.91(m,1H),3.69(s,3H),3.57-3.67(m,1H),3.27-3.39(m,2H),3.19-3.27(m,1H),3.02-3.12(m,2H),2.96(ddd,J=12.8,9.3,3.2Hz,1H),2.86(ddd,J=13.8,7.1,6.9Hz,1H),2.09(s,6H),1.87-2.02(m,2H),1.82(d,J=3.0Hz,1H),1.56-1.71(m,1H),1.49(dt,J=12.9,8.3Hz,1H),1.22(d,J=7.1Hz,6H),1.14(d,J=6.3Hz,3H);MS(ESI+)m/z475.4(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
Figure BDA0000479517970001121
Figure BDA0000479517970001141
Figure BDA0000479517970001151
Figure BDA0000479517970001161
Figure BDA0000479517970001171
Figure BDA0000479517970001181
Figure BDA0000479517970001191
Figure BDA0000479517970001201
实施例17
17-A.6-苄基-2-氯-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001202
向于0℃的6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(CAS#778574-06-42.0g,6.80mmol)在MeOH(70mL)中的溶液中加入25%甲醇钠在甲醇中的溶液(1.9mL,8.2mmol)，得到混悬液。15分钟后，反应变成均相溶液，届时加入另外一份25%甲醇钠在甲醇中的溶液(0.25mL,1.1mmol)，将反应搅拌15分钟。然后用水和乙醚稀释反应，分离所得各层。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。所得黄色油状物不经进一步纯化即使用。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm2.71-2.91(m,4H)3.43(m,2H)3.72(m,2H)3.95(s,3H)7.24-7.42(m,5H).MS(ESI+)m/z290.2(M+H)+。
17-B.6-苄基-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001211
向在20mL微波反应小瓶中的6-苄基-2-氯-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.0g,3.45mmol)在DME(10.0mL)中的溶液中加入3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(1.57g,3.80mmol)。然后加入2M Na2CO3水溶液(5.6mL,11.22mmol)。通过一系列3个氩气/真空循环将反应混合物脱气，然后放置在氩气氛下。然后加入Pd(Ph3P)4(0.399g,0.345mmol)，将小瓶密封，通过微波辐射于140℃加热90分钟。将反应混合物冷却至室温，用Et2O和水稀释。分离各层，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用硅胶闪式色谱法(27-48%乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到6-苄基-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，为白色固体。MS(ESI+)m/z539.3(M+H)+。
17-C.4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001212
向6-苄基-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.1g,2.0mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入水(3.75mL)和乙酸(0.34mL,5.9mmol)，然后加入20mol%Pd(OH)2/碳(50%湿的)(0.86g,0.61mmol)。通过气囊将反应混合物置于氢气气氛下。1.5小时后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和NaHCO3水溶液中和。然后通过垫过滤混合物。然后将洗脱液进一步用乙酸乙酯和盐水稀释，分离各层。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用硅胶闪式色谱法(0-20%MeOH/DCM)纯化，得到4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.91(d,J=1.0Hz,3H)2.32(s,3H)2.68(t,J=5.6Hz,2H)3.00(t,J=5.7Hz,2H)3.72(s,2H)3.92(s,3H)7.30-7.48(m,4H)7.65(d,J=1.0Hz,1H)7.85(d,J=8.3Hz,2H)8.04(dd,J=7.3,2.0Hz,1H).MS(ESI+)m/z449.2(M+H)+。
17-D.6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001222
向在20mL微波小瓶中的4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.32g,2.94mmol)在THF(11mL)中的溶液中加入如实施例15中所述的那样制备的三氟甲磺酸5-异丙基-2-甲基苯基酯(1.25g,4.41mmol)。然后加入碳酸铯(2.4g,7.36mmol)，随后加入X-Phos(CAS#564483-18-7,0.28g,0.59mmol)。将反应混合物通过多个真空/氮气循环脱气，然后加入Pd(OAc)2(53mg,0.235mmol)。将小瓶密封，通过微波辐射于120℃加热90分钟。然后用乙酸乙酯和水稀释反应。分离各层，将水层用乙酸乙酯再萃取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用硅胶闪式色谱法(0-50%乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到:6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z581.2(M+H)+。
17-E.4-氯-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
将乙醇(4mL)加入到6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.92g,1.58mmol)中，然后加入12N HCl水溶液(2mL,24mmol)，将混合物加热至68℃达约15小时。将反应冷却至室温，用二氯甲烷稀释，通过缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液中和。分离所得各层，将水层用二氯甲烷再萃取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后将所得残余物溶于二氯甲烷(20mL)，冷却至0℃，加入氯化N-氯亚甲基-N,N-二甲基铵(Vilsmeier试剂)(0.41g,3.21mmol)。然后将反应置于室温下25分钟。然后用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释反应。分离所得各层，将水层用二氯甲烷再萃取一次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用硅胶闪式色谱法(0-45%乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到4-氯-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z585.2(M+H)+。
17-F.(S)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001241
将异丙醇(2mL)加入到含有4-氯-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(150mg,0.256mmol)和(S)-4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶的三氟乙酸盐(120mg,0.461mmol)的混合物的微波小瓶中。然后加入二异丙基乙基胺(0.32mL,1.8mmol)，将小瓶密封，通过微波辐射于125℃加热3.5小时。将反应冷却至室温，用乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液稀释。分离各层，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶色谱法(0-60%乙酸乙酯/庚烷)纯化所得残余物，得到:(S)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z692.5(M+H)+。
17-G.(S)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001242
向在微波小瓶中的(S)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(135mg,0.195mmol)在甲醇(2mL)中的溶液中加入KOH(100mg,1.75mmol)，然后加入28%氢氧化铵的水溶液(1mL,7.25mmol)。将小瓶密封，通过微波辐射于80℃加热75分钟。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷和盐水稀释。分离各层，将水层用二氯甲烷再萃取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用硅胶闪式色谱法(0-70%乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到(S)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.92(s,3H)0.98(s,3H)1.18(d,J=6.8Hz,6H)1.51-1.62(m,1H)1.91-1.99(m,1H)2.01(s,3H)2.21(s,3H)2.78-2.88(m,2H)2.91-3.08(m,4H)3.29(s,3H)3.31-3.41(m,3H)3.60-3.71(m,1H)4.07(s,2H)6.86(d,J=7.3Hz,1H)6.96(s,1H)7.07-7.15(m,3H)7.20(d,J=7.1Hz,1H)7.41(d,J=7.8Hz,1H)10.89(br.s.,1H);MS(ESI+)m/z538.4(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
Figure BDA0000479517970001251
Figure BDA0000479517970001261
Figure BDA0000479517970001271
Figure BDA0000479517970001281
Figure BDA0000479517970001291
Figure BDA0000479517970001301
Figure BDA0000479517970001311
Figure BDA0000479517970001321
Figure BDA0000479517970001331
Figure BDA0000479517970001341
Figure BDA0000479517970001371
Figure BDA0000479517970001381
Figure BDA0000479517970001391
Figure BDA0000479517970001411
Figure BDA0000479517970001421
Figure BDA0000479517970001431
Figure BDA0000479517970001441
Figure BDA0000479517970001461
Figure BDA0000479517970001471
Figure BDA0000479517970001481
Figure BDA0000479517970001491
实施例18
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
向如实施例17中所述的那样制备的4-氯-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(110mg,0.188mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入25%甲醇钠的甲醇溶液(40.6mg,0.188mmol)。将反应于室温搅拌约40分钟，届时将混合物用EtOAc和水稀释。分离各层，将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物加入到微波小瓶中，用EtOH(2mL)稀释，加入KOH(约100mg,1.75mmol)和28%氢氧化铵水溶液(1mL,7.25mmol)。将小瓶密封，通过微波辐射于100℃加热45分钟。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷和盐水稀释。分离各层，将水层用二氯甲烷再萃取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用硅胶闪式色谱法(0-100%乙酸乙酯/庚烷)纯化，然后用反相HPLC(20-100%MeCN/0.1%NH4OH水溶液)进一步纯化，得到6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm8.16(br.s.,1H)7.37-7.46(m,1H)7.27-7.38(m,1H)7.11-7.21(m,1H)7.07(d,J=7.6Hz,1H)6.98-7.05(m,1H)6.96(s,1H)6.76-6.90(m,1H)4.00(s,3H)3.34(s,1H)3.17-3.28(m,1H)2.90-3.17(m,1H)2.76-2.90(m,1H)2.24(s,2H)2.05(s,2H)1.09-1.28(m,6H);MS(ESI+)m/z427.25(M+H)+。
实施例19
19-A.6-苄基-2-甲氧基-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
向含有用与下面的实施例21中所述的方法类似的方式制备的6-苄基-2-氯-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.6g,4.0mmol)的微波小瓶中加入0.5M NaOMe在THF中的溶液(40mL,20.0mmol)。将小瓶密封，在微波反应器中于130℃加热30min。将反应混合物冷却并浓缩。用DCM稀释残余物，用饱和NH4Cl水溶液洗涤。用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到6-苄基-2-甲氧基-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI+)m/z395.3(M+H)+。
19-B.2-甲氧基-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001511
将6-苄基-2-甲氧基-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(粗品,4mmol)、20%在碳上的Pd(OH)2(湿的)(2.25g,3.2mmol)在THF(40mL)、水(10mL)和乙酸(0.69mL)中的混合物在氢气氛下于室温搅拌2h。将反应混合物通过
Figure BDA0000479517970001512
过滤，用DCM洗涤固体。将合并的滤液用饱和NaHCO3水溶液洗涤。分离各层，用DCM萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用硅胶色谱法(0-10%MeOH(10%NH4OH)/DCM)纯化，得到2-甲氧基-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z305.0(M+H)+。
19-C.6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-甲氧基-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001513
将2-甲氧基-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.88g,2.89mmol)、三氟甲磺酸5-异丙基-2-甲基苯基酯(1.22g,4.34mmol)、氯(2-二环己基膦基-2’-4’-6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)–甲基-叔丁基醚加合物(CAS#1028206-56-5,0.21g,0.30mmol)和Cs2CO3(1.88g,5.78mmol)在THF(3mL)中的混合物在微波反应器中于140℃加热2h。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。用盐水洗涤有机层，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物用硅胶色谱法(0-50%EtOAc/庚烷)纯化，得到6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-甲氧基-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z437.1(M+H)+。
19-D.6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酚
将6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-甲氧基-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.9g,2.06mmol)和KOTMS(2.65g,20.6mmol)在1,4-二
Figure BDA0000479517970001522
烷(20mL)中的混合物在密封的试管中于140℃加热24h。将反应混合物用DCM稀释，用饱和NH4Cl水溶液淬灭。用DCM萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酚，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI+)m/z423.0(M+H)+。
19-E.2-氯-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001523
向6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酚(粗品,2.06mmol)在DCE中的溶液中加入Vilsmeier试剂(1.3g,10.3mmol)，将反应混合物于40℃加热18h。用水洗涤反应混合物，用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用硅胶色谱法(0-100%EtOAc/庚烷)纯化，得到2-氯-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z441.0(M+H)+。
19-F.2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001531
将2-氯-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(26mg,0.06mmol)、3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑(25mg,0.06mmol)、Pd(PPh3)4(7.0mg,0.006mmol)和Na2CO3(2M,0.09mL,0.18mmol)在DME(2mL)中的混合物在微波反应器中于140℃加热30min。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用硅胶色谱法(20-100%EtOAc/庚烷)纯化，得到2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI+)m/z705.0(M+H)+。
将2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(来自前一步骤，理论上0.06mmol)和K2CO3(82mg,0.6mmol)在MeOH(5mL)中的混悬液于50℃加热1h。将反应混合物过滤，用MeOH洗涤。浓缩滤液，将残余物用HPLC(CH3CN-含有0.1%NH4OH的水10-100%)纯化，得到2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm9.83(br.s.,1H)7.35(d,J=8.60Hz,1H)7.25(d,J=8.60Hz,1H)7.15(d,J=7.83Hz,1H)7.00(d,J=1.77Hz,1H)6.92(dd,J=7.71,1.64Hz,1H)4.47(br.s.,2H)4.05(s,2H)3.46(t,J=4.80Hz,1H)3.36(t,J=5.94Hz,2H)3.25(s,3H)3.01-3.10(m,2H)2.89(spt,J=6.95Hz,1H)2.30(s,3H)2.29(s,3H)2.02-2.14(m,4H)2.00(s,3H)1.87-1.96(m,4H)1.26(d,J=6.82Hz,6H);MS(ESI+)m/z551.1(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
Figure BDA0000479517970001541
Figure BDA0000479517970001551
Figure BDA0000479517970001561
Figure BDA0000479517970001571
Figure BDA0000479517970001581
Figure BDA0000479517970001591
Figure BDA0000479517970001601
Figure BDA0000479517970001611
Figure BDA0000479517970001621
Figure BDA0000479517970001631
Figure BDA0000479517970001641
Figure BDA0000479517970001651
Figure BDA0000479517970001661
Figure BDA0000479517970001671
实施例20
20-A.2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001682
与实施例19中所述的方式类似的方式制备了标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.94(br.s.,1H),8.30(s,1H),7.50-7.60(m,1H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),6.98(d,J=1.5Hz,1H),6.87(dd,J=7.6,1.5Hz,1H),6.41(d,J=5.3Hz,1H),4.08(s,2H),3.32-3.38(m,4H),3.11(s,2H),2.98(t,J=5.8Hz,2H),2.84(dt,J=13.7,6.9Hz,1H),2.22(s,3H),1.65(m,2H),1.40(t,J=5.7Hz,2H),1.19(d,J=7.1Hz,6H),0.96(s,6H);MS(ESI+)m/z529.2(M+H)+。
20-B.2-(5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
于0℃，向2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(213mg,0.403mmol)在THF(2.4mL)中的溶液中加入60%在油中的NaH(32mg,0.80mmol)。15min后，加入对甲苯磺酰氯(81mg,0.42mmol)，使混合物加温至室温。16h后，加入水，用EtOAc(3×)萃取水相。合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物经FCC(0-20%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z683.2(M+H)+。
20-C.2-(5-环丙基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001692
向2-(5-氯-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(135mg,0.198mmol)在甲苯(2mL)和水(0.1mL)中的混合物中加入环丙基三氟硼酸钾(58mg,0.39mmol)、三环己基膦(11mg,0.04mmol)、Pd(OAc)2(4mg,0.02mmol)和Cs2CO3(193mg,0.593mmol)。将反应混合物于100℃加热16h。然后过滤反应混合物，将残余物经FCC(0-30%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z689.4(M+H)+。
20-D.2-(5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001701
向2-(5-环丙基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg,0.073mmol)在EtOH(1.9mL)中的溶液中加入KOH(24mg,0.44mmol)和28%NH4OH水溶液(303μL,7.26mmol)。将混合物在微波反应器中于100℃加热45min。加入NH4Cl饱和水溶液，用EtOAc(3×)萃取水相。将合并的相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。然后过滤反应混合物，将残余物经FCC(20-60%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm11.53(br.s.,1H),8.00(s,1H),7.38-7.43(m,1H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),6.97(d,J=1.3Hz,1H),6.86(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),6.38(dd,J=3.4,1.9Hz,1H),4.09(s,2H),3.34(t,J=5.9Hz,2H),3.08(s,2H),2.98(t,J=5.8Hz,2H),2.83(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),2.34-2.41(m,1H),2.23(s,3H),1.65(dt,J=10.6,5.5Hz,2H),1.40(t,J=5.9Hz,2H),1.18(d,J=6.8Hz,6H),0.97(s,6H),0.73-0.82(m,2H),0.55-0.63(m,2H);MS(ESI+)m/z535.4(M+H)+。
实施例21
21-A.6-苄基-2-氯-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001711
向6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.31g,11.2mmol)在DMA(13mL)中的溶液中加入(2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶盐酸盐(1.33g,8.03mmol)和DIPEA(7.0mL,40mmol)。然后将混合物于80℃加热20h。届时加入水，用EtOAc/正庚烷(4:1)溶液萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物经FCC(15-30%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.34-7.39(m,4H),7.32(d,J=4.3Hz,1H),3.92-4.02(m,1H),3.75-3.82(m,1H),3.61-3.69(m,1H),3.54(t,J=3.9Hz,1H),3.36-3.42(m,6H),2.89-2.96(m,2H),2.73-2.89(m,2H),1.75–1.83(m,4H),1.32(d,J=6.6Hz,3H);MS(ESI+)m/z387.2(M+H)+。
21-B.6-苄基-2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001712
向6-苄基-2-氯-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(775mg,2.00mmol)在DME(7mL)中的溶液中加入2,6-二甲基苯基硼酸(601mg,4.01mmol)、Pd(Ph3P)4(231mg,0.200mmol)和2M碳酸钠溶液(3.0mL,6.0mmol)。将反应在微波反应器中于130℃加热1小时15分钟。过滤反应，减压浓缩。将残余物经FCC(0-30%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.34-7.44(m,4H),7.30-7.33(m,1H),7.12-7.19(m,1H),7.03-7.09(m,2H),3.80-3.87(m,1H),3.73-3.77(m,1H),3.62-3.72(m,2H),3.39-3.51(m,2H),3.36(s,3H),3.21-3.31(m,1H),3.04-3.14(m,1H),2.95-3.02(m,2H),2.84-2.93(m,1H),2.75-2.84(m,1H),2.11(s,6H),1.83-1.97(m,2H),1.63-1.71(m,1H),1.60(dd,J=13.4,6.6Hz,1H),1.17(d,J=6.6Hz,3H);MS(ESI+)m/z457.3(M+H)+。
21-C.2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001721
向6-苄基-2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(549mg,1.20mmol)在THF(9mL)和水(2mL)中的溶液中加入乙酸(206μL,3.61mmol)和Pd(OH)2(253mg,0.361mmol)。用氢气通过该溶液鼓泡15min。1h后，加入饱和碳酸氢钠溶液，将溶液用
Figure BDA0000479517970001722
过滤，用DCM/MeOH(4:1)溶液洗涤。用DCM萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z367.3(M+H)+。
21-D.2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001723
向2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(45mg,0.12mmol)在二
Figure BDA0000479517970001731
烷(455μL)中的溶液中加入三氟甲磺酸5-异丙基-2-甲基苯基酯(52mg,0.18mmol)、Cs2CO3(80mg,0.25mmol)和氯(2-二环己基膦基-2’-4’-6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)–甲基-叔丁基醚加合物(14mg,0.020mmol)。将反应用氩气清洗，于90℃加热16h。将混合物用EtOAc稀释并过滤。将残余物经FCC(0-30%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.15-7.22(m,1H),7.05-7.13(m,3H),6.91(s,1H),6.86(dd,J=7.7,1.4Hz,1H),4.05-4.15(m,1H),3.92-4.01(m,1H),3.71-3.82(m,1H),3.39-3.49(m,1H),3.31-3.36(m,2H),3.25(s,3H),3.06-3.16(m,1H),2.91(t,J=5.7Hz,2H),2.82(quin,J=6.8Hz,1H),2.22(s,3H),2.03(s,6H),1.86(dt,J=13.0,3.9Hz,2H),1.54-1.67(m,2H),1.21-1.30(m,2H),1.14-1.20(m,9H);MS(ESI+)m/z499.3(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。对于含有吲唑或吲哚基团的化合物，用本文其它实施例中所述的相应的N-甲苯磺酰基保护的中间体进行合成，并且如本文其它实施例中所述的那样在最后一个步骤中除去甲苯磺酰基保护基团。
Figure BDA0000479517970001732
Figure BDA0000479517970001741
Figure BDA0000479517970001761
Figure BDA0000479517970001781
Figure BDA0000479517970001791
Figure BDA0000479517970001801
Figure BDA0000479517970001811
Figure BDA0000479517970001831
Figure BDA0000479517970001841
Figure BDA0000479517970001851
Figure BDA0000479517970001861
Figure BDA0000479517970001871
Figure BDA0000479517970001881
Figure BDA0000479517970001891
Figure BDA0000479517970001901
实施例22
22-A.6-苄基-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001911
该产物是以与实施例21-b中所述的类似方式使用6-苄基-2-氯-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(190mg,0.491mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-5-(三氟甲基)-1-(三异丙基硅烷基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(460mg,0.982mmol)、Pd(PPh3)4(57mg,0.049mmol)和2M NaHCO3溶液(737μL,1.47mmol)制备的。将残余物经FCC(0-5%MeOH/DCM(1%NH4OH))纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z537.0(M+H)+。
22-B.6-苄基-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001912
于0℃，向6-苄基-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(214mg,0.399mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入60%在油中的NaH(32mg,0.80mmol)。20min后，加入对甲苯磺酰氯(91mg,0.48mmol)，使反应加温至室温。2h后，用饱和NH4Cl溶液淬灭反应。用EtOAc萃取混合物。将有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物经FCC(0-70%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z691.1(M+H)+。
22-C.6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001921
向如实施例21-c和21-d中所述的那样制备的6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(1-甲苯磺酰基-5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(25mg,0.034mmol)在EtOH(898μL)中的溶液中加入KOH(17.2mg,0.307mmol)和NH4OH(202μL,5.12mmol)。将反应在微波反应器中于100℃加热40min。然后浓缩反应，将残余物溶于EtOAc和饱和NH4Cl溶液。分离各层，用EtOAc(2×)萃取水相。合并有机相，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将所得残余物经FCC(0-60%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.24(br.s.,1H),8.64(s,1H),7.65-7.70(m,1H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),6.94(s,1H),6.87(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),6.41(dd,J=3.5,1.8Hz,1H),4.13(d,J=15.4Hz,1H),3.94-4.03(m,1H),3.86-3.94(m,1H),3.44-3.50(m,1H),3.33-3.38(m,2H),3.25(s,3H),2.92-3.01(m,2H),2.84(dt,J=13.7,6.9Hz,1H),2.43-2.47(m,1H),2.23(s,3H),1.75-1.89(m,2H),1.61-1.72(m,2H),1.22(d,J=6.8Hz,4H),1.18(d,J=6.8Hz,6H);MS(ESI+)m/z579.1(M+H)+。
实施例23
23-A.(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970001931
在微波反应小瓶中，将通过与实施例21-c和21-d中所述的方法类似的方法制备的(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(115mg,0.302mmol)与异丁酰乙酸甲酯(methyl isobutyryl acetate)(65mg,0.45mmol)、甲苯(2mL)和DMAP(7mg,0.060mmol)合并。将小瓶在微波反应器中于150℃加热30min。然后将反应混合物用DCM和水稀释。分离各层，用DCM萃取水相两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用硅胶闪式柱色谱法(0-100%10:1EtOAc:MeOH/庚烷)纯化所得残余物，得到(S)-1-(2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-甲基戊烷-1,3-二酮。MS(ESI+)m/z493.0(M+H)+
向Lawesson试剂(61mg,0.15mmol)在THF(1mL)中的溶液中加入吡啶(0.050mL)，然后加入甲肼(9.9μl,0.19mmol)。将反应混合物于室温搅拌35分钟。加入(S)-1-(2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-甲基戊烷-1,3-二酮(62mg,0.13mmol)在THF(1mL)中的溶液，立即密封反应，通过微波辐射于125℃加热12分钟。将反应浓缩，用硅胶闪式柱色谱法(0-5%10:1MeOH:NH4OH/DCM)纯化所得残余物，得到(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm7.20(br.s.,1H),7.09(d,J=7.1Hz,2H),5.66(s,1H),3.98(d,J=2.3Hz,2H),3.68-3.76(m,1H),3.66(s,3H),3.34(s,3H),3.31(t,J=6.1Hz,2H),3.07(br.s.,1H),2.93-3.00(m,1H),2.84(spt,J=6.6Hz,1H),2.13(br.s.,6H),1.92-2.00(m,1H),1.64-1.74(m,1H),1.21(d,J=7.1Hz,6H),0.96(s,3H),0.90(s,3H);MS(ESI+)m/z503.2(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。对于含有吲唑或吲哚基团的化合物，用本文其它实施例中所述的相应的N-甲苯磺酰基保护的中间体进行合成，并且如本文其它实施例中所述的那样在最后一个步骤中除去甲苯磺酰基保护基团。
Figure BDA0000479517970001941
Figure BDA0000479517970001951
Figure BDA0000479517970001961
Figure BDA0000479517970001971
Figure BDA0000479517970001981
Figure BDA0000479517970001991
Figure BDA0000479517970002001
实施例24
24-A.(R)-4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0000479517970002011
用与实施例21中所述的方式类似的方式制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z570.4(M+H)+。
24-B.(R)-2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002012
将在DCM(1mL)中的(R)-4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(60mg,0.105mmol)于室温用TFA(1mL,13.0mmol)处理15min。然后浓缩混合物，得到(R)-2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，其无需进一步纯化即使用。MS(ESI+)m/z470.4(M+H)+。
24-C.(R)-2-(4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
将(R)-2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(43mg,0.053mmol)、2-溴乙酰胺(14.6mg,0.106mmol)和DIEA(0.074mL,0.424mmol)在DCM(2mL)中的混合物于室温搅拌16h。然后用EtOAc稀释反应，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。然后将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用HPLC(C18,15-85%乙腈的H2O溶液，含有0.1%NH4OH)纯化所得残余物，得到(R)-2-(4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,120℃)δppm7.58(s,1H)7.08-7.18(m,5H)6.99(d,J=1.64Hz,1H)6.87(dd,J=7.71,1.64Hz,1H)4.01-4.09(m,1H)3.89-4.01(m,2H)3.48-3.58(m,1H)3.37-3.47(m,1H)2.97(t,J=5.87Hz,2H)2.81-2.90(m,3H)2.78(d,J=10.36Hz,1H)2.61(dd,J=11.62,1.77Hz,1H)2.47(s,3H)2.40(dd,J=11.31,3.35Hz,1H)2.23-2.34(m,4H)2.20(s,3H)1.28(d,J=6.44Hz,3H)1.19(dd,J=6.95,1.52Hz,6H);MS(ESI+)m/z527.4(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
Figure BDA0000479517970002041
实施例2525-A.(R)-1-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮
Figure BDA0000479517970002071
向如实施例17中所述的那样制备的(R)-4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(143mg,0.191mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入TFA(2mL)，将溶液于室温搅拌30min。浓缩反应，得到(R)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的TFA盐。MS(ESI+)m/z649.4(M+H)+。
将(R)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(62mg,0.095mmol)的TFA盐溶于DCM(5mL)，加入乙酸酐(0.014mL,0.143mmol)和DIEA(0.133mL,0.764mmol)。将反应于室温搅拌45min，用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO3和盐水洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥并过滤。浓缩后，用FCC(60-90%EtOAc/庚烷)纯化所得残余物，得到(R)-1-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮。MS(ESI+)m/z691.4(M+H)+。
将(R)-1-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮溶于EtOH(2mL)，然后加入NH4OH(0.54mL,13.7mmol)，之后加入KOH(46mg,0.821mmol)。将混合物在微波反应器中于100℃加热1h。然后将反应用EtOAc稀释，用盐水洗涤。浓缩后，用HPLC(C18,15-85%乙腈的H2O溶液，含有0.1%NH4OH)纯化所得残余物，得到(R)-1-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm9.15(br.s.,1H)7.46(d,J=8.08Hz,1H)7.26(d,J=7.33Hz,1H)7.16(dd,J=16.29,7.96Hz,2H)7.06(d,J=13.64Hz,2H)6.91(dd,J=7.58,1.52Hz,1H)3.98-4.16(m,4H)3.46-3.67(m,2H)3.26-3.46(m,4H)2.84-3.13(m,4H)2.26(s,3H)2.00-2.06(m,6H)1.23(d,J=6.82Hz,6H)1.11-1.21(m,3H);MS(ESI+)m/z537.4(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
Figure BDA0000479517970002081
Figure BDA0000479517970002091
Figure BDA0000479517970002101
Figure BDA0000479517970002111
实施例26
26-A.(R)-1-(4-(6-苄基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮
Figure BDA0000479517970002121
将6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.655g,1.89mmol),(R)-1-(3-甲基哌嗪-1-基)乙酮2,2,2-三氟乙酸盐(1g,2.84mmol)和DIEA(2.65mL,15.2mmol)在i-PrOH(25mL)中的混合物加热至80℃达48h。然后将反应混合物用EtOAc稀释，依次用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用DCM稀释，过滤以除去固体。浓缩滤液，用FCC(0-5%MeOH的DCM溶液)纯化，得到(R)-1-(4-(6-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮。MS(ESI+)m/z400.3(M+H)+。
将(R)-1-(4-(6-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮(0.27g,0.675mmol)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(0.305g,0.743mmol)和2MNa2CO3水溶液(1.1mL,2.19mmol)在DME(3mL)中的混合物通过用氩气鼓泡进行脱气。然后加入Pd(PPh3P)4(0.117g,0.101mmol)，将混合物在微波反应器中于140℃加热1.5h。将反应过滤，用EtOAc稀释，依次用饱和Na2CO3水溶液、盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥。浓缩后，将残余物用FCC(5-70%EtOAc/庚烷)纯化，得到(R)-1-(4-(6-苄基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮。MS(ESI+)m/z649.3(M+H)+。
26-B.(R)-1-(3-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮
将(R)-1-(4-(6-苄基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮(0.35g,0.539mmol)、乙酸(0.154mL,2.70mmol)、THF(9mL)和H2O(3mL)的混合物经真空脱气，重新充入氮气(2×)。然后加入20mol%Pd(OH)2/碳(0.114g,0.162mmol)，将混合物经真空脱气，放置在氢气氛下。将混合物于室温、在经气囊的H2气氛下搅拌2h，然后过滤。然后将溶液用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到(R)-1-(3-甲基-4-(2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮，其无需进一步纯化即使用。MS(ESI+)m/z559.3(M+H)+。
将(R)-1-(3-甲基-4-(2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮(0.155g,0.278mmol)、如实施例13中所述的那样制备的三氟甲磺酸2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基酯(0.086g,0.278mmol)、碳酸铯(0.272g,0.834mmol)和氯(2-二环己基膦基-2’-4’-6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)–甲基-叔丁基醚加合物(CAS#1028276-56-5)(0.031g,0.042mmol)在THF(4mL)中的混合物在微波反应器中于140℃加热3h。然后将反应过滤并浓缩，用FCC(60-100%EtOAc/DCM)纯化所得残余物，得到(R)-1-(3-甲基-4-(2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮。MS(ESI+)m/z719.3(M+H)+。
将(R)-1-(3-甲基-4-(2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮(0.104g,0.145mmol)、30%氢氧化铵(0.854mL,21.70mmol)和KOH(0.073g,1.302mmol)在EtOH(4mL)中的混合物在微波反应器中于100℃加热30min。浓缩混合物，用FCC(0-6%MeOH的DCM溶液)部分纯化。用HPLC(C18,15-85%CH3CN的H2O溶液，含有0.1%NH4OH)进一步纯化，得到(R)-1-(3-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6120℃)δppm10.50(br.s.,1H)7.42(d,J=8.08Hz,1H)7.25(d,J=7.20Hz,1H)7.19(d,J=7.83Hz,1H)7.07-7.15(m,2H)6.97(s,1H)6.90(d,J=7.96Hz,1H)4.79(d,J=5.43Hz,2H)4.53(d,J=5.05Hz,2H)4.05-4.19(m,3H)3.91(br.s.,1H)3.75(br.s.,1H)3.56(d,J=13.26Hz,1H)3.22-3.48(m,5H)3.00(t,J=5.62Hz,2H)2.29(s,3H)2.07(s,3H)1.99-2.04(m,3H)1.65(s,3H)1.17(d,J=6.44Hz,3H);MS(ESI+)m/z565.4(M+H)+。
实施例27
27-A.外消旋的4-(6-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0000479517970002141
将6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.0g,6.80mmol)、(反式)-2,5-二甲基哌嗪二盐酸盐(7.63g,40.8mmol)、DIEA(15.4mL,88mmol)和iPrOH(180mL)的混合物于80℃加热3.5天。届时将反应用乙醚稀释，过滤除去固体。然后用盐水洗涤滤液，将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到粗品外消旋的6-苄基-2-氯-4-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，然后将其不经进一步纯化即进行下一个步骤。MS(ESI+)m/z372.2(M+H)+
将外消旋的6-苄基-2-氯-4-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.53g,6.80mmol)、Boc2O(2.26g,10.2mmol)、DIEA(3.6mL,20.4mmol)和DCM(30mL)的溶液于室温搅拌30min。届时用DCM稀释反应，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。然后将残余物用FCC(10-50%EtOAc/庚烷)纯化，得到外消旋的4-(6-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。MS(ESI+)m/z472.2(M+H)+。
27-B.外消旋的4-(6-苄基-2-(2,6-二甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向外消旋的4-(6-苄基-2-氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.54g,1.14mmol)在DME(9mL)中的溶液中加入2,6-二甲基苯基硼酸(0.257g,1.72mmol)、Pd(Ph3P)4(0.198g,0.172mmol)和2M碳酸钠水溶液(1.9mL)。将反应在微波反应器中于140℃加热1.75h。将反应过滤，用EtOAc和盐水稀释。分离有机层，然后干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。然后用FCC(55-80%EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z542.5(M+H)+。
27-C.外消旋的4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
向外消旋的4-(6-苄基-2-(2,6-二甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.43g,0.794mmol)在THF(9mL)和水(3mL)中的溶液中加入乙酸(227μL,3.97mmol)和20%在碳上的Pd(OH)2(50%湿的)(0.167g,0.238mmol)。将烧瓶抽真空，用氢气净化，然后置于氢气氛下。于室温搅拌1h后，用
Figure BDA0000479517970002162
过滤混合物，将垫用EtOAc洗涤。用饱和NaHCO3水溶液洗涤滤液，然后将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到外消旋的4-(2-(2,6-二甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。MS(ESI+)m/z452.3(M+H)+。
向外消旋的4-(2-(2,6-二甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.187g,0.414mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入如实施例15中所述的那样制备的三氟甲磺酸5-异丙基-2-甲基苯基酯(0.175g,0.620mmol)、Cs2CO3(0.404g,1.24mmol)和氯(2-二环己基膦基-2’-4’-6’-三异丙基-1,1’-联苯)[2-(2-氨基乙基)苯基]钯(II)–甲基-叔丁基醚加合物(0.046mg,0.062mmol)。将反应用氩气清洗，在微波反应器中于130℃加热3h。然后浓缩混合物，将残余物经FCC(10-35%EtOAc/庚烷)纯化，得到外消旋的4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯。MS(ESI+)m/z584.4(M+H)+。
27-D.外消旋的1-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮
Figure BDA0000479517970002171
向于室温的外消旋的4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.227g,0.389mmol)和DCM(3mL)的溶液中加入TFA(1mL)。25min分钟后，加入另外一份0.5mL的TFA。再过1h后，减压浓缩反应，得到TFA盐形式的2-(2,6-二甲基苯基)-4-((反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z484.4(M+H)+
向2-(2,6-二甲基苯基)-4-((反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶的TFA盐(0.113g,0.233mmol)、DIEA(0.33mL,1.87mmol)和DCM(5mL)中的溶液中加入Ac2O(0.044mL,0.467mmol)。将反应于室温搅拌1h，然后用EtOAc稀释。将溶液用饱和NaHCO3水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，之后分离有机层，然后干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。然后用FCC(35-45%EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到外消旋的-1-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,at100℃)δppm7.14-7.19(m,1H)7.05-7.12(m,3H)6.91(d,J=1.39Hz,1H)6.86(dd,J=7.71,1.52Hz,1H)4.29(dt,J=6.22,3.27Hz,1H)4.12-4.18(m,1H)4.00-4.07(m,1H)3.50-3.58(m,1H)3.41-3.47(m,1H)3.39(t,J=6.19Hz,2H)2.93(br.s.,4H)2.84(dt,J=13.80,6.93Hz,1H)2.52(br.s.,1H)2.25(s,3H)2.08(s,6H)2.01(s,3H)1.19(dd,J=6.95,2.40Hz,6H)1.10-1.17(m,6H);MS(ESI+)m/z526.4(M+H)+。
然后将外消旋的-1-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮通过手性HPLC(WhelkO柱;40%EtOH/庚烷;1.2mL/min)分离，得到下面两个化合物：
27-E.对映体-1:Rt9.78min,(WhelkO120X250mm柱,50%EtOH的庚烷溶液).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,120°)δppm7.14-7.19(m,1H)7.05-7.12(m,3H)6.92(d,J=1.52Hz,1H)6.87(dd,J=7.77,1.58Hz,1H)4.40(br.s.,1H)4.27-4.34(m,1H)4.10-4.19(m,1H)4.01-4.10(m,1H)3.52-3.58(m,1H)3.37-3.48(m,4H)2.94(t,J=6.25Hz,2H)2.86-2.89(m,1H)2.82(br.s.,1H)2.25(s,3H)2.09(s,6H)2.01(s,3H)1.20(dd,J=6.95,2.02Hz,6H)1.15(dd,J=12.82,6.63Hz,6H);MS(ESI+)m/z526.4(M+H)+
27-F.对映体-2:Rt14.69min,(WhelkO120X250mm柱,50%EtOH的庚烷溶液).1H NMR(400MHz,DMSO-d6,120℃)δppm7.14-7.19(m,1H)7.05-7.12(m,3H)6.92(s,1H)6.87(dd,J=7.77,1.45Hz,1H)4.34-4.49(m,1H)4.30(dt,J=6.76,3.44Hz,1H)4.10-4.19(m,1H)4.01-4.10(m,1H)3.52-3.58(m,1H)3.37-3.48(m,4H)2.94(t,J=6.13Hz,2H)2.81-2.84(m,2H)2.26(s,3H)2.09(s,6H)2.01(s,3H)1.20(dd,J=6.88,1.96Hz,6H)1.15(dd,J=12.82,6.63Hz,6H);MS(ESI+)m/z526.4(M+H)+
以类似方式制备了下列化合物。
27-G.外消旋的1-((反式)-4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮
Figure BDA0000479517970002181
1HNMR(400MHz,DMSO-d6,100℃)δppm10.58(br.s.,1H)7.41(d,J=8.21Hz,1H)7.23-7.25(m,1H)7.08-7.13(m,3H)6.97(s，1H)6.87(dd,J=8.08,1.26Hz,1H)4.33(d,J=4.67Hz，1H)4.09-4.17(m,1H)4.00-4.09(m,1H)3.54(br.s.,2H)3.39(t,J=6.51Hz,2H)2.97-3.02(m,5H)2.81-2.90(m,1H)2.25(s，3H)1.99-2.08(m，6H)1.14-1.23(m,12H).MS(ESI+)m/z551.4(M+H)+.
实施例28
28-A.外消旋的-2-(-4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
用与上文实施例24和28中所述的方式类似的方式制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z541.3(M+H)+。然后将外消旋的-2-(-4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酰胺用手性HPLC(Cel-LUX2柱;30%EtOH/庚烷;1.2mL/min)分离，得到两个相应的对映体：
28-B.对映体-1:Rt11.83min,(Cel-LUX220X250mm柱,30%EtOH的庚烷溶液).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.14-7.21(m,2H)7.10(t,J=7.83Hz,4H)6.83-6.91(m,2H)4.01-4.13(m,2H)3.88(br.s.,1H)3.32-3.42(m,3H)2.95-3.02(m,1H)2.91(d,J=9.09Hz,4H)2.83(dt,J=12.88,6.19Hz,3H)2.24-2.30(m,1H)2.22(s,3H)2.03(s,6H)1.16(dd,J=6.82,3.28Hz,6H)1.11(d,J=6.32Hz,3H)0.96(d,J=6.32Hz,3H);MS(ESI+)m/z541.4(M+H)+。
28-C.对映体-2:Rt16.10min,(Cel-LUX220X250mm柱,30%EtOH的庚烷溶液).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.15-7.21(m,2H)7.10(t,J=7.83Hz,4H)6.84-6.90(m,2H)4.01-4.12(m,2H)3.88(br.s.,1H)3.33-3.42(m,3H)2.95-3.01(m,1H)2.91(d,J=9.09Hz,4H)2.79-2.86(m,3H)2.27(dd,J=11.37,5.81Hz,1H)2.22(s,3H)2.03(s,6H)1.16(dd,J=6.82,3.28Hz,6H)1.11(d,J=6.32Hz,3H)0.96(d,J=6.32Hz,3H);MS(ESI+)m/z541.4(M+H)+。
以类似方式制备了下列化合物。
28-D.外消旋的-2-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
Figure BDA0000479517970002201
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.90(s,1H)7.42(dd,J=8.08,1.01Hz,1H)7.20-7.23(m,1H)710-7.19(m,5H)6.94(d,J=1.52Hz,1H)6.87(dd,J=7.83,1.52Hz，1H)3.99-4.12(m,2H)3.89-3.97(m,1H)3.34-3.44(m,3H)3.00-3.10(m,1H)2.89-3.00(m,4H)2.79-2.88(m,3H)2.28(dd,J=11.75,5.68Hz,1H)2.22(s,3H)2.03(s,3H)1.18(dd,J=6.82,3.03Hz,6H)1.14(d,J=6.32Hz,3H)0.98(d,J=6.32Hz,3H).MS(ESI+)m/z566.4(M+H)+.
实施例29
(R)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002202
将用与实施例25中所述的方式类似的方式制备的(R)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(52mg,0.080mmol)、甲磺酰氯(0.01mL,0.096mmol)和DIEA(0.042mL,0.240mmol)在DCM(3mL)中的混合物于室温搅拌30min。将反应混合物用EtOAc稀释，依次用饱和的NaHCO3和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将所得残余物经FCC(5-50%EtOAc/庚烷)纯化，得到(R)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z727.4(M+H)+。
向(R)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(40mg,0.055mmol)在MeOH(4mL)的溶液中加入NH4OH(0.325mL,8.25mmol)和KOH(27.8mg,0.495mmol)。将混合物在微波反应器中于100℃加热1h。然后将混合物过滤并浓缩。将所得残余物经FCC(0-45%EtOAc/庚烷)纯化，得到(R)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.91(d,J=2.02Hz,1H)7.40-7.43(m,1H)7.24(dd,J=7.33,1.01Hz,1H)7.09-7.16(m,3H)7.02(d,J=1.26Hz,1H)6.87(dd,J=7.83,1.26Hz,1H)4.03-4.16(m,3H)3.70-3.84(m,2H)3.56(d,J=12.88Hz,1H)3.33-3.42(m,2H)3.23-3.28(m,1H)3.14(dd,J=12.88,3.54Hz,1H)2.92-3.06(m,6H)2.79-2.90(m,1H)2.22(s,3H)2.03(s,3H)1.32(d,J=6.82Hz,3H)1.19(dd,J=6.95,1.89Hz,6H);MS(ESI+)m/z573.4(M+H)+。
实施例3030-A.(R)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
将(R)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(53mg,0.082mmol)、氧杂环丁烷-3-酮(17.6mg,0.245mmol)和Na(AcO)3BH(51.9mg,0.245mmol)在DCM(3mL)中的混合物于室温搅拌3h。届时向剩余的起始材料中加入另外的氧杂环丁烷-3-酮(17.7mg,0.245mmol)和Na(AcO)3BH(51.9mg,0.245mmol)，将反应搅拌16h。然后将混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用FCC(5-65%EtOAc/庚烷)纯化，得到(R)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z705.5(M+H)+。
然后将粗产物溶于MeOH(4mL)。加入NH4OH(0.50mL,12.8mmol)和KOH(43.0mg,0.766mmol)。然后将混合物在微波反应器中于100℃加热45min，然后过滤并浓缩。然后将残余物用FCC(0-45%EtOAc/庚烷)纯化，得到(R)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.90(d,J=1.52Hz,1H)7.41(dd,J=8.08,1.01Hz,1H)7.22(dd,J=7.33,1.01Hz,1H)7.09-7.16(m,3H)6.98(d,J=1.26Hz,1H)6.87(dd,J=7.71,1.39Hz,1H)4.45-4.56(m,4H)3.96-4.07(m,2H)3.71(quin,J=6.88Hz,1H)3.42-3.57(m,2H)3.36(s,1H)3.20-3.27(m,1H)3.00-3.10(m,1H)2.96(t,J=5.81Hz,2H)2.79-2.88(m,1H)2.67-2.73(m,1H)2.55(d,J=3.79Hz,1H)2.43-2.48(m,1H)2.16-2.25(m,4H)2.03(s,3H)1.18(d,J=6.82Hz,6H)0.90(d,J=6.32Hz,3H;MS(ESI+)m/z551.4(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物
30-B.(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002231
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.90(s,1H)7.41(dd,J=8.08,1.01Hz,1H)7.17-7.25(m,3H)7.04-7.16(m,3H)4.03(s,2H)3.58-3.66(m,1H)3.55(d,J=12.63Hz,1H)3.31-3.36(m,3H)3.12-3.22(m,1H)2.87-3.02(m,3H)2.77-2.86(m,1H)2.68-2.77(m,1H)2.31-2.36(m,2H)2.23(s,3H)2.02(s,3H)1.02(d,J=6.32Hz,3H)0.96(t,J=7.20Hz,3H);MS(ESI+)m/z515.3/517.4(M+H)+.
30-C.(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002232
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.90(s,1H)7.39-7.42(m,1H)7.17-7.25(m,3H)7.04-7.16(m,3H)4.44-4.57(m,4H)4.02(s,2H)3.71(t,J=6.95Hz,1H)3.52-3.58(m,1H)3.47(dd,J=12.00,1.39Hz,1H)3.31-3.36(m,1H)3.21-3.27(m,1H)2.95-3.08(m,3H)2.67-2.70(m,1H)2.45(dd,J=3.54,1.52Hz,1H)2.14-2.26(m,5H)2.03(d,J=0.76Hz,3H)0.88(d,J=6.32Hz,3H);MS(ESI+)m/z543.3/545.3(M+H)+.
实施例31
31-A.6-苄基-4-甲氧基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002241
将6-苄基-2-氯-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.09g,3.75mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(600mg,3.41mmol)、Pd(PPh3)4(197mg,0.170mmol)和Na2CO3(2M,5.97mL,11.9mmol)在DME(11mL)中的混合物在微波反应器中于140℃加热1.5h。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物用硅胶色谱法(20-100%EtOAc/庚烷)纯化，得到6-苄基-4-甲氧基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z386.2(M+H)+。
31-B.6-苄基-4-甲氧基-2-(5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002242
于0℃将6-苄基-4-甲氧基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.00g,5.19mmol)加入到NaH(60%在矿物油中的分散物,415mg,10.4mmol)在THF(50mL)中的混悬液中。20min后，加入TsCl(1.19g,6.23mmol)。将反应混合物搅拌20min，加入饱和NH4Cl水溶液以淬灭过量的碱。将所得混合物用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机物干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物用硅胶色谱法(0-100%EtOAc/庚烷)纯化，得到6-苄基-4-甲氧基-2-(5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z540.2(M+H)+。
31-C.4-甲氧基-2-(5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002251
将6-苄基-4-甲氧基-2-(5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.85g,3.43mmol)和在碳上的Pd(OH)2(湿的)(10%,0.722g,1.03mmol)在水(7.5mL)和乙酸(0.59mL)中的混合物在1atm氢气下于室温搅拌2.5h。通过
Figure BDA0000479517970002252
过滤反应混合物，将固体用EtOAc洗涤。将合并的滤液用饱和NaHCO3溶液洗涤。分离各层，用EtOAc萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物用硅胶色谱法(0-10%MeOH(10%NH4OH)/DCM)纯化，得到4-甲氧基-2-(5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z450.1(M+H)+。
31-D.6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002261
将4-甲氧基-2-(5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(250mg,0.556mmol)、三氟甲磺酸5-异丙基-2-甲基苯基酯(235mg,0.834mmol)、X-Phos(53.0mg,0.111mmol)、Pd2(dba)3(50.9mg,0.056mmol)和Cs2CO3(362mg,1.11mmol)在THF(3mL)中的混合物在微波反应器中于140℃加热60min。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物用硅胶色谱法(0-50%EtOAc/庚烷)纯化，得到6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z582.1(M+H)+。
31-E.6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002262
将6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(5-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(200mg,0.344mmol)、KOH(80mg,1.43mmol)和浓NH4OH水溶液(4mL)在MeOH(8mL)中的混合物在微波反应器中于80℃加热30min。将反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物用硅胶色谱法(0-100%EtOAc/庚烷)纯化，得到6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶，为白色固体。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm8.31(s,1H)7.52(d,J=8.34Hz,1H)7.40(d,J=8.59Hz,1H)7.21(d,J=7.83Hz,1H)7.11(d,J=1.52Hz,1H)6.97(dd,J=7.71,1.64Hz,1H)4.04-4.20(m,5H)3.37(t,J=5.68Hz,2H)3.19(t,J=5.56Hz,2H)2.88-3.01(m,1H)2.70(s,3H)2.37(s,3H)1.31(d,J=6.82Hz,6H);MS(ESI+)m/z428.1(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
Figure BDA0000479517970002271
Figure BDA0000479517970002281
实施例32
32-A.2-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002291
于0℃将
Figure BDA0000479517970002292
漂白剂(5.25%次氯酸钠)滴加到6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(40mg,0.094mmol)在EtOH(4mL)中的溶液中。用LC-MS监测反应。消耗掉所有起始材料后，将反应混合物直接荷载到反相HPLC上并纯化(CH3CN-水0-100%)，得到2-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm11.23(br.s.,1H)7.55(d,J=8.59Hz,1H)7.41(d,J=8.59Hz,1H)7.18(d,J=7.58Hz,1H)7.10(d,J=2.02Hz,1H)6.95(dd,J=7.71,1.89Hz,1H)4.11(s,2H)3.97(s,3H)3.32(t,J=5.68Hz,2H)3.01-3.06(m,2H)2.92(ddd,J=13.83,6.88,6.82Hz,1H)2.33(s,3H)2.31(s,3H)1.26(d,J=6.82Hz,6H);MS(ESI+)m/z462.1(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
32-B.(S)-2-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002293
1HNMR(400MHz,CD3CN)δppm7.50(d,J=8.6Hz,1H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7.13(d,J=7.8Hz,1H),7.01(d,J=1.5Hz,1H)，6.90(dd,J=7.7,1.6Hz,1H),4.02-4.14(m,2H),3.65-3.70(m,1H),3.33-3.40(m，3H)，3.30(s，3H)，3.05(ddd，J＝13.1，10.0，3.2Hz，1H)，2.95-2.9g(m，3H)，2.82-2.91(m，2H)，2.25(s，6H)，1.57-1.66(m，1H)，1.23(d，J=6.6Hz，6H)，0.97(s，3H)，0.91(s，3H);MS(ESI+)m/z573.0(M+H)+.
32-C.2-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶
Figure BDA0000479517970002301
1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm10.32(br.s.,1H)7.38(s,2H)7.21(d,J=7.58Hz,1H)7.08-7.13(m,2H)6.97(dd,J=7.58,1.77Hz,1H)4.21(s,2H)3.37-3.42(m,2H)3.20-3.26(m,2H)2.95(dt,J=13.83,6.85Hz,1H)2.40(s,3H)2.35(s,3H)2.30(s,3H)1.31(d,J=6.82Hz,6H);MS(ESI+)m/z445.0(M+H)+。
实施例33
33-A.(S)-2,4-二氯-6-(1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002302
将硝酸铈铵(ceric ammoniumnitrate)(22.6g,41.3mmol)、(S)-苯基-乙基胺(25g,207mmol)和THF(100mL)的混合物冷却至10℃，然后滴加丙烯酸乙酯(51.6g,516mmol)。然后使反应混合物达到室温，然后加温至60℃并且加热15h。将混合物用水和EtOAc稀释，然后分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用FCC(30%EtOAc/己烷)纯化，得到(S)-3,3'-((1-苯基乙基)氮烷二基)二丙酸二乙酯。MS(ESI+)m/z322(M+H)+。
将NaH(2.24g,93.4mmol)在THF(20mL)中的混悬液冷却至0℃，然后滴加(S)-3,3'-((1-苯基乙基)氮烷二基)二丙酸二乙酯(15g,46.7mmol)在THF中的溶液。使反应混合物加温至室温，然后加温至60℃，加热3h。将混合物用水和EtOAc稀释，然后分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用FCC(5-7%EtOAc/己烷)纯化，得到(S)-4-氧代-1-((S)-1-苯基乙基)哌啶-3-甲酸乙酯。
将脲(0.37g,15.6mmol)、甲醇钠(1.47g,27.2mmol)和MeOH(50mL)的混合物冷却至0℃，然后加入(S)-4-氧代-1-((S)-1-苯基乙基)哌啶-3-甲酸乙酯(9.0g,7.8mmol)在THF中的溶液。使反应混合物加温至室温，然后加温至60℃并加热3h。将混合物用水和EtOAc稀释，然后分离有机层，干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。将残余物用FCC(8-10%MeOH/CH2Cl2)纯化，得到(S)-6-(1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇。
将POCl3(10mL)和DIEA(2.0mL)的混合物冷却至0℃，然后加入在THF中的(S)-6-(1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(2.0g,7.38)。使反应混合物加温至室温，然后加温至60℃并加热3h。将混合物用水和EtOAc稀释，分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物用FCC(10%EtOAc/己烷)纯化，得到(S)-2,4-二氯-6-(1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z310(M+2)。
33-B.(±)-2-氯-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-((S)-1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002311
将外消旋的4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶(0.30g,1.95mmol)、(S)-2,4-二氯-6-(1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.40g,1.30mmol)、DIEA(0.50g,3.90mmol)和异丙醇(10mL)的混合物于60℃加热24h。将混合物用水和EtOAc稀释，然后分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残余物不经进一步纯化即用于下一个步骤。MS(ESI+)m/z415.2(M+H)+。
33-C.(±)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-((S)-1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002321
将2,6-二甲基苯基硼酸(0.081g,0.54mmol)、(±)-2-氯-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-((S)-1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.15g,0.36mmol)、Pd(PPh3P)4(0.041g,0.036mmol)、饱和Na2CO3水溶液(2.0mL)和DMF(5mL)的混合物放置在氮气氛下并在微波反应器中加热至120℃达0.5h。将混合物用水和EtOAc稀释，然后分离有机层，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后将残余物用半制备型HPLC(柱:ZORBAX,XDB,C-18;A:10mM NH4OAc的水溶液;B:MeCN;流速:20mL/min;梯度:0.0min,70.0%MeCN,2.0min,80.0%MeCN,6.0min,90.0%MeCN)纯化。冷冻干燥后，将混合物溶于DCM，用水洗涤以除去NH4OAc，用Na2SO4干燥，减压除去溶剂。MS(ESI+)m/z485.3(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
33-B.(±)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-((R)-1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002322
MS(ESI+)m/z485.4(M+H)+。
实施例34
34-A.1-(4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-甲基戊烷-1,3-二酮
Figure BDA0000479517970002331
向在2-5mL的微波小瓶中的如实施例17中所述的那样制备的4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(300mg,0.67mmol)在甲苯(3mL)中的溶液中加入4-甲基-3-氧代戊酸甲酯(0.28mL,2mmol)，然后加入DMAP(25mg,0.2mmol)。然后密封反应容器，通过微波辐射于150℃加热35min。然后将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷和水稀释。分离各层，通过相分离器干燥有机层，然后浓缩。经硅胶闪式色谱法(45-90%乙酸乙酯/庚烷)纯化所得残余物，得到1-(4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-甲基戊烷-1,3-二酮。MS(ESI+)m/z561.3(M+H)+。
34-B.6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002332
向在2-5mL的微波小瓶中的1-(4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-4-甲基戊烷-1,3-二酮(350mg,0.624mmol)在THF(3.3mL)中的溶液中加入Lawesson试剂(278mg,0.687mmol)和甲肼(0.049mL,0.94mmol)。立即密封该容器，通过微波辐射于120℃加热10分钟。将反应冷却至室温，用二氯甲烷和水稀释。分离各层，将水层用二氯甲烷再萃取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶闪式色谱法(45-67%乙酸乙酯/庚烷)纯化所得残余物，得到6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z571.4(M+H)+。
34-C.4-氯-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
将乙醇(1.8mL)加入到6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(195mg,0.342mmol)中，然后加入12N盐酸水溶液(1.8mL,21.8mmol)。然后将混合物加热至87℃达约15小时。然后将混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液缓慢中和。分离所得各层，将水层再用二氯甲烷萃取一次。合并有机层，通过相分离器干燥，然后浓缩。将所得残余物用1,2-二氯乙烷(3.5mL)稀释，置于0℃。然后加入氯化N-氯亚甲基-N,N-二甲基铵(Vilsmeier试剂)(85mg,067mmol)。然后将所得混合物加热至35℃。于35℃下5分钟后，用二氯甲烷稀释混合物，用饱和碳酸氢钠水溶液缓慢中和。分离所得各层，将水层再用二氯甲烷萃取一次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，无需进一步纯化即得到4-氯-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z575.3(M+H)+。
34-D.4-氯-6-(4-氯-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002351
向于0℃的4-氯-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(90mg,0.156mmol)在MeCN(2.0mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(21mg,0.156mmol)。将反应于0℃搅拌2.5h，然后用乙醚和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。分离各层，将有机层用盐水洗涤一次，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，无需进一步纯化即得到4-氯-6-(4-氯-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z609.2(M+H)+。
34-E.6-(4-氯-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
将异丙醇(2.2mL)加入到在微波小瓶中的4-氯-6-(4-氯-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(85mg,0.139mmol)中。然后加入二异丙基乙基胺(0.1mL,0.573mmol)，之后加入3,3-二甲基哌啶的HCl盐(25mg,0.167mmol)。将容器密封，通过微波辐射于120℃加热2.5h，然后冷却至室温，用二氯甲烷和盐水稀释。分离各层，将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶闪式色谱法(25-55%乙酸乙酯/庚烷)纯化所得残余物，得到6-(4-氯-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z686.4(M+H)+。
34-F.6-(4-氯-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002361
将乙醇(1.8mL)加入到在微波小瓶中的6-(4-氯-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(74mg,0.108mmol)中。接下来，加入KOH(61mg,1.08mmol)，然后加入28%氢氧化铵水溶液(0.6mL,4.35mmol)。将容器密封，通过微波辐射于100℃加热75分钟。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷和水稀释。分离各层，通过相分离器干燥有机层。浓缩洗脱液，用反相HPLC(20-55%MeCN/水(0.1%TFA))纯化所得残余物。用饱和碳酸氢钠水溶液中和来自HPLC的洗脱液，用二氯甲烷萃取。通过相分离器干燥有机萃取物，浓缩，得到6-(4-氯-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。
1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δppm0.97(s,6H)1.26(d,J=7.1Hz，6H)1.39-1.46(m，2H)1.66-1.77(m,2H)2.09(s,3H)2.99(dt,J=13.9,7.0Hz,1H)3.04-3.12(m,4H)3.25-3.34(m,2H)3.53-3.59(m,2H)3.63(s,3H)4.30(s,2H)7.04(br.s.,1H)7.20(t,J=7.7Hz,1H)7.32(d,J=6.3Hz,1H)7.41(d,1H)8.22(br.s.,1H);MS(ESI+)m/z532.4(M+H)+.
实施例35
35-A.(R)-6-苄基-2-氯-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002371
将异丙醇(80mL)加入到6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(CAS#778574-06-42.5g,8.50mmol)中，然后加入三乙胺(3.55mL,25.5mmol)和(R)-2-甲基哌嗪(1.28g,12.8mmol)。将混合物于50℃加热6.5小时，然后冷却至室温，用二氯甲烷和水稀释。分离各层，将水层用二氯甲烷再萃取一次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后将一部分所得残余物(1.3g)溶于二氯甲烷(25mL)，加入三乙胺(1.2mL,8.7mmol)。将混合物置于0℃，然后加入2-硝基苯-1-磺酰氯(0.97g,4.4mmol)。将混合物于0℃搅拌30分钟，然后加温至室温，再搅拌1小时。然后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭混合物，搅拌1小时。然后将混合物用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液进一步稀释，分离各层。将水层用二氯甲烷再萃取一次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用硅胶闪式色谱法(50-85%乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到：(R)-6-苄基-2-氯-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z686.4(M+H)+。
35-B.(R)-6-苄基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002381
将1,2-二甲氧基乙烷(6.75mL)加入到含有(R)-6-苄基-2-氯-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.1g,2.03mmol)和3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(0.92g,2.23mmol)的混合物的20mL的微波小瓶中。然后加入2M Na2CO3水溶液，将反应混合物通过三个氩气/真空循环脱气，然后加入Pd(Ph3P)4(0.234g,0.203mmol)。将小瓶密封，通过微波辐射于140℃加热90分钟。然后将混合物冷却至室温，用Et2O和水稀释。分离各层，将水层用二氯甲烷再萃取两次。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用硅胶闪式色谱法[55-75%乙酸乙酯(含有2%EtOH)/庚烷]纯化，得到(R)-6-苄基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z792.5(M+H)+。
35-C.(R)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002391
向(R)-6-苄基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.17g,1.47mmol)在MeCN(15mL)中的溶液中加入氯甲酸1-氯乙基酯(0.18mL,1.62mmol)，将混合物搅拌15分钟，届时真空浓缩混合物。将所得残余物溶于2:1的二氯甲烷:甲醇混合物(15mL)中并且于40℃加热1小时，然后置于室温下约15h。然后将混合物用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释。分离各层，将水层用二氯甲烷再萃取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用硅胶闪式色谱法(3-12%MeOH/DCM)纯化，得到(R)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z702.3(M+H)+。
35-D.(R)-4-甲基-1-(2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊烷-1,3-二酮
Figure BDA0000479517970002401
标题化合物是按照实施例34中所述的操作由(R)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶制备的。MS(ESI+)m/z814.3(M+H)+。
35-E.(R)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002402
标题化合物是按照实施例34所述的操作由(R)-4-甲基-1-(2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊烷-1,3-二酮制备的。MS(ESI+)m/z824.4(M+H)+。
35-F.(R)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002411
向(R)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(105mg,0.127mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入DBU(0.1mL,0.64mmol)，然后加入2-巯基乙酸(0.018mL,0.255mmol)。将混合物搅拌3小时，然后用水和二氯甲烷稀释。分离各层，将水层再用二氯甲烷萃取三次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶闪式色谱法[4-25%(2M NH3的MeOH溶液)/DCM]纯化所得残余物，得到(R)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶.MS(ESI+)m/z639.4(M+H)+。
35-G.(R)-2-(4-(6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
Figure BDA0000479517970002412
向(R)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(78mg,0.122mmol)在MeCN(2mL)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(0.064mL,0.37mmol)，然后加入2-溴乙酰胺(20mg,0.146mmol)。将混合物加热至55℃并搅拌105分钟，然后冷却至室温，用饱和NH4Cl水溶液淬灭。将混合物用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液稀释，分离各层。将水层用二氯甲烷再萃取两次，然后合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后将所得残余物溶于乙醇(2.1mL)，放在微波小瓶中。向小瓶中装入KOH(69mg,1.24mmol)和28%氢氧化铵水溶液(0.7mL,5.1mmol)，密封，通过微波辐射于100℃加热70分钟。然后将混合物冷却至室温，用二氯甲烷和水稀释，然后用1M NaHSO4水溶液中和。分离所得各层，通过相分离器干燥有机层。浓缩洗脱液，用反相HPLC[10-55%MeCN/(0.1%NH4OH)水]纯化，得到(R)-2-(4-(6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.02(d,J=6.3Hz,3H)1.16(d,J=6.8Hz,6H)2.02(s,3H)2.59-2.66(m,1H)2.72-2.85(m,3H)2.89-3.00(m,3H)3.13(d,J=16.2Hz,1H)3.20-3.26(m,1H)3.27-3.30(m,3H)3.56-3.64(m,5H)4.01(s,2H)5.73(s,1H)7.08-7.13(m,2H)7.13-7.16(m,1H)7.18-7.22(m,1H)7.26(d,J=2.8Hz,1H)7.41(dd,J=8.1,1.0Hz,1H)10.90(s,1H);MS(ESI+)m/z542.4(M+H)+。
实施例36
(R)-2-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
Figure BDA0000479517970002421
将MeCN(2mL)加入到在微波小瓶中的如实施例16中所述的那样制备的4-氯-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(110mg,0.278mmol)中。然后向小瓶中加入二异丙基乙基胺(0.24mL,1.38mmol)和(R)-2-甲基哌嗪(56mg,0.556mmol)。将小瓶密封，通过微波辐射于100℃加热45分钟。将混合物冷却至室温，然后加入2-溴乙酰胺(115mg,0.833mmol)，重新密封，通过微波辐射于100℃加热10分钟。然后将反应冷却至室温，在真空下吸收到硅胶上，荷载到硅胶闪式色谱柱上以进行纯化[0-10%(10%NH4OH)MeOH/DCM]。然后将该物质进一步用另外的硅胶闪式色谱法{0-35%[10%MeOH(含有1%NH4OH)/EtOAc]/DCM}纯化，得到(R)-2-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.27(br.s.,1H)7.17(d,J=7.58Hz,1H)7.13(br.s.,1H)7.08(d,J=7.58Hz,2H)5.72(s,1H)3.98(s,2H)3.59(s,3H)3.51-3.58(m,2H)3.25-3.32(m,3H)3.16-3.24(m,1H)3.11(d,J=16.17Hz,1H)2.94(br.s.,3H)2.71-2.85(m,3H)2.56-2.65(m,1H)2.05(s,6H)1.11-1.19(m,6H)1.00(d,J=6.06Hz,3H);MS(ESI+)m/z517.34(M+H)+。
实施例37
37-A.(R)-6-(4-氯-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002431
标题化合物是按照实施例34中所述的操作由(R)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶制备的。MS(ESI+)m/z858.4(M+H)+。
37-B.(R)-2-(4-(6-(4-氯-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
Figure BDA0000479517970002441
标题化合物是按照实施例35中所述的操作由(R)-6-(4-氯-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶制备的。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.00(d,J=6.3Hz,3H)1.20(d,J=6.8Hz,6H)2.03(s,3H)2.58-2.65(m,1H)2.76-3.00(m,6H)3.10-3.23(m,2H)3.27-3.30(m,1H)3.52(t,J=6.1Hz,2H)3.55-3.64(m,5H)4.21-4.34(m,2H)7.07-7.13(m,2H)7.13-7.16(m,1H)7.21(dd,J=7.3,1.0Hz,1H)7.23-7.27(m,1H)7.41(dd,J=8.0,0.9Hz,1H)10.90(s,1H);MS(ESI+)m/z576.5(M+H)+。
实施例38
38-A.6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚
Figure BDA0000479517970002442
向在150mL的密封试管中的如实施例16中所述的那样制备的6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.8g,3.15mmol)在乙醇(10mL)中的溶液中加入浓盐酸(10mL)。将试管密封后，将反应搅拌并加热至85℃达18h。将反应混合物冷却至0℃，倒入冰水中。加入固体NaHCO3以中和反应混合物，然后用DCM萃取混合物两次，将合并的有机层用Na2SO4干燥。经硅胶FCC(0-100%EtOAc/庚烷)纯化所得残余物，得到6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚。MS(ESI+)m/z557.2(M+H)+。
38-B.4-氯-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
向在微波小瓶中的6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚(550mg,0.988mmol)在甲醇(5mL)中的溶液中加入氢氧化钾(554mg,9.88mmol)，然后加入28%氢氧化铵(1mL,0.988mmol)。将反应通过微波辐射于80℃加热45min。将反应混合物倒入冰水中，然后加入4N HCl水溶液以便将反应混合物酸化至pH=1，然后加入NaHCO3固体以便将反应混合物中和至pH=7-8。将混合物用5%三氟乙醇在DCM中的溶液萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物溶于二氯乙烷(3mL)，向反应烧瓶中加入磷酰氯(3.67mL,39.5mmol)。将反应烧瓶盖上盖子，然后加热至80℃达1h。将反应混合物冷却至室温，倒入冰水中，用丙酮(10mL)稀释。将反应混合物搅拌30min，得到澄明的溶液。届时加入NaHCO3固体以中和反应，将混合物用DCM萃取两次。经硅胶FCC(0-100%EtOAc/庚烷)纯化所得残余物，得到4-氯-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z421.2(M+H)+。
38-C.(S)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002461
向4-氯-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(50mg,0.123mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)中的溶液中加入二异丙基乙基胺(0.15mL,0.86mmol)和(S)-2-甲基哌啶(37mg,0.37mmol)。将反应搅拌并加热至125℃达24h。冷却后，将混合物直接用HPLC((0.1%氢氧化铵的乙腈溶液)/水=35%-100%)纯化。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm8.23(br.s.,1H),7.42(d,J=8.1Hz,1H),7.33(d,J=8.1Hz,1H),7.16-7.26(m,1H),7.04(s,1H),5.69(s,1H),4.06-4.16(m,1H),3.90-4.06(m,2H),3.67(s,3H),3.53(d,J=13.4Hz,1H),3.29-3.40(m,2H),3.16-3.29(m,1H),3.10(d,J=4.5Hz,2H),2.85(dt,J=13.8,6.9Hz,1H),2.10(s,3H),1.74-1.91(m,2H),1.65-1.74(m,2H),1.48-1.65(m,2H),1.22(d,J=6.8Hz,6H);MS(ESI+)m/z484.4(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
Figure BDA0000479517970002462
Figure BDA0000479517970002471
Figure BDA0000479517970002481
实施例39
39-A.6-苄基-2-氯-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002482
向3-甲氧基丙烷-1-醇(0.500mL,5.23mmol)在叔丁醇(5mL)中的溶液中加入60%NaH在油中的分散物(70mg,1.75mmol)。将所得混悬液搅拌30分钟，届时将反应置于0℃下，加入6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(CAS#778574-06-4,300mg,1.02mmol)在THF(1.5mL)中的溶液。20分钟后，将混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用乙酸乙酯和水稀释。然后分离各层，将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。经硅胶闪式色谱法纯化所得残余物，得到6-苄基-2-氯-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z348.1(M+H)+。
39-B.6-苄基-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002491
标题化合物是按照实施例16中所述的操作由6-苄基-2-氯-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶制备的。MS(ESI+)m/z418.1(M+H)+。
39-C.2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002492
向6-苄基-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(170mg,0.41mmol)在THF(3.5mL)中的溶液中加入水(0.5mL)和乙酸(0.070mL,1.22mmol)。将反应混合物置于氩气下，然后加入20mol%Pd(OH)2/C(50%湿的,114mg,0.081mmol)。然后经气囊将气氛替换成氢气，搅拌5小时。然后将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用二氯甲烷稀释，通过
Figure BDA0000479517970002493
垫过滤。将洗脱液用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液进一步稀释，分离各层。将水层用二氯甲烷再萃取两次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用硅胶闪式色谱法[7-20%(2MNH3的MeOH溶液)/DCM]纯化，得到2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z328.3(M+H)+。
39-D.2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
向在微波小瓶中的如实施例15中所述的那样制备的三氟甲磺酸5-异丙基-2-甲基苯基酯(153mg,0.541mmol)中加入2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶在THF中的溶液(4mL)。接下来，加入Cs2CO3(235mg,0.721mmol)，将反应混合物通过一系列氩气/真空循环脱气。然后向反应混合物中加入氯(2-二环己基膦基-2’,4’,6’,-三异丙基-1,1’-联苯)-[2-(2-氨基乙基)苯基)]-钯(II)(CAS#1028206-56-5,26.6mg,0.036mmol)。然后将容器密封，通过微波辐射于140℃加热90分钟。然后将反应冷却至室温，用乙酸乙酯和水稀释。分离各层，将水层用乙酸乙酯萃取一次。合并有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用硅胶闪式色谱法(5-50%乙酸乙酯/庚烷)纯化，得到2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm1.25(d,J=7.1Hz,6H)2.08(quin,J=6.3Hz,2H)2.28(s,6H)2.49(s,3H)2.92(dt,J=13.8,6.9Hz,1H)3.28(s,3H)3.49(t,J=5.9Hz,2H)3.58(t,J=5.7Hz,2H)3.81(t,J=5.6Hz,2H)4.37(s,2H)4.71(t,J=6.4Hz,2H)7.12(dd,J=7.7,1.4Hz,1H)7.17(s,1H)7.20-7.27(m,3H)7.36-7.41(m,1H);MS(ESI+)m/z460.4(M+H)+。
实施例40
40-A.2-氯-4-甲基-6-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)烟酸甲酯
Figure BDA0000479517970002502
将2,6-二氯-4-甲基烟酸甲酯(0.250g,1.14mmol)、3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚(实施例6)(0.514g,1.25mmol)、Pd(Ph3P)4(0.131g,0.114mmol)和CsF(0.345g,2.27mmol)在DMF(5mL)中的混合物于110℃加热6h。届时将容器从油浴中取出，使其冷却至室温。将混合物用盐水(50mL)和EtOAc(50mL)稀释。将各层混合，然后分离。用EtOAc(50mL)进一步萃取水层，将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。然后将残余物用FCC(0-10%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS ESI m/z469.0&470.9(M+H)+。
40-B.4-甲基-6-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-2-乙烯基烟酸甲酯
Figure BDA0000479517970002511
将2-氯-4-甲基-6-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)烟酸甲酯(0.348g,0.742mmol)在DMF(5mL)中的溶液用氩气鼓泡10min，然后加入反式-Pd(PPh3)2Cl2(0.052g,0.074mmol)、三正丁基(乙烯基)锡(0.353g,1.11mmol)和BHT(0.016g,0.074mmol)。将所得混悬液用氩气鼓泡5min，将容器密封并且于60℃加热。24h后，将反应冷却至室温，加入50%在
Figure BDA0000479517970002512
上的KF。然后将所得浆液用
Figure BDA0000479517970002513
过滤，用EtOAc洗脱。然后将有机物用10%KF的水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。然后将残余物用FCC(5-40%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS ESI m/z461.1(M+H)+。
40-C.6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮
Figure BDA0000479517970002521
将4-甲基-6-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-2-乙烯基烟酸甲酯(0.19g,0.413mmol)和5-异丙基-2-甲基苯胺(0.074g,0.495mmol)在AcOH(5mL)中的溶液加热至110℃达18h。届时将反应减压浓缩。然后用DCM(25mL)吸收残余物，用1M NaOH水溶液(25mL)洗涤。用DCM(2×25mL)进一步萃取水层，然后将合并的有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。然后将残余物用FCC(20-65%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS ESI m/z578.3(M+H)+。
40-D.6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶
Figure BDA0000479517970002522
向于室温的6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(0.156g,0.270mmol)在THF(5mL)中的溶液加入LiAlH4(5.40mL,1M的THF溶液)。将反应混合物于室温搅拌，直至通过LCMS判断转化完全。将反应用水、然后用1M NaOH水溶液淬灭。然后用DCM萃取混合物。然后将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩。然后将残余物用FCC(10-60%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.88(br.s.,1H),7.38(d,J=8.1Hz,1H),7.21(s,1H),7.05-7.17(m,4H),6.96(d,J=6.3Hz,1H),6.90(d,J=8.8Hz,1H),4.10(s,2H),3.21-3.37(m,2H),3.01-3.09(m,2H),2.81-2.92(m,1H),2.30(s,3H),2.28(s,3H),1.89(s,3H),1.21(d,J=7.1Hz,6H);MS ESI m/z410.4(M+H)+。
对于氘化的化合物的制备，使用类似的方法，用LiAlD4替换LiAlH4。
以类似的方式制备了下列化合物。
Figure BDA0000479517970002531
Figure BDA0000479517970002561
实施例41
41-A.6-苄基-2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶
Figure BDA0000479517970002572
将1-苄基-4-哌啶酮(19.6mL,106mmol)、乙酰乙酰胺(11.7g,116mmol)在Eaton试剂(40mL)中的混合物于110℃搅拌。搅拌18h后，将反应混合物冷却至室温，然后缓慢倒入搅拌着的NaHCO3水溶液(在1000mL水中的150g NaHCO3)中。将混合物用DCM(1000mL)和H2O(50mL)稀释，分离开两相。用DCM(500mL)从水层萃取产物一次。将合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将棕色残余物与丙酮(200mL)一起研磨。在漏斗上收集沉淀的固体，用丙酮(100mL)洗涤，减压浓缩，得到6-苄基-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-酚。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm12.71(br s,1H),7.26–7.35(m,5H),6.22(s,1H),3.71(s,2H),3.34(s,2H),2.70–2.73(m,2H),2.77–2.79(m,2H),2.03(s,3H);MS(ESI+)m/z255.42(M+H)+。
将6-苄基-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-2-酚(13.6g,53.5mmol)、氯化苄基三乙基铵(24.4g,107mmol)和POCl3(100mL,1069mmol)的溶液于105℃进行搅拌。搅拌18h后，将混合物冷却至室温，用EtOAc(100mL)稀释。在漏斗上收集沉淀物，用EtOAc(200mL)洗涤，然后减压干燥，得到二盐酸盐形式的苄基-2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.02(br s,1H),7.71–7.739m,2H),7.48–7.49(m,3H),7.34(s,1H),4.21–4.57(m,4H),3.60–3.62(m,1H),3.28–3.37(m,2H),3.02–3.05(m,1H),2.19(s,3H);MS(ESI+)m/z273.33(M+H)+。
41-B.2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐
Figure BDA0000479517970002581
向粗品苄基-2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶二盐酸盐(8.00g,23.1mmol)在DCM(100mL)中的溶液中加入2M Na2CO3水溶液(50mL)。将混合物搅拌20min，然后用盐水洗涤。用DCM萃取产物两次，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品(6.14g)。将残余物和ACECl(5.05mL,46.3mmol)在DCE(100mL)中的溶液于70℃、氮气下搅拌1.5h。加入MeOH(50mL)，将混合物在相同温度下搅拌1h。将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用MeOH(10mL)和EtOAc(400mL)研磨，在漏斗上收集白色固体，用EtOAc(200mL)洗涤，减压干燥，得到2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐(4.54g):1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.54(br s,2H),7.33(s,1H),4.21–4.24(app t,2H),3.41–3.43(m,2H),3.05(t,J=6.57Hz,2H),2.24(s,3H);MS(ESI+)m/z183.44(M+H)+。
41-C.2-氯-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶
Figure BDA0000479517970002582
向2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐(4.03g,18.39mmol)在DCM(100mL)中的混悬液中加入2M Na2CO3水溶液(100mL)。搅拌30min后，将混合物用盐水(200mL)稀释。用DCM萃取产物两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物(3.25g)、三氟甲磺酸5-异丙基-2-甲基苯基酯(11.42g,40.5mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3加合物(0.762g,0.736mmol)、外消旋-BINAP(0.945g,1.471mmol)和Cs2CO3(17.98g,55.2mmol)在甲苯(17mL)和叔丁醇(3mL)中的混悬液于90℃、氩气下搅拌23h。将反应冷却至室温，用EtOAc和盐水稀释。用EtOAc萃取产物三次。将合并的有机层用Na2SO4干燥并过滤。将滤液加入到60g硅胶中，然后浓缩。在漏斗上用EtOAc洗涤残余物，然后浓缩滤液。将残余物在330g硅胶上用闪式柱色谱法(具有25g预柱;洗脱液:庚烷/EtOAc=100:0至80:20)纯化，得到所需产物以及18mol%香芹酚(2.97g)。将该混合物在55g NH-修饰的硅胶上用闪式柱色谱法(具有20g氨基丙基-修饰的硅胶作为预柱;洗脱液:庚烷/EtOAc=100:0至90:10)纯化，得到2-氯-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(2.50g)，为黄色油状物:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.16(d,J=7.83Hz,1H),6.99–7.00(m,2H),6.92–6.95(m,1H),3.98(s,2H),3.28(t,J=5.81Hz,2H),3.12(br t,J=5.68Hz,2H),2.84–2.94(m,1H),2.29(s,3H),2.20(s,3H),1.26(d,J=6.82Hz,6H);MS(ESI+)m/z315.34(M+H)+。
41-D.6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶
Figure BDA0000479517970002591
将2-氯-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(2.50g,7.94mmol)、5-甲基-1H-吲唑-4-基硼酸(1.817g,10.32mmol)、Pd(PPh3)4(0.918g,0.794mmol)和K3PO4(3.37g,15.88mmol)在1,4-二
Figure BDA0000479517970002592
烷(30mL)和H2O(3mL)中的混合物于130℃、氮气下在微波反应器中加热1h。浓缩混合物，用EtOAc和盐水稀释。用EtOAc萃取产物两次。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在120g硅胶上用闪式柱色谱法(具有25g硅胶预柱;洗脱液:庚烷/EtOAc=75:25至30:70)纯化两次，得到黄色固体。将该黄色固体与25g氨基丙基-修饰的硅胶一起混悬在DCM中，浓缩混悬液。将残余物荷载到55gNH-硅胶上，用闪式柱色谱法(洗脱液:庚烷/EtOAc=75:25至25:75)纯化，得到所需产物(2.50g)。将产物在CH3CN/H2O中研磨，在漏斗上收集，减压干燥，得到6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(2.23g)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm10.03(br s,1H),7.90(d,J=0.67Hz,1H),7.40(dd,J=0.67,8.50Hz,1H),7.32(d,J=8.50Hz,1H),7.19(d,J=7.75Hz,1H),7.16(s,1H),7.08(d,J=1.60Hz,1H),6.94–6.97(dd,J=1.60,7.75Hz,1H),4.14(s,2H),3.38(br t,J=5.68Hz,2H),3.26(br t,J=5.69Hz,2H),2.87–2.98(m,1H),2.44(s,3H),2.37(s,3H),2.31(s,3H),1.29(d,J=6.82Hz,6H);MS(ESI+)m/z411.33(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
Figure BDA0000479517970002601
Figure BDA0000479517970002611
Figure BDA0000479517970002621
实施例42
42-A.(E)-6-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-2-(丙-1-烯-1-基)烟酸甲酯
Figure BDA0000479517970002632
通过与实施例41中所述的方法类似的方法用(E)-丙-1-烯-1-基硼酸制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z324.3(M+H)+。
42-B.2-(2,6-二乙基苯基)-4,7-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮
将(E)-6-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-2-(丙-1-烯基)烟酸甲酯(150mg,0.464mmol)、H2O(0.17mL,9.28mmol)和TFA(2.9mL,37.1mmol)的混合物在微波反应器中于160℃加热30min。观察起始材料。加入另外的TFA(0.5mL)和H2O(0.05mL)，于160℃持续加热45min，然后于140℃持续加热2h。然后将反应倒入饱和NaHCO3中，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，然后用Na2SO4干燥并浓缩。然后将残余物用FCC(0-50%EtOAc/庚烷)纯化，得到2-(2,6-二乙基苯基)-4,7-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮。MS(ESI+)m/z310.3(M+H)+。
42-C.1-(6-(2,6-二乙基苯基)-3-(羟基(2H2)甲基)-4-甲基吡啶-2-基)丙烷-2-醇
Figure BDA0000479517970002641
将2-(2,6-二乙基苯基)-4,7-二甲基-7,8-二氢-5H-吡喃并[4,3-b]吡啶-5-酮(118mg,0.381mmol)、硼氘化钠(63.9mg,1.53mmol)在THF/EtOH(2:1)(6mL)中的混合物加热至60℃达3h。将反应用EtOAc稀释，过滤。浓缩滤液，用FCC(5-60%EtOAc/庚烷)纯化，得到1-(6-(2,6-二乙基苯基)-3-(羟基(2H2)甲基)-4-甲基吡啶-2-基)丙烷-2-醇。MS(ESI+)m/z316.4(M+H)+。
42-D.3-(氯(2H2)甲基)-2-(2-氯丙基)-6-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基吡啶
Figure BDA0000479517970002642
将1-(6-(2,6-二乙基苯基)-3-(羟基(2H2)甲基)-4-甲基吡啶-2-基)丙烷-2-醇(99mg,0.314mmol)和SOCl2(0.14mL,1.88mmol)在DCM(5mL)中的混合物于室温搅拌3h。将反应小心地倒入饱和NaHCO3水溶液中，用EtOAc稀释。将各层混合，然后分离。将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并过滤。浓缩后，残余物提供了粗品3-(氯(2H2)甲基)-2-(2-氯丙基)-6-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基吡啶。MS(ESI+)m/z352.2(M+H)+。
42-E.N-((2-(2-氯丙基)-6-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基吡啶-3-基)(2H2)甲基)-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺
Figure BDA0000479517970002643
将3-(氯(2H2)甲基)-2-(2-氯丙基)-6-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基吡啶(29.6mg,0.084mmol)、3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(57.6mg,0.420mmol)、NaI(37.8mg,0.252mmol)和DIEA(0.044mL,0.252mmol)在THF(3mL)中的混合物于室温搅拌1h。然后将反应混合物加热至60℃达4h。然后用EtOAc稀释反应，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用FCC(5-100%EtOAc/庚烷，然后是0-10%MeOH/DCM)纯化，得到N-((2-(2-氯丙基)-6-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基吡啶-3-基)(2H2)甲基)-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺。MS(ESI+)m/z453.3(M+H)+。
42-F.6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二乙基苯基)-4,7-二甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶
Figure BDA0000479517970002651
向N-((2-(2-氯丙基)-6-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基吡啶-3-基)(2H2)甲基)-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-胺(14.2mg,0.031mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中，加入DIEA(0.016mL,0.094mmol)，然后加入NaI(9.4mg,0.063mmol)。将混合物在微波反应器中于160℃加热30min。届时用EtOAc稀释反应，用饱和NaHCO3水溶液、然后用盐水洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后将残余物用FCC(5-50%EtOAc/庚烷)纯化，得到外消旋的6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二乙基苯基)-4,7-二甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm7.23-7.32(m,1H)7.13(d,J=7.58Hz,2H)6.91(s,1H)5.67(s,1H)3.68(s,3H)3.41-3.53(m,1H)3.15-3.29(m,1H)2.87(dd,J=17.05,6.44Hz,1H)2.33(q,J=7.49Hz,4H)2.22(s,3H)1.84(tt,J=8.46,5.05Hz,1H)1.01-1.08(m,9H)0.82-0.89(m,2H)0.63-0.69(m,2H).MS(ESI+)m/z417.4(M+H)+。通过手性拆分(OD4.6X250mm柱,5%EtOH的庚烷溶液)获得了两个对映体。42-G对映体1:Rt9.26min,MS(ESI+)m/z417.3(M+H)+;42-H对映体1:Rt12.62min,MS(ESI+)m/z417.3(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
实施例43
43-A..6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶
Figure BDA0000479517970002671
将2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐(3.10g,12.7mmol)、Boc2O(3.06g,14.0mmol)和DIPEA(3.34mL,19.1mmol)在DCM(30mL)中的溶液于室温搅拌45min。用5%柠檬酸水溶液和DCM稀释该混合物。在分液漏斗中分离有机层并浓缩。将残余物在80g硅胶上用闪式柱色谱法(具有25g硅胶预柱;洗脱液:庚烷/EtOAc=100:0至50:50)纯化，得到2-氯-4-甲基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.02(s,1H),4.47(s,2H),3.71(t,J=5.81Hz,2H),2.95(br t,J=5.68Hz,2H),2.23(s,3H),1.50(s,9H);MS(ESI+)m/z283.30(M+H)+。
向于0℃的三氯化钌(0.141g,0.681mmol)和NaIO4(8.32g,38.9mmol)在H2O(30mL)中的混悬液中加入在EtOAc(30mL)中的2-氯-4-甲基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁基酯(2.75g,9.73mmol)。搅拌5min后，将反应混合物加温至室温并搅拌。搅拌21.5h后，将混合物用EtOAc和盐水稀释。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在80g硅胶上用闪式柱色谱法(具有25g硅胶预柱;洗脱液:庚烷/EtOAc=100:0至70:30)纯化粗品，得到2-氯-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁基酯(2.10g)，为白色固体:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.15(s,1H),3.98(t,J=6.32Hz,2H),3.13(t,J=6.32Hz,2H),2.70(s,3H),1.58(s,9H)。
将2-氯-4-甲基-5-氧代-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-甲酸叔丁基酯(2.08g,7.01mmol)和硼烷-d3-THF复合物溶液(21.0mL,21.0mmol)的溶液于60℃、氮气下搅拌17h。将反应混合物冷却至室温，用MeOH(2mL)淬灭。将混合物用饱和NH4Cl水溶液、盐水和EtOAc稀释。用EtOAc萃取产物两次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶-6-甲酸叔丁基酯以及杂质，为无色油状物(94%氘掺入)。将获得的物质不经进一步纯化即使用:MS(ESI+)m/z285.30(M+H)+。
向2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶-6-甲酸叔丁基酯(1.59g,5.58mmol)在EtOAc(8mL)中的溶液中，加入4M HCl的1,4-二
Figure BDA0000479517970002681
烷溶液(6.98mL,27.9mmol)，沉淀出白色固体。搅拌1h后，加入另外的4M HCl的1,4-二
Figure BDA0000479517970002682
烷溶液(6.98mL,27.9mmol)。再搅拌1h后，向反应混合物中加入MeOH(10mL)，然后加入EtOAc(400mL)。在漏斗上收集沉淀出来的固体，用EtOAc(100mL)洗涤，减压干燥，得到盐酸盐形式的所需产物(1.29g)。将固体用在DCM(10mL)中的2M Na2CO3水溶液(10mL)中和。将混合物搅拌1h。用盐水和DCM稀释混合物。分离有机层，浓缩，得到2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶(93%D):1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm6.96(s,1H),3.17(t,J=5.94Hz,2H),2.91(t,J=5.94Hz,2H),2.17(s,3H)。
将2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶(0.92g,4.98mmol)、三氟甲磺酸5-异丙基-2-甲基苯基酯(4.22g,14.95mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3加合物(0.206g,0.199mmol)、外消旋-BINAP(0.248g,0.399mmol)和Cs2CO3(4.87g,14.95mmol)在甲苯(4mL)和叔丁醇(0.7mL)中的混悬液于90℃、氮气下搅拌17h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc和盐水稀释。用EtOAc萃取产物三次。将有机层用Na2SO4干燥并过滤。将残余物在80g硅胶上用闪式柱色谱法(具有15g硅胶预柱;洗脱液:庚烷/EtOAc=100:0至80:20)纯化，然后在20g NH-修饰的硅胶上用闪式柱色谱法(具有15g NH-修饰的硅胶预柱;洗脱液:庚烷/EtOAc=100:0至90:10)纯化，得到2-氯-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶(94%D)，为浅橙色固体:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.16(d,J=7.83Hz,1H),6.99–7.00(m,2H),6.92–6.95(m,1H),3.28(t,J=5.81Hz,2H),3.12(t,J=5.81Hz,2H),2.84–2.94(m,1H),2.29(s,3H),2.20(s,3H),1.26(d,J=6.82Hz,6H);MS(ESI+)m/z317.40(M+H)+。
将2-氯-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶(120mg,0.379mmol)、5-甲基-1H-吲唑-4-基硼酸(87mg,0.492mmol)、Pd(PPh3)4(43.8mg,0.038mmol)和K3PO4(161mg,0.757mmol)在1,4-二
Figure BDA0000479517970002691
烷(1.3mL)和H2O(0.13mL)中的混合物于130℃、氮气下在微波反应器中加热1h。浓缩混合物，用EtOAc和盐水稀释。用EtOAc萃取产物两次，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在12g硅胶上用闪式柱色谱法(洗脱液:庚烷/EtOAc=75:25至30:70)、然后在12g NH-修饰的硅胶上用闪式柱色谱法(洗脱液:庚烷/EtOAc=75:25至25:75)纯化两次，得到6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm10.06(br s,1H),7.90(d,J=1.01Hz,1H),7.37–7.40(m,1H),7.31(d,J=8.59Hz,1H),7.19(d,J=7.66Hz,1H),7.16(s,1H),7.07(d,J=1.85Hz,1H),6.95(dd,J=1.85,7.66Hz,1H),3.37(br t,J=5.81Hz,2H),3.26(br t,J=5.81Hz,2H),2.87–2.97(m,1H),2.44(s,3H),2.37(s,3H),2.31(s,3H),1.28(d,J=6.82Hz,6H);MS(ESI+)m/z413.27(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
Figure BDA0000479517970002692
Figure BDA0000479517970002701
实施例44
44-A.(E)-6-(2,6-二乙基苯基)-2-(2-甲氧基乙烯基)-4-甲基烟酸甲酯
Figure BDA0000479517970002711
用与实施例41中所述的方法类似的方法制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z354.4(M+H)+。
44-B.2-(2,6-二乙基苯基)-6-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-1,6-萘啶-5(6H)-酮
Figure BDA0000479517970002712
向(E)-6-(2,6-二乙基苯基)-2-(2-甲氧基乙烯基)-4-甲基烟酸甲酯(82mg,0.23mmol)在甲苯(2.8mL)和乙酸(1.9mL)中的溶液中加入2,4-二甲基吡啶-3-胺(425mg,3.48mmol)。将反应于115℃加热6h。减压浓缩混合物。将残余物经FCC(40-80%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.43(d,J=4.8Hz,1H),7.58(d,J=7.6Hz,1H),7.31-7.36(m,3H),7.19(d,J=7.6Hz,2H),6.78(d,J=7.6Hz,1H),2.84(s,3H),2.24-2.35(m,7H),2.11(s,3H),1.02(t,J=7.6Hz,6H);MS(ESI+)m/z398.3(M+H)+。
44-C.2-(2,6-二乙基苯基)-6-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮
向2-(2,6-二乙基苯基)-6-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-1,6-萘啶-5(6H)-酮(44mg,0.11mmol)和甲酸铵(70mg,1.1mmol)的溶液中加入Pd/C(118mg,5%)。将反应密封并且于80℃加热2h。过滤反应。将残余物经FCC(40-80%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z400.4(M+H)+。
44-D.2-(2,6-二乙基苯基)-6-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶
Figure BDA0000479517970002721
向2-(2,6-二乙基苯基)-6-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(32mg,0.08mmol)中加入1M氘化铝锂溶液(1.60mL)。16h后，将溶液冷却至0℃，缓慢加入硫酸钠水合物。过滤混合物并减压浓缩。将残余物经FCC(0-70%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.13(d,1H),7.24-7.30(m,1H),7.13(d,J=7.6Hz,2H),7.06-7.11(m,1H),6.96-7.01(m,1H),3.41(t,J=5.6Hz,2H),2.99(t,J=5.4Hz,2H),2.34(s,3H),2.27(q,J=7.6Hz,4H),2.21(s,3H),1.00(t,6H);MS(ESI+)m/z388.3(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
44-B.6-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-(5,5-2H2)四氢-1,6-萘啶
Figure BDA0000479517970002722
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.88(br.s.,1H),7.38(dd,J=7.9,0.9Hz,1H),7.20(s,1H),7.12(s,1H),7.10(d,J=8.1Hz,1H),7.03-7.08(m,2H),6.99-7.03(m,1H),6.94-6.99(m,1H),3.44(t,J=5.6Hz,2H),3.02(t,J=5.4Hz,2H),2.31(s,6H),2.23(s,3H),1.90(s,3H);MS(ESI+)m/z384.3(M+H)+.
实施例45
6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶
Figure BDA0000479517970002731
向如实施例40中所述的那样制备的6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(48mg,0.085mmol)在THF(170μL)中的溶液中加入1M氘化铝锂溶液(424μL)。2.5h后，将溶液冷却至0℃，缓慢加入硫酸钠水合物。将混合物过滤并减压浓缩。将残余物经FCC(50-80%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.99(s,1H),7.77(s,1H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),7.20-7.35(m,2H),7.14(d,J=8.3Hz,1H),6.80(d,J=2.5Hz,1H),6.62(dd,J=8.2,2.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.21-3.29(m,2H),3.09(t,J=5.8Hz,2H),2.37(s,3H),2.32(s,3H),2.25(s,3H);MS(ESI+)m/z401.3(M+H)+。
实施例46
46-A.6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶
Figure BDA0000479517970002741
于150℃用微波辐射2-氯-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶盐酸盐(1.00g,4.56mmol)、3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(1.298g,9.13mmol)、4-吡咯烷并吡啶(0.068g,0.456mmol)和DIPEA(1.20mL,6.85mmol)在甲苯(10mL)中的混悬液45min。将混合物冷却至室温，用1M HCl水溶液(10mL)和EtOAc稀释。用EtOAc萃取产物两次。将合并的有机层用1M HCl水溶液/盐水(1mL/2mL)的混合溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗品。将残余物在12g硅胶上用闪式柱色谱法(洗脱液:DCM/EtOAc=90:10至0:100)纯化，得到粗品1-(2-氯-4-甲基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-3-环丙基丙烷-1,3-二酮(0.70g):MS(ESI+)m/z293.31(M+H)+。将获得的物质不经进一步纯化即使用。
于120℃用微波辐射粗品1-(2-氯-4-甲基-7,8-二氢-1,6-萘啶-6(5H)-基)-3-环丙基丙烷-1,3-二酮(0.70g)、吡啶(1.5mL,19.1mmol)、Lawesson试剂(1.064g,2.63mmol)和甲肼(0.151mL,2.87mmol)在THF(9mL)中的溶液20min。将混合物用EtOAc和盐水稀释。将有机层用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在80g硅胶上用闪式柱色谱法(洗脱液:庚烷/EtOAc=80:20至0:100)纯化，得到2-氯-6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(110mg):1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.02(s,1H),5.56(s,1H),3.96(s,2H),3.69(s,3H),3.08–3.23(m,4H),2.19(s,3H),1.83–1.90(m,1H),0.86–0.91(m,2H),0.68–0.72(m,2H);MS(ESI+)m/z303.28(M+H)+。
于130℃、氮气下用微波辐射2-氯-6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(30mg,0.099mmol)、粗品5-异丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(38.2mg,0.119mmol)、Pd(PPh3)4(11.45mg,9.91μmol)和K3PO4(42.1mg,0.198mmol)在1,4-二
Figure BDA0000479517970002751
烷(0.5mL)和H2O(0.05mL)中的溶液1h。向混合物加入另外的Pd(PPh3)4(22.90mg,0.020mmol)。于130v、氮气下再用微波辐射混合物2h。用盐水和EtOAc稀释混合物。分离有机层，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在12g硅胶上用闪式柱色谱法(洗脱液:DCM/MeOH=100:0至10:1)纯化，得到6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm9.98(br s,1H),7.76(d,J=0.76Hz,1H),7.45–7.51(m,2H),7.12(s,1H),5.65(s,1H),4.11(s,2H),3.75(s,3H),3.30–3.33(app t,2H),3.15–3.24(m,3H),2.30(s,3H),1.87–1.94(m,1H),1.25(d,J=7.07Hz,6H),0.89–0.94(m,2H),0.72–0.76(m,2H);MS(ESI+)m/z427.33(M+H)+。
46-B.6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶
Figure BDA0000479517970002752
于室温，向6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(20mg,0.047mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中加入NCS(6.26mg,0.047mmol)。搅拌2.5h后，将反应混合物用H2O和DCM稀释。分离有机层并浓缩。将残余物在12g NH-修饰的硅胶用闪式柱色谱法(洗脱液:DCM/MeOH=100:0至10:1)纯化，得到所需产物以及少量频哪醇(10mg)。用HPLC(C18,H2O(0.1%NH4OH)/CH3CN)纯化粗品，得到6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶(2.6mg)，为粉色固体:1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm10.02(br s,1H),7.77(s,1H),7.46–7.51(m,2H),7.13(s,1H),4.36(s,2H),3.72(s,3H),3.58(t,J=5.81Hz,2H),3.16–3.23(m,3H),2.28(s,3H),1.85–1.92(m,1H),1.26(d,J=6.82Hz,6H),0.93(s,2H),0.90–0.92(m,2H);MS(ESI+)m/z461.14(M+H)+。
实施例47
47-A.2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶
将用与实施例41中所述的方法类似的方法制备的2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(88mg,0.211mmol)和1M氘化铝锂(2.11mL,2.11mmol)的混合物于室温搅拌1h。然后将混合物用Na2SO4·10H2O淬灭，然后用THF稀释并过滤。浓缩滤液，用HLPC(XB C1815-85%乙腈的H2O溶液，含有0.1%NH4OH)纯化所得残余物，得到2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶,1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.24-7.30(m,1H)7.12(d,J=7.83Hz,2H)6.96(s,1H)3.93(q,J=7.07Hz,2H)3.29(d,J=5.56Hz,2H)2.93(t,J=5.56Hz,2H)2.25(q,J=7.49Hz,4H)2.17(d,J=13.89Hz,9H)1.26(t,J=7.20Hz,3H)0.98(t,J=7.58Hz,6H).MS(ESI+)m/z405.3(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
47-B.6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶
Figure BDA0000479517970002762
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.88(br.s.,1H)7.38(d,J=7.33Hz,1H)7.18(s,1H)7.07-7.14(m,2H)6.94(d,J=6.32Hz,1H)3.93(q,J=7.33Hz,2H)3.33(br.s.,1H)3.28(s,1H)2.98(t,J=5.68Hz,2H)2.12-2.25(m,9H)1.89(s,3H)1.27(t,J=7.20Hz,3H);MS(ESI+)m/z402.3(M+H)+.
实施例482-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶
Figure BDA0000479517970002771
将6-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-2-乙烯基烟酸甲酯(0.50g,1.62mmol)和乙酸铵(1.25g,16.2mmol)在AcOH(9mL)中的溶液于120℃在密封的试管中搅拌。搅拌14h后，将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物在DCM与2M Na2CO3水溶液之间分配，用DCM萃取。浓缩分离的有机相。将残余物在40g硅胶上用闪式柱色谱法(洗脱液:DCM/EtOAc=80:20至0:100)纯化，得到2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.29(t,J=7.75Hz,1H),7.14(d,J=7.75Hz,1H),7.06(s,1H),6.01(br s,1H),3.58–3.62(m,2H),3.20(t,J=6.57Hz,2H),2.76(s,3H),2.31–2.37(m,4H),1.06(t,J=7.58Hz,2H);MS(ESI+)m/z295.32(M+H)+。
在一个其中放有2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(299mg,1.016mmol)的烧瓶中，加入在THF中的LAH(5.0mL,5.08mmol)。搅拌45min后，加入另外的在THF中的LAH(5.0mL,5.08mmol)。再搅拌2.5h后，将反应混合物用H2O稀释，然后用1M NaOH水溶液稀释。用DCM萃取产物。浓缩分离的有机溶液，得到粗品。将该粗品溶于1.25M HCl/MeOH(3mL)并搅拌5min。浓缩溶液，得到粗品，为黄色油状物。将该粗品溶于乙酸异丙基酯，浓缩，得到盐酸盐形式的所需产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.25-7.27(m,1H),7.13(d,J=7.83Hz,1H),6.96(s,1H),4.27(s,2H),3.50(br t,J=6.06Hz2H),3.25(br t,J=6.06Hz,2H),2.30–2.35(m,4H),2.27(s,3H),1.05(t,J=7.58Hz,2H);MS(ESI+)m/z281.35(M+H)+。
于–78℃、氮气下，向2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶二盐酸盐(21.7mg,0.061mmol)在THF(0.5mL)中的溶液中，加入1.6Mn-BuLi的己烷溶液(0.119mL,0.190mmol)。于相同温度搅拌10min后，加入1-甲基-5-(甲基磺酰基)-1H-四唑(24.90mg,0.154mmol)。使混合物加温至室温并搅拌19h。用盐水和EtOAc稀释混合物。用EtOAc萃取产物，浓缩有机层。将粗品用RP-HPLC(X-Bridge
Figure BDA0000479517970002781
H2O(0.1%NH4OH)/CH3CN)纯化，然后将包含所需产物的级分冷冻干燥，得到所需产物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm7.26–7.30(m,2H),7.14(d,J=7.58Hz,1H),6.98(s,1H),4.58(s,2H),4.01(s,3H),3.68(t,J=5.94Hz,2H),3.25(br t,J=5.94Hz,2H),2.30–2.37(m,7H),1.06(t,J=7.58Hz,6H);MS(ESI+)m/z363.27(M+H)+。
实施例49
49-A.2,6-二氯-4-甲氧基烟酸甲酯
于室温，向如WO2010/31589中所述的那样制备的2,4,6-三氯烟酸甲酯[(5.04g,20.96mmol)在甲醇(52mL)中的溶液中加入甲醇钠(25wt%的甲醇溶液,5.04mL,22.0mmol)。将浑浊的白色混合物搅拌17h，然后在EtOAc与水之间分配。分离各层，用EtOAc(2×)进一步萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用FCC(0-20%EtOAc:庚烷)纯化，得到2,6-二氯-4-甲氧基烟酸甲酯。MS(ESI+)m/z236.1(M+H)+。
还用下面所述的供替代选择的方法制备了2,6-二氯-4-甲氧基烟酸甲酯：
将1.0M TMPMgCl·LiCl在THF和甲苯中的溶液[(15.6mL,15.6mmol)加入到如WO2007/21710中所述的那样制备的2,6-二氯-4-甲氧基吡啶(2.32g,13.0mmol)中，将澄明的橙-棕色反应混合物于室温搅拌。20min后，将所得的格氏试剂溶液滴加到氯甲酸甲酯(3.08mL,39.1mmol)在甲苯(52mL)中的溶液中。搅拌15min后，将反应混合物在EtOAc与饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。用EtOAc(2×)萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用FCC(0-25%EtOAc:庚烷)纯化，得到2,6-二氯-4-甲氧基烟酸甲酯。
49-B.6-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-2-乙烯基烟酸甲酯
将2,6-二氯-4-甲氧基烟酸甲酯(2.3g,9.74mmol)、2,6-二甲基苯基硼酸(1.75g,11.7mmol)、Pd(PPh3)4(1.13g,0.974mmol)和2.0M碳酸钠水溶液(14.6mL,29.2mmol)在DMF(97mL)中的混合物通过抽真空脱气并用氮气回填(5个循环)。然后将反应混合物加热至110℃并于该温度搅拌。16.5h后，向反应混合物中加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(4.17mL,24.36mmol)，然后加入Pd(PPh3)4(500mg,0.417mmol)和2.0M碳酸钠水溶液(7mL,13.98mmol)。将所得混合物于110℃进一步搅拌。
4.5h后，将反应混合物热过滤，用EtOAc清洗，在旋转蒸发器上浓缩滤液以除去一部分DMF。将残余的浓缩物在EtOAc与具有盐水的水之间分配。用EtOAc(2×)萃取水层，将合并的有机层用盐水(3×)洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用FCC(0-25%EtOAc/庚烷)纯化，得到6-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-2-乙烯基烟酸甲酯。MS(ESI+)m/z298.2(M+H)+。
49-C.2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮
将烟酸6-(2,6-二甲基苯基)-4-甲氧基-2-乙烯基酯(1.77g,5.95mmol)和5-异丙基-2-甲基苯胺(4.44g,29.8mmol)在甲苯(26.5mL)和乙酸(13.2mL)中的溶液加热至110℃并且于该温度搅拌。12h后，除去反应混合物的加热，在旋转蒸发器上浓缩以除去大部分溶剂。将残余物在EtOAc与添加了盐水的1N氢氧化钠水溶液之间分配。分离各层，用EtOAc(3×)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用FCC(0-15%EtOAc/DCM)纯化，得到2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮。产物含有一些5-异丙基-2-甲基苯胺，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI+)m/z415.2(M+H)+。
49-D.2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶
Figure BDA0000479517970002802
将1.0M氢化铝锂在THF中的溶液(405μL,0.405mmol)加入到含有2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(42mg,0.101mmol)的容器中。将鼓泡并且变成澄明的橙色的反应混合物于室温搅拌。1h后，将反应混合物用1mL THF稀释并用冰浴冷却至0℃。滴加150μL9:1THF/H2O混合物，然后缓慢加入100μL1NNaOH水溶液。搅拌5min后，除去冰浴，依次加入100μL H2O和1mLTHF。将混合物搅拌10min，然后加入150mg硫酸镁，将烧瓶搅拌并温和振摇。然后用过滤混合物，用EtOAc洗涤滤饼。浓缩滤液，用FCC(0-20%EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.19(dd,J=8.4,6.8Hz,1H)7.09-7.14(m,3H)7.03(d,J=1.5Hz,1H)6.89(dd,J=7.7,1.6Hz,1H)6.81(s,1H)4.00-4.03(m,2H)3.86(s,3H)3.22(t,J=5.7Hz,2H)2.97(t,J=5.6Hz,2H)2.86(spt,J=6.8Hz,1H)2.25(s,3H)2.03(s,6H)1.19(d,J=7.1Hz,6H);MS(ESI+)m/z401.3(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
49-E.2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.16-7.22(m,1H)7.08-7.14(m,3H)7.02(d,J=1.8Hz,1H)6.88(dd,J=7.7,1.6Hz,1H)6.81(s,1H)3.86(s,3H)3.21(t,J=5.7Hz,2H)2.96(t,J=5.7Hz,2H)2.85(spt,J=6.9Hz,1H)2.24(s,3H)2.03(s,6H)1.19(d,J=7.1Hz,6H);MS(ESI+)m/z403.3(M+H)+。
实施例5050-A.4-氯-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮
Figure BDA0000479517970002813
向2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(1.49g,3.59mmol)在二
Figure BDA0000479517970002821
烷(23.96mL)中的溶液中一次性加入固体形式的三甲基硅烷醇钾(potassium trimethylsilanolate)(2.306g,17.97mmol)。将75-mL的压力容器密封，将反应混合物加热至140℃达3h。将反应混合物冷却至室温，然后打开容器。然后将反应混合物倒入水和DCM中，将水性pH用1N HCl调至pH7。用DCM(2×)进一步萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品2-(2,6-二甲基苯基)-4-羟基-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
向粗品2-(2,6-二甲基苯基)-4-羟基-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(1.4g,3.50mmol)在DCM(35.0mL)中的溶液中一次性加入固体形式的Vilsmeier试剂(0.895g,6.99mmol)，将反应混合物于室温搅拌。2h后，加入500mg Vilsmeier试剂并继续搅拌。35min后，加入另外一份200mg Vilsmeier试剂并继续搅拌。15min后，将反应混合物用DCM稀释，倒入含有1N NaOH的饱和碳酸氢钠水溶液中。分离各层，用DCM(2×)萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用FCC(0-20%EtOAc/庚烷)纯化，得到4-氯-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮。MS(ESI+)m/z419.2(M+H)+。
50-B.(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮
Figure BDA0000479517970002822
将含有4-氯-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(100mg,0.239mmol)、(S)-4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶HCl盐(129mg,0.716mmol)和DIEA(208μL,1.193mmol)在DMA(1.2mL)中的橙色溶液的10-mL反应烧瓶放在预加热至110℃的沙浴中并在该温度下搅拌。4h后，使反应混合物冷却至室温，然后用DCM稀释，倒入饱和碳酸氢钠水溶液和盐水混合物中。用DCM(3×)萃取水层，将合并的有机层用盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用FCC(0-100%EtOAc/庚烷)纯化，得到(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.07-7.25(m,6H)6.73(s,1H)3.80-3.96(m,1H)3.63-3.79(m,1H)3.27(s,3H)3.09-3.24(m,2H)2.93-3.07(m,3H)2.79-2.92(m,2H)2.18-2.22(m,3H)2.06(s,6H)1.79-1.94(m,1H)1.48-1.65(m,1H)1.21(d,J=6.8Hz,6H)1.14-1.19(m,1H)0.90(s,3H)0.83(s,1H)*0.78(s,2H)*;MS(ESI+)m/z526.3(M+H)+。(*表示由于旋转受限一个甲基出现两个峰)。
以类似的方式制备了下列化合物。
Figure BDA0000479517970002831
Figure BDA0000479517970002841
实施例51
51-A.(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶
Figure BDA0000479517970002851
将1.0M氢化铝锂在THF中的溶液(23.0mL,3.00mmol)加入到含有(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮(63mg,0.120mmol)的容器中。然后将反应烧瓶盖上盖子，将粉色反应混合物加热至55℃并在该温度下搅拌。1.5h后，除去油浴，将反应混合物用6mL THF稀释，将反应烧瓶冷却至0℃。然后滴加0.9mL9:1THF/H2O混合物，然后缓慢加入3mL THF和0.3mL2N NaOH。搅拌5min后，除去冰浴，加入600μL H2O和6mLTHF。将混合物搅拌10min，然后加入900mg硫酸镁，进一步搅拌混合物。然后用过滤混合物，用EtOAc洗涤滤饼。浓缩滤液，将残余物用FCC(0-50%EtOAc/庚烷)纯化，得到(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.14-7.19(m,1H)7.06-7.12(m,3H)6.94(d,J=1.5Hz,1H)6.83(dd,J=7.8,1.5Hz,1H)6.68(s,1H)4.10-4.22(m,2H)3.28(s,3H)3.07-3.18(m,1H)2.73-3.04(m,6H)2.23(s,3H)2.00(s,6H)1.91-2.03(m,2H)1.58(d,J=9.3Hz,1H)1.20-1.28(m,1H)1.16(d,J=6.8Hz,6H)1.01(d,J=10.4Hz,6H);MS(ESI+)m/z512.4(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
Figure BDA0000479517970002861
实施例52
52-A.(R)-4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0000479517970002881
将4-氯-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(实施例17-E)(0.274g,0.468mmol)、(R)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.375g,1.87mmol)和DIEA(0.33mL,1.87mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(3mL)中的混合物于125℃加热15h。将反应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥，浓缩，用FCC(0-40%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z749.4(M+H)+。
52-B.(R)-2-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
Figure BDA0000479517970002882
将(R)-4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁基酯(0.143g,0.191mmol)、TFA(2mL)和DCM(3mL)的溶液于室温搅拌30min，然后浓缩。向在DCM(3mL)中的所得残余物中加入DIEA(0.133mL,0.764mmol)、2-溴乙酰胺(0.040g,0.287mmol)和碘化钠(0.043g,0.287mmol)。将混合物于室温搅拌20h，然后用EtOAc稀释。将混合物用饱和NaHCO3水溶液、然后用盐水洗涤。然后将有机层用Na2SO4干燥。浓缩后，将残余物经FCC(60-90%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z706.4(M+H)+。
52-C.(R)-2-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺
Figure BDA0000479517970002891
将(R)-2-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺(0.075mg,0.106mmol)、30%氢氧化铵(0.63mL15.94mmol)和氢氧化钾(0.054g,0.956mmol)在乙醇(3mL)中的混合物在微波反应器中于100℃加热1h。将反应浓缩，然后过滤，然后用HPLC(RP C18,15-85%CH3CN的H2O溶液，含有0.1%NH4OH)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3CN)δppm9.16(br.s.,1H)7.45(d,J=8.08Hz,1H)7.25(dd,J=7.20,1.14Hz,1H)7.15(dd,J=15.28,7.71Hz,2H)7.01-7.09(m,2H)6.82-6.94(m,2H)5.80(br.s.,1H)3.94-4.13(m,3H)3.51-3.60(m,1H)3.41-3.50(m,1H)3.28-3.41(m,2H)2.95-3.12(m,2H)2.82-2.95(m,3H)2.78(d,J=10.86Hz,1H)2.57-2.66(m,1H)2.47-2.56(m,1H)2.37(td,J=10.74,3.03Hz,1H)2.26(s,3H)2.05(s,3H)1.30(d,J=6.82Hz,3H)1.23(dd,J=6.82,1.01Hz,6H);MS(ESI+)m/z552.4(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
Figure BDA0000479517970002901
Figure BDA0000479517970002911
Figure BDA0000479517970002921
实施例531-(7-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-基)乙酮
用与实施例52中所述的方式类似的方式使用4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷二盐酸盐制备的。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.89(s,1H)7.41(dd,J=7.83,1.01Hz,1H)7.21(dd,J=7.33,1.01Hz,1H)7.07-7.16(m,3H)6.99(d,J=1.26Hz,1H)6.87(dd,J=7.71,1.39Hz,1H)4.01(s,2H)3.61-3.83(m,2H)3.36-3.52(m,2H)3.32(br.s.,4H)2.97(t,J=5.81Hz,2H)2.85(quin,J=6.82Hz,1H)2.21(s,3H)2.12(s,3H)2.01(s,3H)1.20(d,J=7.07Hz,6H)0.94-1.09(m,4H);MS(ESI+)m/z549.4(M+H)+。
实施例54
54-A.6-(4-氯-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002932
用与实施例34-D中所述的方式类似的方式使用2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z717.3(M+H)+。
54-B.6-(4-氯-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002941
用与实施例19-F中所述的方式类似的方式使用6-(4-氯-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶制备了标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.58(s,1H),7.40(d,J=8.6Hz,1H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),4.23-4.39(m,2H),3.62(s,3H),3.46-3.58(m,1H),3.38-3.46(m,1H),3.02-3.12(m,1H),2.92-2.99(m,4H),2.84-2.92(m,1H),2.16(s,3H),1.96(s,1H),1.89(br.s.,1H),1.85(s,6H),1.49-1.67(m,3H),1.20(d,J=6.8Hz,6H),1.14(d,J=6.3Hz,3H);MS(ESI+)m/z563.3(M+H)+。
以类似方式制备了下列化合物。
54-B.6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶.
1HNMR(400MHz,CD2Cl2)δppm9.85(br.s.,1H)7.39-7.52(m,1H)7.33(d,J=8.3Hz,1H)4.33(s,2H)4.04(s,3H)3.70(s,3H)3.59(t,J=5.8Hz,2H)3.08(t,J=5.7Hz,2H)2.33(s,3H)2.059(s,3H)1.89(quin,J=6.8Hz,1H)0.83-0.97(m,4H);MS(ESI+)m/z464.2(M+H)+.
实施例55
55-A.(R)-6-苄基-2-氯-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002951
向6-苄基-2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.55g,18.8mmol)在iPrOH(170mL)中的溶液中加入(R)-4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-氯化
Figure BDA0000479517970002952
(实施例7-D)(3.08g,17.1mmol)和TEA(7.2mL,51.4mmol)。然后将反应混合物于50℃加热过夜。届时真空除去溶剂，将残余物经FCC(0-50%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z401.3(M+H)+。
55-B.(R)-6-苄基-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
向(R)-6-苄基-2-氯-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.04g,12.6mmol)在1,4-二
Figure BDA0000479517970002954
烷(100mL)中的溶液中加入3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑(实施例3)(6.16g,12.6mmol)、Pd(Ph3P)4(2.18g,1.89mmol)和2M碳酸钠溶液(18.9mL,37.7mmol)。将反应混合物于100℃、氮气氛下加热16h。然后使反应混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释。将各层混合，然后分离。将有机层用水、然后用盐水洗涤。然后用硫酸钠干燥分离的有机层，过滤并浓缩。然后将残余物用FCC(0-70%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z665.6(M+H)+。
55-C.(R)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002961
向(R)-6-苄基-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.0g,4.51mmol)在THF(24mL)和水(6mL)中的溶液中加入乙酸(1.30mL,22.6mmol)。将溶液加温至40℃，加入在碳上的Pd(OH)220%(0.792mg,1.13mmol)。然后将混合物在氮气氛下搅拌2.25h。然后使反应混合物冷却至室温，用
Figure BDA0000479517970002963
过滤，用EtOAc和MeOH洗涤。然后将滤液用1N NaOH水溶液碱化，用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。然后将残余物用FCC(0-15%MeOH/DCM;含有10%NH4OH的DCM溶液)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z575.5(M+H)+。
55-D.(R)-1-环丙基-3-(2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙烷-1,3-二酮
Figure BDA0000479517970002962
将(R)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.200g,0.35mmol)、4-DMAP(0.013g,0.10mmol)和3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯(0.13mL,1.04mmol)在甲苯(3mL)中的溶液于150℃在微波反应器中加热35min。然后将反应用EtOAc和水稀释。用EtOAc(3×)进一步萃取水相，将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。然后用FCC(0-10%MeOH/DCM)纯化残余物，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z685.6(M+H)+。
55-E.(R)-6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
向微波小瓶中加入(R)-1-环丙基-3-(2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)丙烷-1,3-二酮(0.563g,0.82mmol)和THF(5mL)，放在氮气氛下。然后依次加入甲肼(87μL,1.64mmol)、吡啶(0.25mL)和Lawesson试剂(0.366g,0.90mmol)。将容器密封，于125℃在微波反应器中加热12min。届时将反应浓缩，用FCC(0-10%MeOH/DCM;10%NH4OH的DCM溶液)纯化残余物，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.56-8.61(m,1H),8.05(d,J=8.6Hz,1H),7.79(d,J=8.3Hz,2H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),7.38(d,J=8.6Hz,2H),5.52(s,1H),4.08(d,J=13.4Hz,1H),3.96(d,J=15.4Hz,1H),3.61-3.69(m,1H),3.55(s,3H),3.28-3.31(m,2H),3.26(s,3H),3.04(t,J=10.2Hz,1H),2.94-2.99(m,1H),2.82-2.92(m,2H),2.33(s,3H),2.19(s,3H),1.86-1.94(m,1H),1.83(s,3H),1.67-1.78(m,1H),1.45-1.58(m,1H),0.91(s,3H),0.74-0.83(m,5H),0.50-0.58(m,2H);MS(ESI+)m/z695.6(M+H)+。
55-F.(R)-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970002981
向在氮气氛下的(R)-6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.062g,0.089mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.012g,0.089mmol)。将混合物于室温搅拌1h。将反应混合物直接用FCC(40-75%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,二氯甲烷-d2)δppm8.08(d,J=8.3Hz,1H),7.79(d,J=8.3Hz,2H),7.45(d,J=8.8Hz,1H),7.25(d,J=8.3Hz,2H),4.32(d,J=14.7Hz,1H),4.22(d,J=14.4Hz,1H),3.67(d,J=11.6Hz,1H),3.58(s,3H),3.52(dq,J=12.8,6.3Hz,2H),3.28-3.36(m,4H),3.09(br.s.,1H),2.99(br.s.,2H),2.92(dd,J=8.6,3.8Hz,1H),2.86(d,J=11.6Hz,1H),2.72(s,2H),2.36(s,3H),2.25(s,3H),1.88-1.96(m,4H),1.78-1.88(m,1H),1.52-1.69(m,3H),0.94(s,3H),0.81-0.90(m,8H);MS(ESI+)m/z729.4(M+H)+。
55-G.(R)-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
向(R)-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.050g,0.068mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入K2CO3(0.057g,0.410mmol)。将混合物于55℃、氮气氛下加热2h。届时用EtOAc稀释混合物，用饱和NH4Cl水溶液、然后用盐水洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用FCC(0-10%MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.59(s,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),4.39(d,J=14.9Hz,1H),4.25(d,J=14.7Hz,1H),3.62-3.78(m,1H),3.56(s,3H),3.46-3.55(m,2H),3.30(d,J=3.5Hz,1H),3.26(s,3H),2.99-3.08(m,1H),2.97(dd,J=9.1,4.0Hz,1H),2.92(app.t,J=5.9Hz,2H),2.85(d,J=12.9Hz,1H),2.18(s,3H),1.85-1.96(m,4H),1.74-1.82(m,1H),1.49–1.60(m,1H),0.92(s,3H),(重叠的m,2H),0.81(s,3H),0.72-0.77(m,2H);MS(ESI+)m/z575.5(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
Figure BDA0000479517970002992
Figure BDA0000479517970003011
Figure BDA0000479517970003021
Figure BDA0000479517970003031
实施例56
56-A.6-(3-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970003032
向用与实施例55-E中所述的方法类似的方法制备的6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(45mg,0.13mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中加入
Figure BDA0000479517970003033
(88mg,0.13mmol)，将反应混合物于室温搅拌过夜。浓缩反应混合物，用硅胶闪式色谱法(0-100%乙酸乙酯/庚烷)纯化残余物，得到6-(3-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z711.7(M+H)+。
56-B.6-(3-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970003041
用与实施例55-G中所述的方法类似的方法制备了6-(3-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.57(s,1H),7.37(d,J=8.3Hz,1H),7.20(d,J=8.6Hz,1H),4.37(br.s.,2H),4.21(s,2H),3.55(s,3H),3.40-3.46(m,4H),3.20(s,3H),2.89(t,J=5.8Hz,2H),2.18(s,3H),1.93-2.04(m,4H),1.82-1.88(m,6H),1.74-1.81(m,1H),0.80-0.87(m,2H),0.70-0.75(m,2H);MS(ESI+)m/z557.6(M+H)+。
用类似的方法制备了下列化合物。
Figure BDA0000479517970003042
Figure BDA0000479517970003051
实施例57
57-A.外消旋的(反式)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0000479517970003071
向外消旋的(反式)-4-(二甲基氨基)吡咯烷-3-醇二盐酸盐(0.87g,4.28mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入三乙胺(2.39mL,17.1mmol)和焦碳酸二叔丁酯(0.99mL,4.28mmol)。将反应混合物于室温搅拌18h。然后将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到外消旋的(反式)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm5.09(d,J=4.8Hz,1H),4.09(br.s.,1H),3.42(m,2H),3.08-3.18(m,1H),2.95-3.04(m,1H),2.17(s,6H),1.39(s,9H)。
57-B.外消旋的(反式)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
Figure BDA0000479517970003072
向于0℃的外消旋的(反式)-3-(二甲基氨基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.96g,4.17mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入NaH(0.25g,6.25mmol,60%在矿物油中的分散物)，将反应混合物于0℃搅拌10min。然后滴加碘甲烷(0.29mL,4.6mmol)，将所得混合物于室温搅拌18h。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用EtOAc萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到外消旋的-(反式)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.84(br.s.,1H),3.46-3.54(m,1H),3.25(s,3H),3.12-3.22(obs m,3H),2.72(br.s.,1H),2.16(s,6H),1.39(s,9H)。
57-C.外消旋的2,2,2-三氟乙酸(反式)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-
Figure BDA0000479517970003073
Figure BDA0000479517970003074
向外消旋的(反式)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.68g,2.8mmol)在DCM(4.0mL)中的溶液中加入TFA(2.1mL,28mmol)，将反应混合物于室温搅拌18h。然后，减压浓缩反应混合物，得到外消旋的2,2,2-三氟乙酸(反式)-3-(二甲基氨基)-4-甲氧基吡咯烷-1-
Figure BDA0000479517970003083
。1HNMR(400MHz,氧化氘)δppm4.42-4.48(m,1H),3.96-4.05(m,2H),3.60(d,J=5.4Hz,2H),3.48-3.55(m,1H),3.39(s,3H),2.97(s,6H)。
实施例58
58-A.外消旋的-(2R*,3R*)-3-(二苯甲基氨基)丁烷-1,2-二醇
Figure BDA0000479517970003081
于0℃向搅拌着的(E)-丁-2-烯-1-醇(825μL,9.32mmol)在DCM(23mL)中的混悬液中加入m-CPBA(2.19g,9.79mmol)。使反应加温至室温，搅拌16h。然后将反应混合物冷却至0℃，过滤溶液，将固体用冷DCM清洗。浓缩滤液，用于下一步骤。
向3-(甲基环氧乙烷-2-基)甲醇(0.826g,9.38mmol)在DCM中的溶液中加入α-氨基二苯基甲烷(1.50mL,8.44mmol)和异丙醇钛(IV)(5.5mL,18.7mmol)，将反应混合物于60℃加热16h。向混合物中加入饱和Rochelle盐水溶液，然后加入3N NaOH溶液。将反应混合物搅拌过夜。然后用DCM(3×)萃取水相。将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物经FCC(30-60%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z272.4(M+H)+。
58-B.外消旋的-(反式)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇
如Tetrahedron Letters,1991,32,6935-6938中所述进行外消旋的-(反式)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇的制备；在该情况下，所用的起始材料是外消旋的。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm7.47-7.38(m,5H),7.35-7.24(m,5H),4.36(s,1H),3.95(quin,J=6.4Hz,1H),3.69(ddd,J=1.0,6.4,7.7Hz,1H),3.03(quin,J=6.1Hz,1H),2.61-2.54(m,1H),1.79-1.71(m,1H),0.77(d,J=6.3Hz,3H)。
58-C.外消旋的-(反式)-3-羟基-2-甲基氮杂环丁烷-1-氯化
Figure BDA0000479517970003091
向外消旋的-(反式)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇(0.137g,0.541mmol)在MeOH(5.41mL)中的溶液中加入10%Pd/C(57mg,0.027mmol)和4M HCl在二
Figure BDA0000479517970003093
烷中的溶液(406μL,1.62mmol)。用H2向溶液中鼓泡15min，将反应混合物搅拌过夜。通过
Figure BDA0000479517970003094
垫过滤混合物，用DCM清洗。浓缩滤液，得到标题化合物。
实施例59
59-A.外消旋的-(反式)-1-二苯甲基-3-甲氧基-2-甲基氮杂环丁烷
Figure BDA0000479517970003095
向外消旋的-(反式)-1-二苯甲基-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇(0.198g,0.782mmol)在THF(16mL)中的溶液中加入碘甲烷(98μL,1.6mmol)和氢化钠(0.035g,0.86mmol,60%在矿物油中)。1.5h后，加入水，用EtOAc(3×)萃取混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将残余物经FCC(0-15%EtOAc/正庚烷)纯化，得到标题化合物。MS(ESI+)m/z268.2(M+H)+。
59-B.外消旋的-(反式)-3-甲氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-氯化
Figure BDA0000479517970003096
如实施例58-C中所述的那样进行外消旋的-(反式)-3-甲氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-氯化
Figure BDA0000479517970003102
的制备。
实施例60
60-A.外消旋的(顺式)-3-苄基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.2.0]辛烷
Figure BDA0000479517970003103
步骤1:向1-苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(5.2g,17.5mmol)在EtOH(80mL)中的溶液中加入NaBH4(5.29g,140mmol)。将反应混合物于室温搅拌4h，然后通过celite过滤并减压浓缩。将残余物溶于DCM，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到1-苄基-3-(羟基甲基)哌啶-4-醇的顺式和反式非对映体的混合物，将其不经进一步纯化即用于下一步骤。
步骤2:于0℃向上面的粗品1-苄基-3-(羟基甲基)哌啶-4-醇的顺式和反式混合物(2.69g,12.16mmol)在DCM(60mL)中的溶液中滴加DIPEA(3.39mL,24.31mmol)和MsCl(0.947mL,12.2mmol)。将反应混合物于0-5℃再搅拌1.5h，然后用饱和NaHCO3水溶液淬灭。用DCM萃取水相。将合并的有机相用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到单-和二-甲磺酰化的化合物的混合物。然后将该粗品溶于THF(250mL)，于室温分份加入NaH(1.05g,43.8mmol,60%在矿物油中)。于室温搅拌40min后，然后将反应混合物加热至65℃达4.5h。将反应混合物冷却至室温，然后用水淬灭，真空浓缩。将残余物溶于EtOAc，用饱和NH4Cl水溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用硅胶闪式色谱法(0-100%EtOAc/庚烷)纯化，得到外消旋的(顺式)-3-苄基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.2.0]辛烷，为无色油状物。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm7.32-7.41(m,5H),4.97(ddd,J=3.03,4.42,6.19Hz,1H),4.68(t,J=5.68Hz,1H),4.07-4.13(m,1H),3.53-3.60(m,2H),2.90-2.98(m,1H),2.82-2.90(m,1H),2.52-2.59(m,2H),2.49(dd,J=6.32,11.37Hz,1H),1.83-1.87(m,2H)。
60-B.外消旋的(顺式)-7-氧杂-3-氮杂二环[4.2.0]辛烷
Figure BDA0000479517970003111
于室温、氮气氛下向外消旋的(顺式)-3-苄基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.2.0]辛烷(440mg,2.165mmol)和HOAc(200μL,3.49mmol)在MeOH(40mL)中的溶液中加入Pd/C(5%,461mg,0.216mmol)。将容器抽真空，用氢气回填3次，然后在氢气氛下搅拌3h。然后通过celite过滤混合物，将celite用MeOH和EtOAc洗涤。合并滤液，减压浓缩(浴温<30℃)，得到乙酸盐形式的外消旋的(顺式)-7-氧杂-3-氮杂二环[4.2.0]辛烷。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm5.11(td,J=3.32,6.76Hz,1H),4.84(t,J=6.57Hz,1H),4.24(dd,J=3.92,6.44Hz,1H),3.46(dd,J=6.95,13.52Hz,1H),3.33-3.40(m,1H),3.04-3.14(m,3H),1.95-2.02(m,2H)。
实施例61
61-A.1-苄基-3-甲基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯
Figure BDA0000479517970003112
于室温向1-苄基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯盐酸盐(20g,67.2mmol)在THF(130mL)/DMF(130mL)中的混悬液中加入KOH(粉末,7.64g,136mmol)。将反应混合物搅拌5-10min，然后滴加碘甲烷(4.62mL,73.9mmol)。将反应混合物于室温再搅拌3h，然后用水淬灭。用乙醚萃取水相两次。合并有机相，用水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用硅胶闪式色谱法(0-20%EtOAc/庚烷)纯化，得到1-苄基-3-甲基-4-氧代哌啶-3-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm7.15-7.45(m,5H),4.00-4.21(m,2H),3.66(d,J=13.39Hz,1H),3.47(d,J=13.39Hz,1H),3.30(dd,J=2.78,11.62Hz,1H),2.96-3.08(m,1H),2.77(ddd,J=6.69,11.68,14.46Hz,1H),2.36-2.45(m,1H),2.27-2.35(m,1H),2.14(d,J=11.37Hz,1H),1.15(t,J=7.07Hz,3H),1.09(s,3H)。
61-B.外消旋的(顺式)-3-苄基-1-甲基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.2.0]辛烷
Figure BDA0000479517970003121
用与实施例60-A类似的方式合成了上述化合物，从而得到外消旋的(顺式)-3-苄基-1-甲基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.2.0]辛烷。1H NMR(400MHz,CDCl2)δppm7.17-7.47(m,5H),4.49-4.65(m,1H),4.27(d,J=5.05Hz,1H),4.12(d,J=5.05Hz,1H),3.57(br.s.,2H),2.47-2.62(m,4H),1.73-1.95(m,2H),1.17(s,3H)。
61-C.外消旋的(顺式)-1-甲基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.2.0]辛烷
Figure BDA0000479517970003122
用与实施例60-B类似的方式合成了上述化合物，从而得到乙酸盐形式的外消旋的(顺式)-1-甲基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.2.0]辛烷。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm4.74(t,J=2.91Hz,1H),4.44(d,J=6.32Hz,1H),4.39(d,J=6.57Hz,1H),3.32-3.39(m,1H),3.18-3.29(m,2H),3.10(d,J=13.39Hz,1H),1.95-2.10(m,2H),1.28(s,3H)。
实施例62
62-A.(4S,6R)-6-甲基-7-((R)-1-苯基乙基)-1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷
Figure BDA0000479517970003131
向碘化三甲基氧化锍(10.1g,46.0mmol)在t-BuOH(无水,10mL)中的溶液中加入tBuOK(1M的t-BuOH溶液,36.8mL,36.8mmol)，将所得混合物于60℃搅拌1h。然后缓慢加入(R)-2-甲基-1-((R)-1-苯基乙基)哌啶-4-酮(2g,9.20mmol)在t-BuOH(6mL)中的溶液。将反应混合物于60℃加热72h，然后冷却至室温，倒入水中。用EtOAc(2×)萃取水相。合并有机相，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将所得残余物用硅胶闪式色谱法(0-30%EtOAc/庚烷)纯化，得到所需异构体(4S,6R)-6-甲基-7-((R)-1-苯基乙基)-1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷，为无色油状物(0.67g,30%)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm7.48(d,J=7.83Hz,2H),7.34(t,J=7.58Hz,2H),7.24(t,J=6.82Hz,1H),4.39-4.51(m,2H),4.25(q,J=6.74Hz,1H),2.78-3.01(m,1H),2.30-2.45(m,3H),2.21-2.30(m,1H),2.13(td,J=2.56,13.07Hz,1H),1.85-1.95(m,1H),1.44-1.62(m,2H),1.28(d,J=6.82Hz,3H),1.20(d,J=6.32Hz,3H)。
62-B.(4S,6R)-6-甲基-1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷
Figure BDA0000479517970003132
与实施例60-B类似的方式合成了上述化合物，从而得到乙酸盐形式的(4S,6R)-6-甲基-1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm4.53(t,J=7.83Hz,2H),3.19-3.30(m,2H),3.01(dt,J=3.03,13.14Hz,1H),2.45(dt,J=1.26,7.83Hz,2H),2.15-2.28(m,2H),1.93(dt,J=4.80,13.77Hz,1H),1.77(dd,J=12.51,13.77Hz,1H),1.34(d,J=6.57Hz,3H)。
实施例63
63-A.2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚
Figure BDA0000479517970003141
将乙醇(12mL)加入到2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.07g,3.47mmol)中，然后加入12N盐酸水溶液(12mL)。然后将混合物于85℃加热18h。将混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液缓慢中和。分离所得各层，用二氯甲烷萃取水层。合并有机层。将合并的有机物干燥并浓缩。将残余物用FCC(0-100%EtOAc/庚烷)纯化，得到2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚。MS(ESI+)m/z428.3(M+H)+。
63-B.4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶和63-C.4-(4-氯-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吲唑-1-甲醛
Figure BDA0000479517970003142
向2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚(1.3g,3.04mmol)在DCE(50mL)中的混悬液中加入Vilsmeier试剂(1.95g,15.2mmol)中。将混合物于50℃加热2h。LC-MS显示反应完全。将反应混合物倒入水中，分离各层。用DCM萃取水层。合并有机物并浓缩。将残余物用FCC(0-100%EtOAc/庚烷)纯化，得到4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶MS(ESI+)m/z446.3(M+H)+和4-(4-氯-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吲唑-1-甲醛MS(ESI+)m/z474.3(M+H)+。
63-D.2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-氟乙氧基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
向4-(4-氯-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吲唑-1-甲醛(30mg,0.063mmol)在THF(3mL)中的溶液中加入2-氟乙醇(16.2mg,0.25mmol)和NaH(15.1mg,0.63mmol,60%在矿物油中)。将混合物于室温搅拌4h。LC-MS显示反应完全。浓缩反应混合物，将残余物在饱和NH4Cl水溶液与DCM之间分配。分离各层，用DCM进一步萃取水层。合并有机物并浓缩。将残余物用FCC(0-100%EtOAc/庚烷)纯化，得到2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-氟乙氧基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.47(d,J=8.59Hz,1H),7.34(s,1H),7.15(d,J=7.71Hz,1H),7.06(d,J=1.39Hz,1H),6.92(dd,J=1.52,7.71Hz,1H),4.71-4.81(m,2H),4.67(s,2H),4.13(s,2H),3.33-3.39(m,2H),3.05(t,J=5.56Hz,2H),2.88(td,J=6.93,13.80Hz,1H),2.32(s,3H),2.27(s,3H),1.98(s,3H),1.25(d,J=6.82Hz,6H);MS(ESI+)m/z474.4(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
Figure BDA0000479517970003161
Figure BDA0000479517970003171
实施例64
(R)-3-((2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙烷-1,2-二醇
Figure BDA0000479517970003182
将(S)-4-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(20mg,0.037mmol)在TFA(0.9mL)和H2O(0.1mL)中的溶液于室温搅拌16h。浓缩反应混合物，将残余物在DCM与饱和NaHCO3水溶液之间分配。分离各层，用DCM萃取水层。合并有机物并浓缩。将残余物用反相HPLC(C18,10-100%乙腈的H2O溶液，含有0.1%NH4OH)纯化，得到(R)-3-((2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙烷-1,2-二醇。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm7.33(d,J=8.46Hz,1H),7.21(d,J=8.59Hz,1H),7.08(d,J=7.96Hz,1H),6.97(d,J=1.52Hz,1H),6.86(dd,J=1.71,7.77Hz,1H),4.36-4.47(m,2H),4.06(s,2H),3.88-3.95(m,1H),3.53-3.60(m,1H),3.46-3.52(m,1H),3.26(t,J=5.68Hz,2H),3.02-3.10(m,2H),2.76-2.86(m,1H),2.26(s,3H),2.20(s,3H),1.92(s,3H),1.17(d,J=6.95Hz,6H);MS(ESI+)m/z502.5(M+H)+。
实施例65
65-A.1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺
Figure BDA0000479517970003191
将4-氯-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg,0.07mmol)、N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺双三氟乙酸盐(20.0mg,0.2mmol)和DIEA(0.06mL,0.35mmol)在DMA(1.5mL)中的溶液在微波反应器中加热至180℃达3min。通过0.45μM PTFE过滤器过滤反应混合物，将滤液用反相HPLC(C18,10-100%乙腈-H2O,含有0.1%NH4OH)纯化，得到1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.43(d,J=8.46Hz,1H),7.30(d,J=8.59Hz,1H),7.13(d,J=7.83Hz,1H),7.04(d,J=1.39Hz,1H),6.91(dd,J=1.52,7.71Hz,1H),4.36(t,J=8.21Hz,2H),4.08-4.20(m,4H),3.32-3.38(m,2H),3.18-3.27(m,1H),2.79-2.97(m,3H),2.31(s,3H),2.27(s,3H),2.18(s,6H),2.04(s,3H),1.24(d,J=6.95Hz,6H);MS(ESI+)m/z510.5(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
Figure BDA0000479517970003201
Figure BDA0000479517970003211
Figure BDA0000479517970003231
Figure BDA0000479517970003241
实施例66
66-A.6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
用与实施例34-B中所述的方式类似的方式制备了该化合物。MS(ESI+)m/z584.4(M+H)+。
66-B.4-氯-6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970003252
用与实施例63中所述的方式类似的方式由6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶制备了该化合物。MS(ESI+)m/z434.3(M+H)+。
实施例67
67-A.6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970003253
用与实施例63-D中所述的方式类似的方式由4-氯-6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶制备了该化合物。MS(ESI+)m/z480.3(M+H)+。
67-B.6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970003261
用与实施例68-B中所述的类似的方式由6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶制备了标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.47(d,J=8.59Hz,1H),7.33(d,J=8.72Hz,1H),6.02-6.36(m,1H),4.69(dt,J=3.66,14.21Hz,2H),4.38(s,2H),3.68(s,3H),3.59(t,J=5.68Hz,2H),3.03(t,J=5.68Hz,2H),2.26(s,3H),1.97(s,3H),1.80-1.91(m,1H),0.80-0.94(m,4H);MS(ESI+)m/z514.4(M+H)+。
实施例68
68-A.6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970003262
用与实施例65-A中所述的方式类似的方式由4-氯-6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶制备了该化合物。MS(ESI+)m/z499.5(M+H)+。
68-B.6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970003271
于室温，向6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(30mg,0.060mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(9.64mg,0.072mmol)。将混合物搅拌30min，然后浓缩。将残余物用反相HPLC(C18,10-100%乙腈-H2O,含有0.1%NH4OH)纯化，得到6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm7.43(d,J=8.46Hz,1H),7.30(d,J=8.59Hz,1H),4.49(dd,J=6.63,9.41Hz,2H),4.35-4.45(m,3H),4.14(dd,J=4.04,10.36Hz,2H),3.66(s,3H),3.46-3.55(m,4H),2.89(t,J=5.68Hz,2H),2.27(s,3H),2.04(s,3H),1.81-1.88(m,1H),1.19(t,J=7.01Hz,3H),0.76-0.93(m,4H);MS(ESI+)m/z533.4(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
实施例69
69-A.6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970003282
于室温向6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(7.0g,11.99mmol)在DCM(120mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(1.76g,13.19mmol)。将反应混合物搅拌过夜。然后浓缩混合物，将残余物直接用FCC(20-100%EtOAc/庚烷)纯化，得到6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z619.9(M+H)+。
69-B.4-氯-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶和65-C.4-(4-氯-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吲唑-1-甲醛
Figure BDA0000479517970003283
于室温，向6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(5.4g,8.74mmol)在EtOH(50mL)中的溶液中加入浓HCl(21.2mL,699mmol)，然后将反应混合物加热至100℃达24h。然后将混合物冷却至室温，加入200mL水。然后，加入固体NaOH，直至溶液的pH达到pH10。向反应混合物中加入EtOAc，分离所得各层，用EtOAc(3×)萃取水层。合并有机层，将合并的有机物干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，得到淡黄色固体，将其不经进一步纯化即使用。将黄色固体(2.47g,5.49mmol)溶于DMF(55mL)，于室温向混合物中加入Vilsmeier试剂(3.51g,27.4mmol)，将反应混合物搅拌15min。然后，将反应混合物倒入水中，加入Et2O。分离各层，用Et2O萃取水层。合并有机物，用5%LiCl水溶液洗涤。然后将有机物干燥(Na2SO4)、过滤并浓缩，得到黄色油状物。将残余物用FCC(20-100%EtOAc/庚烷)纯化，得到4-氯-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶和4-(4-氯-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吲唑-1-甲醛，分别具有MS(ESI+)m/z468.1(M+H)+和MS(ESI+)m/z496.1(M+H)+。
用与实施例65-A类似的方式由4-氯-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶或4-(4-氯-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吲唑-1-甲醛制备了下列化合物。
Figure BDA0000479517970003291
Figure BDA0000479517970003301
Figure BDA0000479517970003311
Figure BDA0000479517970003331
Figure BDA0000479517970003341
实施例70
70-A.N-((4-氯-2,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-胺
向在氮气氛下的预冷却的(–78℃)4-氯-2,6-二甲氧基嘧啶(7.0g,40.1mmol)在THF(125mL)中的溶液中加入n-BuLi(17.6mL,44.1mmol,2.5M的庚烷溶液)。将所得溶液于–78℃保持0.5h，然后加入DMF(7.45mL,96mmol)。将所得溶液于–78℃搅拌20min，然后从干冰浴中取出，搅拌30min。届时将溶液放回干冰浴中并搅拌20min，然后通过缓慢加入30mL6N HCl淬灭。将烧瓶从干冰浴中取出，使其加温至室温，届时将其搅拌2h。将混合物在减压下部分浓缩，然后用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用EtOAc(2×300mL)进一步萃取水层，然后将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在高真空下干燥后，将产物4-氯-2,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI+)m/z202.9(M+H)+。
将4-氯-2,6-二甲氧基嘧啶-5-甲醛(2.4g,11.8mmol)和3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-胺(2.15g,14.2mmol)在THF中的溶液于50℃加热3h。然后将烧瓶从加热浴中取出，在冰浴中冷却，加入EtOH(13mL)，然后加入NaBH4(0.896g,23.7mmol)。使所得混合物逐渐加温至室温并搅拌18h。用饱和NH4Cl水溶液缓慢淬灭过量的NaBH4，用EtOAc稀释。用EtOAc(2×250mL)进一步萃取水层，将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后将残余物用FCC(20-75%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物N-((4-氯-2,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-胺。MS(ESI+)m/z338.0(M+H)+。
70-B.6-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970003351
向N-((4-氯-2,6-二甲氧基嘧啶-5-基)甲基)-3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-胺(2.42g,7.16mmol)在DME(50mL)和水(15mL)中的溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(2.5mL,14.3mmol)、Pd(Ph3P)4(0.828g,0.716mmol)和碳酸钠(2.47g,23.3mmol)。将混合物用氩气鼓泡15min，然后在回流下加热18h。然后将混合物吸收在硅胶上，减压干燥。干荷载后，将产物用FCC(10-75%EtOAc/庚烷)纯化，得到3-环丙基-N-((2,4-二甲氧基-6-乙烯基嘧啶-5-基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-5-胺。MS(ESI+)m/z330.1(M+H)+。
将3-环丙基-N-((2,4-二甲氧基-6-乙烯基嘧啶-5-基)甲基)-1-乙基-1H-吡唑-5-胺(2.10g,6.38mmol)用AcOH(40mL)吸收，于100℃加热5h。减压除去溶剂，将残余物用EtOAc(150mL)吸收，用饱和NaHCO3水溶液(150mL)洗涤。用EtOAc(3×150mL)进一步萃取水层，然后将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后将残余物用FCC(40-80%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物6-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z330.2(M+H)+。
70-C.2,4-二氯-6-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970003361
将6-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2,4-二甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.20g,3.64mmol)在12N HCl(15mL)和EtOH(15mL)中的溶液在回流下加热8h。然后减压除去溶剂，将产物6-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇不经进一步纯化即用于下一步骤。MS(ESI+)m/z302.1(M+H)+。
向6-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(1.10g,3.64mmol)中加入POCl3(11.4mL)，将该混合物加热至回流。3.5h后，通过蒸馏除去过量的POCl3。将残余物冷却至0℃，缓慢加入MeOH(50mL)和Et3N(12mL)的溶液中。将溶液于室温搅拌15min并蒸发。将残余物溶于DCM，用饱和NaHCO3水溶液洗涤。用DCM(2×)进一步萃取水层。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用FCC(0-50%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物2,4-二氯-6-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。MS(ESI+)m/z338.0(M+H)+。
70-D.(R)-4-(2-氯-6-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉
Figure BDA0000479517970003371
向2,4-二氯-6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.110g,0.325mmol)在DMA(2.2mL)中的溶液中加入(R)-3-甲基吗啉(49.3mg,0.488mmol)和DIPEA(284μL,1.63mmol)。将混合物于110℃加热2h。加入水，用EtOAc(3×)萃取水相。合并有机相，用盐水(3×)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用FCC(0-60%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(R)-4-(2-氯-6-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉。MS(ESI+)m/z403.1(M+H)+。
70-E.(R)-4-(6-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉
Figure BDA0000479517970003372
向(R)-4-(2-氯-6-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(0.116g,0.288mmol)在DME(1.4mL)中的溶液中加入3,5-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑(0.129g,0.302mmol)、Pd(Ph3P)4(0.033g,0.029mmol)和Na2CO3水溶液(0.43mL,2M)。将混合物用氩气鼓泡，在微波反应器中于130℃加热1小时20分钟。过滤混合物，减压浓缩。用FCC(40-100%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(R)-4-(6-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉。MS(ESI+)m/z667.2(M+H)+。
70-F.(R)-4-(6-(4-氯-3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉
向(R)-4-(6-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(0.075g,0.112mmol)在DCM(2.2mL)中的溶液中加入NCS(0.016g,0.124mmol)。1h后，减压除去溶剂，将残余物直接用FCC(20-80%EtOAc/庚烷)纯化，得到标题化合物(R)-4-(6-(4-氯-3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉。MS(ESI+)m/z701.1(M+H)+。
70-G.(R)-4-(6-(4-氯-3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉
Figure BDA0000479517970003382
向(R)-4-(6-(4-氯-3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉(0.081g,0.116mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入K2CO3(0.080g,0.578mmol)。将混合物于55℃加热1小时30分钟。减压除去甲醇，将残余物用水吸收，将水相中和至pH=6(用3N HCl)，然后用EtOAc(3×)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用FCC(0-4%MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.58(s,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.21(d,J=8.5Hz,1H),4.33(d,J=14.9Hz,1H),4.18(d,J=15.0Hz,1H),3.90(q,J=7.2Hz,2H),3.87–3.82(m,1H),3.81–3.74(m,1H),3.67(dd,J=11.2,2.9Hz,1H),3.63–3.42(m,4H),3.39–3.31(m,1H),3.00–2.93(m,2H),2.18(s,3H),1.88(s,3H),1.84–1.73(m,1H),1.29–1.21(m,3H),1.14(d,J=6.6Hz,3H),0.89–0.81(m,4H),0.80–0.73(m,1H);MS(ESI+)m/z547.2(M+H)+。
以类似的方式制备了下列化合物。
Figure BDA0000479517970003401
实施例71
71-A.(R)-6-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970003412
用与实施例70-G中所述的方法类似的方法处理用与实施例70-E中所述的方法类似的方法制备的(R)-6-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。将残余物用FCC(3-6%MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.60(s,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),7.21(d,J=8.6Hz,1H),5.54(s,1H),4.16-4.04(m,1H),4.00-3.94(m,1H),3.89(q,J=7.1Hz,2H),3.66(d,J=13.6Hz,1H),3.27(s,3H),3.11-2.76(m,5H),2.18(s,3H),1.91(dd,J=4.5,9.1Hz,1H),1.87(s,3H),1.77(tt,J=5.0,8.4Hz,1H),1.54(q,J=9.3Hz,1H),1.30(t,J=7.2Hz,3H),0.93(s,3H),0.83(s,3H),0.82-0.77(m,2H),0.59-0.52(m,2H);MS(ESI+)m/z555.2(M+H)+。
71-B.(R)-6-(3-环丙基-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
用与实施例56-A中所述的方法类似的方法制备了(R)-6-(3-环丙基-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。将残余物用FCC(3-6%MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.59(s,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),7.21(d,J=8.6Hz,1H),4.32-4.20(m,1H),4.19-4.07(m,1H),3.85(q,J=7.1Hz,2H),3.67(d,J=13.9Hz,1H),3.54-3.39(m,2H),3.28(br.s.,3H),3.11-2.89(m,3H),2.84(d,J=13.1Hz,1H),2.63-2.54(m,1H),2.23-2.13(m,3H),1.96-1.84(m,1H),1.83-1.72(m,1H),1.53(d,J=9.6Hz,1H),1.25(t,J=7.2Hz,3H),0.91(s,3H),0.87–0.82(m,2H),0.82(s,3H),0.76-0.68(m,2H);MS(ESI+)m/z573.5(M+H)+。
实施例72
(R)-6-(4-氯-3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970003422
标题化合物是如下由(R)-6-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶制备的：除去实施例70-G中的甲苯磺酰基保护基团，然后用与实施例70-F中所述的方法类似的方法将吡唑氯化。将残余物用FCC(2-6%MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.59(s,1H),7.39(d,J=8.3Hz,1H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),4.44-4.30(m,1H),4.21(d,J=14.7Hz,1H),3.89(q,J=7.1Hz,2H),3.67(d,J=12.9Hz,1H),3.58-3.40(m,2H),3.28(br.s.,3H),3.13-2.78(m,5H),2.18(s,3H),1.89-1.93(obs m.1H),1.87(s,3H),1.76-1.83(m,1H),,1.48-1.58(m,1H),1.23(t,J=7.2Hz,3H),0.91(s,3H),0.89-0.83(m,2H),0.82(s,3H),0.80-0.71(m,2H);MS(ESI+)m/z589.2(M+H)。
实施例73
73-A.(R)-3-(二氟甲基)-5-(2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
Figure BDA0000479517970003431
将(R)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶(320mg,0.557mmol)、5-氯-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(217mg,1.114mmol)和氟化铯(169mg,1.114mmol)在DMA(2.2mL)中的混合物于140℃加热1.5h。然后将反应混合物在EtOAc与水之间分配。用EtOAc(2×)萃取水层。将合并的有机物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物用FCC(EtOAc-庚烷10-100%)纯化，得到(R)-3-(二氟甲基)-5-(2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛。MS(ESI+)m/z733.4(M+H)+。
以类似方式制备了下列化合物。
73-B.3-(二氟甲基)-5-(2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛
Figure BDA0000479517970003441
MS(ESI+)m/z622.2(H+H)+。
实施例74
74-A.(R)-3-(二氟甲基)-5-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈
向一个容器中加入(R)-3-(二氟甲基)-5-(2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(54mg,0.074mmol)、盐酸羟胺(77mg,1.105mmol)和DMSO(491μL)。将容器盖上盖子，放在预热至100℃的沙浴中，将反应混合物在该温度下搅拌。2h后，将混合物用甲醇稀释，转移到一个圆底烧瓶中。加入碳酸钾，将混合物于60℃搅拌2h，然后使其冷却至室温。然后用Celite过滤混合物并浓缩，重新溶解于甲醇，通过注射器过滤器过滤，用HPLC(15-100%CH3CN的水溶液，含有0.1%NH4OH)纯化，得到(R)-3-(二氟甲基)-5-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm7.44(d,J=8.6Hz,1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),6.54-6.92(m,1H),4.64(d,J=14.8Hz,1H),4.53(d,J=14.8Hz,1H),3.85-3.95(m,1H),3.80(s,3H),3.67-3.75(m,2H),3.52(dd,J=13.4,1.3Hz,1H),3.37(s,3H),3.01-3.10(m,4H),2.26(s,3H),2.01(s,3H),1.97-2.06(m,1H),1.67-1.79(m,1H),1.01(s,3H),0.93(s,3H);MS(ESI+)m/z576.4(M+H)+。
实施例75
75-A.6-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚
Figure BDA0000479517970003451
向3-(二氟甲基)-5-(2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲醛(0.8g,1.287mmol)在乙醇(10.7mL)中的溶液中加入浓HCl(2.1mL)。将微波容器密封，于125℃将混合物辐射1小时20分钟。然后将反应混合物冷却至0℃，倒入冰水中。缓慢加入固体碳酸氢钠，以将反应混合物中和至pH=7，然后用DCM(3×)萃取粗品产物，将合并的有机层用硫酸钠干燥，得到6-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚,MS(ESI+)m/z426.4(M+H)+。
75-B.4-(4-氯-6-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)-3,5-二甲基-1H-吲唑-1-甲醛
Figure BDA0000479517970003452
用与实施例69-C类似的方式制备了该化合物。MS(ESI+)m/z472.1(M+H)+。
75-C.外消旋的(1S*,6S*)-3-(6-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.2.0]辛烷
用与实施例65-A类似的方式制备了该化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)　ppm12.58(s,1H),7.38(d,J=8.59Hz,1H),7.20(d,J=8.84Hz,1H),6.85(t,J=55.00Hz,1H),6.17(s,1H),4.57(t,J=3.03Hz,1H),4.30-4.39(m,2H),4.14-4.22(m,2H),3.92(td,J=12.00,4.29Hz,1H),3.73(s,3H),3.67(d,J=13.39Hz,1H),3.49-3.57(m,1H),3.38-3.46(m,1H),3.29-3.36(m,2H),2.86-3.05(m,2H),2.19(s,3H),1.96-2.07(m,1H),1.89(s,3H),1.85-1.92(m,1H),1.20(s,3H);MS(ESI+)m/z535.2(M+H)+。
实施例76
76-A.(R)-4-(6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉
Figure BDA0000479517970003462
用与实施例70-E类似的方式由(R)-4-(2-氯-6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z653.4(M+H)+。
76-B.(R)-4-(6-(3-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉
Figure BDA0000479517970003471
如实施例56-A中所述的那样由(R)-4-(6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉制备了标题化合物。MS(ESI+)m/z671.2(M+H)+。
76-C.(R)-4-(6-(3-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉
Figure BDA0000479517970003472
如实施例55-G中所述的那样由(R)-4-(6-(3-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉制备了标题化合物。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δppm9.70(br.s.,1H),7.29(d,J=8.59Hz,1H),7.18(d,J=8.34Hz,1H),4.08(td,J=13.89,15.41Hz,2H),3.71-3.82(m,2H),3.67(dd,J=2.91,11.24Hz,1H),3.52-3.60(m,2H),3.51(s,3H),3.25-3.47(m,4H),2.87-3.12(m,2H),2.15(br.s.,3H),1.87(br.s.,3H),1.72(tt,J=5.40,8.24Hz,1H),1.15(d,J=6.57Hz,3H),0.63-0.85(m,4H).MS(ESI+)m/z517.3(M+H)+。
实施例77
77-A.(R)-6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970003481
用与实施例55-G中所述的方法类似的方法处理用与实施例55-E中所述的方法类似的方法制备的(R)-6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。将残余物用FCC(1-7%MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.59(s,1H),7.45-7.31(m,1H),7.21(d,J=8.8Hz,1H),5.55(s,1H),4.10-3.88(m,3H),3.57(s,3H),3.51-3.40(m,1H),3.14(t,J=11.2Hz,1H),2.93(t,J=5.9Hz,2H),2.17(s,3H),1.87(s,3H),1.80-1.45(m,8H),1.16(d,J=6.8Hz,3H),0.84-0.73(m,2H),0.61-0.50(m,2H));MS(ESI+)m/z497.3(M+H)。
77-B.(R)-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶
Figure BDA0000479517970003482
用与实施例55-F中所述的方法类似的方法制备了(R)-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。将残余物用FCC(1-7%MeOH/DCM)纯化，得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.59(s,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),7.21(d,J=8.6Hz,1H),4.38-4.16(m,2H),3.99(d,J=6.6Hz,1H),3.57(s,3H),3.54-3.49(m,2H),3.45-3.37(m,1H),3.14(t,J=10.7Hz,1H),2.93(t,J=5.8Hz,2H),2.17(s,3H),1.89(s,3H),1.83-1.74(m,1H),1.44-1.73(m,6H),1.15(d,J=6.6Hz,3H),0.88-0.82(m,2H),0.78-0.72(m,2H);MS(ESI+)m/z531.3(M+H)。
实施例78
实施例55-G的供替代选择的合成
通用合成流程图：
步骤1+2→[3]
Figure BDA0000479517970003501
向一个氮气净化的22L4-颈圆底烧瓶中，加入500g5-氨基吡唑1、3500mL DMF，冷却至2℃。分份加入160g60%在矿物油中的NaH(1.1eq)。将反应于0-5℃搅拌60min，形成混悬液。于5-20℃历经20分钟向反应中加入870mL丙烯酸乙酯(2.2eq)。将反应于0-20℃搅拌1.5h，然后加入260g HOAc、5000mL EtOAc、5000mL5%Na2CO3溶液和5000mL水。形成两层，将其分离，用2000mL EtOAc萃取水层两次。合并所有EtOAc层，于室温保持过夜。使合并的EtOAc层通过硅胶垫，用1500mL EtOAc洗涤。合并滤液，浓缩至最小体积，为棕色油状残余物，于室温用氮气清洗过夜。得到1268g稠油状产物，HPLC纯度(254nm):35.08%。收率:119.7%(无纯度校正)。
步骤[3]+4→5
Figure BDA0000479517970003502
向一个22L的4-颈圆底烧瓶中，加入498g脲4、1268g粗品酮酸酯3、5000mL无水EtOH和3800g21%NaOEt/EtOH溶液。将混合物加热至80℃并于80℃搅拌30h。然后使混合物冷却至室温并搅拌过夜。然后将混合物冷却至0-5℃，于0-10℃历经40min通过加料漏斗加入733gHOAc。然后将混合物分成4等份。将每一份在50℃/30mbar下浓缩成稠浆液。向每一份中加入1000mL水和500mL DCM。将四份重新合并，通过加入50%NaOH溶液将水层的pH调至8.8。形成固体，加入2.0L水和1.0L DCM。将整个批次过滤，用500mL EtOAc洗涤。将过滤的物质在55℃/30mbar下干燥过周末。得到65.3g米黄色固体。HPLC纯度(254nm):95.58%。1H NMR(DMSO-d6):与分子结构一致。LC-MS:ES+288.0。
将滤液再次过滤，用水洗涤，弃去水层。在过滤器上分离到3.0g米黄色固体。真空浓缩DCM滤液和EtOAc洗涤液，将残余物溶于1.2L2.0MHCl溶液。加入1.0L TBME，通过加入200g50%NaOH溶液将pH调至8.8。将混合物于38℃搅拌60分钟，然后过滤。通过加入浓HCl溶液将水层的pH调至3.0。用浓HCl溶液将pH调至-0.24，加入500mL TBME。分离各层，用1.0L TBME洗涤水层。用50%NaOH溶液将pH调至7.5并于室温保持过夜。然后用1.0L2-Me THF萃取水层(pH7.0-7.5)三次。弃去水层，合并2-Me THF层，然后在40℃/30mbar下浓缩。用iPOAc共沸除去2-Me THF。底部是稠的，上清液具有可忽略不计的量的产物。滗出上清液，用iPOAc清洗残余物。弃去iPOAc上清液。向残余物中加入500mL THF。加热，形成混悬液。加入500mL iPOAc。浓缩至800mL。冷却至室温并于室温搅拌过夜。过滤，用iPOAc洗涤。在65℃/30mbar下干燥过夜。得到58.0g米黄色固体。HPLC(254nm):95.1%。1H NMR(DMSO-d6):与分子结构一致。从胺1计算的合并的收率(两批):12.6%。
步骤5→6
Figure BDA0000479517970003511
于77-80℃，历经30min将POCl3(176mL)缓慢加入在5-L烧瓶中的5(200g,97.7%纯度)和MeCN(1.05L)的混悬液中(轻微放热反应，放出HCl气体)。将内容物于80-81℃轻微回流16h，得到橙-棕色混悬液，然后检查PSC(用HPLC进行,<2%S.M.)。于5-10℃历经30min向烧瓶中缓慢加入H2O(600mL)(放热反应)，然后将内容物于5-10℃搅拌2h。历经2min向反应器中加入i-PrOAc(3.47L)，然后于5-10℃历经1h向混合物中缓慢加入Na2CO3(504g)在H2O(6.2L)中的溶液(放出CO2气体)。将混合物于10-20℃保持过夜(最终pH5.5-6.0)。弃去下面的水层。将上面的有机层用H2O(1.2L)洗涤一次，用饱和NaCl溶液(1.2L)洗涤一次，用无水MgSO4干燥，过滤，然后浓缩(55℃,35mbar)，得到稠混悬液。向烧瓶中加入TBME(800mL)，将混悬液于45℃加热30min，然后加入庚烷(800mL)。将内容物历经30min冷却至15℃，然后过滤固体(快速过滤)。将滤饼在真空干燥箱中干燥(55-60℃,35mbar)16h，得到6(164g)，为黄色固体。6的HPLC纯度(254nm):99.53%1H NMR分析(CDCl3):与结构一致。理论收率=[(200x0.977)/287.32]x324.22=220.6g。实际收率=(164x0.9953)/220.6=74.0%
步骤6e→6d
向一个氮气净化的4-颈12L的圆底烧瓶中，加入38.9g S-Me CBS催化剂、2.35L无水甲苯和471g BH3.二乙基苯胺(DEAB)复合物。通过于室温搅拌在一个5L的圆底烧瓶中制备了649.2g酮在3.90L无水甲苯中的溶液。将在12L的圆底烧瓶中的混合物加热至35℃，于35-42℃在55min内加入所述酮溶液。将混合物于40-30℃搅拌30分钟。将澄明的混合物冷却至10-15℃，历经10分钟加入4.06L1.0M HCl溶液，同时将温度控制在15-25℃。将混合物于20℃搅拌30分钟。分离各层，将有机相用4.0L1.0M HCl溶液、2.0L1.0N NaHCO3溶液洗涤，用2.0L水洗涤两次。将合并的有机层在50℃/30mbar下浓缩，得到657g油状产物。于50℃向所述657g粗品油状产物中加入1.0L庚烷。将混合物冷却至0-10℃，密封并于0-10℃搅拌1h。过滤混合物，用500mL冷庚烷洗涤。将分离的固体在35℃/30mbar下干燥过周末。得到542.1g白色固体。HPLC纯度(210nm):94.7%。手性HPLC(205nm):99.8%ee。1H NMR(DMSO-d6):清楚，与分子结构一致。ML手性HPLC(205nm):90.8%ee。
在50℃/30mbar下浓缩母液以除去所有挥发性物质。加入350g庚烷，将混合物冷却至0-5℃，接种并于0-5℃搅拌2h。过滤混合物，将固体用冷庚烷洗涤。将收集的固体在35℃/30mbar下干燥过夜。得到39.8g白色固体。HPLC纯度(210nm):96.4%。手性HPLC(205nm):98.8%ee。1HNMR(DMSO-d6):清楚，与分子结构一致。
弃去ML手性HPLC(205nm):73.6%ee。总收率:90.4%
步骤6d+6c→[6b]
Figure BDA0000479517970003531
向一个12L的氮气净化的圆底烧瓶中加入572g手性醇6d和4900mL2-Me THF。将混合物冷却至0-10℃，分份加入199.5g60%在矿物油中的NaH。将混合物于0-10℃搅拌30分钟，于0-10℃分份加入566.3gMe2SO4。加入5.3mL水，将混悬液于5-20℃搅拌16小时。将混合物冷却至0-5℃，滴加570mL水和1140mL20%K2CO3溶液。于室温搅拌2h。放置后，分离各层，将有机层用1100mL20%NaCl溶液洗涤两次，用1000mL水洗涤一次。在50℃/30mbar下浓缩有机层，得到858.7g油状残余物。总收率:121%。
步骤[6b]→6a
Figure BDA0000479517970003541
向一个12L的氮气净化的圆底烧瓶中加入848.7g粗品Boc-胺6b和800mL CPME。于室温加入2.66L4.0M HCl/CPME，将混合物于室温搅拌18小时。加入4000mL庚烷，将混合物于室温搅拌2小时。过滤混合物，用1000mL庚烷洗涤。将分离的固体在35℃/30mbar下干燥过周末。得到514.6g白色固体6a。收率:82.1%。
1H NMR(D2O):与分子结构一致。
步骤6+6a→[7]
Figure BDA0000479517970003542
于室温向一个12-L的4-颈圆底烧瓶中加入6(404.4g,1.247mol)、6a(261.9g,1.457mol)和DMF(2.5L)。于室温搅拌，得到浆液。冷却至0-5℃。在30分钟内分份加入K2CO3(518.6g,3.752mol)，同时将温度维持在0-5℃。将所得的良好浆液于0-5℃搅拌6小时。缓慢加温至室温。8小时后(从完成K2CO3加入开始)，停止搅拌，将其放置过夜。于室温搅拌，向浆液中加入MTBE(3.0L)。加入H2O(3.0L)，放热(Tmax～31℃)。具有少量固体的两相溶液。将反应混合物转移到一个22-L的具有底部阀门的烧瓶中。用MTBE(4.09L)和H2O(2.67L)清洗该12-L的圆底烧瓶，转移到所述22-L的烧瓶中。于室温搅拌～1h。使其沉降。在两层之间仍有少量固体。加入MTBE(0.79L,共计7.88L)和H2O(0.63L,共计6.30L)。仍有一些固体未溶解(固体可溶于H2O)。分离水层。将具有一些固体的残片层与有机层一起保存。用H2O(250mL)洗涤有机层以溶解固体。取出水层。用MTBE(1.0L)萃取250mL水层。保存MTBE层，弃去水层。用1.0L MTBE层和1.66L新鲜的MTBE(共计:2.66L)萃取第一个水层。分离MTBE层(HPLC显示在水层中没有7，弃去水层)。将MTBE层合并入第一个有机层中。用H2O(1.77L)萃取，然后用20%盐水(1.77L)萃取。分离有机层。在旋转蒸发器上浓缩，得到发泡的油状残余物，从而得到7。重量:605g。于室温在工作台上放置过夜。HPLC:91.03%,6:未检出,7的区域异构体(regio-isomer):6.11%(254nm)。LC-MS(M+1:431.0,432.8)确认了该结构。加入甲苯(500mL)。在旋转蒸发器上浓缩，得到发泡的油状残余物。加入甲苯(500mL)。在旋转蒸发器上浓缩，得到发泡的油状残余物。重量:661.2g。直接用于下一步骤。
步骤[7]+7a→[8]
Figure BDA0000479517970003551
向一个氮气净化的12L的4-颈圆底烧瓶中加入584.1g粗品7/甲苯溶液、273.3g7a、30.8g Pd(dbpf)Cl2和3.3L甲苯。用氮气通过混合物鼓泡30min，然后加热至60℃，同时持续用氮气鼓泡。在一个1000_mL的Erlenmyer烧瓶中，加入520.8g碳酸铯和374mL水。于60℃用氮气通过该溶液鼓泡30分钟。于60℃，向该混合物中加入碳酸铯溶液。然后将混合物于93-95℃回流17.5h，然后冷却。于30℃加入2.5L水，形成2个深色的层。分离有机层，通过celite床过滤。将有机层用1.9L2.0M HCl溶液萃取两次。合并水层，用1.9L甲苯洗涤。向水层中加入40℃的446mL50%NaOH溶液和3.9L EtOAc，用100mL4.0N NaOH溶液调至pH9。分离各层，将有机层于室温保持过夜。用3.9L20%NaCl溶液洗涤有机层。浓缩有机层，得到600g残余物。于40℃将残余物用1000mL MTBE吸收，加入22g pica120并混合。于室温借助重力将混合物通过具有1.0LTBME的硅胶垫过滤。向一个22L的圆底烧瓶中加入TBME溶液，加入500mL5-6N HCl的iPA溶液并于室温搅拌40分钟。过滤混合物，将滤饼用1.0L EtOAc洗涤三次。用6.0L5%Na2CO3溶液和6.0L EtOAc将湿滤饼转移到一个22L的圆底烧瓶中。分离各层，将有机层用2.0L20%NaCL溶液洗涤。将有机层于室温保持过夜，然后在40℃/30mbar下浓缩至干。于30-40℃将残余物用1.0L DCM吸收，在烧结玻璃板漏斗中通过celite床过滤，用500mL DCM洗涤，在40℃/30mbar下浓缩至干。使用另外1000mL DCM溶解残余物，在40℃/30mar下再次浓缩至干。得到538.1g黑色发泡固体。1H NMR(CDCl3):一致的。HPLC(210nm):95.8%产物。LC-MS:ES+695.2。总收率:95.1%，从二氯嘧啶计算(无纯度校正)。
步骤[8]+9→[10]
Figure BDA0000479517970003561
将8(534g,768.5mmol)溶于CH2Cl2(2.00L)。观察到一点儿固体和很少量的H2O。加入60g无水MgSO4。过滤，用CH2Cl2(1.0L)洗涤(缓慢过滤)，加入到反应混合物中。于室温、N2下加入到一个12-L的4颈圆底烧瓶中。用CH2Cl2(0.5L)清洗，加入到反应混合物中。于室温在5-10min内加入NCS(102.6g,768.5mmol)(轻微放热，温度从14℃到20℃)。用CH2Cl2(0.5L,共计4.0L)清洗，加入到反应混合物中(20℃)。棕色溶液。于室温、N2下搅拌过夜。
加入H2O(2.00L)并于室温搅拌30-60min。使其沉降2h。分离有机层，将其用H2O(2.00L)洗涤。分离有机层，将其用饱和NaHCO3水溶液(2.00L)洗涤。分离有机层，用无水MgSO4(100g)干燥，使混合物于室温静置过夜。滤出MgSO4，浓缩。将反应在旋转蒸发器上真空浓缩至干，得到发泡油状残余物(重量:470g)。加入CPME(350mL)并真空浓缩至干，得到发泡油状残余物。再重复两次，得到10，为发泡油状残余物。重量:470g(粗品收率:83%)。HPLC:91.6%,11:1.26%,7.2min杂质:4.67%和几个其它少量杂质(210nm)。LC-MS(M+1:729.1,731.1)确证了该结构。
步骤10→11
Figure BDA0000479517970003571
向一个5-L的烧瓶中加入235g粗品化合物10、2300mL CPME和36g KOH。加热至90℃，加入23.5g TBAB。于90.6℃保持3h。冷却至20℃，加入600mL水，搅拌30min。分离两层。将有机层用400mL水和500mL盐水洗涤两次。将有机层浓缩至干，得到175g所需产物，收率95%。用柱色谱法纯化产物。向一个5-L烧瓶中加入1600mL水，然后缓慢加入170g产物在400mL甲醇中的溶液。加入后于20℃搅拌1h。过滤固体，用20%MeOH的水溶液洗涤湿滤饼。于45℃干燥16h，得到160g所需产物，收率94%。LC-MS和NMR确证了该结构。HPLC:98.6%;残余溶剂符合规范。
实施例79
实施例19-F的供替代选择的合成
通用合成流程图：
Figure BDA0000479517970003581
步骤1→2
Figure BDA0000479517970003591
向一个5-L的氢化器中装入10%Pd/C(50%湿的,12.0g)并用N2净化5次。装入EtOH(2.0L)，然后装入1(426.6g)。用EtOH(1.2L,共计3.2L)清洗，加入到反应混合物中。用N2净化5次，然后用H2净化5次。在15pisg H2下、于325rpm搅拌下、于25℃氢化6h。3.5h后没有H2吸收。将反应混合物于室温、N2下在反应器中贮存过夜。通过celite垫过滤反应混合物。用EtOH(110g)清洗反应器。将celite垫用EtOH清洗，然后用新鲜EtOH(150mL)清洗。合并反应混合物，清洗，得到深蓝色溶液。将其在旋转蒸发器上浓缩至干，得到粗品2游离碱，为深蓝色液体。重量:360g。HPLC:81.3%(254nm)。1H和13C-NMR确证了该结构，具有一些杂质。
向粗品2游离碱中加入CPME(150mL)，得到溶液。在旋转蒸发器上浓缩至干(重量:408g)。将残余物溶于CPME(2.0L)，得到深蓝色溶液。缓慢(1h)加入4M HCl的CPME溶液(650mL)。加入200mL HCl后开始形成固体。用CPME(850mL,共计3.55L,包括来自残余物2的)清洗，加入到反应混合物中。良好的微粉色浆液(T36℃)。缓慢冷却至室温。于室温搅拌过夜。通过聚丙烯垫过滤固体，用CPME(3.0L)洗涤。将固体在真空干燥箱中于40℃干燥过周末(几小时后没有太多变化)，得到粉色固体。重量:374.5g(湿的:419.6g),收率:84.7%。HPLC:99.0%(254nm)。HPLC:94.2%,～1%区域异构体(210nm,254nm),～3.8%去-异丙基2(254nm)。NMR和LC-MS(M+1:150.1)确证了该结构。
步骤2+3→[4]
Figure BDA0000479517970003601
在环境温度下将4.1L10%Na2CO3溶液、370g苯胺HCl盐(2)和4.0LTBME混合30min。形成两个澄明的层。分离，将有机相用1.0L20%NaCl溶液洗涤两次。有机层的HPLC(210nm):93.7%苯胺(5.34m),5.66%2.7min,0.6%5.2min。将有机层用80g无水硫酸镁干燥。滤出固体，用TBME洗涤。在45℃/30mbar下将合并的TBME溶液浓缩至干。用氮气净化2h。得到295g油状苯胺游离碱。HPLC(210nm):94.4%苯胺(5.34m),5.2%2.7min,0.4%5.2min。1H NMR(DMSO-d6):与分子结构一致。
将295g苯胺游离碱和700g(700mL)丙烯酸酯(3)混合。将该批次物料用冰/水浴冷却至0–5℃。然后历经2h于6±3℃通过固体加料漏斗加入69.1g ZrCl4粉末。于0–5℃搅拌30分钟。除去冰浴，使该批次物料加温至室温。于10–20℃搅拌3h。HPLC:79.3%产物4(8.89min),1.3%单加成产物(7.93min),5.6%6.71min,7.5%14.1min来自除了丙烯酸酯的总计。
在环境温度下，向该批次物料中加入2.0L甲苯和1.36L10%Na2CO3溶液，同时将该批次物料的温度控制在室温。通过celite床过滤该批次物料，用300mL甲苯洗涤。分离，将甲苯层用500mL1.0M NaHCO3溶液(水溶液pH10)洗涤，用500mL20%NaCl溶液(水溶液pH8,6.5)洗涤两次。用50g MgSO4干燥有机层。滤出固体，用甲苯洗涤。将合并的甲苯滤液在45℃/30mbar下浓缩，然后在60℃/30mbar下浓缩至干。用氮气净化产物4过夜。得到644.9g橙色液体。将该油状产物4不经进一步纯化直接用于下一步骤。收率:100.7%(无纯度校正)。HPLC纯度(210nm):81.7%。主要杂质:5.0%6.7min,1.4%单加成产物(7.9min),0.6%9.4min,1.2%11.0min,6.8%14.1min。1H NMR(DMSO-d6):与分子结构一致。
步骤[4]→[5]
于0–5℃历经60min通过加料漏斗向用冰/水浴预冷却至0～5℃的630.7g二酯在6.3L甲苯中的溶液中滴加2.475kg25%戊醇钾(potassiumamylate)的甲苯溶液。在加入结束时该批次物料变成黄色混悬液。将该批次物料于0–5℃搅拌30min。于0-15℃，在15min中滴加294.6g HOAc和5.5L1.0M NaHCO3溶液。将该批次物料在环境温度下混合，分离水层。用2L20%NaCl溶液洗涤有机相两次。用100g无水MgSO4干燥有机层。滤出固体，用甲苯洗涤。将合并的甲苯溶液保持在环境温度下过夜。将甲苯溶液在55℃/30mbar下浓缩至干，用氮气净化2h。得到622.1g黄色油状物。将该油状产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。收率:101.8%。HPLC(210nm):41.2%11.3min,49.6%12.5min(可能酮-烯醇互变异构化),主要杂质:2.3%7.6min,0.7%15.6min。1H NMR(DMSO-d6):与分子结构一致。
步骤[5]+6→7
Figure BDA0000479517970003612
于15℃向271.1g脲(6)和622.1g酮酸酯(5)在3.75L EtOH(新鲜的)中的混合物中分份加入2.117kg21%NaOEt/EtOH。搅拌并且将该批次物料在均匀搅拌下加热至80℃达20h。将该批次物料冷却至环境温度过夜。将该批次物料用冰浴冷却至12℃，于12–16℃历经20min向该批次物料中缓慢加入392.3g HOAc。将该批次物料以1.5L的份在50℃/30mbar下浓缩至几乎干燥。将固体残余物在6.0L水中于环境温度搅拌1h。过滤，用1.0L水洗涤滤饼。将湿滤饼与1.7L i-POAc一起搅拌，加热至回流。搅拌并冷却至环境温度，搅拌过夜。将该批次物料过滤，用600mL i-POAc洗涤滤饼。将滤饼在60℃/30mbar下干燥过夜，得到335.7g7，为米黄色粉末。收率:52.2%。HPLC(210nm):95.5%1H NMR(DMSO-d6):与分子结构一致。
步骤7→[8]
在环境温度下，向一个装配有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器、加热套和氮气入口的3-颈的5-L圆底烧瓶中装入106g(354mmol)起始材料尿嘧啶7和1.0L甲苯。将米黄色黄色浆液于23℃搅拌10min。一次性加入1.040kg(6.78mol)氧氯化磷。历经30min将混合物加热至105℃的内部温度。在该温度下维持6h。随着时间推移反应混合物将变成澄明的深色溶液，这表示氯化反应完全。HPLC显示没有尿嘧啶7剩余。将溶液冷却至23℃并保持过夜。
真空蒸馏到过量的氧氯化磷，同时将该批次物料的温度维持在低于45℃。通过加入两次300mL甲苯共沸除去剩余的POCl3。将反应混合物用1.0L甲苯稀释。将深色溶液冷却至内部温度为15℃。用200g碳酸钠在1.5L水中的水溶液碱化甲苯溶液。确保最终pH是9。将所得的褐色混悬液在环境温度下搅拌1h。分离各层。用500mL甲苯萃取水层。将合并的有机层用400mL盐水和100mL水洗涤。分离各层。将有机层浓缩至恒重,T:156g8，为深色油状物，收率>100%。HPLC、TLC和1H-NMR:与分子结构一致。
步骤8d+8c→[8b]
将N-BOC-降托品8d(106.5g)与2-MeTHF(450mL)一起于室温搅拌，得到浆液。冷却至12℃。在该温度下加入NaH(60%在矿物油中,37.48g)，用2-MeTHF(50mL)清洗。在开始时观察到一些泡，但是放热不多。于10℃搅拌30分钟，得到浆液。加入(CH3)2SO4(106.4g)。用2-MeTHF(100mL,共计600mL)清洗，加入到反应混合物中，得到浆液。加入H2O(1mL)。缓慢加温至室温(缓慢放热,温度升高至～30℃,然后冷却)。于室温搅拌过夜。将反应混合物冷却至～10℃。加入H2O(100mL)。加入20%K2CO3水溶液(200mL)，得到双相溶液(pH14)。于室温搅拌2小时。转移到分液漏斗中。用TBME(300mL)清洗，加入到反应混合物中。分离水层并弃去。将有机层用H2O萃取两次(每次300mL)。将有机层在旋转蒸发器上浓缩至干。加入CPME(100mL)，在旋转蒸发器上浓缩至干，得到8b，为油状残余物。重量:139.3g。不经进一步纯化即直接用于下一步骤。
步骤[8b]→8a
Figure BDA0000479517970003632
将8b(139.3g,来自468.53mmol BOC-降托品)转移到一个2-L的4-颈圆底烧瓶。用CPME(50mL)清洗，加入到反应混合物中。冷却至5-10℃。仍然是溶液。在该温度下加入4M HCl的CPME溶液(340mL)。搅拌并缓慢加温至室温。于室温搅拌过夜，得到浆液。加入庚烷(400mL)，得到白色浆液。于室温搅拌2h。通过聚丙烯垫过滤固体，在N2流下用庚烷(50mL)洗涤。将固体在真空干燥箱中于40℃干燥过周末，得到白色固体。重量:81.3g(湿的:84.2g),收率:97.6%(从8d计算)。NMR(D2O)确证了该结构。
步骤[8]+8a→9
Figure BDA0000479517970003641
于20℃，向一个装配有机械搅拌器、温度计、氮气入口和加料漏斗以及冷却浴的3-颈的3-L圆底烧瓶中装入105g(760mmol)碳酸钾、66g(372mmol)8a的HCl盐和5g(35mmol)游离碱形式的8a以及500mL DMF。将混悬液于20℃机械搅拌10min，历经30min冷却至内部温度低于5℃。历经15min通过加料漏斗向冷的混悬液中加入112g(333mmol)(含有18%甲苯)二氯化物8在300mL DMF中的溶液。用50mL DMF清洗漏斗两次。在该温度下维持10h。将反应混合物逐渐加温至环境温度过夜。将反应混合物冷却至环境温度为15℃。用800mL乙酸乙酯稀释。用1.02L水分份稀释，同时将内部温度维持在低于22℃。将具有沉淀物的橙色溶液于20℃搅拌30min。分离各层。检查水层的pH，确保其是10。用750mL水洗涤深色有机层。用500mL10%柠檬酸溶液洗涤。检查pH为2。最后，用400mL盐水洗涤有机层。于45℃的水浴温度下将有机层浓缩至恒重，T:164g9，为褐色油状物，收率>100%，经放置其固化成蜡状黄色固体。HPLC显示没有溶剂DMF的迹象。TLC显示仅有痕量起始材料二氯化物8。
使粗品产物9通过硅胶垫以消除4%去-异丙基加合物。简单地，将182g粗品降托品加合物9溶解在50mL二氯甲烷和200mL甲苯中。将溶液荷载到328g硅胶(60-230目)床上。[1.8g硅胶/1g粗品9]。用100%甲苯洗脱。首先洗脱得到所需产物9，从而将包括去-异丙基副产物在内的所有其它物质留在后面。合并级分并浓缩至恒重后，得到148g浅黄色油状物，随时间推移其固化成亮淡黄色固体9。在210nm下HPLC显示纯度为～98%。
步骤9d+9e→9c
Figure BDA0000479517970003651
向一个5-L的4-颈圆底烧瓶中，装入9d(498.3g)、9e(621.6g,1.25eq)、p-TSA一水合物(50.8g,0.1eq)和MeOH(2.5L)，得到白色浆液。于室温搅拌。在45min中将反应混合物加温至65℃。将反应混合物于65℃搅拌～8h。将反应混合物缓慢冷却至室温并且于室温搅拌过夜，得到白色浆液。将反应混合物进一步冷却至5℃，搅拌3-4h。通过聚丙烯垫过滤固体，用冷MeOH(333mL)洗涤三次。在真空干燥箱中于50℃干燥固体过夜，得到白色固体。重量:824g(湿的:873.6g),收率:87%。HPLC(E/Z混合物):100%(210nm),99.61%(254nm)。NMR(E/Z异构体比例:～4.6/1.0)和LC-MS(M+1:354.9,356.7)确证了该结构。
步骤9c→9b
Figure BDA0000479517970003652
于室温，向一个12-L的4-颈圆底烧瓶中，装入9c(819g)、K3PO4(979.9g,2.0eq)和DMAc(3.28L)，得到白色浆液。在45min中将反应混合物加温至95±3℃。于95±3℃搅拌10小时。缓慢冷却至室温并于室温搅拌过夜。在1.5h中加入H2O(6.56L)，同时用冰浴将温度维持在<35℃。将反应混合物冷却至20℃并搅拌1h。通过聚丙烯垫过滤固体，用H2O(4L)洗涤。将固体在真空干燥箱中于50-60℃干燥过夜，得到593g。于50-60℃继续干燥过周末，得到淡棕色固体。重量:583.1g(湿的:698.4g),收率:75.4%。HPLC:97.0%(254nm)。
向一个5-L的4-颈圆底烧瓶中，装入9b(402.0g)和2-丙醇(4.02L)，得到浆液。将反应混合物于室温搅拌。在45min中加温至82℃。将反应混合物于82℃搅拌1h。冷却至室温。将反应混合物缓慢冷却至5℃，在该温度下搅拌1h。通过聚丙烯垫过滤固体，用冷的2-丙醇(1.35L)洗涤。将固体在真空干燥箱中于50-60℃干燥过夜，得到奶油状有色的沙样固体。重量:339.9g(湿的:341.7g),收率:84.6%(共计63.7%)。HPLC:99.0%(254nm)。NMR和LC-MS(M+1:334.9,336.8)确证了该结构。
步骤9b→9a
Figure BDA0000479517970003661
向一个氮气净化的5-L的4-颈圆底烧瓶中，加入45.1g Pd2(dba)3、66.4g PCy3和1.0L用氮气鼓泡的DMSO。在一个具有氮气达30min的12-L的4-颈圆底烧瓶中于室温搅拌、同时用氮气鼓泡60min，然后加入660.2g甲苯磺酰基吲唑、1,502g频哪醇二硼(3.0eq)、580.6g KOAc(3.0eq)和5.5L DMSO。用氮气通过该批次物料鼓泡并且净化其顶部空间达10min，然后在60min中加热至70℃，同时维持氮气鼓泡和净化。于70℃，加入如上所述制备的所有完成的(preformed)催化剂/DMSO稀薄的混悬液。将该批次物料加热至110℃并于110℃搅拌15h，同时维持氮气鼓泡和净化。将该批次物料冷却至室温并保持过周末。将该批次物料加热至50℃，以便将该批次物料从稀薄的混悬液制成平滑流动的(flow-flowing)混悬液，将所有内容物转移到一个具有5,500mL2-MeTHF、5,000mL水和160g ofcelite的22-L4-颈圆底烧瓶中。将该批次物料于40-50℃搅拌30min。分离有机层。用1.0L2-MeTHF和1.5L水反萃取水层。将合并的有机层和含有celite的水层通过celite垫过滤，用2,000mL2-MeTHF洗涤。分离有机层。将溶液保持在室温过夜。用3.0L20%NaCl溶液和4.0L6%NaCl溶液洗涤有机层。将有机层分成3份，将每一份在40℃/30mbar下浓缩至几乎干燥，各加入600mL庚烷，在40℃/30mbar下浓缩至几乎干燥。向每一份中加入600mL庚烷。于45℃搅拌，从而制成自由流动的混悬液。合并到一个12-L的圆底烧瓶中，加入另外5.3L庚烷。于45℃搅拌2h，冷却至室温并搅拌过夜。将该批次物料过滤，用2.0L庚烷洗涤滤饼。将湿滤饼在55℃/30mbar下干燥过夜。得到596.8g淡粉色固体。收率:71.0%。HPLC纯度(254nm):98.2%。LC-MS:ES+426.9。NMR(CDCl3):与分子结构一致。
步骤9+9a→10
Figure BDA0000479517970003671
于20℃，向一个装配有机械搅拌器、回流冷凝器、加热套、温度计和氮气入口的3-颈的2-L圆底烧瓶中，装入40g(90.7mmol)降托品加合物9、46.3g(108.6mmol)吲唑硼酸酯9a和600mL二甲氧基乙烷，得到澄明的淡棕色溶液。于20℃剧烈搅拌10min，视觉上确保所有固体块均已经溶解。加入30g(283mmol)碳酸钠在330mL水中的溶液。加入2.0g(3.07mmol)Pd催化剂(3.4mol%)，用50mL二甲氧基乙烷清洗。在小于15min中将溶液样混合物迅速加热至内部温度为67℃。搅拌并在该温度下维持2h。冷却至环境温度。将反应混合物(褐色浆液)在房间真空下通过瓷漏斗用聚丙烯垫过滤。将滤饼用100mL MTBE洗涤两次，用100mL水洗涤两次，用50mL二甲氧基乙烷洗涤。将滤饼在房间真空下于48℃的干燥箱温度下用微细的氮气流干燥20h，得到T:61g所需的粗品Suzuki产物10，收率～95%。
将161g粗品Suzuki产物溶于650mL二氯甲烷。将澄明的浅黄色溶液用160mL水和276g盐水洗涤两次。使有机溶液通过短的228g硅胶垫(60-230目)。用100%二氯甲烷、然后用30%乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。将级分合并，浓缩。用400mL MTBE除去残余的二氯甲烷，得到360g湿滤饼。将10的湿滤饼在1.4L MTBE中在45℃的内部温度下机械搅拌。将浆液在环境温度下搅拌过夜，在房间真空下用聚丙烯垫在瓷漏斗上过滤。用MTBE洗涤滤饼，在环境温度下风干30min。然后将固体在房间真空下于48℃的干燥箱温度下用微细的氮气流干燥18h，得到:135g纯化的Suzuki产物10，回收率～84%。HPLC(210nm)显示纯度为>99%。1H-NMR和LC/MS(MH+=705)显示结构一致。
步骤10→11
Figure BDA0000479517970003681
于20℃，向一个装配有机械搅拌器、加热套、回流冷凝器和氮气入口的3-颈的3-L圆底烧瓶中，装入100g(142mmol)10、20g(357mmol)氢氧化钾粉末和1L环戊基甲基醚。将浆液于20℃机械搅拌10min。逐渐加热至内部温度为68℃。搅拌并在该温度下维持7h。将反应混合物冷却至20℃。搅拌过夜。加入500mL水、500mL环戊基甲基醚和500mL盐水。分离各层。将有机层用500mL水和500mL盐水洗涤。分离各层。用500mL乙酸异丙酯稀释有机层。用700mL水洗涤有机层。分离各层。使有机层在房间真空下在纤维玻璃过滤纸上通过粗烧结玻璃板漏斗。在40℃的浴温下将有机层浓缩至恒重，得到T:221g粗品11，为树胶状油状物。
11的粗品产物、游离碱形式的药物物质LKP581将必然固化出来。最初，可通过将其用庚烷刮擦得到11的固体。但是，1H-NMR显示溶剂残留多达2%，使得该方法不可接受。经过结晶团队的许多方法开发努力和投入，设计了可行的条件，从而得到了CSP批次的LKP581，为固体，具有恰当的纯度水平和收率。因此，符合AUDD。简单地，将11的粗品油状物溶解在甲醇中。小心地，将其加入到水中。过滤并干燥。
实施例80
实施例19-F的MTBE溶剂合物
向100mg实施例19-F的无水游离形式中加入100μL MTBE。经搅拌形成澄明的溶液。将该溶液于-20℃搅拌，历经约60分钟形成沉淀物。通过过滤收集所得固体，于40℃真空干燥72小时。
XRPD显示固体是结晶性的，其熔点为102.8℃，同时有4.9%的重量损失。XRPD如图1所示。DSC和TGA如图2所示。
从MTBE中得到的实施例19-F的粉末X-射线衍射峰
Figure BDA0000479517970003691
实施例81
实施例19-F的Me-THF溶剂合物
向100mg无水游离形式中加入100μL(或200μL)Me-THF。经搅拌形成澄明的溶液。将溶液于-20℃搅拌，历经约2小时形成沉淀物。通过过滤收集所得固体，于40℃真空干燥72小时。
收集物质，不经干燥即进行分析，发现其具有与干燥物质不同的XRPD图，这表明有晶形的转化。转化后可以在环境条件下历经30分钟进行XPRD。
XRPD显示该固体形式是结晶性的，其熔点为126.8℃，同时有1.5%重量损失。XRPD如图3和图5所示。DSC和TGA如图4所示。
从Me-THF中得到的实施例19-F初始沉淀物的粉末X-射线衍射峰
Figure BDA0000479517970003701
从Me-THF中得到的实施例19-F的干燥物质的粉末X-射线衍射峰
实施例82
实施例19-F的甲苯溶剂合物
向100mg无水游离形式中加入150μL甲苯。经搅拌形成澄明的溶液。将溶液于-20℃搅拌，历经约12小时形成沉淀物。通过过滤收集所得固体，于40℃真空干燥72小时。
XRPD显示该固体形式是结晶性的，其熔点为117.4℃，同时有3.2%重量损失。XRPD如图6所示。DSC和TGA如图7所示。
从甲苯中得到的实施例19-F的粉末X-粉末衍射峰
Figure BDA0000479517970003712
Figure BDA0000479517970003721
实施例83
实施例19-F的EtOAc溶剂合物
向100mg无水游离形式中加入150μL EtOAc。经搅拌形成澄明的溶液。将该溶液于-20℃搅拌，历经约4小时形成沉淀物。通过过滤收集所得固体，于40℃真空干燥72小时。
XRPD显示该固体形式是结晶性的，其熔点为117.4℃，同时有3.2%的重量损失。XRPD如图8所示。DSC和TGA如图9所示。
从EtOAc中得到的实施例19-F的粉末X-射线衍射峰
Figure BDA0000479517970003722
Figure BDA0000479517970003731
实施例84
实施例19-F盐酸盐形式A
实施例19-F盐酸盐形式A是以100mg的规模制备的。向实施例19-F游离碱物质中以1:1.1的摩尔比加入0.1N HCl在IPA中的溶液，产生略微过量的HCl。经加入酸，搅拌<1min后溶液变成透明的。将溶液避光并于室温搅拌。几小时后观察到不透明，但是将反应混合物搅拌48小时。通过真空抽滤收集物质，用IPA清洗，通过在真空过滤装置上对样品抽吸空气达1小时进行干燥。收率为约85%。
通过元素分析和Karl-Fisher，确定实施例19-F盐酸盐是单盐酸盐，不具有化学计量的水合物。其是结晶性的，于127℃经历水损失(宽的DSC吸热峰)，然后于190℃熔化。通过TGA以步进方式观察到质量损失：到138℃损失5.4%重量，到186℃另外损失2.8%重量。XRPD如图11所示。TGA如图12所示。非气密性DSC如图13所示。气密性DSC如图14所示。
实施例19-F盐酸盐形式A的XRPD峰
Figure BDA0000479517970003741
实施例85
实施例19-F盐酸盐形式B
实施例19-F盐酸盐形式B是以500mg的规模制备的。其合成与形式A的合成类似，不同之处在于使用另外的干燥时间。向实施例19-F游离碱物质中以1:1.1的摩尔比加入0.1N HCl在IPA中的溶液，从而产生略微过量的HCl。经加入酸，搅拌<1min后，溶液变成透明的。将溶液避光并于室温搅拌。几小时后观察到不透明，但是将反应混合物搅拌48小时。通过真空过滤收集物质，用IPA清洗，通过在真空过滤装置上对样品抽吸空气达1小时进行干燥，然后放在真空干燥箱(40℃)中达72小时。在该段时间后得到形式B。收率为约85%。
制备实施例19-F盐酸盐形式A和实施例19-F盐酸盐形式B的水性混悬液。形成A在24小时内变成无定形的；形式B表现出剩余少量的形式B结晶性，但是变成显著无定形的。
通过离子色谱法确定实施例19-F盐酸盐形式B是单盐酸盐。其是结晶性的，于127℃经历水损失(宽的DSC吸热峰)，然后于199℃熔化。到167℃，TGA显示损失5.5%重量。XRPD如图15所示。TGA如图16中所示。非气密性DSC如图17中所示。
实施例19-F盐酸盐形式B的XRPD峰
Figure BDA0000479517970003742
Figure BDA0000479517970003751
实施例86
实施例19-F磷酸盐形式A
实施例19-F磷酸盐形式A是以25mg的规模制备的。将实施例19-f游离碱以42mg/mL溶于丙酮。接下来，以1:1.5的摩尔比加入0.1M磷酸在丙酮中的溶液，从而产生过量的酸。因此游离碱的溶液浓度是19.6mg/mL。立即观察到一些浑浊。将溶液于室温搅拌48小时，从而产生不透明的混悬液。通过真空过滤收集物质，用丙酮洗涤，在真空干燥箱中(40℃)干燥24小时。
实施例19-F磷酸盐形式A是结晶性的，于128℃熔化。XRPD如图18所示。气密性DSC如图19所示。
实施例19-F磷酸盐形式A的XRPD峰
Figure BDA0000479517970003752
实施例87
实施例19-F磷酸盐形式B
实施例19-F磷酸盐形式B是以25mg的规模制备的。将实施例19-F游离碱物质以9.2mg/mL溶于丙酮。接下来，以1:1.4的摩尔比加入0.1M磷酸在丙酮中的溶液，从而得到过量的酸。因此游离碱的溶液浓度是7.45mg/mL。加入磷酸后，溶液是澄明的。将溶液于室温搅拌72小时，从而得到不透明的混悬液。通过真空过滤收集物质，用丙酮洗涤，通过在真空过滤装置上抽吸空气干燥约30分钟。
通过离子色谱法确定实施例19-F磷酸盐形式B是单磷酸盐。其是结晶性的，气密性DSC显示具有多个吸热峰:119℃、131℃和164℃。XRPD如图20所示。气密性DSC如图21所示。
实施例19-F磷酸盐形式B的XRPD峰
Figure BDA0000479517970003762
Figure BDA0000479517970003771
实施例88
实施例19-F磷酸盐形式C
在2个0-85%RH的DVS循环后，发现实施例19-F磷酸盐形式B转化为了实施例19-F磷酸盐形式C。
通过元素分析和Karl-Fisher，确定实施例19-F形式C是单磷酸盐，具有化学计量的二水合物。其是结晶性的，于70℃经历水损失(宽的DSC吸热峰)，然后于165℃熔化。TGA显示，到119℃，损失1.2%重量。XRPD如图22所示。非气密性DSC如图23所示。TGA如图24所示。
实施例19-F磷酸盐形式C的XRPD峰
Figure BDA0000479517970003772
实施例89.
实施例19-F、实施例19-F盐酸盐形式A和实施例19-F磷酸盐形式C的溶解度
Figure BDA0000479517970003781
*数据不可得
实施例90
证明高级生物药学性能的关键体内数据
已经将实施例19-F盐酸盐形式B(30和100mpk)和实施例19-F磷酸盐形式C(100mpk)以混悬剂形式(0.1%吐温80/0.5%MC)以100mpk在Sprague Dawley大鼠中给药。在30mpk下，HCl盐具有与微乳给药后观察到的血浆暴露水平类似的血浆暴露水平。在100mpk下盐形式的暴露低于微乳。给予300mpk剂量的HCl盐后的血浆暴露大约与给予100mpk剂量后的血浆暴露相同。由该实验得到的数据总结在图25中。
实施例19-F盐酸盐形式B混悬液颗粒大小是d(0.5)和d(0.9)分别为4.3μm和13.8μm。实施例19-F磷酸盐形式C混悬液的颗粒大小是d(0.5)和d(0.9)分别为8.5μm和37.0μm。24小时后，混悬液中的固体已经大部分变成无定形的。
实施例91
实施例55-G的溶剂合物
向100mg游离碱实施例55-G中加入1000μL10%EtOAc的庚烷溶液。经搅拌，形成细混悬液。将混悬液以1℃/min加热至50℃并保持30分钟，届时将其以0.5℃/min冷却至5℃，将其在该温度下保持30分钟。通过过滤收集所得固体，用1000μL冷庚烷洗涤，于40℃真空干燥72小时。
XRPD显示该形式是结晶性的，其熔点为134.8℃，同时有4.3%的重量损失。XRPD如图26中所示。DSC和TGA如图27中所示。
从10%EtOAc的庚烷溶液中得到的实施例55-G的粉末X-射线衍射峰
Figure BDA0000479517970003791
Figure BDA0000479517970003801
实施例92
实施例55-G的三水合物
向600mg游离碱实施例55-G中加入7500μL 50% MeOH的水溶液。经搅拌形成细混悬液，其性质是无定形的。将混悬液以1℃/min加热至50℃并保持30分钟，届时将其以0.5℃/min冷却至5℃，将其在该温度下保持30分钟。通过过滤收集所得固体，然后于40℃真空干燥72小时。收率为约92%。
XRPD显示该形式是结晶性的，其熔点为123.7℃，经加热有6.6%的重量损失。Karl Fischer显示水含量为7.5%。XRPD如图28所示。DSC和TGA如图29所示。密封的盘DSC如图30所示。
从50% MeOH的水溶液中得到的实施例55-G的粉末X-射线衍射峰
Figure BDA0000479517970003811
实施例93
实施例55-G的硫酸盐
向100mg游离碱实施例55-G中加入1M等量的硫酸和1000μL丙酮。经搅拌形成澄明的溶液。将该溶液以1℃/min加热至50℃并保持30分钟，届时将其以0.5℃/min冷却至5℃，将其在该温度下保持30分钟。通过冷过滤收集所得固体，然后于40℃真空干燥72小时。
该形式是弱结晶性的半硫酸盐，其熔点为131.4℃，同时直至200℃有1.8%的重量损失。XRPD如图31所示。DSC和TGA如图32所示。
实施例55-G硫酸盐的粉末X-射线衍射峰
Figure BDA0000479517970003812
Figure BDA0000479517970003821
实施例94
实施例55-G的甲苯磺酸盐
向600mg游离碱实施例55-G中加入1M等量的对-甲苯磺酸水合物和7500μL丙酮。经搅拌形成澄明的溶液。将该溶液于1℃/min加热至50℃并保持30分钟，届时将其以0.5℃/min冷却至5℃，将其在该温度下保持30分钟。通过过滤收集所得固体，然后于40℃真空干燥72小时。收率为约75%。
该形式是弱结晶性的1:1甲苯磺酸盐，其熔点为143.8℃，同时直至200℃有1.2%的重量损失。XRPD如图33所示。DSC和TGA如图34所示。
实施例55-G甲苯磺酸盐的粉末X-射线衍射峰
Figure BDA0000479517970003822
Figure BDA0000479517970003831
实施例95
实施例55-G的苯磺酸盐
向100mg游离碱实施例55-G中加入1M等量的苯磺酸和1000μL丙酮。经搅拌形成澄明的溶液。将该溶液于1℃/min加热至50℃并保持30分钟，届时将其以0.5℃/min冷却至5℃，将其在该温度下保持30分钟。通过过滤收集所得固体，于40℃真空干燥72小时。
该形式是结晶性的1:1苯磺酸盐丙酮溶剂合物，其熔点为155.7℃。于85.9℃有一个较低温度的吸热峰，同时有5.4%的重量损失，其可能对应于丙酮的损失。XRPD如图35所示。DSC和TGA如图36所示。
实施例55-G苯磺酸盐的粉末X-射线衍射峰
Figure BDA0000479517970003832
Figure BDA0000479517970003841
实施例96
实施例55-G的MTBE溶剂合物
向100mg游离碱实施例55-G中加入1000μL10%MTBE的庚烷溶液(或者也可以使用纯净的MTBE)。经搅拌形成细混悬液。将混悬液于1℃/min加热至50℃并保持30分钟，届时将其以0.5℃/min冷却至5℃，将其在该温度下保持30分钟。通过过滤收集所得固体，于40℃真空干燥72小时。
该形式是结晶性的，其熔点为134.2℃，同时有6.9%的重量损失，其对应于MTBE的损失。XRPD如图37所示。DSC和TGA如图38所示。实施例55-G MTBE溶剂合物的粉末X-射线衍射峰
Figure BDA0000479517970003851
实施例97
与无定形的游离形式相比不同的结晶性实施例55-G形式的水份吸附性质
Figure BDA0000479517970003852
DVS%
重量增加
Figure BDA0000479517970003861
与无定形的游离形式相比不同的结晶性实施例55-G形式的溶解度
Figure BDA0000479517970003862
实施例98
体内数据
将实施例55-G水合物以混悬剂(0.1%吐温80/0.5%MC)形式以30和100mpk对Sprague Dawley大鼠进行给药。在30mpk下，水合物具有与微乳或无定形形式混悬剂给药后所观察到的血浆暴露水平类似的血浆暴露水平。在100mpk下结晶性水合物的暴露略低于微乳或无定形混悬剂。但是，对于水合物而言，暴露的增加与剂量成比例，这表明该形式适合以较高剂量用于体内工作。该实验的结果总结在图39中。
实施例99
FLIPR测定法
在FLIPR(荧光成像板读数器)Tetra系统上使用过表达人C5aR&Gα15蛋白的稳定细胞系测试了化合物抑制C5a-介导的钙活动(mobilization)的能力。将细胞维持在培养基中，所述培养基含有DMEM(达尔伯克氏改良伊格尔培养基)，其具有4.5g/L葡萄糖、10%胎牛血清、100U/mL、1x非必需氨基酸和250μg/mL G418(Geneticin)。在测试化合物之前，将细胞以10,000个细胞/孔铺在透明底的384-孔黑色板中，于37℃用5%CO2孵育过夜。实验当天，除去培养基，替换为测定缓冲液HBSS(Hanks平衡盐溶液)，其具有20mM HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)和0.1%BSA(胎牛血清)(BSA含有钙5染料)(Molecular Devices)和2.5mM丙磺舒。1小时后，于37℃、5%CO2下孵育60min，将细胞与化合物一起于室温在1%DMSO(二甲亚砜)中预孵育。然后以EC50(0.1-0.25nM)浓度加入人C5a，使用FLIPR检测钙活动的改变。
Figure BDA0000479517970003881
Figure BDA0000479517970003891
Figure BDA0000479517970003901
实施例100
人全血CD11b上调测定法
在肝素钠试管中采集全血，在采血2小时内开始测定法。在温和振摇下，将血液与化合物一起在1%DMSO(二甲亚砜)中于室温孵育10分钟。然后在温和振摇下于室温加入2nM人C5a达15分钟。在C5a孵育期后，将细胞用冷FACS(荧光激活细胞分选)缓冲液(磷酸盐缓冲盐水+0.5%牛血清白蛋白)洗涤一次。将FITC(异硫氰酸荧光素)小鼠抗人CD15和PE-Cy5(藻红蛋白-花青苷5)小鼠抗人CD11b抗体(Becton Dickinson)温和地与细胞混合，在避光的情况下在冰上孵育30分钟。然后将细胞用冷FACS缓冲液洗涤三次。通过与BD FACS裂解缓冲液(Becton Dickinson)一起于室温孵育10分钟裂解红细胞(RBC)。使细胞沉淀，重复裂解操作，直至所有RBC被裂解。将剩余的白细胞重新混悬在BD裂解缓冲液中。在LSRII流式细胞仪上获取样品，采集10,000个事件的CD15+粒细胞群。使用FACSDiva软件(Becton Dickinson)评价CD15+细胞群的CD11b中值荧光强度。
Figure BDA0000479517970003902
Figure BDA0000479517970003911
Figure BDA0000479517970003921

Claims (22)

1.式(I)的化合物或其盐：
Figure FDA0000479517960000011
其中
X是N或CH；
Z1是N或CR1c；
Z2是N或CR1d，其中Z1和Z2中至少一个不是N；
R1a选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C1-C6烷氧基、氰基或卤素；
R1b选自氢、氨基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基以及单-和二-C1-C4烷基氨基；
R1c是氢、卤素或C1-C6烷基；
R1d选自氢、卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；
R1e选自氢、卤素、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和卤代C1-C6烷氧基、砜、C3-C7环烷基；或
R1a和R1b组合在一起形成具有一个或两个选自N、O或S的环杂原子的5元的饱和或不饱和的杂环，该杂环被0、1或2个独立选择的C1-C6烷基或卤素取代基取代；
其中R1a和R1e中至少一个不是氢；
R2选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C3-C7环烷基、C3-C7环烷基C1-C4烷基和(CH2)pNR2aR2b，其中每个烷基和烷氧基被0或2个选自羟基、卤素和C1-C4烷氧基、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基的取代基取代；
p是0或1；
R2a是氢、C1-C6烷基或羟基C1-C6烷基；
R2b是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基或C3-C7环烷基C1-C4烷基，其中每个烷基是未被取代的或者被羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基或杂环取代，其中所述杂环是具有1或2个选自N、O或S的环杂原子的饱和的、不饱和的或芳族的5或6元环，并且是未被取代的或者被1或2个独立选择的C1-C4烷基取代基取代；或
NR2aR2b组合在一起形成具有1或2个环并且具有0或1个另外的选自N、O或S的环杂原子的4至8元的饱和的杂环环系，该饱和的杂环环系是未被取代的或者被1-4个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、羟基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、卤素、氨基、单-和二-C1-C4烷基氨基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷酰基、S(O)2C1-C4烷基、CH2C(O)(C1-C4烷氧基)和CH2C(O)NH2；
R3选自被取代的苯基、被取代的杂芳基和苯基C1-C3烷基，其中所述杂芳基选自吡啶基、吡唑基、咪唑基、四唑基、唑基和异唑基，并且其中每个苯基或杂芳基被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、羟基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基C1-C4烷基、C3-C6环烷基和具有4、5或6个环原子和一个环氧的饱和的氧杂环，该氧杂环是未被取代的或者被1或2个独立选择的C1-C4烷基取代基取代，并且其中每个苯基或杂芳基在与式(I)化合物的其余部分连接的点的邻位包含至少一个非氢取代基；
R4是氢或C1-C4烷基；
R5是氢；或
R4和R5组合在一起是氧代；且
R6在每次出现时是氢，或者CR6 2组合在一起形成二价羰基。
2.权利要求1的化合物，其是式(II)或式(III)的化合物、或其盐：
Figure FDA0000479517960000031
其中
Z1是N或CH；
Z3是N(H)、N(C1-C4烷基)或C(R1f)；
Z4是N或CH；
Z5是N(H)、N(C1-C4烷基)或C(R1g)，其中Z3、Z4和Z5中一个或两个是氮；
R1f是氢、C1-C4烷基或卤素；且
R1g是氢或C1-C4烷基。
3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中R3是苯基或1H-吡唑基，其各自被1或2个独立选择的C1-C4烷基和0、1或2个另外的选自卤素、氰基、C1-C4烷基、卤代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、环丙基、氧杂环丁烷基或1-甲基-氧杂环丁烷基的取代基取代。
4.权利要求2或权利要求3的化合物，其中R1a是氢或甲基；
R1e是氢、卤素、氰基、甲基或三氟甲基，其中R1a和R1e中至少一个不是氢；
Z3是C(R1f)；
Z4是N或CH；
Z5是N(H)；且
R1f是氢或甲基。
5.权利要求1至3中任意一项的化合物，其中R1是2,6-二甲基苯基、2,6-二乙基苯基、3,5-二甲基-1H-吲哚-4-基、3,5-二甲基-1H-吲哚-4-基、3,5-二甲基-1H-吲哚-4-基、3,5-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基或5-三氟甲基-3H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基。
6.权利要求1至5中任意一项的化合物，其中R4是氢。
7.权利要求1至5中任意一项的化合物，其中X是N。
8.权利要求1至7中任意一项的化合物，其是式(IV)或(V)的化合物、或其盐：
Figure FDA0000479517960000041
其中
R2a、R2b、R2c和R2d独立地选自氢和C1-C4烷基；或者
R2a和R2b组合在一起形成二价的C1-C3亚烷基；且
R2e是羟基或C1-C4烷氧基。
9.权利要求1至5中任意一项的化合物，其中X是CH。
10.权利要求1至5或9中任意一项的化合物，其中R2是氢或甲基。
11.权利要求1至5、9或10中任意一项的化合物，其是式(VI)或(VII)的化合物、或其盐：
其中
在式(VI)中，R1a和R1e是甲基或乙基；或
在式(VII)中，R1e和R1f是氢或甲基，其中R1e或R1f中至少一个是甲基。
12.权利要求1的化合物或其盐，其中R6是氘。
13.权利要求1的化合物或其盐，所述化合物选自
外消旋的1-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-4-醇；
2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
外消旋的2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
外消旋的1-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
1-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇；
2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(3-(2-甲氧基乙基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(1-甲基-3-(四氢呋喃-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
N-环戊基-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
外消旋的1-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇；
(R)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2-甲基吡咯烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N-甲基-N-((四氢呋喃-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
外消旋的2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-(甲氧基甲基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-1-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇；
1-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-甲酸乙酯；
2,2'-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮烷二基)二乙醇；
2-(2,6-二甲基苯基)-N-丙基-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
2-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)乙酸甲酯；
(R)-2-((6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)-3-甲基丁烷-1-醇；
4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4S)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4S)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-3-醇；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2S,4S)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-N,N-二甲基-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
2-(2,6-二甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-4-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,2-二甲基吗啉；
4-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-甲基-1-(甲基(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氨基)丙烷-2-醇；
1-((6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇；
6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,2-二甲基吗啉；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-N,N-二甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
1-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-N-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
N-异丙基-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
4-(氮杂环丁烷-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
外消旋的-1-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌啶-4-醇；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-胺；
1-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-3-醇；
外消旋的6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-1-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二甲基哌啶-4-醇；
(S)-4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉；
(S)-1-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇；
(R)-1-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌啶-3-醇；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3R,4R)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-(1-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)吡咯烷-2-基)甲醇；
(R)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
6-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺；
(3-内)-8-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-醇；
(S)-2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(5-环丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(1-甲基-1H-吲唑-7-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(5-环丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(2-甲氧基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(5-氟-2-甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(5-环丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-(5-环丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(5-环丙基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,5-二甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-2-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,5-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-2-(3,5-二甲基吡啶-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(4-氟-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-环丙基-2-甲基苯基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(5-环丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(5-(三氟甲基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-((3S,4S)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-2-(4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(2,6-二甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(5-氟-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(4-氟-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(2-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-5-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(3-氟-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(2,4-二氟苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-1-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
(R)-1-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
(R)-1-(4-(6-(5-环丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
1-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；
(R)-1-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
(R)-1-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(2-(三氟甲基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
(R)-1-(4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
(R)-1-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
(R)-1-(4-(2-(2,5-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮；
(R)-1-(3-甲基-4-(2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基)乙酮；
外消旋的1-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮；
外消旋的1-((反式)-4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮；
外消旋的2-(-4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
外消旋的2-(4-(6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-(反式)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-4-(4-乙基-3-甲基哌嗪-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲氧基-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-2-(3-氯-5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
外消旋的2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-((S)-1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
外消旋的2-(2,6-二甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-((R)1-苯基乙基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-4-甲基-1-(2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)戊烷-1,3-二酮；
(R)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基-4-((2-硝基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吲哚-4-基)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-2-(4-(6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(2-(2,6-二甲基苯基)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(R)-2-(4-(6-(4-氯-3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌嗪-1-基)乙酰胺；
(S)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-((3R,4R)-4-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
外消旋的1-(6-(3-异丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基哌啶-4-醇；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(3-甲氧基丙氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-6-(邻-甲苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-6-(2,5-二甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-6-(2,4-二甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
6-(5-环丙基-2-甲基苯基)-2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
6-(5-氯-2-甲基苯基)-2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-6-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-6-(5-氟-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢(2H2)-1,6-萘啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(2-甲基-5-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二乙基苯基)-4,7-二甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4,7-二甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(3-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-6-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(2,6-二甲基苯基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-4-甲基-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(5-异丙基-1H-吲唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
2-(3-甲基-1H-吲哚-4-基)-6-(1-乙基-3,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基-5,6,7,8-四氢(5,5-2H2)-1,6-萘啶；
2-(2,6-二乙基苯基)-4-甲基-6-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-甲氧基5,6,7,8-四氢(5,5-2-1,6-萘啶；
(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
2-(2,6-二甲基苯基)-4-((2-羟基-2-甲基丙基)(甲基)氨基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
4-((环丙基甲基)(丙基)氨基)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-7,8-二氢-1,6-萘啶-5(6H)-酮；
(S)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
1-((2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-4-基)(甲基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇；
N-(环丙基甲基)-2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-N-丙基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-4-胺；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶-4-胺；
2-(2,6-二甲基苯基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢-1,6-萘啶；
2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-乙氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-乙氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-乙氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(4-氯-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-乙氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((2R,4R)-4-甲氧基-2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-乙氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(3-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((3-内)-3-甲氧基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(3-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(3-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；和
(R)-6-(3-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-乙氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(3-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
外消旋的(顺式)-3-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.2.0]辛烷；
(R)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-环丙基-2-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((4S,6R)-6-甲基-1-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)苄腈；
(R)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
(R)-6-(4-氯-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(3-(二氟甲基)-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(4-氟-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-氟乙氧基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
2-((2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)乙胺；
2-((2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)-N-甲基乙胺；
(S)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
4-(2-((2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)乙基)吗啉；
(R)-3-((2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)氧基)丙烷-1,2-二醇；
1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺；
(R)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,3-二氟哌啶-4-醇；
(R)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
(3S,4S)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
(3R,4R)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
(3R,4R)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
(3S,4S)-1-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
(R)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-4-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉；
2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-6-(5-异丙基-2-甲基苯基)-4-(4-(甲基磺酰基)哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(3-乙氧基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-1-(6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
(R)-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(3R,4R)-1-(6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
(3S,4S)-1-(6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺；
外消旋的(反式)-1-(6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-2-甲基氮杂环丁烷-3-醇；
外消旋的6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-((反式)-3-甲氧基-2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
1-(6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺；
(R)-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
外消旋的(1S*,6S*)-3-(6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.2.0]辛烷；
外消旋的(顺式)-3-(6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-7-氧杂-3-氮杂二环[4.2.0]辛烷；
(R)-4-(6-(4-氯-3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉；
(R)-6-(4-氯-3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(S)-6-(4-氯-3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基氮杂环丁烷-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-4-(6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉；
1-(6-(4-氯-3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺；
(R)-6-(3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(3-环丙基-1-乙基-4-氟-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-6-(4-氯-3-环丙基-1-乙基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；
(R)-3-(二氟甲基)-5-(2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(4-甲氧基-3,3-二甲基哌啶-1-基)-7,8-二氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-6(5H)-基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈
外消旋的(1S*,6S*)-3-(6-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-1-甲基-7-氧杂-3-氮杂二环[4.2.0]辛烷；
(R)-4-(6-(3-环丙基-4-氟-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基吗啉；
(R)-6-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶；和
(R)-6-(4-氯-3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-2-(3,5-二甲基-1H-吲唑-4-基)-4-(2-甲基哌啶-1-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶。
14.一种药物组合物，其包含一种或多种药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1至13中任意一项的化合物。
15.一种组合、特别是一种药物组合，其包含治疗有效量的权利要求1至13中任意一项所述的化合物和第二治疗活性剂。
16.抑制个体的C5a诱导的过敏症的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求1至13中任意一项所述的化合物。
17.治疗个体的由补体活化介导的障碍或疾病的方法，该方法包括给所述个体施用治疗有效量的权利要求1至13中任意一项所述的化合物。
18.权利要求17的方法，其中所述疾病或障碍选自年龄相关性黄斑变性、地图状萎缩、糖尿病性视网膜病变、葡萄膜炎、色素性视网膜炎、黄斑水肿、贝赫切葡萄膜炎、多灶性脉络膜炎、福-小柳-原田综合征、中间葡萄膜炎、鸟枪弹样视网膜脉络膜炎、交感性眼炎、眼瘢痕性类天疱疮、眼天疱疮、非动脉炎性缺血性视神经病、手术后炎症、视网膜静脉阻塞、神经病学障碍、多发性硬化、中风、吉-巴综合征、创伤性脑损伤、帕金森病、不适宜的或不希望的补体活化障碍、血液透析并发症、超急性同种异体移植物排斥、异种移植物排斥、IL-2治疗期间白介素-2诱导的毒性、炎性障碍、自身免疫性疾病的炎症、克隆病、成人型呼吸窘迫综合征、心肌炎、缺血后再灌注病症、心肌梗死、球囊血管成形术、心肺动脉分流手术或肾分流手术中的泵后综合征、动脉粥样硬化、血液透析、肾缺血、主动脉重建、感染性疾病或脓毒症后肠系膜动脉再灌注、免疫复合物障碍和自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮(SLE)、SLE肾炎、增殖性肾炎、肝纤维化、溶血性贫血、重症肌无力、组织再生、神经再生、呼吸困难、咯血、ARDS、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、肺栓塞和梗死、肺炎、致纤维化粉尘疾病、肺纤维化、哮喘、变态反应、支气管缩窄、过敏性肺炎、寄生虫病、古德曼综合征、肺脉管炎、寡免疫性脉管炎、免疫复合物相关炎症、抗磷脂综合征、肾小球肾炎和肥胖。
19.治疗年龄相关性黄斑变性的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的包含权利要求1至14中任意一项的化合物的组合物。
20.用作药剂的权利要求1至13中任意一项所述的化合物。
21.权利要求1至13中任意一项所述的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗个体的由补体活化介导的障碍或疾病。
22.权利要求1至13中任意一项所述的化合物用于治疗年龄相关性黄斑变性的用途。
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