CN103804292A - Hdm2和hdmx双重抑制剂3－腈基喹啉衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种HDM2和HDMX双重抑制剂3－腈基喹啉衍生物及其制备方法与应用。本发明提供了一类结构如式(I)所示的喹啉衍生物或其药学上可以接受的盐：
Description
技术领域
本发明属于化学制药领域，具体涉及一种HDM2和HDMX双重抑制剂3－腈基喹啉衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
p53基因是一种强大的抑癌基因，定位于人类染色体17p13.1，编码的393个氨基酸组成的53kD的核内磷酸化蛋白，被称为p53蛋白。p53基因是细胞生长周期中的负调节因子，与细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等重要的生物学功能有关。为什么人体内有p53基因等强大的抑癌基因，人体还会发生癌症？这是因为有两种方式导致p53抑癌基因不能有效发挥抑癌作用，一是通过p53突变(缺失)导致p53结构异常从而失去正常功能，二是尽管p53蛋白结构正常，但是肿瘤细胞通过其它途径加快p53的降解，使其不能有效发挥作用。有大量研究表面，约有半数（50%）的肿瘤病人由于p53发生结构性突变导致其功能丧失（突变型p53），而失去其肿瘤抑制作用。从肿瘤发生、发展及治疗药物研发角度，如何恢复失去功能的p53的强大的抑癌作用一直是极富吸引力的研究方向。大量研究表明，约半数的肿瘤病人的p53无突变，结构是正常的，在这种类型的p53野生型肿瘤病人，有一种蛋白HDM2是最重要的p53蛋白负性调控分子，能够与p53特异性结合，将p53泛素化并进入蛋白酶体降解。自从HDM2（human double minute 2）在1991年首次被发现以来，系列、多篇在国际最顶级杂志的研究论文均证实开发HDM2抑制剂以抑制HDM2与p53结合，阻断HDM2对p53的泛素化和降解是富有潜力的。
HDMX作为HDM2的结构类似蛋白，较HDM2晚发现数年，但是这个蛋白的功能一直未得到充分的重视，直到2010年Cancer Cell发表最新研究指出HDMX同样可以结合p53蛋白使其不能发挥抑癌作用，从而可以作为肿瘤药物研发的靶点，2012年Nature Medicine也发表独立实验室的研究论文指出HDMX是肿瘤药物研发非常富有潜力的靶点，研究也指出，特异性的HDM2-p53抑制剂很可能带来耐药的问题，即如果仅仅抑制HDM2-p53相互作用，肿瘤细胞很容易通过上调HDMX的表达，增加GDMX结合p53使其失活的能力而“代偿”HDM2抑制剂的作用，开发HDM2/HDMX双重抑制剂是最富有潜力的研究方 向。
发明内容
本发明的目的就是要提供一种HDM2和HDMX双重抑制剂3－腈基喹啉衍生物，本发明的另一目的是提供及所述的3－腈基喹啉衍生物制备方法，及其在制备HDM2和HDMX双重抑制剂、预防和治疗肿瘤药物中的应用。
第一方面，本发明提供了一类新的具有抗肿瘤作用的化合物，该化合物由以下结构式(I)代表的喹啉衍生物或其药学上可以接受的盐：
式（I）中：
Z是-O-、-S-、-NR-或-NHR；
R是氢、1至6个碳原子的烷基或2至7个碳原子的烷基羰基；
X是5至7个原子的单环芳基系统，其中所述芳环可以含有1至3个独立选自N、O和S的杂原子，它们可任选被选自以下的取代基一-、二-、或三-取代：卤素、1至3个碳原子的烷基、卤代甲基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、硝基、羧基、苯甲酰基、氨基、烷氧基、苯氧基、巯基；
或X是8至12个原子的双环杂芳基环系统，其中所述杂环含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子，它们可任选被选自以下的取代基一-、二-、三-或四-取代：卤素、氧代、硫代、卤素、1至3个碳原子的烷基、卤代甲基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、硝基、羧基、苯甲酰基；
G1和G4各自独立的为选自氢、卤素；
G2和G3各自独立的为选自氢、卤素、1至6个碳原子的烷基、羟甲基、卤代甲基、1至6个碳原子的烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、硝基、羧基、氨基、羟氨基、苯氧基、苯基、苄基、N-烷基氨基甲酰基、苯基氨基、苄基氨基、 
其中Y是二价基团，选自-O-、-NR-、-S-；R1是含4至7个原子的饱和杂环，其中所述杂环含有1至3个独立选自N、O和 S的杂原子，该杂环上可以有一-、二-、三-或四-的甲基、乙基、丙级、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、甲氨基、乙氨基、二乙氨基取代，m是0至4的整数；
n是0至2的整数。
本发明化合物是一些取代的3－腈基喹啉衍生物。在本说明书中，喹啉的环系统编号按照下式所示进行：
X优选的4位单环芳基包括取代苯基、吡啶、嘧啶、咪唑、噻唑、噻唑烷、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑或1，2，4－三唑。
X优选的4位双环芳基包括苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻吩、苯并三唑、吲哚、喹啉或喹唑啉。
Z优选的基团为-NH-。
n优选的值为整数0。
在某些实施方案中，X可以是任意取代的吡啶基、任意取代的2－苯并噻唑基或任意取代的2－苯并咪唑基。任意取代基可以选自卤素、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、乙氧基、氨基、硝基或羟基。
在某些实施方案中，G1是氢，G4是氢或卤素。
在某些实施方案中，G2是选自甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基、二乙氨基、卤素和甲巯基的任意基团。
在某些实施方案中，G3是符合通式 
的任意基团，其中Y是二价基团，选自-O-、-NR-、-S-；R1是含4至7个原子的饱和杂环，其中所述杂环含有1至3个独立选自N、O和S的杂原子，该杂环可以是哌嗪、哌啶、吗啉、四氢吡咯、四氢呋喃和四氢噻吩，该杂环上可以有一-、二-、三-或四-的甲基、乙基、丙级、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、甲氨基、乙氨基、二乙氨基取代；m是0至3的整数。
优选的本发明化合物如下文所述。除另有说明外，其取代基同上文定义。
A.根据式（I）的化合物或其药学上可以接受的盐，其中Z是-NH-，n是整数0，X是任选取代的苯基或吡啶基，G1是氢,G2是选自甲基、甲氧基、乙 氧基、二甲氨基、二乙氨基、卤素和甲巯基的任意基团，G3是符合通式 的任意基团，其中Y是二价基团，选自-O-、-NH-、-S-；R1是含5至6个原子的饱和杂环，其中所述杂环含有1至3个独立选自N、O和S的杂原子，该杂环可以是哌嗪、哌啶、吗啉或四氢吡咯，该杂环上可以有一-、二-、三-或四-的甲基、乙基、丙级、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、甲氨基、乙氨基、二乙氨基取代,G4是氢或卤素；m是0至3的整数。
B.根据式（I）的化合物或其药学上可以接受的盐，其中Z是-NH-，n是整数0，X是任选取代的2－苯并噻唑基、2－苯并咪唑基，G1是氢，G2是选自甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基、二乙氨基、卤素和甲巯基的任意基团，G3是符合通式 
的任意基团，其中Y是二价基团，选自-O-、-NH-、-S-；R1是含5至6个原子的饱和杂环，其中所述杂环含有1至3个独立选自N、O和S的杂原子，该杂环可以是哌嗪、哌啶、吗啉或四氢吡咯，该杂环上可以有一-、二-、三-或四-的甲基、乙基、丙级、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、甲氨基、乙氨基、二乙氨基取代，G4是氢或卤素；m是0至3的整数。
根据式（I）及以上说明，本发明优选的化合物包括6-甲基-4-（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-取代哌啶）—3—腈基喹啉、6—甲基—4—（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-取代哌嗪）-3-腈基喹啉、6-甲基-4-（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-哌嗪）-3-腈基喹啉、6-甲基—4—（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-吗啉）—3—腈基喹啉、6-甲基-4-（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-吡咯）-3-腈基喹啉、6-甲氧基-4-（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-取代哌啶）-3-腈基喹啉、6-甲氧基-4-（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-取代哌嗪）-3-腈基喹啉、6-甲氧基-4-（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-吗啉）-3-腈基喹啉、6-甲氧基-4-（取代苯并噻唑-2-氨基）-7-（烷氧基-3-吡咯）-3-腈基喹啉、6-甲基-4-（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-取代哌啶）-3-腈基喹啉、6-甲基-4-（取代苯并噻唑-2-氨基）-7-（烷胺基-3-取代哌嗪）-3-腈基喹啉、6-甲基-4-（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-哌嗪）-3-腈基喹啉、6-甲基-4-（取代苯并噻唑 -2-氨基）－7－（烷胺基-3-吗啉）—3—腈基喹啉、6—甲基—4—（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-吡咯）—3—腈基喹啉、6—甲氧基—4—（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-取代哌啶）—3—腈基喹啉、6—甲氧基—4—（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-取代哌嗪）—3—腈基喹啉、6—甲氧基—4—（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-吗啉）—3—腈基喹啉、6—甲氧基—4—（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-吡咯）—3—腈基喹啉等化合物。
根据式（I）及以上说明，本发明优选的化合物还包括6—甲基—4—（取代苯并咪唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-取代哌啶）—3—腈基喹啉、6—甲基—4—（取代苯并咪唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-取代哌嗪）—3—腈基喹啉、6—甲基—4—（取代苯并咪唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-哌嗪）—3—腈基喹啉、6—甲基—4—（取代苯并咪唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-吗啉）—3—腈基喹啉、6—甲基—4—（取代苯并咪唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-吡咯）—3—腈基喹啉、6—甲氧基—4—（取代苯并咪唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-取代哌啶）—3—腈基喹啉、6—甲氧基—4—（取代苯并咪唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-取代哌嗪）—3—腈基喹啉、6—甲氧基—4—（取代苯并咪唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-吗啉）—3—腈基喹啉、6—甲氧基—4—（取代苯并咪唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-吡咯）—3—腈基喹啉、6—甲基—4—（取代苯并咪唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-取代哌啶）-3-腈基喹啉、6-甲基-4-（取代苯并咪唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-取代哌嗪）—3—腈基喹啉、6—甲基—4—（取代苯并咪唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-哌嗪）-3-腈基喹啉、6-甲基-4-（取代苯并咪唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-吗啉）-3-腈基喹啉、6-甲基-4-（取代苯并咪唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-吡咯）-3-腈基喹啉、6-甲氧基-4-（取代苯并咪唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-取代哌啶）-3-腈基喹啉、6-甲氧基-4-（取代苯并咪唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-取代哌嗪）-3-腈基喹啉、6-甲氧基-4-（取代苯并咪唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-吗啉）-3-腈基喹啉、6-甲氧基-4-（取代苯并咪唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-吡咯）-3-腈基喹啉等化合物。
根据式（I）及以上说明，本发明优选的化合物还包括6-甲基-4-取代氨基吡啶-7-（烷氧基-3-取代哌啶）-3-腈基喹啉、6-甲基-4-取代氨基吡啶－7－（烷氧基-3-取代哌嗪）-3-腈基喹啉、6-甲基-4-取代氨基吡啶-7-（烷氧基-3-哌嗪）-3-腈基喹啉、6-甲基-4-取代氨基吡啶-7-（烷 氧基-3-吗啉）—3—腈基喹啉、6—甲基—4—取代氨基吡啶－7－（烷氧基-3-吡咯）—3—腈基喹啉、6—甲氧基—4—取代氨基吡啶－7－（烷氧基-3-取代哌啶）—3—腈基喹啉、6—甲氧基—4—取代氨基吡啶－7－（烷氧基-3-取代哌嗪）—3—腈基喹啉、6—甲氧基—4—取代氨基吡啶－7－（烷氧基-3-吗啉）—3—腈基喹啉、6—甲氧基—4—取代氨基吡啶－7－（烷氧基-3-吡咯）—3—腈基喹啉、6—甲基—4—取代氨基吡啶－7－（烷胺基-3-取代哌啶）—3—腈基喹啉、6—甲基—4—取代氨基吡啶－7－（烷胺基-3-取代哌嗪）—3—腈基喹啉、6—甲基—4—取代氨基吡啶－7－（烷胺基-3-哌嗪）—3—腈基喹啉、6—甲基—4—取代氨基吡啶－7－（烷胺基-3-吗啉）—3—腈基喹啉、6—甲基—4—取代氨基吡啶－7－（烷胺基-3-吡咯）—3—腈基喹啉、6—甲氧基—4—取代氨基吡啶－7－（烷胺基-3-取代哌啶）—3—腈基喹啉、6—甲氧基—4—取代氨基吡啶－7－（烷胺基-3-取代哌嗪）—3—腈基喹啉、6—甲氧基—4—取代氨基吡啶－7－（烷胺基-3-吗啉）—3—腈基喹啉、6—甲氧基—4—取代氨基吡啶－7－（烷胺基-3-吡咯）—3—腈基喹啉等化合物。
本发明化合物可以含有一个或一个以上的不对称碳原子；在这种情况下，本发明化合物包括其各种单一非对映异构体、消旋体以及单一R和S对映异构体。
对于上述定义的及本说明书所提及的式（I）化合物，除另有说明外，下列术语被定义为：
本文所用的卤素是指氟、氯、溴和碘。
本文所用的烷基是指具有1至3个碳原子的支链或直链碳链。烷基实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
本文所用的烷氧基是指烷基-O-基团，其中烷基如前文定义。烷氧基实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
当术语被组合使用时，除另有说明外，所述定义适用于组合中的各个单一部分。
本发明中符合式（I）的化合物的所有符合药学需要的盐都是可以接受的。本文采用本领域技术人员熟知的根据所成盐化合物物理和化学稳定性、吸湿性和溶解性来选择合适的盐的形式。
对于具有酸性基团的式（I）化合物，其药学上可以接受的盐可以用有机和无机碱形式。例如与碱金属或碱土金属（如钠、钾、钙或镁）或有机碱和N-四烷基铵盐（如N-四丁基铵）成盐。对于具有碱性基团的式（I）化合物， 则可以由有机或无机酸成盐。例如可以由盐酸、硫酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、杏仁酸、苹果酸、樟脑磺酸以及类似的已知可以接受的酸形成盐。
对于符合式（I）的化合物，也可以采用制成酯、氨基甲酸酯和其他前药形式，当以这种形式给药时，其在体内转变为活性形式起效。
本发明还提供包括与药学上可以接受的载体组合或结合的本发明化合物的药用组合物。更详细的讲，本发明提供一种药用组合物，其中含有有效量的本发明化合物和药学上可接受的载体。
除这些用途外，本文中所述的部分化合物可用作制备本发明的其他化合物的中间体。
第二方面，本发明还提供了上述的结构式(I)代表的喹啉衍生物或其药学上可以接受的盐的制备方法。
制备方法中各反应在适合于所用试剂和原料并且适合于有效转化的溶剂中进行。有机合成领域技术人员能够理解分子上的各种官能团必须符合拟进行的化学转化。这可能需要根据合成步骤的顺序来做必要的判断。必须合理考虑保护活性官能团以防止不需要的副反应。
本发明的方法包括下述步骤之一：
下文化学反应式1、化学反应式2和化学反应式3描述了式(I)所包括的本发明化合物的制备方法，其中Z、X、n、G1、G2、G3、G4、Y、m和R1意义如上文所述。
化学反应式1：
化学反应式2：
化学反应式3：
第三方面，本发明还提供了上述化合物在制备HDM2和HDMX双重抑制剂中的应用，以及在制备预防和治疗肿瘤药物中的应用。
一种在有需要的哺乳动物中治疗肿瘤或白血病、抑制肿瘤生长或消除肿瘤的方法，该方法包括给予所述哺乳动物有效剂量的上述式（I）化合物或其药学上可以接受的盐。
所述肿瘤的选自乳腺、肾、膀胱、口腔、喉、食道、胃、结肠、卵巢、肺、肝脏、子宫、神经系统和血液系统的肿瘤。
本发明的代表性化合物以数项标准药理学检验规程进行评价，结果表明本发明化合物作为PTKs和NOS抑制剂具有显著活性并且可作为抗肿瘤药。可以用于治疗或抑制那些病因学上至少部分由HDM2和HDMX功能失调所引起的疾病。基于所述标准药理学检验程序评价中所显示的活性，本发明化合物因而可以用于抗肿瘤领域，适用范围包括乳腺癌、肾癌、膀胱癌、口腔癌、喉癌、食管癌、胃癌、结肠癌、卵巢癌、子宫癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、皮肤癌和白血病等。
对于本发明，术语“提供有效量的化合物”是指给予这些化合物或能在体内形成有效的所述化合物剂量的前药、衍生物或类似物。
除上诉应用外，本发明的某些化合物还可以用于制备本发明的其他化合物。
下文叙述了本文所采用的药理检验规程以及所得结果。
在显示本发明化合物明显具有作为HDM2和HDMX双重抑制剂的活性并且具有抗肿瘤活性的几个标准试验中，本发明的代表性化合物表现出较强的抗肿瘤活性。根据A抗肿瘤细胞增殖磺酰罗丹明B（SRB）试验、B化合物对HDM2及HDMX分别于p53结合的抑制性试验，结果显示，本发明化合物可抑制HDM2和HDMX分别与p53特异性结合的能力，也可以用作抗肿瘤药。
本发明化合物可以作为前药在体内发挥作用。通过化学反应或代谢的结 果，本发明化合物可以被转变成可用于治疗肿瘤的化合物。
本发明化合物可以单独或与一种或一种以上的药学上可以接受的载体组合制成制剂以供给药。例如，溶剂、稀释剂等，可以用口服剂型给药，如片剂、胶囊、可分散粉末、颗粒剂等。这些药用制剂中可以含有与载体组合的例如0.05％至90％重量的活性成分，更常见约15％至60％之间重量的活性成分。
对于肿瘤的治疗，可将本发明化合物与其他抗肿瘤物质或放射治疗联合应用。这些其他物质或放射治疗可以与本发明化合物同时或在不同时间给予。这些联合治疗可以产生协同作用并且能改善作用效果。例如，可将本发明化合物与以下药物联合使用：有丝分裂抑制剂（如紫杉醇或长春碱）、烷化剂（如环磷酰胺或顺铂）、抗代谢药（如5－氟尿嘧啶或羟基脲）、DNA插入剂（如阿霉素）、拓扑异构酶抑制剂（如喜树碱）。
本发明提供了一种新的肿瘤药物，具有广泛的临床应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解这些实施例仅用于说明本发明，而不用于限制本发明的应用范围。
本发明化合物可以方便的由以下原料制备：(a)商业上可获得的起始物，(b)可以按照文献所述步骤制备的已知起始物或(c)本文流程和试验步骤中所述的新的中间体。
实施例1：3－异丙氧基-4-甲基硝基苯（1）
将3-羟基-4-甲基硝基苯60g(0.39mol)和碳酸钾100g(0.72mol)加入到500ml三颈瓶中，溶于丙酮300ml，机械搅拌，缓慢滴加2-溴丙烷50ml(0.50mol)，40℃反应6小时。然后将反应液倾入1000ml水中，用氯仿萃取3次，浓缩萃取液，真空干燥得棕黄色液体产品72.2g，产率95％。分子式：C10H13NO3,分子量：195.22
MS(EI)m/z 195。
实施例2：3－异丙氧基－4－甲基苯胺（2）
将铁粉41g（0.73mol）、水200ml、醋酸50ml和乙醇50ml分别加入500ml三颈瓶中，搅拌并加热至30°C反应20min,然后缓慢滴加3－异丙氧基-4-甲基硝基苯60g(0.31mol)，50°C反应2小时，抽滤，合并滤液，用氯仿萃取3次，浓缩萃取液，真空干燥得棕色油状液体45g。产率89％。分子式：C10H15NO,分子量：165.24。
MS(EI)m/z 165。
实施例3：(Z)-2－腈基－3－(3－异丙氧基-4－甲基苯－氨基)－丙烯酸乙酯（3）
将3－异丙氧基－4－甲基苯胺45g(0.27mol)、(Z)-3-乙氧基-2-腈基-丙烯酸乙酯51g(0.30mol)和甲苯160ml加入250ml三颈瓶中，加热搅拌，回流反应4小时，冷却至室温，析出大量白色固体，抽滤，回收滤液中甲苯，滤饼用乙醇重结晶，得产品72g,产率93％。分子式：C16H20N2O3,分子量：288.35。Mp:138°C.
MS(EI)m/z 288。
1H-NMR(AV-500,δ,DMSO-d6):1.21-1.28(m,9H);2.08(s,3H);4.14-4.26(t,2H);4.55-4.57(m,1H);6.81-6.89(m,2H);7.01-7.02(d,1H);8.26-8.39(t,1H);10.58-10.68(d,1H)
实施例4：7-异丙氧基－6－甲基－4－氧代－1，4－二氢-3－腈基喹啉（4）
将(Z)-2－腈基－3－(3－异丙氧基-4－甲基苯胺基)丙烯酸乙酯60g(0.21mol)和液体石蜡300ml加入到500ml三颈瓶中，N2保护，240℃反应4小时，冷却至室温有棕褐色固体析出，抽滤，滤饼用石油醚洗至灰白色，然后用乙酸乙酯重结晶，干燥得灰褐色固体20.4g，产率40％，分子式：C14H14N2O2,分子量：242.28。Mp:＞300°C。
MS(EI)m/z 242。
1H-NMR(AV-500,δ,DMSO-d6):1.21-1.22(s,6H);2.10(s,3H);4.55-4.57(m,1H);7.06(s,1H);7.48(s,1H);8.58(s,1H)
实施例5：4-氯－7－异丙氧基－6－甲基－3—腈基喹啉（5）
将7-异丙氧基-6-甲基-1，4-二氢-4-氧代-3-腈基喹啉12.1g(0.05mol)和三氯氧磷40ml加入100ml单颈瓶中，加热回流反应4小时，减压蒸去三氯氧磷，用饱和碳酸钾溶液调PH至7，氯仿萃取，硅胶柱层析，得白色絮状固体8.8g，产率68％，分子式：C14H13ClN2O,分子量：260.73。Mp:142°C。
MS(EI)m/z 260。
1H-NMR(AV-500,δ,DMSO-d6):1.38-1.40(s,6H);2.38(s,3H);7.51(s,1H);8.05-8.06(d,1H);9.02(s,1H)
实施例6：4－（6-甲基苯并噻唑－2－氨基）－7-异丙氧基－6－甲基－3—腈基喹啉（6）
将2-氨基苯并噻唑2g(0.012mol)加入100ml单颈瓶中，溶于无水DMF20ml，加入NaH 0.5g,室温活化半小时后，将4-氯-7-异丙氧基-6-甲基- 3—腈基喹啉2.4g(0.01mol)缓慢滴入反应瓶中，滴加完毕加热至回流，反应6小时，有淡黄色固体析出，冷却抽滤，滤饼用乙醇重结晶，干燥得产品2.33g,产率60％。分子式：C22H20N4OS,分子量：388.49。Mp:187°C(dec)。
MS(EI)m/z 388。
1H-NMR(AV-500,δ,DMSO-d6):1.41-1.42(s,6H);2.36(s,3H);2.43(s,3H);4.85-4.89(m,1H);7.18(s,1H);7.31-7.38(dd,1H);7.95(s,1H);8.40(s,1H);8.93(s,1H);9.32-9.35(d,1H);9.58(s,1H)
实施例7：4－（6-甲基苯并噻唑－2－氨基）－7－羟基－6－甲基－3—腈基喹啉（7）
将4－（6－甲基苯并噻唑－2－氨基）－7－异丙氧基－6－甲基－3—腈基喹啉0.78g(0.002mol)、三氯化铝0.53g(0.004mol)和二氯甲烷30ml加入50ml单颈瓶中,0-5℃反应1小时，有黄色固体析出。抽滤，用0.1N盐酸和水将滤饼各清洗3次，干燥得黄色产品0.52g,产率75％。分子式：C19H14N4OS,分子量：346.41。Mp:251°C。
MS(EI)m/z 346。
1H-NMR(AV-500,δ,DMSO-d6):2.30(s,3H);2.46(s,3H);7.30(s,1H);7.35-7.37(dd,1H);7.99(s,1H);8.42(s,1H);8.96(s,1H);9.33(s,1H);9.60(s,1H)
实施例8：4－（6－甲基苯并噻唑－2－氨基）－7－(3－氯丙氧基-)－6－甲基－3—腈基喹啉（8）
将4－（6－甲基苯并噻唑－2－氨基）－7－羟基－6－甲基－3-腈基喹啉0.51g(1.5mmol)和碳酸钾0.30g(2.1mmol)加入50ml三颈瓶中，溶于DMF30ml，然后加入1-溴-3-氯丙烷0.1ml(1.6mmol)，60℃反应3小时，将反应液倾入50ml水中，有絮状固体析出，抽滤，滤饼用甲醇重结晶，得淡黄色固体0.39g，产率60％。分子式：C22H19ClN4OS,分子量：422.94。Mp:248℃（dec）。
MS(EI)m/z 422。
1H-NMR(AV-500,δ,DMSO-d6):2.27-2.29(m,2H);2.31(s,3H);2.44(s,3H);3.80-3.84(t,2H);4.34-4.38(t,2H);7.30(s,1H);7.36-7.37(dd,1H);7.99(s,1H);8.43(s,1H);8.99(s,1H);9.35(s,1H)
实施例9：6—甲基—4—（6－甲基苯并噻唑-2-氨基）－7－（丙氧基-3-哌啶）—3—腈基喹啉（9,CPU-Y010）
将4－（6-甲基苯并噻唑－2－氨基）－7－(丙氧基-3-氯)－6－甲基－3-腈基喹啉0.127g(0.3mmol)和碳酸钾0.10g(0.7mmol)加入到25ml三颈瓶中，溶于DMF15ml，然后加入哌啶0.1ml(0.1mmol),80℃反应4小时。将反应液倾入 50ml水中，有淡黄色固体析出，抽滤干燥得粗品0.12g。柱层析得纯品0.10g,产率70.8％。分子式：C27H29N5OS,分子量：471.63。Mp:270°C。
MS(EI)m/z 471。
1H-NMR(AV-500,δ,DMSO-d6):1.18（m,8H）;1.82(s,3H);2.34-2.45(m,2H);3.02-3.25(m,5H);3.47-3.51(m,2H);4.29-4.33(t,3H);7.46-7.50(d,1H);7.57(s,1H);7.93(s,1H);8.56(s,1H);8.78-8.81(d,1H);9.51(s,1H)
实施例10:6—甲基—4—（6－甲基苯并噻唑-2-氨基）－7－（丙氧基-3-(4－甲基哌嗪)基）—3—腈基喹啉（10,CPU-Y008）
采用上述实施例9中方法，加入（9）及甲基哌嗪等原料，得（10）。分子式：C27H30N6OS,分子量：486.64。Mp:272°C。
MS(EI)m/z 486。
1H-NMR(AV-500,δ,D2O):1.99(s,3H);2.27(m,5H);3.06(s,3H);3.43(m,2H);3.73-3.85(m,10H);6.70(s,1H);7.10-7.12(d,1H);7.36(s,1H);7.64(s,1H);7.90-7.92(d,1H);8.93(s,1H)
实施例11:6—甲基—4—（6－甲基苯并噻唑-2-氨基）－7－（丙氧基-3-吗啉基）—3—腈基喹啉（11,CPU-Y012）
采用上述实施例9中方法，加入（9）及吗啉等原料，得（11）。分子式：C26H27N5O2S,分子量：473.60。Mp:279°C。
MS(EI)m/z 473。
1H-NMR(AV-500,δ,D2O):1.44(m,2H);2.63(m,7H);3.44(s,3H);3.64(m,2H);3.77(m,2H);4.02(m,4H);7.05(m,2H);7.73(s,1H);8.04(s,1H);8.44(m,1H);9.43(s,1H)
实施例12：2，3，4－三氟苯胺（12）
将铁粉40g（0.72mol）、水200ml、醋酸50ml和乙醇50ml分别加入500ml三颈瓶中，搅拌并加热至30°C反应20min,然后缓慢滴加2，3，4－三氟硝基苯50g(0.28mol)，60°C反应3小时，抽滤，合并滤液，用氯仿萃取3次，浓缩萃取液，真空干燥得黄色油状液体35g。产率86％。分子式：C6H4F3N,分子量：147.10。
MS(EI)m/z 147。
实施例13：(Z)-2－氰基－3－(2,3,4－三氟苯胺基)－丙烯酸乙酯（13）
将2，3，4－三氟苯胺35g(0.24mol)、(Z)-3-乙氧基-2-氰基-丙烯酸乙酯40g(0.24mol)和甲苯100ml加入250ml三颈瓶中，加热搅拌，回流反应6小时，冷却至室温，析出白色固体，抽滤，回收滤液中甲苯，滤饼用乙醇重结晶，得 产品52g,产率80％。分子式：C12H9F3N2O2,分子量：270.21。
MS(EI)m/z 270。
实施例14：6，7，8－三氟－4－氧代－1，4－二氢-3－氰基喹啉（14）
将(Z)-2－氰基－3－(2,3,4－三氟苯胺基)－丙烯酸乙酯20g(0.074mol)和液体石蜡700ml加入到1000ml三颈瓶中，N2保护，280℃反应6小时，冷却至室温有棕褐色固体析出，抽滤，滤饼用石油醚洗至灰白色，然后用乙酸乙酯重结晶，干燥得灰褐色固体10g，产率60％，分子式：C10H3F3N2O,分子量：224.14。Mp:＞300°C。
MS(EI)m/z 224。
实施例15：4-氯－6,7,8－三氟－3—氰基喹啉（15）
将6，7，8－三氟－4－氧代－1，4－二氢-3－氰基喹啉5g(0.022mol)和三氯氧磷40ml加入100ml单颈瓶中，加热回流反应4小时，减压蒸去三氯氧磷，用饱和碳酸钾溶液调PH至7，氯仿萃取，硅胶柱层析，得产品4.0g，产率75％，分子式：C10H2F3lN2,分子量：242.59。。
MS(EI)m/z 242。
实施例16：4-(吡啶－2－胺基)－6，7，8－三氟－3—氰基喹啉（16,CPU-Y007）
将2-氨基吡啶0.10g(1.1mmol)加入50ml单颈瓶中，溶于无水DMF 10ml，加入NaH 0.050g,室温活化半小时后，将4-氯－6,7,8－三氟－3—氰基喹啉0.24g(1mmol)缓慢滴入反应瓶中，滴加完毕加热至回流，反应6小时，有淡黄色固体析出，冷却抽滤，滤饼用乙醇重结晶，干燥得产品0.23g,产率77％。分子式：C15H7F3N4,分子量：300.25。Mp:187°C(dec)。
MS(EI)m/z 300。
1H-NMR(AV-300,δ,DMSO-d6):7.12-7.17(t,1H),7.48-7.51(d,1H),7.88-7.93(m,1H),8.33-8.36(m,1H),9.21-9.23(d,1H),9.59(s,1H),10.04(s,1H)
实施例17：(Z)-2－氰基－3－(3－氯－4－氟苯胺基)－丙烯酸乙酯（17）
将3－氯－4－氟苯胺35g(0.24mol)、(Z)-3-乙氧基-2-氰基-丙烯酸乙酯40g(0.24mol)和甲苯100ml加入250ml三颈瓶中，加热搅拌，回流反应6小时，冷却至室温，析出白色固体，抽滤，回收滤液中甲苯，滤饼用乙醇重结晶，得产品60g,产率93％。分子式：C12H10ClFN2O2,分子量：268.68。
MS(EI)m/z 268。
实施例18：6-氟-7氯－4－氧代－1，4－二氢-3－氰基喹啉（18）
将(Z)-2－氰基－3－(3－氯－4－氟苯胺基)－丙烯酸乙酯20g(0.075mol)和液体石蜡700ml加入到1000ml三颈瓶中，N2保护，270℃反应6小时，冷却 至室温有棕褐色固体析出，抽滤，滤饼用石油醚洗至灰白色，然后用乙酸乙酯重结晶，干燥得灰褐色固体12g，产率60％，分子式：C10H4ClFN2O,分子量：222.61
Mp:＞250°C。
MS(EI)m/z 222。
实施例19：4,7-二氯－6－氟－3—氰基喹啉（19）
将6-氟-7氯－4－氧代－1，4－二氢-3－氰基喹啉5g(0.023mol)和三氯氧磷40ml加入100ml单颈瓶中，加热回流反应4小时，减压蒸去三氯氧磷，用饱和碳酸钾溶液调PH至7，氯仿萃取，硅胶柱层析，得产品3.8g，产率75％，分子式：C10H3Cl2FN2,分子量：241.05。。
MS(EI)m/z 240。
实施例20：4-苯胺基－6－氟－7－氯3—氰基喹啉（20,CPU-Y003）
将苯胺0.2ml(0.2g,2.2mmol)加入50ml单颈瓶中，溶于无水乙醇10ml，然后将4,7-二氯－6－氟－3—氰基喹啉0.48g的乙醇溶液(2mmol)缓慢滴入反应瓶中，滴加完毕加热至回流，反应2小时后有白色固体析出，冷却抽滤，滤饼用甲醇重结晶，干燥得产品0.53g,产率82％。分子式：C16H9ClFN3,分子量：297.72。Mp:167°C。
MS(EI)m/z 297。
1H-NMR(AV-300,δ,CDCl3):7.15-7.16(m,2H),7.28-7.31(m,1H),7.39-7.46(m,3H),8.12(d,1H),8.71(s,1H)
实施例21:4-苯胺基－6－甲基哌嗪基－7－氯3—氰基喹啉（21,CPU-Y016）
将4-苯胺基－6－氟－7－氯3—氰基喹啉150mg(0.5mmol)和0.1ml甲基哌嗪(1.0mmol)溶于6ml乙二醇中，加入铜粉和CuCl各50mg,80℃反应36小时。然后将反应液倾入水中，有固体析出，干燥得粗品100mg,将粗品柱层析得产品60mg。产率：33％。分子式：C20H19FN6,分子量：362.41。
MS(EI)m/z 361。
1H-NMR(AV-300,δ,DMSO-d6):2.44(s,3H),2.75(b,4H),3.18(b,4H),7.30-7.32(t,3H),7.41-7.47(m,2H),7.85(s,1H),7.96(s,1H),8.44(s,1H)
实施例22:4-苯胺基－6，8－二氟－7－甲基哌嗪基－3—氰基喹啉（22,CPU-Y001）
采用上述合成方法，以4-苯胺基－6，7，8－三氟－3-氰基喹啉和甲基哌嗪为原料，得产品30。分子式：C21H19F2N5。分子量：379.42。
MS(EI)m/z 379
1H-NMR(AV-300,δ,DMSO-d6):2.2(s,3H),2.48(m,4H),3.30(m,4H),7.19-7.27(m,3H),7.35-7.41(m,2H),8.06(d,1H),8.49(s,1H),9.64(s,1H)
实施例23:4-苯胺基－6，8－二氟－7－哌嗪基－3—氰基喹啉（23,CPU-Y002）
采用上述合成方法，以4-苯胺基－6，7，8－三氟－3—氰基喹啉和哌嗪为原料，得产品31。分子式：C20H17F2N5。分子量：365.39。
MS(EI)m/z 365
1H-NMR(AV-300,δ,DMSO-d6):3.38-340（m,4H）,3.62-3.65(m,4H),7.29-7.31(m,3H),7.41-7.44(m,2H),7.95(d,1H),8.45(s,1H)
实施例24:
取实施例10中所得化合物0.5g，加入片剂常规辅料，按照片剂常规工艺制成片剂。
实施例25：
取实施例10中所得化合物0.5g，加入颗粒剂常规辅料，按照颗粒剂常规工艺制成颗粒剂。
实施例26：本发明化合物的抗肿瘤活性试验
所用试验步骤和试验结果如下所述：
A抗肿瘤细胞增殖磺酰罗丹明B（SRB）试验。
SR（Sulforhodamine）是一种荧光染料，可以与经三氯乙酸固定后的细胞蛋白的碱性氨基酸结合而显色，显现一种明亮的粉红色，其吸光度测定，可提供一个敏感的细胞蛋白含量的数值，以此来表现细胞抑制情况，是近年来一种较新的筛选抗癌药物的方法。
SRB试验具体操作如下：取肺癌细胞A549、胃癌细胞AGS、结肠癌细胞HT-29和前列腺癌细胞PC-3，用RPMI1640培养基加10％新鲜小牛血清置于温度37℃、CO2含量5％的细胞培养箱孵育；取肝癌细胞HepG2，用MEM培养基加10％新鲜小牛血清置于温度37℃、CO2含量5％的细胞培养箱孵育；然后按照10000细胞/孔将5种癌细胞分别接种于96孔板在细胞培养箱中孵育24小时。设置不同药物浓度和空白对照，每组设3个平行复孔。T0时刻和48小时分别按照染色读数的标准规程用全波长酶标仪检测细胞染色情况。
根据上述试验，表1说明了本发明化合物对各种肿瘤细胞均有较强的抑制作用。
表1
其中CS-013和CS-043分别为Ascenta Therapeutics公司开发的化合物MI-219和文献最新报道的SJ-172550，是公开报道的活性较好的阳性对照药。可以看出本专利所包含化合物达到已有阳性药报道的活性数量级，有些化合物对于某种癌症有优于对照品的活性。
B化合物对HDM2及HDMX分别于p53结合的抑制性试验。
制备获得相应蛋白或信号标记肽段，测定测定不同化合物抑制HDM2和HDMX分别与p53特异性结合的能力。
克隆、表达、纯化获得GST-HDM2（amino acid 1-188）和GST-MDMX（amino acids 1-185）的p53结合区域，合成p53的相应结合肽段（amino acids 15-29）以及相应的突变肽段作为对照，并以FITC标记作为检测信号。待测定化合物 与一定量的克隆蛋白预孵育，然后加入FITC-标记的p53结合肽段，检测均相体系的荧光偏振信号，检测信噪比（S/N）>5，检测灵敏度达到皮摩尔（pM）。
荧光偏振反应体系为20uL，反应缓冲体系为10mM Tris(pH 8.0),42.5mM NaCl,and 0.0125%Tween 20。WT-p53肽为：GSGSSQETFSDLWKLLPEN，突变型AAA-p53肽为：GSGSSQETFADLAKLAPEN。测定化合物抑制活性时，小分子化合物10uM浓度与与1uM GST-MDMX或GST-MDM2孵育30min，然后加入2.5nM FITC标记肽段（或15nM德克萨斯红）共同孵育45min.然后在TECAN INFINITE 200测定荧光偏振，激发波长480nm，荧光偏振波长535nm。以未标记的竞争性肽段和Nutlin-3和SJ-172550为阳性对照，而甘氨酸取代的p53肽段（AAA-p53）为阴性对照。试验结果如表2所示。
表2
其中CS-003和CS-013分别为MI-219和SJ-172550，是公开报道的活性较好的阳性对照药。可以看出本专利所包含化合物达到已有阳性药报道的活性数量级，有些化合物有优于对照品的10倍以上的活性。
表1和表2中所列化合物结构如下：
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (10)
1.一类结构如式(I)所示的喹啉衍生物或其药学上可以接受的盐：
式（I）中：
Z是-O-、-S-、-NR-或-NHR；
R是氢、1至6个碳原子的烷基或2至7个碳原子的烷基羰基；
X是5至7个原子的单环芳基系统，其中所述芳环可以含有1至3个独立选自N、O和S的杂原子，它们可任选被选自以下的取代基一-、二-、或三-取代：卤素、1至3个碳原子的烷基、卤代甲基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、硝基、羧基、苯甲酰基、氨基、烷氧基、苯氧基、巯基；
或X是8至12个原子的双环杂芳基环系统，其中所述杂环含有1至4个独立选自N、O和S的杂原子，它们可任选被选自以下的取代基一-、二-、三-或四-取代：卤素、氧代、硫代、卤素、1至3个碳原子的烷基、卤代甲基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、硝基、羧基、苯甲酰基；
G1和G4各自独立的为选自氢、卤素；
G2和G3各自独立的为选自氢、卤素、1至6个碳原子的烷基、羟甲基、卤代甲基、1至6个碳原子的烷氧基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、腈基、硝基、羧基、氨基、羟氨基、苯氧基、苯基、苄基、N-烷基氨基甲酰基、苯基氨基、苄基氨基、 
其中Y是二价基团，选自-O-、-NR-、-S-；R1是含4至7个原子的饱和杂环，其中所述杂环含有1至3个独立选自N、O和S的杂原子，该杂环上可以有一-、二-、三-或四-的甲基、乙基、丙级、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、甲氨基、乙氨基、二乙氨基取代，m是0至4的整数；
n是0至2的整数。
2.根据权利要求1所述的一类结构如式(I)所示的喹啉衍生物或其药学上可以接受的盐，其特征在于，X为4位单环芳基包括取代苯基、吡啶、嘧啶、咪唑、噻唑、噻唑烷、吡咯、呋喃、噻吩、噁唑或1，2，4－三唑，或X为4位双环芳基包括苯并噻唑、苯并咪唑、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻吩、苯并三唑、吲哚、喹啉或喹唑啉；Z为-NH-；n为0。
3.根据权利要求1或2所述的一类结构如式(I)所示的喹啉衍生物或其药学上可以接受的盐，其特征在于，
G1为氢；
G4为氢或卤素；
G2选自甲基、甲氧基、乙氧基、二甲氨基、二乙氨基、卤素或甲巯基；
G3是符合通式 
的任意基团，其中Y是二价基团，选自-O-、-NR-、-S-；R1是含4至7个原子的饱和杂环，其中所述杂环含有1至3个独立选自N、O和S的杂原子，该杂环可以是哌嗪、哌啶、吗啉、四氢吡咯、四氢呋喃和四氢噻吩，该杂环上是一-、二-、三-或四-的甲基、乙基、丙级、卤素、羟基、羟甲基、羟乙基、氨甲基、二甲氨基、氨乙基、甲氨基、乙氨基或二乙氨基取代。
4.根据权利要求1所述的一类结构如式(I)所示的喹啉衍生物或其药学上可以接受的盐，其特征在于，所述的化合物为：6-甲基-4-（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-取代哌啶）-3-腈基喹啉、6-甲基-4-（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-取代哌嗪）—3—腈基喹啉、6—甲基—4—（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-哌嗪）-3-腈基喹啉、6-甲基-4-（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-吗啉）-3-腈基喹啉、6-甲基-4-（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-吡咯）-3-腈基喹啉、6-甲氧基-4-（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-取代哌啶）-3-腈基喹啉、6-甲氧基-4-（取代苯并噻唑-2-氨基）-7-（烷氧基-3-取代哌嗪）-3-腈基喹啉、6-甲氧基-4-（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷氧基-3-吗啉）-3-腈基喹啉、6-甲氧基-4-（取代苯并噻唑-2-氨基）-7-（烷氧基-3-吡咯）-3-腈基喹啉、6-甲基-4-（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷胺 基-3-取代哌啶）—3—腈基喹啉、6—甲基—4—（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-取代哌嗪）—3—腈基喹啉、6—甲基—4—（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-哌嗪）—3—腈基喹啉、6—甲基—4—（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-吗啉）—3—腈基喹啉、6—甲基—4—（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-吡咯）—3—腈基喹啉、6—甲氧基—4—（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-取代哌啶）—3—腈基喹啉、6—甲氧基—4—（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-取代哌嗪）—3—腈基喹啉、6—甲氧基—4—（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-吗啉）—3—腈基喹啉，或6—甲氧基—4—（取代苯并噻唑-2-氨基）－7－（烷胺基-3-吡咯）—3—腈基喹啉。
5.根据权利要求1所述的一类结构如式(I)所示的喹啉衍生物或其药学上可以接受的盐，其特征在于，所述的化合物为含有一个或一个以上的不对称碳原子、各种单一非对映异构体、消旋体以及单一R和S对映异构体。
6.根据权利要求1所述的一类结构如式(I)所示的喹啉衍生物或其药学上可以接受的盐，其特征在于，药学上可以接受的盐为有机或无机酸成盐，包括但不限于盐酸、硫酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、杏仁酸、苹果酸、樟脑磺酸以及类似的已知可以接受的酸形成盐。
7.一类如权利要求1所述的结构如式(I)所示的喹啉衍生物或其药学上可以接受的盐的制备方法，其特征在于，该制备方法包括下述步骤之一：
8.根据权利要求7所述的结构如式(Ⅰ)所示的喹啉衍生物或其药学上可以接受的盐的制备方法，其特征在于，该制备方法包括下述化学反应式之一：
化学反应式1：
化学反应式2：
化学反应式3：
9.一类如权利要求1所述的结构如式(I)所示的喹啉衍生物或其药学上可以接受的盐在制备HDM2和HDMX双重抑制剂中的应用。
10.一类如权利要求1所述的结构如式(I)所示的喹啉衍生物或其药学上可以接受的盐在制备预防和治疗肿瘤药物中的应用。
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| US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| CN109414470A (zh) * | 2016-03-21 | 2019-03-01 | 艾瑞朗医疗公司 | 用于拟肽大环化合物的伴随诊断工具 |
| US10253036B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-04-09 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| US10336767B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-07-02 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
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-
2012
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Cited By (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US9877970B2 (en) | 2013-02-15 | 2018-01-30 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| US10966987B2 (en) | 2013-02-15 | 2021-04-06 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| US10398703B2 (en) | 2013-02-15 | 2019-09-03 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| US9353122B2 (en) | 2013-02-15 | 2016-05-31 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| US9827248B2 (en) | 2013-02-15 | 2017-11-28 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| US10285991B2 (en) | 2013-02-20 | 2019-05-14 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| US9353123B2 (en) | 2013-02-20 | 2016-05-31 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| US9833453B2 (en) | 2013-02-20 | 2017-12-05 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| US9861634B2 (en) | 2013-02-20 | 2018-01-09 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
| US11369611B2 (en) | 2013-02-20 | 2022-06-28 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic compounds and uses thereof |
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| US9890173B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-02-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| US10160765B2 (en) | 2013-11-01 | 2018-12-25 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| US11713323B2 (en) | 2013-11-01 | 2023-08-01 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| US9790232B2 (en) | 2013-11-01 | 2017-10-17 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| US10618906B2 (en) | 2013-11-01 | 2020-04-14 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| US10975090B2 (en) | 2013-11-01 | 2021-04-13 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| CN109414470A (zh) * | 2016-03-21 | 2019-03-01 | 艾瑞朗医疗公司 | 用于拟肽大环化合物的伴随诊断工具 |
| US10766907B2 (en) | 2016-09-08 | 2020-09-08 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| US10626121B2 (en) | 2016-09-08 | 2020-04-21 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| US11021487B2 (en) | 2016-09-08 | 2021-06-01 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| US11104685B2 (en) | 2016-09-08 | 2021-08-31 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| US10336767B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-07-02 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
| US10253036B2 (en) | 2016-09-08 | 2019-04-09 | Kala Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline forms of therapeutic compounds and uses thereof |
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| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140521 |