CN103735544A - 一种维达列汀/盐酸二甲双胍复方制剂的制备工艺 - Google Patents

一种维达列汀/盐酸二甲双胍复方制剂的制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种维达列汀／盐酸二甲双胍复方制剂的制备工艺，包含如下步骤：(1)将维达列汀、盐酸二甲双胍、硅酸镁铝以及羟丙基纤维素加入到乙醇或异丙醇中，形成分散液；(2)将步骤(1)得到的分散液进行喷雾干燥，得到含活性物质的球形粉末；(3)筛分选择粒径在75μm～150μm间的通过上述方法制得含活性物质的粉末，加入1％硬脂酸镁，然后直接用来压制成片剂。本发明在物料整体均一的流动性方面和制剂储存稳定性产生了出人意料的满意效果。

Description

一种维达列汀/盐酸二甲双胍复方制剂的制备工艺
技术领域
本领域属于医药技术领域，具体涉及一种含有维达列汀和盐酸二甲双胍的药用组合物的制备方法。 
背景技术
维达列汀(vildagliptin)是一种二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂，亦称肠促胰岛素增强剂，通过抑制DPP-IV的活性，来降低胰高血糖样肽I GLP-1的降解速度，进而在高血糖浓度下刺激胰岛素的分泌，并且可通过延迟胃排空、抑制胰高血糖素释放、促进胰岛β细胞增殖和分化以及增强饱食感等途径来发挥抗2型糖尿病功能。 
盐酸二甲双胍并不促进胰岛素分泌，其降糖作用主要为促进脂肪组织摄取葡萄糖，使肌肉组织无氧酵解增加，增加葡萄糖的利用，还能减少葡萄糖经消化道的吸收。 
维达列汀和盐酸二甲双胍均对治疗糖尿病等有效，提供包含这两种药物作为活性成分的制剂(药物组合)具有极高的临床用途。 
发明专利CN101277688B披露了一种包含甲福明和维达列汀的配制物。我们发现维达列汀对湿热不稳定，并且在制剂过程中维达列汀和盐酸二甲双胍本身流动性差，可压性不好。需要提供一种自由流动的粘合组合物，其能够被压制成其中活性成分具有可接受的体外溶出性质和良好稳定性的坚固片剂。通常而言，将赋形剂加入到配制物中以便给所压制的物质赋予良好的流动性和流动性。通过预处理步骤如湿法制粒、压缩块法或结晶来赋予这类性质。 
本发明人通过对维达列汀和盐酸二甲双胍复方制剂进行研究，发现常规的湿法制粒、压缩块法难以解决上述问题。并且尚未发现有文献报道采用喷雾干燥对维达列汀／盐酸二甲双胍复方制剂复方制剂造粒的具体工艺。本发明人在研究维达列汀／盐酸二甲双胍复方制剂的喷雾干燥制粒过程中，经过筛选发现，我们可以采用乙醇以及异丙醇作为溶媒或分散相，同时加入硅酸镁铝，在制剂储存稳定性和物料整体均一的流动性方面产生了出人意料的满意效果。 
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本申请人提供了一种维达列汀／盐酸二甲双胍复方制剂的喷雾干燥制粒方法，制备了一种含有维达列汀和盐酸二甲双胍的药用组合物。本发明活性物质的粉末细腻、流动性流动性较好，复方制剂的稳定性较好，适合大规模生产。 
本发明的技术方案如下： 
(1)将维达列汀、盐酸二甲双胍、硅酸镁铝以及羟丙基纤维素加入到乙醇或异丙醇中，形成分散液。 
(2)将步骤(1)得到的分散液进行喷雾干燥，得到含活性物质的球形粉末，喷雾干燥的参数为：进风温度为60～90℃，喷嘴处温度为30～50℃，空气流量为10～30m3／h，进料速度为10～40ml／min，空气压力为0.1～0.4mpa。 
(3)筛分选择粒径在75μm～150μm间的通过上述方法制得含活性物质的粉末，加入1％硬脂酸镁，然后直接用来压制成片剂。 
其中步骤(1)中维达列汀以干重计的加入量为1.5％～20％，盐酸二甲双胍以干重计的加入量为80％～98.5％，硅酸镁铝用量在0.5～2.1％，羟丙基纤维素5～12％。 
进一步地，步骤(1)中乙醇或异丙醇的用量为维达列汀和盐酸二甲双胍活性物质总重量的3～5倍。 
本发明有益的技术效果在于： 
本发明提供了一种适于维达列汀以及盐酸二甲双胍口服使用的改良制剂的制备工艺，本发明的主要目的是针对维达列汀和盐酸二甲双胍复方制剂中活性物质稳定性差、流动性不好的技术问题，提供了一种解决方法，喷雾干燥的参数选择和硅酸镁铝的添加是本发明的关键所在。结果发现采用乙醇以及异丙醇作为溶媒或分散相，同时加入硅酸镁铝，采用喷雾干燥造粒，活性物质颗粒流动性较好，水分含量低，制剂产品稳定性较好。 
具体实施方式
以下实施例进一步描述本发明，但是，这些实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明范围的限制。 
实施例1： 
处方： 
成分 量／片
维达列汀 50mg
盐酸二甲双胍 1000mg
羟丙基纤维素 130mg
硅酸镁铝 6mg
硬脂酸镁 12mg
生产方法： 
将50.0g维达列汀、1.0kg盐酸二甲双胍加入到活性物质3倍质量的乙醇中搅拌，再加入 6g硅酸镁铝以及130g羟丙基纤维素形成均匀分散液。将配置好的液体通过流化床，进行喷雾干燥，物料水分1％。干燥的物料通过振荡筛，筛分选择粒径在75μm～150μm间的通过上述方法制得含活性物质的粉末，加入1％硬脂酸镁，直接用来压制成片剂。生产工艺参数如下所示： 
Figure BSA0000101081870000031
实施例2～6： 
生产方法： 
参照实施例1的方法，将维达列汀、盐酸二甲双胍加入到溶剂中，再根据实施例2～6处方加入硅酸镁铝以及羟丙基纤维素形成均匀分散液。参照下述实施例2～6工艺参数然后通过流化床进行喷雾干燥、物料水分1％，筛分选择粒径在75μm～150μm间的通过上述方法制得含活性物质的粉末，加入1％硬脂酸镁然后直接用来压制成片剂。 
Figure BSA0000101081870000041
对比实施例1：直接喷雾干燥法(未加入硅酸镁铝) 
未加入硅酸镁铝采用直接喷雾干燥的方法，对本发明的工艺做了对比试验，相关的对比实施例的处方如下所示： 
对比实施例1的处方 
Figure BSA0000101081870000042
对比实施例1.1生产方法： 
参照对比实施例1.1的处方将维达列汀、盐酸二甲双胍和羟丙基纤维素加入到乙醇中，形成分散液。然后参照实施例1制备方法中的工艺参数进行喷雾干燥，物料水分1％。筛分选择粒径在75μm～150μm间的通过上述方法制得含活性物质的粉末，加入1％硬脂酸镁，直接用来压制成片剂。 
对比实施例1.2生产方法： 
参照对比实施例1.2的处方将维达列汀、盐酸二甲双胍和羟丙基纤维素加入到异丙醇中，形成分散液。然后参照实施例3制备方法中的工艺参数进行喷雾干燥，物料水分1％。筛分选 择粒径在75μm～150μm间的通过上述方法制得含活性物质的粉末，加入1％硬脂酸镁，直接用来压制成片剂。 
对比实施例1.3生产方法： 
参照对比实施例1.3的处方将维达列汀、盐酸二甲双胍和羟丙基纤维素加入到乙醇中，形成分散液。然后参照实施例4制备方法中的工艺参数进行喷雾干燥，物料水分1％。筛分选择粒径在75μm～150μm间的通过上述方法制得含活性物质的粉末，加入1％硬脂酸镁，直接用来压制成片剂。 
对比实施例2：湿法制粒法 
按照对比实施例2处方将50.0g维达列汀、1.0kg盐酸二甲双胍、以及130.0g羟丙基纤维素混合均匀，加入600.0g的乙醇制粒，湿粒通过18目筛后经过60℃干燥至水分为2.5％，干粒通过18目筛整粒，加入硬脂酸镁参照实施例1的方法压片。 
对比实施例2处方 
成分 量/片
维达列汀 50mg
盐酸二甲双胍 1000mg
羟丙基纤维素 130mg
硬脂酸镁 10mg
活性物质的流动性测试： 
将本发明的喷雾干燥工艺所得的活性物质与未加入硅酸镁铝采用直接喷雾干燥的方法所得的活性物质粉末进行休止角测试，来对比其流动性的差异。休止角测试使用丹东百特的BT-1001智能型智能粉体物性测试仪进行检测，结果如下： 
Figure BSA0000101081870000051
由以上结果可以看出，本发明工艺中加入硅酸镁铝喷雾干燥后所得活性物质粉末休止角明显小于未加入硅酸镁铝的处方，表明本发明加入硅酸镁铝喷雾干燥后所得活性物质粉流动性较好。 
制剂稳定性测试： 
在具有干燥剂密封的HDPE(高密度聚乙烯)瓶中，在40℃／75％RH、25℃／65％RH以及40℃／75％RH开放，放置稳定性研究，稳定性试验条件如下所示： 
Figure BSA0000101081870000061
备注：M代表月。 
采用高效液相测试各样品的杂质含量，稳定性测试结果如下表所示： 
Figure BSA0000101081870000062
由以上实验结果可以看出，所选实施例在上述稳定性条件下放置后，其有关物质变化趋势有较大差异，使用本发明的喷雾干燥工艺制备的样品的有关物质增长率显著小于使用普通湿法制粒工艺，同时加入硅酸镁铝喷雾干燥的工艺相对于未加入硅酸镁铝喷雾干燥工艺在产品稳定性方面有显著的提高。 

Claims (3)

1.一种维达列汀／盐酸二甲双胍复方制剂的制备工艺，其特征在于包含如下步骤：
(1)将维达列汀、盐酸二甲双胍、硅酸镁铝以及羟丙基纤维素加入到乙醇或异丙醇中，形成分散液。
(2)将步骤(1)得到的分散液进行喷雾干燥，得到含活性物质的球形粉末，喷雾干燥的参数为：进风温度为60～90℃，喷嘴处温度为30～50℃，空气流量为10～30m3／h，进料速度为10～40ml／min，空气压力为0.1～0.4mpa。
(3)筛分选择粒径在75μm～150μm间的通过上述方法制得含活性物质的粉末，加入1％硬脂酸镁，然后直接用来压制成片剂。
2.权利要求1所述的维达列汀／盐酸二甲双胍复方制剂的制备工艺，其特征在于维达列汀以干重计的加入量为1.5％～20％，盐酸二甲双胍以干重计的加入量为80％～98.5％，硅酸镁铝以干重计的用量在0.5～2.1％，羟丙基纤维素以干重计的用量在5～12％。
3.权利要求1所述的维达列汀／盐酸二甲双胍复方制剂的制备工艺，其特征在于乙醇或异丙醇的用量为活性物质总重量的3～5倍。
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