CN103703027A - 使用抗cd-19抗体和嘌呤类似物的联合治疗 - Google Patents
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Abstract
本公开内容描述了一种用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的抗-CD19抗体和嘌呤类似物的药物组合。
Description
交叉引用
本申请要求于2011年8月16日提交的美国临时专利申请第US61/523,862号的权益，在此将其全文并入作为参考。
发明领域
本公开涉及用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的抗-CD19抗体和嘌呤类似物的药物组合。
背景技术
B细胞是在体液免疫应答中发挥重大作用的淋巴细胞。它们在大多数哺乳动物的骨髓中产生，并代表着循环淋巴池（lymphoid pool）的5-15%。B细胞的主要功能是使抗体针对不同的抗原，是适应性免疫系统的必要组成部分。
由于其在调节免疫系统中的关键作用，B细胞的调节异常（disregulation）与多种障碍相关，例如淋巴瘤和白血病。这些障碍包括非何杰金氏淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴样白血病（CLL）和急性成淋巴细胞性白血病（ALL）。
NHL是源自淋巴细胞的异质性恶性肿瘤。在美国（U.S.），发病率预计在65,000/年，死亡人数大约为20,000（美国癌症协会（AmericanCancer Society），2006；和SEER Cancer Statistics Review）。该疾病可能在所有年龄发生，通常在40岁以上的成人中开始发作，发病率随着年龄增加。NHL的特征是淋巴结、血液、骨髓和脾中累积的淋巴细胞的克隆增殖，尽管其可以涉及到任何主要器官。目前病理学家和临床医生使用的分类系统是世界卫生组织（WHO）的肿瘤分类法，其将NHL组织成前体和成熟的B-细胞或T-细胞赘生物。PDQ目前将NHL分成对于进入临床试验是惰性（indolent）的或侵袭性的。惰性NHL组主要包括滤泡亚型、小淋巴细胞性淋巴瘤、MALT（粘膜相关淋巴样组织）和边缘区；惰性包括大约50%新诊断的B-细胞NHL患者。侵袭性NHL包括组织学诊断为原发性弥漫性大B细胞（DLBL、DLBCL或DLCL）（所有新诊断的患者中40%具有弥漫性大细胞）、Burkitt's和套细胞的患者。NHL的临床过程是高度变化的。临床过程的主要决定因素是组织学亚型。大多数惰性型NHL被视作是不能治愈的疾病。患者最初对化学疗法或抗体疗法有响应，大多数将会复发。迄今的研究尚未表明早期干预对存活率的改善。在无症状的患者中，“观察并等待”是可接受的，直至患者表现出症状或疾病进展看起来在加速。随着时间的推进，疾病可以转化为更加侵袭性的组织型（histology）。中位存活期为8-10年，惰性型的患者在其疾病的治疗期间常常接受3次或更多次治疗。对有症状的惰性型NHL患者的初始治疗在历史上已经结合化学疗法进行。最常用的药物包括：环磷酰胺、长春新碱和强的松（CVP）；或环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松（CHOP）。大约70%到80%的患者将会对其初始的化疗有反应，缓解时间将会持续2-3年的量级。最终大多数患者会复发。抗-CD20抗体利妥昔单抗（rituximab）的发现和临床使用已经提供了响应和存活率的显著改善。目前大多数患者的护理标准是利妥昔单抗+CHOP（R-CHOP）或利妥昔单抗+CVP（R-CVP）。干扰素获准与烷基化药物结合用于NHL的最初治疗，但在美国的应用有限。利妥昔单抗疗法已经在若干种NHL显示出是有效的，目前获准作为惰性（滤泡性淋巴瘤）和侵袭性NHL（弥漫性大B细胞淋巴瘤）二者的一线治疗。但是，抗-CD20单克隆抗体（mAb）有明显的局限性，包括原发性耐药（复发惰性患者中50%响应）、获得性耐药（再治疗时50%响应率）、罕有完全响应（复发群体中2%完全响应率）和连续的复发模式。最后，许多B细胞并不表达CD20，因此许多B-细胞障碍使用抗-CD20抗体疗法是不能治疗的。
除NHL以外，还有几种类型的由B细胞调节异常引起的白血病。慢性淋巴细胞性白血病（也称作“慢性淋巴样白血病”或“CLL”）是一种B淋巴细胞异常累积造成的成人白血病。在CLL中，恶性淋巴细胞可能看起来是正常和成熟的，但它们不能有效地应对感染。CLL是成人中最常见的白血病形式。男性发展CLL的可能性是女性的两倍。但是，关键风险因素是年龄。75%以上的新病例在年龄50岁以上的患者中诊断出。每年诊断出多于10,000例病例，死亡数为几乎5,000例每年（美国癌症协会，2006；和SEER Cancer Statistics Review）。CLL是不能治愈的疾病，但大多数情况下进展缓慢。许多患有CLL的人正常、积极地生活许多年。由于其发病缓慢，早期CLL通常不予治疗，因为据信早期CLL干预不会提高生存时间或生活质量。取而代之地，随时间对病情进行监控。初始的CLL治疗取决于确切的诊断和疾病的发展而变化。有数十种药物用于CLL治疗。组合化疗方案例如FCR（氟达拉滨（fludarabine）、环磷酰胺和利妥昔单抗）和BR（苯达莫司汀（bendamustine）和利妥昔单抗）在新诊断的和复发的CLL中均有效。异基因骨髓（干细胞）移植由于其风险性极少作为CLL一线治疗使用。
另一类型的白血病是急性成淋巴细胞性白血病（ALL），也称作急性淋巴细胞性白血病。ALL的特征是骨髓中的恶性、不成熟的白细胞（也称作成淋巴细胞）过度产生和连续增殖。“急性”是指循环的淋巴细胞（“胚细胞”（blasts））的未分化、不成熟的状态，以及疾病迅速发展，如果不予治疗预期寿命为数周至数月。ALL最常见于儿童，发病高峰为年龄4-5岁。年龄12-16岁的儿童更易死于该病。目前，至少80%的儿童ALL被视为是可治愈的。每年诊断出少于4,000例病例，死亡数为几乎1,500例每年（美国癌症协会，2006；和SEER CancerStatistics Review）。
人CD19分子是在人B细胞表面上表达的结构确切的细胞表面受体，这些B细胞包括但不限于，前B细胞——早期发育的B细胞（即不成熟B细胞）、通过终末分化成为浆细胞的成熟B细胞以及恶性B细胞。CD19由大多数前-B急性成淋巴细胞性白血病（ALL）、非何杰金氏淋巴瘤、B细胞慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、前淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、常见的急性淋巴细胞性白血病和一些Null型急性成淋巴细胞性白血病表达（Nadler等人,J.Immunol.,131:244-250(1983)；Loken等人,Blood,70:1316-1324(1987)；Uckun等人,Blood,71:13-29(1988)；Anderson等人,1984.Blood,63:1424-1433(1984)；Scheuermann,Leuk.Lymphoma,18:385-397(1995)）。CD19在浆细胞上的表达进一步表明其可以在分化的B细胞肿瘤例如多发性骨髓瘤、浆细胞瘤、Waldenstrom's肿瘤上表达（Grossbard等人,Br.J.Haematol,102:509-15(1998)；Treon等人,Semin.Oncol,30:248-52(2003)）。
因此，CD19抗原是非何杰金氏淋巴瘤（包括本文所述的各种亚型）、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的治疗中的免疫疗法靶标。在WO2000074718中还已建议CD19作为自体免疫疾病治疗中的免疫疗法靶标，在此将其全文并入作为参考。
已经显示了某些CD19疗法。对患有滤泡性淋巴瘤的患者施用表达包括CD3-ζ和CD28分子的抗-CD19嵌合抗原受体（CAR）的T细胞。Kochenderfer等人，在用基因工程改造成识别CD19的自体T细胞治疗的患者中B细胞系的根除和淋巴瘤的消退（Eradication of B lineagecell and regression of lymphoma in a patient treated with autologous T cellsgenetically engineered to recognize CD19）,Blood,vol.116,no:20(2010年11月)。Sadelain等人，嵌合抗原受体的希望和潜在障碍（The promiseand potential pitfalls of chimeric antigen receptors）,Current Opinion inImmunology,Elsevier,vol.21,no.2,2009年4月2日,在此将其全文并入作为参考，该文献也描述了抗-CD19嵌合抗原受体（CAR）。Rosenberg等人,用表达抗-CD19嵌合受体的T细胞治疗B细胞恶性肿瘤：对T细胞转移之前淋巴细胞减少的影响进行评估（Treatment of B cellMalignancies with T cells expressing an anti-CD19chimeric receptor:Assessment of the Impact of Lymphocyte Depletion Prior to T cellTransfer），（2008年9月），www.gemcris.od.nih.gov/Abstracts/940_s.pdf（2012年1月13日检索），在其将其全文并入作为参考，描述了与氟达拉滨一起使用的抗-CD19嵌合抗原受体（CAR）。另外参见Eshhar等人,Proceedings of the National Academy of Sciences of USA,NationalAcademy of Science,Washington,D.C:,vol.90,no.2（1993年1月15日）。但是，Kochenderfer等人、Sadelain等人、Rosenberg等人或Eshhar等人均没有描述本文所例示的CD19特异性抗体与氟达拉滨的组合。
以下文献中描述了氟达拉滨作为CLL治疗中的疗法：Montserrat等人，慢性淋巴细胞性白血病的治疗（Chronic lymphocytic leukemiatreatment）,Blood Review,Churchill Livingstone,vol.7,no.3（1993年9月1日），但其没有提出如本文所例示的CD19特异性抗体与氟达拉滨组合。
US2011104150中讨论了CD19抗体在B细胞障碍中的应用，在此将其全文并入作为参考，该文献一并在一长列可能的组合配偶体名单中粗略地提到氟达拉滨，但没有教导本文所例示的抗体，也没有说明本文所例示的组合在治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病中的协同效果。
WO2007076950中讨论了CD19抗体在非特异性B细胞淋巴瘤中的应用，在此将其全文并入作为参考，该文献一并在一长列可能的组合配偶体名单中粗略地提到氟达拉滨，但没有教导本文所例示的抗体，也没有说明本文所例示的组合在治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病中的协同效果。
WO2005012493中讨论了CD19抗体在白血病和淋巴瘤中的应用，在此将其全文并入作为参考，该文献一并在一长列可能的组合配偶体名单中粗略地提到氟达拉滨，但没有教导本文所例示的抗体，也没有说明本文所例示的组合在治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病中的协同效果。
CD19抗体在CLL、NHL和ALL中的应用描述于以下文献：Scheuermann等人,白血病和淋巴瘤诊断和免疫疗法中的CD19抗原（CD19Antigen in Leukemia and Lymphoma Diagnosis andImmunotherapy）Leukemia and Lymphoma,Vol.18,385-397(1995)，在此将其全文并入作为参考，但该文献没有建议本文所例示的组合。
其他的CD19特异性抗体描述于以下文献中：WO2005012493（US7109304）、WO2010053716（US12/266,999）（Immunomedics）；WO2007002223（USUS8097703）（Medarex）；WO2008022152（12/377,251）和WO2008150494（Xencor）、WO2008031056（US11/852,106）（Medimmune）；WO2007076950（US11/648,505）（Merck Patent GmbH）；WO2009/052431（US12/253,895）（SeattleGenetics）；和WO2010095031（12/710,442）（Glenmark Pharmaceuticals），在此将其均全文并入作为参考。
以下文献中描述了CD19特异性抗体与其他药物的组合：WO2010151341（US13/377,514）（The Feinstein Institute）；US5686072（University of Texas）和WO2002022212（PCT/US01/29026）（IDECPharmaceuticals），在此将其均全文并入作为参考。
很明显，尽管近来在抗癌药剂的发现和开发方面取得进展，许多形式的涉及表达CD19的肿瘤的癌症仍然预后很差。因此，需要有治疗这些形式癌症的改善的组合物和方法。
发明内容
现有技术中没有单独地或组合地说明所例示的抗体和氟达拉滨的组合在非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的治疗中的协同效果。
在一方面，本公开涉及CD19特异性抗体与嘌呤类似物的协同组合。这样的组合可用于治疗B细胞恶性肿瘤，例如，非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病。
体外和体内模型被视为指示着某些化合物或化合物的组合将如何在人体内发挥作用。此外，当化合物在体外或在体内组合时，预计组合只具有累加的效果。出人意料地，本发明的发明人发现，与单独的抗体和氟达拉滨相比较，特定的CD19特异性抗体和氟达拉滨的组合在慢性B细胞白血病细胞系（MEC-1）中介导协同水平的特异性细胞杀灭。该体外模型指示了该组合将如何在人体内慢性淋巴样白血病（CLL）的治疗中发挥作用。此外，同样出乎意料地，本发明的发明人发现，与单独的抗体和氟达拉滨相比较，特定的CD19特异性抗体与氟达拉滨的组合在Burkitt's淋巴瘤SCID小鼠模型中协同地抑制肿瘤的生长，并协同地提升中位生存天数。这些体内模型指示该组合将如何在人体内非何杰金氏淋巴瘤的治疗中发挥作用。简而言之，所例示的抗-CD19抗体和氟达拉滨的组合在与NHL和CLL有关的模型中协同地作用。由于NHL和CLL均为与B细胞有关的障碍，CD19在B细胞上高度表达，所例示的组合将具有相同的作用机制，并也应当在其他B细胞相关障碍例如ALL的治疗中协同地发挥作用。
因此，所例示的CD19特异性抗体和氟达拉滨的组合在人类非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的治疗中将会有效的。此外，本说明书中例示的CD19特异性抗体已经进入临床试验，其中这些组合可以在人体内得以证实。
由于氟达拉滨和其他嘌呤类似物的作用机制类似，因为嘌呤类似物干扰核酸合成，因此，相信当使用所例示的抗-CD19抗体和氟达拉滨以外的嘌呤类似物的组合来治疗患有非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性淋巴细胞性白血病的人时，也应当看到协同效果。
由于所例示的抗-CD19抗体和其他的抗-CD19抗体与CD19结合，相信当使用任何抗-CD19抗体和嘌呤类似物例如氟达拉滨的组合来治疗患有非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性淋巴细胞性白血病的人时，也应当看到协同效果。
由于所例示的抗-CD19抗体与CD19的特定表位结合，相信在与嘌呤类似物例如氟达拉滨组合用于治疗患有非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性淋巴细胞性白血病的人时，与所例示的抗体交叉竞争或者与所例示的抗体结合相同表位的抗体也应当协同地发挥作用。
本公开内容的一方面包括一种协同组合，其中CD19特异性抗体包括序列SYVMH（SEQ ID NO:1）的HCDR1区、序列NPYNDG（SEQID NO:2）的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDY（SEQ ID NO:3）的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLY（SEQ ID NO:4）的LCDR1区、序列RMSNLNS（SEQ ID NO:5）的LCDR2区和序列MQHLEYPIT（SEQ ID NO:6）的LCDR3区，以及氟达拉滨。在优选的方面，该组合用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病。
附图说明
图1显示了MOR208和氟达拉滨单独以及组合时对MEC-1细胞的细胞毒性作用。
图2显示了MOR208和氟达拉滨的组合在MEC-1细胞中的ADCC剂量响应曲线。
图3显示了MOR208的可变结构域的氨基酸序列。
图4显示了MOR208的Fc区的氨基酸序列。
图5显示了用氟达拉滨（Flu）预处理72h的MEC-1靶细胞的归一化特异性杀灭。数据表示使用3种不同效应细胞供体的3个独立实验的汇集（pool）。
图6显示了实施例2中所述的SCID小鼠模型的MOR208、FLU和组合（MOR208/FLU）组的平均肿瘤生长。
图7显示了实施例3中所述的SCID小鼠模型的MOR208、FLU和组合（MOR208/FLU）组的中位存活时间。
具体实施方式
“协同性”、“协同作用”或“协同的”是指超过组合的预期叠加效果。在本文中，组合的“协同性”、“协同作用”或“协同的”效果通过Chou等人、Clarke等人和/或Webb等人的方法确定。参见：Ting-Chao Chou,药物组合研究中协同作用和拮抗作用的理论基础、实验设计和计算模拟（Theoretical Basis,Experimental Design,andComputerized Simulation of Synergism and Antagonism in DrugCombination Studies）,Pharmacol Rev58:621–681(2006)，在此将其全文并入作为参考。另外参见：Clarke等人，乳腺癌和其他模型中实验细胞毒性剂体内研究中实验设计和终点分析中的问题（Issues inexperimental design and endpoint analysis in the study of experimentalcytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models）,Breast CancerResearch and Treatment46:255-278(1997)，在此将其全文并入作为参考。另外参见：Webb,J.L.(1963)酶和代谢抑制剂（Enzyme andMetabolic Inhibitors）,Academic Press,New York，在此将其全文并入作为参考。
术语“抗体”是指单克隆抗体，包括任意同种型，例如，IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。IgG抗体由两个相同的重链和两个相同的轻链组成，其通过二硫键连接。每个重链和轻链均含有恒定区和可变区。每个可变区含有三个称作“互补决定区”（“CDR”）或“高变区”的区段，其主要负责与抗原表位结合。它们被称作CDR1、CDR2和CDR3，从N-端依次编号。可变区的在CDR外部的更加高度保守的部分称作“骨架区”。“抗体片段”是指Fv、scFv、dsFv、Fab、Fab'F(ab')2片段或其他片段，其含有至少一个均含有CDR和骨架区的可变重链或可变轻链。
嘌呤类似物是模拟代谢的嘌呤的结构从而干扰核酸合成的抗代谢物。例如，氟达拉滨可以通过取代嘌呤核苷酸腺嘌呤和鸟嘌呤而引入到RNA和DNA中。嘌呤类似物抑制个体中快速增殖细胞例如癌细胞、骨髓细胞或胃肠道中存在的细胞的生长。嘌呤类似物包括巯嘌呤、硫唑嘌呤（azathioprine）、硫鸟嘌呤和氟达拉滨。
巯嘌呤用于治疗急性白血病、淋巴瘤、类风湿性关节炎和炎性肠病，分别例如克罗恩氏病（Crohn's Disease）和溃疡性结肠炎。巯嘌呤具有以下结构：
硫唑嘌呤是主要的免疫抑制性的细胞毒性物质。其广泛用于移植，以控制排斥反应。其被非酶促地切割成发挥嘌呤类似物和DNA合成抑制剂作用的6-巯基嘌呤。通过在免疫反应的诱导期防止淋巴细胞的克隆扩增，其对细胞和体液免疫均有影响。其也能成功地抑制自体免疫。硫唑嘌呤具有以下结构：
硫鸟嘌呤用于儿童急性成淋巴细胞性白血病（ALL）早期和/或晚期强化疗法过程中，而6-巯嘌呤主要在疗法的不同时间点使用，即在ALL的维持治疗过程中。硫鸟嘌呤具有以下结构：
氟达拉滨或磷酸氟达拉滨
是慢性淋巴细胞性白血病和惰性非何杰金氏淋巴瘤的治疗中使用的化学疗法药物。氟达拉滨是嘌呤类似物。氟达拉滨通过干扰核糖核苷酸还原酶和DNA聚合酶而抑制DNA合成，并且具有S期特异性（因为这些酶在DNA复制过程中呈高度活性）。氟达拉滨具有以下结构：
本文所用的“FLU”是指氟达拉滨。
“VH”是指抗体或抗体片段的免疫球蛋白重链的可变区。“VL”是指抗体或抗体片段的免疫球蛋白轻链的可变区。
术语“CD19”是指称作CD19的蛋白，其具有以下同义词：B4、B-淋巴细胞抗原CD19、B-淋巴细胞表面抗原B4、CVID3、分化抗原CD19、MGC12802和T细胞表面抗原Leu-12。
人CD19具有以下氨基酸序列：
MPPPRLLFFLLFLTPMEVRPEEPLVVKVEEGDNAVLQCLKGTSDGPTQQLTWSRESPLKPFLKLSLGLPGLGIHMRPLAIWLFIFNVSQQMGGFYLCQPGPPSEKAWQPGWTVNVEGSGELFRWNVSDLGGLGCGLKNRSSEGPSSPSGKLMSPKLYVWAKDRPEIWEGEPPCLPPRDSLNQSLSQDLTMAPGSTLWLSCGVPPDSVSRGPLSWTHVHPKGPKSLLSLELKDDRPARDMWVMETGLLLPRATAQDAGKYYCHRGNLTMSFHLEITARPVLWHWLLRTGGWKVSAVTLAYLIFCLCSLVGILHLQRALVLRRKRKRMTDPTRRFFKVTPPPGSGPQNQYGNVLSLPTPTSGLGRAQRWAAGLGGTAPSYGNPSSDVQADGALGSRSPPGVGPEEEEGEGYEEPDSEEDSEFYENDSNLGQDQLSQDGSGYENPEDEPLGPEDEDSFSNAESYENEDEELTQPVARTMDFLSPHGSAWDPSREATSLGSQSYEDMRGILYAAPQLRSIRGQPGPNHEEDADSYENMDNPDGPDPAWGGGGRMGTWSTR（SEQ ID NO:7）。
“MOR208”是一种抗-CD19抗体。可变结构域的氨基酸序列提供于图3中。MOR208的重链和轻链Fc区的氨基酸序列提供于图4中。“MOR208”和“XmAb5574”用作描述图3和图4所示抗体的同义词。MOR208抗体描述于US专利申请第12/377,251号，在此将其全文并入作为参考。
其他CD19的特异性抗体描述于以下中：US专利第7,109,304号（Immunomedics），在此将其全文并入作为参考；US专利申请第11/917,750号（Medarex），在此将其全文并入作为参考；US专利申请第11/852,106号（Medimmune），在此将其全文并入作为参考；US专利申请第11/648,505号（Merck Patent GmbH），在此将其全文并入作为参考；US专利第7,968,687号（Seattle Genetics），在此将其全文并入作为参考；和US申请第12/710,442号（Glenmark Pharmaceuticals），在此将其全文并入作为参考。
“Fc区”是指抗体的恒定区，在人中可以是IgG1、2、3、4亚类或其它。人Fc区的序列可自IMGT，Human IGH C-REGIONs,https://www.imgt.org/IMGTrepertoire/Proteins/protein/human/IGH/IGHC/Hu_IGHCallgenes.html（2011年5月16日检索）获得。
“RefmAb33”是氨基酸序列如下所示的抗体：
重链包括Fc区：
QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTFSGFSLSTAGMSVGWIRQPPGKALEWLADIWWDDKKHYNPSLKDRLTISKDTSKNQVVLKVTNMDPADTATYYCARDMIFNFYFDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（SEQ IDNO:8）
轻链包括Fc区：
DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCSASSRVGYMHWYQQKPGKAPKLLIYDTSKLASGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCFQGSGYPFTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC（SEQ ID NO:9）。
RefmAb33对RSV是特异性的，因其与MOR208享有相同的Fc区，用作同种型对照。
“组合”是指多于一项，例如，化合物例如抗体和氟达拉滨。
本公开内容还涉及含有所述组合的组合、药物和药物组合物。本发明协同组合的两种组分，例如，CD19特异性抗体和氟达拉滨可以一起、同时或分别给药。当一起给药时，两种组分可以一起配制在一种药物组合物中，其可以包括药学可接受的载体或赋形剂。另外可选地，两种组分也可以配制在不同的药物组合物中。在该情况下，两种组分可以同时给药或随后给药。在一实施方式中，氟达拉滨在施用CD19特异性抗体例如MOR208之前施用和/或与其分别施用。
药物组合物包括活性剂，例如用于人的治疗用途的抗体。药物组合物可以包括可接受的载体或赋形剂。
“施用”或“给药”包括但不限于，通过可注射的形式递送，例如，如静脉内、肌肉内、皮内或皮下途径，或通过粘膜途径，例如作为鼻用喷雾或吸入用气溶胶，或作为可摄入的溶液、胶囊或片剂。
化合物或组合的“治疗有效量”是指足以治愈、缓解或部分控制指定疾病或障碍及其并发症的临床表现的量。对于特定治疗用途来说有效的量将取决于疾病或损伤的严重性以及受试者的重量和一般状况。应当理解到，通过构建数值矩阵并对矩阵中不同的点进行试验，可以使用常规实验来实现合适剂量的确定，其均在受训医师或临床科学家普通技术能力范围内。
本文中的“CDR”由Chothia等人或Kabat等人定义。参见ChothiaC,Lesk AM.(1987)免疫球蛋白高变区的正则结构（Canonical structuresfor the hypervariable regions of immunoglobulins）.J Mol Biol.,196(4):901-17，在此将其全文并入作为参考。参见Kabat E.A,Wu T.T.,Perry H.M.,Gottesman K.S.和Foeller C.(1991).免疫学研究的蛋白质序列（Sequences of Proteins of Immunological Interest）.5th edit.,NIHPublication no.91-3242,US Dept.of Health and Human Services,Washington,DC在此将其全文并入作为参考。
“交叉竞争”是指抗体或其他结合试剂在标准竞争结合测定中干扰其他抗体或结合试剂与CD19结合的能力。抗体或其他结合试剂能够干扰另一抗体或结合分子与CD19结合的能力或程度，以及相应地是否能根据本发明称为交叉竞争，可以使用标准竞争结合测定来确定。一种合适的测定涉及到使用Biacore技术（例如，通过使用BIAcore3000仪器（Biacore,Uppsala,Sweden）），其可以使用表面等离子体共振技术测量相互作用的程度。另一种测量交叉竞争的测定使用基于ELISA的方法。国际专利申请第WO2003/48731号中描述了基于其交叉竞争的“表位结合”抗体的高通量方法。
术语“表位”包括任何能够与抗体特异性结合或与分子以其他方式相互作用的蛋白决定子（determinant）。表位决定子通常由分子的化学活性表面基团例如氨基酸或碳水化合物类或糖侧链组成，其可以具有特定的三维结构特征，以及特定的电荷特征。表位可以是“线性的”或“构象的”。术语“线性表位”是指蛋白质与相互作用分子（例如抗体）之间的所有相互作用点沿蛋白质的一级氨基酸序列（连续的）线性出现的表位。术语“构象表位”是指其中不连续的氨基酸在三维构象中集合在一起的表位。在构象表位中，相互作用点跨过蛋白质上彼此隔开的氨基酸残基出现。
“结合相同表位”是指抗体或其他结合试剂与CD19结合的能力，且其与所例示的抗体具有相同表位。所例示的抗体和其他抗体对于CD19的表位可以使用标准表位图谱技术确定。表位图谱技术是本领域公知的，其包括以下文献中的表位图谱方案：Methods in Molecular Biology,Vol.66(Glenn E.Morris,Ed.,1996)Humana Press,Totowa,New Jersey。例如，线性表位可以通过以下方法确定：例如，在固体支撑物上同时合成大量的肽——与蛋白分子的一部分对应的肽，并在肽仍然连接在支撑物上的同时使肽与抗体反应。这些技术是本领域已知的，并描述于以下文献中：例如，U.S.专利第4,708,871号；Geysen等人,(1984)Proc.Natl.Acad.Sci.USA8:3998-4002；Geysen等人,(1985)Proc.Natl.Acad.Sci.USA82:78-182；Geysen等人,(1986)Mol.Immunol.23:709-715。类似地，构象表位很容易通过确定氨基酸的空间构象来鉴定，例如，通过如氢/氘交换、x-射线晶体学和二维核磁共振。参见，例如，表位图谱方案，同上。蛋白的抗原区也可以使用标准抗原性和亲水性图来鉴定，例如，使用如获自Oxford Molecular Group的Omiga1.0版软件程序来计算的那些。该计算机程序采用Hopp/Woods方法（Hopp等人,(1981)Proc.Natl.Acad.SciUSA78:3824-3828）用于抗原性图谱的确定，并采用Kyte-Doolittle技术（Kyte等人,(1982)J.MoI.Biol.157:105-132）用于亲水性图。
实施方式
本公开内容的一个方面包括用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的CD19特异性抗体与嘌呤类似物的组合。在实施方式中，该组合是协同的。
在此，所例示的抗-CD19抗体与氟达拉滨的组合在与NHL和CLL相关的体外和体内模型中协同发挥作用。由于NHL和CLL二者都是B细胞相关的障碍，且CD19在B细胞上高度表达，所例示的组合在其他B细胞相关障碍例如ALL的治疗中应当具有相同的作用机制，也应当协同地发挥作用。因此，所例示的CD19特异性抗体与氟达拉滨的组合在人类非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的治疗中将会是有效的。
由于氟达拉滨和其他嘌呤类似物的作用机制是类似的，均在于嘌呤类似物干扰核酸的合成，因此，相信当使用所例示的抗-CD19抗体和氟达拉滨以外的嘌呤类似物（例如巯嘌呤、硫唑嘌呤和硫鸟嘌呤）的组合来治疗患有非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性淋巴细胞性白血病的人时，也应当看到协同效果。
由于所例示的抗-CD19抗体和其他的抗-CD19抗体均与CD19抗原结合，据信当使用任何抗-CD19抗体和嘌呤类似物的组合来治疗患有非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性淋巴细胞性白血病的人时，也应当看到协同效果，其中抗-CD19抗体描述于，例如，US专利申请第12/377,251号（Xencor）、WO2005012493、WO2010053716（Immunomedics）；WO2007002223（Medarex）；WO2008022152（Xencor）；WO2008031056（Medimmune）；WO2007/076950（Merck Patent GmbH）；WO2009/052431（Seattle Genetics）；和WO2010095031（Glenmark Pharmaceuticals），在此将其全文均并入作为参考。
在实施方式中，CD19的特异性抗体包括与以下抗体交叉竞争的抗体，所述抗体包含序列SYVMH（SEQ ID NO:1）的HCDR1区、序列NPYNDG（SEQ ID NO:2）的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDY（SEQID NO:3）的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLY（SEQ ID NO:4）的LCDR1区、序列RMSNLNS（SEQ ID NO:5）的LCDR2区和序列MQHLEYPIT（SEQ ID NO:6）的LCDR3区。
在实施方式中，CD19的特异性抗体包括与以下抗体结合相同表位的抗体，所述抗体包括序列SYVMH（SEQ ID NO:1）的HCDR1区、序列NPYNDG（SEQ ID NO:2）的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDY（SEQ ID NO:3）的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLY（SEQID NO:4）的LCDR1区、序列RMSNLNS（SEQ ID NO:5）的LCDR2区和序列MQHLEYPIT（SEQ ID NO:6）的LCDR3区。
在实施方式中，CD19的特异性抗体包括序列SYVMH（SEQ ID NO:1）的HCDR1区、序列NPYNDG（SEQ ID NO:2）的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDY（SEQ ID NO:3）的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLY（SEQ ID NO:4）的LCDR1区、序列RMSNLNS（SEQ ID NO:5）的LCDR2区和序列MQHLEYPIT（SEQ ID NO:6）的LCDR3区。
在实施方式中，CD19的特异性抗体包括序列EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO:10）的可变重链和序列DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK（SEQ ID NO:11）的可变轻链。
在实施方式中，CD19的特异性抗体包括序列ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（SEQ IDNO:12）的重链恒定域。
在实施方式中，CD19的特异性抗体包括序列RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC（SEQ ID NO:13）的轻链恒定域。
在实施方式中，嘌呤类似物是氟达拉滨。
在实施方式中，组合的成分——CD19特异性抗体和氟达拉滨是分别给药的。在一实施方式中，在施用CD19特异性抗体之前施用氟达拉滨。
在实施方式中，该组合是药物组合物。在实施方式中，组合物包括可接受的载体。在实施方式中，该组合以有效的量给药。
在一方面，包含序列SYVMH（SEQ ID NO:1）的HCDR1区、序列NPYNDG（SEQ ID NO:2）的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDY（SEQ ID NO:3）的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLY（SEQID NO:4）的LCDR1区、序列RMSNLNS（SEQ ID NO:5）的LCDR2区和序列MQHLEYPIT（SEQ ID NO:6）的LCDR3区的CD19特异性抗体和氟达拉滨的协同组合能够在分离的人PBMC的存在下以至少比单独的氟达拉滨好两倍、三倍、四倍或五倍的效力介导MEC-1细胞经由ADCC被杀灭。
本公开内容的一个方面包括用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的CD19特异性抗体与氟达拉滨的协同组合，该CD19特异性抗体包括序列SYVMH（SEQ ID NO:1）的HCDR1区、序列NPYNDG（SEQ ID NO:2）的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDY（SEQ ID NO:3）的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLY（SEQ ID NO:4）的LCDR1区、序列RMSNLNS（SEQ ID NO:5）的LCDR2区和序列MQHLEYPIT（SEQ ID NO:6）的LCDR3区。在实施方式中，非何杰金氏淋巴瘤选自滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、粘膜相关淋巴样组织淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、Burkitt's淋巴瘤和套细胞淋巴瘤。
另一方面包括一种治疗对其有需要的个体的非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的方法，该方法包括施用CD19特异性抗体和嘌呤类似物。在该方法的实施方式中，CD19的特异性抗体包括序列SYVMH（SEQ ID NO:1）的HCDR1区、序列NPYNDG（SEQ ID NO:2）的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDY（SEQ ID NO:3）的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLY（SEQID NO:4）的LCDR1区、序列RMSNLNS（SEQ ID NO:5）的LCDR2区和序列MQHLEYPIT（SEQ ID NO:6）的LCDR3区。在该方法的实施方式中，嘌呤类似物是氟达拉滨。
实施例
实施例1：单独以及组合使用MOR208和氟达拉滨抑制MEC-1细胞的增殖
材料
MEC-1细胞：慢性B细胞白血病细胞系DSMZ#ACC497；细胞培养基：具有GlutaMAXTM的Iscove改良的Dulbecco培养基（IMDM），Invitrogen，Cat No.:31980-048，20%FCS；PBMC：RPMI1640，具有稳定的谷氨酰胺，PAN Biotech GmbH，Cat No.:P04-13500补充有10%FCS；Biocoll：Biochrome AG CAT No.:L6115LOT No.:1050T；氟达拉滨：Bayer，25mg/ml于ddH2O中，LOT No.:9100ST；和RefmAb33（抗-RSV），Fc区与MOR208相同。
方法
在MEC-1细胞中测试单独以及组合的MOR208和氟达拉滨的细胞毒性。FLU是嘌呤类似物，因此在MEC-1细胞中经由直接的细胞毒性发挥作用。MOR208靶向CD19，在MEC-1细胞的杀灭中另外经由ADCC发挥作用。测量以下几组中的MEC-1细胞杀灭：FLU，18μg/ml；MOR208，66pm；以及66pm MOR208和18μg/ml FLU的组合。这些浓度选择成其接近于或达到MOR208和FLU的EC50。
在FLU组和MOR208+FLU组合组中，在ADCC检验测量之前将MEC-1细胞与FLU一起预孵育72小时。使用1mg/ml钙黄绿素AM将MEC-1细胞染色，然后进行计数，并调节至2X105/ml。对PBMC进行计数，并调节至6X106/ml。ADCC测定如下进行：使用96孔板，每孔加入100μl MEC-1细胞的细胞悬浮液，然后向每孔加入100μlPBMC的细胞悬浮液，导致E:T比为30:1。将抗体在介质中稀释至1μg/ml。将细胞离心，并再悬浮。向靶标：效应细胞-球块中，加入100μl抗体溶液或相应的对照溶液。将混合物在CO2-孵育器中在37℃下孵育4小时。ADCC测量如下进行：将孵育的细胞溶液（～100μl）转移到FACS管中，向每个管中加入200μl FACS缓冲液（DPBS+3%FCS）和0.5μl PI储液。使用FACS-Calibur。死亡的MEC-1细胞用碘化丙啶染色。
表1和图1显示了原始数据。
表1
数值表示%死亡细胞。每个实验代表来自不同供体的PBMC。用于实验1和2的对照是RefMab33。用于实验3的对照是单独的PBMC。
表2显示对于特异性杀灭归一化的表1的原始数据以及确定协同作用时进行的Chou计算结果。
表2
表2所示的数值计算如下：从表1所示的原始数据（%死亡细胞）减去本底（对照），得到每个治疗组的特异性杀灭；然后2）通过将MOR208+FLU的组合设定为1，将特异性杀灭数值归一化。表2的平均值绘于图5中。图2显示了在MOR208+FLU组合的Chou因子计算中使用的实例ADCC剂量反应曲线。
进行Chou指数（CI）的计算，以便确定所例示的抗-CD19抗体和氟达拉滨的组合与单独的MOR208和FLU比较时的协同性。该计算描述于以下文献中：Ting-Chao Chou,药物组合研究中协同作用和拮抗作用的理论基础、实验设计和计算模拟（Theoretical Basis,ExperimentalDesign,and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism inDrug Combination Studies）,Pharmacol Rev58:621–681(2006)，在此将其全文并入作为参考；以及Chou TC,Talalay P,剂量-效果关系的量化分析：多种药物或酶抑制剂的组合效果（Quantitative analysis ofdose-effect relationships:the combined effects of multiple drugs or enzymeinhibitors）.Adv Enzyme Regul22:27-55(1984)，在此将其全文并入作为参考。使用CI-isobol方法进行Chou-Talalay的方法。
中效方程式
中效方程式模拟抑制剂（例如药物）的效果：Fa/Fu=(D/D50)^m，其中D是剂量，Fa和Fu是体系受剂量D影响和不受该剂量影响的部分（Fa+Fu=1）；D50是产生中效的剂量（例如IC50、ED50、LD50）。常数m决定剂量-效果曲线的形状。
我们使用Excel Fit软件来进行线性回归计算，以估计参数m和D50。
如上所述，组合对MEC-1细胞的效果测量为%细胞死亡。我们将部分Fu定义成被处理的细胞系的%细胞死亡与暴露于对照物的细胞系的%细胞死亡的比例。即：
Fu=%细胞死亡（被处理的细胞系)/%细胞死亡（不经处理的细胞系）
然后，细胞系的%细胞死亡是中效方程式中的常数D50，其可以通过上述的线性回归估算。
CI-isobol方法
CI-isobol方法提供了对药物间协同作用的量化评估。组合指数（CI）由单独的和组合的药物处理的剂量-效果数据估算。CI值小于1表示协同作用；CI=1表示叠加效果；CI>1表示拮抗作用。CI值与1越远，药物相互作用（协同作用或拮抗作用）就越显著。
通常，组合药物治疗的组合指数（CI）定义为：
CI=D1/Dx1+D2/DX2
在此D1和D2分别是组合的药物1和药物2的剂量；Dx1和Dx2是仅用药物1和药物2治疗给出与组合同样效果时的剂量。剂量Dx1和Dx2需要由单独药物治疗的剂量-效果数据估算。基本上，中效方程式适合于每种药物的数据。由药物的中效方程式，我们可以估算出产生效果（即Fa、Fu）所需的剂量（即D）。点距离叠加线越远，1及其CI之间的差别就越大，因此（协同或拮抗）效果就越强。
结果
如表2所示，Chou指数值清楚地表明，与单独的MOR208和氟达拉滨相比，MOR208和氟达拉滨的组合在MEC-1细胞的特异性杀灭方面有协同作用。该结论基于三次实验每一次分别为0.03、0.3和0.3的Chou计算结果，其平均值为0.21，其中CI<1表明有协同作用。因此，MOR208和氟达拉滨的组合在人非何杰金氏淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴样白血病（CLL）和/或急性成淋巴细胞性白血病（ALL）的治疗中也将会协同地发挥作用。
为了证实上述Chou计算的结果，使用Bonferroni多重比较检验对表2的归一化数据进行统计学显著性评价。参见James等人,在用表达CD20特异性嵌合T细胞受体的T细胞进行过继免疫疗法之前的抗体介导的B细胞消耗促进免疫活性小鼠中白血病的根除（Antibody-mediated B-celldepletion before adoptive immunotherapy with T cells expressingCD20-specific chimeric T-cell receptors facilitates eradication of leukemia inimmunocompetent mice）,Blood,114(27):5454-63(Epub2009年10月30日)，在此将其全文并入作为参考。结果示于表3中。
表3
**p<0,01
***p<0,001
结果
如表3所示，Bonferroni多重比较检验表明，比起单独的FLU和MOR208治疗，FLU+MOR208的组合治疗在MEC-1细胞的特异性杀灭中在统计学上更加有效。
实施例2：将单独的以及组合的MOR208和FLU皮下(SC)-植入人Ramos Burkitt's B细胞淋巴瘤肿瘤生长模型中。
材料
RAMOS人Burkitt's淋巴瘤细胞（ATCC编号CRL-1596，lot#3953138）；载体对照：0.9%NaCl，25mg/mL甘露醇，pH7.0；SCID小鼠（University of Adelaide,Waite Campus,Urrbaraie,SA,澳大利亚，品系C.B.-17-Igh-1b-Prkdcscid）。
方法
对6-7周龄的雌性C.B-17SCID小鼠皮下植入RAMOS细胞（～5x106细胞/小鼠）。在接种后14天，将小鼠分成10组，每组8只，其中每组具有大小相对相同的肿瘤体积。在第14天开始治疗。治疗方案提供于表4中。该研究持续时间为63天。
表4
MOR208、氟达拉滨和载体均以0.1mL/10g体重的体积给药。初始读数为肿瘤生长，具体为研究第38天的肿瘤体积。使用公式(l x w2)/2计算肿瘤重量，其中l和w是指每次测量收集的较大和较小的尺寸。
结果显示于表5中，均值绘于图6中。
表5
除研究第38天的肿瘤体积终点之外，还对以下参数进行评价：1）第38天降低的肿瘤生长[%]，和2）达到4000mg肿瘤增加的时间[%]。结果显示于表6中。
表6
表6所示的两种终点均使用部分乘积概念（Fractional ProductConcept，FPC）评价，以确定MOR208和FLU治疗的组合治疗与单独的MOR208和氟达拉滨相比较是否存在协同作用。当组合治疗组比FPC计算更有效时，则存在协同作用。部分乘积概念使用公式1-[(1-A)*(1-B)]=fpc(%)计算，如以下文献所述：Webb,J.L.(1963)Enzyme and Metabolic Inhibitors,Academic Press,New York，在此将其全文并入作为参考。完成FPC计算之后，通过将FPC值设为1，将得到的FPC值和来自表6的数值归一化。这些计算的结果显示于表7中。
表7
结果
两种终点均是抑制肿瘤生长的度量，在两种终点即研究第38天降低的肿瘤生长（%）和达到4000mg增加的时间（%）中，与单独的MOR208和FLU相比，MOR208+FLU125组合表现出明显的协同作用。
为了证实上述FPC计算的结果，使用Bonferroni多重比较检验对研究第38天平均肿瘤体积[mm^3]的数据（如表5所示）进行统计学显著性评价。结果示于表8中。
表8
| 治疗组别 | Bonferroni多重比较检验；p值 |
| FLU125vs FLU125+MOR208（组合） | p<0.01 |
| FLU250vs FLU125+MOR208（组合） | n.s. |
| MOR208vs FLU125+MOR208（组合） | p<0.001 |
| 对照vs.FLU125 | p<0.001 |
| 对照vs.FLU250 | p<0.001 |
| 对照vs.FLU125+MOR208（组合） | p<0.001 |
| 对照vs.MOR208 | p<0.001 |
p值<0.05表明统计学上的显著性。
结果
如表5和表6所示，对于所有的参数，MOR208和氟达拉滨125mg/kg的组合在体内抑制肿瘤生长方面均比单独的MOR208或氟达拉滨更加有效。MOR208和氟达拉滨125mg/kg的组合相比于单独的MOR208和氟达拉滨在体内抑制肿瘤生长方面的有效性增加被证实在统计学上是显著的，如表8所示。此外，部分乘积概念计算表明，在体内抑制肿瘤生长方面MOR208和氟达拉滨125mg/kg的组合与单独的MOR208或氟达拉滨相比较具有明显的协同作用，如表7所示。因此，MOR208和氟达拉滨的组合在人类非何杰金氏淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴样白血病（CLL）和急性成淋巴细胞性白血病（ALL）的治疗中也将会协同地发挥作用。
此外，MOR208和氟达拉滨125mg/kg的组合在体内抑制肿瘤生长方面比单独的更高剂量氟达拉滨250mg/kg更加有效。由于氟达拉滨在较高的剂量下表现出明显的副作用，这一结果表明高剂量氟达拉滨的一种更加安全、更加有效的替代方式是MOR208和氟达拉滨的组合。
实施例3在SCID小鼠存活模型中在人非何杰金氏RAMOS肿瘤中的单独的以及组合的MOR208和氟达拉滨
材料
环磷酰胺（Fluka,Buchs Switzerland,Lot.No.07551661）；载体对照：0.9%氯化钠，25mg/ml甘露醇，pH7.0；SCID小鼠（University of Adelaide,Waite Campus,Urrbaraie,SA,澳大利亚，品系C.B.-17-Igh-1b-Prkdcscid）。RAMOS人淋巴瘤细胞（ATCC编号CRL-2638）。
方法
在RAMOS细胞接种之前（第-5和-4天），将SCID小鼠用环磷酰胺预处理（18mg/kg，i.p.，一天两次）两天。在接种日（第-3天），将小鼠分成10组，每组8只小鼠，每只用1x106RAMOS细胞静脉内接种至尾部静脉中。每组的给药方案提供于表9中，并在第0天开始。
该研究持续时间为3周。
表9：给药方案
读取值是以天数计的中位存活时间。为了评价组合的效果与单独的治疗组相比是否是协同的，使用Clark等人的方法。
Clarke等人的协同作用
该方法描述于以下文献中：乳腺癌和其他模型中体内实验细胞毒性剂研究中实验设计和终点分析中的问题（Issues in experimental designand endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivoin breast cancer and other models）,Breast Cancer Research and Treatment46:255-278(1997)，在此将其全文并入作为参考。
数据以如下方式加以分析：
拮抗作用(AB)/C<(A/C)x(B/C)
叠加作用(AB)/C=(A/C)x(B/C)
协同作用(AB)/C>(A/C)x(B/C)
其中A是用MOR208治疗；B使用单独的FLU治疗；C是对治疗载体的反应；AB是A和B的组合治疗。每个研究组以天数计的中位存活时间和Clarke等人的分析结果显示于表10中。
表10
| 中位存活时间（天） | |
| A=对MOR208治疗的反应 | 23.5 |
| B=对FLU治疗的反应 | 22 |
| C=对载体治疗的反应 | 18.5 |
| AB=A和B组合治疗 | 31 |
| (AB)/C | 1.675675676 |
| 大于 | |
| (A/C)x(B/C) | 1.510591673 |
| =协同作用 |
结果
与单独的MOR208和FLU相比较，MOR208和FLU的组合在中位存活天数方面表现出明显的协同作用。
为了证实上述协同作用计算的结果，使用Mantel-Haenszel检验[P值]和Gehan-Wilcoxon检验[P值]，将MOR208和氟达拉滨125mg/kg组合的以天数计的中位存活时间与单独的MOR208和氟达拉滨进行比较。结果显示于表11中。
表11
结果
表10表明，与单独的MOR208和氟达拉滨相比较，MOR208和氟达拉滨125mg/kg的组合在Burkitt淋巴瘤SCID小鼠模型中协同地增加了中位存活时间。MOR208和氟达拉滨125mg/kg的组合相比较于单独的MOR208和氟达拉滨在体内使中位存活时间增加被证实在统计学上是显著的，如表11所示。因此，MOR208和氟达拉滨的组合在人类非何杰金氏淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴样白血病（CLL）和急性成淋巴细胞性白血病（ALL）的治疗中也将会协同地发挥作用。
此外，MOR208和氟达拉滨125mg/kg的组合在体内在增加中位存活时间方面比单独的更高剂量的氟达拉滨250mg/kg更加有效。由于氟达拉滨在较高的剂量下尽管有效但表现出明显的副作用，这一结果表明高剂量氟达拉滨的一种更加安全、更加有效的替代方式是MOR208和氟达拉滨的组合。
应当理解到，尽管说明了示例性的实施方式，但说明书、具体实施例和数据均以例证的方式给出，并无意于对本发明进行限定。从本文包含的讨论、公开内容和数据，本发明中的各种变化和修改对于技术人员来说将会是显而易见的，因此视作本发明的一部分。
Claims (9)
1.一种用于治疗非何杰金氏淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病和/或急性成淋巴细胞性白血病的CD19特异性抗体与氟达拉滨的协同组合，所述特异性抗体包括与包含序列SYVMH（SEQ ID NO:1）的HCDR1区、序列NPYNDG（SEQ ID NO:2）的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDY（SEQ ID NO:3）的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLY（SEQ ID NO:4）的LCDR1区、序列RMSNLNS（SEQ ID NO:5）的LCDR2区和序列MQHLEYPIT（SEQ ID NO:6）的LCDR3区的抗体交叉竞争的抗体。
2.根据权利要求1所述的组合，其中所述抗体包括与包含序列SYVMH（SEQ ID NO:1）的HCDR1区、序列NPYNDG（SEQ ID NO:2）的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDY（SEQ ID NO:3）的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLY（SEQ ID NO:4）的LCDR1区、序列RMSNLNS（SEQ ID NO:5）的LCDR2区和序列MQHLEYPIT（SEQID NO:6）的LCDR3区的抗体结合相同表位的抗体。
3.根据权利要求1或2所述的组合，其中所述抗体包括序列SYVMH（SEQ ID NO:1）的HCDR1区、序列NPYNDG（SEQ ID NO:2）的HCDR2区、序列GTYYYGTRVFDY（SEQ ID NO:3）的HCDR3区、序列RSSKSLQNVNGNTYLY（SEQ ID NO:4）的LCDR1区、序列RMSNLNS（SEQ ID NO:5）的LCDR2区和序列MQHLEYPIT（SEQID NO:6）的LCDR3区。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述抗体包括序列EVQLVESGGGLVKPGGSLKLSCAASGYTFTSYVMHWVRQAPGKGLEWIGYINPYNDGTKYNEKFQGRVTISSDKSISTAYMELSSLRSEDTAMYYCARGTYYYGTRVFDYWGQGTLVTVSS（SEQ ID NO:10）的可变重链和序列DIVMTQSPATLSLSPGERATLSCRSSKSLQNVNGNTYLYWFQQKPGQSPQLLIYRMSNLNSGVPDRFSGSGSGTEFTLTISSLEPEDFAVYYCMQHLEYPITFGAGTKLEIK（SEQ ID NO:11）的可变轻链。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述抗体包括序列ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSWTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPDVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPEEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（SEQ ID NO:12）的重链恒定域。
6.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中所述CD19特异性抗体和氟达拉滨是分别给药的。
7.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其中在施用所述CD19特异性抗体之前施用氟达拉滨。
8.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其能够在分离的人PBMC的存在下以至少比单独的氟达拉滨好两倍的效力介导经由ADCC杀灭MEC-1细胞。
9.根据前述权利要求中任一项所述的组合，其用于治疗非何杰金氏淋巴瘤，其中所述非何杰金氏淋巴瘤选自滤泡性淋巴瘤、小淋巴细胞性淋巴瘤、粘膜相关淋巴样组织、边缘区、弥漫性大B细胞、Burkitt's和套细胞。
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