CN103608347B - 咪唑并吡啶化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供基于由可溶性鸟苷酸环化酶激活作用带来的cGMP生成增强作用的心血管疾病的优良的治疗或预防药。发现在咪唑并[1,2-a]吡啶骨架的3位具有氨基甲酰基以及在8位具有通过氧原子键合的取代基的咪唑并吡啶化合物显示出强力的由可溶性鸟苷酸环化酶激活作用带来的cGMP生成增强作用，能够形成可溶性鸟苷酸环化酶参与的各种心血管疾病的优良的治疗或预防药，从而完成了本发明。

Description

咪唑并吡啶化合物
技术领域
本发明涉及药物组合物、例如作为具有可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)激活作用并且基于cGMP信号的改善的各种心血管疾病的治疗或预防用药物组合物的有效成分有用的咪唑并吡啶化合物。
背景技术
cGMP(环磷酸鸟苷，cyclicguanosinemonophosphate)是重要的细胞内信使，通过cGMP依赖性蛋白激酶、磷酸二酯酶以及离子通道的调节，参与平滑肌细胞的松弛及增殖、血小板凝集及胶粘、以及神经细胞的信号传递的各种生理现象的控制。该cGMP作为对各种细胞外以及细胞内刺激的应答，由三磷酸鸟苷(GTP)通过鸟苷酸环化酶催化生成。鸟苷酸环化酶目前为止已经报道了两组。即为由肽信使(例如心房利钠肽或脑利钠肽等)刺激的粒状鸟苷酸环化酶、以及由一氧化氮(NO)刺激的可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)。
sGC(可溶性鸟苷酸环化酶，solubleguanylatecyclase)是对维持生物体的体内平衡发挥非常重要的作用的信息传递物质即NO的最重要的靶分子之一，形成NO/sGC/cGMP系。报道称该酶由两个亚单位构成且每一个异二聚体含有一个血红素，血红素对于激活机理而言发挥中心的作用。可以认为NO通过与血红素的铁原子结合，酶变成活性构象。因此，在不含血红素的酶制备物中，不能受到NO刺激。一氧化碳(CO)也能够与血红素中心铁原子结合，但CO引起的刺激比NO引起的刺激显著低。
sGC由α以及β亚单位构成。报道了序列、组织特异性分布、以及在不同的生长阶段中的表达彼此不同的几个亚单位的亚型。在也包括人的哺乳类中研究各个亚单位的分布，α1以及β1亚单位在大部分的脏器中表达，这些α1β1的形式广泛认为是按功能发挥作用的异二聚体的形式。报道了在与α1β1相比少数的脏器中确认到α2亚单位，其在脑、肺、大肠、心脏、脾脏、子宫、胎盘中比α1表达得更多。被称为α3以及β3的亚单位能从人脑分离出，与α1以及β1相同。另外，根据最近的研究，示出了包括在催化性区域中介入的α2i亚单位。所有亚单位在催化性区域中显示出高同源性。
在病理条件化中，报道了由于游离基的发生增加等原因，引起对NO等sGC激活因子的生成的抑制或分解的促进。随着激活因子的减少，NO/sGC/cGMP信号减弱，引起例如血压上升、血小板激活、或细胞增殖以及细胞粘着的增加。结果，引起各种心血管疾病、即高血压(包括肺性高血压)、动脉粥样硬化症、腰椎管狭窄症、动脉末梢疾病、间歇性跛行、重症下肢缺血、稳定或者不稳定心绞痛、心力衰竭、血栓症、脑中风、性腺机能减退。因此，以该酶的选择激活作为机制的新型药剂可以考虑使cGMP生成正常化的可能性，实现该疾病的治疗或预防。
作为sGC激活剂，已知例如：后述的依赖于NO供体等血红素基使sGC激活的“血红素依赖性刺激剂”和不依赖于血红素基的“血红素非依赖性激活剂”(非专利文献2)。
为了sGC激活，至今广泛使用有机硝酸盐这样的被称为NO供体的一组化合物。这些化合物为血红素依赖性刺激剂，其通过在体内代谢而产生NO，该NO通过与血红素中心铁原子结合，将sGC激活。但是，NO供体除了副作用之外，还具有显示耐性的效果减少等重大的缺点，期望不具有这些缺点的新sGC激活剂。
作为具有sGC激活作用的化合物，例如报道了以下的式(a)～(c)的化合物(专利文献1)。
(式(a)的化合物为吡唑并[3,4]缩合二环性化合物，式(b)以及(c)的化合物为咪唑并[1,5]缩合二环性化合物。另外，式(a)～(c)中的任意一种中，Q均是指取代杂环。具体参照该文献)。
该文献对具有咪唑并[1,2-a]吡啶骨架的化合物没有公开也没有启示。
此外，作为将sGC激活的化合物，在国际公报WO2000/06569、WO2000/21954、WO2001/83490、WO2003/004503、WO2003/095451、WO2003/086407、WO2003/097063、WO2007/124854、WO2007/128454、WO2008/031513、WO2008/061657、WO2010/078900以及WO2010/079120中公开了吡唑衍生物和吡唑并[3,4-b]吡啶衍生物。但是，这些文献均对具有咪唑并[1,2-a]吡啶骨架的化合物没有公开也没有启示。
另外，作为sGC激活剂，报道了下述式(d)的化合物(专利文献2)。
(式中，Z为O、S或N(R7)，R7为H或烷基，R6为芳基、芳基烯基、杂环、-(烯基)-(杂环)、或杂环烷基。)
但是，该文献对具有咪唑并[1,2-a]吡啶骨架的化合物没有公开也没有启示。
此外，作为sGC激活剂，报道了1H-吡唑-5-甲酸衍生物(专利文献3)、联芳基衍生物(专利文献4)、以及苄基吲唑衍生物(非专利文献1)。
另外，作为具有咪唑并吡啶骨架的化合物，例如作为H+/K+-ATPase酶抑制剂，报道了对消化道溃疡的治疗有用的下述式(e)的化合物(非专利文献3)。
(式中，R是指取代烷氧基，R'是指H或苯乙基，R2是指H或低级烷基，R3是指取代烷基等。具体参照该文献)。
该文献对sGC激活剂没有公开或启示，另外，后述本发明的式(I)的化合物在其3位上具有氨基羰基，这方面与式(e)的化合物结构不同。
另外，作为缓激肽拮抗剂，报道了对过敏、炎症、疼痛等的治疗有用的下述式(f)的化合物(专利文献5)。
(式中，R1～R3各自是指氢或低级烷基等，R4是指可具有适当的取代基的芳基等，Q是指O或NH等，X1是指N或C-R5，Y1以及Y2各自是指单键或低级亚烷基，环A是指六元环性的各种含氮杂环。具体参照该文献)。
该文献对sGC激活剂没有公开或启示，另外，后述本发明的式(I)的化合物在其3位上具有氨基羰基，这方面与式(f)的化合物结构不同。
另外，报道了具有H+/K+-ATPase酶抑制活性、对抑制胃酸分泌有用的下述式(g)的化合物(专利文献6)。
(式中，R1为CH3或CH2OH，R2以及R3各自为低级烷基，R4为H或卤素，R5为H、卤素或低级烷基，X为NH或O。具体参照该文献)。
该文献对sGC激活剂没有公开或启示，另外，后述本发明的式(I)的化合物在其3位上具有氨基羰基，这方面与式(g)的化合物结构不同。
另外，作为心离子通道调节剂以及抗心律失常药，报道了下述式(h)的化合物(专利文献7)。
(式中，R2、R15、R16以及R18为Br、Cl、F、羧基、H、-OH、羟甲基等，R1为H、C1-6烷基、芳基、苄基等。具体参照该文献)。
该文献对sGC激活剂没有公开或启示，另外，后述本发明的式(I)的化合物在其3位上具有氨基羰基，这方面与式(h)的化合物结构不同。
另外，报道了作为细菌感染症、特别是结核治疗药有用的下述式(i)的化合物(专利文献8)。
(式中，X、Y以及Z为CH等，n为0等，m为1等，R1为-C(O)N(R4)2等，R2为C1-10烷基等，R3为-OR6等，R6为可被取代的C1-10烷基等。具体参照该文献)
该文献具体公开了X、Y以及Z为CH、n为0、R1为-C(O)N(R4)2、R2为C1-10烷基、m为1、R3为-OR6、并且R6为H、甲基或二氟甲基的化合物。但是，该文献对sGC激活剂没有公开或启示，另外，后述本发明的由式(I)表示的化合物在其取代基A1为低级烷基的方面，与该文献中公开的具体的化合物结构不同。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2008/031513号小册子
专利文献2：国际公开第2003/076408号小册子
专利文献3：国际公开第2000/027394号小册子
专利文献4：国际公开第2001/032604号小册子
专利文献5：日本特开平7-242666号公报
专利文献6：国际公开第1998/37080号小册子
专利文献7：国际公开第2001/096335号小册子
专利文献8：国际公开第2011/113606号小册子
非专利文献1：ブラッド誌(Blood)、1994年、84卷、4226页
非专利文献2：ジャーナル·オブ·カルディオバスキュラー·ファーマコロジー誌(Journalofcardiovascularpharmacology)、2010年、56卷、229页
非专利文献3：ジャーナル·オブ·メディシナル·ケミストリー誌(JournalofMedicinalChemistry)、1985年、28卷、876页
发明内容
发明要解决的问题
提供作为药物组合物、例如具有sGC激活作用且基于cGMP信号的改善的各种心血管疾病的治疗或预防用药物组合物的有效成分有用的咪唑并吡啶化合物。
用于解决问题的方法
本发明人具有对sGC激活作用的化合物进行了深入的研究，结果发现，在3位具有氨基甲酰基且在8位具有通过氧原子键合的取代基的咪唑并[1,2-a]吡啶化合物即式(I)的化合物及其盐具有sGC激活作用，作为sGC参与的各种心血管疾病、特别是动脉末梢疾病、间歇性跛行、重症下肢缺血以及高血压(包括肺性高血压)的治疗或预防用药物组合物的有效成分有用，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)的化合物或其盐、以及含有式(I)的化合物或其盐及制药学上容许的赋形剂的药物组合物。
(式中的标记表示以下的含义。
A1：R0、-R00-(芳基)、卤代低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂芳基；
R0：相同或彼此不同，低级烷基；
R00：相同或彼此不同，低级亚烷基；
R1：H、R0、卤素、-CN、-CO2H、-CO2R0或-R00-OH；
R2：H、R0、C3-6环烷基或卤代低级烷基；
R3：H、R0、-R00-CO2H或-R00-CO2R0；
R4：-Y-A2或A3，或者R3和R4可以与所键合的N原子一起成为一体而形成可被选自由-OH、-R00-OH、-CO2H、-CO2R0以及苯基组成的组中的一种以上的基团取代的含氮饱和杂环；
Y：可被选自G2组中的一种以上的基团取代的C1-10亚烷基、可被选自G2组中的一种以上的基团取代的C2-10亚烯基或-SO2-(可被选自G2组中的一种以上的基团取代的低级亚烷基)-；
G2组：-CO2H、-CO2R0、-OH、-OR0、-O-CO-R0、-OSi(R0)3、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-NH-CO-R0、-SR0、-CO-NH-SO2-R0、可被取代的芳基以及可被取代的杂芳基；
A2：H、-OH、-O-CO-R0、-O-(芳基)、-CO-R0、-CO-R00-OH、-CO2-R00-(芳基)、-CO-NH2、-CO-NHR0、-CO-N(R0)2、可被取代的环烷基、可被取代的杂环烷基、可被取代的芳基或可被取代的杂芳基；
A3：H、可被选自G1组中的一种以上的基团取代的环烷基、可被选自G1组中的一种以上的基团取代的杂环烷基、可被选自G1组中的一种以上的基团取代的芳基或可被选自G1组中的一种以上的基团取代的杂芳基；
G1组：R0、卤代低级烷基、-R00-OH、卤素、氧代、-NO2、-OH、-OR0、-O-R00-N(R0)2、-NH2、-CO-R0、-CO-R00-OH、-CO2H、-CO2R0、-CO-NH2、-CO-NHR0、-CO-N(R0)2、-CO2-R00-(苯基)、-SO2-R0、-SO2-NH2、-SO2-NHR0、-SO2-N(R0)2、-SO2-R00-CO2H、-SO2-R00-CO2R0、-SO2-(苯基)、-SO2-R00-(苯基)、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、-R00-CO-NH2、-R00-CO-NHR0、-R00-CO-N(R0)2、-R00-NH2、-R00-NHR0、-R00-N(R0)2、-R00-(苯基)、-R00-(亚苯基)-R0、-R00-(环烷基)、-R00-(杂环烷基)、-R00-(单环式含氮杂芳基)、环烷基、苯基、-(亚苯基)-R0、-(亚苯基)-CO2H、-(亚苯基)-CO2R0、-(吡啶二基)-CO2H、-(吡啶二基)-CO2R0、-(哌啶二基)-R0、-(亚苯基)-R00-CO2H、-R00-(亚苯基)-CO2H、-R00-(亚苯基)-CO2R0、单环式含氮杂芳基以及杂环烷基；
R5：相同或彼此不同，H或R0；
但是，式(I)的化合物不是8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺和8-(苄氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基](哌嗪-1-基)甲酮)。
需要说明的是，只要没有特别记载，本说明书中的化学式中的标记在其他化学式中也使用的情况下，同一标记表示相同的含义。
另外，本发明涉及含有式(I)的化合物或其盐的sGC参与的心血管疾病治疗用药物组合物。需要说明的是，该药物组合物包含含有式(I)的化合物或其盐的sGC参与的心血管疾病治疗剂。
另外，本发明涉及式(I)的化合物或其盐在制造sGC参与的心血管疾病的治疗或预防用药物组合物的中的应用、式(I)的化合物或其盐在治疗或预防sGC参与的心血管疾病中的应用、用于治疗或预防sGC参与的心血管疾病的式(I)的化合物或其盐、以及包括向对象给用有效量的式(I)的化合物或其盐的sGC参与的心血管疾病的治疗或预防方法。需要说明的是，“对象”是需要该治疗或预防的人或其他动物，作为一个方式，为需要该治疗或预防的人。
发明效果
式(I)的化合物具有sGC激活作用，可以作为sGC参与的心血管疾病、例如高血压、动脉粥样硬化症、腰椎管狭窄症、动脉末梢疾病、间歇性跛行、重症下肢缺血、稳定或不稳定心绞痛、心力衰竭、血栓症、脑中风、性腺机能减退、肺性高血压等的治疗或预防用药物组合物的有效成分使用。
具体实施方式
以下，具体说明本发明。
本说明书中，“心血管疾病”是基于心脏及血管等循环器官的不适引起的疾病。这些中，“sGC参与的心血管疾病”是指已知有NO/sGC/cGMP系参与的、通过激活sGC而能够治疗或预防的心血管疾病，例如为高血压(包括肺性高血压)、动脉粥样硬化症、腰椎管狭窄症、动脉末梢疾病、间歇性跛行、重症下肢缺血、稳定或者不稳定心绞痛、心力衰竭、血栓症、脑中风、性腺机能减退等。作为“sGC参与的心血管疾病”的其他方式，为伴随动脉末梢疾病的间歇性跛行以及重症下肢缺血，作为另一方式，为伴随动脉末梢疾病的间歇性跛行，作为再一方式，为伴随动脉末梢疾病的重症下肢缺血。
在此，作为动脉末梢疾病，可以列举：血栓闭塞性脉管炎、外周动脉闭塞症、雷诺氏病或雷诺氏综合症。
“动脉末梢疾病”是由于动脉硬化、血栓形成等原因使动脉发生狭窄、闭塞，末梢、特别是下肢成阻血状态而出现冷感、间歇性跛行、疼痛、重症下肢缺血(下肢的溃疡/坏死)等症状的疾病。关于动脉末梢疾病的诊断和治疗的方针，可以参照下述文献。
Eur.J.Vasc.Endovasc.Surg，2007，33(1)，S1
作为“间歇性跛行”的一个方式，为伴随动脉末梢疾病的间歇性跛行，作为另一方式，为伴随外周动脉闭塞症的间歇性跛行。
作为“重症下肢缺血”的一个方式，为伴随动脉末梢疾病的重症下肢缺血，作为另一方式，为伴随外周动脉闭塞症的重症下肢缺血。
另外，作为“sGC参与的心血管疾病”的其他方式，为高血压或肺性高血压。
作为上述“高血压”的一个方式，为原发性高血压、血压日内变动异常、肾实质性高血压、肾血管性高血压、原发性醛甾酮症、库欣综合症、蛰伏脂肪瘤、或伴随内分泌疾病的高血压。
作为上述“肺性高血压”的一个方式，为肺动脉性肺性高血压、伴随心脏疾病的肺性高血压、伴随慢性阻塞性肺疾病或间质性肺疾病等肺疾病的肺性高血压、伴随慢性血栓性或阻塞性疾病的肺性高血压。
“低级烷基”是从直链或支链状的碳原子数为1至6(以下简称为C1-6)的饱和烃上除去任意一个氢原子后的一价基团，具体而言，为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作为另一方式，为C1-4烷基，作为再一方式，为甲基、乙基、正丙基或异丙基。
“C1-10亚烷基”是从直链或支链状的碳原子数为1至10的饱和烃上除去任意两个氢原子后的二价基团，例如为亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基、六亚甲基、亚丙基、甲基亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、1,1,2,2-四甲基亚乙基等。作为另一方式，为亚甲基或亚乙基，作为再一方式，为亚甲基。
“低级亚烷基”是指上述“C1-10亚烷基”中的“C1-6亚烷基”，作为一个方式，为亚甲基、亚乙基、三亚甲基等，作为另一方式为亚甲基或亚乙基。
“C2-10亚烯基”是从具有双键的直链或支链状的碳原子数为2至10的烃上除去任意两个氢原子后的二价基团。作为一个方式，为亚乙烯基、亚丙烯基、或亚丁烯基，作为另一方式，为亚乙烯基，作为再一方式，为反式1,2-亚乙烯基。
“环烷基”为C3-10的饱和烃环基，可以具有桥接，可以形成另一个环烷基和螺环，也可以具有一部分不饱和键，也可以与选自苯环、呋喃环、噻吩环和吡咯环中的环形成稠环。作为“环烷基”的例子，为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、二氢化茚基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基、环己烯基、螺[3.5]壬基、二氢环戊二烯并噻吩基、二氢环戊二烯并呋喃基、二氢环戊二烯并吡咯基等，作为一个方式，为单环的C3-8环烷基，作为另一方式，为环己基，作为再一方式，为二氢化茚基。在此，与上述吡咯环稠合的情况下，通过吡咯环的碳-碳键稠合。
“卤素”为F、Cl、Br、或I，作为一个方式，为F或Cl。
“卤代低级烷基”为用一个以上的卤素取代后的C1-6烷基，作为一个方式，为用1～5个的卤素取代后的C1-6烷基，作为另一方式，为二氟甲基或三氟甲基。
“芳基”为C6-14的单环至三环的芳香族烃环基，作为一个方式，为苯基或萘基，作为另一方式为苯基。
“杂芳基”是指具有选自N、O以及S的1～6个杂原子作为环的构成原子的单环至三环的5～14元环的芳香族性环基。作为“杂芳基”的一个方式，为单环的杂芳基，例如为吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、四唑基、唑基、噻唑基、异唑基等。作为另一方式，为二环式杂芳基，例如为吲哚基、喹啉基、喹喔啉基等。作为再一方式，为吡啶基、噻吩基或吲哚基。
“含氮饱和杂环”是具有1个氮原子作为环的构成原子、还可以含有1～2个包括N、O以及S的杂原子的5～8元的饱和杂环，可以与苯环形成稠环。作为含氮饱和杂环基，可以列举例如：氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氮杂环庚基、二氮杂环庚基、氮杂环辛基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡啶基、或苯环与这些环基形成稠环后的基团。作为另一方式，为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或二氢吲哚-1-基，作为再一方式，为吡咯烷基或二氢吲哚-1-基。
“单环式含氮杂芳基”是指上述“杂芳基”中包含氮原子作为环的构成原子的单环的基团。作为一个方式，为吡啶基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基、或二唑基，作为另一方式，为吡啶基。
“杂环烷基”是具有选自N、O以及S的1～6个杂原子作为构成环的原子的、单环至三环的饱和或一部分不饱和的3～14元环的杂环基，可以形成桥接或稠环。作为“杂环烷基”的一个方式，为氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡唑基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、1,3-二氧杂环己基、1,4-二氧杂环己基、吲哚啉基、二氢苯并呋喃基或奎宁环基，作为另一方式，为吡咯烷基、哌啶基或吲哚啉基。
“可被取代的”是指未取代、或具有1～5个取代基。作为一个方式，为未取代、1、2或3取代，作为另一方式，为未取代、1或2取代，作为再一方式，为未取代或1取代，作为再一方式，为2取代，作为再一方式，为1取代，作为再一方式，为未取代。具有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同，也可以彼此不同。
作为A1中的“可被取代的环烷基”、“可被取代的杂环烷基”、“可被取代的芳基”或“可被取代的杂芳基”的取代基的一个方式，可以列举：选自由卤素、-CN、低级烷基以及卤代低级烷基组成的组中的基团。作为A1的一个方式，为环烷基、可被1个以上F取代的杂环烷基、可被1个以上F取代的芳基或可被1个以上F取代的杂芳基。另外，作为A1的再一方式，为未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基或未取代的杂芳基。
作为A2中的“可被取代的环烷基”、“可被取代的杂环烷基”、“可被取代的芳基”以及“可被取代的杂芳基”的取代基的一个方式，可以列举：选自由-OH、氧代、-OR0、-O-R00-CO2R0、-O-R00-CO2H、-CO-R0、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-NH-R00-OH、-CO2H、-CO2R0、-SO2-R0、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、卤素、苯基、吗啉基、(可被羧基或烷氧羰基取代的哌啶基)、R0以及卤代低级烷基组成的组中的基团。作为该取代基的另一方式，为R0、卤素或-CO2H，作为再一方式，为-CO2H。
作为G2组中的“可被取代的芳基”以及“可被取代的杂芳基”中的取代基的一个方式，为选自由R0、-OH、卤素、氧代、-CO2H以及-OR0组成的组中的基团。作为该取代基的另一方式，为甲基、F、Cl以及甲氧基。
作为G2组的另一方式，为未取代的芳基以及未取代的杂芳基。
以下示出本发明的一个方式。
(1)A1为环烷基、或可被1个以上卤素取代的苯基的式(I)的化合物或其盐。作为另一方式，A1为环己基、或可被1个以上F取代的苯基的式(I)的化合物或其盐。作为再一方式，A1为环己基的式(I)的化合物或其盐。作为再一方式，A1为可被1个以上F取代的苯基的式(I)的化合物或其盐。作为再一方式，A1为环己基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基或2,3,6-三氟苯基的式(I)的化合物或其盐。
(2)R1为H的式(I)的化合物或其盐。
(3)R2为甲基的式(I)的化合物或其盐。
(4)R3为H的式(I)的化合物或其盐。
(5)R4为-Y-A2的式(I)的化合物或其盐。作为另一方式，R4为A3的式(I)的化合物或其盐。
(5-1)R4为-Y-A2、A2为可分别被选自由H、-OH或-CONH2、或者-OH、氧代、-OR0、-O-R00-CO2R0、-O-R00-CO2H、-CO-R0、-NH2、-NHR0、-N(R0)2、-NH-R00-OH、-CO2H、-CO2R0、-SO2-R0、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、卤素、苯基、吗啉基、(可被羧基或烷氧羰基取代的哌啶基)、R0以及卤代低级烷基组成的组中的一种以上的基团取代的、苯基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基、异唑基、异二唑、四唑基、喹喔啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、奎宁环基或单环的C3-8环烷基的、式(I)的化合物或其盐。作为另一方式，R4为-Y-A2、A2为可被选自由H、吡啶基、或者R0、卤素以及-CO2H组成的组中的一种以上的基团取代的苯基的、式(I)的化合物或其盐。作为再一方式，R4为-Y-A2、A2为可被H、吡啶基、或者-CO2H取代的苯基的式(I)的化合物或其盐。
(5-2)R4为-Y-A2、Y为可被选自G2组中的一种以上的基团取代的C1-10亚烷基、可被选自G2组中的一种以上的基团取代的C2-10亚烯基或-SO2-(可被选自G2组中的一种以上的基团取代的低级亚烷基)-的、式(I)的化合物或其盐。作为另一方式，R4为-Y-A2、Y为可被选自G2组中的一种以上的基团取代的C1-10亚烷基或可被选自G2组中的一种以上的基团取代的C2-10亚烯基的、式(I)的化合物或其盐。作为再一方式，R4为-Y-A2、Y为可分别被选自G2组的一种以上的基团取代的C1-6亚烷基的、式(I)的化合物或其盐。在此，作为G2组的一个方式，为可被选自由卤素、-OR0以及R0组成的组中的一种以上的基团取代的苯基、吡啶基、噻吩基、环戊基、环己基、-CO2H、-CO2R0、-OH以及-OR0，作为G2组的另一方式，为吡啶基、苯基以及环己基，作为再一方式，为-CO2H、-CO2R0、-OH以及-OR0，作为再一方式，为-CO2H、-CO2R0以及-OH。
(5-3)R4为A3、A3为环烷基或杂环烷基的式(I)的化合物或其盐。作为另一方式，R4为A3、A3为杂环烷基的式(I)的化合物或其盐。作为再一方式，R4为A3、A3为环烷基的式(I)的化合物或其盐。作为再一方式，R4为A3、A3为可被选自G1组中的一种以上的基团取代的吡咯烷基、可被选自G1组中的一种以上的基团取代的哌啶基或可被选自G1组中的一种以上的基团取代的哌嗪基的、式(I)的化合物或其盐。作为再一方式，R4为A3、A3为可被选自G1组中的一种以上的基团取代的单环的C3-8环烷基或可被选自G1组中的一种以上的基团取代的二氢化茚基的、式(I)的化合物或其盐。作为再一方式，R4为A3、A3为可被选自G1组中的一种以上的基团取代的哌啶基或可被选自G1组中的一种以上的基团取代的吡咯烷基的、式(I)的化合物或其盐。作为再一方式，R4为A3、A3为可被选自G1组中的一种以上的基团取代的二氢化茚基的、式(I)的化合物或其盐。在此，
作为G1组的一个方式，为R0、-R00-OH、卤素、氧代、-OH、-OR0、-CO-R0、-CO-R00-OH、-CO2H、-CO2R0、-CO-NH2、-CO2-R00-(苯基)、-SO2-R0、-SO2-NH2、-SO2-NHR0、-SO2-R00-CO2H、-SO2-R00-CO2R0、-SO2-(苯基)、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、-R00-(苯基)、环烷基、苯基、-(亚苯基)-CO2R0、-(哌啶二基)-R0、-R00-(亚苯基)-CO2H以及-R00-(亚苯基)-CO2R0，作为另一方式，G1组为卤素、-OH、-CO2H、-CO2R0、-CO2-R00-(苯基)、-SO2-R00-CO2R0、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、以及苯基，作为再一方式，为R0，作为再一方式，为卤素、R0、-CO2H以及-OH，作为再一方式，为卤素、R0、-CO2H以及-OH，作为再一方式，为-OH、苯基以及-SO2-NH2的、式(I)的化合物或其盐。
(5-4)选自由下述(5-5)以及(5-6)构成的化合物组的式(I)的化合物或其盐。
(5-5)R4为A3、A3为杂环烷基、G1组为R0、-R00-OH、卤素、氧代、-OH、-OR0、-CO-R0、-CO-R00-OH、-CO2H、-CO2R0、-CO-NH2、-CO2-R00-(苯基)、-SO2-R0、-SO2-NH2、-SO2-NHR0、-SO2-R00-CO2H、-SO2-R00-CO2R0、-SO2-(苯基)、-R00-CO2H、-R00-CO2R0、-R00-(苯基)、环烷基、苯基、-(亚苯基)-CO2R0、-(哌啶二基)-R0、-R00-(亚苯基)-CO2H以及-R00-(亚苯基)-CO2R0的、式(I)的化合物或其盐。
(5-6)R4为A3、A3为环烷基、G1组为R0、卤素、-OH、-CO2H、-CO2R0、-CO2-R00-(苯基)、-SO2-R00-CO2R0、-R00-CO2H、-R00-CO2R0以及苯基的、式(I)的化合物或其盐。
(5-7)R4为A3、A3为环烷基、G1组为卤素以及R0的、式(I)的化合物或其盐。
(5-8)R4为-Y-A2、Y为C1-10亚烷基、C2-10亚烯基或-SO2-R00-、G2组为-CO2H、-CO2R0、-OH以及-OR0、A2为可分别被选自由H、-OH或-CONH2、或者-OH、氧代、-OR0、-O-R00-CO2R0、-O-R00-CO2H、-CO-R0、-NH2、-CO2H、-CO2R0、-SO2-R0、-R00-CO2H、卤素、苯基、吗啉基、4-羧基哌啶基、4-烷氧羰基哌啶基、3-烷氧羰基哌啶基、3-羧基哌啶基、R0以及卤代低级烷基组成的组中的一种以上的基团取代的、苯基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基、异唑基、异二唑、四唑基、喹喔啉基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、奎宁环基或单环的C3-8环烷基的、式(I)的化合物或其盐。
(5-9)选自由下述(5-10)、(5-11)以及(5-13)构成的化合物组的式(I)的化合物或其盐。
(5-10)R4为A3、A3为可被选自G1组中的一种以上的基团取代的吡咯烷基、可被选自G1组中的一种以上的基团取代的哌啶基或可被选自G1组中的一种以上的基团取代的哌嗪基、G1组为R0的、式(I)的化合物或其盐。
(5-11)R4为A3、A3为可被选自G1组中的一种以上的基团取代的单环的C3-8环烷基或可被选自G1组中的一种以上的基团取代的二氢化茚基、G1组为卤素、-CO2H以及-OH的、式(I)的化合物或其盐。
(5-12-1)R4为A3、A3为可分别被选自G1组的一种以上的基团取代的单环的C3-8环烷基或二氢化茚基、G1组为-CO2H、-OH、卤素以及R0的、式(I)的化合物或其盐。
(5-12-2)R4为A3、A3为可分别被选自G1组的一种以上的基团取代的二氢化茚基、G1组为卤素、-CO2H、-CO2R0、-R00-OH以及-OH的、式(I)的化合物或其盐。
(5-12-3)R4为A3、A3为可被选自G1组中的一种以上的基团取代的四氢萘基、G1组为-CO2H以及-CO2R0的、式(I)的化合物或其盐。
(5-12-4)R4为A3、A3为可被选自G1组中的一种以上的基团取代的二氢苯并呋喃基、G1组为-CO2H以及-CO2R0的、式(I)的化合物或其盐。
(5-13)R4为-Y-A2、Y为可被选自G2组中的一种以上的基团取代的C1-10亚烷基或可被选自G2组中的一种以上的基团取代的C2-10亚烯基、G2组为-CO2H、-CO2R0以及-OH、A2为H、或者可被选自由R0、卤素以及-CO2H组成的组中的一种以上的基团取代的苯基的、式(I)的化合物或其盐。
(5-14)R4为A3、A3为由下述式(A)或(B)表示的基团、
R6为H、卤素或低级烷基、R7为-CO2H、-CO2R0、-CN、-NO2、-SO3H或-SO3R0、X为NH、NR0、O、S或-HC=CH-、n为1或2的、式(I)的化合物或其盐。
(5-14-1)R4为A3、A3为由式(A)表示的基团的上述(5-14)的化合物或其盐。
(5-14-2)R4为A3、A3为由式(B)表示的基团的上述(5-14)的化合物或其盐。
(5-14-3)R4为A3、A3为由式(A)或式(B)表示的基团、X为-HC=CH-的上述(5-14)的化合物或其盐。
(5-14-4)R4为A3、A3为由式(A)表示的基团、X为S的上述(5-14)的化合物或其盐。
(5-14-5)R4为A3、A3为由式(B)表示的基团、X为S的上述(5-14)的化合物或其盐。
(5-14-6)R4为A3、A3为由式(A)或式(B)表示的基团、X为-HC=CH-、n为1的上述(5-14)的化合物或其盐。
(5-14-7)R4为A3、A3为由式(A)或式(B)表示的基团、X为-HC=CH-、n为2的上述(5-14)的化合物或其盐。
(5-14-8)R4为A3、A3为由式(A)或式(B)表示的基团、X为-HC=CH-、R6为H、F或甲基，作为另一方式为F或甲基，作为再一方式为H，作为再一方式为F，作为再一方式为甲基的、上述(5-14)的化合物或其盐。
(5-14-9)R4为A3、A3为由式(A)或式(B)表示的基团、X为-HC=CH-、R7为-CO2H或-CO2R0，作为再一方式为-CO2H，作为再一方式为-CO2R0的、上述(5-14)的化合物或其盐。
(5-14-10)X为S或-HC=CH-的上述(5-14)的化合物或其盐。
(5-15)R4为-Y-A2、-Y-A2为由下述式(C)或(D)表示的基团，
R8为H或低级烷基、环Z为未取代的吡啶基的式(I)的化合物或其盐。
(5-16)R4为A3、A3为可被选自G1组中的一种以上的基团取代的1,3-二氧杂环己烷、G1组为可被R0取代的苯基、R0以及吡啶基的、式(I)的化合物或其盐。
(5-17)R4为-Y-A2、-Y-A2为由下述式(E)表示的基团、
R9为苯基或低级烷基的、式(I)的化合物或其盐。
(5-18)R4为A3、A3为由下述式(F)表示的基团、
R10为H或-OH、R11为H或-OH的、式(I)的化合物或其盐。
(5-19)R4为-Y-A2、-Y-A2为由下述式(G)表示的基团、
R12为低级烷基、环烷基或苯基的、式(I)的化合物或其盐。
(6)R5分别为H的式(I)的化合物或其盐。作为另一方式，R5中的一个为H、另一个为R0的式(I)的化合物或其盐。
(7)上述(1)～(4)、(5)～(5-5)、(5-9)～(5-12)、(5-13)以及(6)中记载的基团中，由两个以上的组合构成的化合物或其盐。
(7-1)上述(1)～(4)、(5-6)、(5-7)、(5-12-1)、(5-14)、以及(5-14-1)～(5-14-9)中记载的基团中，由两个以上的组合构成的化合物或其盐。
(7-2)上述(1)～(4)、(5-12-2)～(5-12-4)、(5-15-1)以及(5-16)～(5-18)中记载的基团中，由两个以上的组合构成的化合物或其盐。
作为上述(1)～(6)中记载的基团中的两个以上的组合的化合物，可以列举例如以下的化合物或其盐。
(8)R3为H、R5分别为H的式(I)的化合物或其盐。
(9)R2为甲基、R1为H的上述(8)的化合物或其盐。
(10)A1为环己基或可被1个以上F取代的苯基的上述(9)的化合物或其盐。
(11a)选自由下述(11-1)、(11-2)以及(11-3)构成的化合物组的化合物或其盐。
(11-1)R4为A3、A3为可被选自G1组中的一种以上的基团取代的吡咯烷基或可被选自G1组中的一种以上的基团取代的哌啶基、G1组为R0的、上述(10)的化合物或其盐。
(11-2)R4为A3、A3为可被选自G1组中的一种以上的基团取代的二氢化茚基、G1组为卤素、-CO2H以及-OH的、上述(10)的化合物或其盐。
(11-3)R4为-Y-A2、Y为可被选自G2组中的一种以上的基团取代的C1-10亚烷基、G2组为-CO2H以及-OH、A2为可被H、或者-CO2H取代的苯基的、上述(10)的化合物或其盐。
(11b)选自由上述(11-1)、下述(11-4)以及(11-5)构成的化合物组的化合物或其盐。
(11-4)R4为A3、A3为可被选自G1组中的一种以上的基团取代的二氢化茚基、G1组为卤素、R0、-CO2H以及-OH的、上述(10)的化合物或其盐。
(11-5)R4为-Y-A2、Y为可被选自G2组中的一种以上的基团取代的C1-10亚烷基、G2组为-CO2H以及-OH、A2为H、或者可被选自由R0、卤素以及-CO2H组成的组中的一种以上的基团取代的苯基的、上述(10)的化合物或其盐。
(11-6)R4为-Y-A2、-Y-A2为由式(C)表示的基团、R8为H的上述(10)的化合物或其盐。
(11-7)R4为A3、A3为可分别被选自G1组的一种以上的基团取代的环戊基或哌啶基、G1组为-OH、苯基以及-SO2-NH2的、上述(10)的化合物或其盐。
(11-8)R4为A3、A3为可分别被选自G1组的一种以上的基团取代的二氢化茚基、G1为-CO2H以及-OH的、上述(10)的化合物或其盐。
(11-9)A1为环己基、或可被1个以上F取代的苯基，R1为H，R2为R0，R3为H，R5为H，
R4为-Y-A2或A3，
Y为可被选自G2组中的一种以上的基团取代的C1-10亚烷基，
G2组为-CO2H以及-OH，
A2为H、环烷基、吡啶基、或可被选自低级烷基和-CO2H的基团取代的苯基，
A3为可被选自G1组中的一种以上的基团取代的、选自环戊基、二氢化茚基、二氢环戊二烯并噻吩基、二氢环戊二烯并呋喃基以及二氢环戊二烯并吡咯基的环烷基、或可被选自G1组中的一种以上的基团取代的哌啶基或吡咯烷基、并且G1组为R0、卤素、-CO2H、-OH、-CO2R0、-CN、-NO2、苯基、-SO2-NH2、-SO3H以及-SO3R0的、式(I)的化合物或其盐。
(12)A1为可被取代的环烷基或可被取代的芳基、R1为H、R0、卤素、-CN、-CO2H、-CO2R0或-R00-OH、R2为H、R0或卤代低级烷基、R3为H、R0、-R00-CO2H或-R00-CO2R0、R4为A3、A3为由式(A)或(B)表示的基团、R6为H、卤素或低级烷基，R7为-CO2H、-CO2R0、-CN、-NO2、-SO3H或-SO3R0、X为NH、NR0、O、S或-HC=CH-、n为1或2的、式(I)的化合物或其盐。
(12-1)A1为环己基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基或2,3,6-三氟苯基、R4为由下述式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)或(G)中的任意一种表示的基团，
在此，R6为H、卤素或R0、R7为-CO2H、-CO2R0、-CN、-NO2、-SO3H或-SO3R0、X为NH、NR0、O、S或-HC=CH-、n为1或2、R8为H或低级烷基、Z为吡啶基、R9为苯基或低级烷基、R10为H或-OH、R11为H或-OH、R12为低级烷基、环烷基或苯基的、上述(11-9)所述的化合物或其盐。
(12-2)A1为环己基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基或2,3,6-三氟苯基、R1为H、R2为R0、R3为H、R4为-Y-A2、Y为可被选自G2组中的一种以上的基团取代的C1-10亚烷基、G2组为-CO2H以及-OH、A2为H、或者可被-CO2H取代的苯基的、式(I)的化合物或其盐。
(12-2-1)R2为甲基、R4为由式(C)或(D)表示的基团的上述(12-1)所述的化合物或其盐。
(12-2-2)R2为甲基、R4为由式(E)表示的基团的上述(12-1)所述的化合物或其盐。
(12-3)A1为环己基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基或2,3,6-三氟苯基、R1为H、R2为R0、R3为H、R4为A3、A3为可被选自G1组中的一种以上的基团取代的二氢化茚基、G1组为卤素、-CO2H以及-OH的、式(I)的化合物或其盐。
(12-4)A1为环己基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基或2,3,6-三氟苯基、R1为H、R2为R0、R3为H、R4为A3、A3为环戊基或哌啶基、G1组为-OH、苯基以及-SO2-NH2的、式(I)的化合物或其盐。
(12-5)A1为环己基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基或2,3,6-三氟苯基、R1为H、R2为R0、R3为H、R4为A3、R5为H、A3为可被选自G1组中的一种以上的基团取代的二氢化茚基、G1组为-CO2H以及-OH的、式(I)的化合物或其盐。
(13)A1为2,6-二氟苯基、R2为甲基、R4为A3、A3为由式(A)或式(B)表示的基团、X为-HC=CH-、n为1、R5分别为H、R6为F或甲基、R7为-CO2H的、上述(12-1)所述的化合物或其盐。
(14)R6为F的上述(13)所述的化合物或其盐。
(15)R6为甲基的上述(13)所述的化合物或其盐。
(16)A1为环烷基、R1为H、R2为甲基、R3为H、X为-HC=CH-、n为1、R5分别为H、R6为F或甲基、R7为-CO2H的上述(12)所述的化合物或其盐。
(17)R6为F的上述(16)所述的化合物或其盐。
(17-1)A1为环己基或2,6-二氟苯基、R2为甲基、R4为A3、A3为由式(A)或式(B)表示的基团、X为-HC=CH-、n为1、R5分别为H、R6为H、R7为-CO2H的上述(12-1)所述的化合物或其盐。
(18)R6为甲基的上述(16)所述的化合物或其盐。
(19)A1为2,3,6-三氟苯基、R1为H、R2为甲基、R3为H、R4为A3、A3为由式(A)或式(B)表示的基团、X为-HC=CH-、n为1、R5分别为H、R6为H、R7为-CO2H的、式(I)的化合物或其盐。
(20)A1为环烷基、R1为H、R2为甲基、R3为H、R4为A3、A3为由式(A)或式(B)表示的基团、X为-HC=CH-、n为1、R5分别为H、R6为H、R7为-CO2H的、式(I)的化合物或其盐。
(21)A1为2,6-二氟苯基、R1为H、R2为甲基、R3为H、R4为A3、A3为由式(A)或式(B)表示的基团、X为-HC=CH-、n为1、R5分别为H、R6为H、R7为-CO2H的、式(I)的化合物或其盐。
(22)R2为甲基、R4为由式(F)表示的基团的上述(12-1)所述的化合物或其盐。
(23)R2为甲基、R4为由式(G)表示的基团的上述(12-1)所述的化合物或其盐。
作为本发明中包含的具体的化合物的例子，可以列举以下的化合物。
选自由(3S)-3-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-3-苯基丙酸、
(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]二氢化茚-2-甲酸、
(1S,2R)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)二氢化茚-2-甲酸、
(1R,2S)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)二氢化茚-2-甲酸、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(1,3-二羟基-2-苯基丙烷-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-7-氟二氢化茚-2-甲酸、
(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4-甲基二氢化茚-2-甲酸、
(1S,2R)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-5-氟二氢化茚-2-甲酸、
(1S,2R)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-7-氟二氢化茚-2-甲酸、
(1R,2S)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-7-氟二氢化茚-2-甲酸、
(1S,2R)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-4-甲基二氢化茚-2-甲酸、
(1S,2R)-1-[({2-甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]二氢化茚-2-甲酸、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基-N-[(1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-[(2,3-二氟苄基)氧基]-N-(1,3-二羟基-2-苯基丙烷-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1,3-二羟基-2-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-(环己基甲氧基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、以及
N-(1,3-二羟基-2-苯基丙烷-2-基)-8-[(2-氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
组成的组中的化合物或其盐。
另外，作为本发明中包含的具体的化合物的例子，还可以列举以下的化合物。
选自由8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(1R,2S,3S)-2,3-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-[(2,3-二氟苄基)氧基]-N-[(1R,2S,3S)-2,3-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、以及
N-[(1R,2S,3S)-2,3-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8-[(2-氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
组成的组中的化合物或其盐。
另外，作为本发明中包含的具体的化合物的例子，还可以列举以下的化合物。
选自由8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(1R,2S,3R)-2,3-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-[(2,3-二氟苄基)氧基]-N-[(1R,2S,3R)-2,3-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、以及
N-[(1R,2S,3R)-2,3-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8-[(2-氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
组成的组中的化合物或其盐。
另外，作为本发明中包含的具体的化合物的例子，还可以列举以下的化合物。
选自由8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(1r,3R,4S)-3,4-二羟基-1-苯基环戊基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、以及
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(1s,3R,4S)-3,4-二羟基-1-苯基环戊基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
组成的组中的化合物或其制药学上容许的盐。
另外，作为本发明中包含的具体的化合物的例子，还可以列举以下的化合物。
选自由8-(环己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
(3R)-3-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-5-甲基己酸、
8-(环己基甲氧基)-N-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-(环己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
3-[(1S)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(1R,2S)-2,3-二羟基-1-苯基丙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
(3R)-4-环丁基-3-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)丁酸、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[(3S)-1-氨基磺酰基哌啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、以及
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
组成的组中的化合物或其盐。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可能存在互变异构体或几何异构体。本说明书中，有时仅以一种异构体的形态记载式(I)的化合物，但本发明也包括除此以外的异构体，还包括异构体的分离产物或者它们的混合物。
另外，式(I)的化合物中有时具有不对称碳原子或轴不对称，并可能存在基于此而产生的光学异构体。本发明也包括式(I)的化合物的光学异构体的拆分物或者它们的混合物。
另外，本发明还包括式(I)的化合物的制药学上容许的前药。制药学上容许的前药是具有通过溶剂分解或者在生理学条件下能够转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前药的基团，可以列举例如：Prog.med.,5,2157-2161(1985)、《医薬品の開発》(广川书店、1990年)第7卷分子设计第163-198页记载的基团。
另外，式(I)化合物的盐为式(I)的化合物的制药学上容许的盐，根据取代基的种类有时会形成酸加成盐或者与碱形成盐。具体而言，可以列举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸形成的酸加成盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱形成的盐，与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物形成的盐、铵盐等。
此外，本发明也包括式(I)的化合物及其盐的各种水合物或溶剂化物以及多晶型物。另外，本发明也包括用各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
(制造方法)
式(I)的化合物及其盐可以利用基于其基本骨架或取代基种类的特征，应用各种公知的合成方法来制造。此时，根据官能团的种类，有时在原料至中间体的阶段中将该官能团置换为适当的保护基(能够容易地转变为该官能团的基团)在制造技术上是有效的。作为这样的保护基，可以列举例如P.G.M.Wuts和T.W.Greene著《Green’sProtectivegroupsinOrganicSynthesis》(《有机合成中的保护基》)(第4版、2006年)中记载的保护基等，根据反应条件适当选择使用这些保护基即可。上述方法中，通过在引入该保护基进行反应后根据需要除去保护基，能够得到期望的化合物。
另外，式(I)的化合物的前药可以通过与上述保护基同样地在原料至中间体的阶段中引入特定的基团、或者使用所得到的式(I)的化合物进一步进行反应来制造。反应可以通过应用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
以下，对式(I)的化合物的代表性制造方法进行说明。各制造方法也可以参考该说明所附的参考文献来进行。需要说明的是，本发明化合物的制造方法不限于以下所示的例子。
(一般制造方法)
(第一制造方法)
式(I)的化合物可以通过化合物(II)与化合物(III)的反应制造。
本制造方法中，使用等量或一方过量的化合物(II)和化合物(III)，将它们的混合物在缩合剂的存在下、在对反应为惰性的溶剂中、在冷却下至加热下、优选-20℃～60℃下、通常搅拌0.1小时～5天。作为在此可以使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯或二甲苯等芳香烃类，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类，乙醚、四氢呋喃(THF)、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或水、以及它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以列举：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(WSC)、二环己基碳二亚胺(DCC)、1,1’-羰二咪唑(CDI)、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、磷酰氯，但不限于这些。有时在反应中优选使用添加剂(例如1-羟基苯并三唑)(HOBt)。有时在三乙胺(TEA)、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)或N-甲基吗啉(NMM)等有机碱或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应在使反应顺畅进行方面是有利的。
另外，也可以使用使化合物(II)向反应性衍生物转变后与化合物(III)反应的方法。作为化合物(II)的反应性衍生物的例子，可以列举：与磷酰氯、亚硫酰氯等卤化剂反应而得到的酰基卤、与氯甲酸异丁酯等反应而得到的混合酸酐、与1-羟基苯并三唑等缩合而得到的活性酯等。这些反应性衍生物与化合物(III)的反应可以在卤化烃类、芳香族烃类、醚类等对反应为惰性的溶剂中、在冷却下～加热下、优选-20℃～60℃下进行。作为本反应的参考文献，例如，可以参照以下。
S.R.Sandler和W.Karo著“OrganicFunctionalGroupPreparations”，第2版，第1卷，美国学术出版社公司，1991年
日本化学会编“实验化学講座(第5版)”16卷(2005年)(丸善)
另外，以通过本制造方法制造的式(I)的化合物作为原料，能够制造另外的式(I)的化合物(具体参考后述的实施例)。
(第二制造方法)
(式中，L表示离去基团，例如为卤素。)
另外，式(I)的化合物可以通过与化合物(IV)、以及化合物(Va)或者化合物(Vb)的反应来制造。
使用化合物(Va)的制造方法，为与公知的膦类一起使用公知的重氮羧酸酯类或重氮羧酸酰胺类的方法、或者使用(三丁基膦)乙腈(角田试剂)等的所谓的光延反应或其变形方法，这些对本领域技术人员来说为熟知的反应。
本反应中，使用等量或一方过量的化合物(IV)和化合物(V)，将它们的混合物在对反应为惰性的溶剂中、在冷却下至加热回流下、优选0℃至150℃下，通常搅拌0.1小时～5天。作为在此可以使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：芳香族烃类、醚类、卤化烃类、DMF、DMSO、乙酸乙酯、乙腈以及它们的混合物。
作为本反应的参考文献，例如可以参考以下。
Mitsunobu，O.；Synthesis(1981)，1
Tsunoda，T.etal.，TetrahedronLetters(1995)36,2529，ibid，(1996)37，2463
另一方面，使用化合物(Vb)的制造方法中，使用等量或一方过量的化合物(IV)和化合物(Vb)，将它们的混合物在碱的存在下、在对反应为惰性的溶剂中、在冷却下至加热回流下、优选0℃至80℃下、通常搅拌0.1小时～5天。作为在此可以使用的溶剂的例子，没有特别限制，可以列举：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、乙醚、四氢呋喃、二氧杂环己烷、二甲氧基乙烷等醚类、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤化烃类、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈以及它们的混合物。碱的例子中，包括：三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯、正丁基锂等有机碱、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、叔丁醇钾等无机碱。有时在氯化四正丁基铵等相转移催化剂的存在下进行反应是有利的。
作为本反应的参考文献，例如可以参考以下。
S.R.Sandler和W.Karo著“OrganicFunctionalGroupPreparations”，第2版，第1卷，美国学术出版社公司，1991年
日本化学会编“実験化学講座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
(原料合成)
(式中，R为低级烷基等，例如为甲基或乙基)
原料化合物(II)可以通过利用化合物(VI)与化合物(VII)的反应制造化合物(VIII)，接着进行水解来制造。
制造化合物(VIII)的反应可以在上述第一制造方法的反应溶剂以及温度下进行(具体参考后述的实施例)。
(式中，P为保护基，例如为苄基)
原料化合物(IV)可以通过利用化合物(IX)以及化合物(III)的反应制造化合物(X)，接着进行脱保护来制造。化合物(IX)以及化合物(III)的反应可以与上述第一制造方法同样进行。另外，脱保护可以通过公知或对本领域技术人员显而易见的方法进行。
式(I)的化合物可以以游离化合物、其盐、水合物、溶剂化物或者多晶型物的形式进行分离、纯化。式(I)的化合物的盐也可以通过进行常规的成盐反应来制造。
分离、纯化可以应用萃取、分级结晶、分级层析法等通常的化学操作来进行。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以应用异构体间的物理化学性质的差异来分离。例如，光学异构体可以通过普通的外消旋体光学拆分法(例如，与光学活性的碱或酸形成非对映异构体盐的分级结晶、使用手性柱等的层析等)而得到。另外，也可以由适当的光学活性的原料化合物来制造。
(试验例)
式(I)的化合物的药理活性通过以下的试验确认。
试验例1：sGC激活试验(酶)
通过测定由纯化人sGC产生的环状鸟苷磷酸(cGMP)量，评价sGC的活性。
将被检化合物溶解于DMSO，用超纯水稀释至20倍。将稀释后的被检化合物溶液(最大100μM浓度)2μL、基质溶液[0.5μMTEBA，0.03μM二硫苏糖醇，0.01μMGTP，0.04μMMgCl2，0.03μM硝普酸钠(SNP)]2μL以及人酶混悬液6μL添加到384孔板(Greinerbio-one公司制)中，在室温下温育1小时。cGMP量的确定基于检测标识了荧光色素分子的cGMP与其对其特异性抗体的竞争的HTRF来进行。
以下示出作为本发明的式(I)的化合物的几个实施例化合物的试验结果。被检化合物的sGC活性以不添加化合物时的活性为100%来计算。与不添加化合物时的活性比较，认为sGC活性大于300%的化合物具有sGC活性。需要说明的是，表中，Ex表示被检化合物记载的实施例编号，sGCactivation[%]表示sGC活性(%)。
另外，作为表示sGC活性的另一参数，以添加实施例102时的最大活性为100%，计算出表示赋予其50%活性的被检化合物浓度的EC50[μM]值。根据上述试验例1评价的添加公知的sGC激活剂YC-1(lificiguat，[5-(1-苄基l-1H-吲唑-3-基)-2-呋喃基]甲醇)时的最大活性为添加实施例102时的最大活性的52%。需要说明的是，“-”是指未评价。
表1
Ex sGCactivation[％] EC50[μM]
Ex12 - 3.0
Ex102 - 2.8
Ex104 >1000 -
Ex110 >1000 -
Ex119 - 2.9
Ex126 - 11
Ex179 - 2.7
Ex205 >1000 -
Ex224 >1000 -
Ex226 >1000 6.7
Ex247 - 2.4
Ex251 >1000 6.1
Ex259 >1000 -
Ex321 >1000 4.5
Ex323 - 13
Ex341 980 6.9
Ex424 >1000 2.4
Ex430 - 2.6
Ex434 - 7.3
Ex436 >1000 -
Ex633 830 -20 -->
Ex693 >1000 17
Ex695 >1000 -
Ex698 >1000 19
Ex699 >1000 15
Ex702 >1000 6.2
Ex704 >1000 11
Ex705 - 11
Ex706 >1000 4.7
表1-1
Ex sGCactivation[％] EC50[μM]
Ex759 - 2.2
Ex760 - 5.9
Ex766 - 17
Ex767 - 3.0
Ex772 - 5.4
Ex776 - 15
Ex778 - 6.3
Ex797 - 8.9
Ex798 - 8.6
Ex822 - 5.6
Ex829 - 7.6
Ex829 - 2.7
Ex834 - 4.1
试验例2：体内(invivo)血流增加作用
戊巴比妥麻醉大鼠中的后肢血流增加作用通过以下的试验方法来确认。
使用Wistar系雄性大鼠。在被检化合物中根据化合物适当加入N,N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇400、TWEEN80、0.5%甲基纤维素水溶液、0.5M碳酸氢钠水溶液、0.1M盐酸来溶解，制备给药溶液。将制备的给药溶液经口给药，2小时后，腹腔内给药戊巴比妥60mg/kg，实施麻醉后，进行后肢血流增加作用的评价。后肢血流使用激光血流图像化装置(PIMII；Integral)进行测定。
本发明的实施例244、259以及341的化合物在30mg/kg的用量下显示出血流增加作用。另外，实施例12、102、119、179、247、251、321、424、430、693、698、699、702、704、706、759、760、767以及834的化合物在10mg/kg的用量下显示出血流增加作用。
试验例3：体内(invivo)的降压作用的测定
动物使用Wistar系雄性大鼠。在给药3天前在戊巴比妥60mg/kgi.p.麻醉下由总颈动脉介入填充有肝素生理盐水(200U/mL，AjinomotoPharma株式会社)的插管(PE-50，日本ベクトンディッキンソン株式会社)并留置。插管另一端通到皮下，在颈背部露出。在恢复期后，将留置插管与压力传感器(LifekitDTSDX-100，日本光电株式会社)连接，通过多种波动描记器(AP-641G，日本光电株式会社)、PowerLab(ML870PowerLab8/30，エー·ディー·インスツルメンツ·ジャパン)，记录血压波形。心率使用心率计(AT-601G，日本光电)计算。在血压稳定后，单次经口药物，经时测定血压及心率。被检化合物将N,N-二甲基甲酰胺、聚乙二醇400、TWEEN80、0.5%甲基纤维素水溶液、0.5M碳酸氢钠水溶液、0.1M盐酸根据化合物适当加入并溶解来进行给药。
以下，将根据试验例3评价的结果利用平均血压降低的最大值以以下的基准示出。A：<20mmHg、B：20-40mmHg、C：>40mmHg
表1-2
给药用量(mg/kg po) 血压降低
Ex180 30 B
Ex422, 30 C
Ex431 10 B
Ex434 30 C
Ex827 10 B
上述试验例1以及2中，确认了本发明的多个实施例化合物具有sGC激活作用以及血流改善作用。因此，式(I)的化合物能够用于sGC参与的心血管疾病、特别是动脉末梢疾病及伴随其的间歇性跛行以及重症下肢缺血的治疗等。
另外，上述试验例3中，确认了本发明的多个实施例化合物具有降压作用。因此，式(I)的化合物能够用于高血压的治疗等。
含有一种或两种以上式(I)的化合物或其盐作为有效成分的药物组合物，可以使用本领域中通常使用的赋形剂、即药剂用赋形剂、药剂用载体等通过通常使用的方法来制备。
给药可以是利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等的经口给药，或者利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、滴眼剂、眼软膏、经皮用液剂、软膏剂、经皮用贴剂、经粘膜液剂、经粘膜贴剂、吸入剂等的非经口给药中的任意一种形态。
作为用于经口给药的固体组合物，可以使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将一种或两种以上的有效成分与至少一种惰性赋形剂混合。组合物可以根据常规方法含有惰性添加剂，例如润滑剂、崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂可以根据需要由糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜包衣。
用于经口给药的液体组合物包括药剂上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或者酏剂等，含有一般使用的惰性稀释剂例如纯化水或乙醇。该液体组合物除了含有惰性稀释剂以外，还可以含有增溶剂、湿润剂、助悬剂等助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浊剂或者乳浊剂。作为水性的溶剂，例如包括注射用蒸馏水或生理盐水。作为非水溶性的溶剂，例如有乙醇这样的醇类。这样的组合物可以进一步含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂或助溶剂。这些组合物可以通过例如在除菌过滤器中通过而过滤、配合杀菌剂或者照射来灭菌。另外，这些组合物也可以制成无菌的固体组合物并在使用前溶解或悬浊到无菌水或者无菌的注射用溶剂中来使用。
作为外用剂，包括：软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶浆剂、巴布剂、喷雾剂、洗剂、滴眼剂、眼软膏等。含有通常使用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液剂、悬浊剂、乳剂等。
吸入剂、滴鼻剂等经粘膜剂可以使用固态、液态或半固体态的物质，通过现有公知的方法来制造。例如，可以适当添加公知的赋形剂以及pH调节剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂、增稠剂等。给药可以使用适当的用于吸入或吹送的器具。例如，可以使用计量给药吸入器具等公知的器具或喷雾器，将化合物单独或以配方混合物的粉末的形式给药，或者与医药上可容许的载体组合而以溶液或悬浊液的形式给药。干燥粉末吸入器等可以用于单次或多次给药，可以使用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可以是使用适当的喷射剂(駆出剤)例如氯氟烃、氢氟烃或二氧化碳等适当气体的加压气溶胶喷雾剂等形式。
通常，在经口给药的情况下，每天的给药量按体重计适合为约0.001mg/kg～约100mg/kg，优选为0.1～30mg/kg、进一步优选为0.1～10mg/kg，将该给药量以一次或分2至4次给药。在静脉内给药的情况下，每天的给药量按体重计以约0.0001mg/kg～约10mg/kg为适当，一天一次或分多次给药。另外，作为经粘膜剂，将按体重计为约0.001mg/kg～100mg/kg的给药量一天一次或分多次给药。给药量考虑症状、年龄、性别等根据各自的情况适当决定。
根据给药途径、剂型、给药部位、赋形剂或添加剂的种类而不同，本发明的药物组合物含有0.01～100重量%、作为一个方式为0.01～50重量%的有效成分即一种或其以上的式(I)的化合物或其盐。
式(I)的化合物可以与前述的认为式(I)的化合物显示有效性的疾病的各种治疗剂或预防剂联用。该联用可以同时给药，或者连续地或间隔所希望的时间间隔分别给药。同时给药制剂可以为配合剂，也可以分别制剂化。
实施例
以下，基于实施例对式(I)的化合物的制造方法进行更详细的说明。需要说明的是，本发明不限于下述实施例中记载的化合物。另外，原料化合物的制造方法示于制造例中。式(I)的化合物不仅仅限于以下所示的实施例记载的制造方法，也可以使用这些制造方法的组合或对本领域技术人员显而易见的方法来制造。
另外，实施例、制造例和后述表中，有时使用以下的缩略语。PEx：制造例编号、Ex：实施例编号、Str：结构式、Dat：物理数据(ESI+：ESI-MS[M+H]+或ESI-MS[M]+；ESI-：ESI-MS[M-H]-；FAB+：FAB-MS[M+H]+或FAB-MS[M]+；EI+：EI[M]+；APCI/ESI+：APCI/ESI-MS[M+H]+或APCI/ESI-MS[M]+(APCI/ESI是指APCI与ESI的同时测定)；A/E-：APCI/ESI-MS[M-H]-(APCI/ESI是指APCI与ESI的同时测定)；NMR：1HNMR中的色谱峰的δ(ppm)、只要没有特别记载则为400MHz)、Me：甲基、Et：乙基、nPr：正丙基、iPr：异丙基、nBu：正丁基、iBu：异丁基、tBu：叔丁基、cBu：环丁基、cPr：环丙基、neoPen：新戊基、cPen：环戊基、nHex：正己基、cHex：环己基、cHep：环庚基、cOct：环辛基、Ph：苯基、Bn：苄基、Ac：乙酰基、Boc：叔丁氧羰基、Z：苄氧羰基、TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基、Syn：制造方法(Syn一栏的编号表示该化合物通过与作为制造例化合物编号或实施例化合物编号具有该编号的化合物同样的方法，使用对应的原料来制造。例如Syn一栏是指Ex2的化合物通过与实施例2的化合物同样的方法来制造，Syn一栏是指PEx2的化合物通过与制造例2的化合物同样的方法来制造，Syn一栏是指PEx1,16的化合物通过与制造例1的化合物同样的制造方法、接着通过与制造例16的化合物同样的制造方法同样地进行制造)、(cis)：表示化合物的相对构型为顺式体的外消旋体、(trans)：表示化合物的相对构型为反式体的外消旋体、(rac)：表示化合物为外消旋体，外消旋体是光学活性体及其对映异构体(镜像异构体)的1:1的混合物，是指光学惰性的化合物。
另外，本说明书的本文中，关于具有手性位置的化合物，对在该手性位置上键合的取代基的立体构型没有任何说明表述的情况是指该取代基的立体构型未确定。
另外，在后述的化合物表的结构式中，在手性位置上键合的取代基以平面结构描绘、并且对该取代基的立体构型没有任何说明表述的情况是指该取代基的立体构型未确定。
另外，为了方便，将浓度mol/l以M表示。例如，1M氢氧化钠水溶液是指1mol/l的氢氧化钠水溶液。
需要说明的是，制造例29～100、103、108、118～128、132～134、138、141～164以及202～279的化合物与后述制造例1～28、101～102、104～107、109～117、129～131、135～137、139～140以及165～201所述的方法同样地进行制造，因此，仅在后述表中记载。各制造例化合物的结构分别示于后述表2～20，理化数据以及制造方法分别示于后述表21～31。
制造例1
将5-甲基-2-硝基吡啶-3-醇1g、(溴甲基)环己烷1.35ml、以及碳酸钾1.79g的DMF10ml混悬液在78℃下搅拌12小时。在室温下自然冷却后，向反应液中加入水和己烷/乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到3-(环己基甲氧基)-5-甲基-2-硝基吡啶1.8g。
制造例2
向3-(环己基甲氧基)-5-甲基-2-硝基吡啶1.8g的THF16ml溶液中加入10%钯-碳(含水物)325mg，在氢气气氛下搅拌3小时。将反应液进行硅藻土过滤后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到3-(环己基甲氧基)-5-甲基吡啶-2-胺1.38g。
制造例3
在3-(环己基甲氧基)吡啶-2-胺2g的乙酸10ml溶液中在冰冷下用30分钟以上加入N-溴琥珀酰亚胺1.90g，在冰冷下搅拌30分钟。向反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到5-溴-3-(环己基甲氧基)吡啶-2-胺2.25g。
制造例4
在3-(环己基甲氧基)-5-甲基吡啶-2-胺1.38g的甲苯24ml溶液中加入2-氯-3-氧代丁酸乙酯1.21ml以及三乙胺1.23ml，在110℃下搅拌3天。在室温下自然冷却后，加入水和二异丙基醚，进行分液操作。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到8-(环己基甲氧基)-2,6-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯1.52g。
制造例5
在8-[(2-氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯2.16g中加入THF20ml、乙醇40ml、以及1M氢氧化钠水溶液20ml，搅拌4天。在减压下蒸馏除去溶剂，加入水和1M盐酸，过滤除去不溶物，进行干燥，得到8-[(2-氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸1.99g。
制造例6
在8-(苄基氧基)-N-[(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺5.2g的乙醇70ml溶液中加入10%钯-碳(含水物)1.0g，在氢气气氛下搅拌3小时。将反应液进行进行硅藻土过滤后，在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。在所得到的纯化物中加入己烷以及二异丙基醚，搅拌，过滤除去所生成的固体，进行干燥，得到N-[(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-苯基乙基]-8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺3.5g。
制造例7
在3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯2g的二氯甲烷20ml溶液中在冰冷下，滴加磺酰氯1.24ml，在室温下搅拌5小时。在冰冷下，向反应液中加入水，再加入氯仿，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到2-氯-3-环丙基-3-氧代丙酸甲酯2.48g。
制造例8
在{4-氨基-1-[(苄氧基)羰基]哌啶-4-基}乙酸300mg的甲醇6ml混悬物中加入亚硫酰氯150μl，搅拌2天。将反应液在减压下浓缩后，加入醚，过滤除去所生成的固体，进行干燥，得到4-氨基-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苄酯盐酸盐350mg。
制造例9
在(二乙氧基磷酰)乙酸叔丁酯1.07g的THF50ml溶液中加入1.12M溴化甲基镁/THF溶液3.8ml，搅拌30分钟。在所得到的反应液中加入正戊醛500μl的THF5ml溶液，使其加热回流3小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液和醚，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(2E)-庚-2-烯酸叔丁酯726mg。
制造例10
在(1R)-N-苄基-1-苯基乙烷胺1.3ml的THF15ml溶液中在-78℃下滴加1.65M正丁基锂/己烷溶液3.7ml，在相同温度下搅拌1小时。接着，在相同温度下缓慢滴加(2E)-庚-2-烯酸叔丁酯710mg的THF5ml溶液，在相同温度下搅拌3小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液后，升温至室温，加入乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到(3R)-3-{苄基[(1R)-1-苯基乙基]氨基}庚酸叔丁酯1.27g。需要说明的是，以S.G.Davis等的文献(TetrahedronAsymmetry，17(2006)1793-1811等)为参考确定生成物的结构。
制造例11
在(3R)-3-{苄基[(1R)-1-苯基乙基]氨基}庚酸叔丁酯1.15g的甲醇30ml溶液中加入10%钯-碳450mg，在4个气压、氢气气氛下搅拌一整夜。将反应液进行硅藻土过滤后，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到(3R)-3-氨基庚酸叔丁酯460mg。
制造例12
在8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸510mg的二氯甲烷混悬液中在冰冷下，加入乙二酰氯0.30ml及DMF1滴，在室温下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，得到8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰氯盐酸盐603mg。
制造例13
在5-羟基-6-硝基烟酸甲酯2g、(2-氟苯基)甲醇1.62ml、以及三丁基膦3.99ml的THF40ml溶液中，在冰冷下，加入偶氮二甲酸二乙酯2.54ml，在冰冷下搅拌1小时，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到5-[(2-氟苄基)氧基]-6-硝基烟酸甲酯2.58g。
制造例14
在5-[(2-氟苄基)氧基]-6-硝基烟酸甲酯2.5g的THF25ml溶液中加入乙醇50ml、水25ml、氯化铵218mg、以及铁1.37g，加热回流2小时。室温自然冷却后，将反应液进行硅藻土过滤，在滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液以及氯仿，进行分液操作。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到6-氨基-5-[(2-氟苄基)氧基]烟酸甲酯2.25g。
制造例15
在6-氨基-5-[(2-氟苄基)氧基]烟酸甲酯2.15g的乙醇43ml混悬液中l加入溴丙酮1.09m，在80℃下搅拌4小时。向反应液中加入溴丙酮1.09ml，在80℃下搅拌4小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，在减压下蒸馏除去溶剂，用乙酸乙酯进行萃取，用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸镁进行干燥后，过滤，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到8-[(2-氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸甲酯1.39g。
制造例16
在8-[(2-氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸350mg中加入乙醇18ml及硫酸200μl，使其加热回流一整夜。在减压下蒸馏除去溶剂至约1/3后，加入饱和碳酸氢钠水溶液以及氯仿，进行分液操作。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到8-[(2-氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸乙酯330mg。
制造例17
将N-甲基-2-硝基苯磺酰胺1g、[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基甲酸叔丁酯2.3g、三苯基膦2.5g、偶氮二甲酸二乙酯4.2ml、以及甲苯40ml的混合物在80℃下搅拌2小时，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残渣的氯仿溶液中加入硅胶，过滤，将滤液在减压下浓缩。在所得到的残渣的二氯甲烷3ml溶液中加入三氟乙酸3ml，搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，加入碳酸钠水溶液以及氯仿，进行分液操作。将有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到N-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺890mg。
制造例18
在8-(环己基甲氧基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺200mg的二氧杂环己烷2mL溶液中加入6M盐酸，搅拌7小时。向反应液中加入饱和食盐水以及乙酸乙酯，进行分液操作。在所得到的水层中加入1M氢氧化钠水溶液，过滤除去所生成的固体，进行干燥，得到8-(环己基甲氧基)-2-甲基-N-(2-氧代乙基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺165mg。
制造例19
在1-{(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯基乙基}哌啶-4-甲酸乙酯160mg的二氯甲烷1.5mL溶液中加入三氟乙酸0.7mL，搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，依次加入饱和碳酸钠水溶液以及氯仿-甲醇混合溶液，进行分液操作。用无水硫酸镁进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到乙基1-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙基]哌啶-4-甲酸酯120mg。
制造例20
在(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯基乙基甲烷磺酸盐1g的THF5mL溶液中加入乙基哌啶-4-甲酸酯0.4mL以及二异丙基乙胺1mL，在70℃下搅拌14小时。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到1-{(2R)-2-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-苯基乙基}哌啶-4-甲酸乙酯160mg。
制造例21
在(2E)-3-(4-氰基苯基)丙烯酸叔丁酯223mg中依次加入甲醇12mL、THF5ml、乙酸1ml溶液以及10%钯-碳90mg，在3个气压的氢气中搅拌3小时。过滤除去催化剂，将滤液在减压下浓缩。在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液以及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到3-[4-(氨基甲基)苯基]丙酸叔丁酯177mg。
制造例22
在2-(4-氰基苯基)-2-甲基丙酸乙酯280mg的乙醇10ml溶液中依次加入1M盐酸以及10%钯-碳120mg，在3个气压的氢气气氛下搅拌3小时。过滤除去催化剂，将滤液在减压下浓缩进行干燥，得到2-[4-(氨基甲基)苯基]-2-甲基丙酸乙酯盐酸盐345mg。
制造例23
将(2-溴苄基)氨基甲酸叔丁酯1g、(2E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)丙烯酸乙酯1.12g、乙酸钯16mg、二环己基(2',6'-二甲氧基联苯-2-基)膦72mg、磷酸钾1.5g以及甲苯20mL的混合液在100℃下搅拌5天。向反应液中加入醚，通过硅胶过滤。将滤液在减压下浓缩，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到(2E)-3-(2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}苯基)丙烯酸乙酯412mg。
制造例24
在60%氢化钠320mg的DMF4mL混悬液中在冰冷下，加入(4-氰基苯基)乙酸乙酯500mg以及碘化甲基0.41mL的DMF2mL溶液，在室温下搅拌1天。向反应液中加入水以及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将残渣纯化，得到2-(4-氰基苯基)-2-甲基丙酸乙酯280mg。
制造例25
在(3S)-3-氨基-2-羟基己酸盐酸盐1g的甲醇10mL溶液中加入4M氯化氢/二氧杂环己烷溶液10mL，搅拌一整夜。在减压下蒸馏除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液以及氯仿，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将残渣纯化，得到(2R,3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯425mg以及(2S,3S)-3-氨基-2-羟基己酸甲酯130mg。
制造例26
在(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯500mg以及[3-(甲氧基羰基)苯基]硼酸900mg的二氯甲烷10mL溶液中依次加入分子筛4A、乙酸铜(II)460mg、以及三乙胺0.70mL，搅拌一整夜。将反应液进行硅藻土过滤后，在滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液以及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到3-{(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}苯甲酸甲酯380mg。
制造例27
在(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯300mg的N-甲基-2-吡咯烷酮6mL溶液中加入6-氯吡啶-2-甲酸甲酯310mg以及二异丙基乙胺0.55mL，在130℃下搅拌一整夜。自然冷却后，向反应液中加入水以及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到6-{(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}吡啶-2-甲酸甲酯215mg。
制造例28
在(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯2.02g中加入磺酰胺4.86g以及二氧杂环己烷30mL，在95℃下搅拌一整夜。自然冷却后，在减压下蒸馏除去溶剂后，加入水以及氯仿，进行分液操作。将有机层用柠檬酸水溶液洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残渣中加入4M氯化氢-乙酸乙酯溶液30mL，搅拌40分钟。过滤除去所生成的固体，进行干燥，得到(3S)-3-氨基哌啶-1-磺酰胺盐酸盐1.51g。
制造例101
在2a,3,4,8b-四氢萘并[1,2-b]氮杂环丁二烯-2(1H)-酮2.36g中加入10%氯化氢/甲醇溶液50ml，在90℃下搅拌6小时。自然冷却后，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残渣中加入甲醇以及乙醚，过滤除去不溶物，进行干燥，得到rac-(1S,2S)-1-氨基-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸甲酯盐酸盐3.08g。
制造例102
在rac-(1R,2R)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]二氢化茚-2-甲酸750mg的甲醇15ml混悬液中加入亚硫酰氯0.40ml，搅拌一整夜。在减压下蒸馏除去溶剂至约一半量，在所得到的残渣中加入乙醚，过滤除去不溶物，进行干燥，得到rac-(1R,2R)-1-氨基二氢化茚-2-甲酸甲酯盐酸盐512mg。
制造例104
将(2-溴-5-甲基苯基)甲醇2.64g、双(二苯亚甲基丙酮)钯246mg、丙烯酸叔丁酯2.95ml、三(2-甲基苯基)膦442mg、三乙胺2.5ml以及DMF24ml的混合物在100℃下搅拌24小时。在室温下自然冷却后，加入水以及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到(2E)-3-[2-(羟甲基)-4-甲基苯基]丙烯酸叔丁酯2.32g。
制造例105
在(2E)-3-[2-(羟甲基)-4-甲基苯基]丙烯酸叔丁酯2.32g的THF46ml溶液中在冰冷下，加入四溴化碳4.64g以及三苯基膦3.67g，在相同温度下搅拌2.5小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层依次用水以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到(2E)-3-[2-(溴甲基)-4-甲基苯基]丙烯酸叔丁酯2.73g。
制造例106
在(1R)-N-苄基-1-苯基乙烷胺1.5ml的THF40ml溶液中在-78℃下加入正丁基锂(1.62M己烷溶液)4.35ml，搅拌30分钟。在相同温度下加入(2E)-3-[2-(溴甲基)-4-甲基苯基]丙烯酸叔丁酯1.00g的THF5ml溶液，搅拌1.5小时。向反应液中加入水，升温至室温。在减压下蒸馏除去溶剂后，加入乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层依次用1M柠檬酸水溶液、水以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到(1S,2R)-1-{苄基[(1R)-1-苯基乙基]氨基}-5-甲基二氢化茚-2-甲酸叔丁酯1.17g。需要说明的是，本制造例基于D.A.Price的文献(Synlett，1999，No.12,1919-1920)中记载的方法。
制造例107
在(1S,2R)-1-{苄基[(1R)-1-苯基乙基]氨基}-5-甲基二氢化茚-2-甲酸叔丁酯1.10g中加入10%氯化氢/甲醇溶液30ml，在60℃下搅拌5小时。自然冷却后，在减压下蒸馏除去溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液以及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到(1S,2R)-1-{苄基[(1R)-1-苯基乙基]氨基}-5-甲基二氢化茚-2-甲酸甲酯828mg。
制造例109
在(1S,2R)-1-{苄基[(1R)-1-苯基乙基]氨基}-6-甲基二氢化茚-2-甲酸甲酯1.67g的乙酸27ml溶液中加入10%钯-碳(含水物)500mg，在4个气压的氢气气氛下搅拌18小时。将反应液进行硅藻土过滤后，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液、氯仿以及甲醇，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。在所得到的纯化物的甲醇溶液中加入10%氯化氢/甲醇溶液3ml。在减压下蒸馏除去溶剂，得到(1S,2R)-1-氨基-6-甲基二氢化茚-2-甲酸甲酯盐酸盐803mg。
制造例110
在(2E)-3-[2-(羟甲基)-3-甲基苯基]丙烯酸叔丁酯789mg的甲醇16ml溶液中加入氯化镍(II)82mg。接着，在冰冷下加入硼氢化钠240mg，在冰冷下搅拌4小时。向反应液中加入水、以及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到3-[2-(羟甲基)-3-甲基苯基]丙酸叔丁酯790mg。
制造例111
在3-[2-(羟甲基)-3-甲基苯基]丙酸叔丁酯770mg的二甲亚砜16ml溶液中加入三乙胺4ml以及三氧化硫吡啶络合物1.24g，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入稀盐酸以及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、水以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到3-(2-甲酰基-3-甲基苯基)丙酸叔丁酯707mg。
制造例112
在3-(2-甲酰基-3-甲基苯基)丙酸叔丁酯305mg的THF3ml溶液中加入(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺298mg以及钛酸四乙酯0.62ml，在室温下搅拌16小时。将反应液注入到冰水中，将不溶物进行硅藻土过滤。在滤液中加入氯仿，进行分液操作。将有机层依次用水以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到3-{2-[(E)-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基}甲基]-3-甲基苯基}丙酸叔丁酯336mg。
制造例113
在3-{2-[(E)-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基}甲基]-3-氟苯基}丙酸叔丁酯(制造例129的化合物)1.122g的THF26.7ml溶液中在-78℃下加入锂双(三甲基甲硅烷基)酰胺(1MTHF溶液)9.5ml，在相同温度下搅拌8.5小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，分别得到(1S,2R)-1-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-7-氟二氢化茚-2-甲酸叔丁酯390mg(制造例113a)、(1R,2R)-1-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-7-氟二氢化茚-2-甲酸叔丁酯以及(1S,2S)-1-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-7-氟二氢化茚-2-甲酸叔丁酯各130mg(制造例113b、制造例113c)。
制造例114
在(1S,2R)-1-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-7-甲基二氢化茚-2-甲酸叔丁酯140mg的乙酸乙酯9.1ml溶液中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液0.88ml，在室温下搅拌2小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到(1S,2R)-1-氨基-7-甲基二氢化茚-2-甲酸叔丁酯88mg。
制造例115
在(1S,2R)-1-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-7-氟二氢化茚-2-甲酸叔丁酯(制造例113a的化合物)12mg中加入10%氯化氢/甲醇溶液0.4ml，在冰冷下搅拌1小时。向反应液中加入10%氯化氢/甲醇溶液1ml，在50℃下搅拌6小时。自然冷却后，在减压下蒸馏除去溶剂后，在所得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到(1S,2R)-1-氨基-7-氟二氢化茚-2-甲酸甲酯6mg。
制造例116
将2-溴噻吩-3-甲醛1g、丙烯酸叔丁酯3.8ml、乙酸钯120mg、溴化四正丁基铵420mg、碳酸钾610mg的DMF10ml混悬液在100℃下搅拌一整夜。自然冷却后，将不溶物进行硅藻土过滤，在滤液中加入水、乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到(2E)-3-(3-甲酰基-2-噻吩基)丙烯酸叔丁酯660mg。
制造例117
在(2E)-3-(3-甲酰基-2-噻吩基)丙烯酸叔丁酯650mg的甲醇15ml溶液中加入10%钯-碳150mg，在氢气气氛下搅拌5小时。进行硅藻土过滤后，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到基3-(3-甲酰基-2-噻吩基)丙酸叔丁酯530mg。
制造例129
通过与上述的制造例112同样的方法，使用(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺，制造3-{2-[(E)-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基}甲基]-3-氟苯基}丙酸叔丁酯。
制造例130
通过与上述的制造例112同样的方法，使用外消旋体的2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺，制造外消旋体的3-(2-{(E)-[(叔丁基亚磺酰基)亚氨基]甲基}-3-氟苯基)丙酸叔丁酯。
制造例131
通过与上述的制造例112同样的方法，使用(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺，制造3-{2-[(E)-{[(R)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基}甲基]-3-氟苯基}丙酸叔丁酯。
制造例135
通过与上述的制造例113同样的方法，使用外消旋体的3-(2-{(E)-[(叔丁基亚磺酰基)亚氨基]甲基}-3-氟苯基)丙酸叔丁酯(制造例130的化合物)，制造rac-(1R,2R)-1-[(叔丁基亚磺酰基)氨基]-7-氟二氢化茚-2-甲酸叔丁酯。
制造例136
通过与上述的制造例113同样的方法，使用3-{2-[(E)-{[(R)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基}甲基]-3-氟苯基}丙酸叔丁酯(制造例131的化合物)，制造(1R,2S)-1-{[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-7-氟二氢化茚-2-甲酸叔丁酯。需要说明的是，制造例136的化合物与制造例113a的化合物彼此为对映异构体(镜像异构体)。
制造例137
在(4S,5R)-4-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-5,6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-5-甲酸叔丁酯(制造例133的化合物)120mg的乙酸乙酯7ml溶液中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液0.7ml，搅拌2小时。在减压下蒸馏除去溶剂后，在所得到的残渣中加入二异丙基醚，过滤除去不溶物，进行干燥，得到(4S,5R)-4-氨基-5,6-二氢-4H-环戊[b]噻吩-5-甲酸叔丁酯盐酸盐95mg。
制造例139
使用制造例135的化合物，通过与上述的制造例115同样的方法制造。
制造例140
使用制造例136的化合物，通过与上述的制造例115同样的方法制造。需要说明的是，制造例140的化合物与制造例115的化合物彼此为对映异构体(镜像异构体)。
制造例165
在[(1S)-1-(3-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯820mg中加入1,3-双(二苯基膦基)丙烷113mg、乙酸钯62mg、三乙胺0.84ml、DMF8ml、甲醇12ml，在室温下搅拌1小时。在室温下搅拌的同时吹入一氧化碳10分钟后，在一氧化碳气氛下在80℃下搅拌一整夜。加入1,3-双(二苯基膦基)丙烷113mg、乙酸钯62mg，在80℃下搅拌一整夜。向反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到3-{(1S)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}苯甲酸甲酯577mg。
制造例166
在[(1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯1g的THF10ml溶液中在-78℃下加入0.5M六甲基二硅氮烷钾/甲苯溶液16.9ml，搅拌30分钟。在-78℃下加入氯二甲基醚0.92ml，用3小时升温至室温。在-78℃下加入0.5M六甲基二硅氮烷钾/甲苯溶液4ml及氯二甲基醚0.31ml，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液以及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到[(1R,2R)-2-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基](甲氧基甲基)氨基甲酸叔丁酯311mg。
制造例167
将[(1R,2R)-2-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基](甲氧基甲基)氨基甲酸叔丁酯2.75g的四氯化碳55ml溶液在外温100℃下加热，每隔5分钟少量多次加入N-溴琥珀酰亚胺1.53g及2,2'-偶氮二异丁腈95mg的混合物共用30分钟，在外温100℃下搅拌1小时。过滤不溶物后，加入硫代硫酸钠水溶液、氯仿，进行分液操作。用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到[(1R,2S)-3-溴-2-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基](甲氧基甲基)氨基甲酸叔丁酯984mg。
制造例168
在[(1R,2S)-3-溴-2-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基](甲氧基甲基)氨基甲酸叔丁酯983mg中加入乙酸钾1.39g、N-甲基-2-吡咯烷酮15ml，在70℃下搅拌15小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，将(2S,3R)-3-[(叔丁氧羰基)(甲氧基甲基)氨基]-2-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基乙酸酯以二氢化茚环1位立体构型未确定的二种单一异构体的形式分别得到436mg(制造例168a)及106mg(制造例168b)。
制造例169
在(3aR,8aR)-8-乙酰氧基-2-氧代-8,8a-二氢-2H-茚并[1,2-d][1,3]唑-3(3aH)-甲酸叔丁酯235mg中加入THF2.4ml、水0.24ml、以及氢氧化钠229mg，搅拌4小时。向反应液中加入水以及氯仿，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，将[(1R,2R)-2,3-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸叔丁酯以二氢化茚环3位立体构型未确定的两种单一异构体的形式分别得到66mg(制造例169a)及28mg(制造例169b)。
制造例170
在[(1R,2R)-3-{[叔丁基(二甲基)二甲苯基]氧基}-2-羟基-1-苯基丙基]氨基甲酸叔丁酯700mg的THF35ml溶液中在冰冷下，加入三苯基膦1.2g、4-硝基苯甲酸766mg、1.9M偶氮二甲酸二异丙酯/甲苯溶液2.4ml，在室温下搅拌5小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到(6S,7R)-2,2,3,3,11,11-六甲基-9-氧代-7-苯基-4,10-二氧杂-8-氮杂-3-硅取代十二烷(siladodecan)-6-基-4-硝基苯甲酸酯638mg。
制造例171
在制造例168b的化合物106mg的甲醇6ml溶液中加入碳酸钾117mg，搅拌2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作，将有机层用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，将[(1R,2S)-3-羟基-2-(甲氧基甲氧基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基](甲氧基甲基)氨基甲酸叔丁酯以二氢化茚环3位立体构型未确定的单一异构体的形式得到82mg。
制造例172
在制造例171的化合物190mg的甲醇3ml溶液中加入4M氯化氢/二氧杂环己烷溶液3ml，在室温下搅拌20小时。在减压下蒸馏除去溶剂，将(2S,3R)-3-氨基二氢化茚-1,2-二醇盐酸盐以二氢化茚环1位立体构型未确定的化合物的形式得到110mg。其可以不纯化而直接用于如下反应。
制造例173
在3-氧代二氢化茚-1-甲酸甲酯1g的甲苯10ml溶液中加入(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙烷胺0.78ml、以及对甲苯磺酸一水合物100mg，使用Dean-Stark型回流装置，加热回流5小时。接着，加入硫酸镁634mg，使用Dean-Stark型回流装置，加热回流5小时。进一步加入硫酸镁634mg，使用Dean-Stark型回流装置，加热回流5小时。过滤除去不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到中间产物。在所得到的中间产物的乙醇17ml溶液中在冰冷下，加入硼氢化钠209mg，在冰冷下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残渣中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液、乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到(3S)-3-{[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}二氢化茚-1-甲酸甲酯1.195g。
制造例174
在1-氧代二氢化茚-5-甲酸甲酯713mg中加入(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙烷胺612mg、乙酸0.23ml、分子筛4A600mg、以及甲苯12ml，使用Dean-Stark型回流装置，在减压下(213mbar)加热回流4小时。接着，加入乙酸0.23ml、以及分子筛4A300mg，再次使用Dean-Stark型回流装置，在减压下(213mbar)加热回流4小时。过滤除去不溶物后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到中间产物。在所得到的中间产物的乙醇13ml溶液中在冰冷下，加入硼氢化钠161mg，在冰冷下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残渣中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层依次用水、以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到(1S)-1-{[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}二氢化茚-5-甲酸甲酯452mg。
制造例175
在[2-(3-溴苯基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯850mg的THF8.5ml溶液中在-78℃下加入1.65M正丁基锂/己烷溶液4.1ml，在相同温度下搅拌30分钟。接着，在-78℃下滴加氯甲酸甲酯0.85ml，在相同温度下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液以及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到3-{2-[(叔丁氧羰基)氨基]丙烷-2-基}苯甲酸甲酯199mg。
制造例176
在(1S)-1-{[(1S)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基}二氢化茚-5-甲酸甲酯452mg中加入三氟乙酸34ml及五甲基苯1.03g，在70℃下搅拌4天。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液以及氯仿，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到(1S)-1-氨基二氢化茚-5-甲酸甲酯165mg。
制造例178
在1-甲基-3-(硝基甲基)苯1.55g的乙醇15ml及二氧杂环己烷6ml的混合溶液中加入1M氢氧化钠水溶液0.05ml、37%福尔马林水溶液1.89ml，搅拌15小时。加入1M氢氧化钠水溶液0.05ml、37%福尔马林水溶液0.83ml，在50℃下搅拌2小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残渣中加入乙酸乙酯，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到2-(3-甲基苯基)-2-硝基丙烷-1,3-二醇1.91g。
制造例179
在乙基吡啶-3-基乙酸酯2g的DMF40ml溶液中加入多聚甲醛1.09g、乙醇钠165mg，搅拌19小时。在冰冷下加入乙酸，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到乙基3-羟基-2-(羟甲基)-2-(吡啶-3-基)丙酸酯1.29g。
制造例180
在乙基3-羟基-2-(羟甲基)-2-(吡啶-3-基)丙酸酯1.25g的丙酮13ml混合液中加入2,2-二甲氧基丙烷0.75ml、以及对甲苯磺酸一水合物105mg，搅拌12小时。接着，加入对甲苯磺酸一水合物1.06g，搅拌6小时。再加入2,2-二甲氧基丙烷0.75ml，在50℃下搅拌30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残渣中在室温下加入丙酮13ml、以及2-甲氧基-1-丙烯0.78ml，搅拌30分钟。在所得到的反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液以及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水、以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到乙基2,2-二甲基5-(吡啶-3-基)-1,3-二氧杂环己烷-5-甲酸酯1.16g。
制造例181
在(1-苯基环戊-3-烯-1-基)氨基甲酸叔丁酯0.86g、4-甲基吗啉N-氧化物0.47g的THF22ml及水8.7ml的混合溶液中加入2.5%四氧化锇/叔丁醇溶液0.42ml，搅拌2小时，放置4天。向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液以及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，将[(3R,4S)-3,4-二羟基-1-苯基环戊基]氨基甲酸叔丁酯以1位立体构型未确定的两种单一异构体的形式分别得到512mg(制造例181a)及126mg(制造例181b)。
制造例182
将[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-苯基丙基]氨基甲酸叔丁酯620mg、叔丁基二甲基氯硅烷0.37g、咪唑0.19g、以及二氯甲烷9.3ml的混合液搅拌2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到[(1R,2R)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基-1-苯基丙基]氨基甲酸叔丁酯705mg。
制造例183
在甲基6,6a-二氢-1aH-茚并[1,2-b]环氧乙烯-1a-甲酸酯500mg中加入叠氮化钠860mg、氯化铵309mg、甲醇4ml、以及水0.5ml，在80℃下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、水以及乙酸乙酯，进行分液操作，将有机层用无水硫酸镁进行干燥。在所得到的中间产物的乙酸乙酯-甲醇溶液中加入10%钯-碳(含水物)61mg，在氢气气氛下搅拌6小时。将反应液进行硅藻土过滤后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到rac-(1R,2R)-1-氨基-2-羟基二氢化茚-1-甲酸甲酯0.51g。
制造例184
在2,2-二甲基5-(吡啶-3-基)-1,3-二氧杂环己烷-5-甲酸1.09g中加入甲苯20ml、三乙胺0.9ml、苄醇2.4ml、二苯基磷酰基叠氮化物1.3ml，在100℃下搅拌17小时。自然冷却后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液以及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到苄基[2,2-二甲基5-(吡啶-3-基)-1,3-二氧杂环己烷-5-基]氨基甲酸酯1.01g。
制造例185
在2,2-二甲基5-(吡啶-2-基)-1,3-二氧杂环己烷-5-甲酸钠340mg的二氧杂环己烷5ml以及水1ml的溶液中，在冰冷下加入氯甲酸异丁酯0.21ml，搅拌1小时。加入叠氮化钠850mg的水3ml溶液，在冰冷下搅拌10分钟。向反应液中加入水以及乙醚，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残渣中加入甲苯5ml，在100℃下搅拌5分钟。自然冷却后在室温下加入苄醇0.7ml，在100℃下搅拌19小时。自然冷却后，在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到苄基[2,2-二甲基5-(吡啶-2-基)-1,3-二氧杂环己烷-5-基]氨基甲酸酯223mg。
制造例186
在2,2-二甲基5-(3-甲基苯基)-5-硝基-1,3-二氧杂环己烷1.6g的乙醇24ml混合液中加入雷尼镍(Aldrich公司制将1ml水混悬液用水及乙醇洗涤后)的乙醇9ml混悬液，在4个气压的氢气气氛下搅拌22小时。将反应液进行硅藻土过滤后，在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到2,2-二甲基5-(3-甲基苯基)-1,3-二氧杂环己烷-5-胺1.55g。
制造例187
将甲基3-甲酰基苯甲酸酯3.0g、(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺2.25g、以及硫酸铜(II)6.0g的二氯甲烷50ml混悬液搅拌一整夜。将反应液进行硅藻土过滤后，在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到3-[(E)-{[(R)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基}甲基]苯甲酸甲酯700mg。
制造例188
将3-甲酰基苯甲酸甲酯3.0g、(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺2.5g、对甲苯磺酸吡啶盐250mg、以及硫酸镁11g的二氯甲烷50ml混悬液搅拌一整夜。将反应液进行硅藻土过滤后，在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到3-[(E)-{[(S)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基}甲基]苯甲酸甲酯3.0g。
制造例189
在3-[(E)-{[(R)-叔丁基亚磺酰基]亚氨基}甲基]苯甲酸甲酯170mg的THF4ml溶液中在-50℃下加入1M二乙基锌/己烷溶液0.16ml，在相同温度下搅拌10分钟。在-50℃下加入3M乙基溴化镁/乙醚溶液0.28ml，在相同温度下搅拌2小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液以及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到甲基3-[(1R)-1-{[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基}丙基]苯甲酸酯137mg。
制造例190
在二异丙胺1ml的THF5ml溶液中在冰冷下加入1.6M正丁基锂/己烷溶液4.4ml，在相同温度下搅拌15分钟。在-78℃下加入乙酸甲酯0.6ml，在相同温度下搅拌20分钟。加入三异丙氧基氯化钛(IV)3.6g的THF7ml溶液，在相同温度下搅拌20分钟。在-78℃下加入N-[(E)-(2,3-二甲基苯基)亚甲基]-2-甲基丙烷-2-(R)-亚磺酰胺500mg的THF5ml溶液，在相同温度下搅拌4小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液以及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到(3S)-3-{[(R)-叔丁基亚磺酰基]氨基}-3-(2,3-二甲基苯基)丙酸甲酯592mg。
制造例191
将2,2-二甲基螺[1,3-二氧杂环己烷-5,2'-茚]-1'(3'H)-酮1g、羟胺盐酸盐329mg、以及乙酸钠388mg的乙醇5ml混悬液搅拌12小时。接着，加入三乙胺1.2ml，在室温下搅拌3天、进一步在50℃下搅拌1小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到N-羟基-2,2-二甲基螺[1,3-二氧杂环己烷-5,2'-茚]-1'(3'H)-亚胺1.0g。
制造例192
在氢化锂铝384mg的乙醚22ml混悬液中在冰冷下加入N-羟基-2,2-二甲基螺[1,3-二氧杂环己烷-5,2'-茚]-1'(3'H)-亚胺0.5g、以及THF5ml，在40℃下搅拌8小时。在冰冷下加入水0.55ml、15%氢氧化钠水溶液0.55ml、以及水1.65ml。进行硅藻土滤去后，在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到2,2-二甲基-1'，3'-二氢螺[1,3-二氧杂环己烷-5,2'-茚]-1'-胺146mg。
制造例193
将[(1S)-1-(3-溴苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯1g、双(三-叔丁基膦)钯(0)18mg、氟化锌180mg、[(1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基](三甲基)硅烷1ml、以及DMF10ml的混合液在80℃下搅拌一整夜，在100℃下搅拌5小时。加入双(三-叔丁基膦)钯(0)25mg、[(1-甲氧基-2-甲基丙-1-烯-1-基)氧基](三甲基)硅烷0.34ml，在80℃下搅拌3天。向反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到2-(3-{(1S)-1-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}苯基)-2-甲基丙酸甲酯281mg。
制造例194
在rac-[(2R,3S)-2,3-二羟基-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯130mg的THF4ml溶液中在冰冷下加入55%氢化钠70mg，在相同温度下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液以及乙酸乙酯，进行分液操作，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到rac-[(1R,2S,3R)-2,3-二羟基-1-甲基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯70mg及rac-(3aR,8S,8aR)-8-羟基-3a-甲基-3,3a,8,8a-四氢-2H-茚并[1,2-d][1,3]唑-2-酮45mg。
制造例195
在1-甲基-1H-茚3.4g的醚136ml溶液中在-78℃下加入1.62M正丁基锂/己烷溶液16.2ml，在室温下搅拌30分钟。在所得到的反应液中在-78℃下加入钛酸四异丙酯15.5ml及氯甲酸甲酯2.41ml，在-78℃下搅拌2小时。向反应液中加入1M盐酸以及乙酸乙酯，进行分液操作，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到1-甲基-1H-茚-1-甲酸甲酯1.57g。
制造例196
在(3S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯1.0g的DMF20ml溶液中加入2-氟苯甲酸甲酯0.77ml及碳酸钾1.4g，在130℃下搅拌一整夜。自然冷却后，向反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到2-{(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]哌啶-1-基}苯甲酸甲酯590mg。
制造例197
在3-[(2S)-2-{[(1S)-1-苯基乙基]氨基}丙基]苯甲酸甲酯280mg的乙醇6.8ml溶液中加入20%氢氧化钯-碳(含水物)30mg、以及甲酸铵320mg，在80℃下搅拌4小时。将反应液进行硅藻土过滤后，在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液以及氯仿，进行分液操作，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，得到3-[(2S)-2-氨基丙基]苯甲酸甲酯180mg。
制造例198
在[(1R,2S)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基-1-苯基丙基]氨基甲酸叔丁酯300mg的甲醇5ml溶液中加入4M氯化氢/二氧杂环己烷溶液5ml，搅拌2小时。在减压下蒸馏除去溶剂，得到(2S,3R)-3-氨基-3-苯基丙烷-1,2-二醇盐酸盐171mg。
制造例199
在(2R,3R)-3-氨基-3-苯基丙烷-1,2-二醇盐酸盐448mg中加入二氯甲烷18ml、三乙胺0.77ml及二碳酸二叔丁酯0.53g，搅拌3小时。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到[(1R,2R)-2,3-二羟基-1-苯基丙基]氨基甲酸叔丁酯620mg。
制造例200
在N-[(2E)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙烷-2-叉]-2-甲基丙烷-2-(S)-亚磺酰胺300mg的甲苯2ml溶液中在-78℃下加入2.0M三甲基铝/甲苯溶液0.62ml，搅拌30分钟。进一步在-78℃下加入0.5M乙基锂/苯-环己烷溶液3.2ml，搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液以及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到N-[(2R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-(S)-亚磺酰胺160mg。
制造例201
在N-[(2R)-1-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基丁烷-2-基]-2-甲基丙烷-2-(S)-亚磺酰胺97mg的甲醇1ml溶液中加入4M氯化氢/二氧杂环己烷溶液1.3ml，搅拌2小时。在减压下蒸馏除去溶剂，得到(2R)-2-氨基-2-甲基丁烷-1-醇盐酸盐63mg。
制造例239
使用制造例168a的化合物，通过与上述的制造例171同样的方法制造。
制造例240
使用制造例239的化合物，通过与上述的制造例172同样的方法制造。
制造例278
使用制造例181a的化合物，通过与后述的实施例5同样的方法制造。
制造例279
使用制造例181b的化合物，通过与后述的实施例5同样的方法制造。
以下，将本发明的式(I)的化合物的制造例作为实施例示出。需要说明的是，各实施例化合物的结构示于表32～99，理化数据以及制造方法示于表100～131。实施例36～660、662、664～668、670～672、674～682、686～692、694、696～697、700～701、706～708、以及715～885的化合物与实施例1～35、661、663以及709～714中记载的方法同样地制造，因此，仅在后述表中记载。
实施例1
在8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸600mg的DMF10ml溶液中加入(3S)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯500mg、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐518mg、以及1-羟基苯并三唑366mg，搅拌一整夜。向反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用水以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到(3S)-3-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯808mg。
实施例2
将N-[(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-苯基乙基]-8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺120mg、环戊基甲醇60μl、(三丁基膦)乙腈156μl以及甲苯2.4ml的混合物在110℃下搅拌16小时。通过硅胶柱色谱法纯化，得到N-[(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-苯基乙基]-8-(环戊基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺100mg。
实施例3
在3-{[(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-苯基乙基]氨基甲酰基}-8-[(2-氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸乙酯370mg的THF12ml溶液中加入1M氟化四丁基铵/THF溶液1.22ml，搅拌30分钟。向反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到8-[(2-氟苄基)氧基]-3-{[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基甲酰基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸乙酯20mg。
实施例4
在6-溴-8-(环己基甲氧基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺90mg的N-甲基-2-吡咯烷酮1.8ml溶液中加入氰化锌54mg、以及[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)27mg，在微波照射条件下在180℃下搅拌30分钟。向反应液中加入氰化锌46mg，再次在微波照射条件下在180℃下搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯以及饱和碳酸氢钠水溶液，进行硅藻土过滤。进行所得到的滤液的分液操作，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到6-氰基-8-(环己基甲氧基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺7mg。
实施例5
在4-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯1.44g的乙酸乙酯15ml溶液中加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液3.8ml，搅拌1天。将反应液在减压下浓缩，在所得到的残渣中加入乙酸乙酯以及乙醇。过滤除去所生成的固体，进行干燥，得到8-(环己基甲氧基)-2-甲基-N-哌啶-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐1.29g。
实施例6
在8-(环己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐400mg、三乙胺0.26ml、以及37%甲醛水溶液0.23ml的二氯乙烷11ml混悬液中，在冰冷下加入三乙酰氧基硼氢化钠592mg，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液以及氯仿，进行分液操作。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到8-(环己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺249mg。
实施例7
在8-(环己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐307mg、碳酸钾335mg、乙腈5ml、以及DMF5ml的混悬液中，在冰冷下加入溴乙酸乙酯92μl，在冰冷下搅拌3小时。向反应液中加入水以及氯仿，进行分液操作。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到[(3S)-3-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)哌啶-1-基]乙酸乙酯299mg。
实施例8
在4-[({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]哌啶-4-甲酸甲酯二盐酸盐150mg、三乙胺150μl、以及二氯甲烷5ml的混合液中，在冰冷下加入乙酰氯25μl，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到1-乙酰基-4-[({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]哌啶-4-甲酸甲酯135mg。
实施例9
在4-[({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]哌啶-4-甲酸甲酯二盐酸盐150mg、三乙胺150μl、以及二氯甲烷5ml的混合液中，在冰冷下加入甲烷磺酰氯35μl，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到4-[({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]-1-(甲基磺酰)哌啶-4-甲酸甲酯85mg。
实施例10
在8-(环己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐200mg的异丙醇5ml溶液中，加入三乙胺220μl以及(三甲基甲硅烷基)异氰酸酯72μl，搅拌6小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层依次用水、饱和碳酸氢钠水溶液、以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。将所得到的固体在乙酸乙酯中混悬，加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液120μl，搅拌。过滤除去所生成的固体，进行干燥，得到N-[(3S)-1-氨基甲酰基哌啶-3-基]-8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐170mg。
实施例11
在8-(环己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐200mg中加入吡啶5ml以及磺酰胺217mg，加热回流4小时。在室温下自然冷却后，向反应液中加入水以及氯仿，进行分液操作。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。将所得到的固体在乙酸乙酯中混悬，加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液120μl。过滤除去所生成的固体，进行干燥，得到N-[(3S)-1-(氨基磺酰)哌啶-3-基]-8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐151mg。
实施例12
在(3R)-3-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-5-甲基己酸叔丁酯216mg的二氯甲烷2ml溶液中加入三氟乙酸2ml，搅拌一整夜。在减压下蒸馏除去溶剂，加入水、饱和碳酸氢钠水溶液、1M盐酸、以及氯仿，进行分液操作。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。在所得到的纯化物中加入乙酸乙酯、以及二异丙基醚，过滤除去所生成的固体，进行干燥，得到(3R)-3-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-5-甲基己酸147mg。
实施例13
在8-(环己基甲氧基)-N-[(1S)-1-(2-氟苯基)-3-羟基丙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺290mg的二氯甲烷溶液中加入1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯并碘氧杂戊环-3(1H)-酮300mg，搅拌一整夜。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水、硫代硫酸钠水溶液、以及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和碳酸氢钠水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残渣以及2-甲基-2-丁烯230μl的二氧杂环己烷6.5ml溶液中，在水浴下加入亚氯酸钠93mg以及磷酸二氢钠315mg的1.7ml水溶液，水浴下搅拌30分钟。向反应液中加入水、1M盐酸以及氯仿，进行分液操作。将有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。向所得到的纯化物中加入二异丙基醚，过滤所生成的固体，进行干燥，得到(3S)-3-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-3-(2-氟苯基)丙酸80mg。
实施例14
在氢化锂铝20mg的THF5ml混悬液中在冰冷下加入(2R)-2-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-3-(2-甲基苯基)丙酸甲酯220mg的THF2ml溶液，在冰冷下搅拌7小时。向反应液中加入硫酸钠十水合物160mg，搅拌片刻。将反应液进行硅藻土过滤后，在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。将所得到的纯化物在乙酸乙酯中溶解，加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液。在减压下蒸馏除去溶剂后，加入二异丙基醚，搅拌。过滤除去所生成的固体，进行干燥，得到8-(环己基甲氧基)-N-[(1R)-2-羟基-1-(2-甲基苄基)乙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐72mg。
实施例15
在(2E,4S)-4-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-4-苯基丁-2-烯酸甲酯185mg的乙酸乙酯3.7ml溶液中加入10%钯-碳20mg，在氢气气氛下搅拌8小时。将反应液进行硅藻土过滤，在减压下蒸馏除去溶剂，得到(4S)-4-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-4-苯基丁酸甲酯165mg。
实施例16
在8-(环己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺245mg中加入乙酸乙酯12ml、以及4M氯化氢/乙酸乙酯溶液364μl，搅拌。过滤除去所生成的固体，进行干燥，得到8-(环己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺盐酸盐258mg。
实施例17
在8-[(2-氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸乙酯280mg、4-(二甲基氨基)吡啶208mg、以及氯仿5ml的溶液中在冰冷下加入三氯乙酰氯191μl，在室温下搅拌1小时、在65℃下搅拌一整夜。
在室温下自然冷却后，在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残渣中加入乙腈、以及(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-苯基乙烷胺429mg，搅拌一整夜。向反应液中加入水以及氯仿，进行分液操作。
将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到3-{[(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-苯基乙基]氨基甲酰基}-8-[(2-氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸乙酯370mg。
实施例18
在8-[(2-氟苄基)氧基]-3-{[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]氨基甲酰基}-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酸100mg、4-甲基吗啉28μl以及二甲氧基乙烷0.7ml的混合液中，在冰冷下加入氯甲酸异丁酯34μl，在室温下搅拌一整夜。过滤除去不溶物后，在滤液中在冰冷下，加入硼氢化钠16mg、以及甲醇210μl，在冰冷下搅拌30分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液以及氯仿，进行分液操作。将有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到8-[(2-氟苄基)氧基]-6-(羟甲基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺21mg。
实施例19
在8-(环己基甲氧基)-N-[(1R)-2-(1,3-二氧代-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺300mg的乙醇6ml混悬液中加入肼一水合物0.13ml，在85℃下搅拌1小时。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到N-[(1R)-2-氨基-1-苯基乙基]-8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺200mg。
实施例20
在4-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-4-(2-甲氧基-2-氧代乙基)哌啶-1-甲酸苄基1.2g的甲醇30ml溶液中加入10%钯-碳300mg，在氢气气氛下，搅拌一整夜。将反应液进行硅藻土过滤后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到[4-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)哌啶-4-基]乙酸甲酯900mg。
实施例21
在8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸300mg的THF5ml混悬液中加入1,1'-羰二咪唑253mg，在60℃下搅拌1小时。接着，在冰冷下，加入乙酸3-(氨基磺酰)丙酯283mg及1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯389μl，在室温下搅拌一整夜。向反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。由于反应没有结束，因此，再次向所得到的纯化物中加入乙酸3-(氨基磺酰)丙酯57mg、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐60mg、4-(二甲基氨基)吡啶38mg以及DMF2ml，在室温下搅拌一整夜。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液以及氯仿，进行分液操作。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。向所得到的生成物中加入乙酸乙酯以及乙醇，搅拌。过滤除去所生成的固体，进行干燥，得到乙酸3-[({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)磺酰]丙酯149mg。
实施例22
在乙酸3-[({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)磺酰]丙酯130mg中加入甲醇2ml、THF2ml以及1M氢氧化钠水溶液1ml，搅拌8.5小时。在减压下蒸馏除去溶剂，在所得到的残渣中加入水和1M盐酸。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。向所得到的纯化物中加入乙酸乙酯以及己烷，搅拌。过滤除去所生成的固体，进行干燥，得到8-(环己基甲氧基)-N-[(3-羟基丙基)磺酰]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺41mg。
实施例23
在8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸8.7mg、环丙胺5.1mg、1-羟基苯并三唑4.1mg、DMF1ml以及二异丙基乙胺28μl的混合物中加入N-环己基碳二亚胺-N'-丙基氧甲基聚苯乙烯(Biotage公司制PS-Carbodiimide)50mg，在室温下搅拌16小时。接着，加入DMF1ml以及大孔三乙基铵甲基聚苯乙烯碳酸盐(Biotage公司制MP-Carbonate)50mg以及聚苯乙烯·异氰酸甲酯(Biotage公司制PS-Isocyanate)50mg，在室温下搅拌3小时。过滤除去反应液的树脂，将滤液在减压下浓缩。将所得到的残渣通过制备HPLC(高效液相)纯化，得到8-(环己基甲氧基)-N-环丙基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺8.7mg。
实施例24
在8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸5.8mg、(S)-(+)-2-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐6.1mg、1-羟基苯并三唑2.7mg、DMF700μl以及二异丙基乙胺19μl的混合物中加入N-环己基碳二亚胺-N'-丙基氧甲基聚苯乙烯(Biotage公司制PS-Carbodiimide)50mg，在室温下搅拌20小时。接着，加入大孔三乙基铵甲基聚苯乙烯碳酸盐(Biotage公司制MP-Carbonate)50mg以及聚苯乙烯·异氰酸甲酯(Biotage公司制PS-Isocyanate)50mg，在室温下搅拌2小时。过滤除去树脂，在减压下浓缩滤液，在所得到的残渣中加入THF100μl、甲醇200μl以及1M氢氧化钠水溶液50μl，在50℃下搅拌20小时。在自然冷却至室温的反应混合物中加入水0.5ml以及1M盐酸50μl，减压下浓缩。将所得到的残渣通过制备HPLC纯化，得到(2S)-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)(苯基)乙酸6.7mg。
实施例25
在8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸5.8mg、(3R)-3-氨基-4-苯基丁酸叔丁酯7.1mg、1-羟基苯并三唑2.7mg、DMF700μl以及二异丙基乙胺19μl的混合物中加入N-环己基碳二亚胺-N'-丙基氧甲基聚苯乙烯(Biotage公司制PS-Carbodiimide)50mg，在室温下搅拌20小时。向反应混合物中加入大孔三乙基铵甲基聚苯乙烯碳酸盐(Biotage公司制MP-Carbonate)50mg以及聚苯乙烯·异氰酸甲酯(Biotage公司制PS-Isocyanate)50mg，在室温下搅拌2小时。过滤除去树脂，在减压下浓缩滤液，在所得到的残渣中加入1,4-二氧杂环己烷100μl以及4M氯化氢/1,4-二氧杂环己烷溶液200μl，在室温下搅拌20小时。在减压下浓缩反应混合物，将所得到的残渣通过制备HPLC纯化，得到(3R)-3-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-4-苯基丁酸5.6mg。
实施例26
将N-[(1R)-2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-苯基乙基]-8-羟基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺8.5mg、α-溴-2,5-二氟甲苯5.6mg、碳酸钾5.0mg以及DMF700μl的混合物在··℃下搅拌28小时。向反应混合物中加入水1ml、饱和食盐水0.5ml以及氯仿4ml，进行分液操作。在减压下浓缩有机层，向残渣中加入THF300μl以及1M盐酸300μl，在室温下搅拌6小时。向反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液300μl以及饱和碳酸氢钠水100μl，用氯仿3ml萃取。在减压下蒸馏除去溶剂，将所得到的残渣通过制备HPLC纯化，得到8-[(2,5-二氟苄基)氧基]-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺6.3mg。
实施例27
在8-(环己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐250mg的甲醇10ml溶液中在冰冷下，加入三乙胺157μl、分子筛3A300mg、乙酸323μl、[(1-乙氧基环丙基)氧基](三甲基)硅烷1.53ml、氰基硼氢化钠146mg，在加热回流下搅拌6小时。过滤除去不溶物，将滤液在减压下浓缩。在所得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水以及氯仿，进行分液操作。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。在所得到的纯化物、乙酸乙酯、以及甲醇的混合物中在冰冷下加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残渣中加入乙酸乙酯以及己烷并搅拌。过滤除去所生成的固体，进行干燥，得到8-(环己基甲氧基)-N-[(3S)-1-环丙基哌啶-3-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐136mg。
实施例28
在8-(环己基甲氧基)-2-甲基-N-[(1R)-2-{甲基[(2-硝基苯基)磺酰]氨基}-1-苯基乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺200mg的DMF3ml溶液中加入碳酸钾140mg以及4-甲基苯硫醇50mg，搅拌3小时。向反应液中加入水以及氯仿/甲醇(9/1)，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到8-(环己基甲氧基)-2-甲基-N-[(1R)-2-(甲基氨基)-1-苯基乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺80mg。
实施例29
在(2S,4S)-4-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-1-甲基吡咯烷-2-甲酸甲酯150mg的二氯甲烷4ml溶液中在冰冷下，滴加1M氢化二异丁基铝/甲苯溶液1.5ml，在冰冷下搅拌2小时。接着，加入1M盐酸，将反应液进行硅藻土过滤，在滤液中加入乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。在所得到的纯化物的乙酸乙酯溶液中加入氯化氢/乙酸乙酯溶液，过滤除去所生成的固体，进行干燥，得到8-(环己基甲氧基)-N-[(3S,5S)-5-(羟甲基)-1-甲基吡咯烷-3-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐25mg。
实施例30
在N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺32mg的N-甲基-2-吡咯烷酮0.6ml溶液中，加入哌啶-4-甲酸乙酯0.05ml，在微波照射下在150℃下反应30分钟，进一步在200℃下反应30分钟。加入碳酸钾24mg，在微波照射下在240℃下反应2小时。在所得到的反应液中加入饱和氯化铵水溶液以及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。向所得到的纯化物中加入己烷以及异丙基醚，过滤除去所生成的固体，进行干燥，得到1-{5-[({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]吡啶-2-基}哌啶-4-甲酸14mg。
实施例31
在N-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]-8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺70mg的N-甲基-2-吡咯烷酮1mL溶液中加入哌啶-3-甲酸乙酯0.12mL，在微波照射下在240℃下反应50分钟。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液以及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到1-{5-[({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)甲基]吡啶-2-基}哌啶-3-甲酸乙酯43mg。
实施例32
在N-{[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}丝氨酸甲酯270mg的甲醇7mL溶液中加入双胍210mg以及甲醇钠115mg，在65℃下搅拌8小时。自然冷却后，过滤除去不溶物，依次用甲醇、水、以及己烷洗涤，得到8-(环己基甲氧基)-N-[1-(4,6-二氨基-1,3,5-三嗪-2-基)-2-羟基乙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺75mg。
实施例33
将8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸860mg、1-苄基-4-甲基哌啶-4-胺二盐酸盐992mg、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N',-四甲基脲六氟磷酸盐170mg、二异丙基乙胺3mL、DMF10mL的混合液搅拌1天。向反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到N-(1-苄基-4-甲基哌啶-4-基)-8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺1.25g。
实施例34
使N-(1-苄基-4-甲基哌啶-4-基)-8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺1.15g、氯甲酸1-氯乙酯0.4mL、以及二氯乙烷15mL的混合液加热回流一整夜。在室温下自然冷却后，在减压下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入甲醇15mL，加热回流6小时。在室温下自然冷却后，在减压下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液以及氯仿，进行分液操作。将有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将残渣纯化，得到8-(环己基甲氧基)-2-甲基-N-(4-甲基哌啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺426mg。
实施例35
在(3S)-3-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-3-苯基丙酸100mg的DMF1mL溶液中加入1,1'-羰二咪唑43mg，搅拌30分钟。向反应溶液中加入甲烷磺酰胺24mg以及1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一烯0.039mL，搅拌5小时。向反应液中加入1M盐酸以及乙酸乙酯，进行分液操作。将所得到的有机层用水、以及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，将残渣通过硅胶柱色谱法纯化。在纯化物中加入乙酸乙酯以及己烷，过滤除去所生成的固体，进行干燥，得到8-(环己基甲氧基)-2-甲基-N-{(1S)-3-[(甲基磺酰)氨基]-3-氧代-1-苯基丙基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺41mg。
实施例661
在(1R,2R)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-5-甲基二氢化茚-2-甲酸甲酯149mg的二氧杂环己烷6ml混悬液中加入3M盐酸6ml，在80℃下搅拌4小时。自然冷却后，在减压下蒸馏除去溶剂后，在所得到的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液、柠檬酸水溶液、氯仿，进行分液操作。将有机层用无水硫酸镁进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残渣中加入二异丙基醚，过滤除去不溶物，进行干燥，得到(1R,2R)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-5-甲基二氢化茚-2-甲酸126mg。
实施例663
在甲醇6ml中加入钠4.5mg，使其溶解。加入rac-(1R,2R)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸甲酯300mg，在90℃下搅拌5小时。自然冷却后，在减压下蒸馏除去溶剂后，在所得到的残渣中加入10%柠檬酸水溶液、乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，用乙酸乙酯-己烷洗涤，得到rac-(1R,2S)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-1,2,3,4-四氢萘-2-甲酸甲酯139mg。
实施例669
通过与上述的实施例1同样的方法，使用制造例123的化合物，制造(1S,2R)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-4-甲基二氢化茚-2-甲酸甲酯。
实施例673
通过与上述的实施例1同样的方法，使用制造例123的化合物，制造(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4-甲基二氢化茚-2-甲酸甲酯。
实施例674
通过与上述的实施例1同样的方法，使用制造例115的化合物，制造(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-7-氟二氢化茚-2-甲酸甲酯。
实施例683
通过与上述的实施例1同样的方法，使用制造例139的化合物，制造作为顺式体的外消旋体的、rac-(1R,2R)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-7-氟二氢化茚-2-甲酸甲酯。
实施例684
通过与上述的实施例1同样的方法，使用制造例115的化合物，制造(1S,2R)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-7-氟二氢化茚-2-甲酸甲酯。
实施例685
通过与上述的实施例1同样的方法，使用制造例140的化合物，制造(1R,2S)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-7-氟二氢化茚-2-甲酸甲酯。需要说明的是，上述实施例684的化合物与本实施例685的化合物彼此为对映异构体(镜像异构体)。
实施例693
使用实施例669的化合物，通过与上述的实施例661同样的方法制造。
实施例695
使用实施例663的化合物，通过与上述的实施例661同样的方法制造。
实施例698
使用实施例673的化合物，通过与上述的实施例661同样的方法制造。
实施例699
使用实施例674的化合物，通过与上述的实施例661同样的方法制造。
实施例702
使用实施例678的化合物，通过与上述的实施例661同样的方法制造。
实施例703
使用实施例683的化合物，通过与上述的实施例661同样的方法制造。
实施例704
使用实施例684的化合物，通过与上述的实施例661同样的方法制造。
实施例705
使用实施例685的化合物，通过与上述的实施例661同样的方法制造。
实施例709
在8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[2,2-二甲基5-(3-甲基苯基)-1,3-二氧杂环己烷-5-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺301mg中加入二氧杂环己烷3ml、甲醇3ml、以及1M盐酸6ml，1搅拌4小时。在冰冷下向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液、水、乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。向所得到的纯化物中加入己烷及乙酸乙酯，过滤除去不溶物，进行干燥，得到8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1,3-二羟基-2-(3-甲基苯基)丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺172mg。
实施例710
在[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]丙二酸二乙酯252mg中加入乙醇4ml、20%乙醇钠/乙醇溶液0.23ml、以及1-碘丁烷0.31ml，在70℃下搅拌3小时。接着，加入乙醇钠11mg，在70℃下搅拌1小时。向反应液中加入柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液以及氯仿，进行分液操作。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]丙二酸二乙丁酯69mg。
实施例711
在[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]丙二酸二乙基丁酯68mg的乙醇1.4ml混合液中加入氯化钙35mg的水0.34ml溶液。接着，在冰冷下加入硼氢化钠24mg，在冰冷下搅拌1小时、在室温下搅拌4小时。进一步加入乙醇2ml、氯化钙35mg的水0.34ml溶液、以及硼氢化钠24mg，在室温下1搅拌5小时。再加入氯化钙35mg的水0.34ml溶液、硼氢化钠24mg，在室温下1搅拌5小时。在所得到的反应液中加入1M盐酸、以及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化，得到8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1-羟基-2-(羟甲基)己烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺32mg。
实施例712
在rac-(1R,2R)-1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-2-羟基二氢化茚-1-甲酸甲酯229mg的乙醇3.4ml及THF0.68ml的溶液中在冰冷下加入硼氢化钠68mg，在室温下搅拌4小时。向反应液中加入1M盐酸以及乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。向所得到的纯化物中加入二异丙基醚，过滤除去所生成的固体，进行干燥，得到rac-8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(1R,2S)-2-羟基-1-(羟甲基)-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺74mg。
实施例713
在1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氧基)-1H-苯并三唑100mg中加入二氯甲烷1.7ml、(S)-(-)-1-苯基乙胺0.065ml、以及三乙胺0.07ml，搅拌一整夜。向反应液中加入水以及氯仿，进行分液操作，用无水硫酸钠进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。向所得到的纯化物中加入二异丙基醚，过滤除去所生成的固体，进行干燥，得到8-(环己基甲氧基)-2-甲基-N-[(1S)-1-苯基乙基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺80mg。
实施例714
在实施例766的化合物100mg的THF3.3ml以及水1.7ml的混合物中在冰冷下加入高碘酸钠，在室温下搅拌2小时、在50℃下搅拌3小时。向反应液中加入水和乙酸乙酯，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠进行干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。在所得到的残渣的THF2ml以及甲醇2ml混合物中在冰冷下加入硼氢化钠39mg，在冰冷下搅拌1小时、在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯、水，进行分液操作。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁进行干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法将所得到的残渣纯化。将所得到的纯化物用乙酸乙酯以及己烷洗涤，得到8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(1,5-二羟基-3-苯基戊烷-3-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺33mg。
实施例758
使用制造例240的化合物，通过与上述的实施例1同样的方法制造。
实施例759
使用制造例172的化合物，通过与上述的实施例1同样的方法制造。
实施例766
使用制造例278的化合物，通过与上述的实施例1同样的方法制造。
实施例767
使用制造例279的化合物，通过与上述的实施例1同样的方法制造。
实施例797
使用制造例172的化合物，通过与上述的实施例1同样的方法制造。
实施例798
使用制造例172的化合物，通过与上述的实施例1同样的方法制造。
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
表17-1
表18
表19
表20
表21
表22
PEx Syn Dat
25 PEx25 ESI+：162
26 PEx26 ESI+：335
27 PEx27 ESI+：336
28 PEx28 ESI+：180
29 PEx11 CI+：228
30 PEx11 ESI十：214
31 PEx15 ESI+：303
32 PEx3 ESI+：241
33 PEx4 ESI+：317
34 PEx4 ESI+：329
35 PEx4 ESI+：311
36 PEx4 ESI+：317
37 PEx4 ESI+：371
38 PEx4 ESI+：329
39 PEx4 ESI+：347
40 PEx4 ESI+：351
41 PEx5 ESI+：301
42 PEx5 ESI+：289
43 PEx5 ESI+：343
44 PEx5 ESI+：283
45 PEx5 ESI+：319
46 PEx5 ESI十：275
47 PEx5 ESI+：303
48 PEx5 ESI十：367
49 PEx5 ESI十：323，325
50 PEx5 ESI+：303
51 PEx5 ESI+：315
52 PEx9 ESI+：197
53 PEx9 CI+：199
54 PEx9 CI÷：225
55 PEx9 EI：210
56 PEx9 ESI+：197
57 PEx2 ESI+：518
58 PEx10 ESI+：410
表23
表24
PEx Syn Dat
91 PEx10 ESI+：436
92 PEx5 ESI+：289
93 PEx11 ESI+：234
94 PEx11 ESI+：214
95 Ex5 ESI十：235
96 PEx11 ESI+：216
97 Ex5 ESI+：236
98 PEx4 ESI+：395
99 PEx11 ESI+：242
表25
表25-1
表26
表27
PEx Syn Dat
156 PEx106 ESI+：442
157 PEx106 ESI+：446
158 PEx106 ESI+：44674 -->
159 PEx106 ESI+：428
160 PEx107 ESI+：404
161 PEx107 ESI+：404
162 PEx107 ESI+：400
163 PEx107 ESI+：400
164 PEx107 APCI/ESI+：404
表28
表28-1
PEx Syn Dat76 -->
190 PEx190 ESI+：312
191 PEx191 ESI+：248
192 PEx192 ESI+：234
193 PEx193 ESI+：322
194a PEx194 ESI+：324
194b PEx194 EI：205
195 PEx195 EI：188
表29
表29-1
表30
PEx Syn Dat
226 PEx114 ESI+：208
227 PEx12 ESI+：337,339
228 PEx137 ESI+：208
229 PEx137 ESI+：194
230 PEx137 ESI+：206
231 PEx137 ESI+：194
232 PEx137 ESI+：194
233 PEx137 ESI+：194
234 PEx137 ESI+：194
235 PEx168 ESI十：356[M十Na]+
236 PEx169 ESI+：180
237a PEx170,171 ESI+：32479 -->
237b PEx170,171 ESI+：324
238 PEx171 ESI+：382
239 PEx171 ESI+：376[M+Na]+
240 PEx172 ESI+：166
241 PEx174 ESI+：326
242 PEx174 ESI+：326
243 PEx176，Ex16 ESI+：192
244 PEx176，Ex16 ESI+：192
245 PEx176，Ex16 ESI+：192
246 PEx178 ESI+：234(M+Na)+
247 PEx179 APCI/ESI+：226
248 PEx179 ESI+：326
249 PEx180 APCI/ESI+：274[M+Na]+
250 PEx180 APCI/ESI+：274[M+Na]+
251 PEx180 ESI+：193
252 PEx180 CI+：233
253 PEx180 APCI/ESI+：266
254 PEx181 ESI+：324
255 PEx184 ESI+：290
256 PEx186 APCI/ESI+：222
257 PEx186 ESI+：208
258 PEx186 APCI/ESI+：222
表31
表32
表33
表34
表35
表36
表37
表38
表39
表40
表41
表42
表43
表44
表45
表46
表47
表48
表49
表50
表51
表52
表53
表54
表55
表56
表57
表58
表59
表60
表61
表62
表63
表64
表65
表66
表67
表68
表69
表70
表71
表72
表73
表74
表75
表76
表77
表78
表79
表80
表81
表82
表83
表84
表85
表86
表87
表88
表89
表90
表91
表92
表92-1
表93
表94
表95
表96
表97
表98
表99
表99-1
表100
表101
Ex Syn Dat
31 Ex31 ESI+：534
32 Ex32 ESI+：441
33 Ex33 ESI+：475
34 Ex34 ESI+：385
35 Ex35 ESI+：513
36 Ex1 ESI+：462
37 Ex1 ESI+：504
38 Ex1 ESI+：402
39 Ex1 ESI+：416
40 Ex1 ESI+：374
41 Ex1 ESI+：388
42 Ex1 ESI+：402
43 Ex1 ESI+：402
44 Ex1 ESI+：456
45 Ex1 ESI+：516
46 Ex1 ESI+：480
47 Ex1 ESI+：472
48 Ex1 ESI+：437
49 Ex1 ESI+：451
50 Ex1 ESI+：457
51 Ex1 ESI+：471
52 Ex1 ESI+：450
53 Ex1 ESI+：374
54 Ex1 ESI+：486
55 Ex1 ESI+：442
56 Ex1 ESI+：430
57 Ex1 ESI+：456,458
58 Ex1 ESI+：431
59 Ex1 ESI+：464
60 Ex1 ESI+：456,458
表102
Ex Syn Dat
61 Ex1 ESI+：577
62 Ex1 ESI+：518
63 Ex1 ESI+：456,458
64 Ex1 ESI+：458
65 Ex1 ESI+：472153 -->
66 Ex1 ESI+：457
67 Ex1 ESI+：440
68 Ex1 ESI+：440
69 Ex1 ESI+：440
70 Ex1 ESI+：498
71 Ex1 ESI+：415
72 Ex1 ESI+：484
73 Ex1 ESI+：537
74 Ex1 ESI+：458
75 Ex1 ESI+：428
76 Ex1 ESI+：543
77 Ex1 ESI+：484
78 Ex1 ESI+：414
79 Ex1 ESI+：499
80 Ex1 ESI+：464
81 Ex1 ESI+：456
82 Ex1 ESI+：456
83 Ex1 ESI+：486
84 Ex1 ESI+：456
85 Ex1 ESI+：472
86 Ex1 ESI+：471
87 Ex1 ESI+：498
88 Ex1 ESI+：515
89 Ex1 ESI+：487
90 Ex1 ESI+：357
表103
Ex Syn Dat
91 Ex1 ES1+：512
92 Ex1 ESI+：498
93 Ex1 ESI+：484
94 Ex1 ESI+：606
95 Ex1 ESI+：473
96 Ex1，16 ESI+：360
97 Ex1，16 ESI+：374
98 Ex1，16 ESI+：409
99 Ex1，16 ESI+：409
100 Ex1，16 ESI+：409
101 Ex1，16 ESI+：435154 -->
102 Ex1，16 ESI+：408
103 Ex1，16 ESI+：360
104 Ex1，16 ESI+：342
105 Ex1，16 ESI+：401
106 Ex1，16 ESI+：386
107 Ex1，16 ESI+：422
108 Ex1，16 ESI+：462
109 Ex1，16 ESI+：374
110 Ex1，16 ESI+：388
111 Ex1，16 ESI+：422
112 Ex1，16 ESI+：360
113 Ex1，16 ESI+：346
114 Ex1，16 ESI+：388
115 Ex1，16 ESI+：420
116 Ex1，16 ESI+：332
117 Ex1，16 ESI+：346
118 Ex1，16 ESI+：388
119 Ex1，16 ESI+：438
120 Ex1，16 ESI+：461
表104
表105
Ex Syn Dat
151 Ex1，16 ESI+：414
152 Ex1，16 ESI+：429
153 Ex1，16 ESI+：376
154 Ex1，16 ESI+：426
155 Ex1，16 ESI+：426
156 Ex1，16 ESI+：438
157 Ex1，16 ESI+：438
158 Ex1，16 ESI+：438
159 Ex1，16 ESI+：390
160 Ex1，16 ESI+：394
161 Ex1，16 ESI+：392
162 Ex1，16 ESI+：414
163 Ex1，16 ESI+：398
164 Ex1，16 ESI+398
165 Ex1，16 ESI+：399
166 Ex1，16 ESI+：372
167 Ex1，16 ESI+：386
168 Ex1，16 ESI+：422
169 Ex1，16 ESI+：434
170 Ex1，16 ESI+：415
171 Ex12 ESI+：442
172 Ex12 ESI+：402
173 Ex12 ESI+：416
174 Ex12 ESI+：428
175 Ex12 ESI+：428
176 Ex12 ESI+：416
177 Ex12 ESI+：430
178 Ex12 ESI+：442
179 Ex12 ESI+：428
180 Ex12 ESI+：442
表106
Ex Syn Dat
181 Ex12，16 ESI+：374
182 Ex13 ESI+：470,472
183 Ex13 ESI+：470,472
184 Ex13 ESI+：470,472
185 Ex13 ESI+：454157 -->
186 Ex13 ESI+：454
187 Ex16 ESI+：464
188 Ex16 ESI+：402
189 Ex16 ESI+：462
190 Ex2 ESI+：558
191 Ex2 ESI+：522
192 Ex2 ESI+：510
193 Ex2 ESI+：562
194 Ex2 ESI+：536
195 Ex2 ESI+：550
196 Ex2 ESI+：540
197 Ex2 ESI+：540
198 Ex2 ESI+：556,558
199 Ex2 ESI+：572
200 Ex3 ESI+：426
201 Ex3，12 ESI+：458
202 Ex3，16 ESI+：444
203 Ex3，16 ESI+：408
204 Ex3，16 ESI+：394
205 Ex3，16 ESI+：396
206 Ex3，16 ESI+：448
207 Ex3，16 ESI+：422
208 Ex3，16 ESI+：436
209 Ex3，16 ESI+：426
21O Ex3，16 ESI+：442,444
表107
Ex Syn Dat
211 Ex5 ESI+：371
212 Ex5 ESI+：357
213 Ex5 ESI+：331
214 Ex5 ESI+：357
215 Ex5 ESI+：443
216 Ex5 ESI+：399
217 Ex5 ESI十：371
218 Ex5 ESI+：415
219 Ex5 ESI+：387
220 Ex5 ESI+：373
221 Ex6 ESI+：457158 -->
222 Ex6 ESI+：457
223 Ex6 ESI+：429
224 Ex6 ESI+：387
22S Ex6，16 ESI+：401
226 Ex6，16 ESI+：385
227 Ex6，16 ESI+：385
228 Ex6，16 ESI+：371
229 Ex6，16 ESI+：415
230 Ex6，16 ESI+：413
231 Ex7，16 ESI+：399
232 Ex8 ESI+：462
233 Ex8 ESI+：485
234 Ex8，16 ESI+：413
235 Ex8，16 ESI+：399
236 Ex8，16 ESI+：413
237 Ex9 ESI+：52l
238 Ex9，16 ESI+：449
239 PEx1，3，16 ESI+：382
240 PEx1，3，16 ESI+：396
表108
表109
Ex Syn Dat
271 PEx5 ESI+：443
272 PEx5 ESI+：430
273 PEx5 ESI+：414
274 PEx5 ESI+：400
275 PEx5 ESI+：450
276 PEx5 ESI+：429
277 PEx5 ESI+：442
278 PEx5 ESI+：442
279 PEx5 ESI+：507
280 PEx5 ESI+：471
281 PEx5 ESI+：443
282 PEx5 ESI+：442
283 PEx5 ESI+：401
284 PEx5 ESI+：415
285 PEx5，16 ESI+：423
286 PEx5，16 ESI+：423
287 PEx5，16 ESI+：436
288 PEx5，16 ESI+：450
289 PEx5，16 ESI+：434
290 Ex6 ESI+：519
291 PEx5 ESI+：505
292 Ex1，16 ESI+：477
293 Ex1 ESI+：440
294 PEx5 ESI+：412
295 Ex1 ESI+：413,415
296 Ex1 ESI+：288
297 Ex1 ESI+：413
298 Ex31，16 ESI+：534.5
299 Ex3，16 ESI+：404
300 Ex1 ESI+：547
301 Ex1 ESI+：464
302 PEx5 ESI+：450
303 Ex3，16 ESI+：404
304 Ex3，16 ESI+：421
表110
表111
Ex Syn Dat
331 Ex1 ESI+：520
332 Ex1 ESI+：508
333 Ex1 ESI+：450
334 Ex1 ESI+：506
335 Ex1 ESI+：466
336 Ex1 ESI+：528
337 Ex1 ESI+：478
338 Ex1 ESI+：432
339 Ex1 ESI+：432
340 Ex1 ESI+：390
341 Ex6，16 ESI+：371
342 Ex1，16 ESI+：362
343 Ex1，16 ESI+：441
344 Ex19 ESi+：407
345 Ex1 ESI+：472
346 Ex1 ESI+：456
347 PEx15 ESI+：303
348 Ex12 ESI+：456
349 Ex6 ESI+：385
350 Ex1 ESI+：376
351 Ex1 ESI+：438
352 Ex1 ESI+：442
353 PEx5 ESI+：428
354 Ex1，16 ESI+：411
355 Ex11 ESI+：450
356 Ex11 ESI+：436
357 Ex1 ESI+：473
358 Ex5 ESI+：373
359 Ex6，16 ESI+：387
360 Ex1 ESI+：406
表112
Ex Syn Dat
361 Ex1 ESI+：515
362 Ex5 ESI+：415
363 PEx5 ESI+：401
364 Ex6 ESI+：429
365 Ex1，16 ESI+：413163 -->
366 Ex6，16 ESI+：413
367 Ex9，16 ESI+：475
368 PEx5 ESI+：415
369 Ex1 ESI+：436
370 Ex13 ESI+：450
371 Ex11 ESI+：436
372 Ex1，16 ESI+：415
373 Ex1，16 ESI+：397
374 Ex27，16 ESI+：397
375 PEx5 ESI+：493
376 Ex9，16 ESI+：449
377 Ex1 ESI+：473
378 Ex5 ESI+：373
379 Ex6 ESI+：387
380 Ex1 ESI+：473
381 Ex5 ESI+：373
382 Ex6 ESI+：387
383 Ex1，16 ESI+：430
384 Ex1，16 ESI+：413
385 Ex12 ESI+：446
386 Ex12 ESI+：428
387 Ex1 ESI+：471
388 Ex5 ESI+：371
389 Ex12 ESI+：414
390 Ex27，16 ESI+：397
表113
Ex Syn Dat
391 Ex9，16 ESI+：435
392 Ex12 ESI+：464
393 Ex9，16 ESI+：449
394 Ex8，16 ESI+：413
395 Ex6 ESI+：385
396 Ex1 ESI+：529
397 Ex5 ESI+：429
398 PEx5 ESI+：401
399 Ex9，16 ESI+：435
400 Ex12 ESI+：414
401 Ex6 ESI+：443164 -->
402 PEx5 ESI+：415
403 Ex1 ESI+：436
404 Ex6，16 ESI+：425
405 Ex6，16 ESI+：468
406 Ex9，16 ESI+：511
407 Ex1，16 ESI+：415
408 Ex1，16 ESI+：397
409 PEx11，1 ESI+：446
410 PEx5 ESI-：418
411 Ex1 ESI+：506
412 Ex12 ESI+：464
413 Ex12 ESI+：550
414 Ex1 ESI+：436
415 Ex1 ESI+：436
416 Ex1 ESI+：436
417 Ex1 ESI+：450
418 Ex12 ESI+：452
419 PEx5 ESI+：436
420 Ex1，16 ESI+：438
表114
表115
Ex Syn Dat
451 PEx5 ESI+：505
452 PEx5 ESI+：470
453 PEx5 ESI+：464
454 Ex1 ESI+：442
455 PEx5 ESI+：428
456 Ex1 ESI+：506
457 Ex12 ESI+：450
458 Ex1 ESI+：408
459 Ex6 ESI+：519
460 PEx1，3，16 ESI+：444
461 PEx5 ESI+：505
462 Ex1 ESI+：480
463 Ex1 ESI+：394
464 Ex1 ESI+：427
465 Ex1 ESI+：441
466 PEx5 ESI+：413
467 PEx5 ESI+：466
468 PEx5 ESI+：413
469 PEx1 ESI+：480
470 PEx5 ESI+：452
471 PEx1 ESI+：494
472 PEx5 ESI+：466
473 Ex23 ESI+：330
474 Ex23 ESI+：344
475 Ex23 ESI+：330
476 Ex23 ESI+：344
477 Ex1 ESI+：505
478 Ex23 ESI+：342
479 Ex23 ESI+：356
480 Ex23 ESI+：370
表116
Ex Syn Dat
481 Ex23 ESI+：384
482 Ex23 ESI+：358
483 Ex23 ESI+：408167 -->
484 Ex23 ESI+：360
485 Ex23 ESI+：438
486 Ex23 ESI+：376
487 Ex23 ESI+：374
488 Ex23 ESI+：412
489 Ex23 ESI+：412
490 Ex23 ESI+：386
491 Ex23 ESI+：346
492 Ex23 ESI+：360
493 Ex23 ESI+：360
494 Ex23 ESI+：372
495 Ex23 ESI+：400
496 Ex23 ESI+：420
497 Ex23 ESI+：359
498 Ex23 ESI+：387
499 Ex23 ESI+：373
500 Ex23 ESI+：401
501 Ex23 ESI+：399
502 Ex23 ESI+：399
503 Ex23 ESI+：385
504 Ex23 ESI+：399
505 Ex23 ESI+：399
506 Ex23 ESI+：415
507 Ex23 ESI+：413
508 Ex23 ESI+：399
509 Ex23 ESI+：397
510 Ex23 ESI+：397
表117
Ex Syn Dat
511 Ex23 ESI+：428
512 Ex23 ESI+：414
513 Ex23 ESI+：413
514 Ex23 ESI+：399
515 Ex23 ESI+：413
516 Ex23 ESI+：399
517 Ex23 ESI+：399
518 Ex23 ESI+：449
519 Ex23 ESI+：463168 -->
520 Ex23 ESI+：379
521 Ex23 ESI+：379
522 Ex23 ESI+：379
523 Ex23 ESI+：393
524 Ex23 ESI+：393
525 Ex23 ESI+：393
526 Ex23 ESI+：407
527 Ex23 ESI+：407
528 Ex23 ESI+：378
529 Ex23 ESI+：392
530 Ex23 ESI+：392
531 Ex23 ESI+：392
532 Ex23 ESI+：396
533 Ex23 ESI+：396
534 Ex23 ESI+：392
535 Ex23 ESI+：406
536 Ex23 ESI+：406
537 Ex23 ESI+：410
538 Ex23 ESI+：454
539 Ex23 ESI+：406
540 Ex23 ESI+：408
表118
Ex Syn Dat
541 Ex23 ESI+：408
542 Ex23 ESI+：422
543 Ex23 ESI+：422
544 Ex23 ESI+：463
545 Ex23 ESI+：408
546 Ex23 ESI+：447
547 Ex23 ESI+：447
548 Ex23 ESI+：461
549 Ex23 ESI+：465
550 Ex23 ESI+：372
551 Ex23 ESI+：386
552 Ex23 ESI+：386
553 Ex23 ESI+：386
554 Ex23 ESI+：400
555 Ex23 ESI+：433169 -->
556 Ex23 ESI+：408
557 Ex23 ESI+：413
558 Ex23 ESI+：375
559 Ex26 ESI+：422
560 Ex26 ESI+：380
561 Ex26 ESI+：382
562 Ex26 ESI+：368
563 Ex26 ESI+：410
564 Ex26 ESI+：480,482
565 Ex26 ESI+：416
566 Ex26 ESI+：436,438
567 Ex26 ESI+：427
568 PEx5 ESI+：491
569 Ex26 ESI+：438
570 Ex26 ESI+：454,456
表119
Ex Syn Dat
571 Ex26 ESI+：434
572 Ex26 ESI+：438
573 Ex26 ESI+：454,456
574 Ex26 ESI+：456
575 Ex26 ESI+：488
576 Ex26 ESI+：456
577 Ex26 ESI+：420
578 Ex26 ESI+：438
579 Ex26 ESI+：438
580 Ex26 ESI+：420
581 Ex26 ESI+：416
582 Ex26 ESI+：403
583 Ex26 ESI+：442,444
584 Ex26 ESI+：444,446
585 Ex26 ESI+：407
586 Ex26 ESI+：443,445
587 Ex26 ESI+：423
588 Ex24 ESI+：436
589 Ex24 ESI+：376
590 Ex1 ESI+：506
591 Ex24 ESI+：438170 -->
592 Ex24 ESI+：386
593 Ex24 ESI+：402
594 Ex24 ESI+：420
595 Ex24 ESI+：402
596 Ex24 ESI+：430
597 Ex24 ESI+：500,502
598 Ex24 ESI+：428
599 Ex24 ESI+：428
600 Ex24 ESI+：400
表120
Ex Syn Dat
601 Ex24 ESI+：386
602 Ex24 ESI+：400
603 Ex24 ESI+：402
604 Ex24 ESI+：450
605 Ex24 ESI+：514,516
606 Ex24 ESI+：480
607 Ex24 ESI+：478
608 Ex24 ESI+：464
609 Ex24 ESI+：504
610 Ex24 ESI+：481
611 Ex24 ESI+：452
612 Ex24 ESI+：504
613 Ex24 ESI+：480
614 Ex24 ESl+：514,516
615 Ex24 ESI+：450
616 Ex24 ESI+：450
617 Ex24 ESI+：464
618 Ex24 ESI+：514,516
619 Ex24 ESI+：478
620 Ex24 ESI+：496
621 Ex24 ESI+：494
622 Ex24 ESI+：464
623 Ex24 ESI+：472
624 Ex24 ESI+：464
625 Ex24 ESI+：430
626 Ex24 ESI+：414
627 Ex24 ESI+：400171 -->
628 Ex24 ESI+：436
629 Ex24 ESI+：374
630 Ex24 ESI+：428
表121
Ex Syn Dat
631 Ex24 ESI+：414
632 Ex24 ESI+：414
633 Ex24 ESI+：422
634 Ex24 ESI+：422
635 Ex24 ESI+：436
636 Ex24 ESI+：428
637 Ex24 ESI+：436
638 Ex24 ESI+：436
639 Ex24 ESI+：505
640 Ex23 ESI+：370
641 PEx5 ESI+：492
642 Ex25 ESI+：414
643 Ex23 ESI+：368
644 Ex23 ESI+：368
645 Ex23 ESI+：412
646 Ex23 ESI+：369
647 Ex23 ESI+：382
648 Ex23 ESI+：381
649 Ex23 ESI+：399
650 Ex23 ESI+：447
651 Ex23 ESI+：413,415
652 Ex23 ESI+：410
653 Ex23 ESI+：422
654 Ex23 ESI+：404
655 Ex23 ESI+：418
656 Ex1 ESI+：450
657 Ex1，16 ESI+：456
658 Ex1，16 ESI+：406
表122
表123
表124
表125
表126
表127
表128
表128-1
Ex Syn Dat
802 Ex1，16 ESI+：450
803 Ex1，16 ESI+：468
804 Ex1，l6 ESI+：468
805 Ex1，16 ESI+：438
806 Ex1，16 ESI+：456
807 Ex1，16 ESI+：474
808 Ex1，16 ESI+：474
809 Ex1，16 ESI+：468
810 Ex1，16 ESI+：464
811 Ex11 ESI+：462
812 Ex12 ESI+：456
表129
表130
Ex Syn Dat
835 Ex713 ESI+：406
836 Ex8 APCI/ESI+：522
837 Ex8 APCI/ESI+：522
838 Ex8 APCI/ESI+：522
839 Ex8 ESI+：534
840 Ex8 APCI/ESI+：509
841 Ex8 ESI+：496
842 Ex8 ESI+：484
843 PEx12，Ex8 ESI+：490
844 PEx12，Ex8 ESI+：508
845 PEx12，Ex8 ESI+：526
846 PEx165 ESI+：464
847 PEx5 ESI+：437
848 PEx5 ESI+：464
849 PEx5 ESI+：466
850 PEx5 ESI+：440
851 PEx5 ESI+：484
852 PEx5 ESI+：491
853 PEx5 ESI+：436
854 PEx5 ESI+：440
855 PEx5 ESI+：464
856 PEx5 ESI+：491
857 PEx5 ESI+：494
858 PEx5 ESI+：466
859 PEx5 ESI+：492
860 PEx5 ESI+：492
861 PEx5 ESI+：480
862 PEx5 ESI+：448
863 PEx5 ESI+：462
864 PEx5 ESI+：452
865 PEx5 ESI+：450
S66 PEx5 ESI+：458
867 PEx5 ESI+：464
86S PEx5 ESI+：450
表131
产业上的可利用性
式(I)的化合物具有sGC激活作用，可以作为sGC参与的心血管疾病、例如高血压、动脉粥样硬化症、腰椎管狭窄症、动脉末梢疾病及伴随其的间歇性跛行以及重症下肢缺血、稳定或不稳定心绞痛、心力衰竭、血栓症、脑中风、性腺机能减退或肺性高血压的预防或治疗用药物组合物的有效成分使用。

Claims (18)

1.式(I)的化合物或其盐，
其中，
A1为环己基或可被1个以上的F取代的苯基，R1为H，R2为C1-4烷基，R3为H，R5为H，
R4为-Y-A2或A3，
Y为可被选自G2组中的一种以上的基团取代的C1-10亚烷基，
G2组为-CO2H以及-OH，
A2为H、C3-8单环烷基、吡啶基或可被选自C1-4烷基和-CO2H的基团取代的苯基，
A3为可被选自G1组中的一种以上的基团取代的选自环戊基、二氢化茚基、二氢环戊二烯并噻吩基、二氢环戊二烯并呋喃基以及二氢环戊二烯并吡咯基的环烷基或者可被选自G1组中的一种以上的基团取代的哌啶基或吡咯烷基，并且G1组为C1-4烷基、卤素、-CO2H、-OH、-CO2-C1-4烷基、-NO2、苯基以及-SO2-NH2。
2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，A1为环己基、2-氟苯基、2,3-二氟苯基、2,6-二氟苯基或2,3,6-三氟苯基，R4为由下述式(A)、(B)、(C)、(D)、(E)、(F)或(G)中任意一个表示的基团，
在此，R6为H、卤素或C1-4烷基，R7为-CO2H、-CO2-C1-4烷基或-NO2，X为NH、N-C1-4烷基、O、S或-HC＝CH-，n为1，R8为H或C1-4烷基，Z为吡啶基，R9为苯基或C1-4烷基，R10为H或-OH，R11为H或-OH，R12为C1-4烷基、C3-8单环烷基或苯基。
3.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，A1为2,6-二氟苯基，R2为甲基，R4为由式(A)或式(B)表示的基团，X为-HC＝CH-，R6为F，并且R7为-CO2H。
4.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，A1为环己基，R2为甲基，R4为由式(A)或(B)表示的基团，X为-HC＝CH-，R6为F，R7为-CO2H。
5.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R2为甲基，R4为由式(C)或(D)表示的基团。
6.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，A1为环己基或2,6-二氟苯基，R2为甲基，R4为由式(A)或式(B)表示的基团，X为-HC＝CH-，R6为H，R7为-CO2H。
7.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R2为甲基，R4为由式(E)表示的基团。
8.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R2为甲基，R4为由式(F)表示的基团。
9.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，R2为甲基，R4为由式(G)表示的基团。
10.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，化合物为选自由下述化合物组成的组中的化合物：
(3S)-3-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-3-苯基丙酸、
(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]二氢化茚-2-甲酸、
(1S,2R)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)二氢化茚-2-甲酸、
(1R,2S)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)二氢化茚-2-甲酸、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(1,3-二羟基-2-苯基丙烷-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-7-氟二氢化茚-2-甲酸、
(1S,2R)-1-[({8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]-4-甲基二氢化茚-2-甲酸、
(1S,2R)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-5-氟二氢化茚-2-甲酸、
(1S,2R)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-7-氟二氢化茚-2-甲酸、
(1R,2S)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-7-氟二氢化茚-2-甲酸、
(1S,2R)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-4-甲基二氢化茚-2-甲酸、
(1S,2R)-1-[({2-甲基-8-[(2,3,6-三氟苄基)氧基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基}羰基)氨基]二氢化茚-2-甲酸、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基-N-[(1R,2R)-2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-[(2,3-二氟苄基)氧基]-N-(1,3-二羟基-2-苯基丙烷-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[1,3-二羟基-2-(吡啶-2-基)丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-(环己基甲氧基)-N-[(1R)-2-羟基-1-苯基乙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羟基丙烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(2R)-1-羟基-3-甲基丁烷-2-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺以及
N-(1,3-二羟基-2-苯基丙烷-2-基)-8-[(2-氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。
11.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，化合物为选自由下述化合物组成的组中的化合物：
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(1R,2S,3S)-2,3-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-[(2,3-二氟苄基)氧基]-N-[(1R,2S,3S)-2,3-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺以及
N-[(1R,2S,3S)-2,3-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8-[(2-氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。
12.如权利要求2所述的化合物或其盐，其中，化合物为选自由下述化合物组成的组中的化合物：
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(1R,2S,3R)-2,3-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-[(2,3-二氟苄基)氧基]-N-[(1R,2S,3R)-2,3-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺以及
N-[(1R,2S,3R)-2,3-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基]-8-[(2-氟苄基)氧基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。
13.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，化合物为选自由下述化合物组成的组中的化合物：
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(1r,3R,4S)-3,4-二羟基-1-苯基环戊基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺以及
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(1s,3R,4S)-3,4-二羟基-1-苯基环戊基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。
14.如权利要求1所述的化合物或其盐，其中，化合物为选自由下述化合物组成的组中的化合物：
8-(环己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-1-甲基哌啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
(3R)-3-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)-5-甲基己酸、
8-(环己基甲氧基)-N-(1,3-二羟基丙烷-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-(环己基甲氧基)-2-甲基-N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
3-[(1S)-1-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-(1-羟基-2-甲基丙烷-2-基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-N-[(1R,2S)-2,3-二羟基-1-苯基丙基]-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺、
(3R)-4-环丁基-3-({[8-(环己基甲氧基)-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]羰基}氨基)丁酸、
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[(3S)-1-氨基磺酰基哌啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺以及
8-[(2,6-二氟苄基)氧基]-2-甲基-N-[(3S)-哌啶-3-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺。
15.一种药物组合物，其含有权利要求1所述的化合物或其盐以及制药学上容许的赋形剂。
16.如权利要求15所述的药物组合物，其为可溶性鸟苷酸环化酶激活剂。
17.如权利要求15所述的药物组合物，其为血栓闭塞性脉管炎、外周动脉闭塞症、间歇性跛行、重症下肢缺血、雷诺氏病、雷诺氏综合症、高血压或肺性高血压的预防用或治疗用药物组合物。
18.权利要求1所述的化合物或其盐在制造血栓闭塞性脉管炎、外周动脉闭塞症、间歇性跛行、重症下肢缺血、雷诺氏病、雷诺氏综合症、高血压或肺性高血压的预防或治疗用药物组合物中的应用。
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