CN103601669B - 一种1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法 - Google Patents

一种1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种1‑叔丁氧羰基‑2‑甲基‑4‑哌啶酮的合成方法，步骤一、1‑Cbz‑2‑甲基‑3,4‑二氢‑4‑哌啶酮的合成，步骤二、1‑Cbz‑2‑甲基‑4‑哌啶酮的合成，步骤三、1‑叔丁氧羰基‑2‑甲基‑4‑哌啶酮的合成。本发明以4‑甲氧基吡啶为原料，在低温下，先和Cbz‑Cl反应，然后与甲基氯化镁加成，用锌粉还原，氢化，整条路线相比现有技术易于放大生产，更适可工业化大规模生产，且能耗低，收率大大提高。

Description

一种1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法
技术领域
本发明涉及一种1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，属有机合成领域。
背景技术
1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮是一种非常有用的医药中间体，但是目前的合成3-羟基-氮杂环丁烷盐酸盐的方法有以下几种：
第一种方法路线：
第二种方法路线：
第三种方法路线：
第一种方法，路线长，总收率很低不足21%，第二种方法要用到叔丁基锂，比较危险，不易于放大生产，第三种方法，在关环反应过程中会产生一种与反应产物的摩尔比1:1的副产物，不易提纯。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种生产周期短、产率高，纯度高的1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法。
本发明的目的通过以下技术方案来具体实现：
一种1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，包括以下步骤，
步骤一、1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮的合成
反应化学式为：
具体操作为：
将4-甲氧基吡啶溶解在10倍质量的四氢呋喃中，加入三乙胺，降温至-40℃，滴加Cbz-Cl，在滴加完毕后，保持-40℃的温度20分钟，然后滴加浓度为3mol/L的含甲基溴化镁的乙醚溶液，待滴加完毕，恢复室温，继续反应2-3个小时，TLC检测反应完全，用1Mol/L的盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得到1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮，无需纯化，直接用于下一步反应，
其中，所述4-甲氧基吡啶：三乙胺：Cbz-Cl：甲基溴化镁的摩尔比为1：1：1：1.2-2；
步骤二、1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮的合成
反应化学式为：
具体操作为：
将步骤一制得的中间产物1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮溶解在5倍质量的乙酸中，加入锌粉，反应体系加热到100-120℃，反应10-15h，TLC检测反应完毕，冷却过滤，减压蒸去滤液，在浓缩物中加入1倍底物重量的水，调节PH值7-8，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸去有机溶剂，然后减压蒸馏，得到无色液体即为1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮，
其中，所述1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮：锌粉的摩尔比为1：1-4；
步骤三、1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成
将步骤二制得的化合物1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮溶解在6倍质量的甲醇当中，然后加入二碳酸二叔丁酯，再加入钯炭，氢化，反应7.5-9h，反应完毕后过滤，滤去钯炭，用少量的甲醇洗涤滤饼2次，合并滤液，减压蒸去甲醇，乙酸乙酯溶解，然后用1mol/L盐酸洗涤，碳酸钾溶液洗涤，干燥，蒸去溶剂，结晶，即可得到产品1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮，
其中，所述1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮：二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1-2。
优选的，所述步骤一中，4-甲氧基吡啶：三乙胺：Cbz-Cl：甲基溴化镁的摩尔比为1：1：1：1.5。
优选的，所述步骤二中，所述1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮：锌粉的摩尔比为1：4。此时，锌粉在该步反应中的催化效果达到最佳。
优选的，所述步骤三中，所述1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮：二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1.5。
优选的，所述步骤二中，加入锌粉后，反应体系加热到100℃，反应12h。
优选的，所述步骤二中，用碳酸钾调节PH值为8。
优选的，所述步骤三中，所述反应时间为8h。
优选的，所述步骤三中，加入钯炭的量为底物质量的5%，所述钯炭的钯含量为10wt%。
本发明的有益效果：
本发明以4-甲氧基吡啶为原料，在低温下，先和Cbz-Cl反应，然后与甲基氯化镁加成，用锌粉还原，氢化，整条路线相比现有技术简单，且无副产物生成，因而易于放大生产，可真正的实现工业化大规模生产，且能耗低，收率大大提高。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1是本发明合成的中间产物1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮的核磁谱图；
图2是本发明合成的终产物1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的核磁谱图。
具体实施方式
以下结合附图对本发明的优选实施例进行说明，应当理解，此处所描述的优选实施例仅用于说明和解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1：
1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，包括以下步骤：
（1）将150克4-甲氧基（1.375mol)吡啶溶解在1850毫升的四氢呋喃中，加入19ml(1.375mol)的三乙胺，降温至零下40℃，然后滴加235克（1.375mol)的Cbz-Cl,在滴加完毕后，保持零下40℃20分钟，氮气保护下，滴加含3mol/L的甲基溴化镁的乙醚溶液692ml,待滴加完毕，恢复室温，室温反应2个小时，TLC,原料已经反应完全，用500ml 1Mol/L的盐酸淬灭反应，分别用300毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，食盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，蒸去溶剂得到红褐色油状物323.8克，即为1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮，收率96%。不用纯化，直接用于下一步反应。
（2）将步骤（1）制得的1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮280克（1.14mol)溶解在在1140毫升的乙酸中，分批加入296.4克（4.56mol）的锌粉，反应体系加热到100℃，反应12个小时，TLC检测反应完毕，冷却 过滤，减压蒸去溶剂，在浓缩物中加入300ml的水，用碳酸钾调PH值为8，用250ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，蒸去有机溶剂，浓缩物减压蒸馏，得到无色液体187克，即为1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮。收率为66.3%
（3）将步骤（2）制得的化合物110克（0.44mol)溶解在800毫升的甲醇当中，然后加入186克(0.66mol)二碳酸二叔丁酯，再加入底物质量5%的钯炭（10wt%），氢化，反应8个小时，反应完毕后过滤，滤去钯炭，用少量的甲醇洗涤滤饼2次，合并滤液，减压蒸去甲醇，500毫升乙酸乙酯溶解，然后用1mol/L盐酸洗涤，碳酸钾溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得到淡黄色油状物170克，用石油醚：乙酸乙酯为5:1的混合溶剂在零摄氏度左右结晶，过滤，得白色固体85克，即产品1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮。收率95%。
实施例2：
1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，包括以下步骤：
（1）将900克4-甲氧基吡啶（8.25mol)溶解在10升的四氢呋喃中，加入114ml(8.25mol)的三乙胺，降温至零下40℃，然后滴加1410克（8.25mol)的Cbz-Cl,在滴加完毕后，保持零下40℃30分钟，氮气保护下，滴加含3mol/L的甲基溴化镁的乙醚溶液4152ml,待滴加完毕，恢复室温，室温反应2个小时，TLC,原料已经反应完全，用2500ml 1Mol/L的盐酸淬灭反应，分别用1500毫升乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，食盐水洗涤一次，硫酸钠干燥，蒸去溶剂得到红褐色油状物1950克，即为1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮，收率96.3%。不用纯化，直接用于下一步反应。
（2）将步骤（1）制得的1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮1950克（7.94mol)溶解在在8000毫升的乙酸中，分批加入2064克（31.76mol）的锌粉，反应体系加热到120℃，反应10个小时，TLC检测反应完毕，冷却 过滤，，减压蒸去溶剂，在浓缩物中加入1300ml的水，用碳酸钾调PH值7，用250ml乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，蒸去有机溶剂，浓缩物减压蒸馏，得到无色液体1288克，即为1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮。收率为66.1%。
（3）将步骤（2）制得的化合物550克（2.2mol)溶解在4000毫升的甲醇当中，然后加入930克(3.3mol)二碳酸二叔丁酯，再加入底物质量5%的钯炭（10wt%），氢化，反应8个小时，反应完毕后过滤，滤去钯炭，用少量的甲醇洗涤滤饼2次，合并滤液，减压蒸去甲醇，2000毫升乙酸乙酯溶解，然后用1mol/L盐酸洗涤，碳酸钾溶液洗涤，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得到淡黄色油状物,841克，用石油醚：乙酸乙酯为5:1的混合溶剂在零摄氏度左右结晶，过滤，得白色固体417克，即产品1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮。收率93.2%。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于：包括以下步骤，
步骤一、1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮的合成
将4-甲氧基吡啶溶解在10倍质量的四氢呋喃中，加入三乙胺，降温至-40℃，滴加Cbz-Cl，在滴加完毕后，保持-40℃的温度20分钟，然后滴加浓度为3mol/L的含甲基溴化镁的乙醚溶液，待滴加完毕，恢复室温，继续反应2-3个小时，TLC检测反应完全，用1Mol/L的盐酸淬灭反应，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得到1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮，
其中，所述4-甲氧基吡啶：三乙胺：Cbz-Cl：甲基溴化镁的摩尔比为1：1：1：1.2-2；
步骤二、1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮的合成
将步骤一制得的中间产物1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮溶解在5倍质量的乙酸中，加入锌粉，反应体系加热到100-120℃，反应10-15h，TLC检测反应完毕，冷却过滤，减压蒸去滤液，在浓缩物中加入1倍底物重量的水，调节pH值7-8，用乙酸乙酯萃取，干燥，蒸去有机溶剂，然后减压蒸馏，得到无色液体即为1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮，
其中，所述1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮：锌粉的摩尔比为1：1-4；
步骤三、1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成
将步骤二制得的化合物1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮溶解在6倍质量的甲醇当中，然后加入二碳酸二叔丁酯，再加入钯炭，氢化，反应8h，反应完毕后过滤，滤去钯炭，用少量的甲醇洗涤滤饼2次，合并滤液，减压蒸去甲醇，乙酸乙酯溶解，然后用1mol/L盐酸洗涤，碳酸钾溶液洗涤，干燥，蒸去溶剂，结晶，即可得到产品1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮，
其中，所述1-Cbz-2-甲基-4-哌啶酮：二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1.5，加入钯炭的量为底物质量的5%，所述钯炭的钯含量为10wt%。
2.根据权利要求1所述的1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于：所述步骤一中，4-甲氧基吡啶：三乙胺：Cbz-Cl：甲基溴化镁的摩尔比为1：1：1：1.5。
3.根据权利要求1所述的1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于：所述步骤二中，所述1-Cbz-2-甲基-3,4-二氢-4-哌啶酮：锌粉的摩尔比为1：4。
4.根据权利要求1所述的1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于：所述步骤二中，加入锌粉后，反应体系加热到100℃，反应12h。
5.根据权利要求1所述的1-叔丁氧羰基-2-甲基-4-哌啶酮的合成方法，其特征在于：所述步骤二中，用碳酸钾调节pH值为8。
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