CN103420891B - Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺胺三光气的合成方法 - Google Patents

Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺胺三光气的合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺胺三光气的合成方法，由苯乙胺和3-乙基-4-甲基吡咯啉酮在溶剂中，控制一定温度，慢慢滴加三光气反应后处理得到N-［2-(3-乙基-4-甲基-2-氧化-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基］-苯（3），再与氯磺酸反应得到磺化产品，在氨水中反应得到粗品苯磺酰胺，溶剂精制得到成品，反应式为：

Description

Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺胺三光气的合成方法
技术领域
本发明涉及一种Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺胺三光气的合成方法，属于化合物制备领域。
背景技术
格列美脲第三代磺酰脲类口服降血糖药，其降血糖作用的主要机理是刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，部分提高周围组织对胰岛素的敏感性。本品与胰岛素受体结合及离解的速度较格列本脲快，较少引起较重低血糖。口服给药后，格列美脲100%在胃肠道吸收，2～3小时血药浓度达到峰值（Cmax），蛋白结合率大于99.5%。格列美脲通过氧化生物转化作用完全代谢，主要代谢产物是环已基羟甲基衍生物（M1）和羧化衍生物（M2），M1经一个或几个细胞溶质酶作用而进一步代谢为M2，M1在动物模型上与它的母体相比有大约1/3的药理活性。而M2没有此活性。而其中间体N-4-［2-(3-乙基-4-甲基-2-氧化-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基］ -苯磺酰胺（文中简称苯磺酰胺）作为其母核心中间体，其合成特别关键。
格列美脲中间体N-4-［2-(3-乙基-4-甲基-2-氧化-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基］ -苯磺酰胺作为Ⅱ型糖尿病药物的一个核心中间体，其合成方法报道很多，Indian Pat. Appl., 2006MU00502, 和中国药科大学学报38(1), 1-5；2007；精细化工中间体36(3), 16-18; 2006等报道了该中间体的合成均是将苯乙胺先制成苯乙基异氰酸酯，然后再与3-乙基-4-甲基吡咯啉酮反应，再进性磺化和胺化，此方法工艺步骤复杂，不便于操作。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中的缺陷，提供一种工艺简单安全可靠的苯磺酰胺简便合成方法。该方法步骤简化，对比光气方法，三光气比光气更加安全，便于操作。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案实现：
将苯乙胺和3-乙基-4-甲基吡咯啉酮加入到二氯甲烷或二氯乙烷中，控制温度-20～20℃（优选-20～5℃），控制-20～5℃滴加三光气溶液，反应5～20小时后，点板到原料3-乙基-4-甲基吡咯啉酮消失，加入水搅拌，混合冷却过滤，滤饼乙醇洗涤后烘干。得到中间体3。在0～30℃将中间体3分批加入到计量的氯磺酸中，加完后搅拌，反应完全后冰解，用水洗涤到中性，PH为6～7，然后加入计量的氨水反应到完全，过滤，滤饼精制得到合格产品。
反应式：
本发明的有益效果：本发明的合成方法工艺简单，安全易操作，产品收率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做详细说明。
实施例1
在3000毫升的三口烧瓶中加入1200毫升二氯甲烷，170克苯乙胺，175克的3-乙基-4-甲基吡咯啉酮，控制温度-5到5℃滴加三光气132克和600毫升的二氯甲烷的混合溶液，大约3小时滴加结束，滴加结束后继续反应3小时，然后升温到室温，搅拌2小时到反应结束，加入800                                               
毫升水搅拌，浓缩去溶剂二氯甲烷，再加入1000毫升水，搅拌冷却到0℃，并在该温度下搅拌3小时，过滤，100毫升乙醇洗涤，烘干得到190克中间体N-［2-(3-乙基-4-甲基-2-氧化-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基］ -苯。
    在2000毫升的反应器中抽入氯磺酸640克，夹套进冰盐水降温至10℃左右后，保持内温10～15℃分次加入190克上一步中间体N-［2-(3-乙基-4-甲基-2-氧化-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基］ -苯加完料后搅拌15分钟，缓慢升温到室温，保温反应3小时。保温完毕，再缓慢升温至42℃反应3小时。反应结束后，趁热将料液缓慢抽入已经准备有3000克0～5℃水的反应釜中维持内温低于5℃稀释，稀释结束后，继续搅拌0.5h。过滤，用水洗涤至洗液pH=6～7，滤干，将上述磺酰氯湿品投入到3000毫升反应器中，抽入氨水2000克，常温搅拌3h。缓慢升温至35～45℃，保持2h，再缓慢升温至65～70℃保温反应5h。保温反应结束后，降温至10℃左右。过滤，滤饼水洗，干燥得到类白色苯磺酰胺粗品210克，将上述粗品210克用2100毫升乙醇溶解加碳10克脱色过滤冷却，过滤烘干得到产品123克，（HPLC  98.3%）。
实施例2：
在2000毫升的三口烧瓶中加入1200毫升二氯甲烷，苯乙胺170克，175克的3-乙基-4-甲基吡咯啉酮，控制温度-5到5℃滴加三光气152克和800毫升的二氯甲烷的混合溶液，大约3小时滴加结束，滴加结束后继续反应3小时，然后升温到室温，搅拌2小时到反应结束，加入800毫升水搅拌，浓缩去溶剂二氯甲烷，再加入1000毫升水，搅拌冷却到0℃，并在该温度下搅拌3小时，过滤，100毫升乙醇洗涤，烘干得到193克中间体3。
在2000毫升的反应器中抽入氯磺酸640克，夹套进冰盐水降温至10℃左右后，保持内温10～15℃分次加入193克上一步中间体N-［2-(3-乙基-4-甲基-2-氧化-3-吡咯啉-1-甲酰胺基)乙基］ -苯加完料后搅拌15分钟，缓慢升温到室温，保温反应3小时。保温完毕，再缓慢升温至42℃反应3小时。反应结束后，趁热将料液缓慢抽入已经准备有3000克0～5℃水的反应釜中维持内温低于5℃稀释，稀释结束后，继续搅拌0.5h。过滤，用水洗涤至洗液pH=6～7，滤干，将上述磺酰氯湿品投入到3000毫升反应器中，抽入氨水2000克，常温搅拌3h。缓慢升温至35～45℃，保持2h，再缓慢升温至65～70℃保温反应5h。保温反应结束后，降温至10℃左右。过滤，滤饼水洗，干燥得到类白色苯磺酰胺粗品213克，将上述粗品213克用2200毫升乙醇溶解加碳10克脱色过滤冷却，过滤烘干得到产品119克，（HPLC  97.4%）。
上述实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明的构思和保护范围进行限定，本发明的普通技术人员对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

Claims (4)

1.一种Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺酰胺三光气的合成方法，其特征在于：将苯乙胺（4）和3- 乙基-4- 甲基吡咯啉酮（5）加入到溶剂中，控制温度-20 ～ 20℃滴加三光气溶液，反应5～20小时后，点板到原料3- 乙基-4- 甲基吡咯啉酮消失，加入水搅拌，蒸去溶剂，再加水混合冷却过滤，滤饼乙醇洗涤后烘干，得到中间体N-［2-(3- 乙基-4- 甲基-2- 氧化-3- 吡咯啉-1- 甲酰胺基)乙基］ - 苯（3）；在0～30℃条件下，将中间体3分批加入到计量的氯磺酸中，加完后搅拌，反应完全后冰解，用水洗涤到中性pH为6-7，然后加入计量的氨水反应到完全，过滤，滤饼精制得到合格产品；
反应式：
。
2.根据权利要求1 所述的一种Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺酰胺的合成方法，其特征在于：化合物（4）和化合物（5）反应中用到的溶剂是二氯甲烷或二氯乙烷。
3.根据权利要求1 所述的一种Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺酰胺的合成方法，其特征在于：滴加光气的温度为-20 ～ 5℃。
4.根据权利要求1 所述的一种Ⅱ型糖尿病药物格列美脲中间体苯磺酰胺的合成方法，其特征在于：化合物（5）、化合物（4）和光气的摩尔比=1 ：0.8 ～ 1.5 ：0.2 ～ 0.8。
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