CN1033182A - 抗巴金森麦角灵衍生物 - Google Patents
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Abstract
结构式为
I的化合物
其中R1为氢原子或甲基，R2和R3或者为氢原
子或者为一个化学键，R4为氢原子或C1-C4烷基，R5
为C1-C4烷基或烯丙基，R6为氢或卤原子，以及其
制药可接受盐，在用于治疗锥体外束综合症如巴金森
氏疾病组合物的制备中它们是有用的。
Description
本发明涉及新治疗用途的麦角灵衍生物，其结构通式如Ⅰ所示：
其中R1为氢原子或甲基，R1和R2或者为氢原子或者为化学键，R4为氢原子或C1-C4烷基，R5为C1-C4烷基或烯丙基，R6为氢原子或卤原子;以及其药用盐。
在EP-A-0197241中叙述了结构式为Ⅰ的化合物和它们的制备。它说明了他们在正常老鼠中的抗多巴胺能的活性，这些化合物具有中等良好的抗高血压活性，是有用途的抗焦虑和抗精神病试剂。
已知溴化麦角隐亭，一个具有多巴胺能的活性的麦角衍生物，是一个有效的抗巴金森试剂。但其严重的副作用限制了临床的使用，溴化麦角隐亭的副作用包括呕吐、低血压、心脏节律失常、冷天气下趾血管痉挛，结膜收缩、复视、鼻塞，便秘和双侧红综合症，使下肢水肿以及内分泌系统变化。这些问题是由于溴化麦角隐亭不仅对中枢而且对外周部分的多巴胺受体发挥了兴奋作用。
已经发现结构式为Ⅰ的麦角灵衍生物可意想不到地被用来治疗其它不同于精神病和焦虑的疾病，在动物实验中，中枢多巴胺受体超敏性通过恰当的干扰而被诱导出来，结构式为Ⅰ的化合物是惊人的高效多巴胺兴奋剂。
因此，本发明提供了治疗锥体束外综合症例如巴金森氏疾病的药物组合物制备，它是将适量的结构式为Ⅰ的化合物或制药上可接受的化合物Ⅰ的盐与制药上可接受的稀释剂或载体相混合而成。
结构式为Ⅰ的麦角灵衍生物和它们的盐同溴化麦角隐亭相比副作用较小。它们有强的多巴胺能的活性，这活性只是作用在中枢受体上，而这些受体能被锥体外束综合症所减少（如在患有巴金森氏疾病时）。它们可以单独使用，或者同其它抗巴金森试剂联合使用。
在结构Ⅰ中，R4是甲基或氢较好。R5可是甲基，乙基、正丙基、异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基，异丁基或烯丙基。R5是甲基较好。R6是卤原子时，可是氟、氯或溴，R6是氯或溴或氢较好。
结构式Ⅰ中，波线（ 
）表示8一位取代物或者是α-构型，即在环平面的下面，或者是β-构型，即在环平面的上面，或者是二者的混合物例如外消旋混合物。8一位取代基为β构型较好。
本发明应用上较好的麦角灵衍生物见表Ⅰ
结构式为Ⅰ的麦角灵衍生物和它们的制药上可接受的盐在治疗锥体外束综合症例如巴金森氏病是有用的。因此它们可用来制备有效的抗巴金森氏疾病的药剂，当它们和其它抗巴金森试剂联合使用时，可通过控制副作用从而使之更加有效。
生物学试验
本发明中麦角灵衍生物在正常老鼠中的抗多巴胺能的活性按照对阿朴吗啡诱导攀爬的对抗作用（PrO+aiS，P.et alO，Psychophaimacologg，50，1，1976）来估价的。
所得结果见表2。
对6-OHOA损伤鼠恢复作用效果
结构式为Ⅰ的化合物的多巴胺兴奋剂作用最初是通过诱导受损伤小鼠的对侧通道而发现的。这小鼠具有6-羟基多巴胺导致的多巴胺能的黑色纹状体通道的单侧损伤。
〔按照U Ungeistedt等的原理，Brain Research 24（1970）;P485）
方法
雄（ICR）Wistai鼠（290～310g）用戍＊巴比妥钠麻醉后，放在Stoelting超实体构架中，在黑质，致密层部分单侧注射6-羟基多巴胺（6-OHDA）（8ug游离碱溶在4ul冰浴下的含有0.2%抗坏血酸的盐水中，注射速率1ul/分）。按照Paxinox和WatSon法在下列部位用10ul Hamilton注射器注射神径毒素：A，前额到耳间线的3.7mm处;V，背部到耳间线的2.2mm处;L，距中线2.2mm处，（超实体部位中的鼠脑。Acadamic Press Sidney Australia，1982）针在注射部位停留至少五分钟后，慢慢抽出，下面是鼠从麻醉中恢复过程，鼠被放在笼子里面并配有供给食物和水的任意入口，恢复3个星期后，给鼠注射阿朴吗啡（皮下0.5mg/Kg）;并立即放在带有打印器的自动流量计槽内3个小时。
只有在控制时间内表现出总数至少250次对侧回转的鼠才能用做该化合物的实验。
皮下注射测试的化合物，每次都在6小时内记录其旋转行为
按固定体积（2ml/Kg体重）服用所有测试的化合物，得到结果列于表Ⅲ
鼠中化合物Ⅰ的定向急性毒性高于300mg/Kg口服
化合物由此表明能用做抗巴金森试剂
当然，这些活性化合物的量依赖于受治者，应用的强度，给药方式以及开处方医师的判断，可是，有效剂量的范围大约是0.01到5mg，方便的是每天分成1到5次给药，每次的剂量为大约0.01到大约2mg的该化合物或者采用缓释的形式。
给药和组合物
活性化合物和这里描述的其盐的给药可以通过抗巴金森试剂的任何可接受的给药形式。给药途径包括非肠道的、口的、颊的、口服的、皮下的、鼻内的或其它合适的途径。根据需要的给药途径，其组成可用传统的方式配制或者采用治疗上需要的速度和程度的给药系统。
组合物包括常规的药物载体或赋形剂和结构式为Ⅰ的活性化合物或其制药上可接受的盐，另外还可包括其它医疗试剂、制药试剂、载体、辅剂等等。例如，对固体成份，常规的无毒的固态载体包括：
制药级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁和其它类似物，例如，对制药上液态药用组合物，可通过溶解、分散等来制备。如上述定义的活性化合物和适宜的载体中佐剂，如：水，盐水，水合葡萄糖，甘油，乙醇等类似物混合，以形成溶液或悬浮液。
号码为FCE23884的化合物是较好的化合物
一步说明本发明而没限定它。
例1
在利血平处理的鼠中的运动失调活性
方法
用雄鼠（22-25g）Crl篊DR-1（ICR）BR种。100g体重注射0.5ml药。每次处理后，每笼放5只动物，用两个“COlumbus活性计”来检测鼠的运动失调活性（从5分钟至90分钟）。用被利血平处理后（5mg/Kg腹腔内），然后接受盐水的鼠（对照鼠）来作比较。每次用若干组鼠，每组5只。利血平处理18小时后的鼠皮下注射测试的化合物或阿朴吗啡或盐水。
5分钟后，按照D.Hinzen et al法测试动物运动活性，European Journal ot Pharmacology 131（1986）75-86
结果（见表Ⅳ）
如表Ⅳ所示，FCE23884在剂量1mg/Kg皮下引起的利血平处理的不动鼠的运动失调活性，与阿朴吗啡（典型的多巴胺能的兴奋剂）引起的比较
例2
猴模型中MPTP-诱导的巴金森病
在非人类灵长目中，MPTP（1-甲基-4-苯基-1、2、3、6-四氢吡啶）选择性破坏黑质致密层部中多巴胺能的神经元，正象在不同灵长类（1）（2）包括美洲小猴和 
上所表现的那样。
重复给药MPTP产生不同程度的不能动或运动驰缓并伴有肢体强直、失声和位置震颤。
早期由MPTP产生的运动缺乏酷似于人类巴金森氏疾病的主要症状，并且所有这些作用效果都能通过左旋多巴加卡别多巴或通过一些其它多巴胺能的药物来治愈。
按照Jenner等（3），我们用 
和美洲小猴来作实验，我们给每只动物以不同的药量显示他们对MPTP的个体敏感性。
对3只美洲小猴，在4-10天中给药量的累积量为11-29mg/Kg（腹腔内）之间，对2只 
4天内的累积量在10-12mg/Kg（腹腔内）之间
所有这些猴都被严重感染了，完全的不能动，强直并带有失声，无眨眼反射、位置震颤以及不能自己进食。
为了避免MPTP给药的急性作用，冲洗2或3天后。我们皮下注射FCE23884化合物，开始从剂量为0.1mg/Kg直至2mg/Kg，我们观察到不能动的动物的恢复情况依赖于剂量。
在给MPTP悬浮剂后，为避免正常指述情况的改善，我们每3次治疗后代之以盐水。
我们观察不能动的递转依赖于药量、最低量（0.1mg/Kg皮下）、30分钟后开始递转、最高量（2mg/Kg皮下）5分钟后开始递转
相反我们的化合物，对没有用MPTP处理的猴子皮下注射，根据剂量显示出抗多巴胺能的化合物的镇定作用，再产生同样的在正常鼠中已经见过的行为方式。而在损伤动物中显示出多巴胺能的效应。
从所得结果，我们认为我们的化合物FCE23884在MPTP处理猴中用做多巴胺能的试剂以及在没有MPTP处理猴中做抗多巴胺能的试剂。
（1）Langston J.W.et al.，Brain Res292：390-394，1984.
（2）Bumis R.S.et al，Pro.Natl Acad.Sci USA 80：4546-4550，1983.
（3）Jenner P et al，Neuronal Trans.Suppl 20：11-39，1986.
Claims (4)
1、制备治疗锥体外束综合症药物组合物及其药用盐的方法，此方法包括将适量结构式为Ⅰ的化合物与制药上可接受的稀释剂或载体相混合。
其中R1为氢原子或甲基，R2和R3或者为氢原子或者为一个化学键，R4为氢原子或C1-C4烷基，R5为C1-C4烷基或烯丙基，R6为氢或卤原子。
2、根据权项1的方法，其中结构式为Ⅰ的化合物的量为从0.01-2mg。
3、根据权项1的方法，其中组合物是用来治疗巴金森氏疾病的。
4、在制备治疗锥体外束综合症的组合物中，使用权项1所定义的结构式为Ⅰ化合物。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |