CN103209703A - 大环脯氨酸衍生的hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂 - Google Patents

大环脯氨酸衍生的hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN103209703A
CN103209703A CN2011800557626A CN201180055762A CN103209703A CN 103209703 A CN103209703 A CN 103209703A CN 2011800557626 A CN2011800557626 A CN 2011800557626A CN 201180055762 A CN201180055762 A CN 201180055762A CN 103209703 A CN103209703 A CN 103209703A
Authority
CN
China
Prior art keywords
replacement
alkyl
cycloalkyl
cycloalkenyl group
separately
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN2011800557626A
Other languages
English (en)
Other versions
CN103209703B (zh
Inventor
Y.S.区
J.马
G.王
J.龙
B.王
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Enanta Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Enanta Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45817947&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN103209703(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Enanta Pharmaceuticals Inc filed Critical Enanta Pharmaceuticals Inc
Priority to CN201510204986.9A priority Critical patent/CN104829688B/zh
Publication of CN103209703A publication Critical patent/CN103209703A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103209703B publication Critical patent/CN103209703B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
    • C07K5/123—Tripeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/215—IFN-beta
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/81—Protease inhibitors
    • C07K14/8107—Endopeptidase (E.C. 3.4.21-99) inhibitors
    • C07K14/811—Serine protease (E.C. 3.4.21) inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/0808—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • C07K5/0823—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp and Pro-amino acid; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0827—Tripeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本发明公开了式I化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：式I化合物抑制丝氨酸蛋白酶活性，尤其是丙型肝炎病毒（HCV）NS3-NS4A蛋白酶的活性。因此，本发明化合物干扰丙型肝炎病毒的生命周期并且也可用作抗病毒剂。本发明进一步涉及包含上述化合物的药物组合物，其用于给予患有HCV感染的受试者。本发明还涉及通过给予包含本发明化合物的药物组合物来治疗受试者的HCV感染的方法。

Description

大环脯氨酸衍生的HCV丝氨酸蛋白酶抑制剂
有关申请
本申请要求下列申请的优先权：2010年9月21日提交的美国临时申请号61/385,058，2011年6月22日提交的美国临时申请号61/499,994，以及2011年7月5日提交的美国临时申请号61/504,616。上述申请的整体教导并入本文作为参考。
联合研究协议
本申请中所述的发明是由联合研究协议的各方Enanta制药公司和Abbott实验室或以其名义完成，该协议在完成该发明当日或在此之前仍有效，且此类发明是作为在本联合研究协议范围内所采取活动的结果而完成。
技术领域
本发明涉及新颖的丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂化合物，使用其治疗HCV感染的方法以及制备此类化合物的方法。
背景技术
HCV为引起非甲型、非乙型肝炎的主要原因，在发达国家和发展中国家，HCV成为越来越严重的公共健康问题。据估计，全球超过2亿人感染该病毒，超过感染人类免疫缺陷病毒(HIV)人数的近5倍。由于有高百分率的罹患慢性感染的个体，HCV感染患者形成肝硬化、随后发展为肝细胞癌和晚期肝病的风险很高。在西方国家，HCV是肝细胞癌的最常见原因以及患者需要肝移植的原因。
在抗HCV疗法开发中存在相当多的障碍，包括但不限于病毒的持续性、病毒在宿主中复制时的遗传多样性、病毒形成耐药性突变体的高发生率、缺少可再现的感染培养体系以及HCV复制和发病机理的小动物模型。在多数情况下，鉴于温和病程的感染以及肝的复杂生物学特征，必须小心考虑是否使用抗病毒药，因为很可能产生很大的副作用。
目前对HCV感染只有两种已批准的疗法。原始治疗方案通常包括3-12个月疗程的静脉内干扰素-α（IFN-α），而新批准的第二代治疗包括IFN-α和常用抗病毒核苷模拟物如利巴韦林联合治疗。这两种治疗方法都具有与干扰素相关的副作用且抗HCV感染的低效。由于目前存在的疗法耐受性较差且效力令人失望，因此仍需要发展治疗HCV感染的高效抗病毒药物。
在患者人群中，大部分个体是慢性感染和无症状的，预后不明，有效药物的副作用必须显著少于现有疗法的副作用。丙型肝炎非结构蛋白-3 (NS3)是一种蛋白水解酶，其是加工病毒多蛋白以及由此引起的病毒复制所必须的。尽管存在大量HCV感染相关的病毒变异体，但是NS3蛋白酶活性位点仍然高度保存，由此使其抑制作用成为一种有吸引力的介入模式。最近用蛋白酶抑制剂对HIV的成功治疗支持了这样的观点：在抗HCV的斗争中，对NS3的抑制是一个关键靶标。
HCV是一种黄病毒科(flaviridae)型RNA病毒。HCV基因组被包膜，包含由大约9600个碱基对组成的单链RNA分子。它编码由大约3010个氨基酸组成的多肽。
HCV多蛋白由病毒和宿主肽酶加工为10个具有不同功能的简(discreet)肽。有三种结构蛋白，C、E1和E2。P7蛋白的功能未知，由高度不稳定序列组成。有6种非结构蛋白。NS2是一种锌依赖性金属蛋白酶，在结合部分NS3蛋白中起作用。NS3包括两种催化功能(使它与结合的NS2分开)：N-末端的丝氨酸蛋白酶功能，它需要作为辅助因子的NS4A，和羧基末端的ATP酶-依赖性解螺旋酶功能。NS4A是丝氨酸蛋白酶的一种非共价紧密结合的辅助因子。
NS3/4A蛋白酶参与切割病毒多蛋白的四个位点。NS3-NS4A裂解是自身催化型顺式裂解。其余三种水解NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B都是反式水解。NS3是一种结构上属于糜蛋白酶样蛋白酶的丝氨酸蛋白酶。虽然NS丝氨酸蛋白酶本身具有蛋白水解活性，但是就催化多蛋白裂解而言，HCV蛋白酶并不是一种有效的酶。已经证实，NS4A蛋白的中心疏水区对于此增强作用是必须的。似乎NS3蛋白与NS4A形成复合物是加工事件所必须的，以增强所有位点的蛋白水解效力。
开发抗病毒药物的一般策略是使病毒编码的酶(包括NS3)失活，而这些酶正是病毒复制所必须的。S. Tan, A. Pause, Y. Shi, N. Sonenberg, Hepatitis C Therapeutics： Current Status and Emerging Strategies, Nature Rev. Drug Discov., 1, 867-881 (2002)总结了开发NS3蛋白酶抑制剂的现有成果。。
发明概述
一方面，本发明提供由式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药：
Figure 439419DEST_PATH_IMAGE001
其中
A为不存在、-(C=O)-、-S(O)2、-C(=N-OR1)-或-C(=N-CN)-；
Figure 356559DEST_PATH_IMAGE002
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基；
或者
Figure 136297DEST_PATH_IMAGE002
是，其中R7和R8各自独立地为C1-C8烷基或C2-C8烯基，且各自独立地任选被一个或多个卤素取代；
M1和M2各自独立地选自O和NR1；
各R1在每次出现时独立地选自：
(i) 氢；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基；取代的杂环烷基；和
(iv)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
L1和L2各自独立地选自-C1-C8亚烷基、-C2-C8亚烯基或-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8亚烷基、取代的-C2-C8亚烯基或取代的-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12亚环烷基或取代的-C3-C12亚环烷基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12亚环烯基或取代的-C3-C12亚环烯基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；
W为不存在、-O-、-S-、-NH-、-N(Me)-、-C(O)NH-或-C(O)N(Me)-；
X和Y与其所连接的碳原子一起形成选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、碳环基和取代的碳环基的环状部分；
X'是N或-C(R2)-，其中R2选自：
(i) 氢、卤素、CN、CF3、NO2、OR3、SR3、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5、NR4R5、CO2R3、COR3、CONR4R5、N(R1)COR3；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(ii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iii) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
各R3独立地选自C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；和-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；杂环基；取代的杂环基；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
各R4和R5独立地选自H和R3，或者R4和R5与其所连接的氮原子一起形成杂环；
R和R'各自独立地选自：
(i)-C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C4-C12烷基环烷基、取代的-C4-C12烷基环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C4-C12烷基环烯基或取代的-C4-C12烷基环烯基；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) 氢或氘；
G选自-OH、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5和NR4R5；和
R"选自氢、甲基、乙基和烯丙基。
在一个实施方案中，
Figure 408195DEST_PATH_IMAGE004
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基。
在本发明的一个实施方案中，
Figure 782720DEST_PATH_IMAGE004
选自（但不限于）由下列组成的环群组：
Figure 49754DEST_PATH_IMAGE005
。
优选地，X和Y与其所连接的碳原子一起形成选自以下的环状部分：芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基，优选为芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。最优选地，X和Y与其所连接的碳原子一起形成苯并环或取代的苯并环。
在另一实施方案中，本发明的特征为包含本发明化合物（例如式I）、或其药学上可接受的盐、酯或前药的药物组合物。在本发明的又一实施方案中，公开了药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物（例如式I）、或其药学上可接受的盐、酯或前药与药学上可接受的载体或赋形剂。在本发明的再一实施方案中是用本发明所述化合物（例如式I）或所述药物组合物治疗需要该治疗的受试者的丙型肝炎感染的方法。
本发明的其它特征、目标和优点在下文详细说明中明示。然而，应了解，尽管简述本发明的优选实施例，但仅出于说明目的给出详细说明而非限制本发明。本领域技术人员根据详细说明应明了本发明范围内的各种变化形式和修改形式。
发明的详细说明
本发明的第一实施方案是如上文所述的由式I表示的化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，其单独或与药学上可接受的载体或赋形剂组合。
本发明的另一实施方案是由式II表示的化合物：
Figure 248654DEST_PATH_IMAGE006
或其药学上可接受的盐、酯或前药，其单独或与药学上可接受的载体或赋形剂组合，其中X1-X4独立地选自-CR6和N，其中各R6独立地选自：
(i) 氢；卤素；-NO2；-CN；或N3；
(ii) -M-R3，其中M是O、S或NH；
(iii) NR4R5；
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
(v) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；和
(vi) 杂环烷基或取代的杂环烷基；
A为不存在、-(C=O)-、-S(O)2-、-C(=N-OR1)-或-C(=N-CN)-；
Figure 979850DEST_PATH_IMAGE002
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基；
或者
Figure 973213DEST_PATH_IMAGE002
是
Figure 524280DEST_PATH_IMAGE007
，其中R7和R8各自独立地为C1-C8烷基或C2-C8烯基，且各自独立地任选被一个或多个卤素取代；
M1和M2各自独立地选自O和NR1；
各R1在每次出现时独立地选自：
(i) 氢；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
L1和L2各自独立地选自-C1-C8亚烷基、-C2-C8亚烯基或-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8亚烷基、取代的-C2-C8亚烯基或取代的-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12亚环烷基或取代的-C3-C12亚环烷基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12亚环烯基或取代的-C3-C12亚环烯基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；
W为不存在、-O-、-S-、-NH-、-N(Me)-、-C(O)NH-或-C(O)N(Me)-；
X'是N或-C(R2)-，其中R2选自：
(i) 氢、卤素、CN、CF3、NO2、OR3、SR3、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5、NR4R5、CO2R3、COR3、CONR4R5、N(R1)COR3；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(ii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iii) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基或取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
各R3独立地选自C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；杂环基；取代的杂环基；芳基；取代的芳基；杂芳基；和取代的杂芳基；
各R4和R5独立地选自H和R3，或者R4和R5与其所连接的N结合形成杂环；
R和R'各自独立地选自：
(i) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C4-C12烷基环烷基、取代的-C4-C12烷基环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C4-C12烷基环烯基或取代的-C4-C12烷基环烯基；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) 氢；氘；
G选自-OH、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5、和 NR4R5；且R"选自氢、甲基、乙基和烯丙基。
本发明的另一实施方案是由式III或IV代表的化合物：
Figure 261292DEST_PATH_IMAGE008
或其药学上可接受的盐、酯或前药，其单独或与药学上可接受的载体或赋形剂组合，其中各Y1和Y2独立地选自CR6和N，且各Y3独立地选自NR6、S和O；
各R6独立地选自：
(i) 氢；卤素；-NO2；-CN；或N3；
(ii) –M-R3，其中M是O、S或NH；
(iii) NR4R5；
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
(v) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；和
(vi) 杂环烷基或取代的杂环烷基；
A为不存在、-(C=O)-、-S(O)2-、-C(=N-OR1)-或-C(=N-CN)-；
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基；
或者是
Figure 784043DEST_PATH_IMAGE009
，其中R7和R8各自独立地为C1-C8烷基或C2-C8烯基，且各自独立地任选被一个或多个卤素取代；
M1和M2各自独立地选自O和NR1；
各R1在每次出现时独立地选自：
(i) 氢；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
L1和L2各自独立地选自-C1-C8亚烷基、-C2-C8亚烯基或-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8亚烷基、取代的-C2-C8亚烯基或取代的-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12亚环烷基或取代的-C3-C12亚环烷基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12亚环烯基或取代的-C3-C12亚环烯基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；
W为不存在、-O-、-S-、-NH-、-N(Me)-、-C(O)NH-、或-C(O)N(Me)-；
X'是N或-C(R2)-，其中R2选自：
(i) 氢、卤素、CN、CF3、NO2、OR3、SR3、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5、NR4R5、CO2R3、COR3、CONR4R5，N(R1)COR3；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(ii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iii) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
各R3独立地选自C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；杂环基；取代的杂环基；芳基；取代的芳基；杂芳基；和取代的杂芳基；
各R4和R5独立地选自H和R3，或者R4和R5与其所连接的N结合形成杂环；
R和R'各自独立地选自：
(i) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C4-C12烷基环烷基、取代的-C4-C12烷基环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C4-C12烷基环烯基或取代的-C4-C12烷基环烯基；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) 氢或氘；
G选自-OH、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5和NR4R5；和
R"选自氢、甲基、乙基和烯丙基。
本发明的另一实施方案是由式V代表的化合物：
Figure 622949DEST_PATH_IMAGE010
或其药学上可接受的盐、酯或前药，其单独或与药学上可接受的载体或赋形剂组合，其中
X1-X4独立地选自-CR6和N，其中各R6独立地选自：
(i) 氢；卤素；-NO2；-CN；或N3；
(ii) -M-R3，其中M是O、S或NH；
(iii) NR4R5；
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
(v) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；和
(vi) 杂环烷基或取代的杂环烷基；
A为不存在、-(C=O)-、-S(O)2-、-C(=N-OR1)-或-C(=N-CN)-；
Figure 266420DEST_PATH_IMAGE002
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基；
或者
Figure 601586DEST_PATH_IMAGE002
是
Figure 392824DEST_PATH_IMAGE011
，其中R7和R8各自独立地为C1-C8烷基或C2-C8烯基，且各自独立地任选被一个或多个卤素取代；
M1和M2各自独立地选自O和NR1；
各R1在每次出现时独立地选自：
(i) 氢；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
X'是N或-C(R2)-，其中R2选自：
(i) 氢、卤素、CN、CF3、NO2、OR3、SR3、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5、NR4R5、CO2R3、COR3、CONR4R5、N(R1)COR3；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(ii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iii) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
各R3独立地选自C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；杂环基；取代的杂环基；芳基；取代的芳基；杂芳基；和取代的杂芳基；
各R4和R5独立地选自H和R3，或者R4和R5与其所连接的N结合形成杂环；
R和R'各自独立地选自：
(i) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C4-C12烷基环烷基、取代的-C4-C12烷基环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C4-C12烷基环烯基或取代的-C4-C12烷基环烯基；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) 氢；或氘；
G选自-OH、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5和NR4R5；和
R''选自氢、甲基、乙基和烯丙基。
本发明的另一实施方案是由式VI代表的化合物：
Figure 471639DEST_PATH_IMAGE012
或其药学上可接受的盐、酯或前药，其单独或与药学上可接受的载体或赋形剂组合，其中
X1-X4独立地选自-CR6和N，其中各R6独立地选自：
(i) 氢；卤素；-NO2；-CN；或N3；
(ii) –M-R3，其中M是O、S或NH；
(iii) NR4R5；
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
(v) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；和
(vi) 杂环烷基或取代的杂环烷基；
Figure 969616DEST_PATH_IMAGE002
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基；
或者
Figure 803580DEST_PATH_IMAGE002
是
Figure 754219DEST_PATH_IMAGE013
，其中R7和R8各自独立地为C1-C8烷基或C2-C8烯基，且各自独立地任选被一个或多个卤素取代；
M1和M2各自独立地选自O和NR1；
各R1在每次出现时独立地选自：
(i) 氢；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
各R3独立地选自C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；杂环基；取代的杂环基；芳基；取代的芳基；杂芳基；和取代的杂芳基；
各R4和R5独立地选自H和R3，或者R4和R5与其所连接的N结合形成杂环；
R和R'各自独立地选自：
(i) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C4-C12烷基环烷基、取代的-C4-C12烷基环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C4-C12烷基环烯基或取代的-C4-C12烷基环烯基；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) 氢；或氘；
G选自-OH、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5和NR4R5；且
R''选自氢、甲基、乙基和烯丙基。
本发明的特征还为式VII化合物及其药学上可接受的盐、酯和前药：
Figure 636724DEST_PATH_IMAGE014
其中R1'、R2'、R3'和R4'各自独立地为R6，或者R1'和R2'、R2'和R3'、或R3'和R4'与其各自连接的碳原子一起形成芳香族、杂芳香族、环或杂环；
Figure 51525DEST_PATH_IMAGE002
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基；
或者
Figure 994073DEST_PATH_IMAGE002
是
Figure 995789DEST_PATH_IMAGE015
，其中R7和R8各自独立地为C1-C8烷基或C2-C8烯基，且各自独立地任选被一个或多个卤素取代；
各R6独立地选自：
(i) 氢；卤素；-NO2；-CN；或N3；
(ii) -M-R3，其中M是O、S或NH；
(iii) NR4R5；
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基，
(v) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；和
(vi) 杂环烷基或取代的杂环烷基；
R3独立地选自C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；杂环基；取代的杂环基；芳基；取代的芳基；杂芳基；和取代的杂芳基；
各R4和R5独立地选自H和R3，或者R4和R5与其所连接的N结合形成杂环；
R和R'各自独立地选自：
(i) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C4-C12烷基环烷基、取代的-C4-C12烷基环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C4-C12烷基环烯基或取代的-C4-C12烷基环烯基；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) 氢；或氘；
R"选自氢、甲基、乙基和烯丙基。
在式I-VII化合物的某些实施方案中，
Figure 416406DEST_PATH_IMAGE002
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基；
在某些实施方案中，式I-VII中的
Figure 888976DEST_PATH_IMAGE002
是C3-C12碳环或4-至6-元杂环，且任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C8烷基或C2-C8烯基的取代基取代。例如，
Figure 64742DEST_PATH_IMAGE002
可以是非芳香族C3-C6碳环或非芳香族4-至6-元杂环，且任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基或C2-C6烯基的取代基取代。更优选地，
Figure 989973DEST_PATH_IMAGE002
是饱和C4-C6碳环或饱和4-至6-元杂环，且任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C8烷基或C2-C8烯基的取代基取代。
在式I至VII化合物的某些实施方案中，
Figure 11019DEST_PATH_IMAGE002
选自：
Figure 72516DEST_PATH_IMAGE016
。
特别优选地，
Figure 356866DEST_PATH_IMAGE017
选自以下的组：
Figure 97289DEST_PATH_IMAGE018
。
优选地，R1'、R2'、R3'和R4'是氢。也优选地，R1'和R4'是氢；且R2'和R3'之一是氢，和另一个选自卤素、任选被一个或多个卤素取代的甲基或任选被一个或多个卤素取代的-O-甲基。也优选地，R1'和R2'、或R2'和R3'、或R3'和R4'与其所连接的碳原子一起形成5元或6元碳环或杂环（例如苯基），且R1'、R2'、R3'和R4'中其余的优选是氢。
优选地，R3是
Figure 125288DEST_PATH_IMAGE019
或
Figure 306871DEST_PATH_IMAGE020
。
优选地，R'是
Figure 60326DEST_PATH_IMAGE021
、
Figure 960148DEST_PATH_IMAGE022
、
Figure 588576DEST_PATH_IMAGE023
或；更优选为
Figure 313135DEST_PATH_IMAGE021
、
Figure 700254DEST_PATH_IMAGE022
或
Figure 132373DEST_PATH_IMAGE024
。
优选地，R是
Figure 22968DEST_PATH_IMAGE025
、、
Figure 992641DEST_PATH_IMAGE027
或
Figure 166133DEST_PATH_IMAGE028
；更优选为
Figure 176814DEST_PATH_IMAGE025
。
在一个实施方案中，本发明的特征为式VII化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure 207087DEST_PATH_IMAGE029
是
Figure 303219DEST_PATH_IMAGE030
，R'是乙烯基（
Figure 811561DEST_PATH_IMAGE021
）或二氟甲基（
Figure 676749DEST_PATH_IMAGE022
），R3是，且R是
Figure 726930DEST_PATH_IMAGE025
。
在另一实施方案中，本发明的特征为式VII化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure 976646DEST_PATH_IMAGE031
是
Figure 525701DEST_PATH_IMAGE030
，R'是乙烯基（
Figure 835460DEST_PATH_IMAGE021
）或二氟甲基（
Figure 968501DEST_PATH_IMAGE022
），R3是
Figure 21908DEST_PATH_IMAGE020
，且R是
Figure 861688DEST_PATH_IMAGE025
，R3'是任选地被一个或多个卤素取代的-O-甲基，且R1'、R2'和R4'是氢。
在又一实施方案中，本发明的特征为式VII化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure 404664DEST_PATH_IMAGE032
是
Figure 697105DEST_PATH_IMAGE030
，R'是乙烯基（
Figure 616520DEST_PATH_IMAGE021
）或二氟甲基（），R3是，且R是
Figure 571466DEST_PATH_IMAGE025
且R1'、R2'、R3'和R4'是氢。
在另一实施方案中，本发明的特征为式VII化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure 28992DEST_PATH_IMAGE002
是
Figure 577785DEST_PATH_IMAGE030
，R'是乙烯基（
Figure 665827DEST_PATH_IMAGE021
）或二氟甲基（
Figure 729598DEST_PATH_IMAGE022
），R3是
Figure 928498DEST_PATH_IMAGE020
，且R是
Figure 659693DEST_PATH_IMAGE025
，R3'是卤素（例如F），且R1'、R2'和R4'是氢。
在又一实施方案中，本发明的特征为式VII化合物或其药学上可接受的盐，其中
Figure 918636DEST_PATH_IMAGE002
是
Figure 672966DEST_PATH_IMAGE030
，R'是乙烯基（
Figure 973759DEST_PATH_IMAGE021
）或二氟甲基（
Figure 497145DEST_PATH_IMAGE022
），R3是
Figure 989306DEST_PATH_IMAGE020
，且R是，R3'和R4'与其所连接的碳原子一起形成苯基，且R1'和R2'是氢。
另一方面，本发明提供式VIII化合物：
Figure 568372DEST_PATH_IMAGE033
其中
A不存在，或选自-(C=O)-、-S(O)2-、-C(=N-OR1)-和-C(=N-CN)-；
Figure 211843DEST_PATH_IMAGE002
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基；
M1和M2选自O和NR1；其中R1在每次出现时选自：
(i) 氢；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、或取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
L1和L2独立地选自-C1-C8亚烷基、-C2-C8亚烯基或-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；取代的-C1-C8亚烷基、取代的-C2-C8亚烯基或取代的-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12亚环烷基或取代的-C3-C12亚环烷基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12亚环烯基或取代的-C3-C12亚环烯基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；
W不存在，或选自-O-、-S-、-NH-、-N(Me)-、-C(O)NH-和-C(O)N(Me)-；
X和Y与其所连接的碳原子一起形成选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基和取代的杂环基的环状部分；
X'选自N和-C(R2)-，其中R2选自：
(i) 氢、卤素、CN、CF3、NO2、OR1、SR1、-NHS(O)2-R2、-NH(SO2)NR3R4、NR3R4、CO2R1、COR1、CONR1R2、N(R1)COR2；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基或取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
R和R'各自独立地选自：
(i) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、或取代的-C3-C12环烷基；-C4-C12烷基环烷基、或取代的-C4-C12烷基环烷基；-C3-C12环烯基、或取代的-C3-C12环烯基；-C4-C12烷基环烯基或取代的-C4-C12烷基环烯基；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) 氢；氘；
G选自-OH、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5、和 NR4R5； 
R3选自：
(i) 芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(ii) 杂环烷基；取代的杂环烷基；和
(iii) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基或取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；杂环基；取代的杂环基；
R4和R5独立地选自：
(i) 氢；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个独立地选自O、S和N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基或取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；杂环基或取代的杂环基；
并且
R"选自氢、甲基、乙基和烯丙基。
本发明的代表性化合物包括（但不限于）以下式VIII的化合物（表1中的实施例1至实施例256），其中对于各实施例，R、-L2-W-L1-、
Figure 547009DEST_PATH_IMAGE034
、R'和G列于表1中。
Figure 338248DEST_PATH_IMAGE035
Figure 417062DEST_PATH_IMAGE036
Figure 490540DEST_PATH_IMAGE037
Figure 996608DEST_PATH_IMAGE038
Figure 212825DEST_PATH_IMAGE039
Figure 157648DEST_PATH_IMAGE040
Figure 510132DEST_PATH_IMAGE041
Figure 687352DEST_PATH_IMAGE043
Figure 435865DEST_PATH_IMAGE044
Figure 756305DEST_PATH_IMAGE046
Figure 469625DEST_PATH_IMAGE048
Figure 796702DEST_PATH_IMAGE049
Figure 143369DEST_PATH_IMAGE050
Figure 555896DEST_PATH_IMAGE051
Figure 380633DEST_PATH_IMAGE052
Figure 562215DEST_PATH_IMAGE053
Figure 17467DEST_PATH_IMAGE054
Figure 979607DEST_PATH_IMAGE055
Figure 545718DEST_PATH_IMAGE056
Figure 145589DEST_PATH_IMAGE057
Figure 771742DEST_PATH_IMAGE058
Figure 325400DEST_PATH_IMAGE060
Figure 481575DEST_PATH_IMAGE061
Figure 75367DEST_PATH_IMAGE062
本发明的代表性化合物也包括（但不限于）以下式IX的化合物（表2中的实施例257至实施例264），其中对于各实施例，R、-L2-W-L1-、、R'和G列于表2中。
Figure 857696DEST_PATH_IMAGE063
Figure 196273DEST_PATH_IMAGE064
Figure 164229DEST_PATH_IMAGE065
本发明的代表性化合物也包括（但不限于）以下式X的化合物（表3中的实施例265至实施例272），其中对于各实施例，R、-L2-W-L1-、
Figure 824143DEST_PATH_IMAGE034
、R'和G列于表3中。
Figure 270168DEST_PATH_IMAGE066
Figure 400935DEST_PATH_IMAGE067
另外，本发明的代表性化合物也包括（但不限于）以下式XI的化合物（表4中的实施例273至实施例299），其中对于各实施例，R、
Figure 602109DEST_PATH_IMAGE068
、R'和G列于表4中。
Figure 185537DEST_PATH_IMAGE069
Figure 497570DEST_PATH_IMAGE070
Figure 482843DEST_PATH_IMAGE071
Figure 854919DEST_PATH_IMAGE072
本发明的特征还在于包含本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药的药物组合物。在一个实施方案中，本发明的特征为药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物，或其药学上可接受的盐、酯或前药以及药学上可接受的载体或赋形剂。在另一实施方案中，本发明的特征为用该药物组合物治疗需要该治疗的受试者的丙型肝炎感染的方法。
另外，本发明的特征为使用本发明化合物或其药学上可接受的盐来治疗HCV感染的方法。该方法包括向需要其的HCV患者给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
优选地，该化合物是如上文所述的具有式VII的化合物。
出乎意料地发现，本发明化合物可显著抑制或阻止某些HCV基因型1和3变体（例如，基因型1a R155K、D168E或D168V变体、基因型1b R155K或D168V变体、或者基因型3a S138T、A166T或Q168R变体）。临床试验和复制子细胞试验已经鉴定出对许多已知蛋白酶抑制剂具有抗性的HCV变体。例如，R155K变体已显示赋予对特拉匹韦（telaprevir）和波普瑞韦（boceprevir）的低水平抗性，和赋予对BILN2061和丹诺普韦（danoprevir）（ITMN-191)的高水平抗性。参见Bartels等，THE JOURNAL OF INFECTIOUS DISEASES 198: 800-807 (2008)。也参见Lu等，ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY，48:2260-2266 (2004)；和Zhou等， THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY，282: 22619-22628 (2007)。在R155K突变体出现后，在接受丹诺普韦治疗的患者中观察到病毒载量反弹，其通常表明治疗失败。参见www.natap.org/2010/AASLD/ AASLD_84.htm（第61届美国肝病研究协会年会，Boston，MA，2010年10月30日至11月3日）。同样，已报导在接受vaniprevir (MK-7009）治疗的患者中的病毒载量反弹。已在所述患者中检测到R155K或D168V变体，表明该变体对vaniprevir具有抗性或敏感性降低。参见www.natap.org/2009/EASL/EASL_27.htm（EASL 第44届年会，2009年4月，哥本哈根，丹麦）。而且，已在一些未经治疗的患者中检测到含有R155K的HCV变体为主要准种。参见Salloum等， ANTIVIRAL RESEARCH，87:272-275（2010）。因此，由于对野生型以及变体具有显著提高的抑制活性，故本发明化合物能够有效且广谱治疗HCV感染。
一方面，本发明的特征为治疗HCV变体的方法。该方法包括向感染或携带该变体的患者给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。所述患者可以是未经治疗的患者或经历过治疗的患者。在一个实施方案中，根据本发明的这一方面接受治疗的患者携带有选自基因型1a R155K、D168E或D168V变体、基因型1b R155K或D168V变体、或基因型3a A166T或Q168R变体的变体。在另一实施方案中，所述患者携带有选自基因型1 R155K或D168V变体或基因型3 Q168R变体的HCV变体。例如，所述患者可携带选自基因型1a R155K或D168V变体、基因型1b R155K或D168V变体、或基因型3s Q168R变体的变体。在又一实施方案中，所述患者携带选自基因型1 R155K或D168V变体（例如，基因型1a R155K或D168V变体或基因型1b R155K或D168V变体）的变体。在一个实施方案中，所述患者携带基因型1 R155K变体（例如，基因型1a或1b R155K变体）。在另一实施方案中，所述患者携带基因型1 D168V变体（例如，基因型1a或1b D168V变体）。
根据本发明的这一方面治疗的患者可先前已接受含有另一HCV蛋白酶抑制剂的治疗方案但告以失败。先前治疗中所用的其它HCV蛋白酶抑制剂可选自（例如且不限于）特拉匹韦、波普瑞韦、丹诺普韦、vaniprevir、那拉匹韦、TMC-435（Tibotec）、BILN 2061（Boehringer Ingelheim）、BI-201335（Boehringer Ingelheim）、BMS-650032（BMS）或其组合。
优选地，在本发明这一方面中所用的化合物是如上文所述的具有式VII的化合物或其药学上可接受的盐。更优选地，在本发明这一方面中所用的化合物选自实施例1、2、4、5、6、8、34、36、40、65、89、90、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296或297的化合物，或其药学上可接受的盐。特别优选地，在本发明这一方面中所用的化合物选自实施例5、6、275、276、287、288、289、294、296或297的化合物，或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明的特征为治疗先前已接受含有另一HCV蛋白酶抑制剂的治疗方案的HCV患者的方法。该方法包括向所述患者给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。并非将本发明限制于任一特定理论，该经历过治疗的患者可携带抗性变体或倾向于HCV突变，并且因此对其他蛋白酶抑制剂（例如，特拉匹韦、波普瑞韦、丹诺普韦、narlaprevir、那拉匹韦、TMC-435（Tibotec）、BILN 2061（Boehringer Ingelheim）、BI-201335（Boehringer Ingelheim）、BMS-650032 （BMS）或其组合）具有较弱反应。优选地，在本发明这一方面中所用的化合物是如上文所述的具有式VII的化合物或其药学上可接受的盐。更优选地，在本发明这一方面中所用的化合物选自实施例1、2、4、5、6、8、34、36、40、65、89、90、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298或299的化合物，或其药学上可接受的盐。特别优选地，在本发明这一方面中所用的化合物可选自实施例5、6、275、276、287、288、289、294、296或297的化合物，或其药学上可接受的盐。
此外，本发明的特征为治疗感染基因型3 HCV病毒的HCV患者的方法。该方法是基于以下出乎意料的发现：本发明化合物有效地抑制HCV基因型3病毒，包括某些变体（例如，A166T、Q168R或S138T变体）。该方法包括向所述患者给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。优选地，在本发明这一方面中所用的化合物是如上文所述的具有式VII的化合物或其药学上可接受的盐。更优选地，在本发明这一方面中所用的化合物选自实施例1、2、4、5、6、8、34、36、40、65、89、90、273、274、275、276、277、278、279、280、281、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、298或299的化合物，或其药学上可接受的盐。特别优选地，在本发明这一方面中所用的化合物可选自实施例5、6、275、276、287、288、289、294、296或297的化合物，或其药学上可接受的盐。
本发明的特征也为本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗HCV变体的药物中的用途。例如，所治疗患者可感染或携带选自基因型1a R155K、D168E或D168V变体，基因型1b R155K或D168V变体，或基因型3a A166T或Q168R变体的变体。另外，本发明的特征为本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗经历过治疗的HCV患者的药物中的用途，所述患者先前已接受含有另一HCV蛋白酶抑制剂（例如，特拉匹韦、波普瑞韦、丹诺普韦、vaniprevir、那拉匹韦、TMC-435（Tibotec）、BILN 2061（Boehringer Ingelheim）、BI-201335（Boehringer Ingelheim）、BMS-650032 （BMS）或其组合）的治疗但告以失败。此外，本发明涵盖本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗感染基因型3 HCV（包括基因型3变体，例如基因型3s A166T、Q168R或S138T变体）的HCV患者的药物中的用途。
在本文所述方法中，本发明化合物或其药学上可接受的盐可单独给药或与一种或多种其它抗HCV剂组合给药，例如HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV NS5A抑制剂、CD81抑制剂、亲环素（cyclophilin）抑制剂、内部核糖体进入位点（IRES）抑制剂或其任意组合。干扰素、利巴韦林或二者组合也可包括于治疗中。例如，本文所述方法可进一步包括向患者给予聚乙二醇化干扰素-α和利巴韦林。不同药剂可同时给药或序贯给药。治疗方案中每一药剂的服用频率可相同或不同。例如，本发明化合物可每天服用一次，而利巴韦林可每天服用两次。
本发明化合物可作为单独活性药剂给药，或者与一种或多种治疗或预防丙型肝炎感染或与HCV感染有关的症状的药剂组合给药。可与本发明的化合物或化合物组合联合给药的其它药剂包括用于由HCV感染引起的疾病的疗法，其通过直接或间接机制阻止HCV病毒复制。它们包括如下所述的药剂：例如，宿主免疫调节剂（例如，干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、CpG寡聚核苷酸等等）、亲环素（例如，Debio 025）或抑制宿主细胞功能例如次黄嘌呤一磷酸盐脱氢酶的抗病毒化合物（例如，利巴韦林等等）。也包括调节免疫功能的细胞因子。也包括靶向抗HCV的包含HCV抗原或抗原佐剂组合的疫苗。也包括与宿主细胞成分相互作用以通过抑制HCV病毒复制中内部核糖体进入位点（IRES）引发的翻译步骤来阻断病毒蛋白合成或阻断病毒颗粒成熟的药剂，其与靶向膜蛋白的病毒孔蛋白（viroporin）家族（例如，HCV P7等等）的药剂一起释放。可与本发明化合物组合给药的其它药剂包括通过靶向参与病毒复制的病毒基因组蛋白来抑制HCV复制的任何药剂或药剂组合。这些药剂包括但不限于其它HCV RNA依赖性RNA聚合酶抑制剂，例如在WO0190121(A2)，或美国专利号6,348,587B1或WO0160315 或 WO0132153中描述的核苷型聚合酶抑制剂，或非核苷型抑制剂，例如EP 1162196A1 或 WO0204425中描述的苯并咪唑聚合酶抑制剂；或者HCV蛋白酶抑制剂，例如，模拟肽型抑制剂（peptidomimetic type inhibitor）如BILN2061等等；或者HCV解旋酶抑制剂。
可与本发明化合物联合给药的其它药剂包括抑制共感染受试者的其它病毒复制的任何药剂或药剂组合。这些药剂包括但不限于用于由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的疾病的疗法或用于由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的疾病的疗法。
因此，本发明的一个方面涉及治疗或预防由含RNA病毒引起的感染的方法，其包括向需要该治疗的患者共给药一种或多种选自宿主免疫调节剂和第二抗病毒剂或其组合的药剂与治疗有效量的本发明的化合物或化合物组合、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前药、前药的盐或其组合。宿主免疫调节剂的实例是（但不限于）干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和佐剂的疫苗，并且所述的第二抗病毒剂通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能或通过靶向病毒基因组蛋白来抑制HCV复制。
本发明的又一方面涉及治疗或预防由含RNA病毒引起的感染的方法，其包含向需要该治疗的患者共给药治疗或缓解HCV感染症状（包括肝硬化和肝脏发炎）的药剂或药剂组合与治疗有效量的本发明的化合物或化合物组合、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前药、前药的盐或其组合。本发明的又一方面提供治疗或预防由含RNA病毒引起的感染的方法，其包括向需要该治疗的患者共给药一种或多种治疗患者的由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的疾病的药剂与治疗有效量的本发明的化合物或化合物组合、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前药、前药的盐或其组合。治疗患者的由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的疾病的药剂可以是（例如但不限于）L-脱氧胸苷、阿德福韦、拉米夫定或替诺福韦或其任意组合。含RNA病毒的实例包括（但不限于）丙型肝炎病毒（HCV）。
本发明的另一方面提供治疗或预防由含RNA病毒引起的感染的方法，其包括向需要该治疗的患者共给药一种或多种治疗患者的由人类免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的疾病的药剂与治疗有效量的本发明的化合物或化合物组合、或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体、前药、前药的盐或其组合。含RNA病毒的实例包括（但不限于）丙型肝炎病毒（HCV）。另外，本发明提供本发明的化合物或化合物组合、或其治疗上可接受的盐形式、立体异构体、或互变异构体、前药、前药的盐或其组合，以及一种或多种选自宿主免疫调节剂和第二抗病毒剂或其组合的药剂在制备用于治疗患者的由含RNA病毒尤其是丙型肝炎病毒引起的感染的药物中的用途。宿主免疫调节剂的实例是（但不限于）干扰素-α、聚乙二醇化干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、细胞因子、疫苗和包含抗原和佐剂的疫苗，并且所述第二抗病毒剂通过抑制与病毒复制有关的宿主细胞功能或通过靶向病毒基因组蛋白来抑制HCV复制。
当用于上文或其它治疗时，本发明的一种或多种化合物组合与一种或多种如上文所定义的药剂一起可以纯净形式或者，如果这种形式存在，以其药学上可接受的盐形式、前药、前药的盐或其组合使用。或者，这种治疗剂组合可作为药物组合物给药，该药物组合物含有治疗有效量的目标化合物或化合物组合、或其药学上可接受的盐形式、前药、或前药的盐与一种或多种如上文所定义的药剂，以及药学上可接受的载体。该药物组合物通过使含RNA病毒（尤其是丙型肝炎病毒（HCV））与所述药物组合物接触而用于抑制所述病毒的复制。另外，该组合物可用于治疗或预防由含RNA病毒（尤其丙型肝炎病毒（HCV））引起的感染。
因此，本发明的又一方面涉及治疗或预防由含RNA病毒（尤其丙型肝炎病毒（HCV））引起的感染的方法，其包含向需要该治疗的患者给予包含本发明的化合物或化合物组合或其药学上可接受的盐、立体异构体、或互变异构体、前药、前药的盐或其组合，一种或多种如上文所定义的药剂，和药学上可接受的载体的药物组合物。
当作为组合给药时，可将治疗剂配制成在相同时间或在预定时间段内给予的独立组合物，或者所述治疗剂可作为单一的单位剂型给予。
预计可用于该联合治疗的抗病毒剂包括在哺乳动物中有效抑制病毒形成和／或复制的药剂（化合物或生物制剂），包括但不限于在哺乳动物中干扰病毒形成和/或复制所需要的宿主或病毒机制的药剂。该药剂可选自另一抗HCV剂；HIV抑制剂；HAV抑制剂；和HBV抑制剂。
其它抗HCV剂包括有效减缓或预防丙型肝炎相关症状或疾病的进展的那些药剂。该药剂包括但不限于免疫调节剂、HCV NS3蛋白酶抑制剂、其它HCV聚合酶抑制剂、HCV生活周期中另一靶点的抑制剂及其它抗HCV剂，包括但不限于利巴韦林、金刚烷胺、左旋韦林和viramidine。
免疫调节剂包括有效增强或强化哺乳动物免疫系统反应的那些药剂（化合物或生物制剂）。免疫调节剂包括（但不限于）次黄嘌呤一磷酸盐脱氢酶抑制剂，例如VX-497 (merimepodib, Vertex Pharmaceuticals)、I类干扰素、II类干扰素、交感(consensus)干扰素、缺乏唾液酸基的(asialo)-干扰素、聚乙二醇化干扰素和结合干扰素，包括但不限于与其它蛋白质（包括但不限于人白蛋白）结合的干扰素。I类干扰素是全部结合至I型受体的干扰素组，包括天然和合成产生的I类干扰素，而II类干扰素全部结合至II型受体。I类干扰素的实例包括（但不限于）[α]-、[β]-、[δ]-、[ω]-和[τ]-干扰素，而II类干扰素的实例包括（但不限于）[γ]-干扰素。
HCV NS3蛋白酶抑制剂包括有效抑制哺乳动物HCV NS3蛋白酶功能的药剂（化合物或生物制剂）。HCV NS3蛋白酶抑制剂包括（但不限于）描述于下列专利中的那些化合物：WO 99/07733、WO 99/07734、WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、WO 2004/030670、WO 2004/037855、WO 2004/039833、WO 2004/101602、WO 2004/101605、WO 2004/103996、WO 2005/028501、WO 2005/070955、WO 2006/000085、WO 2006/007700和WO 2006/007708（均属于Boehringer Ingelheim），WO 02/060926、WO 03/053349、WO 03/099274、WO 03/099316、WO 2004/032827、WO 2004/043339、WO 2004/094452、WO 2005/046712、WO 2005/051410、WO 2005/054430（均属于BMS），WO 2004/072243、WO 2004/093798、WO 2004/113365、WO 2005/010029（均属于Enanta）、WO 2005/037214（Intermune）和WO 2005/051980（Schering），以及称为VX-950、ITMN-191和SCH 503034的候选药物。
HCV聚合酶抑制剂包括有效抑制HCV聚合酶功能的药剂（化合物或生物制剂）。该抑制剂包括但不限于HCV NS5B聚合酶的非核苷和核苷抑制剂。HCV聚合酶抑制剂的实例包括但不限于描述于下列专利中的那些化合物：WO 02/04425、WO 03/007945、WO 03/010140、WO 03/010141、WO 2004/064925、WO 2004/065367、WO 2005/080388和WO 2006/007693（均属于Boehringer Ingelheim）WO 2005/049622（Japan Tobacco）、WO 2005/014543（Japan Tobacco）、WO 2005/012288（Genelabs）、WO 2004/087714（IRBM）、WO 03/101993（Neogenesis）、WO 03/026587（BMS）、WO 03/000254（Japan Tobacco）和WO 01/47883（Japan Tobacco），以及临床候选药物XTL-2125、HCV 796、R-1626和NM 283。
HCV生活周期中另一靶点的抑制剂包括有效抑制HCV形成和／或复制而不抑制HCV NS3蛋白酶功能的药剂（化合物或生物制剂）。该药剂可干扰HCV形成和／或复制所需要的宿主或HCV病毒机制。HCV生活周期中另一靶点的抑制剂包括（但不限于）进入抑制剂、抑制选自解旋酶、NS2/3蛋白酶和内部核糖体进入位点（IRES）的靶点的药剂以及干扰其它病毒靶点包括但不限于NS5A蛋白和NS4B蛋白功能的药剂。
可能出现患者可能共感染丙型肝炎病毒和一种或多种其它病毒（包括但不限于人类免疫缺陷病毒（HIV）、甲型肝炎病毒（HAV）和乙型肝炎病毒（HBV））的情况。因此，本发明也涵盖通过共给药本发明的化合物与HIV抑制剂、HAV抑制剂和HBV抑制剂中的至少一种来治疗该共感染的联合疗法。
根据又一实施方案，本发明的药物组合物可进一步包含HCV生活周期中其它靶点的抑制剂，所述的其它靶点包括但不限于解旋酶、聚合酶、金属蛋白酶和内部核糖体进入位点（IRES）。
根据另一实施方案，本发明的药物组合物可进一步包含另一抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂或抗癌剂、或免疫调节剂、或其它治疗剂。
根据又一实施方案，本发明包括通过向所述受试者给予有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药来治疗需要该治疗的受试者的病毒感染（例如但不限于丙型肝炎感染）的方法。
根据又一实施方案，本发明包括通过向所述受试者给予抗HCV病毒有效量或抑制量的本发明的药物组合物来治疗需要该治疗的受试者的丙型肝炎感染的方法。
本发明的另一实施方案包括通过使生物样品与本发明化合物接触来处理生物样品的方法。
本发明的又一方面是使用任意本文所述的合成方式来制备任意本文所述的化合物的方法。
定义
下文列出的是用于描述本发明的各术语的定义。除非在特定情况下另有限制，否则当在整个本说明书和权利要求书中单独或作为更大基团的一部分使用该术语时，这些定义适用于该术语。
术语“病毒感染”是指将病毒引入至细胞或组织中，例如丙型肝炎病毒（HCV）。一般而言，病毒引入也与复制有关。病毒感染可通过使用（例如）酶免疫分析测量生物流体（例如血液）样品中的病毒抗体效价来测定。其它适宜的诊断方法包括基于分子的技术，例如RT-PCR、直接杂交捕获分析、基于核酸序列的扩增等等。病毒可感染器官（例如肝脏）并引起疾病（例如肝炎、肝硬化、慢性肝病和肝细胞癌）。
术语“抗癌剂”是指能够预防或抑制癌症进展的化合物或药物。该药剂的实例包括顺铂、放射菌素D、多柔比星、长春新碱、长春碱、依托泊苷、安吖啶、米托蒽醌、替尼泊苷、紫杉醇、秋水仙碱、环抱菌素A、吩噻嗪或硫杂蒽类。
术语“抗真菌剂”应用于描述除根据本发明的3-AP、3-AMP或3-AP和3-AMP的前药以外可用于治疗真菌感染的化合物。本发明的抗真菌剂包括（例如）特比萘芬、氟康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、克霉唑、灰黄霉素、nystatin、托萘酯（tolnaftate）、卡泊芬净、两性霉素B、脂质体两性霉素B和两性霉素B脂质复合物。
术语“抗细菌剂”是指由微生物产生以抑制其它微生物生长的天然存在抗生素和具有杀菌或抑菌活性的实验室合成或修饰的药剂，例如，β-内酰胺抗细菌剂、糖肽类、大环内酯类、喹诺酮类、四环素类和氨基糖苷类。一般而言，如果抗细菌剂具有抑菌性，则意味着该药剂基本上阻止细菌细胞生长（但并非杀死细菌）；若药剂具有杀菌性，则意味着该药剂杀死细菌细胞（并且在杀死细菌之前可阻止生长）。
术语“免疫调节剂”是指意欲改变受试者的体液或细胞免疫系统运转的任何物质。该免疫调节剂包括肥大细胞介导的炎症抑制剂、干扰素、白介素、前列腺素、类固醇、皮质类固醇、集落刺激因子、趋化因子等。
本文所用的术语“C1-C6烷基”或“C1-C8烷基”分别是指含有1到6个或1到8个碳原子的饱和的直链或支链烃基。C1-C6烷基基团的实例包括（但不限于）甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基基团；和C1-C8烷基基团的实例包括（但不限于）甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、庚基、辛基基团。
本文所用的术语“C2-C6烯基”或“C2-C8烯基” 分别表示通过从烃部分移除一个氢原子衍生的单价基团，其中所述的烃部分具有至少一个碳-碳双键并且含有2个至6个或2个至8个碳原子。烯基基团包括但不限于（例如）乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基、庚烯基、辛烯基等等。
本文所用的术语“C2-C6炔基”或“C2-C8炔基”分别表示通过从烃部分移除一个氢原子衍生的单价基团，其中该烃部分具有至少一个碳-碳三键并且含有2个至6个或2个至8个碳原子。代表性的炔基包括但不限于（例如）乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、庚炔基、辛炔基等等。
术语“碳环”是指含有零个杂原子环原子的饱和（例如“环烷基”）、部分饱和（例如，“环烯基”或“环炔基”）或完全不饱和（例如，“芳基”）环体系。“环原子”或“环成员”是键合在一起形成一个或多个环的原子。当碳环基团是连接所描绘化学结构中的两个其它要素的二价部分（例如式IA中的Z）时，该碳环基团可通过任何两个可取代环原子连接至所述的两个其它要素。C4-C6碳环具有4个至6个环原子。
本文所用的术语“C3-C8环烷基”或“C3-C12环烷基”分别表示通过从单环或多环饱和碳环状环化合物移除一个氢原子衍生的单价基团，其中该饱和碳环状环化合物具有3个至8个或3个至12个环原子。C3-C8环烷基的实例包括（但不限于）环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基和环辛基；和C3-C12环烷基的实例包括（但不限于）环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基和二环[2.2.2]辛基。
本文所用的术语“C3-C8环烯基”或“C3-C12环烯基”分别表示通过从具有至少一个碳-碳双键的单环或多环碳环状环化合物移除一个氢原子衍生的单价基团，其中该碳环状环化合物具有3个至8个或3个至12个环原子。C3-C8环烯基的实例包括（但不限于）环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等等；并且C3-C12环烯基的实例包括（但不限于）环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基等等。
本文所用的术语“芳基”是指具有1个或2个芳香族环的单环或二环碳环状环体系，包括（但不限于）苯基、萘基、四氢萘基、二氢化茚基、茚基等等。
本文所用的术语“芳基烷基”是指连接至芳基环的C1-C3烷基或C1-C6烷基残基。实例包括（但不限于）苄基、苯乙基等等。
本文所用的术语“杂芳基”是指具有5个至10个环原子的单环、二环或三环芳香族基团或环，其中至少一个环原子选自S、O和N；其中环中所含的任一N或S可任选地被氧化。杂芳基包括（但不限于）吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、喹喔啉基等等。
本文所用的术语“杂芳基烷基”是指连接至杂芳基环的C1-C3烷基或C1-C6烷基残基。实例包括（但不限于）吡啶基甲基、嘧啶基乙基等等。
本文所用的术语“取代的”是指其上的1个、2个或3个或更多个氢原子独立地被下列取代基替代，所述取代基包括但不限于：-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被保护的羟基、-NO2、-CN、-NH2、N3、被保护的氨基、烷氧基、硫代烷氧基、氧代、-卤代-C1-C12烷基、-卤代-C2-C12烯基、-卤代-C2-C12炔基、-卤代-C3-C12环烷基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12烯基、-NH-C2-C12炔基、-NH-C3-C12环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12烷基、-O-C2-C12烯基、-O-C2-C12炔基、-O-C3-C12环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12烷基、-C(O)-C2-C12烯基、-C(O)-C2-C12炔基、-C(O)-C3-C12环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12烷基、-CONH-C2-C12烯基、-CONH-C2-C12炔基、-CONH-C3-C12环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12烷基、-OCO2-C2-C12烯基、-OCO2-C2-C12炔基、-OCO2-C3-C12环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12烷基、-OCONH-C2-C12烯基、-OCONH-C2-C12炔基、-OCONH-C3-C12-环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12烷基、-NHC(O)-C2-C12烯基、-NHC(O)-C2-C12炔基、-NHC(O)-C3-C12环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12烷基、-NHCO2-C2-C12烯基、-NHCO2-C2-C12炔基、-NHCO2-C3-C12环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12烷基、-NHC(O)NH-C2-C12烯基、-NHC(O)NH-C2-C12炔基、-NHC(O)NH-C3-C12环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12烷基、-NHC(S)NH-C2-C12烯基、-NHC(S)NH-C2-C12炔基、-NHC(S)NH-C3-C12环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12炔基、-NHC(NH)NH-C3-C12环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12烷基、-NHC(NH)-C2-C12烯基、-NHC(NH)-C2-C12炔基、-NHC(NH)-C3-C12环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12烷基、-C(NH)NH-C2-C12烯基、-C(NH)NH-C2-C12炔基、-C(NH)NH-C3-C12环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12烷基、-S(O)-C2-C12烯基、-S(O)-C2-C12炔基、-S(O)-C3-C12环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12烷基、-SO2NH-C2-C12烯基、-SO2NH-C2-C12炔基、-SO2NH-C3-C12环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12烷基、-NHSO2-C2-C12烯基、-NHSO2-C2-C12炔基、-NHSO2-C3-C12环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12环烷基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12烷基、-S-C2-C12烯基、-S-C2-C12炔基、-S-C3-C12-环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、甲硫基甲基或-L'-R'，其中L'是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C6亚炔基，并且R'是芳基、杂芳基、杂环基、C3-C12环烷基或C3-C12环烯基。应了解，芳基、杂芳基、烷基等等可被进一步取代。在一些情形下，被取代部分的每一取代基另外任选地被一个或多个基团取代，每一基团独立地选自-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-NO2、-CN或-NH2。
根据本发明，本文所述的任意芳基、取代的芳基、杂芳基和取代的杂芳基可以是任何芳香族基团。芳香族基团可被取代或未取代。
应了解，本文所述任一烷基、烯基、炔基、环烷基和环烯基部分也可以是脂肪族基团、脂环族基团或杂环基团。“脂肪族基团”是可含有碳原子、氢原子、卤素原子、氧、氮或其它原子的任意组合并且任选地含有一个或多个不饱和单元（例如，双键和／或三键）的非芳香族部分。脂肪族基团可以是直链、支链或环状，并且优选地含有约1个到约24个碳原子、更通常约1个到约12个碳原子。例如，除脂肪族烃基以外，脂肪族基团包括（例如）聚烷氧基烷基，例如聚亚烷基二醇、聚胺和聚亚胺。该脂肪族基团可进一步被取代。应了解，脂肪族基团可用于代替本文所述的烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基和亚炔基。
本文所用的术语“脂环族”表示通过从单环或多环饱和碳环状环化合物移除一个氢原子衍生的单价基团。实例包括（但不限于）环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基和二环[2.2.2]辛基。该脂环族基团可进一步被取代。
术语“杂环烷基”与“杂环基”可互换使用，并且是指非芳香族的3元、4元、5元、6元或7元环或二环或三环基团稠合系统，其中：(i)每个环含有1个到3个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，(ii)每个5元环具有0至1个双键和每个6元环具有0个至2个双键，(iii)氮和硫杂原子可任选地被氧化，(iv)氮杂原子可任选地被季铵化；(v)任一上述环可与苯环稠合，并且(vi)其余环原子是碳原子，其可任选地被氧代取代。代表性杂环烷基包括（但不限于）[1,3]二氧戊环、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基、喹喔啉基、哒嗪酮基和四氢呋喃基。该杂环基团可进一步被取代而得到取代的杂环基。
应了解，在本发明的各个实施方案中，取代的或未取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基意指单价或二价的。因此，亚烷基、亚烯基和亚炔基、亚环烷基、亚环烯基、亚环炔基、亚芳基烷基、亚杂芳基烷基和亚杂环烷基将包括在以上定义内，并且适用于以合适的化合价提供本文中的化学式。
本文所用的术语“羟基活化基团”是指本领域已知可活化羟基以使其在合成过程期间（例如在取代或消除反应中）脱除的不稳定化学部分。羟基活化基团的实例包括（但不限于）甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、对-硝基苯甲酸酯基、膦酸酯基等等。
本文所用的术语“被活化的羟基”是指被如上文所定义的羟基活化基团活化的羟基，例如，该羟基活化基团包括甲磺酸酯基、甲苯磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基、对-硝基苯甲酸酯基、膦酸酯基。
本文所用的术语“被保护的羟基”是指受如上文所定义的羟基保护基团保护的羟基，该羟基保护基团包括苯甲酰基、乙酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基。
本文所用的术语“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
本文所述化合物含有一个或多个不对称中心并且因此产生对映异构体、非对映异构体及其它立体异构形式，该形式可根据绝对立体化学定义为(R)-或(S)-、或者对于氨基酸而言定义为(D)-或(L)-。本发明意欲包括所有这种可能的异构体，以及其外消旋和光学纯形式。光学异构体可自其相应光学活性前体通过上文所述程序来制备，或者通过拆分外消旋混合物制备。拆分可在拆分剂存在下通过色谱法或通过重复结晶或通过这些技术的某种组合来实施，这些技术已为本领域技术人员所公知。关于拆分的更多细节可参见Jacques等， Enantiomers,  Racemates,  and  Resolutions  (John Wiley & Sons；Sons, 1981)。当本文所述化合物含有烯烃双键或其它几何不对称中心时，除非另有说明，否则意味着该化合物包括E和Z几何异构体。同样，也将包括所有的互变异构形式。除非文中说明，否则本文中出现的任何碳-碳双键的构型仅是出于方便的目的而选择，并且并非意欲指定具体构型；因此，本文任意表示为反式的碳-碳双键可以是顺式、反式或者二者任意比例的混合物。
本文所用的术语“受试者”是指哺乳动物。因此，受试者是指例如犬、猫、马、牛、猪、豚鼠等等。优选地，受试者是人类。当受试者是人类时，在本文该受试者可称为患者。本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指由本发明方法所形成的化合物的那些盐，所述盐在可靠的医学判断范围内适用于接触人类或低等动物的组织而不会产生过度的毒性、刺激、过敏反应等等，并与合理的利益/风险比相称。药学上可接受的盐是本领域所公知的。
本文所用的术语“羟基保护基团”是指本领域已知可在合成过程期间保护羟基免于不期望反应的不稳定化学部分。在所述的合成程序后，可选择性移除如本文所述的羟基保护基团。本领域已知的羟基保护基团概述于T.H. Greene和P.G., S. M. Wuts，Protective  Groups  in  Organic  Synthesis, 第三版， John Wiley & Sons，New York (1999)中。羟基保护基团的实例包括苄基氧基羰基、4-硝基苄基氧基羰基、4-溴苄基氧基羰基、4-甲氧基苄基氧基羰基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、异丙氧基羰基、二苯基甲氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、2-糠基氧基羰基、烯丙基氧基羰基、乙酰基、甲酰基、氯乙酰基、三氟乙酰基、甲氧基乙酰基、苯氧基乙酰基、苯甲酰基、甲基、叔丁基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基甲硅烷基乙基、1,1-二甲基-2-丙烯基、3-甲基-3-丁烯基、烯丙基、苄基、对-甲氧基苄基二苯基甲基、三苯基甲基(三苯甲基)、四氢呋喃基、甲氧基甲基、甲硫基甲基、苄基氧基甲基、2,2,2-三氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、甲磺酰基、对-甲苯磺酰基、三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基等等。用于本发明的优选的羟基保护基团是乙酰基（Ac 或-C(O)CH3）、苯甲酰基（Bz 或-C(O)C6H5）和三甲基甲硅烷基（TMS 或-Si(CH3)3）。Berge等在J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)中详细阐述了药学上可接受的盐。所述盐可在本发明化合物的最后分离和纯化期间原位制备，或通过使游离碱官能团与适宜的有机酸反应单独制备。药学上可接受的盐的实例包括（但不限于）无毒酸加成盐，例如，氨基与无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或有机酸例如乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的盐；或者通过使用本领域使用的其它方法例如离子交换法形成的盐。其它药学上可接受的盐包括（但不限于）己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等等。代表性的碱或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等等。其它药学上可接受的盐包括（如果适宜）使用抗衡离子（例如卤素离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、具有1个至6个碳原子的烷基磺酸根和芳基磺酸根）形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
本文所用的术语“氨基保护基团”是指本领域已知可在合成过程期间保护氨基免于不期望反应的不稳定化学部分。在所述的合成程序后，可选择性移除如本文所述的氨基保护基团。本领域已知的氨基保护基团概述于T.H. Greene和P.G. M. Wuts， Protective  Groups  in  Organic  Synthesis , 第三版， John Wiley & Sons，New York (1999)中。氨基保护基团的实例包括（但不限于）叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、苄基氧基羰基等等。
本文所用的术语“药学上可接受的酯”是指通过本发明方法所形成的化合物的酯，其在体内水解，并且包括在人体内容易分解而留下母体化合物或其盐的酯。适宜的酯基团包括（例如）衍生自药学上可接受的脂肪族羧酸的那些，尤其是链烷酸、链烯酸、环烷酸和烷二酸，其中每个烷基或烯基部分优选具有不超过6个碳原子。具体的酯的实例包括但不限于甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
本文所用的术语“药学上可接受的前药”是指由本发明方法所形成的化合物的那些前药，所述前药在可靠的医学判断范围内适用于接触人类和低等动物的组织而不会产生过度的毒性、刺激、过敏反应等等，并与合理的利益/风险比相称，并且对其预期用途而言有效，如果可能也指本发明化合物的两性离子形式。本文所用的“前药”表示在体内通过代谢方式（例如通过水解）可转化成本发明化学式所描述的任一化合物的化合物。前药的各种形式是本领域已知的，例如下列文献中所论述的：Bundgaard（编辑），Design  of  Prodrugs,  Elsevier (1985)；Widder等（编辑），Methods  in  Enzymology，第4卷，Academic Press (1985)；Krogsgaard-Larsen等（编辑），Design and Application of Prodrugs，Textbook  of  Drug Design  and  Development，第5章，113-191 (1991)；Bundgaard等，Journal  of  Drug Deliver  Reviews，8: 1-38(1992)；Bundgaard，J.  of  Pharmaceutical  Sciences，77:285 et seq. (1988)；Higuchi和Stella （编辑），Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，American  Chemical  Society (1975)；和Bernard Testa & Joachim Mayer，“Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry，Biochemistry And Enzymology，”John Wiley and Sons，Ltd. (2002)。
本文所用的术语“质子惰性溶剂”是指对质子活性相对惰性的溶剂，即，不充当质子供体。实例包括但不限于烃，例如己烷和甲苯，例如卤代烃，例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等等；杂环化合物，例如四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮；以及醚，例如乙醚、双-甲氧基甲基醚。该溶剂已为本领域技术人员所公知，并且个别溶剂或其混合物可优选用于特定化合物和反应条件，例如取决于如试剂稳定性、试剂反应性和优选温度范围的因素。质子惰性溶剂的更多论述可参见有机化学教材或专门著作，例如： Organic  Solvents  Physical  Properties  and  Methods  of  Purification ，第4版.，John A. riddick等编辑，第II卷， Techniques  of  Chemistry  Series . John Wiley & Sons，NY，1986。
本文所用的术语“供质子有机溶剂”或“质子溶剂”是指易于提供质子的溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等等。该溶剂已为本领域技术人员所公知，并且个别溶剂或其混合物可优选用于特定化合物和反应条件，例如取决于如试剂稳定性、试剂反应性和优选温度范围的因素。给质子溶剂的更多论述可参见有机化学教材或专门著作，例如： Organic  Solvents  Physical  Properties  and  Methods  of  Purification ，第4版.，John A. riddick等编辑，第II卷， Techniques  of  Chemistry  Series . John Wiley & Sons，NY，1986。
本发明所设想的取代基和变量的组合仅为可形成稳定化合物的那些。本文所用的术语“稳定的”是指化合物具有足以完成制造的稳定性并且在足够长的时间段内保持化合物完整性以用于本文详述的用途（例如向受试者治疗性或预防性给药）。
所合成化合物可从反应混合物分离得到并进一步通过例如柱色谱、高压液相色谱或重结晶的方法进行纯化。此外，各合成步骤可以交替次序或依次实施以得到期望的化合物。另外，本文所描述的溶剂、温度、反应持续时间等仅是出于阐释的目的，并且改变反应条件也会产生本发明期望的桥接大环产物。用于合成本文所述化合物的合成化学转化和保护基团的方法（保护和脱保护）包括（例如）阐述于下列文献中者：R. Larock， Comprehensive  Organic  Transformations ，VCH Publishers (1989)；T.W. Greene和P.G.M. Wuts， Protective  Groups  in  Organic  Synthesis ，第2版，John Wiley and Sons (1991)；L. Fieser和M. Fieser， Fieser  and  Fieser's  Reagents  for  Organic  Synthesis ，John Wiley and Sons (1994)；以及L. Paquette（编辑）， Encyclopedia  of  Reagents  for  Organic  Synthesis ，John Wiley and Sons (1995)。
本发明化合物可经本文所描述的合成方式通过加入各种官能团加以修饰以增强选择性生物学性质。所述修饰包括提高向指定生物系统（例如血液、淋巴系统、中枢神经系统）的生物渗透性、提高口服生物利用度、增加溶解性以允许注射给药、改变代谢和改变排泄速率的修饰。
药物组合物
本发明的药物组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的治疗有效量的本发明化合物。本文所用的术语“药学上可接受的载体”意味着任何类型的无毒惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、包封材料或配制助剂。可用作药学上可接受的载体物质的一些实例为：糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂例如可可油和栓剂蜡；油例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇例如丙二醇；酯例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂例如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的可相容性润滑剂例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂，根据配制人员的判断，防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。本发明药物组合物可经口服、经直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部（例如通过粉末、软膏或滴剂）、经颊或以口服或鼻用喷雾形式向人类及其它动物给药。
本发明药物组合物可口服、肠胃外、通过吸入喷雾、局部、直肠、经鼻、经颊、经阴道或经由植入式贮存器给药，优选由口服给药或由注射给药。本发明药物组合物可含有任何常用的无毒性药学上可接受的载体、佐剂或溶媒。在某些情形下，可用药学上可接受的酸、碱或缓冲剂调节制剂的pH以增强经配制化合物或其递送形式的稳定性。本文所用的术语肠胃外包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内注射或输注技术。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、悬浮剂、糖浆剂和酏剂。除活性化合物以外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油（具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油）、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂以外，口服组合物也可包括佐剂，例如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂。
可按照本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂也可以是于无毒性肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂、悬浮剂或乳剂，例如1,3-丁二醇溶液。可使用的可接受的溶媒和溶剂包括水、林格氏溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用无菌不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此目的，可使用包括合成甘油单酯或甘油二酯的任何温和的不挥发性油。另外，在可注射制剂中可使用脂肪酸如油酸。
可注射制剂可通过例如截留细菌的过滤器过滤或以无菌固体组合物的形式加入灭菌剂来灭菌，其可在临用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长药物的作用，通常期望从皮下或肌内注射来减缓药物吸收。这可通过使用水溶性较差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来完成。药物吸收速率则取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小和晶形。或者，可通过将药物溶解或悬浮于油溶媒中来完成肠胃外给药形式的延迟吸收。通过在生物可降解聚合物（例如聚交酯-聚乙交酯）中形成药物的微胶囊基质来制备可注射储库形式。根据药物与聚合物的比率和所用具体聚合物的性质来控制药物释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚（原酸酯）和聚（酐）。储库可注射制剂也可通过将药物包封于与身体组织兼容的脂质体或微乳液中来制备。
用于直肠或阴道给药的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与适宜的无剌激性赋形剂或载体（例如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡）混合来制备，赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，并且因此可在直肠或阴道腔内熔化并释放活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在该固体剂型中，将活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体（例如，柠檬酸钠或磷酸二钙）和／或以下物质混合：a) 填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b) 粘合剂，例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c) 保湿剂，例如甘油；d) 崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马钤薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e) 溶液阻滞剂，例如石蜡；f) 吸收促进剂，例如季铵化合物；g) 润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h) 吸收剂，例如高岭土和膨润土；和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠；及其混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情形下，剂型也可包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可在采用如乳糖（lactose或milk sugar）和高分子量的聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充胶囊中用作填充剂。
活性化合物还可为具有一种或多种如上所述赋形剂的微胶囊形式。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可被包衣或包壳，如肠溶包衣、控释包衣和其它药物制剂领域众所周知的包衣。在这些固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如同在正常实践中，这些剂型还可包含惰性稀释剂以外的其他物质，如压片润滑剂和其它压片助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊剂、片剂和丸剂情况下，所述剂型还可包含缓冲剂。它们可任选包含遮光剂，也可为任选以延迟方式仅在或优选在肠道的某一部分释放活性成分的组合物。可用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
用于局部或经皮给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液剂、喷雾剂、吸入剂或贴剂。活性成分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂、眼膏剂、粉剂和溶液剂也包含在本发明的范围内。
除本发明的活性化合物外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂还可包含赋形剂如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或其混合物。
除本发明化合物外，散剂和喷雾剂可包含赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或这些物质的混合物。喷雾剂还可包含常用的抛射剂如氯氟烃。
经皮贴剂具有以可控方式向身体递送化合物的额外优势。可通过将化合物溶于或分散于适当的介质中来制备这样的剂型。还可使用吸收促进剂来增加化合物透过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
抗病毒活性
本发明化合物的抑制量或剂量可为约0.01 mg/Kg-约500 mg/Kg，或为约1-约50 mg/Kg。抑制量或剂量也可根据给药途径以及与其它药物共同使用的可能性而改变。
根据本发明的治疗方法，通过给予受试者抗丙型肝炎病毒有效量或抑制量的本发明化合物以能够达到期望结果必需的量和时间来治疗或预防受试者如人或低等哺乳动物的病毒感染。本发明的另外的方法为用抑制量的本发明化合物的组合物以达到期望结果必需的量和时间处理生物样品的方法。 
本文所用术语本发明化合物的“抗丙型肝炎病毒有效量”是指足以降低生物样品或受试者中的病毒载量（如，导致病毒载量降低至少10％，优选至少50％，更优选至少80％，最优选至少90％或95％）的化合物的量。在医学领域中大家都充分了解，本发明化合物的抗丙型肝炎病毒有效量应在可用于任何医学治疗的合理利益/风险比。
术语本发明化合物的“抑制量”是指足以降低生物样品或受试者中丙型肝炎病毒载量（如，导致病毒载量降低至少10％，优选至少50％，更优选至少80％，最优选至少90％或95％）的量。应了解，给予受试者的本发明化合物的所述抑制量应在可用于由医师确定的任何医学治疗的合理利益/风险比。本文所用术语“生物样品”是指打算给予受试者的生物来源的物质。生物样品的实例包括但不限于血液及其组分如血浆、血小板、血细胞亚群等；器官如肾脏、肝脏、心脏、肺等；精子和卵子；骨髓及其组分；或干细胞。因此，本发明的另一实施方案为通过将所述生物样品与抑制量的本发明化合物或本发明药物组合物接触来处理生物样品的方法。
在受试者疾病状态改善后，如果需要，可给予维持剂量的本发明化合物、组合物或组合。然后，剂量或给药频率或两者可随症状变化而降低至可保持疾病状态改善的水平，当症状减轻至希望水平时，应停止治疗。但是，在长期基础上，一旦疾病症状有任何复发，受试者可能需要间歇疗法。
但是，应了解，本发明化合物和组合物的总每日剂量应由主治医师在合理医学判断范围内确定。对任何特定患者的特定抑制剂量取决于多种因素，包括所治疗的病症和所述病症的严重性；所用特定化合物的活性；所用的特定组合物；患者的年龄、体重、一般健康情况、性别和日常饮食；给药时间、给药途径和所用特定化合物的排泄速度；治疗持续时间；与所用的特定化合物联用或同时给药的药物；以及在医学领域中众所周知的类似因素。
以单次或分份剂量给予受试者的本发明化合物的总每日抑制剂量可为，如，0.01-50 mg/kg体重，或更通常为0.1-25 mg/kg体重的量。单次剂量组合物可包含构成每日剂量的所述量或其约数。通常，本发明的治疗方案包括以单次或多次剂量给予需要所述治疗的患者约10 mg-约1000 mg的本发明化合物/天。
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语与本领域普通技术人员通常已知的意义一致。本文提到的所有的出版物、专利、公开的专利申请和其它参考文献都以其整体并入本文作为参考。
缩写
在下文的方案和实施例的说明中将使用下列缩写：
ACN：乙腈；
BME：2-巯基乙醇；
BOP：苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐
CDI：羰基二咪唑；
COD：环辛二烯；
DAST：二乙基氨基三氟化硫；
DABCYL：6-(N-4'-羧基-4-(二甲基氨基)偶氮苯)-氨基己基-1-O-(2-氰基乙基)-(N,N-二异丙基)-亚磷酰胺；
DBU：1,8-二氮杂二环十一-7-烯；
DCC：N,N'-二环己基碳二亚胺；
DCM：二氯甲烷；
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯；
DIBAL-H：二异丁基氢化铝；
DIPEA：二异丙基乙胺；
DMAP：N,N-二甲基氨基吡啶；
DME：乙二醇二甲基醚；
DMEM：达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基；
DMF：N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO：二甲亚砜；
DSC：N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯；
DUPHOS：
Figure 979049DEST_PATH_IMAGE074
；
EDANS：5-(2-氨基-乙基氨基)萘-1-磺酸；
EDCI或EDC：1-(3-二乙基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐；
EtOAc：乙酸乙酯；
EtOH：乙醇；
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；
HCl：盐酸；
Hoveyda's Cat.：二氯(邻-异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(II)；
In：铟；
KHMDS：双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾；
Ms：甲磺酰基；
NMM：N-4-甲基吗啉；
NMO：N-4-甲基吗啉-N-氧化物；
PyBrOP：溴-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐；
Ph：苯基；
RCM：关环置换反应；
RT：逆转录；
RT-PCR：逆转录-聚合酶链反应；
TBME：叔丁基甲基醚；
TEA：三乙胺；
TFA：三氟乙酸；
THF：四氢呋喃；
TLC：薄层色谱；
TPAP：四丙基过钌酸铵；
TPP或PPh3：三苯基膦；
tBOC或Boc：叔丁基氧基羰基；
Xantphos：4,5-双-二苯基膦基-9,9-二甲基-9H-呫吨；和
Zhan 1 B：。
合成方法
结合下列举例说明制备本发明化合物的方法的合成方案将更好地理解本发明的化合物和方法，其仅意欲作为举例说明和并非限制本发明的范围。所公开的实施方案的各种改变和改进对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且这种改变和改进是在不背离本发明的精神和附加权利要求书的范围而作出的，包括（不限于）与本发明的化学结构、取代基、衍生物和／或方法相关的改变和改进。
喹喔啉基大环化合物的制备例示在方案1中。在酸性条件下在室温下脱除喹喔啉衍生物 1 -1（参见方案2的制备）的Boc基团的保护（酸可选自但不限于HCl的二噁烷溶液或HCl的乙酸乙酯或TFA溶液。关于脱除Boc基团保护的更多细节参见T. W. Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第四版，John Wiley and Sons，2006）得到胺 1 -2，使用肽偶联剂（偶联剂可选自但不限于HATU/DIPEA、DCC/DMAP，关于肽偶联剂的更多细节参见Christian A. G. N. Montalbetti等，Tetrahedron 2005，61,10827）使其与酸 1 -3偶联，获得二烯 1 -4。二烯 1 -4与钌基催化剂进行关环置换反应得到期望的大环烯烃 1 -5（关于环合置换反应的更多细节参见最近的综述：Grubbs等，Acc. Chem. Res.，1995，28，446；Shrock等，Tetrahedron 1999，55，8141；Furstner，A. Angew. Chem. Int. Ed. 2000，39，3012；Trnka等，Acc. Chem. Res. 2001, 34，18，和Hoveyda等，Chem. Eur. J. 2001，7，945）。
方案1
Figure 863271DEST_PATH_IMAGE076
其中R'、R、G和
Figure 155712DEST_PATH_IMAGE002
如前文式I中所定义。
可用无机碱（例如但不限于LiOH、NaOH、KOH）使大环酯 1 -5水解成对应的酸 1 -6。使用酰胺偶联剂（偶联剂可选自但不限于HATU、DCC和HOBT，在有机碱例如但不限于DIEPA、TEA、DMAP存在下，关于酰胺形成的更多细节参见最近的综述：Christian A. G. N. Montalbetti等，Tetrahedron 2005，61,10827）使所得酸 1 -6与胺 1 -7偶联，获得酰胺 1 -8或 1 -9。或者，酰胺 1 -8可由酸 1 -10制备，其从酯 1 -8的水解而合成得到。在有机碱（例如但不限于DBU）存在下，用CDI活化酸 1 -9并随后与磺酰胺 1 -11偶联，获得标题化合物 1 -8。
方案2
Figure 75127DEST_PATH_IMAGE077
喹喔啉衍生物 1 -1的合成例示在方案2中。使用金属（例如但不限于In、Zn、Mg或Cr）使溴化物 2 -2与醛 2 -1偶联，获得羟基酯 2 -3，用氧化剂（例如但不限于TPAP/NMO）将其进一步氧化得到酮酯 2 -4。或者，酮酯 2 -4的合成可通过溴化物 2 -2的锂卤素交换随后与酯 2 -5偶联（此方法也可应用酰氯 2 -6或Weinreb酰胺 2 -7）以获得酮酯 2 -4来实现。又一替代方法是，用金属（例如但不限于In、Zn或Mg）处理溴化物 2 -2，和然后与酰氯 2 -6或酯 2 -5或Weinreb酰胺 2 -7反应，得到酮酯 2 -4。使酮酯 2 -4与二胺 2 -8缩合，获得喹喔啉 2 -9。使用氯化剂（例如但不限于POCl3）使羟基喹喔啉 2 -9转化成氯喹喔啉 3 -3，使其与可市面购得的N-Boc-反-4-羟基-L-脯氨酸 2 -11偶联并且随后酯化，得到喹喔啉衍生物 1 -1。或者，化合物 1 -1可由可市面购得的醇 2 -12与喹喔啉 2 -9发生Mitsunobu反应合成得到。关于Mitsunobu反应的更多细节参见O. Mitsunobu，Synthesis 1981,1-28；D. L. Hughes，Org. React. 1983，29，1；D. L. Hughes，Organic Preparations and Procedures Int. 1996，28，127；和J. A. Dodge，S. A. Jones，Recent Res. Dev. Org. Chem. 1997，1，273；K. C. Kumara Swamy等，Chem. Rev. 2009，109，2551。
方案3
其中如前文式I中所定义。
酸 1 -3的合成从外消旋二醇 3 -1酰化获得二乙酸酯 3 -2开始（关于羟基酰化参见T. W. Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第四版，John Wiley and Sons，2006）。通过用酶（例如但不限于Amano脂肪酶）进行部分去乙酰化来完成二乙酸酯 3 -2的动力学拆分，得到单乙酸酯 3 -3（M. P. Schneider等，J. Chem. Soc，Chem. Commun.，1991，49；关于动力学拆分的更多信息参见：H. Pellissier，Tetrahedron，2008，64，1563）。烯丙基化单乙酸酯化合物 3 -3获得烯丙基醚 3 -4，用无机碱（例如但不限于LiOH、NaOH）使其水解，获得醇 3 -5。通过用COCl2处理醇 3 -5而氯甲酰化，接着与氨基酸 3 -6偶联以提供酸 1 -3。此外，烯丙基醚 3 -5也可在用NaH使光学纯二醇 3 -1去质子化后与烯丙基溴偶联获得。
方案4
Figure 263028DEST_PATH_IMAGE079
其中R'和如前文式I中所定义。
合成大环酯 1 -5的替代途径例示在方案4中。此中间体 1 -5有许多其它合成途径，一些前体显示于方案4中。例如，大环酯 1 -5可通过以下方式来获得：在酸 4 -1中形成酰胺键（关于酰胺键形成的更多细节参见最近的综述：Christian A. G. N. Montalbetti等，Tetrahedron 2005，61,10827）；在烯丙基Boc衍生物 4 -2中Pd催化分子内烯丙化（Guoqiang Wang等，Org. Lett.，2004，6，4455）；Boc基团的脱保护（关于氨基甲酸酯的脱保护参见T. W. Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第四版，John Wiley and Sons，2006），随后在琥珀酰亚胺基碳酸酯 4 -3中形成氨基甲酸酯（J. V. Eycken，J. Org. Chem.，2007，72，5514）；在醇 4 -4中碱催化形成醚；以及在羟基喹喔啉 4 -5中进行Mitsunobu型成醚反应（关于Mitsunobu反应的更多细节参见O. Mitsunobu，Synthesis 1981,1-28；D. L. Hughes，Org. React. 1983，29，1；D. L. Hughes，Organic Preparations and Procedures Int. 1996，28，127；和J. A. Dodge，S. A. Jones，Recent Res. Dev. Org. Chem. 1997，1，273；K. C. Kumara Swamy等，Chem. Rev. 2009，109，2551）。
方案5
Figure 534927DEST_PATH_IMAGE080
其中
Figure 622969DEST_PATH_IMAGE002
如前文式I中所定义。
酸 4 -1的合成例示在方案5中。喹喔啉衍生物 1 -1与烯丙基醚 3 -5发生交叉置换反应产生醇 5 -1（关于交叉置换反应的更多细节参见：Grubbs等，J. Am. Chem. Soc. 2003，125，11360；R. Raju等，Org. Lett. 2006，8，2139；Y. Schrodi等，Aldrichimica Acta 2007，40，45）。将此醇 5 -1用光气（或某种其它试剂，例如但不限于三光气、双光气、羰基二咪唑）处理，随后与氨基酸 3 -6在碱（例如但不限于LiOH或NaOH）存在下偶联。脱除酸 5 -2中的Boc保护基团获得酸 4 -1（关于氨基甲酸酯脱保护参见：T. W. Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第四版，John Wiley and Sons，2006）。
方案6
Figure 890002DEST_PATH_IMAGE081
其中R、R''和
Figure 387105DEST_PATH_IMAGE002
如前文式I中所定义。
喹喔啉基衍生物 4 -3的合成例示在方案6中。脱除酯 5 -1中的Boc保护基团（T. W. Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第四版，John Wiley and Sons，2006）获得对应的胺，用肽偶联剂（例如但不限于HATU，或DCC或BOP）使其与氨基酸 6 -1偶联（关于肽偶联的更多细节参见Christian A. G. N. Montalbetti等，Tetrahedron 2005，61,10827）获得醇 6 -2。用DSC/TEA处理使醇 6 -2中的羟基活化，获得琥珀酰亚胺基碳酸酯 4 -3（关于在氨基甲酸酯形成中DSC的应用参见J. V. Eycken，J. Org. Chem.，2007，72，5514）。
方案7
Figure 55983DEST_PATH_IMAGE082
其中R、R''和如前文式I中所定义。
喹喔啉基衍生物 4 -2的合成例示在方案7中。脱除酯化合物 1 -1中的Boc保护基团（T. W. Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第四版，John Wiley and Sons，2006）获得对应的酸，用肽偶联剂（例如但不限于HATU，或DCC或BOP）使其与氨基酸 6 -1偶联（关于肽偶联的更多细节参见Christian A. G. N. Montalbetti等，Tetrahedron 2005，61,10827），获得醇 7 -1。在酸性条件下除去化合物 1 -1中的Boc基团，并将所得胺在碱（例如，但不限于吡啶或DMAP）存在下用光气或其它试剂（例如但不限于三光气或双光气或羰基二咪唑）处理，获得异氰酸酯 7 -2。该异氰酸酯 7 -2在有机碱（例如，但不限于DBU）存在下与二醇 7 -3偶联，获得单醇 7 -4。在催化剂存在下烯 7 -4与被保护的二醇 7 -5发生交叉置换反应获得醇 4 -2（关于交叉置换反应的更多细节参见：Grubbs等，J. Am. Chem. Soc. 2003，125，11360；R. Raju等，Org. Lett. 2006，8，2139；Y. Schrodi等，Aldrichimica Acta 2007，40，45）。
方案8
Figure 865993DEST_PATH_IMAGE083
其中R、R"和如前文式I中所定义。
喹喔啉基衍生物 4 -4的合成例示在方案8中。将醇 3 -5用光气或其它试剂（例如但不限于三光气或双光气或羰基二咪唑）处理，和然后在碱（例如但不限于NaOH）存在下与胺 8 -1偶联，获得烯 8 -2，使其与喹喔啉基衍生物 2 -10发生交叉置换反应，获得叔丁基酯 8 -3（关于交叉置换反应的更多细节参见：Grubbs等，J. Am. Chem. Soc. 2003，125，11360；R. Raju等，Org. Lett. 2006，8，2139；Y. Schrodi等，Aldrichimica Acta 2007，40，45）。在酸性条件下（酸选自但不限于HCl或TFA）脱除化合物 8 -3中的叔丁基的保护，并且随后使用肽偶联剂与胺 8 -4偶联（关于肽偶联的更多细节参见Christian A. G. N. Montalbetti等，Tetrahedron 2005，61,10827），获得喹喔啉基化合物 4 -4。
方案9
Figure 454287DEST_PATH_IMAGE084
其中R和如前文式I中所定义。
喹喔啉基衍生物 4 -5的合成例示在方案9中。与合成中间体 8 -3类似，叔丁基酯 8 -2与喹喔啉基衍生物 2 -9的交叉置换反应获得叔丁基酯 9 -1。 9 -1中叔丁基的移除可在酸性条件下（HCl）实现，获得酸 9 -2，使用肽偶联剂（例如但不限于HATU/DIPEA）使其与胺 9 -3偶联，获得中间体 4 -5。
实施例
结合以下实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，所述实施例仅意欲作为举例说明和并非限制本发明的范围。所公开的实施方案的各种改变和改进对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且这种改变和改进可不背离本发明的精神和附加权利要求书的范围而作出，包括（不限于）与本发明的化学结构、取代基、衍生物、制剂和／或方法相关的改变和改进。
实施例1. 式VIII化合物，其中R＝，L1-W-L2＝
Figure 463197DEST_PATH_IMAGE086
，
Figure 841088DEST_PATH_IMAGE087
     。
步骤1a
Figure 5616DEST_PATH_IMAGE088
向3-溴-3,3-二氟丙-1-烯 2 -2（5.61g，35.74 mmol）和乙醛酸乙酯 2 -1（6.52 ml，42.9 mmol，50％甲苯溶液）的DMF（50 ml）和水（50 ml）溶液中加入铟粉。将所得混合物剧烈搅拌6小时，和然后用TBME稀释，将混合物过滤并用水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩，获得粗产物 2 -3（6.21 g）。该物质不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
向粗3,3-二氟-2-羟基戊-4-烯酸乙酯 2 -3（4.9 g，27.20 mmol）的DCM (150 ml)溶液中加入TPAP（240 mg，0.68 mmol）和NMO（11.03 g，81.61 mmol）。将悬浮液在室温下搅拌5小时 ，和然后用DCM稀释，用水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩，获得粗酮酯 2 -4。该物质不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤1b 
Figure 468958DEST_PATH_IMAGE089
向粗3,3-二氟-2-氧代戊-4-烯酸乙酯 2 -4（由35.74 mmol 3-溴-3,3-二氟丙-1-烯制备）的EtOH溶液(200 ml)中加入邻-苯-1,2-二胺 2 -8（4.64 g，42.89 mmol)。将所得混合物加热至回流，保持14小时，然后冷却至室温，通过过滤收集固体，并用冷EtOH洗涤，干燥后得到喹喔啉 2 -9（2.81 g）。真空浓缩滤液，残留物用快速色谱法在CombiFlash上用己烷到30％丙酮的己烷溶液进行纯化，获得另一部分喹喔啉 2 -9（0.43 g）。MS（ESI）：m/z = 223.09 [M+H]。
步骤 1c
Figure 813352DEST_PATH_IMAGE090
向3-(1,1-二氟烯丙基)喹喔啉-2-醇 2 -9（2.31 g，10.40 mmol）中加入POCl3（10.8 ml）和DMF（1.1 ml），将所得混合物加热至65℃，保持2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，然后缓慢倾倒至冰中。分配后，将有机层用水、NaHCO3溶液和盐水洗涤，得到期望的产物 2 -10（2.45 g）。此物质不经进一步纯化而直接用于下一步骤。MS（ESI）：m/z＝241.01 [M+H]。
步骤 1d
Figure 373646DEST_PATH_IMAGE091
在0℃下，向N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸 2 -11（2.404 g，10.396 mmol）的DMF（14 ml）和THF（60 ml）溶液中逐份加入t-BuONa（3.0 g，31.189 mmol）。将反应混合物升温至室温。搅拌1小时后，将混合物冷却至0℃，并加入2-氯-3-(1,1-二氟烯丙基)喹喔啉 2 -10（2.45 g，～10.396 mmol）并升温至室温。搅拌4小时后，在0℃下，用1N HCl淬灭反应混合物。将水层用EtOAc（3X）萃取，合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩。向残留物的DCM（50 ml）和MeOH（10 ml）溶液中加入TMSCHN2（10.4 ml，20.792 mmol，2.0 M己烷溶液）。将该溶液在室温下搅拌30 分钟，然后真空浓缩。通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至30％乙酸乙酯的己烷溶液进行纯化，获得期望的产物 1 -1（3.84 g，82%）。MS (ESI): m/z = 450.24 [M+H]。
步骤 1e
向(±)-环戊烷-1,2-二醇 3 -1a（10.02 g，97.159 mmol）的DCM（20 ml）和吡啶（150 ml）溶液中逐份加入乙酸酐（36.7 ml，388.63 mmol)和DMAP（593 mg）。将所得溶液搅拌21小时，然后真空除去溶剂。将残留物溶解于EtOAc中，和所得溶液用1N HCl、水、NaHCO3、水和盐水洗涤。干燥有机层并真空浓缩。通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至15％丙酮的己烷溶液对残留物进行纯化，获得二乙酸酯 3 -2a（17.1 g，94％）。
向二乙酸(±)-环戊烷-1,2-二基酯 3 -2a（17.0 g，91.3 mmol)的缓冲剂（pH＝7，140 ml）悬浮液中加入Amano脂肪酶PS（来自Burkholderia cepacia，Aldrich，1.81 g）。将所得混合物剧烈搅拌，并通过加料漏斗经18小时加入1N NaOH（65 ml）以保持pH为7。将混合物用EtOAc和水稀释，过滤，水层用EtOAc萃取。合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至35％丙酮的己烷溶液对残留物进行纯化，获得期望产物 3 -3a（4.6 g，35％）。
在0℃下，向乙酸(1R,2R)-2-羟基环戊基酯 3 -3a（3.42 g，23.715 mmol）的DMF（80 ml）溶液中加入NaH（1.04 g，26.087 mmol，60％矿物油分散液）。使所得混合物升温至室温并搅拌30分钟，将其冷却至0℃并加入烯丙基溴（2.2 ml，26.087 mmol）。将混合物在室温下搅拌1.5小时，在0℃用NH4Cl溶液淬灭。该混合物用EtOAc（3X）萃取，并合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。向残留物的MeOH（47 ml）和THF（94 ml）溶液中加入1N LiOH溶液（47.4 ml，47.43 mmol）。将混合物搅拌30分钟并用EtOAc（3X）萃取混合物，并合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至25％丙酮的己烷溶液对残留物进行纯化，获得醇 3 -5a（1.36 g，40％，HPLC测定ee值为95.8％）。
步骤 1f
Figure 892669DEST_PATH_IMAGE093
向(1R,2R)-2-(烯丙基氧基)环戊醇 3 -5a（2.20 g，15.50 mmol）的THF（150 ml）溶液中加入光气溶液（16.3 ml，30.9 mmol，20％甲苯溶液）。将所得溶液搅拌14小时，真空浓缩。向残留物的二噁烷（50 ml）中加入L-叔亮氨酸 3 -6a（2.237 g，17.05 mmol）的二噁烷（100 ml）溶液和1N NaOH（18.6 ml，18.6 mmol）。将混合物搅拌5小时，并用1N HCl酸化。用EtOAc（3X）萃取该混合物，并合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩，获得酸 1 -3a（4.32 g）。此物质不经进一步纯化而直接用于下一步骤。
步骤 1g
Figure 775175DEST_PATH_IMAGE094
向喹喔啉衍生物 1 -1（3.02 g，6.719 mmol）的DCM（20 ml）溶液中加入4N HCl（20 ml，二噁烷溶液）。将所得溶液搅拌2小时，然后真空除去溶剂。向残留物的DMF（67 ml）溶液中加入酸 1 -3a（1.849 ml，8.063 mmol）、HATU（3.321 g，8.735 mmol）和DIPEA（2.33 ml，13.438 mmol）。将混合物搅拌3小时并真空浓缩。将残留物溶解于EtOAc中，并用1N HCl（2X）、水、盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩。通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至35％EtOAc的己烷溶液对残留物进行纯化，获得二烯 1 -4a（2.48g，59％）。MS-ESI m/z 631.43 (M+H)+。
步骤 1h
Figure 127659DEST_PATH_IMAGE095
在氮气氛围中，在110℃下向二烯 1 -4a（1.38g，2.188 mmol）的甲苯溶液中加入Zhan 1B催化剂（128 mg，0.140 mmol），并将所得溶液在110℃下搅拌37小时。分两份加入Zhan 1B催化剂（70 mgX2），并且直到通过MS测定原料消失才终止反应。将混合物真空浓缩，并通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至40％ EtOAc的己烷溶液对残留物进行纯化，获得烯烃 1 -5a（0.768 g，59％）。MS-ESI m/z 603.20 (M+H)+。
步骤 1i
Figure 132524DEST_PATH_IMAGE096
向酯 1 -5a（1.38 g，2.29 mmol）的MeOH（23 ml）和THF（46 ml）溶液中加入LiOH溶液（22.9 ml，1N）。将所得混合物搅拌16小时并用1N HCl淬灭。用DCM（3X）萃取混合物，并合并有机层，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩，获得酸 1 -6a。所述酸不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤 1j
将酸 1 -6a（来自步骤1i的粗产物）溶解于DCM（70 ml）中，并向此溶液中加入磺酰胺 1 -7a（702 mg，2.404 mmol）、HATU（1.045 g，2.748 mmol）和DIPEA（0.60 ml，3.435 mmol）。将混合物搅拌3小时，然后用DCM稀释。将有机层用1N HCl、水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残留物首先通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至50％ EtOAc的己烷溶液纯化，然后由HPLC进一步纯化，获得标题化合物（1.126 g，60％）。MS-ESI m/z 801.4 0 (M+H)+。
实施例2. 式VIII化合物，其中R＝
Figure 256655DEST_PATH_IMAGE098
，L1-W-L2＝
Figure 27427DEST_PATH_IMAGE099
，
Figure 140876DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 66107DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝
Figure 352732DEST_PATH_IMAGE102
，G＝       。
步骤 2a
Figure 964159DEST_PATH_IMAGE104
将酸 1 -6a（19.5 ml，0.0332 mmol）溶于DCM（1.0 ml）中，向该溶液中加入磺酰胺 1 -7b（13.2 mg，0.0432 mmol）、HATU（18.9 mg，0.0498 mmol）和DIPEA（11.5 ul，0.0664 mmol)。将混合物搅拌3小时，然后用DCM稀释。将有机层用1N HCl、水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残留物通过HPLC纯化，获得标题化合物。MS-ESI m/z 825.39 (M+H)-。
实施例4. 式VIII化合物，其中R＝
Figure 173423DEST_PATH_IMAGE098
，L1-W-L2＝
Figure 201422DEST_PATH_IMAGE099
，
Figure 445322DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 900574DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝
Figure 352459DEST_PATH_IMAGE105
，G＝
Figure 918570DEST_PATH_IMAGE103
     。
步骤 4a
Figure 954659DEST_PATH_IMAGE106
将酸 1 -6a（21 mg，0.0356 mmol）溶解于DCM（1.5 ml）中，并向此溶液中加入磺酰胺 1 -7c（12.4 mg，0.0463 mmol）、HATU（17.6 mg，0.0462 mmol）和DIPEA（12.4 ul，0.0712 mmol）。将混合物搅拌3小时，然后用DCM稀释。将有机层用1N HCl、水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残留物通过HPLC纯化，获得标题化合物。MS-ESI m/z 803.25 (M+H) -。
实施例5. 式VIII化合物，其中R＝
Figure 643129DEST_PATH_IMAGE098
，L1-W-L2＝
Figure 764669DEST_PATH_IMAGE099
，＝
Figure 87383DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝
Figure 884438DEST_PATH_IMAGE107
，G＝
Figure 821170DEST_PATH_IMAGE108
     。
步骤 5a
Figure 729083DEST_PATH_IMAGE109
将酸 1 -6a（19.5 mg，0.0332 mmol）溶解于DMF（0.5 ml）和DCM（0.5 ml）中，并向此溶液中加入磺酰胺 1 -7d（13.8 mg，0.0465 mmol）、HATU（18.9 mg，0.0498 mmol）和DIPEA（11.5 ul，0.0664  mmol）。将混合物搅拌2小时，然后真空除去溶剂，残留物通过HPLC进行纯化，获得标题化合物。MS-ESI m/z 815.38(M+H)+。
实施例6. 式VIII化合物，其中R＝
Figure 303546DEST_PATH_IMAGE098
，L1-W-L2＝
Figure 271502DEST_PATH_IMAGE099
，
Figure 367634DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 141555DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝
Figure 272322DEST_PATH_IMAGE110
，G＝      。
步骤 6a
Figure 791345DEST_PATH_IMAGE111
将酸 1 -6a（21 mg，0.0356 mmol）溶解于DCM（1.5 ml）中，并向此溶液中加入磺酰胺 1 -7e（13.0 mg，0.0463 mmol）、HATU（17.6 mg，0.0462 mmol）和DIPEA（12.4 ul，0.0712 mmol）。将混合物搅拌3小时，然后用DCM稀释。将有机层用1N HCl、水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩。残留物通过HPLC纯化，获得标题化合物。MS-ESI m/z 839.41 (M+H)-。
实施例8. 式VIII化合物，其中R＝
Figure 306640DEST_PATH_IMAGE098
，L1-W-L2＝
Figure 291914DEST_PATH_IMAGE099
，
Figure 663989DEST_PATH_IMAGE100
＝，R'＝
Figure 86323DEST_PATH_IMAGE112
，G＝
Figure 926103DEST_PATH_IMAGE108
      。
步骤 8a
将酸 1 -6a（19.5 mg，0.0332 mmol）溶解于DMF（0.5 ml）和DCM（0.5 ml）中，并向此溶液中加入磺酰胺 1 -7f（13.8 mg，0.0465 mmol)、HATU（18.9 mg，0.0498 mmol）和DIPEA（11.5 ul，0.0664 mmol）。将混合物搅拌2小时，然后真空除去溶剂，残留物通过HPLC进行纯化，获得标题化合物。MS-ESI m/z 817.37 (M+H)+。
实施例34. 式VIII化合物，其中R＝
Figure 27100DEST_PATH_IMAGE098
，L1-W-L2＝，
Figure 375221DEST_PATH_IMAGE100
＝，R'＝，G＝
Figure 529625DEST_PATH_IMAGE115
     。
步骤34a
将化合物 34a -1（2.0 g，8.678 mmol）、Pd/C（458 mg，0.434 mmol，含水量10％）和THF（100 ml）的混合物在60 PSI下氢化15小时，然后加入另一份Pd/C（458 mg），将混合物再搅拌20小时直至原料消失。将混合物过滤，用乙酸乙酯洗涤。真空浓缩滤液，并通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至60％ EtOAc的己烷溶液对残留物进行纯化，获得二醇 34a -2（315 mg，41％）。
在0℃下向二醇 34a -2（400 mg，4.545 mmol）的DMF（8 ml）溶液中加入NaH（200 mg，5.0 mmol，60％矿物油分散液）。使所得混合物升温至室温并搅拌40分钟，加入烯丙基溴（0.42 ml，5.0 mmol）。将混合物搅拌2小时，并用NH4Cl溶液淬灭。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至25％丙酮的己烷溶液对残留物进行纯化，获得醇 34a -3（132 mg）。
向醇 34a -3（132 mg，1.031 mmol）、PPh3（810.9 mg，3.092 mmol）和4-硝基苯甲酸（586 mg，3.505 mmol）的THF（10 ml）溶液中加入DIAD（0.61 ml，3.092 mmol）。将所得溶液搅拌11小时，然后真空除去溶剂。通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至40％EtOAc的己烷溶液对残留物进行纯化，得到酯 34a -4（161 mg，56％）。
向醇 34a -4（161 mg，0.581 mmol）的THF（4 ml）和MeOH（2 ml）溶液中加入LiOH（2 ml，1N）。将混合物搅拌2.5小时并用EtOAc（3X）萃取混合物。合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩，获得醇 34a -5（58 mg）。此物质不经进一步纯化而直接用于下一步骤中。
步骤 34b
Figure 166460DEST_PATH_IMAGE117
向(1R,2R)-2-(烯丙基氧基)环丁醇 34a -5（58 mg，0.453 mmol）的THF（2 ml）溶液中加入光气溶液（0.48 ml，0.906 mmol，20％甲苯溶液）。将所得溶液搅拌4小时，并真空浓缩。向残留物的二噁烷(5 ml）溶液中加入L-叔亮氨酸 3 -6a（71 mg，0.544 mmol）和1N NaOH（0.59 ml，0.59 mmol）。将混合物搅拌14小时，并用1N HCl酸化。混合物用EtOAc（3X）萃取，合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩，获得酸 1 -3b（117 mg）。此物质不经进一步纯化而直接用于下一步骤中。
步骤 34c
Figure 59592DEST_PATH_IMAGE118
向喹喔啉衍生物 1 -1(224 mg，0.498 mmol）的DCM（2 ml）溶液中加入HCl（3 ml，4N的二噁烷溶液）。将所得溶液搅拌1.5小时，然后真空除去溶剂。向残留物的DCM（8 ml）溶液中加入酸 1 -3b（120 mg，0.453 mmol）、HATU（258 mg，0.680 mmol）和DIPEA（0.17 ml，0.996 mmol）。将混合物搅拌3小时并真空浓缩。将残留物溶解于EtOAc中，并用1N HCl（2X）、水、盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空浓缩。通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至35％ EtOAc的己烷溶液对残留物进行纯化，获得二烯 1 -4b（115 mg）。MS-ESI m/z 617.3(M+H)+。
步骤 34d
Figure 258492DEST_PATH_IMAGE119
在氮气氛围中，在110℃下向二烯 1 -4b（115 mg，0.186 mmol）的甲苯溶液中加入Zhan 1B催化剂（14 mg，0.0186 mmol），并将所得溶液在110℃下搅拌19小时。将混合物真空浓缩，并通过快速色谱法在CombiFlash上用己烷至35％EtOAc的己烷溶液对残留物进行纯化，获得烯烃 1 -5b（38 mg）。MS-ESI m/z 589.25 (M+H)+。
步骤34e
Figure 927371DEST_PATH_IMAGE120
向酯 1 -5b（38 mg，0.0646 mmol）的MeOH（1 ml）和THF（2 ml）溶液中加入LiOH溶液（1 ml，1N）。将所得混合物搅拌14小时后用1N HCl淬灭。混合物用乙酸乙酯萃取（3X），合并有机层，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩，获得酸 1 -6b。该酸不经进一步纯化即用于下一步骤中。MS-ESI m/z 575.27 (M+H)。
步骤 34f
Figure 983051DEST_PATH_IMAGE121
按照实施例2的制备中所述的程序（步骤2a），使酸 1 -6b转化成实施例34的化合物。MS-ESI m/z 833.40 (M+H)+。
实施例36. 式VIII化合物，其中R＝
Figure 737381DEST_PATH_IMAGE098
，L1-W-L2＝
Figure 739972DEST_PATH_IMAGE099
，＝
Figure 489939DEST_PATH_IMAGE114
，R'＝
Figure 731565DEST_PATH_IMAGE122
，G＝
Figure 836049DEST_PATH_IMAGE123
      。
按照实施例4的制备中所述的程序（步骤4a），使酸 1 -6b转化成实施例36的化合物。MS-ESI m/z 789.45 (M+H)+。
实施例40. 式VIII化合物，其中R＝
Figure 213941DEST_PATH_IMAGE098
，L1-W-L2＝
Figure 877003DEST_PATH_IMAGE099
，
Figure 340346DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 684739DEST_PATH_IMAGE114
，R'＝
Figure 713875DEST_PATH_IMAGE122
，G＝
Figure 485522DEST_PATH_IMAGE108
      。
按照实施例8的制备中所述的程序（步骤8a），使酸 1 -6b转化成实施例40的化合物。MS-ESI m/z 803.47(M+H)+。
实施例265. 式X化合物，其中R＝
Figure 436161DEST_PATH_IMAGE098
，L1-W-L2＝
Figure 646562DEST_PATH_IMAGE099
，
Figure 999046DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 941594DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝
Figure 943311DEST_PATH_IMAGE124
，G＝
Figure 629507DEST_PATH_IMAGE123
      。
步骤 265a
Figure 836497DEST_PATH_IMAGE125
在0℃下向NaH（49 mg，1.22 mmol，于60％矿物油中）的THF悬浮液中加入 2 -1-1（0.1 g，0.489 mmol）的THF（1.5 ml）溶液。在0℃下搅拌45分钟后，加入2-氯-3-(1,1-二氟烯丙基)喹喔啉 2 -10的THF（1 ml）溶液，然后将反应混合物在60℃下加热3小时。冷却至0℃并在0℃下用2N HCl淬灭。水层用DCM（3X）萃取，合并有机层，用水、盐水洗涤，干燥并真空浓缩。向残留物的MeOH（5 ml）溶液中加入TMSCHN2（2 ml，4 mmol，2.0M的己烷溶液），将所述溶液在室温下搅拌30分钟。真空浓缩。通过快速色谱法用己烷至40%乙酸乙酯的己烷溶液对残留物进行纯化，获得期望的产物 1 -1-1（82 mg，43%）。MS (ESI)：m/z =464.21 [M+H]。
步骤 265b
Figure 12264DEST_PATH_IMAGE126
向喹喔啉衍生物 1 -1-1（82 mg，0.18 mmol)的DCM（3 ml）溶液中加入4N HCl（12 ml，二噁烷溶液）。将所得溶液在0℃下搅拌2小时，然后真空除去溶剂。向残留物的DCM（2 ml）溶液中加入酸 1 -3a（69 mg，0.23 mmol）、HATU（133.8 mg，0.352 mmol）和DIPEA（122.6 μL，0.704 mmol）。将混合物稀释于DCM中并用10%柠檬酸、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩。通过快速色谱法用己烷至40%EtOAc的己烷溶液对残留物进行纯化，获得二烯 1 -4-1（129.5 mg，>99%）。MS-ESI m/z 645.33 (M+H)-。
步骤 265c
Figure 937494DEST_PATH_IMAGE127
在氮气氛围中，在110℃下向二烯 1 -4-1（110 mg，0.17 mmol）的甲苯溶液中加入Zhan 1B催化剂（17.9 mg，0.026 mmol)，并将所得溶液在110℃下搅拌5小时。将所述混合物真空浓缩，并通过快速色谱法用己烷至40%EtOAc的己烷溶液对残留物进行纯化，获得烯烃 1 -5-1（38 mg，36%）。MS-ESI m/z 617.32 (M+H)+。
步骤 265d
Figure 224119DEST_PATH_IMAGE128
向酯 1 -5-1（38 mg，0.062 mmol）的MeOH（3 mL）和THF（6 mL）溶液中加入LiOH溶液（3 ml，1N）。将所得混合物在0℃至室温下搅拌9小时，然后在0℃用1N HCl淬灭。用DCM（3X）萃取混合物，合并有机层，用盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩，获得酸 1 -6-1。该酸不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤 265e
Figure 551195DEST_PATH_IMAGE129
将酸 1 -6-1（9.8 mg，0.0166 mmol）溶解于DCM（1.0 ml）中，向此溶液中加入磺酰胺 1 -7a（6.2 mg，0.0216 mmol）、HATU（9.5 mg，0.0216 mmol）和DIPEA（5.8 μL，0.0249 mmol）。将混合物搅拌3小时，然后用DCM稀释。将有机层用10%柠檬酸、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩。残留物通过制备型TLC用50%EtOAc的己烷溶液进行纯化，获得标题化合物（2.0 mg，20%）。MS-ESI m/z  815.30 (M+H)+。
实施例266. 式X化合物，其中R＝
Figure 569967DEST_PATH_IMAGE098
，L1-W-L2＝
Figure 44811DEST_PATH_IMAGE099
，
Figure 72809DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 818174DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝，G＝
Figure 907670DEST_PATH_IMAGE123
      。
步骤 266a
Figure 536097DEST_PATH_IMAGE130
将酸 1 -6-1（来自步骤266d的粗产物）溶解于DCM（1 ml）中，并向此溶液中加入磺酰胺 1 -7b（10.2 mg，0.035 mmol）、HATU（13.3 mg，0.035 mmol）和DIPEA（12.2μL，0.07 mmol）。将混合物搅拌3小时，然后用DCM稀释。将有机层用10%柠檬酸、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩。残留物通过制备型TLC用50%EtOAc的己烷溶液进行纯化，获得标题化合物（3 mg，30%）。MS-ESI m/z 839.38 (M+H)+。
实施例268. 式X化合物，其中R＝
Figure 837765DEST_PATH_IMAGE098
，L1-W-L2＝
Figure 463919DEST_PATH_IMAGE099
，
Figure 382196DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 751998DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝
Figure 236069DEST_PATH_IMAGE131
，G＝      。
步骤 268a
Figure 205741DEST_PATH_IMAGE132
将酸 1 -6-1溶解于DCM（1 ml）中，并向此溶液中加入磺酰胺 1 -7c（12.4 mg，0.0463 mmol)、HATU（17.6 mg，0.0462 mmol）和DIPEA（12.4 uL，0.0712mmol）。将混合物搅拌3小时，然后用DCM稀释。将有机层用10%柠檬酸、饱和NaHCO3、盐水洗涤，干燥（Na2SO4）并真空浓缩。残留物通过制备型TLC用50%EtOAc的己烷溶液进行纯化，获得标题化合物（2.6 mg，25%）。MS-ESI m/z 816.91 (M+H)+。
实施例273. 式XI化合物，其中R＝
Figure 113654DEST_PATH_IMAGE098
，
Figure 186652DEST_PATH_IMAGE133
＝
Figure 154608DEST_PATH_IMAGE134
，
Figure 313057DEST_PATH_IMAGE100
＝，R'＝，G＝
Figure 91023DEST_PATH_IMAGE135
      。
步骤 273a
Figure 674451DEST_PATH_IMAGE136
向3,3-二氟-2-氧代戊4-烯酸乙酯 2 -4（0.417 g，2.34 mmol）的EtOH（12 ml）溶液中加入2-氨基-4-(三氟甲氧基)苯胺 2 -8-1（0.54 g，2.81 mmol）。将所得混合物加热至回流，保持14小时，然后冷却至室温，将混合物用乙酸乙酯稀释，用1M HCl、水和盐水洗涤。除去溶剂，并且粗产物通过combiflash（12 g硅胶，0-50%EA的己烷溶液）纯化，得到 2 -9-1（0.228 g，0.745 mmol，产率31.8%）和 2 -9-2（0.358 g，1.169 mmol，产率49.9%）。
步骤 273b 
Figure 765247DEST_PATH_IMAGE137
室温下向 2 -9-2（0.228 g，0.745 mmol）、(2S,4S)-2-甲基-4-羟基吡咯烷-1,2-二甲酸1-叔丁基酯（0.219 g，0.894 mmol）和三苯基膦（0.293 g，1.117 mmol）的THF（3.72 ml）溶液中逐滴加入偶氮二甲酸二异丙酯（0.217 ml，1.117 mmol）。将混合物在室温下搅拌2小时。浓缩混合物。粗产物通过combiflash（25 g硅胶，0-40%乙酸乙酯的己烷溶液）纯化，得到 1 -1-1（0.320 g，0.600 mmol，产率81%）。MS-ESI，m/z= 534.45 (M+1)+。
步骤 273c
Figure 484941DEST_PATH_IMAGE138
按照实施例1的制备中所述的程序（步骤1 g）制备化合物 1 -4a-1。MS-ESI m/z 715.3 (M+H)-。
步骤 273d
Figure 794700DEST_PATH_IMAGE139
按照实施例1的制备中所述的程序(步骤1h)制备化合物 1 -5a-1。MS-ESI m/z 687.4(M+H)-。
步骤 273e
按照实施例1的制备中所述的程序（步骤1i）制备化合物 1 -6a-1。MS-ESI m/z 673.3 (M+H)+。
步骤 273f
Figure 981148DEST_PATH_IMAGE141
按照实施例1的制备中所述的程序（步骤1j）制备实施例273的化合物。MS-ESI m/z 923.4 (M+H)+。
实施例274. 式XI化合物，其中R＝
Figure 617665DEST_PATH_IMAGE098
，＝，
Figure 575760DEST_PATH_IMAGE100
＝，R'＝
Figure 750969DEST_PATH_IMAGE142
，G＝
Figure 530706DEST_PATH_IMAGE135
      。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例274的化合物。MS-ESI m/z 899.3 (M+H)+。
实施例275. 式XI化合物，其中R＝
Figure 925915DEST_PATH_IMAGE098
，＝
Figure 625067DEST_PATH_IMAGE143
，
Figure 954417DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 153317DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝
Figure 884513DEST_PATH_IMAGE110
，G＝
Figure 877876DEST_PATH_IMAGE135
     。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例275的化合物。MS-ESI m/z 923.4 (M+H)+。
实施例276. 式XI化合物，其中R＝
Figure 632206DEST_PATH_IMAGE098
，
Figure 932999DEST_PATH_IMAGE133
＝
Figure 456385DEST_PATH_IMAGE143
，
Figure 948546DEST_PATH_IMAGE100
＝，R'＝
Figure 262033DEST_PATH_IMAGE142
，G＝      。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例276的化合物。MS-ESI m/z 899.3 (M+H)+。
实施例277. 式XI化合物，其中R＝
Figure 568566DEST_PATH_IMAGE098
，＝
Figure 940084DEST_PATH_IMAGE144
，＝，R'＝
Figure 284980DEST_PATH_IMAGE145
，G＝
Figure 167486DEST_PATH_IMAGE146
      。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例277的化合物。MS-ESI m/z 833.4 (M+H)+。
实施例278. 式XI化合物，其中R＝
Figure 582287DEST_PATH_IMAGE098
，
Figure 524835DEST_PATH_IMAGE133
＝
Figure 526551DEST_PATH_IMAGE144
，
Figure 947168DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 482055DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝
Figure 595504DEST_PATH_IMAGE147
，G＝
Figure 317473DEST_PATH_IMAGE146
     。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例278的化合物。MS-ESI m/z 831.4(M+H)+。
实施例279. 式XI化合物，其中R＝
Figure 541780DEST_PATH_IMAGE098
，
Figure 603277DEST_PATH_IMAGE133
＝
Figure 215524DEST_PATH_IMAGE148
，
Figure 628051DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 219832DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝
Figure 401414DEST_PATH_IMAGE110
，G＝
Figure 653404DEST_PATH_IMAGE149
      。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例279的化合物。MS-ESI m/z 855.4 (M+H)+。
实施例280. 式XI化合物，其中R＝
Figure 553227DEST_PATH_IMAGE098
，
Figure 119338DEST_PATH_IMAGE133
＝
Figure 483323DEST_PATH_IMAGE148
，
Figure 843897DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 293333DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝
Figure 663134DEST_PATH_IMAGE145
，G＝
Figure 117512DEST_PATH_IMAGE135
      。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例280的化合物。MS-ESI m/z 847.4 (M+H)+。
实施例281. 式XI化合物，其中R＝
Figure 914566DEST_PATH_IMAGE098
，
Figure 585719DEST_PATH_IMAGE133
＝
Figure 759212DEST_PATH_IMAGE148
，
Figure 769893DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 534587DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝
Figure 630719DEST_PATH_IMAGE147
，G＝
Figure 670219DEST_PATH_IMAGE135
      。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例281的化合物。MS-ESI m/z 845.4 (M+H)+。
实施例282. 式XI化合物，其中R＝
Figure 535407DEST_PATH_IMAGE098
，
Figure 238046DEST_PATH_IMAGE133
＝
Figure 821474DEST_PATH_IMAGE148
，
Figure 71189DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 118780DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝，G＝
Figure 561580DEST_PATH_IMAGE135
      。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例282的化合物。MS-ESI m/z 869.4 (M+H)+。
实施例283. 式XI化合物，其中R＝，
Figure 454766DEST_PATH_IMAGE133
＝
Figure 732164DEST_PATH_IMAGE150
，
Figure 24605DEST_PATH_IMAGE100
＝，R'＝
Figure 393631DEST_PATH_IMAGE110
，G＝
Figure 45192DEST_PATH_IMAGE135
      。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例283的化合物。MS-ESI m/z 906.3 (M+H)+。
实施例284. 式XI化合物，其中R＝
Figure 152826DEST_PATH_IMAGE098
，＝，
Figure 981607DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 248641DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝
Figure 775437DEST_PATH_IMAGE147
，G＝
Figure 178736DEST_PATH_IMAGE135
      。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例284的化合物。MS-ESI m/z 883.4 (M+H)+。
实施例285. 式XI化合物，其中R＝
Figure 1461DEST_PATH_IMAGE098
，
Figure 755791DEST_PATH_IMAGE133
＝
Figure 555119DEST_PATH_IMAGE150
，
Figure 78505DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 508349DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝
Figure 546712DEST_PATH_IMAGE110
，G＝
Figure 87415DEST_PATH_IMAGE149
      。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例285的化合物。MS-ESI m/z 893.3(M+H)+。
实施例286. 式XI化合物，其中R＝，
Figure 862790DEST_PATH_IMAGE133
＝，
Figure 499887DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 997864DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝
Figure 566249DEST_PATH_IMAGE147
，G＝
Figure 782466DEST_PATH_IMAGE135
      。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例286的化合物。MS-ESI m/z 883.4 (M+H)+。
实施例287. 式XI化合物，其中R＝
Figure 664972DEST_PATH_IMAGE098
，
Figure 814193DEST_PATH_IMAGE133
＝，
Figure 522572DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 943189DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝
Figure 979541DEST_PATH_IMAGE110
，G＝
Figure 827411DEST_PATH_IMAGE135
      。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例287的化合物。MS-ESI m/z 868.4 (M+H)+。
实施例288. 式XI化合物，其中R＝
Figure 752642DEST_PATH_IMAGE098
，＝，
Figure 713010DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 125537DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝，G＝
Figure 866277DEST_PATH_IMAGE149
      。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例288的化合物。MS-ESI m/z 831.4 (M+H)+。
实施例289. 式XI化合物，其中R＝
Figure 321529DEST_PATH_IMAGE098
，
Figure 50713DEST_PATH_IMAGE133
＝
Figure 616824DEST_PATH_IMAGE153
，＝
Figure 341383DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝，G＝
Figure 629462DEST_PATH_IMAGE135
      。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例289的化合物。MS-ESI m/z 845.4 (M+H)+。
实施例290. 式XI化合物，其中R＝
Figure 785637DEST_PATH_IMAGE098
，
Figure 910588DEST_PATH_IMAGE133
＝
Figure 519424DEST_PATH_IMAGE154
，
Figure 692916DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 267379DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝
Figure 235335DEST_PATH_IMAGE110
，G＝
Figure 393784DEST_PATH_IMAGE135
      。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例290的化合物。MS-ESI m/z 889.4 (M+H)+。
实施例291. 式XI化合物，其中R＝
Figure 839809DEST_PATH_IMAGE098
，
Figure 970576DEST_PATH_IMAGE133
＝
Figure 171750DEST_PATH_IMAGE154
，
Figure 755178DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 801631DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝
Figure 786905DEST_PATH_IMAGE147
，G＝
Figure 926025DEST_PATH_IMAGE135
      。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例291的化合物。MS-ESI m/z 865.4 (M+H)+。
实施例292. 式XI化合物，其中R＝
Figure 996749DEST_PATH_IMAGE098
，
Figure 50155DEST_PATH_IMAGE133
＝
Figure 952252DEST_PATH_IMAGE155
，
Figure 432912DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 522091DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝
Figure 379189DEST_PATH_IMAGE110
，G＝
Figure 73475DEST_PATH_IMAGE135
      。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例292的化合物。MS-ESI m/z 889.4 (M+H)+。
实施例293. 式XI化合物，其中R＝
Figure 52932DEST_PATH_IMAGE098
，
Figure 98249DEST_PATH_IMAGE133
＝
Figure 57240DEST_PATH_IMAGE155
，
Figure 606033DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 694075DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝
Figure 23425DEST_PATH_IMAGE147
，G＝
Figure 956746DEST_PATH_IMAGE135
      。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例293的化合物。MS-ESI m/z 865.4 (M+H)+。
实施例294. 式XI化合物，其中R＝
Figure 687941DEST_PATH_IMAGE098
，
Figure 946884DEST_PATH_IMAGE133
＝
Figure 232372DEST_PATH_IMAGE156
，
Figure 234963DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 758348DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝
Figure 763693DEST_PATH_IMAGE147
，G＝
Figure 5319DEST_PATH_IMAGE135
      。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例294的化合物。MS-ESI m/z 833.4 (M+H)+。
实施例295. 式XI化合物，其中R＝
Figure 608338DEST_PATH_IMAGE098
，
Figure 986230DEST_PATH_IMAGE133
＝
Figure 586976DEST_PATH_IMAGE157
，
Figure 847056DEST_PATH_IMAGE100
＝，R'＝
Figure 17323DEST_PATH_IMAGE147
，G＝      。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例295的化合物。MS-ESI m/z 833.4 (M+H)+。
实施例296. 式XI化合物，其中R＝，
Figure 185895DEST_PATH_IMAGE133
＝，＝
Figure 715600DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝
Figure 401796DEST_PATH_IMAGE110
，G＝      。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例296的化合物。MS-ESI m/z 857.3 (M+H)+。
实施例 297. 式XI化合物，其中R＝
Figure 784553DEST_PATH_IMAGE098
，
Figure 506521DEST_PATH_IMAGE133
＝
Figure 730829DEST_PATH_IMAGE158
，
Figure 887266DEST_PATH_IMAGE100
＝
Figure 171617DEST_PATH_IMAGE101
，R'＝
Figure 318565DEST_PATH_IMAGE110
，G＝      。
按照实施例273的制备中所述的程序制备实施例297的化合物。MS-ESI m/z 843.3 (M+H)+。
本发明化合物显示出对HCV NS3蛋白酶的强效抑制特性。下列实施例描述其中可测试本发明化合物抗HCV作用的试验。
实施例301. 生物学试验
每个化合物的抗HCV活性可通过测量在5% FBS存在下复制子中荧光素酶报告基因的活性来测定。将使复制子稳定保持于细胞系中的荧光素酶报告基因和可选标记基因置于脊髓灰质炎病毒IRES而不是HCV IRES的翻译控制下，并且使用HuH-7细胞来支持复制子的复制。
本发明化合物的抑制活性可利用本领域已知的多种分析方法来评价。例如，可使用稳定的亚基因组复制子细胞系在细胞培养物中实施化合物表征，包括衍生自基因型1a-H77、1b-N和1b-Con1的那些，从University of Texas Medical Branch，Galveston，TX（1a-H77和1b-N）或者Apath，LLC，St. Louis，MO（1b-Con1）获得。使用插入来自感染基因型1a或1b的人类分离物的NS3基因的基因型1a或1b复制子的嵌合复制子可用于测量对一组来自天然分离物的靶蛋白的抑制活性。使用插入来自感染基因型3a、4或6的人类分离物的NS3基因的基因型1a或1b复制子的嵌合复制子可用于测量对该基因型的代表的抑制活性。基因型1a复制子构建体含有源自HCV的H77株（1a-H77）的NS3-NS5B编码区。该复制子也含有萤火虫荧光素酶报告基因和新霉素磷酸转移酶（Neo）可选标记物。被FMDV 2a蛋白酶分开的两个编码区包括双顺反子型复制子构建体的第一顺反子和含有NS3-NS5B编码区加上适应性突变E1202G、K1691R、K2040R和S2204I的第二顺反子。除了HCV 5' UTR、3' UTR和NS3-NS5B编码区源自1b-Con1或1b-N株，并且对于1b-Con1，适应性突变是K1609E、K1846T 和Y3005C，或者对于1b-N适应性突变是A1098T、E1202G和S2204I外，1b-Con1和1b-N复制子构建体与1a-H77复制子相同。另外，1b-Con1复制子构建体在HCV IRES与荧光素酶基因之间含有脊髓灰质炎病毒IRES。可将复制子细胞系保持于含有10%（V/V）胎牛血清（FBS）、100 IU/ml青霉素、100 mg/ml链霉素（Invitrogen）和200 mg/ml G418（Invitrogen）的达尔伯克氏改良伊格尔氏培养基（DMEM）中。
本发明化合物对HCV复制的抑制作用也可通过测量由瞬时表达于细胞中的不含有Neo可选标记物的亚基因组复制子编码的荧光素酶报告基因的活性来测定。由1a-H77、1b-N和1b-Con-1复制子编码的适应性突变与上文所列相同。用于该瞬时分析的1b-Con-1复制子含有NS2-NS5B编码区而非NS3-5B编码区。所述的复制子可编码如对于稳定的亚基因组复制子所述的靶NS3基因，或者，其可编码使得对药物具有不同程度敏感性的氨基酸变体。例如，变体可包括基因型1a NS3基因中的R155K、D168E或D168V；基因型1b NS3基因中的R155K或D168V；基因型3a NS3基因中的S138T、A166T或Q168R。例如，可通过电穿孔用复制子转染细胞并以每孔5000个细胞的密度接种至96孔板中的100 μl含有5% FBS的DMEM中。将化合物稀释于二甲亚砜（DMSO）中以产生一系列八次半对数稀释的200x原液，随后可将其于含有5% FBS的培养基中进一步稀释100倍，加入至已经含有100 μl含有5% FBS的DMEM的细胞培养板中。孵育3天或4天时间后，可向每孔中加入30 μl被动裂解缓冲液（Promega），孵育15分钟，同时摇动以裂解细胞。可向每孔中加入荧光素溶液（100 μl，Promega），并且可用光度计测量荧光素酶活性。可计算每个化合物浓度下HCV RNA复制的抑制百分比，并且可利用拟合至4-参数逻辑斯谛方程的非线性回归曲线和GraphPad Prism 4软件来计算EC50值。
当使用基因型la Huh-7稳定复制子试验进行测试时，实施例1、4、5、6、8、275、276、283、284、287、288、289、290、291、294、295、296和297的化合物显示小于1 nM的EC50值；实施例2、36、40、65、89、90、273、274、280、285、292、293、298和299的化合物显示1至10 nM的EC50值；并且实施例34的化合物显示10至100 nM的EC50值。
当使用基因型1b Con1稳定复制子试验进行测试时，实施例275、276、283、290、294、295和296的化合物显示小于1 nM的EC50值；并且实施例1、2、4、5、6、8、34、36、40、65、89、90、273、274、279、280、281、284、285、287、288、289、291、292、293、297、298和299的化合物显示1至10 nM的EC50值。
当使用基因型1a野生型瞬时复制子试验进行测试时，实施例5、6、275、276、283、284、287、288、289、291、294、295和297的化合物显示小于0.1 nM的EC50值；实施例1、2、4、8、277、280、281、282、285、286、292、293、296、298和299的化合物显示0.1至1 nM的EC50值；并且实施例34、36和40的化合物显示 1至10 nM的EC50值。
当使用基因型1a R155K瞬时复制子试验进行测试时，实施例2、5、6、8、275、276、281、283、284、287、288、289、291、294、295、296和297的化合物显示小于0.1 nM的EC50值；实施例1、4、277、280、282、285、286、292、293和299的化合物显示0.1至1 nM的EC50值；并且实施例34、40、36和298的化合物显示1至10 nM的EC50值。
当使用基因型1a D168E瞬时复制子试验进行测试时，实施例1、2、4、5、6和8的化合物显示小于 1 nM的EC50值；并且实施例40、298和299的化合物显示 1至100 nM的EC50值。
当使用基因型1a D168V瞬时复制子试验进行测试时，实施例2、5、6、276、281、287、288、289、291、292、295、296和297的化合物显示小于1 nM的EC50值；实施例1、8、275、280、282、283、284和293的化合物显示1至10 nM的EC50值；并且实施例4、36、40、277、285、286、298和299的化合物显示10 nM至1 μM的EC50值。
当使用基因型1b野生型瞬时复制子试验进行测试时，实施例1、2、4、5、6、8、275、276、281、282、283、284、285、286、287、288、289、291、292、293、294、295、296和297的化合物显示小于1 nM的EC50值；并且实施例34、36、40、277、280、298和299的化合物显示1至10 nM的EC50值。
当使用基因型1b R155K瞬时复制子试验进行测试时，实施例1、2、4、5、6和8的化合物显示小于1 nM的EC50值；并且实施例34、36、40、298和299的化合物显示1至10 nM的EC50值。
当使用基因型1b D168V瞬时复制子试验进行测试时，实施例1、5、6、275、276和282的化合物显示小于1 nM的EC50值；并且实施例2、4、8、34、36、40、280、298和299的化合物显示 1至100 nM的EC50值。
当使用基因型3a野生型稳定复制子试验进行测试时，实施例1、2、5、6、275、276、280、287、288、289、290、291、294和296的化合物显示小于10 nM的EC50值；实施例281、282、283、284、292、293、295和297的化合物显示10至100 nM的EC50值；并且实施例273、274、277、278和279的化合物显示100 nM至1 μM的EC50值。
当使用基因型3a野生型瞬时复制子试验进行测试时，实施例2、5、6、275、276、280、283、289和291的化合物显示小于10 nM的EC50值；实施例1、4、8、281、282、284、285和293的化合物显示10至100 nM的EC50值；并且实施例65、90、277和286的化合物显示100 nM至1 μM的EC50值。
当使用基因型3a A166T瞬时复制子试验进行测试时，实施例2、5和6的化合物显示小于100 nM的EC50值；并且实施例1、4和8的化合物显示100至500 nM的EC50值。
当使用基因型3a Q168R瞬时复制子试验进行测试时，实施例5、6、275、276、280、281、282、283、289、291和293的化合物显示小于100 nM的EC50值；并且实施例1、2、4、8、90、277、284、285和286的化合物显示100 nM至1 μM的EC50值。
当使用基因型3a S138T瞬时复制子试验进行测试时，实施例5和6的化合物显示小于100 nM的EC50值；并且实施例1、2、4、8和65的化合物显示100 nM至1 μM的EC50值。
本发明的前述说明提供例示和说明，但并不意欲穷举或将本发明限制于公开的精确内容。根据上文的教导可作出改进和改变，或者从本发明的实践中获得改进和改变。因此，应注意，本发明的范围由权利要求书及其等价物来限定。
尽管本发明已经参照其优选的实施方案具体记载和描述，本领域技术人员应当理解，可以在形式和细节上作出各种变化而不背离附加权利要求书所涵盖的本发明的范围。

Claims (26)

1.一种式I化合物
其中
A为不存在、-(C=O)-、-S(O)2-、-C(=N-OR1)-或-C(=N-CN)-；
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基；
或者
Figure DEST_PATH_IMAGE004A
是
Figure DEST_PATH_IMAGE006
，其中R7和R8各自独立地为C1-C8烷基或C2-C8烯基，且各自独立地任选被一个或多个卤素取代；
M1和M2各自独立地选自O或NR1；
各R1在每次出现时独立地选自：
(i) 氢；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
L1和L2各自独立地选自-C1-C8亚烷基、-C2-C8亚烯基或-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8亚烷基、取代的-C2-C8亚烯基或取代的-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12亚环烷基或取代的-C3-C12亚环烷基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12亚环烯基和取代的-C3-C12亚环烯基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；
W为不存在、-O-、-S-、-NH-、-N(Me)-、-C(O)NH-或-C(O)N(Me)-；
X和Y与其所连接的碳原子一起形成选自芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、杂环基、取代的杂环基、碳环基和取代的碳环基的环状部分；
X'是N或-C(R2)-，其中R2选自：
(i) 氢、卤素、CN、CF3、NO2、OR3、SR3、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5、NR4R5、CO2R3、COR3、CONR4R5、N(R1)COR3；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(ii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iii) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
各R3独立地选自C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；和-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；杂环基；取代的杂环基；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
各R4和R5独立地选自H和R3，或者R4和R5与其所连接的N结合形成杂环；
R和R'各自独立地选自：
(i) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C4-C12烷基环烷基、取代的-C4-C12烷基环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C4-C12烷基环烯基或取代的-C4-C12烷基环烯基；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) 氢或氘；
G选自-OH、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5和NR4R5；和
R"选自氢、甲基、乙基和烯丙基。
2.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为式II化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
或其药学上可接受的盐、酯或前药，其单独或与药学上可接受的载体或赋形剂组合，其中X1-X4独立地选自-CR6和N，其中各R6独立地选自：
(i) 氢；卤素；-NO2；-CN；或N3；
(ii) -M-R3，其中M是O、S、NH；
(iii) NR4R5；
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基，-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
(v) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；和
(vi) 杂环烷基或取代的杂环烷基；
A为不存在、-(C=O)-、-S(O)2-、-C(=N-OR1)-或-C(=N-CN)-；
Figure DEST_PATH_IMAGE004AA
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基；
或者是
Figure DEST_PATH_IMAGE006A
，其中R7和R8各自独立地为C1-C8烷基或C2-C8烯基，且各自独立地任选被一个或多个卤素取代；
M1和M2各自独立地选自O和NR1；
各R1在每次出现时独立地选自：
(i) 氢；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
L1和L2各自独立地选自-C1-C8亚烷基、-C2-C8亚烯基或-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8亚烷基、取代的-C2-C8亚烯基或取代的-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12亚环烷基或取代的-C3-C12亚环烷基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12亚环烯基或取代的-C3-C12亚环烯基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；
W为不存在、-O-、-S-、-NH-、-N(Me)-、-C(O)NH-或-C(O)N(Me)-；
X'是N或-C(R2)-，其中R2选自：
(i) 氢、卤素、CN、CF3、NO2、OR3、SR3、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5、NR4R5、CO2R3、COR3、CONR4R5、n(r1)cor3；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(ii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iii) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基或取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
各R3独立地选自C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；杂环基；取代的杂环基；芳基；取代的芳基；杂芳基；和取代的杂芳基；
各R4和R5独立地选自H和R3，或者R4和R5与其所连接的N结合形成杂环；
R和R'各自独立地选自：
(i) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C4-C12烷基环烷基、取代的-C4-C12烷基环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C4-C12烷基环烯基或取代的-C4-C12烷基环烯基；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) 氢；氘；
G选自-OH、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5和NR4R5；和
R''选自氢、甲基、乙基和烯丙基。
3.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为式III或IV的化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
或其药学上可接受的盐、酯或前药，其单独或与药学上可接受的载体或赋形剂组合，其中各Y1和Y2独立地选自CR6、N，且各Y3选自NR6、S和O；
各R6独立地选自：
(i) 氢；卤素；-NO2；-CN；或N3；
(ii) -M-R3，其中M是O、S或NH；
(iii) NR4R5；
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
(v) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；和
(vi) 杂环烷基或取代的杂环烷基；
A为不存在、-(C=O)-、-S(O)2-、-C(=N-OR1)-或-C(=N-CN)-；
Figure DEST_PATH_IMAGE004AAAA
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基；
或者是
Figure DEST_PATH_IMAGE006AA
，其中R7和R8各自独立地为C1-C8烷基或C2-C8烯基，且各自独立地任选被一个或多个卤素取代；
M1和M2各自独立地选自O和NR1；
各R1在每次出现时独立地选自：
(i) 氢；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
L1和L2各自独立地选自-C1-C8亚烷基、-C2-C8亚烯基或-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8亚烷基、取代的-C2-C8亚烯基或取代的-C2-C8亚炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12亚环烷基或取代的-C3-C12亚环烷基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12亚环烯基或取代的-C3-C12亚环烯基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；
W为不存在、-O-、-S-、-NH-、-N(Me)-、-C(O)NH-或-C(O)N(Me)-；
X'是N或-C(R2)-，其中R2选自：
(i) 氢、卤素、CN、CF3、NO2、OR3、SR3、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5、NR4R5、CO2R3、COR3、CONR4R5、N(R1)COR3；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(ii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iii) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
各R3独立地选自C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；杂环基；取代的杂环基；芳基；取代的芳基；杂芳基；和取代的杂芳基；
各R4和R5独立地选自H和R3，或者R4和R5与其所连接的N结合形成杂环；
R和R'各自独立地选自：
(i) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C4-C12烷基环烷基、取代的-C4-C12烷基环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C4-C12烷基环烯基或取代的-C4-C12烷基环烯基；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) 氢或氘；
G选自-OH、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5和NR4R5；和
R"选自氢、甲基、乙基和烯丙基。
4.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为式V化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
或其药学上可接受的盐、酯或前药，其单独或与药学上可接受的载体或赋形剂组合，其中
X1-X4独立地选自-CR6和N，其中各R6独立地选自：
(i) 氢；卤素；-NO2；-CN；或N3；
(ii) -M-R3，其中M是O、S或NH；
(iii) NR4R5；
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
(v) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；和
(vi) 杂环烷基或取代的杂环烷基；
A为不存在、-(C=O)-、-S(O)2-、-C(=N-OR1)-或-C(=N-CN)-；
Figure DEST_PATH_IMAGE004AAAAAA
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基；
或者
Figure DEST_PATH_IMAGE004AAAAAAA
是，其中R7和R8各自独立地为C1-C8烷基或C2-C8烯基，且各自独立地任选被一个或多个卤素取代；
M1和M2各自独立地选自O和NR1；
各R1在每次出现时独立地选自：
(i) 氢；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
X'是N或-C(R2)-，其中R2选自：
(i) 氢、卤素、CN、CF3、NO2、OR3、SR3、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5、NR4R5、CO2R3、COR3、CONR4R5、N(R1)COR3；芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(ii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iii) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
各R3独立地选自C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；杂环基；取代的杂环基；芳基；取代的芳基；杂芳基；和取代的杂芳基；
各R4和R5独立地选自H和R3，或者R4和R5与其所连接的N结合形成杂环；
R和R'各自独立地选自：
(i) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C4-C12烷基环烷基、取代的-C4-C12烷基环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C4-C12烷基环烯基或取代的-C4-C12烷基环烯基；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) 氢；或氘；
G选自-OH、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5和NR4R5；和
R''选自氢、甲基、乙基和烯丙基。
5.根据权利要求1的化合物，其中该化合物为式VI化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE014
或其药学上可接受的盐、酯或前药，其单独或与药学上可接受的载体或赋形剂组合，其中
X1-X4独立地选自-CR6和N，其中各R6独立地选自：
(i) 氢；卤素；-NO2；-CN；或N3；
(ii) -M-R3，其中M是O、S或NH；
(iii) NR4R5；
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
(v) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；和
(vi) 杂环烷基或取代的杂环烷基；
Figure DEST_PATH_IMAGE004AAAAAAAA
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基；
或者
Figure DEST_PATH_IMAGE004AAAAAAAAA
是
Figure DEST_PATH_IMAGE006AAAA
，其中R7和R8各自独立地为C1-C8烷基或C2-C8烯基，且各自独立地任选被一个或多个卤素取代；
M1和M2各自独立地选自O和NR1；
各R1在每次出现时独立地选自：
(i) 氢；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
各R3独立地选自C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；杂环基；取代的杂环基；芳基；取代的芳基；杂芳基；和取代的杂芳基；
各R4和R5独立地选自H和R3，或者R4和R5与其所连接的N结合形成杂环；
R和R'各自独立地选自：
(i) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C4-C12烷基环烷基、取代的-C4-C12烷基环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C4-C12烷基环烯基或取代的-C4-C12烷基环烯基；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) 氢；或氘；
G选自-OH、-NHS(O)2-R3、-NH(SO2)NR4R5和NR4R5；和
R"选自氢、甲基、乙基和烯丙基。
6.根据权利要求1的化合物，其中该化合物是式VII化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
其中
R1'、R2'、R3'和R4'各自独立地为R6，或者R1'和R2'、R2'和R3'、或R3'和R4'与其连接的碳原子结合形成芳香族或杂芳香族或环或杂环；
Figure DEST_PATH_IMAGE004AAAAAAAAAA
选自-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C3-C12杂环烷基和取代的-C3-C12杂环烷基；
或者是，其中R7和R8各自独立地为C1-C8烷基或C2-C8烯基，且各自独立地任选被一个或多个卤素取代；
各R6独立地选自：
(i) 氢；卤素；-NO2；-CN；或N3；
(ii) -M-R3，其中M是O、S或NH；
(iii) NR4R5；
(iv) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基或取代的-C3-C12环烯基；
(v) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；和
(vi) 杂环烷基或取代的杂环烷基；
R3独立地选自C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；杂环基；取代的杂环基；芳基；取代的芳基；杂芳基；和取代的杂芳基；
各R4和R5独立地选自H和R3，或者R4和R5与其所连接的N结合形成杂环；
R和R'各自独立地选自：
(i) -C1-C8烷基、-C2-C8烯基或-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；取代的-C1-C8烷基、取代的-C2-C8烯基或取代的-C2-C8炔基，其各自含有0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子；-C3-C12环烷基、取代的-C3-C12环烷基；-C4-C12烷基环烷基、取代的-C4-C12烷基环烷基；-C3-C12环烯基、取代的-C3-C12环烯基；-C4-C12烷基环烯基或取代的-C4-C12烷基环烯基；
(ii) 芳基；取代的芳基；杂芳基；或取代的杂芳基；
(iii) 杂环烷基或取代的杂环烷基；和
(iv) 氢；或氘；和
R"选自氢、甲基、乙基和烯丙基。
7.根据权利要求6的化合物，其中
Figure DEST_PATH_IMAGE004AAAAAAAAAAAA
是C3-C12环烷基或4-至6-元杂环烷基，且任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C8烷基或C2-C8烯基的取代基取代。
8.根据权利要求7的化合物，其中
Figure DEST_PATH_IMAGE004AAAAAAAAAAAAA
是非芳香族C3-C6环烷基或非芳香族4-至6-元杂环烷基，且任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基或C2-C6烯基的取代基取代。
9.根据权利要求8的化合物，其中
Figure DEST_PATH_IMAGE004AAAAAAAAAAAAAA
是饱和C4-C6环烷基或饱和4-至6-元杂环烷基，且任选被一个或多个独立地选自卤素、C1-C8烷基或C2-C8烯基的取代基取代。
10.根据权利要求8的化合物，其中
Figure DEST_PATH_IMAGE004AAAAAAAAAAAAAAA
选自：
。
11.根据权利要求6的化合物，其中(a) R1'、R2'、R3'和R4'是氢；(b) R1'和R4'氢；且R2'和R3'中之一是氢，且另一个选自卤素、任选被一个或多个卤素取代的甲基或任选被一个或多个卤素取代的-O-甲基；(c) R1'和R2'、或R2'和R3'、或R3'和R4'与其所连接的碳原子一起形成5元或6元碳环或杂环（例如苯基），且R1'、R2'、R3'和R4'中其余是氢。
12.根据权利要求6的化合物，其中R3是
Figure DEST_PATH_IMAGE020
或
Figure DEST_PATH_IMAGE022
。
13.根据权利要求6的化合物，其中R'是
Figure DEST_PATH_IMAGE024
、
Figure DEST_PATH_IMAGE026
、
Figure DEST_PATH_IMAGE028
或
Figure DEST_PATH_IMAGE030
。
14.根据权利要求6的化合物，其中R是
Figure DEST_PATH_IMAGE032
、
Figure DEST_PATH_IMAGE034
、
Figure DEST_PATH_IMAGE036
或
Figure DEST_PATH_IMAGE038
。
15.根据权利要求6的化合物，其中：
(a)是
Figure DEST_PATH_IMAGE040
， R'是乙烯基（
Figure DEST_PATH_IMAGE042
）或二氟甲基（
Figure DEST_PATH_IMAGE044
），R3是，且R是；
(b) 
Figure DEST_PATH_IMAGE004AAAAAAAAAAAAAAAAA
是，R'是乙烯基（
Figure DEST_PATH_IMAGE050
）或二氟甲基（
Figure DEST_PATH_IMAGE051
），R3是
Figure DEST_PATH_IMAGE052
，且R是
Figure DEST_PATH_IMAGE053
，R3'是任选被一个或多个卤素取代的-O-甲基，且R1'、R2'和R4'是氢；
(c) 是
Figure DEST_PATH_IMAGE049A
，R'是乙烯基（）或二氟甲基（），R3是
Figure DEST_PATH_IMAGE052A
，且R是
Figure DEST_PATH_IMAGE053A
，且R1'、R2'、R3'和R4'是氢；
(d) 
Figure DEST_PATH_IMAGE004AAAAAAAAAAAAAAAAAAA
是
Figure DEST_PATH_IMAGE049AA
，R'是乙烯基（）或二氟甲基（
Figure DEST_PATH_IMAGE055
），R3是，且R是
Figure DEST_PATH_IMAGE053AA
，R3'是卤素，且R1'、R2'和R4'是氢；或
(e) 
Figure DEST_PATH_IMAGE004AAAAAAAAAAAAAAAAAAAA
是
Figure DEST_PATH_IMAGE049AAA
，R'是乙烯基（
Figure DEST_PATH_IMAGE050AAA
）或二氟甲基（
Figure DEST_PATH_IMAGE056
），R3是，且R是
Figure DEST_PATH_IMAGE053AAA
，R3'和R4'与其所连接的碳原子一起形成苯基，且R1'和R2'是氢。
16.一种药物组合物，其包含抑制量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
17.一种治疗受试者中病毒感染的方法，包括向受试者给予抑制量的权利要求16的药物组合物。
18.根据权利要求17的方法，其中该病毒感染是丙型肝炎病毒。
19.一种抑制丙型肝炎病毒复制的方法，该方法包括应用丙型肝炎病毒NS3蛋白酶抑制量的权利要求16的药物组合物。
20.根据权利要求17的方法，其还包括同时给予其它抗丙型肝炎病毒剂。
21.根据权利要求20的方法，其中该其它抗丙型肝炎病毒剂选自：α-干扰素、β-干扰素、利巴韦林和金刚烷胺。
22.根据权利要求20的方法，其中该其它抗丙型肝炎病毒剂是丙型肝炎病毒解旋酶、聚合酶、金属蛋白酶或IRES的抑制剂。
23.根据权利要求16的药物组合物，其进一步包含另一抗HCV剂。
24.根据权利要求16的药物组合物，其进一步包含选自干扰素、利巴韦林、金刚烷胺、另一HCV蛋白酶抑制剂、HCV聚合酶抑制剂、HCV解旋酶抑制剂或内部核糖体进入位点抑制剂的药剂。
25.根据权利要求16的药物组合物，其进一步包含聚乙二醇化干扰素。
26.根据权利要求16的药物组合物，其进一步包含其他抗病毒剂、抗细菌剂、抗真菌剂或抗癌剂，或免疫调节剂。
CN201180055762.6A 2010-09-21 2011-09-20 大环脯氨酸衍生的hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂 Active CN103209703B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510204986.9A CN104829688B (zh) 2010-09-21 2011-09-20 大环脯氨酸衍生的hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US38505810P 2010-09-21 2010-09-21
US61/385058 2010-09-21
US201161499994P 2011-06-22 2011-06-22
US61/499994 2011-06-22
US201161504616P 2011-07-05 2011-07-05
US61/504616 2011-07-05
PCT/US2011/052304 WO2012040167A1 (en) 2010-09-21 2011-09-20 Macrocyclic proline derived hcv serine protease inhibitors

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510204986.9A Division CN104829688B (zh) 2010-09-21 2011-09-20 大环脯氨酸衍生的hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103209703A true CN103209703A (zh) 2013-07-17
CN103209703B CN103209703B (zh) 2015-05-27

Family

ID=45817947

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180055762.6A Active CN103209703B (zh) 2010-09-21 2011-09-20 大环脯氨酸衍生的hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN201510204986.9A Active CN104829688B (zh) 2010-09-21 2011-09-20 大环脯氨酸衍生的hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201510204986.9A Active CN104829688B (zh) 2010-09-21 2011-09-20 大环脯氨酸衍生的hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂

Country Status (42)

Country Link
US (7) US8648037B2 (zh)
EP (2) EP3020723A1 (zh)
JP (5) JP5857053B2 (zh)
KR (5) KR102128232B1 (zh)
CN (2) CN103209703B (zh)
AR (1) AR083052A1 (zh)
AU (2) AU2011305695B2 (zh)
BR (1) BR112013006693B1 (zh)
CA (1) CA2812261C (zh)
CL (2) CL2013000791A1 (zh)
CO (1) CO6700835A2 (zh)
CR (2) CR20180517A (zh)
CY (2) CY1117113T1 (zh)
DK (1) DK2618831T3 (zh)
DO (2) DOP2013000062A (zh)
EA (2) EA023009B1 (zh)
EC (2) ECSP13012559A (zh)
ES (1) ES2560003T3 (zh)
GT (2) GT201300077A (zh)
HK (2) HK1223955A1 (zh)
HR (1) HRP20160083T1 (zh)
HU (2) HUE028384T2 (zh)
IL (1) IL225412A (zh)
LT (1) LTC2618831I2 (zh)
LU (1) LUC00037I2 (zh)
MX (3) MX369246B (zh)
MY (1) MY164754A (zh)
NL (1) NL300900I2 (zh)
NO (2) NO2017056I2 (zh)
NZ (2) NZ608720A (zh)
PE (1) PE20140015A1 (zh)
PL (1) PL2618831T3 (zh)
PT (1) PT2618831E (zh)
RS (1) RS54638B1 (zh)
SG (1) SG188618A1 (zh)
SI (1) SI2618831T1 (zh)
SM (1) SMT201600100B (zh)
TW (1) TWI523658B (zh)
UA (1) UA116616C2 (zh)
UY (2) UY33617A (zh)
WO (1) WO2012040167A1 (zh)
ZA (2) ZA201302317B (zh)

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106413736A (zh) * 2014-06-06 2017-02-15 艾伯维公司 晶型
CN107739319A (zh) * 2017-10-31 2018-02-27 上海同昌生物医药科技有限公司 一种Glecaprevir合成中间体及其胺盐的制备方法
CN108329332A (zh) * 2018-03-16 2018-07-27 安徽华昌高科药业有限公司 一种制备Glecaprevir的方法
WO2019084740A1 (zh) * 2017-10-31 2019-05-09 上海同昌生物医药科技有限公司 一种Glecaprevir合成中间体及其胺盐的制备方法
CN111163779A (zh) * 2017-08-02 2020-05-15 艾伯维公司 治疗HcV的方法
CN112891511A (zh) * 2014-04-02 2021-06-04 艾伯维公司 治疗hcv的方法
CN114085458A (zh) * 2021-12-08 2022-02-25 宁波塑之华塑化有限公司 一种高强度高韧性阻燃聚丙烯复合材料及其制备方法

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010132163A1 (en) * 2009-05-13 2010-11-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
WO2011049908A2 (en) * 2009-10-19 2011-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrokyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
AR083052A1 (es) 2010-09-21 2013-01-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores de las proteasas de serina del vhc derivados de prolinas macrociclicas
US8957203B2 (en) 2011-05-05 2015-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
UA119315C2 (uk) 2012-07-03 2019-06-10 Гіліад Фармассет Елелсі Інгібітори вірусу гепатиту с
SG11201502802PA (en) 2012-10-19 2015-05-28 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US9643999B2 (en) 2012-11-02 2017-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
WO2014071007A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
WO2014070964A1 (en) 2012-11-02 2014-05-08 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
EP2914614B1 (en) 2012-11-05 2017-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c virus inhibitors
JP6342922B2 (ja) 2013-03-07 2018-06-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
KR20180045055A (ko) * 2013-03-14 2018-05-03 애브비 인코포레이티드 Hcv 환자 치료용 직접 작용 항바이러스제 및 리바비린의 병용제
US11484534B2 (en) 2013-03-14 2022-11-01 Abbvie Inc. Methods for treating HCV
US20180042982A1 (en) * 2013-03-14 2018-02-15 Abbvie Inc. Methods for Treating HCV
SG11201507364SA (en) * 2013-03-14 2015-10-29 Abbvie Inc Combination of two antivirals for treating hepatitis c
US20200368229A9 (en) * 2013-03-14 2020-11-26 Abbvie Inc. Methods for Treating HCV
KR102215400B1 (ko) 2013-03-15 2021-02-10 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 C형 간염 바이러스의 마크로시클릭 및 비시클릭 억제제
MX2016005393A (es) * 2013-10-25 2016-08-11 Abbvie Inc Metodos para tratar vhc.
CA2934049A1 (en) * 2013-12-23 2015-07-02 Gilead Sciences, Inc. Crystalline forms of a macrocyclic hcv ns3 inhibiting tripeptide
WO2015100145A1 (en) 2013-12-23 2015-07-02 Gilead Sciences, Inc. Synthesis of a macrocyclic hcv ns3 inhibiting tripeptide
EP2899207A1 (en) 2014-01-28 2015-07-29 Amikana.Biologics New method for testing HCV protease inhibition
MX2016012722A (es) * 2014-04-02 2016-12-16 Abbvie Inc Metodos para tratar el virus de la hepatitis c.
TWI721947B (zh) 2014-06-11 2021-03-21 美商基利法瑪席特有限責任公司 抗病毒化合物的固態形式
US9809576B1 (en) 2014-07-18 2017-11-07 Abbvie Inc. Synthetic route to anti-viral agents
US9809534B1 (en) 2014-07-21 2017-11-07 Abbvie Inc. Difluoroalkylcyclopropyl amino acids and esters, and syntheses thereof
US10059969B1 (en) 2014-10-03 2018-08-28 Abbvie Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-non-8-enoic acid
US10316338B1 (en) 2015-01-30 2019-06-11 Abb Vie Inc. Enzymatic process for the preparation of (1S,2R)-2-(difluoromethyl)-1-(propoxycarbonyl)cyclopropanecarboxylic acid
WO2016134058A1 (en) 2015-02-18 2016-08-25 Abbvie Inc. Combinations useful to treat hepatitis c virus
US20160375017A1 (en) 2015-06-26 2016-12-29 Abbvie Inc. Solid Pharmaceutical Compositions for Treating HCV
MX2018000218A (es) 2015-06-26 2018-03-08 Abbvie Inc Composiciones farmaceuticas solidas para el tratamiento del vhc.
JP6808660B2 (ja) 2015-07-08 2021-01-06 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｈｃｖを処置するための方法
CN108024964B (zh) 2015-07-17 2022-05-03 艾伯维公司 用于治疗hcv的固体药物组合物
KR101726567B1 (ko) 2016-07-08 2017-04-13 박공영 수직형 식물 재배장치
EP3577100A4 (en) 2017-02-01 2021-03-10 Abbvie Inc. ENZYMATIC PROCESS FOR THE PRODUCTION OF (±) -2- (DIFLUOROMETHYL) -1- (ALCOXYCARBONYL) -CYCLOPROPANECARBONIC ACID AND (±) -2- (VINYL) -1- (ALCOXYCARBONYLURE) -CYCLOPROPANEC
JP2018131439A (ja) 2017-02-14 2018-08-23 アッヴィ・インコーポレイテッド Ｈｃｖを処置する方法
WO2019046569A1 (en) * 2017-09-01 2019-03-07 Abbvie Inc. METHODS FOR THE TREATMENT OF HCV
EP3694512A1 (en) 2017-10-12 2020-08-19 Abbvie Inc. Methods for treating hcv
CA3136316A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Abbvie Inc. Solid pharmaceutical compositions for treating hcv
KR102681664B1 (ko) 2019-06-12 2024-07-05 엘지디스플레이 주식회사 폴더블 디스플레이와 그 구동 방법
WO2021137256A1 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Mylan Laboratories Limited Polymorphic forms of glecaprevir
US20230218644A1 (en) 2020-04-16 2023-07-13 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090075869A1 (en) * 2005-05-02 2009-03-19 Holloway M Katharine HCV NS3 protease inhibitors
US20090274657A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Yonghua Gai Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US20100029666A1 (en) * 2008-07-22 2010-02-04 Steven Harper Macrocyclic Quinoxaline Compounds as HCV NS3 Protease Inhibitors

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0100100A3 (en) 1997-08-11 2001-12-28 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Hepatitis c inhibitor peptide analogues, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
PT1003775E (pt) 1997-08-11 2005-07-29 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inibidores da hepatite c
KR100965488B1 (ko) 1998-02-25 2010-06-24 에모리 유니버시티 2'-플루오로뉴클레오사이드
US6323180B1 (en) 1998-08-10 2001-11-27 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd Hepatitis C inhibitor tri-peptides
AR022061A1 (es) 1998-08-10 2002-09-04 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Peptidos inhibidores de la hepatitis c, una composicion farmaceutica que los contiene, el uso de los mismos para preparar una composicion farmaceutica, el uso de un producto intermedio para la preparacion de estos peptidos y un procedimiento para la preparacion de un peptido analogo de los mismos.
UA74546C2 (en) 1999-04-06 2006-01-16 Boehringer Ingelheim Ca Ltd Macrocyclic peptides having activity relative to hepatitis c virus, a pharmaceutical composition and use of the pharmaceutical composition
US6566365B1 (en) 1999-11-04 2003-05-20 Biochem Pharma Inc. Method for the treatment of Flaviviridea viral infection using nucleoside analogues
HUP0202263A3 (en) 1999-12-27 2003-02-28 Japan Tobacco Inc Benzimidazole, indole and imidazo-pyridine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SK11922002A3 (sk) 2000-02-18 2003-06-03 Shire Biochem Inc. Použitie analógov nukleozidov na liečenie alebo prevenciu infekcií spôsobených flavivírusom
ATE419270T1 (de) 2000-04-05 2009-01-15 Schering Corp Makrozyklische inhibitoren der ns3-serinprotease des hepatitis c-virus mit stickstoffhaltigen zyklischen p2-gruppen
MY164523A (en) 2000-05-23 2017-12-29 Univ Degli Studi Cagliari Methods and compositions for treating hepatitis c virus
US6448281B1 (en) 2000-07-06 2002-09-10 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP1337550B1 (en) 2000-11-20 2006-05-24 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis c tripeptide inhibitors
AR035543A1 (es) 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
EP1411928A1 (en) 2001-07-20 2004-04-28 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Viral polymerase inhibitors
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
WO2003026587A2 (en) 2001-09-26 2003-04-03 Bristol-Myers Squibb Company Compounds useful for treating hepatitus c virus
US6867185B2 (en) 2001-12-20 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of hepatitis C virus
CA2369711A1 (en) 2002-01-30 2003-07-30 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Macrocyclic peptides active against the hepatitis c virus
CA2369970A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
CA2370396A1 (en) 2002-02-01 2003-08-01 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis c inhibitor tri-peptides
MY140680A (en) 2002-05-20 2010-01-15 Bristol Myers Squibb Co Hepatitis c virus inhibitors
US7041698B2 (en) 2002-05-20 2006-05-09 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
PL211889B1 (pl) 2002-05-20 2012-07-31 Bristol Myers Squibb Co Pochodna heterocyklosulfonamidowa, kompozycja ją zawierająca oraz ich zastosowanie
PL213029B1 (pl) 2002-05-20 2012-12-31 Bristol Myers Squibb Co Podstawiona pochodna cykloalkilowa, zawierajaca ja kompozycja oraz ich zastosowanie
WO2003101993A1 (en) 2002-06-04 2003-12-11 Neogenesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo` 1,5a! pyrimidine compounds as antiviral agents
US20040138109A1 (en) 2002-09-30 2004-07-15 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Potent inhibitor of HCV serine protease
US20050075279A1 (en) 2002-10-25 2005-04-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus
US20050159345A1 (en) 2002-10-29 2005-07-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Composition for the treatment of infection by Flaviviridae viruses
US7098231B2 (en) 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7223785B2 (en) 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CA2515216A1 (en) 2003-02-07 2004-08-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
WO2004101605A1 (en) 2003-03-05 2004-11-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibiting compounds
US6908901B2 (en) 2003-03-05 2005-06-21 Boehringer Ingelheim International, Gmbh Hepatitis C inhibitor peptide analogs
GB0307891D0 (en) 2003-04-04 2003-05-14 Angeletti P Ist Richerche Bio Chemical compounds,compositions and uses
DE602004019518D1 (de) 2003-04-16 2009-04-02 Bristol Myers Squibb Co Makrocyclische isochinolinpeptidinhibitoren des hepatitis-c-virus
US7176208B2 (en) * 2003-04-18 2007-02-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
EP1615613B1 (en) 2003-04-18 2009-11-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors
MXPA05012545A (es) 2003-05-21 2006-02-08 Boehringer Ingelheim Int Compuestos inhibidores de la hepatitis c.
WO2004113365A2 (en) 2003-06-05 2004-12-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis c serine protease tri-peptide inhibitors
US7125845B2 (en) * 2003-07-03 2006-10-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aza-peptide macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US7511145B2 (en) 2003-08-01 2009-03-31 Genelabs Technologies, Inc. Bicyclic heteroaryl derivatives
WO2005014543A1 (ja) 2003-08-06 2005-02-17 Japan Tobacco Inc. 縮合環化合物及びそのｈｃｖポリメラーゼ阻害剤としての利用
CN1856502A (zh) 2003-09-22 2006-11-01 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 抗c型肝炎病毒活性的巨环肽
JP4584260B2 (ja) 2003-10-14 2010-11-17 インターミューン・インコーポレーテッド Ｈｃｖ複製阻害剤としての大環状カルボン酸およびアシルスルホンアミド
US7132504B2 (en) 2003-11-12 2006-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
EP1688420A4 (en) 2003-11-19 2008-10-22 Japan Tobacco Inc 5-5 LOW-CONDENSED HETEROCYCLIC COMPOUND AND THEIR USE AS HCV POLYMERASE INHIBITOR
CN1902216A (zh) 2003-11-20 2007-01-24 先灵公司 丙肝病毒ns3蛋白酶的去肽化抑制剂
US7309708B2 (en) 2003-11-20 2007-12-18 Birstol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
ATE495185T1 (de) 2004-01-21 2011-01-15 Boehringer Ingelheim Int Makrocyclische peptide mit wirkung gegen das hepatitis-c-virus
RS52931B (en) 2004-02-20 2014-02-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh VIRAL POLYMERASE INHIBITORS
WO2006000085A1 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hepatitis c inhibitor peptide analogs
UY29017A1 (es) 2004-07-16 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Inhibidores de polimerasa viral
ATE512971T1 (de) 2004-07-20 2011-07-15 Boehringer Ingelheim Int Peptidanaloga als hepatitis c-hemmer
UY29016A1 (es) 2004-07-20 2006-02-24 Boehringer Ingelheim Int Analogos de dipeptidos inhibidores de la hepatitis c
US7470664B2 (en) 2005-07-20 2008-12-30 Merck & Co., Inc. HCV NS3 protease inhibitors
EA019888B1 (ru) * 2005-07-25 2014-07-30 Интермьюн, Инк. Промежуточное соединение для получения макроциклических ингибиторов репликации вируса гепатита с и способ его синтеза
NZ565269A (en) 2005-08-01 2010-03-26 Merck & Co Inc Macrocyclic peptides as HCV NS3 protease inhibitors
GB0609492D0 (en) 2006-05-15 2006-06-21 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
GB0612423D0 (en) 2006-06-23 2006-08-02 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic agents
AR061629A1 (es) 2006-06-26 2008-09-10 Enanta Pharm Inc Quinoxalinil macrociclicos inhibidores de serina proteasa del virus de la hepatitis c. proceso de obtencion y composiciones farmaceuticas
US7635683B2 (en) 2006-08-04 2009-12-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Quinoxalinyl tripeptide hepatitis C virus inhibitors
US7582605B2 (en) 2006-08-11 2009-09-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus-containing hepatitis C serine protease inhibitors
EP2076278B1 (en) 2006-10-24 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic HCV NS3 protease inhibitors
US8309540B2 (en) 2006-10-24 2012-11-13 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
EP2079479B1 (en) 2006-10-24 2014-11-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Hcv ns3 protease inhibitors
RU2468029C2 (ru) 2006-10-27 2012-11-27 Иституто Ди Ричерке Ди Биолоджиа Молеколаре П.Анджелетти С.П.А. Ингибиторы hcv ns3 протеазы
AU2007318164B2 (en) 2006-10-27 2013-02-07 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
US20080287449A1 (en) 2007-04-26 2008-11-20 Deqiang Niu Aza-tripeptide hepatitis c serine protease inhibitors
US8377872B2 (en) 2007-04-26 2013-02-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Cyclic P3 tripeptide hepatitis C serine protease inhibitors
US20080267917A1 (en) 2007-04-26 2008-10-30 Deqiang Niu N-functionalized amides as hepatitis c serine protease inhibitors
AU2008277377B2 (en) 2007-07-19 2013-08-01 Msd Italia S.R.L. Macrocyclic compounds as antiviral agents
US8383583B2 (en) 2007-10-26 2013-02-26 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic, pyridazinone-containing hepatitis C serine protease inhibitors
CA2705803A1 (en) 2007-11-14 2009-05-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic tetrazolyl hepatitis c serine protease inhibitors
CL2008003384A1 (es) 2007-11-14 2009-12-11 Enanta Pharm Inc Compuestos derivados de quinoxalina macrocíclica, inhibidores de serina proteasa; composicion farmaceutica que los comprende; y su uso en el tratamiento de la hepatitis c.
JP2011506329A (ja) 2007-12-05 2011-03-03 エナンタ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド キノキサリニル誘導体
WO2009076173A2 (en) 2007-12-05 2009-06-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated tripeptide hcv serine protease inhibitors
WO2009079352A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic oximyl hepatitis c serine protease inhibitors
WO2009079353A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Triazole-containing macrocyclic hcv serine protease inhibitors
US8283309B2 (en) 2007-12-20 2012-10-09 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bridged carbocyclic oxime hepatitis C virus serine protease inhibitors
CA2714604A1 (en) * 2008-02-25 2009-09-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Macrocyclic hcv ns3 protease inhibitors
WO2009117594A1 (en) 2008-03-20 2009-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Fluorinated macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
AU2009241445A1 (en) 2008-04-28 2009-11-05 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV NS3 protease inhibitors
WO2010132163A1 (en) * 2009-05-13 2010-11-18 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US8828930B2 (en) 2009-07-30 2014-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Hepatitis C virus NS3 protease inhibitors
WO2011049908A2 (en) 2009-10-19 2011-04-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Bismacrokyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US20130178413A1 (en) 2010-09-21 2013-07-11 John A. McCauley Hcv ns3 protease inhibitors
AR083052A1 (es) 2010-09-21 2013-01-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores de las proteasas de serina del vhc derivados de prolinas macrociclicas

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090075869A1 (en) * 2005-05-02 2009-03-19 Holloway M Katharine HCV NS3 protease inhibitors
US20090274657A1 (en) * 2008-04-30 2009-11-05 Yonghua Gai Difluoromethyl-containing macrocyclic compounds as hepatitis c virus inhibitors
US20100029666A1 (en) * 2008-07-22 2010-02-04 Steven Harper Macrocyclic Quinoxaline Compounds as HCV NS3 Protease Inhibitors

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112891511A (zh) * 2014-04-02 2021-06-04 艾伯维公司 治疗hcv的方法
CN106413736A (zh) * 2014-06-06 2017-02-15 艾伯维公司 晶型
CN111163779A (zh) * 2017-08-02 2020-05-15 艾伯维公司 治疗HcV的方法
CN107739319A (zh) * 2017-10-31 2018-02-27 上海同昌生物医药科技有限公司 一种Glecaprevir合成中间体及其胺盐的制备方法
WO2019084740A1 (zh) * 2017-10-31 2019-05-09 上海同昌生物医药科技有限公司 一种Glecaprevir合成中间体及其胺盐的制备方法
CN108329332A (zh) * 2018-03-16 2018-07-27 安徽华昌高科药业有限公司 一种制备Glecaprevir的方法
CN114085458A (zh) * 2021-12-08 2022-02-25 宁波塑之华塑化有限公司 一种高强度高韧性阻燃聚丙烯复合材料及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
JP6574023B2 (ja) 2019-09-11
KR20180099929A (ko) 2018-09-05
JP2016104756A (ja) 2016-06-09
JP2021063130A (ja) 2021-04-22
SMT201600100B (it) 2016-04-29
EP2618831A1 (en) 2013-07-31
PL2618831T3 (pl) 2016-06-30
KR102128232B1 (ko) 2020-06-30
NO2021040I1 (no) 2021-09-16
EP2618831B1 (en) 2016-01-06
KR101894704B1 (ko) 2018-09-05
JP2020015730A (ja) 2020-01-30
EA029145B1 (ru) 2018-02-28
MX369246B (es) 2019-11-01
UA116616C2 (uk) 2018-04-25
US20180162905A1 (en) 2018-06-14
PT2618831E (pt) 2016-03-04
SG188618A1 (en) 2013-04-30
DOP2019000218A (es) 2019-09-15
HUS1700039I1 (hu) 2017-11-28
ES2560003T3 (es) 2016-02-17
TW201216979A (en) 2012-05-01
US20200270303A1 (en) 2020-08-27
US20190263860A1 (en) 2019-08-29
CA2812261C (en) 2017-02-21
LUC00037I2 (zh) 2017-12-13
ECSP13012559A (es) 2014-05-31
CY1117113T1 (el) 2017-04-05
MY164754A (en) 2018-01-30
CR20180517A (es) 2018-12-06
KR20190069623A (ko) 2019-06-19
AU2011305695B2 (en) 2016-05-19
DOP2013000062A (es) 2013-07-15
KR101990279B1 (ko) 2019-06-19
US20120070416A1 (en) 2012-03-22
UY33617A (es) 2012-07-31
JP6352238B2 (ja) 2018-07-04
NZ608720A (en) 2015-03-27
NZ703416A (en) 2016-06-24
CY2017033I1 (el) 2018-04-04
DK2618831T3 (en) 2016-04-04
EA023009B1 (ru) 2016-04-29
CN103209703B (zh) 2015-05-27
BR112013006693A2 (pt) 2016-06-14
HRP20160083T1 (hr) 2016-02-26
BR112013006693B1 (pt) 2022-07-12
SI2618831T1 (sl) 2016-06-30
RS54638B1 (en) 2016-08-31
ZA201308655B (en) 2014-11-26
HK1186979A1 (zh) 2014-03-28
NO2017056I1 (no) 2017-11-10
WO2012040167A1 (en) 2012-03-29
KR20130098369A (ko) 2013-09-04
AR083052A1 (es) 2013-01-30
EA201390425A1 (ru) 2013-09-30
LTC2618831I2 (lt) 2021-11-10
CA2812261A1 (en) 2012-03-29
US20170088583A1 (en) 2017-03-30
EA201500728A3 (ru) 2016-07-29
KR20200117065A (ko) 2020-10-13
JP2018162265A (ja) 2018-10-18
EP2618831A4 (en) 2014-11-19
KR20190110648A (ko) 2019-09-30
ECSP19072215A (es) 2019-10-31
UY38339A (es) 2020-12-31
KR102163902B1 (ko) 2020-10-12
AU2016204491A1 (en) 2016-07-21
CL2014000612A1 (es) 2014-09-05
HUE028384T2 (en) 2016-12-28
AU2011305695A1 (en) 2013-04-11
MX343275B (es) 2016-10-31
GT201300077A (es) 2014-12-16
US20160145298A1 (en) 2016-05-26
CN104829688A (zh) 2015-08-12
TWI523658B (zh) 2016-03-01
CO6700835A2 (es) 2013-06-28
MX2019013037A (es) 2020-02-05
MX2013003230A (es) 2013-10-17
CR20130135A (es) 2013-10-04
HK1223955A1 (zh) 2017-08-11
NO2017056I2 (no) 2018-11-26
NL300900I2 (nl) 2017-11-16
IL225412A0 (en) 2013-06-27
EA201500728A2 (ru) 2016-03-31
JP2013538235A (ja) 2013-10-10
US9220748B2 (en) 2015-12-29
US8648037B2 (en) 2014-02-11
GT201300077AA (es) 2019-11-13
CN104829688B (zh) 2021-02-09
CY2017033I2 (el) 2018-04-04
EP3020723A1 (en) 2016-05-18
PE20140015A1 (es) 2014-02-16
LTPA2017034I1 (lt) 2017-11-10
ZA201302317B (en) 2014-09-25
US20140194350A1 (en) 2014-07-10
IL225412A (en) 2017-02-28
LUC00037I1 (zh) 2017-10-12
CL2013000791A1 (es) 2013-07-12
JP5857053B2 (ja) 2016-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103209703B (zh) 大环脯氨酸衍生的hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂
US8273709B2 (en) Triazole-containing macrocyclic HCV serine protease inhibitors
CN102026544A (zh) 大环四唑基丙型肝炎病毒丝氨酸蛋白酶抑制剂
US9193740B2 (en) Bismacrocyclic compounds as hepatitis C virus inhibitors
CN101980602A (zh) 大环肟基丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN101932242A (zh) 喹喔啉基衍生物
US8846638B2 (en) Macrocyclic nucleoside phosphoramidate derivatives
CN101909446A (zh) 作为丙型肝炎病毒抑制剂的含喹喔啉的化合物
CN101977621A (zh) 氟化三肽hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂
CN101980719A (zh) 含杂芳基的三肽hcv丝氨酸蛋白酶抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant