CN102924449B - 盐酸莫西沙星h晶型及其制备方法和药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸莫西沙星的新晶型，即H晶型，及该晶型的制备方法。此外，本发明还公开了盐酸莫西沙星H晶型的药物组合物和用途。本发明公开的新晶型与现有晶型相比，具有明显差异，且其质量更稳定，制备工艺简单，易于实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物技术领域，特别涉及一种盐酸莫西沙星的H晶型、及其制备方法和药物组合物。
背景技术
盐酸莫西沙星，由拜耳公司开发，临床用于呼吸系统感染、生殖系统感染、皮肤软组织感染等的治疗。当前上市的剂型包括注射剂、滴眼液及口服片剂，其化学名称为1-环丙基-7-([S,S]-2,8-二氮杂双环[4.3.0]-壬-8-基)-6-氟-1，4-二氢-8-甲氧基-4-氧代-3-喹诺酮羧酸，结构式如下所示：
当前，与盐酸莫西沙星相关的晶型报道较多。例如：拜耳公司的中国专利ZL96123220.X公开了盐酸莫西沙星一水合物的新晶型。
Quimica Sintetica公司在专利国际申请WO2008028959中公开了盐酸莫西沙星的一种新晶型，该盐酸莫西沙星的晶型特征在于：在粉末X衍射图中显示的2θ的特征峰位置为：8.1，9.8，15.2，17.7，22.6。该晶型的制备方法是：将盐酸莫西沙星粗品分散于甲醇/水的混合溶剂中，加热至回流，向混合液中加入丙酮并维持温度在40-45℃；后冷却至15-25℃析晶，过滤，干燥至恒重即得。
Chemo iberica,S,A公司在专利国际申请WO2009087151中公开了盐酸莫西沙星水合物的α1晶型和α2晶型。该盐酸莫西沙星水合物(α1晶型)的特征在于：在粉末X衍射图中显示的2θ的特征峰位置为：5.6，7.0，8.3，9.9，14.3，15.4，17.2，20.2，23.4，26.4，27.3，29.0；α2晶型的特征在于：在粉末X衍射图中显示的2θ的特征峰位置为5.7，7.1，8.4，10.2，14.4，16.9，19.1，21.5，26.3，27.2。
另外，专利国际申请WO2004091619公开了盐酸莫西沙星Ⅲ晶型、WO2005054240公开了盐酸莫西沙星的A晶型和B晶型、WO2007010555公开了盐酸莫西沙星的X晶型和Y晶型。
发明内容
通过对以上晶型的稳定性、吸湿性、流动性进行研究，本发明人惊奇地发现了一种盐酸莫西沙星的新晶型，将其命名为H晶型，该晶型的X-射线粉末衍射图与现有晶型相比，具有明显差异，且其质量更稳定，制备工艺简单，易于实现工业化生产。
本发明的目的在于提供一种盐酸莫西沙星的新晶型，即H晶型。
本发明的第二个目的在于提供一种盐酸莫西沙星H晶型的制备方法。
本发明的第三个目的在于提供一种含有盐酸莫西沙星H晶型的药物组合物。
本发明的第四个目的在于提供盐酸莫西沙星H晶型的用途。
具体地说，本发明提供了一种盐酸莫西沙星的新晶型，即H晶型，其特征在于，以粉末X射线衍射图表征，使用具有铜对阴极的衍射计进行测定，以布拉格2θ角、和相对强度表示，所述相对强度以最强射线的百分数表示，该衍射图包括下列相对强度大于20的衍射峰：5.89、10.15、17.47和29.25。
在本发明一种优选的实施方案中，本发明提供了一种盐酸莫西沙星的H晶型，其特征在于，以粉末X射线衍射图表征，使用具有铜对阴极的衍射计进行测定，以布拉格2θ角、和相对强度表示，所述相对强度以最强射线的百分数表示，该衍射图包括下列相对强度大于20的衍射峰：
2θ为5.89，相对强度为41；2θ为10.15，相对强度为22；2θ为17.47，相对强度为100；和2θ为29.25，相对强度为25。
在本发明一种更优选的实施方案中，本发明提供了一种盐酸莫西沙星的H晶型，其特征在于，以下列的粉末X射线衍射图表征，使用具有铜对阴极的衍射计进行测定，以晶面间距d、布拉格2θ角、和相对强度表示，所述相对强度以最强射线的百分数表示：
在一种特别优选的实施方案中，本发明提供了一种盐酸莫西沙星的H晶型，其特征在于，以下列的粉末X射线衍射图表征，如图1所示。
在本发明的实施方案中，所述粉末X射线衍射图中的布拉格2θ角数值为±0.1°。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种盐酸莫西沙星的H晶型，其特征在于，其KBr压片法测得的红外光谱，在峰位置约为3527cm-1、3469cm-1、2964cm-1、2925cm-1、2890cm-1、1707cm-1、1623cm-1、1431cm-1、1351cm-1、1318cm-1、1105cm-1、1045cm-1、874cm-1处有特定的红外吸收谱带。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种盐酸莫西沙星的H晶型，其特征在于，差示热分析(DSC)图谱中在243.89℃附近为最大热熔温度(DTG-60H测定仪，测试条件：30～400℃，升温速度10.00℃/min，氮气环境下)。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸莫西沙星H晶型，其特征在于，含水量为2.5～4.5重量％，优选地，为3.0～4.0重量％(卡尔费休法测定)。
另一个方面，本发明提供了上述盐酸莫西沙星H晶型的制备方法，包括如下步骤：
(1)将莫西沙星游离碱加入到2～15倍(V/W，以莫西沙星游离碱加入质量计)低级醇的水溶液中；
(2)加热至50～100℃溶解，保温，滴加1～5当量的浓盐酸；
(3)维持50～100℃搅拌0.5～3小时，有固体析出，滴加3～10倍(V/W，以莫西沙星游离碱加入质量计)的丙酮；
(4)降温至0～30℃充分析晶，过滤，滤饼以0.5-1.5倍(V/W，以莫西沙星游离碱加入质量计)的丙酮洗涤；
(5)取滤饼于30～80℃下减压干燥不超过8小时，真空度-0.08MPa～0.095MPa，即得盐酸莫西沙星H晶型。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸莫西沙星H晶型制备方法，优选地，步骤(1)所述的低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、和乙二醇中的一种或多种(即两种以上)；所述低级醇的水溶液含量为30～95体积％，最优选地，所述低级醇水溶液的含量为40～65体积％；所述低级醇的水溶液的加入量为莫西沙星游离碱的4～8倍(V/W，以莫西沙星游离碱加入质量计)。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸莫西沙星H晶型制备方法，优选地，步骤(2)所述的加热温度为55～75℃；所述的浓盐酸加入量为2～3.5当量。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸莫西沙星H晶型制备方法，优选地，步骤(3)所述的搅拌时间为1～2小时。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸莫西沙星H晶型制备方法，优选地，步骤(3)所述的丙酮加入量为4～6倍(V/W，以莫西沙星游离碱加入质量计)。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸莫西沙星H晶型制备方法，优选地，步骤(4)所述的降温温度为5～15℃；所述的丙酮加入量为1.0～1.2倍。
在本发明的实施方案中，本发明提供的盐酸莫西沙星H晶型制备方法，优选地，步骤(5)所述的干燥温度为50～60℃；所述减压干燥的时间为3～8小时。
在本发明的实施方案中，所述W/V为重量体积比，所述V/W为体积重量比，W/W为重量比。
第三方面，本发明提供了含有盐酸莫西沙星H晶型的药物组合物。本领域的技术人员在本发明的教导下，可以任何合适的给药途径来提供给病人有效剂量的按本发明的H晶型盐酸莫西沙星，例如：可以用作口服、注射或局部眼用，因此，本发明药物组合物的剂型包括但不限于胶囊、片剂、注射剂、颗粒剂、凝胶剂等。例如，本领域的技术人员可以参考盐酸莫西沙星的上市剂型—片剂、氯化钠注射液和滴眼液，将本发明的盐酸莫西沙星H晶型药物组合物制成片剂，规格为400mg，辅料可以采用微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、羟丙甲纤维素、聚乙二醇、二氧化钛和氧化铁；氯化钠注射液，规格为250ml：400mg，辅料为氯化钠、注射用水、可能还含有盐酸或氢氧化钠调节pH值，每瓶注射液包括0.8％的氯化钠和400mg莫西沙星，pH值范围为4.1～4.6；滴眼液，规格为3ml：15mg，辅料为硼酸、氯化钠和纯化水，可能还含有盐酸或氢氧化钠调节溶液pH值至6.8左右。或者参考下列文献：中国专利CN99813214.5、CN200910212686.X、CN200410026561.5、CN200510021739.1、CN00811427.7，或者医药导报2006年11月第25卷第11期董根山等研制盐酸莫西沙星滴眼液等。
第四方面，本发明提供了盐酸莫西沙星H晶型可有效地用于呼吸系统感染、生殖系统感染、皮肤软组织感染等的治疗，包括用于患有上呼吸道感染的成年人，如急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎，以及皮肤和软组织感染等的治疗。
与现有技术相比，本发明提供的盐酸莫西沙星H晶型具有制备工艺简单、纯度高、产品稳定性优，易于实现工业化生产等优势。
附图说明
图1表示的是按本发明实施例1制备的盐酸莫西沙星H晶型的X-射线粉末衍射图。
图2表示的是按本发明实施例4制备的盐酸莫西沙星H晶型的X-射线粉末衍射图。
图3表示的是按本发明实施例1制备的H晶型盐酸莫西沙星的红外图谱(IR)。
图4表示的是按本发明实施例1制备的H晶型盐酸莫西沙星的热分析(DSC)图谱。
具体实施方式
X-射线粉末衍射测定条件：
仪器型号XRD-6000粉末衍射仪
测试条件：管压：40kv；管流：30mA；扫描方式：连续扫描；描速度：4.0deg/min。
红外(IR)检测仪器及条件：仪器：岛津FTIR-8400S型，KBr压片。
DSC检测仪器及其检测条件：DTG-60H测定仪；测试条件：30～400℃，升温速度10.00℃/min，氮气环境下。
通过以下实施例具体地说明本发明的实施方案，但是本发明不受以下实施例的限制：
实施例1
将360g莫西沙星(参照专利ZL93121757.1制得莫西沙星，下同)悬浮于2160ml 45体积％的乙醇水溶液中，加热到70℃溶解，保温70℃滴加218g浓盐酸，滴毕，搅拌1小时，有固体析出。于70℃下滴加2160ml丙酮。滴毕，降温到5～10℃充分搅拌析晶2小时，过滤，滤饼以360ml丙酮洗涤。后于50～60℃减压(真空度：-0.08MPa～0.095MPa)干燥6小时，得H晶型盐酸莫西沙星320g，HPLC纯度99.8％，水份含量为3.82％。所得盐酸莫西沙星的X射线粉末衍射数据如图1所示
盐酸莫西沙星纯度检测的条件与方法(下同)：
色谱条件：色谱柱：250*4.6mm，5um，封端苯基柱，以甲醇-磷酸盐缓冲液(0.5g四丁基硫酸氢铵、1.0g磷酸二氢钾、3.4g磷酸，加水稀释至1000ml)(30:70)为流动相，柱温35℃，检测波长为293nm，流速为1.0ml/min。
检测方法：取本品适量，加稀释剂溶解并稀释制成每1ml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；再精密量取供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。按面积归一化法计算主峰纯度。
盐酸莫西沙星H晶型水分含量测定方法(中国药典，2010二部附录ⅧM第一法，下同)：
仪器：电子天平，水分测定仪
试验操作过程
标定：加入无水甲醇于反应杯中，以淹没电极裸露端即可。开动电磁搅拌器，用卡尔·费休试剂滴定甲醇中的水份，滴定至终点(不记录卡尔·费休试剂的体积)。取适量水(0.01～0.02g)，精密称定，置于反应杯中，用卡尔·费休试剂滴定至终点，然后按下式计算卡尔·费休试剂的水当量T(g/ml)，平行试验三次，以连续三次的平均值作为最终的滴定度(三次标定的滴定度应在±1.0％内)。
式中：
m——加入水的重量g；
V——滴定消耗卡尔·费休试剂的体积，ml；
F-----每1ml卡尔·费休氏液相当于水的质量，mg。
样品测定：继续加入无水甲醇于反应杯中，以淹没电极裸露端即可。用卡尔·费休试剂滴定至终点，取样品约1.0g，精密称定，迅速将试样倾入反应杯中，用卡尔·费休试剂滴定至终点。样品平行测定三次，水分含量按下式计算：
式中：
式中：V----供试品所消耗卡尔·费休氏液的体积，ml
F----每1ml卡尔·费休氏液相当于水的质量，mg
m---供试品重量；g
实施例2
将360g莫西沙星悬浮于2160ml 65体积％的甲醇水溶液中，加热到60～65℃溶解，维持60～65℃滴加202g浓盐酸，滴毕，搅拌1小时，有固体析出。于60～65℃下滴加2160ml丙酮。滴毕，降温到10℃充分搅拌析晶2小时，过滤，滤饼以360ml丙酮洗涤。收集固体，50～60℃减压(真空度：-0.08MPa～0.095MPa)干燥6小时，得H晶型盐酸莫西沙星318g，HPLC纯度99.6％，水分含量3.95％。所得盐酸莫西沙星H晶型，使用具有铜对阴极的衍射计进行测定，以布拉格2θ角、和相对强度表示，所述相对强度以最强射线的百分数表示，该衍射图包括下列相对强度大于20的衍射峰：2θ为5.89，相对强度为41；2θ为10.16，相对强度为22；2θ为17.49，相对强度为100；和2θ为29.27，相对强度为25。
实施例3
将360g莫西沙星悬浮于2160ml 50体积％的异丙醇水溶液中，加热到50～55℃溶解，维持50～55℃滴加202g浓盐酸，滴毕，搅拌1小时，有固体析出。于50～55℃下滴加2160ml丙酮。滴毕，降温到10℃充分搅拌析晶2小时，过滤，滤饼以360ml丙酮洗涤。收集固体，50～60℃减压(真空度：-0.08MPa～0.095MPa)干燥6小时，得H晶型盐酸莫西沙星318g，HPLC纯度99.6％，水分含量3.94％。使用具有铜对阴极的衍射计进行测定，以布拉格2θ角、和相对强度表示，所述相对强度以最强射线的百分数表示，该衍射图包括下列相对强度大于20的衍射峰：2θ为5.90，相对强度为40；2θ为10.15，相对强度为22；2θ为17.49，相对强度为100；和2θ为29.28，相对强度为25。
实施例4
将360g莫西沙星悬浮于2160ml 50体积％的叔丁醇水溶液中，加热到50～55℃溶解，维持50～55℃滴加205g浓盐酸，滴毕，搅拌1小时，有固体析出。于50～55℃下滴加2160ml丙酮。滴毕，降温到10℃充分搅拌析晶2小时，过滤，滤饼以360ml丙酮洗涤。收集固体，50～60℃减压(真空度：-0.08MPa～0.095MPa)干燥6小时，得H晶型盐酸莫西沙星318g，HPLC纯度大于99.7％，水分含量3.98％。所得盐酸莫西沙星H晶型的粉末衍射图形如附图2所示。
实施例5盐酸莫西沙星片剂(以1000片为例)
制备工艺：
称取处方量盐酸莫西沙星、微晶纤维素、预交化淀粉和部分交联羧甲基纤维素钠，过筛，混合均匀；
加入适量的0.6％羟丙甲纤维素溶液湿法制软材，软材过筛制粒，烘干，整粒；
加入剩余量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀；
压片，片重约700mg，片重差异控制在±5％的范围内，片硬度12Kg左右；
用欧巴代包衣液包衣，包衣增重3％左右。
实施例6盐酸莫西沙星胶囊(以1000粒为例)
制备工艺：
称取处方量盐酸莫西沙星、微晶纤维素、预交化淀粉和部分交联羧甲基纤维素钠，过筛，混合均匀；
加入适量的1％羟丙甲纤维素溶液湿法制软材，软材过筛制粒，烘干，整粒；
加入剩余量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，混合均匀；
胶囊填充，粒重约700mg，粒重差异控制在±5％的范围内。
实施例7盐酸莫西沙星氯化钠注射液(以1000瓶为例)
盐酸莫西沙星(实施例3得到H晶型产品) 436.8g
氯化钠 2000.0g
注射用水加至 250.0L
制备工艺：
称取处方量盐酸莫西沙星和氯化钠，加入90％处方量的注射用水，搅拌使原辅料完全溶解，用0.1M盐酸溶液或0.1M氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至4.4左右，加入0.1％(W/V)的针用活性炭，搅拌20min～30min，用4μm的钛棒循环脱碳过滤；
补加注射用水至全量，搅匀；
药液再经0.45μm和0.22μm筒式过滤器精滤；
灌装，每瓶灌装250ml；
121℃湿热灭菌20分钟。
实施例8盐酸莫西沙星滴眼液(以10000瓶为例)
制备工艺：
称取处方量盐酸莫西沙星、氯化钠和羟丙乙酯，加入90％处方量的注射用水，搅拌使原辅料完全溶解，用0.1M盐酸溶液或0.1M氢氧化钠溶液调节溶液的pH值至6.8左右，加入0.1％(W/V)的针用活性炭，搅拌20min～30min，用4μm的钛棒循环脱碳；
补加注射用水至全量，搅匀；
药液再经0.45μm和0.22μm筒式过滤器精滤；
100℃流通蒸汽灭菌30min；
无菌灌装，每瓶灌装3ml。
实施例9稳定性考察
吸湿性考察
为了考察本发明盐酸莫西沙星H晶型稳定性，我们按专利CN1160052A制备Ⅱ晶型、按专利WO2004091619制备Ⅲ晶型、按专利WO2005054240分别制备A和B晶型、按专利WO2007010555分别制备X和Y晶型，另取本发明实施例2所得的H晶型，将这几种晶型暴露在25℃和50％的相对湿度环境下，考察其吸湿性。实验结果如下：
从表中实验数据可以看出，III晶型、A晶型、B晶型和X晶型在试验条件下吸湿较快，II晶型和Y晶型也略有吸湿性，本发明实施例2所得的晶型，即H晶型32小时吸湿0.04％，明显低于其他晶型，所以本发明晶型在吸湿性方面较其他晶型有所改善。
失水性考察
为了进一步考察本发明所得的H晶型盐酸莫西沙星的稳定性，我们将七种晶型(晶型来源同上)密封保存在40℃的环境下，分别于0月、1个月、2个月、3个月、6个月测定其含水量，结果如下所示：
本发明所得盐酸莫西沙星H晶型实验6个月水含量基本不变；II晶型和Y晶型实验6个月略有失水；III晶型、A晶型、B晶型和X晶型具有一定的吸水性。因此，本发明的盐酸莫西沙星晶型在失水性方面较其他晶型有明显的优势。
光稳定性考察
为了考察本发明所得盐酸莫西沙星H晶型对光的稳定性，我们分别取实施例2所得H晶型、II晶型和Y晶型(晶型来源同上)进行了光照实验，结果如下所示：
实验结果表明，H晶型盐酸莫西沙星在光照48小时时颜色变为浅黄绿色，纯度略降低0.08％。II晶型光照48小时，颜色变为黄绿色，纯度降低0.27％。Y晶型经48小时光照后，颜色变为橙色，纯度降低0.53％。因此，H晶型对光的稳定性明显优于II晶型和Y晶型。
对酸、碱、强氧化剂及热稳定性考察
为了考察本发明的H晶型盐酸莫西沙星对酸、碱、强氧化剂和高温条件的稳定性，我们将H晶型、II晶型和Y晶型在0.1mol/L盐酸溶液放置3小时、在0.1mol/L氢氧化钠溶液放置3小时、双氧水中放置3小时、105℃下干燥5小时，实验结果如下所示：
| 处理方法 | H晶型 | II晶型 | Y晶型 |
| 处理前 | 99.93％ | 99.92％ | 99.89％ |
| 0.1mol/L盐酸溶液放置3小时 | 99.94％ | 99.92％ | 99.90％ |
| 0.1mol/L氢氧化钠溶液放置3小时 | 99.92％ | 99.84％ | 99.60％ |
| 双氧水中放置3小时 | 99.87％ | 99.70％ | 99.62％ |
| 105℃下干燥5小时 | 99.85％ | 99.63％ | 99.65％ |
结果表明，H晶型在酸性、碱性、强氧化剂及高温条件下的稳定性明显优于II晶型和Y晶型。
实施例10
流动性考察
为了考察本发明的盐酸莫西沙星H晶型产品的流动性，我们分别取盐酸莫西沙星H晶型、II晶型和Y晶型(晶型来源同上)，测其堆密度和休止角，结果如下所示：
| 晶型 | 堆密度 | 休止角 |
| H晶型 | 0.6913g/ml | 50.2° |
| II晶型 | 0.7089g/ml | 49.8° |
| Y晶型 | 0.6748g/ml | 52.4° |
试验结果表明，H晶型的堆密度和休止角与II晶型基本一致，二者均优于Y晶型，也即H晶型的流动性与II晶型基本一致，优于Y晶型。
Claims (9)
1.盐酸莫西沙星H晶型，其特征在于，以下列的粉末X射线衍射图表征，使用具有铜对阴极的衍射计进行测定，以晶面间距d、布拉格2θ角、和相对强度表示，所述相对强度以最强射线的百分数表示：
2.根据权利要求1所述的盐酸莫西沙星H晶型，其特征在于，以下列的粉末X射线衍射图表征，使用具有铜对阴极的衍射计进行测定，以晶面间距d、布拉格2θ角、和相对强度表示，所述相对强度以最强射线的百分数表示，其粉末X射线衍射图如图1所示。
3.权利要求1或2所述的盐酸莫西沙星H晶型，其特征在于，其KBr压片法测得的红外光谱，在峰位置约为3527cm-1、3469cm-1、2964cm-1、2925cm-1、2890cm-1、1707cm-1、1623cm-1、1431cm-1、1351cm-1、1318cm-1、1105cm-1、1045cm-1、874cm-1处有特定的红外吸收谱带。
4.权利要求1或2所述的盐酸莫西沙星H晶型，其特征在于，差示热分析图谱中在243.89℃附近为最大热熔温度。
5.权利要求1或2所述的盐酸莫西沙星H晶型，其特征在于，含水量为2.5～4.5重量％。
6.权利要求5所述的盐酸莫西沙星H晶型，其特征在于，含水量为3.0～4.0重量％。
7.权利要求1至6中任一权利要求所述盐酸莫西沙星H晶型的制备方法，包括如下步骤：
(1)将莫西沙星游离碱加入到2～15倍低级醇的水溶液中，这里，所述2～15倍为低级醇的水溶液与莫西沙星游离碱的体积重量比；所述的低级醇选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、和乙二醇中的一种或多种；
(2)加热至50～100℃溶解，保温，滴加1～5当量的浓盐酸；
(3)维持50～100℃搅拌0.5～3小时，有固体析出，滴加3～10倍的丙酮，这里，所述3～10倍为丙酮与莫西沙星游离碱的体积重量比；
(4)降温至0～30℃充分析晶，过滤，滤饼以0.5-1.5倍的丙酮洗涤，这里，所述0.5-1.5倍为丙酮与莫西沙星游离碱的体积重量比；
(5)取滤饼于30～80℃下减压干燥不超过8小时，真空度-0.08MPa～0.095MPa，即得盐酸莫西沙星H晶型。
8.含有权利要求1至6中任一权利要求所述盐酸莫西沙星H晶型的药物组合物。
9.权利要求1至6中任一权利要求所述盐酸莫西沙星H晶型在制备抗感染药物中的应用。
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