CN102898478A - 一种高效端粒酶抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
一种高效端粒酶抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102898478A CN102898478A CN2012102820379A CN201210282037A CN102898478A CN 102898478 A CN102898478 A CN 102898478A CN 2012102820379 A CN2012102820379 A CN 2012102820379A CN 201210282037 A CN201210282037 A CN 201210282037A CN 102898478 A CN102898478 A CN 102898478A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- nuclear
- platinum complexes
- platinum
- nuclear platinum
- monodentate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 229940123582 Telomerase inhibitor Drugs 0.000 title claims description 8
- 239000003277 telomerase inhibitor Substances 0.000 title claims description 8
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 claims description 40
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 27
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 13
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 claims description 10
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 7
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 241000370738 Chlorion Species 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 3
- YPJKMVATUPSWOH-UHFFFAOYSA-N nitrooxidanyl Chemical compound [O][N+]([O-])=O YPJKMVATUPSWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 abstract description 29
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 15
- 210000003411 telomere Anatomy 0.000 abstract description 5
- 230000032683 aging Effects 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 abstract description 3
- 108091035539 telomere Proteins 0.000 abstract description 3
- 102000055501 telomere Human genes 0.000 abstract description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000004904 shortening Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000033863 telomere maintenance Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 abstract 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 abstract 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 abstract 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 abstract 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 abstract 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 abstract 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 abstract 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 6
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 6
- RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N Diethylenetriamine Chemical compound NCCNCCN RPNUMPOLZDHAAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000005936 beta-Galactosidase Human genes 0.000 description 4
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000013461 design Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000004294 195Pt NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M [2-(aminomethyl)cyclobutyl]methanamine;2-oxidopropanoate;platinum(4+) Chemical compound [Pt+4].CC([O-])C([O-])=O.NCC1CCC1CN XSMVECZRZBFTIZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032677 cell aging Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- OFPUVEGIGZQSSD-UHFFFAOYSA-N diethyl-[2-oxo-2-(3-phenylmethoxyanilino)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[NH+](CC)CC(=O)NC1=CC=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 OFPUVEGIGZQSSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950008991 lobaplatin Drugs 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 1
- -1 platinum ion Chemical class 0.000 description 1
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002476 tumorcidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F15/00—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table
- C07F15/0006—Compounds containing elements of Groups 8, 9, 10 or 18 of the Periodic Table compounds of the platinum group
- C07F15/0086—Platinum compounds
- C07F15/0093—Platinum compounds without a metal-carbon linkage
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明公开了一种涉及能高效抑制端粒酶活性的三核铂配合物(ZD028)，及其制备方法和作为抗肿瘤药物方面的应用。本发明配合物能特异性的抑制癌细胞的端粒酶活性，破坏癌细胞赖以永生的端粒维持机制，加速癌细胞的端粒缩短，诱导癌细胞的衰老，导致癌细胞的死亡，达到治疗恶性肿瘤的目的，且对正常细胞的毒性非常的低。常规抗肿瘤药物包括但不局限于阿霉素、顺铂、紫杉醇。与常规抗肿瘤药物相比，配合物(ZD028)由于对正常细胞的低毒性，降低了其对其他器官或系统的毒副作用。此外，由于该制备方法简单易行、成本较低、在一般化学实验室均可完成、且生产过程对环境无污染，因此该三核铂配合物(ZD028)可用作一种新型的潜在的抗肿瘤药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种能高效抑制端粒酶活性的三核铂配合物(ZD028)，及其制备方法和作为抗肿瘤药物方面的应用。具体涉及能高效抑制端粒酶活性的三核铂配合物(ZD028)的制备方法及其可作为抗肿瘤药物的应用。
背景技术
目前，恶性肿瘤是危害人类健康和生命的重大疾病，但抗肿瘤新药研发是不断更新，有中药，也有西药。长期大量的临床证明，抗肿瘤药物均存在毒副作用较大的通病。外科手术适用于某些局部性肿瘤早期和中期的治疗，但多数病人靠手术治疗是不能防止肿瘤的复发和远处转移的。放、化疗虽然有相当高的治愈率，但是常引起如骨髓抑制、免疫低下等毒副反应，使患者难以坚持治疗。化疗药物在治疗过程中出现的耐药性，已成为目前临床治疗中的难题之一。正是由于这些原因，我们正要寻找抗肿瘤新药。
以核酸为靶点的抗癌药物应该是最具发展前景的抗癌药物，因为此类药物可以从根本上抑制癌细胞的产生、发展和增值。G-四链体DNA作为有重要生物功能的特殊二级结构，以其为靶点的抗癌药物的设计具有合理性与优越性，主要由于此结构有以下特征：1)，结构的特殊性：区别于普遍存在的双链DNA，特殊的结构才能为有选择性的小分子化合物提供设计平台；2)，作用的特殊性：有特殊的生物学功能，小分子化合物通过稳定、拆散或改变它的这种二级结构，可以达到特异性抑制癌细胞的目的；3)，存在于体内重要基因区域。随着分子生物学和结构生物学的发展，G-四链体的结构多样性和生物功能性得到不断阐明。因此，以各种类型的G-四链体为作用靶点的药物研究引起了人们广泛的兴趣和重视。配合物诱导形成G-四链体结构并有效稳定该结构，进而抑制端粒酶的活性，破坏癌细胞的端粒维持机制，加速癌细胞的衰老，进而导致癌细胞的死亡，同时由于端粒酶在正常细胞中是没有活性的，只有在癌细胞中才具有高的活性，因此这有助于找到显著的选择性对癌细胞增殖具有强的抑制作用的抗癌药物。
由于金属配合物具有很多有机小分子难以比拟的优点，如丰富多样的配位结构及电子性能，更重要的是它们往往具有一些有趣的特性，例如光学、磁学、催化功能等等，这些为设计成为优秀的G-四链体稳定剂带来很大的潜力与可能性。目前报道的稳定G-四链体的金属配合物中金属离子的种类已越来越多，到现在为止以贵金属铂为中心构建的配合物来稳定G-四链体还不是很多。铂类配合物作为抗肿瘤药物的研究开始于二十世纪六十年代，目前使用于临床药物的几种铂配合物(顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂以及乐铂等等)都是以靶向双链结构的核酸为主。尽管以G-四链体为靶的选择性抗癌药物的研究也只有10多年，但已陆续开始有新的小分子化合物进入临床实验，不过这些化合物中还没有金属配合物。
考虑到G-四链体的芳香平面结构特点，比较而言由铂离子配位构建的金属铂(II)配合物具有其独特的优越性。例如本专利所涉及的三核铂配合物(ZD028)。
桥联配体是一系列含氮的杂环，使配合物更容易和G-四链体发生π-π堆积作用，进而能高效的稳定此结构，进而提高端粒酶活性的抑制能力。
本发明通过超分子自组装有机杂化三核铂配合物，简化其合成，降低生产成本，并通过引入特定的有机功能基团使其具有高的G-四链体靶向性、高的端粒酶活性抑制能力以及抗癌活性。
发明内容
本发明目的是设计出一种涉及能高效抑制端粒酶活性的三核铂配合物(ZD028)，及其制备方法和作为抗肿瘤药物方面的应用。
本发明提供的抗癌药物，是利用超分子自组装而成的有机杂化三核铂配合物，结构式如下：
ZD028
本发明具有优异端粒酶活性抑制能力的三核铂配合物的合成方法，利用超分子自组装和Pt(II)的平面正方形的配位构型以及中间桥联配体独特的几何构型而制得的。进一步说，是利用超分子自组装将辅基配体与桥联配体组装成三核结构，得到具有高的G-四链体靶向性、高的端粒酶活性抑制能力以及抗癌活性的三核铂配合物。
本发明所述的能高效抑制端粒酶活性的三核铂配合物（在本专利中命名为ZD028），更进一步说，其合成是将氯离子被硝酸根取代的侧臂单齿铂配体[Pt(dien)(NO3)](NO3)与相应的桥联配体通过自组装而成，使得该配合物具有高的端粒酶抑制能力以及抗癌活性。
该三核铂配合物(ZD028)的合成方法，反应式如下：
反应式中，(1)是氯离子被硝酸根取代的侧臂单齿铂配体桥联配体[Pt(dien)(NO3)](NO3)的结构式，(2)是桥联配体的结构式，(3)是最终产物三核铂配合物(ZD028)的结构式。
具体来说，本发明提供的具有高的G-四链体靶向性、高的端粒酶抑制能力以及抗癌活性的三核铂配合物(ZD028)的合成方法，包括如下步骤：
单齿铂配体脱氯：将所述的单齿铂配体溶于水中，再加入硝酸银，在惰性气体保护下避光反应，离心后保留清夜。
三核铂配合物合成：往上述脱氯后的清夜中加入所述的桥联配体，在惰性气体保护下避光反应，反应完毕后，加入无水乙醇洗涤，离心得到固体物质，即目标三核铂配合物。
上述的惰性气体保护及避光均为反应的关键步骤。其中惰性气体保护的作用，是在于隔绝空气或其他具有氧化性的气体。应当理解为，任何一种可以实现上述目的的手段，都可以作为替换手段用于本发明，并且这种替换并不脱离本发明的保护范围。
作为优选的方案，所述的惰性气体为氮气；单齿铂配体脱氯步骤的避光反应条件为：45度反应36小时；所述的三核铂配合物合成步骤的避光反应条件为：95度避光反应3天。
可以采用以下步骤来合成所述三核铂配合物(ZD028)。
单齿铂配体[Pt(dien)Cl]Cl·HCl脱氯：将单齿铂配体溶于适量的水中再加入其3倍摩尔量的硝酸银，于45度在氮气保护下避光反应36小时，用低温离心机离心，弃去沉淀，保留清夜。
三核铂配合物(ZD028)：往上述脱氯后的清夜中加入摩尔比为0.3:1的桥联配体。整个反应在氮气的保护下，于90度避光反应3天，反应完毕后，加入适量的无水乙醇，再用该溶剂洗涤3次，离心得到固体物质，即三核铂配合物(ZD028)。
本发明所述的单齿铂配体为氯离子被硝酸根离子取代的。
本发明发现，所述的三核铂配合物在抑制端粒酶方面具有突出的效果，可以作为端粒酶抑制剂。进一步地说，本发明的三核铂配合物可以被用于制备抗肿瘤药物。
本发明在研究三核铂配合物(ZD028)作为端粒酶抑制剂来达到抗肿瘤效果时，发现该配合物对一系列端粒酶呈高表达的肿瘤细胞[例如:A549(人肺癌细胞)，HepG2(人肝癌细胞)，HeLa(人宫颈癌细胞)，CNE-2(人鼻咽癌细胞)，MCF-7(人乳腺癌细胞)等]均具有优异的端粒酶抑制能力，但是由于宫颈癌居妇女癌症发病率之首且HeLa细胞中端粒酶的活性是非常的高并数量也非常的多，所以以下我们的实施例主要是以HeLa细胞为试验对象。但这并不意味着本发明所述配合物仅能作用于所列举的肿瘤细胞，本领域技术人员应当能够理解，所列举的肿瘤细胞不能作为本发明保护范围的限制。
本发明具有以下的技术效果：
本发明以简单易合的单齿铂配体为辅基配体与相应的桥联配体，通过超分子自组装的方法合成和表征了一种具有高的G-四链体靶向性、高的端粒酶抑制能力以及抗癌活性的三核铂配合物(ZD028)。通过荧光能量共振转移(FRET)实验、端粒酶抑制(TRAP)实验、长期细胞增殖实验和β-半乳糖苷酶染色实验证明了该化合物具有优异的端粒酶活性抑制能力以及抗癌活性。
附图说明
图1为三核铂配合物(ZD028)的结构示意图；
图2显示了三核铂配合物(ZD028)对端粒酶活性的抑制能力；
图3显示了三核铂配合物(ZD028)对HeLa细胞长期增殖的影响
图4为HeLa细胞中衰老相关的β-半乳糖苷酶染色实验，三核铂配合物(ZD028)浓度为15 μM, A为对照组，B为加药组。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细的描述。
实施例一
有机杂化三核铂配合物的合成(ZD028)：将0.5毫摩尔量的单齿铂配体[Pt(dien)Cl]Cl·HCl溶于6毫升水中，在氮气保护下于暗处加入1.5毫摩尔量的硝酸银，45度搅拌36小时，反应完毕后，离心弃去沉淀，保留清夜；往上述的清液中加入0.15毫摩尔的桥联配体，整个反应在氮气保护下于90度避光反应3天，反应结束后，往反应液中加入适量的无水乙醇，析出浅黄色固体，离心得浅黄色固体，产物真空干燥。产率:83%。元素分析(%)，
理论值: C30H51N21O18Pt3·6H2O: C, 21.36; H, 3.76; N, 17.43. 实验值: C, 21.20; H, 3.76; N, 17.52. 195Pt NMR (D2O, δ/ppm): -1222.20, and K2PtCl4被用作内标物(δ=0).
该化合物的结构式如图1所示。
实施例二
荧光能量共振转移(FRET)实验：将10 μM人类端粒DNA (F21T)、启动子DNA (c-kit)或双链DNA (dsDNA)与10 μL不同浓度的配合物(ZD028)溶液混合。将所得的20μL样品溶液加入LightCycler 毛细管中并插入Roche LightCycler 2型荧光定量PCR仪。固定激发波长为470nm，监测530nm的发射荧光强度。温度变化范围为37 -99 0C,升温间隔为1 0C，平衡30 s 后采样，T m值计算用Origin拟合。数据结果见表 1。实验结果表明该三核铂化合物能特异性的高效的稳定人体端粒G-四链体DNA。
表1 三核铂配合物(ZD028)对不同DNA热稳定能力(△T m)。
实施例三
端粒酶抑制(TRAP)实验:收集HeLa细胞的裂解液，加入到含有相应浓度配合物的TRAP反应液中，进行PCR扩增，用0.8%的聚丙烯酰胺凝胶分析其扩增产物。数据结果见图 2。实验结果表明，该配合物是一个优异的端粒酶抑制剂 (Tel IC 50=30 nM)。
实施例四
长期细胞增殖实验：将HeLa细胞接种于T25组织培养瓶中，每四天加入含有相应浓度配合物的培养基或含0.1%DMSO的培养基。数据结果见图 3。细胞长期增值实验表明，该配合物能够降低细胞的生存率，进而达到抗肿瘤的效果。
实施例五
β-半乳糖苷酶染色实验：对培养终止后的细胞进行固定、染色，置于40×显微镜下观察、照相。数据结果见图 4。因为β-半乳糖苷酶是细胞衰老的一个重要特征，通过图 4可知，该配合物能有效的加速细胞的衰老，进而达到抗肿瘤的效果。
以上综合的生测实验结果表明，三核铂配合物(ZD028)通过作用于端粒G-四链体DNA抑制了端粒酶的活性，干扰了癌细胞端粒的维持机制，从而加速了癌细胞端粒长度的缩短，并进而加速了细胞的衰老，最终导致了癌细胞的死亡，并对正常细胞的毒性非常低，因此该三核铂配合物(ZD028)可作为一种潜在的抗肿瘤药物。
Claims (10)
1.一种三核铂配合物，其特征在于结构式如下：
2.根据权利要求1所述的三核铂配合物的制备方法，其特征在于反应式如下：
反应式中，(1)是氯离子被硝酸根取代的单齿铂配体的结构式，(2)是桥联配体的结构式，(3)是最终产物三核铂配合物的结构式。
3.根据权利要求2所述的该三核铂配合物的制备方法，其特征在于反应步骤如下：
单齿铂配体脱氯：将所述的单齿铂配体溶于水中，再加入硝酸银，在惰性气体保护下避光反应，离心后保留清夜；
三核铂配合物合成：往上述脱氯后的清夜中加入所述的桥联配体，在惰性气体保护下避光反应，反应完毕后，加入无水乙醇洗涤，离心得到固体物质，即目标三核铂配合物。
4.根据权利要求3所述的三核铂配合物的合成方法，其特征在于所述的惰性气体为氮气。
5.根据权利要求3所述的三核铂配合物的合成方法，其特征在于所述的单齿铂配体脱氯步骤的避光反应条件为：45度反应36小时。
6.根据权利要求3所述的三核铂配合物的合成方法，其特征在于所述的三核铂配合物合成步骤的避光反应条件为：95度避光反应3天。
7.根据权利要求3所述的三核铂配合物的合成方法，其特征在于反应步骤如下：
单齿铂配体脱氯：将所述单齿铂配体溶于适量的水中再加入3倍摩尔量的硝酸银，在氮气保护下避光反应36小时，用低温离心机离心，弃去沉淀，保留清夜；
三核铂配合物合成：往上述脱氯后的清夜中加入摩尔比为0.3:1的所述的桥联配体，氮气的保护下，于95度避光反应3天，反应完毕后，加入无水乙醇，离心得到固体物质，即目标三核铂配合物。
8.根据权利要求1所述的三核铂配合物在作为端粒酶抑制剂方面的应用。
9.根据权利要求1所述的三核铂配合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求1所述的三核铂配合物作为高效的端粒酶抑制剂在抗肿瘤治疗联合用药方面的应用。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210282037.9A CN102898478B (zh) | 2012-08-09 | 2012-08-09 | 一种高效端粒酶抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用 |
| PCT/CN2012/083799 WO2014023063A1 (zh) | 2012-08-09 | 2012-10-31 | 一种高效端粒酶抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201210282037.9A CN102898478B (zh) | 2012-08-09 | 2012-08-09 | 一种高效端粒酶抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102898478A true CN102898478A (zh) | 2013-01-30 |
| CN102898478B CN102898478B (zh) | 2017-10-10 |
Family
ID=47570994
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201210282037.9A Expired - Fee Related CN102898478B (zh) | 2012-08-09 | 2012-08-09 | 一种高效端粒酶抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102898478B (zh) |
| WO (1) | WO2014023063A1 (zh) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107417734A (zh) * | 2017-07-19 | 2017-12-01 | 中山大学 | 一种具有双光子吸收特性的铂配合物及其制备方法和应用 |
| CN111635438A (zh) * | 2020-06-24 | 2020-09-08 | 江苏第二师范学院（江苏省教育科学研究院） | 多芳烃基修饰的双核铂(ii)配合物的制备方法和应用 |
| CN113307829A (zh) * | 2021-05-08 | 2021-08-27 | 苏州科技大学 | 一种以异羟肟酸衍生物为配体的铂(ii)配合物及其制备方法和应用 |
| CN113336798A (zh) * | 2021-05-20 | 2021-09-03 | 江汉大学 | 一种基于三均嗪的三核铂配合物及其制备方法和应用 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019084696A1 (en) * | 2017-11-06 | 2019-05-09 | Queen's University At Kingston | Platinum compounds for binding guanine quadraplexes |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102250150A (zh) * | 2011-05-17 | 2011-11-23 | 中山大学 | 有机杂化四核铂配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用技术领域 |
| CN102408452A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-04-11 | 中山大学 | 四吡啶基卟啉桥联十字形四核铂配合物及其制备方法和抗肿瘤活性 |
| CN102516315A (zh) * | 2011-12-12 | 2012-06-27 | 中山大学 | 一种具有y型结构的三核铂配合物及其对人胃腺癌细胞的靶向性 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7208611B2 (en) * | 2005-02-23 | 2007-04-24 | Xenoport, Inc. | Platinum-containing compounds exhibiting cytostatic activity, synthesis and methods of use |
-
2012
- 2012-08-09 CN CN201210282037.9A patent/CN102898478B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-10-31 WO PCT/CN2012/083799 patent/WO2014023063A1/zh active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102250150A (zh) * | 2011-05-17 | 2011-11-23 | 中山大学 | 有机杂化四核铂配合物及其制备方法和在制备抗肿瘤药物中的应用技术领域 |
| CN102516315A (zh) * | 2011-12-12 | 2012-06-27 | 中山大学 | 一种具有y型结构的三核铂配合物及其对人胃腺癌细胞的靶向性 |
| CN102408452A (zh) * | 2011-12-13 | 2012-04-11 | 中山大学 | 四吡啶基卟啉桥联十字形四核铂配合物及其制备方法和抗肿瘤活性 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| XIAO-HUI ZHENG等,: "Pt(II) squares as selective and effective human telomeric G-quadruplex binders and potential cancer therapeutics", 《DALTON TRANS.》 * |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107417734A (zh) * | 2017-07-19 | 2017-12-01 | 中山大学 | 一种具有双光子吸收特性的铂配合物及其制备方法和应用 |
| CN107417734B (zh) * | 2017-07-19 | 2019-08-20 | 中山大学 | 一种具有双光子吸收特性的铂配合物及其制备方法和应用 |
| CN111635438A (zh) * | 2020-06-24 | 2020-09-08 | 江苏第二师范学院（江苏省教育科学研究院） | 多芳烃基修饰的双核铂(ii)配合物的制备方法和应用 |
| CN111635438B (zh) * | 2020-06-24 | 2023-01-24 | 江苏第二师范学院（江苏省教育科学研究院） | 多芳烃基修饰的双核铂(ii)配合物的制备方法和应用 |
| CN113307829A (zh) * | 2021-05-08 | 2021-08-27 | 苏州科技大学 | 一种以异羟肟酸衍生物为配体的铂(ii)配合物及其制备方法和应用 |
| CN113307829B (zh) * | 2021-05-08 | 2022-05-24 | 苏州科技大学 | 一种以异羟肟酸衍生物为配体的铂(ii)配合物及其制备方法和应用 |
| CN113336798A (zh) * | 2021-05-20 | 2021-09-03 | 江汉大学 | 一种基于三均嗪的三核铂配合物及其制备方法和应用 |
| CN113336798B (zh) * | 2021-05-20 | 2023-03-14 | 江汉大学 | 一种基于三均嗪的三核铂配合物及其制备方法和应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102898478B (zh) | 2017-10-10 |
| WO2014023063A1 (zh) | 2014-02-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Singh et al. | Design, synthesis, characterization, and antiproliferative activity of organoplatinum compounds bearing a 1, 2, 3-triazole ring | |
| Ramakrishnan et al. | Induction of cell death by ternary copper (II) complexes of L-tyrosine and diimines: role of coligands on DNA binding and cleavage and anticancer activity | |
| Bose et al. | Non-DNA-binding platinum anticancer agents: Cytotoxic activities of platinum–phosphato complexes towards human ovarian cancer cells | |
| Suntharalingam et al. | A breast cancer stem cell-selective, mammospheres-potent osmium (VI) nitrido complex | |
| Ude et al. | A novel dual-functioning ruthenium (II)–arene complex of an anti-microbial ciprofloxacin derivative—Anti-proliferative and anti-microbial activity | |
| Devi et al. | Synthesis, interaction with DNA, cytotoxicity, cell cycle arrest and apoptotic inducing properties of ruthenium (II) molecular “light switch” complexes | |
| Lakshmipraba et al. | Surfactant–copper (II) Schiff base complexes: synthesis, structural investigation, DNA interaction, docking studies, and cytotoxic activity | |
| Naves et al. | Transport of the ruthenium complex [Ru (GA)(dppe) 2] PF6 into triple-negative breast cancer cells is facilitated by transferrin receptors | |
| Wu et al. | Arene ruthenium (II) complexes as low-toxicity inhibitor against the proliferation, migration, and invasion of MDA-MB-231 cells through binding and stabilizing c-myc G-quadruplex DNA | |
| Loganathan et al. | Mixed ligand copper (II) dicarboxylate complexes: the role of co-ligand hydrophobicity in DNA binding, double-strand DNA cleavage, protein binding and cytotoxicity | |
| Kim et al. | Rhodamine triazole-based fluorescent probe for the detection of Pt2+ | |
| Vuradi et al. | Studies on the DNA binding and anticancer activity of Ru (ii) polypyridyl complexes by using a (2-(4-(diethoxymethyl)-1 H-imidazo [4, 5-f][1, 10] phenanthroline)) intercalative ligand | |
| Srishailam et al. | Synthesis, characterization; DNA binding and antitumor activity of ruthenium (II) polypyridyl complexes | |
| Morel et al. | Selectivity of terpyridine platinum anticancer drugs for G-quadruplex DNA | |
| Tabassum | Synthesis of new piperazine derived Cu (II)/Zn (II) metal complexes, their DNA binding studies, electrochemistry and anti-microbial activity: Validation for specific recognition of Zn (II) complex to DNA helix by interaction with thymine base | |
| CN105037402B (zh) | 一种1,2,4‑三唑类席夫碱锌配合物及其制备方法和应用 | |
| Devi et al. | Cellular uptake, cytotoxicity, apoptosis and DNA-binding investigations of Ru (II) complexes | |
| CN102898478A (zh) | 一种高效端粒酶抑制剂及其在抗肿瘤药物中的应用 | |
| Chin et al. | Synthesis, characterization and biological properties of cobalt (II) complexes of 1, 10-phenanthroline and maltol | |
| Marcélis et al. | Ru–TAP complexes and DNA: from photo-induced electron transfer to gene photo-silencing in living cells | |
| Alghamdi et al. | Cobalt (II) diphenylazodioxide complexes induce apoptosis in SK-HEP-1 cells | |
| Rubbiani et al. | Anticancer Profile of a Series of Gold (III)(2‐phenyl) pyridine Complexes | |
| Qi et al. | Synthesis, crystal structure and antiproliferative mechanisms of 2-acetylpyridine-thiosemicarbazones Ga (III) with a greater selectivity against tumor cells | |
| Latif et al. | Protoflavone-chalcone hybrids exhibit enhanced antitumor action through modulating redox balance, depolarizing the mitochondrial membrane, and inhibiting ATR-dependent signaling | |
| Bostancıoğlu et al. | Studies on the cytotoxic, apoptotic and antitumoral effects of Au (III) and Pt (II) complexes of 1, 10-phenanthroline on V79 379A and A549 cell lines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20171010 Termination date: 20200809 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |