CN102875408B - 一种阿戈美拉汀的制备方法 - Google Patents
一种阿戈美拉汀的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种结构式1的阿戈美拉汀的制备方法，包括结构式5的7-甲氧基萘满酮，氢化钠催化下，在非质子极性溶剂中与腈甲基磷酸二甲酯反应，生成结构式4的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈，然后在芳构化试剂存在下，与有机酸反应，生成结构式3的1-氰基-7-甲氧基-1-萘基甲醇酯，然后在含氨的醇类溶剂中，在雷尼镍的催化下加氢还原，生成结构式2的2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺，最后，与乙酸酐反应，生成结构式1的阿戈美拉汀，并以固体形式分离出来。本发明方法具有合成路线短，反应条件简单，原料价廉易得，反应条件温和，环境友好，产品收率和纯度高等优点，适于大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学领域，具体涉及一种新的制备阿戈美拉汀的方法。
技术背景
阿戈美拉汀，结构式如1所示，系统命名：N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺，CAS号为：138112-76-2，由Servier公司研制，2009年在欧洲上市。阿戈美拉汀既是首个褪黑素受体激动剂，也是5-羟色胺2c(5HT2c)受体拮抗剂。在严重抑郁症、季节性情感障碍、睡眠障碍、心血管疾病、消化系统疾病、飞行时差引起的失眠和疲劳、食欲紊乱和肥胖症的治疗中具有积极的活性。
目前合成阿戈美拉汀的专利和文献较多，常见的合成路线有以下几种：
路线1（欧洲发明专利公开说明书，公开号EP91400526）
1991年Andrieux等首次以结构式5的7-甲氧基-1-萘满酮为起始原料，经Reformatsky反应、脱水、硫脱氢得7-甲氧基-1-萘基乙酸乙酯，再经水解、酸化、酰化、氨化、再脱水、雷尼镍催化还原、最后与乙酰氯反应制得阿戈美拉汀（1）。
该路线过长，总共有7步反应，收率较低，不到30%，有多步反应不稳定，且第一步反应Reformatsky反应时需要采用剧毒的苯作溶剂，第二步反应生成剧毒硫化氢，不利于环境保护，且产物不容易纯化，第4步反应使用氯化亚砜产生大量废酸，对环境污染较大。
路线2（中国发明专利申请公开说明书，公开号CN101041629A）
法国人Jean-Claude Souvie等提出以结构式5的7-甲氧基-1-萘满酮和氰乙酸为起始原料，用芳香胺和正庚酸形成的盐作催化剂，经缩合脱水得到结构式11的（7-甲氧基-3,4-二氢-1-萘基）乙腈，再以钯炭为催化剂，烯丙基化合物为脱氢试剂，在甲苯中回流，得到结构式10的7-甲氧基-1-萘乙腈，然后雷尼镍催化加氢还原氰基，再与乙酸酐反应，得到阿戈美拉汀（1）。
该方法中制备7-甲氧基-1-萘乙腈时，使用了有毒的甲基丙烯酸烯丙酯为脱氢试剂以及200℃以上的高温，容易污染环境且能耗高。雷尼镍催化加氢还原反应必须在高压下（3Mpa）进行,对生产设备要求较高，不利于规模工业化生产；并且尽管少量，但该步反应伴随着生成如下结构式16的耦合副产物，其性质与2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺相似，较难纯化。
路线3（美国发明专利申请公开说明书，公开号US2010036162A1）
法国人Christophe Hardouin等以结构式12的7-甲氧基-1-萘酚为原料，与三氟甲基磺酸酐反应，再与邻苯二甲酰亚胺反应，最后钯碳还原，硼氢化钠水解，再与乙酰酐反应，得到阿戈美拉汀（1）。
该路线反应过程中引入了三氟甲基磺酸酐、邻苯二甲酰亚胺等较大分子量的化合物参与反应，又没有进入最终产物阿戈美拉汀，原子利用率不高，产生大量的废物，不利于环境保护且生产成本高。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种制备阿戈美拉汀的新方法，该方法具有合成路线短，反应条件简单，原料价廉易得，反应条件温和，环境友好，产品收率和纯度高等优点，适于大规模工业生产。
为实现上述发明目的，本发明采取下述技术方案：
一种结构式1的阿戈美拉汀的制备方法：
由结构式5的7-甲氧基萘满酮，
在氢化钠催化下，非质子极性溶剂中与腈甲基磷酸二甲酯反应，生成结构式4的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈，
然后在芳构化试剂存在下，与有机酸反应，生成结构式3的1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇酯，
其中， R=甲基，乙基，丙基，
然后在含氨的醇类介质中，在雷尼镍的催化下加氢还原，生成结构式2的2+（7-甲氧基-1-萘基）乙胺，
最后，与乙酸酐反应，生成结构式1的阿戈美拉汀，并以固体形式分离出来。
本发明所述的阿戈拉美汀的制备方法的合成路线，如下所示
优选的，所述非质子极性溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜和环丁砜中的一种或几种，更优选为乙二醇二甲醚。
优选的，所述芳构化试剂与结构式4的化合物的摩尔比为1~10：1；更优选的所述芳构化试剂与结构式4的化合物的摩尔比为2~2.5：1。
优选的，所述芳构化试剂为二氯二氰基苯醌或四氯苯醌，更优选四氯苯醌。
优选的，所述有机酸选自乙酸，丙酸和正丁酸中的一种。
优选的，所述结构式3的化合物在雷尼镍的催化下，加氢还原反应的压力为0.1~2Mpa；更优选的所述加氢还原反应的压力为0.3~0.8 Mpa。
优选的，所述含氨的醇类溶剂为含氨的甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种，更优选为含氨的乙醇。
本发明提供一种阿戈拉美汀的制备方法，具体包括如下步骤：
1）反应容器中投入乙二醇二甲醚，氢化钠，温度控制在15±2℃，加入结构式5的化合物，滴加腈甲基磷酸二甲酯，3~4小时滴完，控制温度10℃，搅拌15小时，冷却至5℃以下，缓慢加入少量水，将剩余的氢化钠反应完，再用10%的盐酸溶液调PH至5~6，加入二氯甲烷萃取，有机层减压浓缩至干，残留物加入乙醇升温溶解，冷却结晶，过滤，得到 (7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈；
2）反应容器中投入四氯苯醌，冰乙酸以及步骤1制备的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈，搅拌，加热至回流，反应12小时，冷至室温，减压蒸馏反应液，残留物加入甲苯溶解，过滤，滤液用5%的亚硫酸钠溶液洗涤，再用水洗涤，过滤，分层，甲苯层减压浓缩，残留物加入乙醇溶解，搅拌，冷却结晶，过滤，得到1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇乙酸酯；
3）高压釜中投入步骤2制备的1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇乙酸酯，雷尼镍，乙醇，氨水，氮气置换，通入氢气，控制压力在0.3~0.8 Mpa，温度40~50℃，反应7小时，反应液冷却，过滤回收雷尼镍，滤液减压浓缩至干，加入甲苯和水洗涤，分层，甲苯层再加入饱和食盐水洗涤，分层，甲苯层减压浓缩得到2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺；
4）反应容器中投入甲苯、三乙胺以及步骤3制备的2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺，在温度30℃以下缓慢滴加乙酸酐，滴毕后于20~30℃反应5小时，反应结束后滴入水，水解掉剩余的乙酸酐，过滤，滤饼水洗至PH=7，滤液的甲苯层水洗至PH=7，合并滤饼和所述滤液的甲苯层，减压浓缩至干，残留物加入甲苯，升温回流溶清，冷至0-5℃，结晶，过滤，滤饼烘干得到所述阿戈美拉汀。
本发明提供的阿戈拉美汀的制备方法，反应温和，尤其是在结构式31-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇酯以雷尼镍为催化剂，加氢还原制备结构式2的2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺时，压力在0.3~0.8Mpa下即可进行反应；反应产物比较单一，没有结构式16的偶联副产物，后处理简单，反应收率高，终产物——阿戈美拉汀的纯度高（>99.5%），适于大规模工业生产。
附图说明
图1是实施例1制备的阿戈拉美汀的HPLC图谱，其中1号峰是阿戈美拉汀的吸收峰。
图2是实施例2制备的阿戈拉美汀的HPLC图谱，其中1号峰是阿戈美拉汀的吸收峰。
图3是实施例3制备的阿戈拉美汀的HPLC图谱，其中1号峰是阿戈美拉汀的吸收峰。
具体实施方式
实施例1：阿戈美拉汀
步骤1：(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈的制备
1000ml的四口瓶中投入乙二醇二甲醚200ml，钠氢17.0 g（0.71mol），控制温度15±2℃，加入7-甲氧基-1-萘满酮50g(0.28mol)，搅拌30分钟，反应液在15℃下滴加腈甲基磷酸二乙酯70.4g（0.40mol），3~4小时滴毕，控温10℃，搅拌反应15小时，检测反应完全，反应液冷至5℃以下，缓慢滴加水200ml，30分钟滴毕，再用盐酸调PH至5~6，加入二氯甲烷2×100ml萃取两次，有机层减压浓缩至干，残留物加入95%乙醇200ml，升温溶解，搅拌1小时，再冷至0℃，搅拌结晶2小时，过滤，40℃鼓风烘干得到目标产物56.3g,收率89%，纯度99.1%。
步骤2：1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇乙酸酯的制备
反应瓶中投入四氯苯醌85.30g（0.35mol），冰乙酸700ml，搅拌，加入步骤1得到的(7-甲氧-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈30g(0.15mol)，搅拌1小时，加热至回流，反应12小时。冷至室温，减压蒸馏反应液，回收乙酸，残留物加入甲苯200ml，搅拌1小时，过滤，滤液用2×200ml的5%的亚硫酸氢钠水溶液，洗涤2次，再用2×100ml的水，洗涤2次，过滤，甲苯层减压浓缩，残留物加入200ml乙醇,室温搅拌1小时，再冷至0℃，搅拌1小时，过滤，40℃真空干燥，得到目标产物35.0g，收率91%，GC纯度99.9%。
步骤3：2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺的制备
高压釜中投入步骤2得到的1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇乙酸酯30.0g（0.118mol），雷尼镍6g,20%氨水40ml，95%乙醇200ml，氮气置换，通入氢气，压力控制在0.4~0.5Mpa,温度为40℃，反应7小时后停止反应，反应液冷却至室温，过滤回收雷尼镍，滤液减压浓缩至干，加入甲苯200ml，水100ml，搅拌1小时，分层，甲苯层加入饱和食盐水100ml，洗涤一次，分层，甲苯层减压浓缩得油状目标产物23.26g，收率98%。
步骤4：阿戈美拉汀的制备
反应瓶中加入步骤3得到的2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺23.26g，三乙胺20ml，甲苯120ml，搅拌，冷却至20℃，缓慢滴加乙酸酐17g，控制温度30℃以下滴加完毕，并于20~30℃反应4~5小时，检测反应完全，滴加水100ml，搅拌10分钟，过滤，滤饼用水3×100ml淋洗三次，滤液分层，甲苯层加入水3×100ml，萃取3次，将甲苯层及滤饼合并，减压浓缩至干，残留物加入甲苯100ml，加热至回流，保温30分钟，冷却至0~5℃，搅拌结晶2小时，过滤，烘干，得到白色结晶的阿戈美拉汀25.30g。收率90%，纯度99.9%，HPLC图谱见图1。
实施例2 阿戈拉美汀
步骤1：(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈的制备
7-甲氧基-1-萘满酮50g(0.28mol)与腈甲基磷酸二乙酯70.4g（0.40mol），钠氢催化下，在N，N-二甲基甲酰胺中反应，该步其余操作同实施例1的步骤1。
步骤2：1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇丙酸酯的制备
反应瓶中投入四氯苯醌185g（0.75mol）,丙酸600ml,搅拌，加入步骤1得到的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈30g(0.15mol),搅拌1小时，加热至回流，反应12小时。冷至室温，减压蒸馏反应液，回收乙酸，残留物加入甲苯200ml，搅拌1小时，过滤，滤液用2×200ml的5%的亚硫酸氢钠水溶液，洗涤2次，再用2×100ml的水，洗涤2次，过滤，甲苯层减压浓缩，残留物加入200ml乙醇,室温搅拌1小时，再冷至0℃，搅拌1小时，过滤，40℃真空干燥，得到所述目标化合物36.9g，收率91%，GC纯度99.5%。
步骤3：2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺的制备
高压釜中投入步骤2得到1-氰基-1-（7-甲氧基-1-萘基）甲醇丙酸酯31.7g（0.118mol）, 雷尼镍6g,20%氨水40ml，甲醇180ml，氮气置换，通入氢气，压力控制在0.7~0.8Mpa，温度为50℃，反应7小时后停止反应，反应液冷却至室温，过滤回收雷尼镍，滤液减压浓缩至干，加入甲苯200ml,水100ml洗涤一次，分层，甲苯层加入饱和食盐水100ml，洗涤一次，分层，甲苯层减压浓缩得油状物（7-甲氧基-1-萘基）乙胺22.94g，收率97%。
步骤4：阿戈美拉汀的制备
该步操作同实施例1的步骤4，制备得到白色结晶的阿戈美拉汀24.74g，收率88%，纯度为99.7%，HPLC图谱见图2。
实施例3 阿戈美拉汀
步骤1：(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈的制备
7-甲氧基-1-萘满酮50g(0.28mol)与腈甲基磷酸二乙酯70.4g（0.40mol），钠氢催化下，在二甲基亚砜中反应，该步其余操作同实施例1的步骤1。
步骤2：1-氰基-1-（7-甲氧基-1-萘基）甲醇丁酸酯的制备
反应瓶中投入二氯二氰基苯醌272g（1.2mol）,正丁酸700ml,搅拌，加入步骤1得到的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈30g(0.15mol)，搅拌1小时，加热至回流，反应12小时。冷至室温，减压蒸馏反应液，回收乙酸，残留物加入甲苯200ml，搅拌1小时，过滤，滤液用2×200ml的5%的亚硫酸氢钠水溶液，洗涤2次，再用2×100ml的水，洗涤2次，过滤，甲苯层减压浓缩，残留物加入200ml乙醇，室温搅拌1小时，再冷至0℃，搅拌1小时，过滤，40℃真空干燥，得到所述目标化合物38.4g，收率90%，GC纯度99.7%。
步骤3：2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺的制备
高压釜中投入步骤2得到的1-氰基-1-（7-甲氧基-1-萘基）甲醇丁酸酯33.4g（0.118mol）, 雷尼镍6g，20%氨水40ml,异丙醇180ml,氮气置换，通入氢气，压力控制在0.5~0.6Mpa，温度为60℃，反应8小时后停止反应，反应液冷却至室温，过滤回收雷尼镍，滤液减压浓缩至干，加入甲苯200ml,水100ml洗涤一次,分层，甲苯层加入饱和食盐水100ml，洗涤一次，分层，甲苯层减压浓缩得油状物目标产物22.7g，收率96%。
步骤4：阿戈美拉汀的制备
该步与实施例1的步骤4相同。制备得到白色结晶的阿戈美拉汀23.40g，收率为85%，纯度为99.8%，HPLC图谱见图3。
Claims (11)
1.一种结构式1的阿戈美拉汀的制备方法，
其特征在于：结构式5的7-甲氧基-1-萘满酮，
氢化钠催化下，在非质子极性溶剂中与腈甲基磷酸二甲酯反应，生成结构式4的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈，
然后在芳构化试剂存在下，与有机酸反应，生成结构式3的1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇酯，所述芳构化试剂与结构式4的化合物的摩尔比为1～10:1，所述芳构化试剂为二氯二氰基苯醌或四氯苯醌，
其中，R=甲基，乙基，丙基，
然后在含氨的醇类溶剂中，在雷尼镍的催化下加氢还原，生成结构式2的2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺，
最后，与乙酸酐反应，生成结构式1的阿戈美拉汀，并以固体形式分离出来。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述非质子极性溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙二醇二甲醚、二甲基亚砜或环丁砜。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述的非质子极性溶剂为乙二醇二甲醚。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述芳构化试剂与结构式4的化合物的摩尔比为2～2.5:1。
5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于：所述芳构化试剂为四氯苯醌。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述有机酸选自乙酸，丙酸和正丁酸中的一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述结构式3的化合物在雷尼镍的催化下，加氢还原反应的压力为0.1～2MPa。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述结构式3的化合物在雷尼镍的催化下，加氢还原反应的压力为0.3～0.8MPa。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述的含氨醇类溶剂为含氨的甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述的含氨醇类溶剂为含氨的乙醇。
11.一种阿戈美拉汀的制备方法，其特征在于：具体包括如下步骤：
1）反应容器中投入乙二醇二甲醚，氢化钠，温度控制在15±2℃，加入结构式4的化合物，滴加腈甲基磷酸二甲酯，3～4小时滴完，控制温度10℃，搅拌15小时，冷却至5℃以下，缓慢加入少量水，将剩余的氢化钠反应完，再滴入10%的盐酸溶液调pH至5～6，加入二氯甲烷萃取，有机层减压浓缩至干，残留物加入乙醇升温溶解，冷却结晶，过滤，得到(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈；
2）反应容器中投入四氯苯醌，冰乙酸以及步骤1制备的(7-甲氧基-3,4-二氢-2H-萘-1-亚基)乙腈，搅拌，加热至回流，反应12小时，冷至室温，减压蒸馏反应液，残留物加入甲苯溶解，过滤，滤液用5%的亚硫酸钠溶液洗涤，再用水洗涤，过滤，分层，甲苯层减压浓缩，残留物加入乙醇溶解，搅拌，冷却结晶，过滤，得到1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇乙酸酯；
3）高压釜中投入步骤2制备的1-氰基-7-甲氧基-1-萘甲醇乙酸酯，雷尼镍，乙醇，氨水，氮气置换，通入氢气，控制压力在0.3～0.8MPa，温度40～60℃，反应7小时，反应液冷却，过滤回收雷尼镍，滤液减压浓缩至干，加入甲苯和水洗涤，分层，甲苯层再加入饱和食盐水洗涤，分层，甲苯层减压浓缩得到2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺；
4）反应容器中投入甲苯、三乙胺以及步骤3制备的2-（7-甲氧基-1-萘基）乙胺，在温度30℃以下缓慢滴加乙酸酐，滴毕后于20～30℃反应5小时，反应结束后滴入水，水解掉剩余的乙酸酐，过滤，滤饼水洗至pH=7，滤液的甲苯层水洗至pH=7，合并滤饼和所述滤液的甲苯层，减压浓缩至干，残留物加入甲苯，升温回流溶清，冷至0-5℃，结晶，过滤，滤饼烘干得到所述阿戈美拉汀。
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