CN101898977A - Gaba偶合物及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
一方面,本发明提供了一种GABA类似物与药剂的共价偶合物的组合物。另一方面,本发明提供了一种采用所述GABA类似物的偶合物治疗疼痛和神经障碍的方法。
Description
技术领域
本发明涉及GABA偶合物及其使用方法。
背景技术
目前,单一药剂给药的治疗方法被推荐为减缓包括神经痛在内的许多疼痛。麻药性止痛剂,γ-氨基丁酸(GABA)类似物如加巴喷丁、普瑞巴林和巴氯芬,抗抑郁剂和非甾族消炎药(NSAIDs)的单独给药,在临床和不同的动物模型中都表现减缓疼痛的性质。
尽管目前使用的单一药剂的减缓疼痛方案具有优点,但是这些方案也存在很多缺陷。其中,一个关注的区域就是现有的许多疼痛治疗方案会导致不希望产生的副作用。麻药性止痛剂如吗啡,因为其公知的成瘾效应和中枢神经系统(CNS)副作用以及由于它们的单独给药所导致的肠胃副作用,很少用于治疗慢性疼痛。
现有的疼痛治疗方案的另一个关注点就是它们的疗效。目前减缓疼痛的治疗方案中使用的许多单一活性成分如抗抑郁剂或GABA类似物,在某些严重的疼痛的情况下,即使是在它们已证实的最大治疗剂量下,也不能取得充分的达到减轻疼痛的效果。除了不能达到减轻疼痛的效果,提高用药剂量也会造成不希望的副作用如认知损伤、恶心和便秘的增加。
另外,GABA类似物和许多麻药类止痛剂的其他关注点就是它们的药代动力学和生理学性质较差。许多口服药的阿片类分子在到达全身循环之前,就被消化器官大量代谢。而一些GABA类似物由于它们半衰期较短而且一些GABA类似物的吸收也会饱和,从而限制了这些药品在治疗疼痛和其它中枢神经疾病时的潜力。这些次优性质经常会导致病人在治疗过程中无法获得充分的药效以及产生不希望的副作用。
缓释剂型是解决药物体内半衰期过短的一个常规解决方法,这是此领域技术人员所熟知的(如,“Remingtion’s Pharmaceutical Sciences,”Philadelphia College of Pharmacy and Science,17th Edition,1985)。GABA类似物,如巴氯芬、加巴喷丁和普瑞巴林在大肠不被吸收。相反,这些化合物一般在小肠中通过中性氨基酸转运蛋白体系吸收(Jezyk et al.,Pharm.Res.,1999,16,519-526)。由于这些GABA类似物快速通过上消化道因此无法成功应用缓释方法。
由于这些所存在的不足之处,很明显,在治疗痛症的过程中,如果能有提高治疗效果(即,降低疼痛的严重程度和/或频率)同时减少副作用将会给患者带很多的益处。另外,对GABA类似物药代动力学的改进也使其更易根据病人的需要而制定用药方案。
发明内容
一方面,本发明提供了一种化合物,所述化合物包括第一部分和第二部分,所述第一部分通过端氨基或除羧基之外的酸性端基与第二部分共价连接,其中所述第一部分是γ-氨基丁酸(GABA)或GABA的类似物或衍生物。另一方面,本发明提供了一种化合物,所述化合物包括第一部分和第二部分,所述第一部分通过羧基与第二部分共价连接,所述第一部分的端氨基与保护基团连接,其中所述第一部分GABA或GABA的类似物或衍生物。本发明还具体描述了一种药物组合物,所述组合物包括本发明公开的化合物和药学上可接受的载体。
另一方面,本发明提供了一种预防或治疗疾病的方法,所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。在一些具体实施方案中,所述治疗方法中所用的化合物包括第一部分和第二部分,所述第一部分通过端氨基或除羧基之外的酸性端基与第二部分共价连接,其中所述第一部分是GABA或GABA的类似物或衍生物。在其他具体实施方案中,所述治疗方法中所用的化合物包括第一部分和第二部分,所述第一部分通过羧基与第二部分共价连接,所述第一部分的端氨基与保护基团连接,其中所述第一部分是GABA或GABA类似物或衍生物。在另外的具体实施方案中,所述方法包括向需要的患者施用治疗有效量的本发明的药物组合物。所述药物组合物包括本发明的化合物和药学上可接受的载体。
另一方面,本发明提供了一种降低疾病治疗所带来的副作用的方法,所述方法包括向需要的患者施加治疗有效量的本发明的化合物。在一些具体实施方案中,所述化合物包括第一部分和第二部分,所述第一部分通过端氨基或除羧基之外的酸性端基与第二部分共价连接,其中所述第一部分是GABA或GABA类似物或衍生物。在其他具体实施方案中,所述化合物包括第一部分和第二部分,所述第一部分通过羧基与第二部分共价连接,所述第一部分的端氨基与保护基团连接,其中所述第一部分是GABA或GABA类似物或衍生物。在另外的具体实施方案中,所述降低疾病治疗所带来的副作用的方法包括向需要的患者施加治疗有效量的本发明的药物组合物。所述药物组合物包括本发明的化合物和药学上可接受的载体。
另一方面,本发明提供了一种提高疾病治疗的疗效的方法,所述方法包括向需要的患者给予治疗有效量的本发明的化合物。在一些具体实施方案中,所述化合物包括第一部分和第二部分,所述第一部分通过端氨基或除羧基之外的酸性端基与第二部分共价连接,其中所述第一部分是GABA或GABA类似物或衍生物。在其他的具体实施方案中,所述化合物包括第一部分和第二部分,所述第一部分通过羧基与第二部分共价连接,所述第一部分的端氨基与保护基团连接,其中所述第一部分是GABA或GABA类似物或衍生物。在另外的具体实施方案中,提高疾病的治疗效果的方法包括向需要的患者施加治疗有效量的本发明的药物组合物。所述药物组合物包括本发明的化合物和药学上可接受的载体。
在实施本发明所公开的一些方面时,所述化合物的第一部分是GABA类似物。在一些具体实施方案中,所述第一部分是巴氯芬、氨己烯酸、加巴喷丁、或普瑞巴林、或γ-氨基膦酸衍生物。在一些具体实施方案中,所述第二部分是止痛药,包括但不限于,非甾族消炎药(NSAID)、阿片类药剂、麻醉剂、肌肉松弛药、抗抑郁剂。在其他具体实施方案中,所述第二部分是γ-羟基丁酸(GHB)、或GHB的类似物、衍生物或变体。所述第一部分和第二部分优选通过共价键连接。这种共价键可为酯键、酰胺键、亚胺键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、硫酯键、酰氧基氨基甲酸酯键、酰氧基碳酸酯键、磷酸酯键、酰氧基磷酸酯键或单、二烷基氨基磷酸酯键。在一些具体实施方案中,本发明进一步包括将所述第一部分共价连接到第二部分的连接基。所述连接基优选为生理学上不稳定的。在一些具体实施方案中,本发明进一步包括离子或共价连接到所述化合物的第一部分或第二部分的第三部分。在其他具体实施方案中,所述化合物可与至少一种其他治疗药剂联用,所述其他治疗药剂可为抗精神病药剂、抗焦虑药、抗抑郁剂、抗惊厥药、抗帕金森药、乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂、或选择性去甲肾上腺素取代抑制剂。这些其他治疗药剂可在本发明的化合物给药之前、同时或之后给药。在一些具体实施方案中,本发明还提供了一种与第一部分(如GABA类似物)的端氨基连接的保护基团。所述保护基团可为氨基酸基、亚氨基、氨基甲酸酯基、N-二硫代琥珀酰亚胺基、单或二烷基氨基磷酸酯基或酰氧基氨基甲酸酯基。优选地,在对患者给药之后,所述保护基团从第一部分的氨基处断开。
具体实施方式
本说明书中提及的所有的出版物、专利和专利申请,都以引用的形式纳入本发明,其范围与各出版物、专利和专利申请具体地、单独地引用纳入本发明时一样。
一方面,本发明提供了一种GABA-药剂偶合物,所述偶合物包括通过共价键连接的至少两个部分。所述偶合物的第一部分优选包括GABA类似物。在一些具体实施方案中,所述偶合物的第二部分包括止痛药。在一些具体实施方案中,所述偶合物的第二部分包括γ-羟基丁酸(GHB)。偶合物的第二部分的止痛药包括,但不限于,麻醉药品、NSAID、抗抑郁剂、麻醉剂、肌肉松弛药、γ-羟基丁酸、双重作用阿片类药剂激动剂、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂和本文所述的药剂的任何药物组合物。本发明还提供了用于合成和制备这些GABA-药剂偶合物的方法。另外,本发明包括采用本发明的GABA-偶合物和GABA-偶合物的药物组合物,治疗和/或预防疾病的方法。
本发明的GABA-药剂偶合物优选在药物应用中提供药剂学优点。第一,这些GABA-药剂偶合物在体内是不稳定的,一旦达到体循环,就可被酶或化学途径切断,以产生缓释量的GABA类似物和药剂,所述药剂可选自麻醉药品、NSAID、抗抑郁剂、双重作用阿片类药剂、麻醉剂、肌肉松弛药、和γ-羟基丁酸的止痛药。第二,一旦在体内被切断,GABA-药剂偶合物的每个单独的部分会瞄准不同或不重叠的、与治疗目的(如治疗疼痛或神经系统疾病)相关的生理学目标。这样,GABA-药剂偶合物,一旦在体内被切断,能够瞄准超过不止一个的生理学目标,产生加和的或协同的生理学效果,从而使疗效提高。由GABA-药剂偶合物释放出的连接基,在对患者适当的给药时,通常是非毒性的。
酸性基团的例子包括,但不只限于,亚磷酸(phosphic acid)、膦酸、磺酸、亚磺酸或羧酸等。端氨基也是已知的,N-端基、NH2-端基、N-末端或胺-端基。这些术语是可互换使用的。端氨基包括由具有自由胺基(-NH2)的氨基酸封端的蛋白质或多肽。
GABA类似物的例子包括但不限于下述结构:
其中:
R是氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基或R和R4与它们连接的原子一起,形成氮杂环丁烷、取代的氮杂环丁烷、吡咯烷或取代的吡咯烷的环;
R4和R5彼此独立地选自如:氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的芳烷基;
R2和R3彼此独立地选如:氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基,或任选地,R4和R5与它们所连接的碳原子一起,形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基和桥接的环烷基的环。
R1和R23彼此独立地选自如下:氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基。
本发明的化合物可含有一个或多个手性中心和/或双键,因而可以以立体异构体如双键异构体(即几何异构体)、对映异构体或非对映异构体的形式存在。因此,本发明所描述的化学结构涵盖了所示化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体,其中包括,但不限于,立体异构纯化合物的形式(如纯几何异构、纯对映异构或纯非对映异构)、以及对应异构和立体异构混合物。对映异构和立体异构混合物可采用本领域技术人员所熟知的分离方法或手性合成方法,拆分成各组分的对映异构体或立体异构体。本发明的化合物也可以以几种互变异构体的形式存在,包括,但不限于,烯醇式、酮式及其混合形式。因此,本发明所描述的化学结构涵盖了所示化合物的所有可能的互变异构形式。本发明的化合物还可包括,但不限于,同位素标记的化合物,其中一个或多个原子的原子质量不同于在自然界通常发现的原子质量。可引入本发明的化合物的同位素的例子包括,但不限于,2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。另外,当示意本发明的化合物只有部分结构时,括号代表的是所述部分结构与其它分子的连接点。
一方面,本发明的第二部分如药剂,一般说来连接到第一部分如GABA类似物的γ-氨基上。这两部分可通过GABA类似物的γ-氨基直接连接,以形成下述连接基,所述连接基包括,但不限于,羧酰胺基、磷酰胺基、膦酰胺基、磺酰胺基、亚磺酰胺基和亚胺基、或任选地通过在体内可被切断的连接基“X”连接。另一方面,本发明的第二部分与第一部分如GABA类似物的连接是通过第一部分的酸性基团进行的。本文所用的酸性基团包括,但不限于,羧基、磷酸基和亚磺酸基。偶合物的第二部分共价连接到第一部分的酸性基团上,形成下述连接基,所述连接基包括,但不限于,羧酸酯基、硫酯基、亚膦酸酯基、亚磺酸酯基和羧酰胺基。另外,这两部分可任选通过可在体内被切断的连接基“Z”连接。
在一些具体实施方案中,本发明提供了化学式(I)和(II)的GABA-药剂偶合物:
或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物和同位素,其中:
t是0或1;
X是其它药剂和GABA类似物直接的连接基团,选自如下组:
Z是其它药剂和GABA类似物之间的连接基团,选自如下组:
R1独立地选自如下基团:氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基;
R2和R3独立地选自如下基团:氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代芳烷基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基或任选地,R2和R3与它们所连接的碳原子一起,形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基或桥接的环烷基的环;
R4和R5独立地选自如下:氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基;
R6和R7独立地选自如下:氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、氨甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环烷氧基羰基、取代的环烷氧基羰基、杂芳基、取代的杂芳基、芳烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基或任选地,R4和R5与它们所连接的碳原子一起,形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基或桥接的环烷基的环;
R20独立地选自如下:氢、烷基、取代的烷基、烷氧基、取代的烷氧基、酰基、取代的酰基,酰基氨基,取代的酰基氨基、烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基亚磺酰基、取代的烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、取代的烷基磺酰基、烷基巯基、取代的烷基巯基、烷氧基羰基、取代的烷氧基羰基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、芳氧基、取代的芳氧基、氨甲酰基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、二烷基氨基、取代的二烷基氨基、卤素、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基、取代的杂芳烷基、杂烷氧基、取代的杂烷氧基、杂芳氧基和取代的杂芳氧基,或任选地;
R21和R22独立地选自如下:氢、酰基、取代的酰基、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基,或任选地R20和R21与它们所连接的碳原子一起,形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基或取代的环杂烷基的环。
另一方面,本发明的第二部分通过第一部分的GABA类似物上的羧基端连接,第一部分的氨基端与保护基团“P”连接。在一些具体实施方案中,本发明的GABA-药剂偶合物具有化学式(III)的结构:
其中
R2和R3彼此独立地选自如下:氢、烷基、取代的烷基、酰基、取代的酰基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的芳烷基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基或任选地,R2和R3与它们所连接的碳原子一起,形成环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基和桥接的环烷基的环;
R4和R5独立地选自如下组:氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳烷基和取代的杂芳烷基;
Z是其它药剂和GABA类似物之间的连接基所定义的共价键,选自如下组:
P是氨基酸、亚胺、氨基甲酸酯、N-二硫代琥珀酰亚胺、单或二烷基氨基磷酸酯,酰氧基氨基甲酸酯。
I.第一部分:GABA和GABA类似物
一方面,本发明提供了一种用于治疗疼痛或神经障碍的组合物。在一些具体实施方案中,所述组合物的第一部分是GABA类似物。
γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物中枢神经系统中的一种抑制性神经的传导递质。它是通过与在突触前、后神经元过程(pre-and postsynaptic neuronalprocesses)的质膜中的特定跨膜受体结合而起作用。这种结合导致离子通道打开,使带负电荷的氯离子进入细胞,或者带正电荷的钾离子从细胞中流出。这种作用导致跨膜电势中的负电荷改变,通常会导致超极化。已确认了三种通常的GABA受体,GABAA、GABAB和GABAC。GABAA和GABAC离子化的受体,其中GABAB是G蛋白偶合的代谢型受体。体内低浓度的GABA与许多疾病有关,包括但不限于,癫痫发作、多发性硬化、动作性震颤、惊慌、焦虑和抑郁。
由于GABA缺乏血脑屏障穿透性,同时在不同病状中所起的作用,制备GABA类似物具有较好的药学性质的研究是一个非常活跃的制药领域。因此,现有技术中已合成了很多GABA类似物(Satzinger et al.,美国专利No.4,04,175;Silverman et al.,美国专利No.5,563,175;6,028,214;6,117,906;国际公开号No.WO92/09560;93/23383;Horwell et al.,美国专利No.6,020,370;国际公开号No.WO97/29101,97/33858;97/33859;Bryans et al.,国际公开号No.WO 99/31057;99/31075;99/61424;00/15511;00/31020;00/50027;02/00209;Guglietta et al.国际公开号No.WO 99/08671)。
许多GABA类似物已被确认。这些GABA类似物包括但不限于,巴氯芬[化学式IV(a)]、氨己烯酸[化学式IV(b)]、加巴喷丁[化学式IV(c)]和普瑞巴林[化学式IV(d)],如下文所示。不像GABA本身,这些GABA衍生物不仅能穿过血脑屏障(有可能是通过蛋白转运机制),还被证实其具有临床药剂用途。巴氯芬是GABAB激动剂,在临床中被用于治疗痉挛型运动或减缓疼痛,特别是脊髓损伤、痉挛性双瘫、多发性硬化和三叉神经痛。氨己烯酸是一种抗惊厥药,已被用作诸如癫痫和复杂部分发作的疾病的辅助治疗。GABA类似物中,加巴喷丁和普瑞巴林最初开发被用作治疗癫痫,但被证明对减缓慢性疼痛,特别是神经性疼痛如糖尿病的神经性疼痛和带状疱疹神经痛,是有效的。临床试验也已表明,加巴喷丁和普瑞巴林在对纤维肌痛的治疗中是有很好的效果。加巴喷丁和普瑞巴林一般在大多数病人中具有耐受性,相对温和的副作用,而且它们也并不存在代谢问题,同时在联合用药时也并不会造成和其它药物之间的相互作用。虽然加巴喷丁和普瑞巴林看上去是GABA的衍生物,但它们的主要生物活性并不是与GABA受体的作用而产生。研究表明,神经性疼痛的减缓作用是通过电压依赖性N型钙离子通道的α2δ亚基(神经膜中的高亲合性的结合点)介导的(Rose,M.A.et al,Anesthesia,2002,57(5),451-462)。这种亚基在神经性疼痛的模型的力学超敏性(mechanical hypersensitivity)的维持中起作用。钙离子使含有神经递质的泡囊与突触前膜融合,这种作用促进了抑制突触间隙的神经递质的释放。加巴喷丁和普瑞巴林可能都是通过阻断经由α2δ受体的钙离子的流入,降低神经元之间的神经递质的释放而减少疼痛信号的传递从而产生治疗效果。体外发现表明加巴喷丁可降低兴奋性的神经递质如谷氨酸酯和去甲肾上腺素的突触前释放。
巴氯芬-(a) 氨己烯酸-(b)
加巴喷丁-(c) 普瑞巴林-(d)
采用GABA类似物(如加巴喷丁、普瑞巴林和巴氯芬)和其他止痛药如麻醉药品、双重作用的阿片类止痛药、NSAID、抗抑郁剂、NMDA拮抗剂的联合治疗,能改进对慢性疼痛的控制。当一起给药时,GABA类似物和这些止痛药能以协同或加和的方式相互作用,以控制慢性疼痛。这种协同作用可能降低每种化合物所需的剂量,从而降低副作用,并提高这些化合物的临床应用性。止痛效果可通过GABA类似物(加巴喷丁、普瑞巴林和巴氯芬)与阿片类药剂如吗啡的联合给药而提高(Keskinbora K.J.of Pain andSymptom Management 2007,34(2),183-189;Kazi,J.A.,Gee,C.F.J.Mol.Neurosci.2007,32,47-52;Berger,A.;et al.Clinical Therapeutics 2003,25(11),2809-2821;Eckhardt,K.et al.Anesth Analg 2000,91,185-191;Granados-Soto,V.et al.Pharmacology 2005,74,200-208;Tiippana,E.M.;et al.Anesthesia&Analgesia 2007,104(6),1545-1556;Codd.E.E.;et al.Pain 2008,134,254-262.)。以前,也有与本发明类似的报道,即止痛效果可通过GABA类似物(加巴喷丁,普瑞巴林)与NSAID或NMDA受体拮抗剂的联合给药而得以提高疗效(Yoon,M.H.et al.,Anesthesiology 1999,91(4),1006-1013;Hurley,R.W.,et al.,2002,97(5),1263-1273;Durmus,M.et al.,Acta Anaesthesiol Scand2007,51,299-304;Ryan,M.et al.,International Patent No.WO99/12537)。
尽管GABA类似物和其他止痛药的联合给药具有很多优点,但是这些药物在使用时有不同程度的缺陷:1)GABA类似物(包括,但不限于加巴喷丁、普瑞巴林和巴氯芬)在体内半衰期较短,从而需要经常服药以维持体循环中的治疗或预防浓度;2)在较高剂量(1.8-3.6g/d,三次的服药量)下,由于加巴喷丁的吸收会达到饱和而造成其生物利用度大大的降低,从而导致病人间的疗效有较大的差异性;3)在大肠中不能较好的吸收,限制了缓释剂型的使用;4)由止痛药如NSAID所导致的肠胃道毒性;5)一些麻药性止痛剂如吗啡的体内代谢。
一方面,本发明提供了一种新的GABA-药剂偶合物,其具有新的化学实体,与上文所述的治疗方案相比,具有若干独特的优点。在一些临床使用时,所述GABA-药剂偶合物可被大肠吸收。结果,通过采用缓释剂型可减少给药频率。在其他实施方案中,GABA-药剂偶合物改变了GABA类似物的吸收机制,有可以是通过被动扩散,从而可以改进临床使用时病人之间药代动力学差异。在另外的具体实施方案中,通过第一部分,即GABA类似物,与第二部分,即止痛药间的连接基的共价偶合,活性药剂(即活性形式的GABA类似物和活性形式的止痛药)从GABA-药剂偶合物在体内的释放的速率可被优化。与其原药相比,一些肠胃道副作用可被降低。本发明还包括GABA-止痛药偶合物,例如GABA-NSAID偶合物。本发明的GABA-NSAID偶合物的给药能够预防、降低和/或治疗由NSAID所导致的胃肠损伤。
II.第二部分
在一些具体实施方案中,本发明的组合物的第二部分是止痛药。
A.止痛药
止痛药是用于减缓疼痛的药剂中任何一种。止痛药在外周和中枢神经系统中通过不同的方式起作用。存在若干类止痛药,包括,但不限于,扑热息痛(醋氨酚)、非甾族消炎药(NSAID)如萘普生、麻醉药如吗啡和鸦片剂、具有麻醉性质的合成药剂如曲马多和其他治疗药剂。
止痛法的选择由严重程度和其他药物治疗的反应决定,还由疼痛的类型决定。例如,对神经性疼痛,传统的止痛法效果较差,同时通常不认为是止痛药的药剂如三环抗抑郁药和抗惊厥药经常也会产生效果。
B.γ-羟基丁酸
在其他具体实施方案中,本发明的组合物的第二部分是γ-羟基丁酸(GHB)或GHB的任何类似物、衍生物。GHB被发现在中枢神经系统、酒、牛、小柑橘类的水果和几乎所有的动物中,它是少量存在的天然物质。GHB在人体细胞中天然产生,其结构与酮体β-羟基丁酸酯有关。它还是一种神经保护治疗性营养素,在许多国家被列为非法药剂。目前在美国受到管制,并被用于治疗猝倒和患有发作性睡病的病人的过度日间嗜睡。GHB在绝大多数情况下是以盐的形式使用的,它可由发酵产生。
GHB在中枢神经系统中具有至少两个明显的结合点。GHB是GHB受体的激动剂,具有兴奋性(Wu Y,et.al.,2004,Neuropharmacology 47(8):1146-56.)。同时,它也具有较弱的对GABAB受体的激动功能,对中枢神经具有抑制性。GHB是由GABA能神经元中的GABA所合成的,并且在神经元放电时释放。
当口服用药时,GABA本身很难穿过血脑屏障,而在脑部达到较高的GABA浓度和GABA受体进行有效的作用。由于GABA是在脑部内天然合成的,如果当脑内浓度达到比正常浓度高时,GABA将会很快的被代谢了。但是,当GHB能在脑部达到更高的浓度即药学剂量下,,它将激活GABAB受体,这也就是它有镇静效应的主要原因(Dimitrijevic N,et.al.2005,Eur.J.Pharmacol.519(3):246-52)。
GHB受体和GABAB的激活是GHB成瘾性的原因。GHB对多巴胺释放的影响是双阶段的(biphasic),在低浓度时通过GHB受体刺激多巴胺的释放。而在较高浓度下会通过GABAB受体抑制多巴胺的释放,这与其他GABAB激动剂如巴氯芬和phenibut相同(Maitre M,et.al.1990,J.Pharmacol.Exp.Ther.255(2):657-63;Smolders I,et.al.,1995Eur.J.Pharmacol.284(1-2):83-91)。在最初的抑制阶段,多巴胺的释放通过GHB受体而增大。由GHB所导致的多巴胺释放的抑制和增大,都受到阿片类药剂拮抗剂如纳洛酮和纳曲酮的抑制。
酯形式的GHB前药包括,但不限于,1,4-二乙酰氧基丁烷、甲基-4-乙酰氧基丁酸酯和乙基-4-乙酰氧基丁酸酯。这些GHB的前药可能都具有延时作用和长效作用。中间体化合物4-羟基丁醛也是GHB的前药。本发明应当认为是包括GHB,GHB的任何类似物、衍生物、前药或任何其他适当的变体。
III.GABA-药剂偶合物的合成
本发明的GABA-药剂偶合物可由示意图1-8所示的合成方法获得。从事本领域技术人员会领会和理解,本发明的GABA-药剂偶合物的优选合成途径包括将止痛药连接到GABA类似物上,所述止痛药选自麻醉药品、NSAID、双重作用阿片类药剂止痛药、抗抑郁剂、γ-丁酸和NMDA受体拮抗剂。现有技术中已描述了很多合成GABA类似物的方法(Satzinger et al.,美国专利No.4,024,175;Silverman et al.,美国专利No.5,563,175;No.6,028,214;No.6,117,906;Silverman et al.,公开公开号WO 92/09560;No.WO 93/23383;Horwell et al.,美国专利No.6,020,370;No.6,103,932;Horwellet al.,国际公开号No.WO 97/29101;WO 97/33858;WO 97/33859;Bryans etal.,国际公开号No.WO 98/17627;WO 99/21824;WO 99/31057;WO99/31075;WO 99/61424;WO 00/15611;WO 00/31020;WO 00/50027;Guglietta et al.,国际公开号No.WO 99/08671;Belliotti et al.,国际公开号No.WO 99/31074)。现有技术中用于合成GABA类似物的其他方法,对本领域技术人员而言也是容易理解和获得的。本发明所述的止痛药,在本领域是公知的,可按照公知的方法制备。将含有各种官能团(如羧基、羟基、巯基、胺基、磺胺基)的止痛药分子与GABA类似物的连接,也是本领域公知的方法(参见,如,Green et al.,“Protective Groups in Organic Chemistry”,(Wiley,2nd ed.1991);Harrison et al.,“Compendium of Synthetic Organic Methods”,Vols.1-8(John Wiley and Sons,1971-1996);“Beilstein Handbook of OrganicChemistry,”Beilstein Institute of Organic Chemistry,Frankfurt,Germany;Feiser et al.,“Reagents for Organic Synthesis,”Volumes 1-17,WileyInterscience;Trost et al.,“Comprehensive Organic Synthesis,”Pergamon Press,1991;“Theilheimer’s Synthetic Methods of Organic Chemistry,”Volumes 1-45,Karger,1991;March,“Advanced Organic Chemistry,”Wiley Interscience,1991;Larock“Comprehensive Organic Transformations,”VCH Publishers,1989;Paquette,“Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,”John Wiley&Sons,1995,Bodanzsky,“Principles of Peptide Synthesis,”Springer Verlag,1984;Bodanzsky,“Practice of Peptide Synthesis,”Springer Verlag,1984)。
用于制备本发明的化合物和中间体的起始物质可由商购获得,或者用已知的合成方法制备。本发明的GABA-药剂偶合物的其他合成方法在现有技术中已有描述,或者对本领域技术人员而言,在参考上文所述的内容之后,是显而易见的。这些方法都可用来合成本发明的GABA-药剂偶合物。因此,本发明的这些示意图中所描述的方法是示意性的参考,而不是全面的。
一方面,本发明提供了一种GABA-药剂偶合物,其中所述偶合物的第一部分如GABA类似物通过所述第一部分的氨基(氮端基)或除羧基之外的酸性端基,与第二部分如药剂连接。在一些具体实施方案中,所述第一部分通过氨基端与第二部分连接。在其他具体实施方案中,所述第一部分通过包括但不限于,磷酸基和亚磺酸基的酸性基团与第二部分连接。在一些情况下,GABA类似物经历γ-氨基与羧基官能团的分子内成环形成γ-内酰胺(这些内酰胺是环酰胺),特别是当羧基是由酯基保护时。这种副产物即内酰胺的形成会在体内产生毒性。因此,在一些具体实施方案中,通过氨基连接这两部分,将会减少或避免在体内和偶合物的合成过程中形成内酰胺,从而使潜在的副作用减小。
在下文的示意图中,当GABA类似物的氨基与第二部分(可为止痛药或其他保护基团)连接之后,羧基可通过许多合成方法被转化为酯基或硫酯基,这些方法对制药领域技术人员而言是熟知的。在一个预先选择的具体反应方案下,GABA类似物可与醇或硫醇,在偶合催化剂(如,碳化二亚胺和二甲基氨基吡啶)的催化下反应,从而得到酯。在另一个优选的具体实施方案中,GABA类似物可与烷基卤在碱的存在下反应,从而得到酯。在参考本发明提供的内容后,制药领域技术人员也会有能力利用其它的合成方法将GABA类似物转化为酯或硫酯。
示意图1
(图中,coupling agent=偶合催化剂,Base=碱,drug=药剂,fromdrug=来自其它药剂,译者注)
如示意图1所示,含有羧酸的药剂能被直接偶合到GABA类似物的衍生物(1)的端氨基上,从而得到加成物(2)。用于进行这种反应的试剂对本领域技术人员而言是熟知的,包括但不限于,碳化二亚胺、铵盐、鏻盐等。另外,来自于药剂的羧基的反应可通过形成酰氯、酸酐而活化,然后在碱(如,氢氧化物、叔胺等)的存在下与GABA类似物(1)反应,这也可用于合成(2)。
示意图2
(图中,drug=药剂,from drug=来自药剂,base=碱,imidazolyl=咪唑基,4-nitrophenoxy=4-硝基苯氧基,译者注)
如示意图2所示,GABA类似物的衍生物(1)和含有羟基部分的药剂可通过氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯连接基连接:首先将醇与光气、二咪唑基氨基甲酸酯或二对硝基苯基碳酸酯,在碱性的条件下反应,然后在碱性环境下加入GABA类似物。另外,也可采用其它常用的将醇与异氰酸酯(4)硫代异氰酸酯(5),以合成(3)和(6)。
示意图3
(Base=碱,from drug=来自药剂,译者注)
示意图3所示的是合成式(8)的GABA-药剂偶合物一种方法。首先,用芳族离去基团如对硝基苯酚在碱的存在下处理氯甲酸酯,得到对硝基苯基碳酸酯,对硝基苯基碳酸酯在碘化钠和碱(叔胺、Cs2CO3、Ag2CO3)的存在下与含羧酸的药剂反应,得到化合物(7)。用GABA类似物在碱的存在下处理中间体(7),得到式(8)的GABA-药剂偶合物。
示意图4
(Base=碱,drug=药剂,from drug=来自药剂,译者注)
示意图4所示的是式(10)的GABA-药剂偶合物的合成方法。首先,在碱的存在下,用GABA类似物处理氯甲酸酯,得到中间体(9),中间体(9)然后在碘化钠和碱的存在下与含羟基的药剂反应,得到最终的GABA-药剂偶合物(10)。
示意图5
(图中,drug=药剂,from drug=来自药剂,base=碱,imidazolyl=咪唑基,4-nitrophenoxy=4-硝基苯氧基,acetone=丙酮,译者注)
示意图5所示的是合成式(14)的GABA-药剂偶合物的方法。含有羟基官能团的药剂首先与氯甲酸酯(或其他活性氨基甲酸酯或碳酸酯)在碱的条件下反应。采用卤交换反应得到中间体(13),中间体(13)在碱性环境下,在二氧化碳的存在下,与GABA类似物反应,得到式(14)的GABA-药剂偶合物。
示意图6
(图中,from drug=来自药剂,base=碱,imidazolyl=咪唑基,4-nitrophenoxy=4-硝基苯氧基,deprotection=解保护,译者注)
示意图6所示的是式(17)的GABA-药剂偶合物的合成。衍生自药剂的活化的氯甲酸酯(或其他活性氨基甲酸酯或碳酸酯)与α-羟基烷基乙酸酯在碱的存在下反应,得到碳酸酯。酯然后被移去,得到中间体(15)。化合物(15)与卤素取代的碳酸酯在碱和碘化钠的存在下反应,形成化合物(16)。化合物(16)然后与GABA类似物在碱性环境下偶合,得到式(17)的最终化合物。
示意图7
(图中,from drug=来自药剂,base=碱,imidazolyl=咪唑基,4-nitrophenoxy=4-硝基苯氧基,coupling agent=偶合催化剂,译者注)
示意图7所示的是式(18)的GABA-药剂偶合物的合成。衍生自药剂的活化的氯甲酸酯(或其他活性氨基甲酸酯或碳酸酯)与α-羟基烷基乙酸酯在碱性环境下反应,然后移去酯,得到化合物(15)。化合物(15)中的酯然后与GABA类似物偶合,得到式(18)的最终化合物。
另一方面,本发明提供了一种GABA-药剂偶合物,所述偶合物的第一部分,如GABA类似物,通过第一部分的羧基即羧酸基团,与第二部分的药剂连接;第一部分的氨基即N-端基与保护基团连接。偶合物的这种结构避免或减少了能增加副作用和毒性的内酰胺的形成。
所述保护基团包括氨基酸基、亚胺基、氨基甲酸酯基、N-二硫代琥珀酰亚胺基、单或二烷基氨基磷酸酯、或酰氧基氨基甲酸酯基。
示意图8
(图中,base=碱,deprotection=解保护,drug=药剂,译者注)
示意图8所示的是式(21)的GABA-药剂偶合物通过羧基合成的方法。起始的GABA类似物首先与氯化二烷基磷酸酯在碱性条件下反应。在酯(19)解保护之后,自由羧酸(20)然后与氯在碱性环境下反应,得到最终的氨基被保护以防止内酰胺形成的最终的药剂偶合物。
连接基
本发明中,第一部分与第二部分共价连接。在一些具体实施方案中,这两部分是通过连接基连接的。可用于本发明的连接基包括,但不限于下述基团:
生理学上的不稳定连接可为在接近生理体液如血浆的生理条件下,不稳定的任何适当的连接基。所述连接基可为直接键(如,酰胺基、酯基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基、酰氧基氨基甲酸酯基、磺酸酯基或氨基磺酸酯基连接)、或可为连接基团(如C1-C12二醇、C1-C12羟基链烷酸、C1-C12羟基烷基胺、C1-C12二酸、C1-C12氨基酸、或C1-C12二胺)。特别优选的连接基是酰胺基、酯基、碳酸酯基、氨基甲酸酯基和氨基磺酸酯的直接连接基;以及通过琥珀酸、水杨酸、二甘醇酸、含氧酸(oxa acids)、氧亚甲基(oxamethylene)和它们的卤化物进行的连接。所述连接在生理条件下(通常意味着pH值为约6~8)是不稳定的。这种连接的不稳定性取决于所用的特定类型的连接基、生理流体的精确的pH值和离子强度、和能催化体内水解反应的酶的存在与否。一般地,所述连接在体内的不稳定性,相对于没有溶于生理流体的化合物的稳定的连接,是可以测量的。这样,尽管本发明的一些化合物在某些生理流体中相对稳定,但是与它们为纯的形式或溶于非生理流体(如非水性溶剂如丙酮)中相比,它们在体内(或体外,当溶于生理流体中,自然发生或进行模拟)相对容易水解。因而,所述不稳定的连接为这样的连接,当药剂溶解在水性溶剂时,特别是生理流体如血浆中,反应被驱动以得到水解产物。
尽管上文所述的二酸、二醇、氨基酸等是适当的连接基,其他连接基也包含在本发明之内。例如,尽管本发明的化合物的水解产物可含有二酸,用于形成连接基实际试剂可为,例如二酰卤(如琥珀酰氯)、或酸酐(如琥珀酸酐或二甘醇酸酐)。本领域技术人员会认识到其他可能的酸、纯、胺、硫酸根合和氨磺酰衍生物也可被用作制备相应的连接基的试剂。
IV.本发明的药物组合物
本发明的另一方面涉及含有本发明的GABA-药剂共价偶合物或与其他治疗药剂的药物组合物的剂型、给药途径和有效剂量。
本发明的化合物可以给药的药剂剂型的形式包括那些适于口腔(包括口含和舌下)、直肠、鼻部、局部、透皮贴剂、肺部、阴道、栓剂、或非肠道(包括肌内、动脉内、鞘内、皮内、腹膜内、皮下和静脉内)给药的剂型,或者是以适于雾化、吸入或吹入给药的剂型。给药系统的一般信息可参见Ansel et al.,Pharmaceutical DosageForms and Drug Delivery Systems(Lippencott Williams&Wilkins,Baltimore Md.(1999)。
在不同的具体实施方案中,所述药物组合物包括载体和赋形剂(包括,但不限于,缓冲剂、碳水化合物、甘露醇、蛋白质、多肽或氨基酸如甘氨酸、抗氧化剂、抑菌剂、螯合剂、悬浮剂、增稠剂和/或防腐剂),水,油(包括,但不限于,来源于石油、动物、植物或合成油的那些,如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等),盐溶液,葡萄糖和甘油水溶液,芳香剂,着色剂,防粘剂和其他可接受的添加剂、助剂或粘结剂,用来接近生理条件的其它药学上可接受的助剂(如pH缓冲剂、张力调节剂、乳化剂、润湿剂等)。药剂剂型的一般方法参见Ansel et al.,Pharmaceutical Dosage Formsand Drug Delivery Systems(Lippencott Williams&Wilkins,Baltimore Md.(1999))。应当认识到,尽管本领域技术人员已知的任何适当的载体都可用于本发明的组合物的给药,载体的类型仍会随着给药方式而改变。
一般说来,药学上可接受的盐是那些无机盐,例如,钠、钾、钙、镁离子等。所述盐包括与无机酸或有机酸的盐,如盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、扁桃酸、苹果酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸。另外,如果药剂中含有羧基或其他酸性基团,所述药剂可与无机或有机碱反应,而转化成用药可接受的盐。适当的碱的例子包括,但不限于,氢氧化钠、氢氧化钾、氨、环己胺、二环己基胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等。
所述药剂(或其药学上可接受的盐、酯或酰胺)可以以其本身或以药物组合物的形式给药,所述组合物中的活性药剂是与一种或多种药学上可接受的载体的混合物。本发明所用的药物组合物,可以是任何患者给药用的组合物。本发明中所用的药物组合物可采用一种或多种药学上可接受的载体,按照常规方法制备的组合物,所述载体包括赋形剂、稀释剂和/或助剂,例如,有助于将活性药剂混入给药的制剂中的助剂。适当的剂型至少部分取决于所选择的给药途径。本发明中所用的药剂,或其药学上可接受的盐、酯或酰胺,可采用多种给药途径或方式给病人,包括但不限于,口腔、口含、局部、直肠、透皮、经粘膜、皮下、静脉内和肌内应用,以及吸入。
优选的本发明的组合物是用于口腔给药,特别是口腔缓释给药的剂型。对于口腔给药,GABA-药剂偶合物可以将活性GABA-药剂偶合物与本领域公知的药学上可接受的载体混合,从而很容易制备。所述载体能使本发明的GABA-药剂偶合物制成片剂,包括但不限于,咀嚼片、药丸、糖衣药丸、胶囊、锭剂、硬糖、液体、凝胶、糖浆、膏剂、粉末、混悬液、酏剂、薄片等,在治疗时病人可从口腔服用。这些剂型可包含药学上可接受的载体,所述载体包括但不限于,固体稀释剂或填料、无菌液体介质和各种非毒性的有机溶剂。固体载体可为一种或多种物质,其也可起到稀释剂、芳香剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、防腐剂、片剂崩解剂、或包囊物质。
在制备本发明的化合物的口腔给药剂型时,期望采用胃部滞留剂型,以提高从胃肠(GI)道的吸收。在胃部滞留数小时的剂型可缓慢释放本发明的化合物,提供本发明的一些具体实施方案中所优选的缓释。这种胃部滞留剂型已在Klausner,E.A.;Lavy,E.;Barta,M.;Cserepes,E.;Friedman,M.;Hoffman,A.2003“Novel gastroretentive dosage forms:evaluation ofgastroretentivity and its effect on levodopa in humans.”Pharm.Res.20,1466-73,Hoffman,A.;Stepensky,D.;Lavy,E.;Eyal,S.Klausner,E.;Friedman,M.2004“Pharmacokinetic and pharmacodynamic aspects of gastroretentivedosage forms”Int.J.Pharm.11,141-53,Streubel,A.;Siepmann,J.;Bodmeier,R.;2006“Gastroretentive drug delivery systems”Expert Opin.Drug Deliver.3,217-3,and Chavanpatil,M.D.;Jain,P.;Chaudhari,S.;Shear,R.;Vavia,P.R.“Novel sustained release,swellable and bioadhesive gastroretentive drugdelivery system for olfoxacin”Int.J.Pharm.2006 epub March 24中公开。可是膨胀的、漂浮的和生物粘附技术可使本发明的化合物在体内取得最大程度的吸收。
本发明的化合物可配制成各种不同类型用于非肠道给药(如通过注射,例如弹丸注射或持续输注),例如:单位剂量形式、预先填充注射器形式,并且它们可以是含有防腐剂的。所述组合物也可为如下形式:在油性或水性介质中的混悬液、溶液、或乳液,例如在水性聚乙二醇中的溶液。
V.治疗方法
本发明提供了预防和治疗方法,向需要的患者给予治疗有效量的本发明的化合物或药物组合物。在一些具体实施方案中,本发明的化合物包括第一部分和第二部分,所述第一部分通过端氨基与第二部分共价连接,其中所述第一部分是γ-氨基丁酸(GABA)或GABA类似物或衍生物。在其它的具体实施方案中,用于预防和/或治疗疾病的本发明的化合物包括第一部分和第二部分,所述第一部分通过端羧基与第二部分共价连接,所述第一部分的端氨基与保护基团连接,其中所述第一部分是γ-氨基丁酸(GABA)或GABA的类似物或衍生物。
适当的患者可为,例如人,非人类灵长类动物(包括但不限于,大猩猩、黑猩猩、猩猩或猴子),啮齿动物(包括但不限于,小鼠、大鼠、豚鼠或沙鼠)、狗、猫、马、牛、猪、绵羊、兔子或山羊。患者优选为哺乳动物,最优选为人。
在一些具体实施方案中,本发明的GABA-药剂偶合物和/或药物组合物是对哺乳动物,优选是人,给药以治疗神经障碍、癫痫、或疼痛(所述疼痛包括但不限于,中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、与结构性或软组织损伤相关的疼痛、渐进性疾病相关的疼痛(即,肿瘤学)和神经性疼痛;所有这些疼痛都包括急性的(即急性伤害或外伤、术前和术后,头痛如偏头痛)、慢性的(即神经性疼痛如糖尿病外周神经障碍和疱疹后神经痛)和炎性的(即,骨关节炎或类风湿性关节炎、急性伤害或外伤的后遗症)的疼痛)、抑郁、焦虑、精神病、晕厥、运动功能减退、头颅疾病、神经退化疾病、惊慌、失眠、肠胃失调、成瘾性疾病(如,酒精、可卡因)、下肢不宁综合征。
在其他具体实施方案中,本发明的GABA-药剂偶合物和/或组合物是对动物,优选为人,可以作为各种疾病的防止/预防措施,所述疾病包括但不限于神经障碍、癫痫、或疼痛(所述疼痛包括但不限于,中枢介导的疼痛、外周介导的疼痛、与结构性或软组织损伤相关的疼痛、渐进性疾病相关的疼痛(即,肿瘤学)和神经性疼痛;所有这些神经性疼痛都包括急性的(即急性伤害或外伤、术前和术后,头痛如偏头痛)、慢性的(即神经性疼痛如糖尿病外周神经障碍和疱疹后神经痛)和炎性疾病的(即,骨关节炎或类风湿性关节炎、急性伤害或外伤的后遗症)的疼痛)、抑郁、焦虑、精神病、晕厥、运动功能减退、头颅疾病、神经退化疾病、惊慌、失眠、肠胃失调、成瘾性疾病(如,酒精、可卡因)、下肢不宁综合征。
在另外的具体实施方案中,本发明的GABA-药剂偶合物和/或组合物被用于防止一种疾病,同时用于治疗上文所述的其他疾病,例如,GABA-药剂偶合物可被用作防止精神病或成瘾,同时用于治疗疼痛。
给药
本发明的GABA-药剂偶合物和/或组合物可单独给药,或与一种或多种药学活性物质联合给药,所述药学活性物质包括但不限于本发明的其他化合物。
含有一种或多种本发明的GABA-药剂偶合物和/或组合物,优选通过口腔给药。本发明的GABA-药剂偶合物和/或组合物还可通过任何非肠道途径给药,例如输注或弹丸注射、通过上皮或皮肤粘膜系的吸收(如口腔粘膜、直肠和肠粘膜等)。给药可为全身给药或局部给药。已知的用于本发明的GABA-药剂偶合物和/或组合物的给药系统如,脂质体封装、微粒、微胶囊、胶囊等。给药方法包括,但不限于,皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外、口腔、舌下、脑内、阴道内、透皮、直肠、吸入,局部地、特别地施加给耳、鼻、眼或皮肤,如上文第IV部分所描述的那样。本发明的GABA-药剂偶合物和/或组合物可单独给药,或与一种或多种药学活性物质联合给药,所述药学活性物质包括但不限于本发明的其他化合物。
在一些优选的具体实施方案中,本发明的GABA-药剂偶合物和/或组合物可通过缓释系统给药,优选为口腔缓释系统。在一个具体实施方案中,可采用泵(参见,Langer,supra;Sefton,1987,CRC Crit Ref Biomed Eng.14,201;Saudek et al.,1989,N.Engl.J.Med.321,574)。在另一个具体实施方案中,可采用聚合物(参见“Medical Applications of Controlled Release,”Langer andWise(eds.),CRC Pres.,Boca Raton,Florida(1974);“Controlled DrugBioavailability,”Drug Product Design and Performance,Smoln and Ball(eds.),Wiley,New York(1984);Ranger and Peppas,1983,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol Chem.23:61;see also Levy et al.,1985,Science 228:190;During etal.,1989,Ann.Neurol.25:351;Howard et al.,1989,J.Neurosurg.71:105)。在一个优选的具体实施方案中,聚合物可被用于口腔缓释给药。优选的聚合物包括但不限于,羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素,最优选地为羟丙基甲基纤维素。其他优选的纤维素醚也已有描述(Alderman,Int.J.Pharm.Tech.&Prod.Mfr.,1984,5(3)1-9)。影响药剂释放的因素对本领域技术人员而言是熟知的,并且在现有技术中已有描述(Bamba et al.,Int.J.Pharm.,1979,2,307)。
在另外的具体实施方案中,肠衣制剂可被用于口腔缓释给药。优选的包衣材料包括但不限于,具有pH依赖的溶解性的聚合物(即pH控释),具有低的或pH依赖性的溶胀、溶解或溶蚀速率的聚合物(即时间控释),形成能被升高的压力所破坏的硬膜的聚合物(即压力控释)。
本发明的GABA-药剂偶合物和/或组合物可被化学和/或酶作用切断。在哺乳动物的胃、肠腔、肠组织、血液、肝脏、脑或任何其他适当的组织中存在的一种或多种酶可酶切断本发明的GABA-药剂偶合物和/或组合物的连接基。GABA-药剂偶合物的切断机理可能是本领域已知的,或者未知的、或者对相关领域而言是新的。本发明的GABA-药剂偶合物和/或组合物的连接基可在被胃肠道吸收之前和/或被胃肠道吸收之后(如在哺乳动物的肠组织、血液、肝脏或其他适当的组织中)被切断。如果本发明的GABA-药剂偶合物的连接基在被肠胃道吸收之前被切断,药剂和GABA类似物通常可被主动转运和/或被动扩散吸收进入体循环中。
剂量
适于用在本发明中的药物组合物包括活性成分是以有效量存在的组合物,所述有效量即在患有至少一种类型的疼痛或神经障碍的宿主中能获得治疗和/或预防效果的有效的含量。本发明的GABA-药剂偶合物的有效量是为了治疗或预防疾病,所述疾病包括但不限于,疼痛(肿瘤疼痛)和神经性疼痛,(包括急性疼痛,即急性伤害或外伤、术前和术后,头痛如偏头痛,或是慢性疼痛,即神经性疼痛如糖尿病外周神经障碍和疱疹后神经痛和炎性的,即骨关节炎或类风湿性关节炎、急性伤害或外伤的后遗症的疼痛)、抑郁、焦虑、精神病、晕厥、运动功能减退、头颅疾病、神经退化疾病、惊慌、失眠、肠胃失调、成瘾性疾病(如,酒精、可卡因)、下肢不宁综合征。
本领域技术人员能够监测病人在特定药剂给药后的效果。例如,疼痛评分(pain scale)可根据本领域的标准方法测定。
VII.使用方法
联合治疗
在本发明的某些具体实施方案中,本发明的GABA-药剂偶合物可与至少一种其他治疗药剂一起,被用于联合治疗中。本发明的GABA-药剂偶合物和药剂的作用可累加,更优选为协同增效。
联合治疗包括将本发明的偶合物和至少一种第二药剂作为一个具体的治疗方案的一部分给药,以获得这些药剂共同作用后得到的效果。联合治疗的有益效果包括,但不限于,由这些药剂的组合获得的药代动力学或药效学的共同结果。
B.降低副作用和提高疗效
本发明还具体描述了一种降低疾病治疗所带来的副作用和/或提高疗效的方法,所述方法是向需要的患者施加治疗有效量的本发明的偶合物或药物组合物。
本发明所述的偶合物的毒性和疗效可用标准的药学方法在试验动物上测定,如测定被试化合物的IC50和LD50(在被测试的动物中导致50%的死亡的致命剂量)。
在一个具体实施方案中,本发明的化合物降低了由于各种疼痛治疗方案所带来的不希望的副作用的发生,所述副作用包括,但不限于,肠胃副作用、认知损伤、恶心和便秘。在另一个具体实施方案中,与每个未偶合的单独的药剂给药相比,本发明的组合物能在较低的剂量下获得充分的疼痛减缓效果。在另一个具体实施方案中,本发明的组合物具有改善的药代动力学和生理学性质,包括但不限于,较慢的全身清除和提高的GABA类似物的吸收,从而使这些药剂在治疗疼痛或其他中枢神经疾病时能达到它们的最佳的效果。在另一个具体实施方案中,采用缓释剂型对本发明的组合物进行给药,进一步降低了活性药剂的快速的全身清除,所述活性药剂即GABA类似物。由于GABA类似物如巴氯芬、加巴喷丁和普瑞巴林,是在小肠中通过中性氨基转运体系统吸收的,而不是在大肠中吸收的,本发明的组合物使GABA类似物能够成功采用缓释方法。
尽管本文描述和列出了本发明的优选具体实施方案,很明显,对于本领域技术人员而言,这些具体实施方案仅仅是以示例的方式提供的。对本领域技术人员而言,在不偏离本发明的前提下,可以进行各种改变、变化和替换。应当认为,对本发明所述的具体实施方案的各种改变也能实施本发明。下面的权利要求书的目的是限定本发明的范围,以及其覆盖这些权利要求范围之内的方法和结构。
实施例
实施例1:普瑞巴林-萘普生偶合物的合成
本发明提供了一种用于合成GABA-药剂偶合物的方法。下文的实施例一般性地描述了GABA类似物-NSAID偶合物的合成,更具体的说是普瑞巴林-萘普生偶合物。
实施例2:加巴喷丁-GHB偶合物的合成
本实施例一般性地提供了GABA类似物-γ-羟基丁酸(GHB)偶合物,更具体的说是加巴喷丁-GHB偶合物的合成方法。
实施例3:GABAB激动剂-吗啡偶合物的合成
本实施例提供了GABA受体激动剂-鸦片剂止痛药偶合物的合成方法,更具体的说是GABAB激动剂-吗啡偶合物。
上文所提供的实施例应当被认为是示意性的,而不是限制性的,本发明不应限于此处给出的各种细节,可在本发明的范围内进行改变和为本发明的等同物。
实施例5:化学稳定性
为了进行化学稳定性研究,配制了pH 2.0(采用0.1M磷酸钾和0.5MNaCl),pH 7.4和pH 8.0(采用0.1M Tris-HCl和0.5M NaCl)的缓冲液。化合物(5μM)用缓冲液在37℃下培养1小时,温度由HPLC自动取样器控制。在加入0和1小时之后,注入试样。试样用LC/MS/MS分析,如下文所述。
实施例6:代谢稳定性
血浆稳定性:将化合物(5μM)在90%的大鼠或人血浆中,在37℃下培养1小时。在加入0和1小时之后取样,并立即用甲醇淬灭,以防止进一步转化。分析前,淬灭的试样被冷冻,并保存在-80℃下。试样用LC/MS/MS分析,如下文所述。
肝匀浆:将化合物(5μM)在大鼠或人肝脏S9中,在0.5mg蛋白质/mL下,在存在1mM NADPH,pH 7.4和37oC下,培养1小时。在加入0和1小时之后取样,并立即用甲醇淬灭,以防止进一步转化。分析前,淬灭的试样被冷冻,并保存在-80℃下。试样用LC/MS/MS分析,如下文所述。
Caco-2细胞匀浆:Caco-2细胞在烧瓶中生长21天。然后细胞被清洗/刮入冰冷的pH值为7.4的10mM磷酸钠/0.15M氯化钾中。细胞在4℃下用探头超声波破碎仪进行超声溶解,在4℃,9,000x g下离心分离20分钟,得到的上清液(Caco-2细胞匀浆S9成分)等分试样被转移至0.5mL的小瓶中,在使用之前保存在-80℃下。为了进行稳定性研究,将化合物(5μM)用Caco-2S9(0.5mg蛋白质/mL),在pH 7.4和37℃下培养1小时。在加入0和1小时之后取样,并立即用甲醇淬灭,以防止进一步转化。分析前,淬灭的试样被冷冻,并保存在-80℃下。试样用LC/MS/MS分析,如下文所述。
胰腺酶:将化合物(5μM)在猪胰腺酶(10mg/mL,在pH 7.5的缓冲液中)中,在37℃下培养1小时。在加入0和1小时之后取样,并立即用甲醇淬灭,以防止进一步转化。分析前,淬灭的试样被冷冻,并保存在-80℃下。试样用LC/MS/MS分析,如下文所述。
实施例7:GABA类似物、止痛药或GABA-药剂偶合物在对大鼠进行结肠内给药后,GABA类似物和偶合的止痛药的摄入在6-24小时内缓慢释放药剂的口腔缓释剂型,一般在结肠中释放出相当部分的剂量。这样,适用于这种剂型的药剂优选具有好的结肠吸收性。本试验是为了评估GABA-药剂偶合物是否适用于口腔缓释剂型。
步骤A:给药方案
大鼠由商购获得,并在上行结肠和颈静脉中预先插入导管。在试验时,动物应当是有意识的。所有的动物都是禁食一夜,直至给药4小时后。化合物以溶液的形式(在水中或其他溶剂中如PEG 400)以所设计的剂量,通过导管直接进入结肠。由颈部导管获得8小时的血样(0.5mL),然后立即加入乙腈/甲醇,以防止GABA-药剂偶合物的进一步转化。血液的分析参见下文。
步骤B:结肠吸收药剂的试样制备
在空的1.5mL eppendorf试管中,加入300μL的50/50乙腈/甲醇和20μL的对氯苯丙氨酸,作为内标。
在不同的时间点采集大鼠血液,立即将100μL血液加入eppendorf试管中,旋转混合。
将10μL的GABA类似物或止痛药标准溶液(0.04、0.2、1、5、25、100μg/mL)加入90μL的空白大鼠血液中,制得最终校准用基准(0.004、0.02、0.1、0.5、2.5、10μg/mL)。然后在每个试管中加入300μL的50/50乙腈/甲醇,再加入20μL的对氯苯丙氨酸。
旋转试样,在14,000rpm下离心分离10分钟。
取出上清液,用LC/MS/MS分析。
步骤C:LC/MS/MS分析。
在分析中,采用装有10ADVp双泵和CTC HTS-PAL自动取样器的LC/MS/MS光谱仪。在分析过程中,将所用的的分离柱加热到45℃。移动相可为不同的溶剂混合物,如0.1%的甲酸(A)和含有0.1%的甲酸的乙腈(B)。可根据所分析的化合物用梯度条件而改变溶剂的浓度。在LC/MS/MS上可采用TurboIonSpray源如API 2000。所述分析可在阳离子和阴离子模式下进行,MRM监测可根据所分析的化合物加以选择。注入20μL的试样。峰可用Analyst 1.1定量分析软件求积分。在这些GABA-药剂偶合物的结肠给药之后,将GABA类似物和止痛药的最大血浆浓度(Cmax),以及GABA类似物和止痛药的血浆浓度与时间的曲线下的面积(AUC)与母药进行比较。期望的偶合物应该比GABA类似物和止痛药各自具有较高的Cmax,以及较大的AUC值。该数据证明本发明的化合物可被配制组合物,该组合物具有提高的吸收性和/或对GABA类似物和选择的止痛药具有有效的缓释作用,以使由于GABA类似物的快速全身清除所导致的服药频率最小化。
实施例8:在对猕猴静脉内给药后,偶合的GABA类似物或偶合的止痛药的药代动力学
向4只雄性猕猴,施加水溶液形式的GABA类似物或止痛药,给药是将设计的剂量通过静脉内的一次注射进入隐静脉血管。在给药后,间隔超过24小时,从所有的动物中取血样。血液立即在4℃下处理成血浆。所有的血浆试样随后采用上文所述的LC/MS/MS法分析GABA类似物或止痛药。
实施例9:在GABA类似物或GABA-药剂偶合物对猕猴进行结肠内给药后,
GABA类似物或偶合的止痛药的摄入
对4只雄性猕猴组,施加设计剂量的水溶液形式或混悬剂形式的GABA类似物、止痛药和GABA-药剂偶合物,给药是通过留置的插管进行一次性注射,直接进入结肠。对于结肠给药,将柔性的法制导管插入每只猴子的直肠,然后采用荧光镜检查延伸至近侧结肠(约16英寸)。在给药过程中,对猴子施加Telazol/氯胺酮,使其轻微镇静。在两次治疗之间,可以有至少5~7天的清除期。给药之后,间隔超过24小时,取血样,并且立即淬灭,在4℃下处理成血浆。采用上文所述的LC/MS/MS法分析所有血样的GABA类似物、止痛药和未变化的GABA-药剂偶合物。GABA-药剂偶合物的结肠给药之后,GABA类似物和止痛药的最大血浆浓度(Cmax),以及GABA类似物和止痛药的血浆浓度与时间的曲线下的面积(AUC),远远大于GABA类似物自身单独对结肠给药后的值。该数据证明这些GABA-药剂偶合物可被配制组合物,该组合物具有提高的吸收性和/或对GABA类似物具有有效的缓释作用,以使由于GABA类似物的快速全身清除所导致的服药频率最小化。
实施例10:GABA-药剂偶合物对猕猴进行口腔给药之后,
GABA类似物和偶合的止痛药的摄入
对4只雄性猕猴组,分别施加水溶液形式或混悬剂形式的GABA-药剂偶合物,给药是通过口腔管饲法进行的。给药之后,间隔超过24小时,取血样,并且立即在4℃下处理成血浆。随后采用上文所述的LC/MS/MS法分析所有血样的GABA类似物、止痛药和未变化的GABA-药剂偶合物。
尽管本发明的优选具体实施方案已在本文中加以描述了,但是对本领域技术人员而言,很明显,这些具体实施方案仅仅是以示例的形式提供的。对本领域技术人员而言,在不偏离本发明的前提下,可以进行各种改变、变化和替换。应当认为,对本发明所述的具体实施方案的各种改变也能实施本发明。下面的权利要求书的目的是限定本发明的范围,其覆盖了这些权利要求范围之内的方法和结构以及它们的等同物。
Claims (62)
1.一种化合物,包括第一部分和第二部分,所述第一部分通过端氨基或除羧基之外的酸性端基与第二部分共价连接,其中所述第一部分是γ-氨基丁酸或γ-氨基丁酸类似物或衍生物。
2.一种化合物,包括第一部分和第二部分,所述第一部分通过羧基与第二部分共价连接,所述第一部分的端氨基与保护基团连接,其中所述第一部分是γ-氨基丁酸或γ-氨基丁酸类似物或衍生物。
3.如权利要求1或2所述的化合物,其中所述第一部分是γ-氨基丁酸类似物。
4.如权利要求3所述的化合物,其中所述第一部分是巴氯芬、氨己烯酸、加巴喷丁或普瑞巴林、或γ-氨基-膦酸衍生物。
5.如权利要求1或2所述的化合物,其中所述第二部分是止痛药。
6.如权利要求5所述的化合物,其中所述第二部分是非甾族消炎药、阿片类药剂或抗抑郁剂。
7.如权利要求1或2所述的化合物,其中所述第二部分是γ-羟基丁酸或γ-羟基丁酸的类似物、衍生物或变体。
8.如权利要求1或2所述的化合物,其中所述第一部分和第二部分是通过选自如下组的共价键连接的:酯键、酰胺键、亚胺键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、硫酯键、酰氧基氨基甲酸酯键、酰氧基碳酸酯键、磷酸酯键、酰氧基磷酸酯键。
9.如权利要求1或2所述的化合物,进一步包括将所述第一部分与第二部分共价链接的连接基。
10.如权利要求9所述的化合物,其中所述连接基是生理学上不稳定的。
11.如权利要求1或2所述的化合物,进一步包括离子或共价连接到所述化合物的第一部分或第二部分的第三部分。
12.如权利要求1或2所述的化合物,其中所述化合物可与至少一种其他治疗药剂联用。
13.如权利要求12所述的化合物,其中所述治疗药剂选自如下组:抗精神病药剂、抗焦虑药、抗抑郁剂、抗惊厥药、抗帕金森药、乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂和选择性去甲肾上腺素取代抑制剂。
14.如权利要求1所述的化合物,其中所述酸性端基包括磷酸基或亚磺酸基。
15.如权利要求2所述的化合物,其中所述保护基团包括氨基酸基、亚胺基、氨基甲酸酯基、N-二硫代琥珀酰亚胺基、单或二烷基氨基磷酸酯、或酰氧基氨基甲酸酯基。
16.如权利要求2所述的化合物,其中所述保护基团可从所述第一部分的氨基切断。
17.一种药物组合物,含有权利要求1或2所述的化合物和药学上可接受的载体。
18.如权利要求17所述的药物组合物,进一步包括至少一种其他治疗药剂。
19.如权利要求17所述的药物组合物,其中所述组合物用于治疗疼痛和/或神经障碍。
20.一种预防或治疗疾病的方法,所述方法包括向需要的患者施加治疗有效量的化合物,所述化合物包括第一部分和第二部分,所述第一部分通过端氨基或除羧基之外的酸性端基与第二部分共价连接,其中所述第一部分是γ-氨基丁酸或γ-氨基丁酸类似物或衍生物。
21.一种预防或治疗疾病的方法,所述方法包括向需要的患者施加治疗有效量的化合物,所述化合物包括第一部分和第二部分,所述第一部分通过羧基与第二部分共价连接,所述第一部分的端氨基与保护基团连接,其中所述第一部分是γ-氨基丁酸或γ-氨基丁酸类似物或衍生物。
22.如权利要求20或21所述的方法,其中所述第一部分是γ-氨基丁酸类似物。
23.如权利要求20或21所述的方法,其中所述第一部分是巴氯芬、氨己烯酸、加巴喷丁、普瑞巴林、或γ-氨基-膦酸衍生物。
24.如权利要求20或21所述的方法,其中所述第二部分是止痛药。
25.如权利要求20或21所述的方法,其中所述第二部分是非甾族消炎药、阿片类药剂或抗抑郁剂。
26.如权利要求20或21所述的方法,其中所述第二部分是γ-羟基丁酸、或γ-羟基丁酸的类似物、衍生物或变体。
27.如权利要求20或21所述的方法,其中所述第一部分和第二部分是通过选自如下组的共价键连接的:酯键、酰胺键、亚胺键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、硫酯键、酰氧基氨基甲酸酯键、酰氧基碳酸酯键、磷酸酯键、酰氧基磷酸酯键。
28.如权利要求20或21所述的方法,进一步包括将所述第一部分和第二部分共价连接的连接基。
29.如权利要求28所述的方法,其中所述连接基是生理学上不稳定的。
30.如权利要求20或21所述的方法,进一步包括离子地或共价地连接到所述化合物的第一部分或第二部分的第三部分。
31.如权利要求20或21所述的方法,其中所述化合物可与至少一种其他治疗药剂联用。
32.如权利要求31所述的方法,其中所述治疗药剂选自如下组:抗精神病药剂、抗焦虑药、抗抑郁剂、抗惊厥药、抗帕金森药、乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂和选择性去甲肾上腺素取代抑制剂。
33.如权利要求20或21所述的方法,进一步包括向需要的患者施加治疗有效量的药物组合物,所述组合物包括所述化合物和药学上可接受的载体。
34.如权利要求20或21所述的方法,其中所述疾病是疼痛或神经障碍。
35.如权利要求34所述的方法,其中所述疼痛是急性、慢性或炎性的。
36.如权利要求34所述的方法,其中所述患者是人。
37.如权利要求20或21所述的方法,与各部分单独给药相比,所述化合物或药物组合物的给药导致副作用减少至少一种。
38.如权利要求20或21所述的方法,与各部分单独给药相比,所述化合物或药物组合物的给药导致治疗活性提高。
39.如权利要求20或21所述的方法,其中所述化合物或药物组合物与其他治疗药剂联合给药。
40.一种用于减少疾病治疗所带来的副作用的方法,所述方法包括向需要的患者施加治疗有效量的化合物,所述化合物包括第一部分和第二部分,所述第一部分通过端氨基或除羧基之外的酸性端基与第二部分共价连接,其中所述第一部分是γ-氨基丁酸或γ-氨基丁酸类似物或衍生物。
41.一种用于减少疾病治疗所带来的副作用的方法,所述方法包括向需要的患者施加治疗有效量的化合物,所述化合物包括第一部分和第二部分,所述第一部分通过羧基与第二部分共价连接,所述第一部分的端氨基与保护基团连接,其中所述第一部分是γ-氨基丁酸或γ-氨基丁酸类似物或衍生物。
42.如权利要求40或41所述的方法,进一步包括向需要的患者施加治疗有效量的药物组合物,所述组合物包括所述化合物和药学上可接受的载体。
43.如权利要求40或41所述的方法,所述疾病是疼痛或神经系统疾病或障碍。
44.如权利要求43所述的方法,所述疼痛是急性、慢性或炎性的。
45.如权利要求43所述的方法,其中所述神经障碍选自如下组:疼痛、焦虑、抑郁、解离症、人格障碍、认知疾病、心境障碍、情感性精神病、神经退化疾病、痉挛病症、帕金森病、阿耳茨海默氏病、癫痫、精神分裂症、偏执狂、精神病、亨廷顿病、抽动秽语综合征、晕厥、运动功能减退、头颅疾病、神经退化疾病、惊慌、失眠、成瘾性疾病、下肢不宁综合征。
46.如权利要求40或41所述的方法,其中所述患者是人。
47.一种用于提高疾病治疗的疗效的方法,所述方法包括向需要的患者施加治疗有效量的化合物,所述化合物包括第一部分和第二部分,所述第一部分通过端氨基或除羧基之外的酸性端基与第二部分连接,其中所述第一部分是γ-氨基丁酸或γ-氨基丁酸类似物或衍生物。
48.一种用于提高疾病治疗的疗效的方法,所述方法包括向需要的患者施加治疗有效量的化合物,所述化合物包括第一部分和第二部分,所述第一部分通过羧基与第二部分连接,所述第一部分的端氨基与保护基团连接,其中所述第一部分是γ-氨基丁酸或γ-氨基丁酸类似物或衍生物。
49.如权利要求47或48所述的方法,其中所述第一部分是γ-氨基丁酸类似物。
50.如权利要求47或48所述的方法,其中所述第一部分是巴氯芬、氨己烯酸、加巴喷丁或普瑞巴林。
51.如权利要求47或48所述的方法,其中所述第二部分是止痛药。
52.如权利要求47或48所述的方法,其中所述第二部分是非甾族消炎药、阿片类药剂或抗抑郁剂。
53.如权利要求47或48所述的方法,其中所述第二部分是γ-羟基丁酸、或γ-羟基丁酸类似物、衍生物或变体。
54.如权利要求47或48所述的方法,其中所述第一部分和第二部分是通过选自如下组的共价键连接的:酯键、酰胺键、亚胺键、氨基甲酸酯键、碳酸酯键、硫酯键、酰氧基氨基甲酸酯键、酰氧基碳酸酯键、磷酸酯键、酰氧基磷酸酯键。
55.如权利要求54所述的方法,其中所述连接基是生理学上不稳定的。
56.如权利要求47或48所述的方法,其中所述化合物可与至少一种其他治疗药剂联用。
57.如权利要求56所述的方法,其中所述治疗药剂选自如下组:抗精神病药剂、抗焦虑药、抗抑郁剂、抗惊厥药、抗帕金森药、乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂和选择性去甲肾上腺素取代抑制剂。
58.如权利要求47或48所述的方法,进一步包括向需要的患者施加治疗有效量的药物组合物,所述组合物包括所述化合物和药学上可接受的载体。
59.如权利要求47或48所述的方法,其中所述疾病是疼痛或神经系统疾病或障碍。
60.如权利要求59所述的方法,其中所述疼痛是急性的、慢性的或炎性的。
61.如权利要求59所述的方法,其中所述神经障碍选自如下组:疼痛、焦虑、抑郁、解离症、人格障碍、认知疾病、心境障碍、情感性精神病、神经退化疾病、痉挛病症、帕金森病、阿耳茨海默氏病、癫痫、精神分裂症、偏执狂、精神病、亨廷顿病、抽动秽语综合征、晕厥、运动功能减退、头颅疾病、神经退化疾病、惊慌、失眠、成瘾性疾病、下肢不宁综合征。
62.如权利要求60或61所述的方法,其中所述患者是人。
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