CN101258149A - 噻唑衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)所示噻唑衍生物，它特别可用于治疗和/或预防自身免疫性疾病和/或炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌或病毒感染、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、移植物排斥反应或肺部损伤。

Description

噻唑衍生物及其应用
发明领域
本发明涉及应用式(I)所示噻唑衍生物治疗和/或预防自身免疫疾病和/或炎症、心血管疾病、神经变性疾病、细菌或病毒感染、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官功能衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、精子运动(motility)、红细胞缺乏症、移植物排斥反应或肺损伤。尤其是，本发明涉及用于调节，特别是抑制磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)的活性或功能的噻唑衍生物。
背景技术
磷酸肌醇3-激酶(PI3K)在细胞增殖、细胞存活、血管形成、膜运输、葡萄糖转运、神经轴突生长、膜皱缩、过氧化物产生、肌动蛋白重组织和趋化中具有重要的信号转导作用(开特雷(Cantley)，2000，科学(Science)，296，1655-1657和范以斯布鲁克(Vanhaesebroeck)等，2001，生物化学年度回顾(Annu.Rev.Biochem.)，70，535-602)。
术语PI3K指哺乳动物的一个由8个已鉴定的PI3Ks组成的脂激酶家族，根据它们的结构和底物特异性可分为三个亚家族。
第I类PI3K包括两个亚类：IA类和IB类。
IA类包含一个85KDa(千道尔顿)的调节单元(负责Src同源结构域2(SH2)与其他蛋白磷酸酪氨酸残基相互作用的蛋白质之间相互作用)和一个110kDa的催化亚单位。此类存在三种催化形式(p100α、p110β、p110δ)和五种调节同工型(p85α、p85β、p55γ、p55α和p50α)。
IB类由异二聚体的G蛋白的βγ亚单位刺激。IB类唯一的特征性成员是PI3Kγ(由p110γ催化亚基与101-KDa的调节蛋白p101复合组成)。
II类PI3K包括α、β和γ同工型，约170KDa，以C末端存在C2结构域为特征。
III类PI3K包括磷酸肌醇(磷脂酰肌醇)特异性激酶-3。
进化上保守的同工型P110α和β表达广泛，而δ和γ较特异性表达于造血细胞系统、平滑肌细胞、肌细胞和内皮细胞内(Vanhaesebroeck等，1997，生物化学科学趋势(Trends Boichem sci.)，22(7)，267-72)。细胞类型、组织类型、刺激因素和疾病状态，它们的表达也以可诱导方式受到调节。
PI3K是参与磷脂信号转导的酶，在对各种胞外信号，例如生长因子、有丝分裂原、整合素(细胞之间相互反应)、激素、细胞因子、病毒和神经递质的应答中被激活；也受到其他信号转导分子，例如小GTP酶、激酶或者磷酸酯酶的细胞内交叉调节(即交叉对话，此种初始信号可激活几个平行通路，在第二步中通过细胞内信号转导将信号传递给PI3Ks)。
磷酸肌醇(PtdIns)是组成真核细胞内肌醇脂的基础结构块，含有通过磷酸基团与甘油二酯相连的D-肌原-肌醇-1-磷酸酯(Ins1P)。PtdIns的头部肌醇有五个自由羟基，发现其中三个以不同组合在细胞内被磷酸化。PtdIns及其磷酸化产物统称为肌醇磷脂或磷酸肌醇(PI)。已证明真核细胞中存在八种PI(Vanhaesebroeck等，2001，同上)。所有PI都存在于细胞膜上，是激酶、磷酸酯酶和脂酶的底物。
在体外，PI3K可使三种不同底物：磷酸肌醇(PtdIns)、磷酸肌醇-4-磷酸酯(PI(4)P)和磷酸肌醇-4，5-二磷酸酯(PI(4，5)P2)中肌醇环的3-羟基磷酸化(phosphorylate)，分别产生三种脂产物，即磷酸肌醇-3-单磷酸酯(PI(3)P)、磷酸肌醇-3，4-二磷酸酯(PI(3，4)P2)和磷酸肌醇-3，4，5-三磷酸酯(PI(3，4，5)P3)(见下面的流程A)。
Figure A20068002703000081
流程A
I类PI3K酶的优选底物是PI(4，5)P2。II类PIK对底物PtdIns的偏爱强于底物PI(4)P和PI(4，5)P2。III类PI3K在体内只能利用PtdIns作为底物，可能负责产生细胞内大多数的PI(3)P(Vanhaesebroeck等，2001，同上)。
磷酸肌醇细胞内信号转导通路开始于信号转导分子(细胞外配体、刺激因子、受体二聚化、异源受体(如酪氨酸激酶受体)引起的转录激活)与整合在细质膜中的G蛋白偶联跨膜受体结合，而导致激活PI3Ks。
PI3K被激活后，能将膜磷脂PI(4，5)P2转变成PI(3，4，5)P3，进而可通过5’-磷酸肌醇特异性磷酸酶进一步转变成磷酸肌醇的另一种磷酸化形式，因此PI3K的酶活性可直接或间接导致产生两种亚型的3’-磷酸肌醇，起作胞内信号转导的第二信使功能(托克(Toker)等，2002，Cell Mol Life Sci(细胞分子生命科学)59(5)761-79)。
PtdIns的磷酸化产物作为第二信使参与了各种信号转导通路，包括那些对细胞增殖、细胞分化、细胞生长、细胞大小、细胞存活、细胞凋亡、细胞粘附、细胞运动、细胞迁移、趋化、入侵、细胞骨架重构、细胞变形、囊泡运输和代谢途径所必须的通路，在其中发挥作用(斯泰因(Stein)，2000，当今医学(Mol.Med.Today)6(9)347-57)。趋化现象指细胞沿着化学诱导剂浓度梯度方向移动。化学诱导剂也称为趋化因子，参与了许多重要的疾病，如炎症/自身免疫疾病、神经退变、新血管生成、入侵/转移和伤口愈合(怀曼(Wyman)等，2000，当今免疫学(Immunol Today)21(6)260-4；荷迄(Hirsch)等，2000，科学(Science)287(5455)1049-53；荷迄(Hisrch)等，2001，FASEB J.15(11)2019-21和吉拉德(Gerard)等，2001，Nat immunol.2(2)108-15)。
因此，认为PI3激酶的活化参与了许多细胞应答反应，包括细胞生长、分化和凋亡(帕克(Parker)等，1995，当前生物学(Current Boilogy)，5，557-99；姚(Yao)等，1995，科学(Science)，267，2003-05)。
近年来的生物化学研究表明，I类PI3Ks(如IB类PI3Kγ同工型)是双特异性激酶，即它们显示具有脂激酶活性(磷酸肌醇的磷酸化)及蛋白激酶活性，因为它们能诱导其他蛋白磷酸化作为底物，包括作为细胞内调节机制的自身磷酸化。
PI3Ks似乎参与了白细胞活化的许多方面。已证明p85相关的PI3激酶活性在生理上与抗原应答反应中T细胞活化至关重要的协同刺激因子CD28的胞质结构域相关。这些作用与提高包括白介素-2(一种重要的T细胞生长因子)在内的许多基因的转录增强相关(弗拉瑟(Fraser)等，1991，科学(Science)，251，313-16)。CD28突变后不再与PI-3激酶相互作用，将导致不能诱导IL-2产生，提示PI-3激酶在T细胞活化中具有重要作用。
在细胞活动中PI3K起着重要作用，包括抑制细胞凋亡、肌动蛋白骨架重组织、心肌细胞生长、胰岛素对糖原合酶的激活、肿瘤坏死因子α介导的嗜中性粒细胞引发、过氧化物的产生、以及白细胞迁移和粘于附内皮细胞。
已将PI3Kγ鉴定为JNK活性的G蛋白β-γ(亚基)依赖性调控的介质，其中的G-蛋白β-γ(亚基)是G蛋白异质三聚体的亚基。
近年来，报导了PI3Kγ可通过各种G(i)蛋白偶联受体转达炎症信号(拉发格(Laffargue)等，2002，免疫学16(3)441-51)和例如在肥大细胞功能、激活白细胞、免疫应答包括细胞因子、趋化因子、腺苷、抗体，整联蛋白、凝聚因子、生长因子，病毒或激素中起着关键作用(劳勒(Lawlor)等，2001，细胞科学杂志(J.Cell.Sci)，114(Pr16)2903-1)。
酶家族各成员的特异性抑制剂为解读各酶的功能提供了有价值的工具。
两种化合物，LY294002和沃特曼宁(wortmannin)(参看下文)已经广泛用作PI3-激酶抑制剂。这两种化合物是PI3K的非特异性抑制剂，因为它们不能区分I类PI3激酶的四个成员。
Figure A20068002703000101
Figure A20068002703000111
沃特曼宁(Wortmannin)
沃特曼宁对任何一种I类PI3-激酶的半数抑制浓度(IC50)为1-10nM；LY294002对任何一种I类PI3-激酶的IC50约为15-20μM(弗鲁曼(Fruman)等，1998，生物化学年度回顾(Ann.Rev.Biochem)，67，481-507)，对CK2蛋白激酶的IC50为5-10mM，对磷酸酯酶也有一定的抑制活性。.
沃特曼宁是一种真菌代谢产物，它通过共价结合PI3K酶的催化功能域而不可逆抑制该酶的活性。沃特曼宁对PI3K活性的抑制消除了随后对细胞外因子的细胞应答反应(塞冷(Thelen)等，1994，美国自然科学学会(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，91，4960-64)。用沃特曼宁做的实验表明，PI3K在造血谱系细胞、尤其是中性粒细胞、单核细胞和其他类型白细胞中具有活性，并参与许多与急慢性炎症相关的非记忆性免疫应答反应。
根据对沃特曼宁的研究，证明PI3-激酶的功能也为通过G-蛋白偶联受体的白细胞信号转导某些方面所必须(塞冷(Thelen)等，1994)。此外，已证明沃特曼宁和LY294002能阻断嗜中性粒细胞迁移和过氧化物释放。然而，几乎所有这些化合物都不能区分PI3K的各种同工型，参与这些反应的PI3K的具体同工型仍然不清楚。
一些结果显示，PI3K抑制剂(如LY294002)可提高体内某些细胞毒药物(如紫杉醇(paclitaxel))的抗肿瘤活性(格朗特(Grant)，2003，当前药物(Current Drugs)，6(10)，946-948)。
近年来，已开发了噻唑衍生物作为PI3K抑制剂(WO 2005/021519；WO04/078754和WO 04096797)。
WO 2005/021519公开了以下结构式的噻唑衍生物：
Figure A20068002703000121
WO 04/078754公开了如下结构式的噻唑衍生物：
Figure A20068002703000122
WO 04096797公开了如下结构式的噻唑衍生物：
Figure A20068002703000123
PI3K通路与某些广泛传播的疾病高度相关，使开发PIKs酶抑制剂(包括选择性抑制剂)的需要更为迫切。
发明概述
本发明一方面提供适于治疗和/或预防与磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)相关疾病的物质。
本发明的另一个方面提供适于治疗和/或预防自身免疫疾病和/或炎症性疾病的物质。
本发明另一方面提供适于治疗和/或预防心血管疾病的物质。
本发明另一方面提供适于治疗和/或预防神经退行性疾病的物质。
本发明另一方面提供适于治疗和/或预防如下疾病的物质，所述疾病选自细菌和病毒感染、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、精子运动、红细胞缺乏症、移植物排斥反应、肺部损伤、呼吸系统疾病以及局部缺血性疾病。
本发明另一方面提供能调控、特别是抑制哺乳动物，(尤其是人类)在疾病状态下的磷脂酰-3-激酶(PI3K)的活性或其功能的化合物。
本发明的另一方面提供一种用于治疗和/或预防如下疾病的新型药物制剂，所述疾病选自自身免疫、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌和病毒感染、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、精子运动、红细胞缺乏症、移植物排斥反应、肺部损伤、呼吸系统疾病以及局部缺血性疾病。
本发明的另一方面提供一种治疗和/或预防疾病的方法，所述疾病选自自身免疫、炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌和病毒感染、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、精子运动、红细胞缺乏症、移植物排斥反应、肺部损伤、呼吸系统疾病以及局部缺血性疾病。
一方面，本发明提供式(I)所示的噻唑衍生物，
Figure A20068002703000131
其中R1，R2及R3的定义在以下详细说明中限定。
另一方面，本发明提供一种用作药物的式(I)化合物。
另一方面，本发明提供一种式(I)化合物在制备治疗如下疾病的药物组合物中的应用，所述疾病包括自身免疫性疾病、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌及病毒感染、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、精子运动、红细胞缺乏症、移植物排斥反应、肺部损伤、呼吸系统疾病、局部缺血性疾病及其他与磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)相关联的疾病和病症，其中所述的磷酸肌醇-3-激酶包括PI3Kα和PI3Kγ。
另一方面，本发明提供一种药物组合物，它至少包含式(I)化合物及药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂。
另一方面，本发明提供一种治疗罹患如下疾病患者的方法，所述疾病包括自身免疫性疾病、炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌及病毒感染、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、精子运动、红细胞缺乏症、移植物排斥反应、肺部损伤、呼吸系统疾病、局部缺血性疾病以及其他与磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)相关联的疾病和病症。该方法包括给予一种通式(I)所示的化合物。
另一方面，本发明提供一种通式(I)化合物的合成方法。
另一方面，本发明提供式(P2)所示的化合物。
发明详述
以下提供构成本发明化合物的各种结构片断的定义，以便在整个说明书和权利要求书中统一应用，除非另有特别指出的定义提供更宽的限定。
“C1-C6烷基”是指具有1到6个碳原子的单价烷基，该术语的典型基团如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基等。依此类推，术语“C1-C12烷基”是指有1到12个碳原子的单价烷基，包括“C1-C6烷基”及庚基、辛基、壬基、癸基(decanoyl)、十一碳烷基(undecanoyl)及十二碳烷基(dodecanoyl)；“C1-C10烷基”是指有1到10个碳原子的单价烷基；“C1-C8烷基”是指有1到8个碳原子的单价烷基；“C1-C5烷基”是指有1到5个碳原子的单价烷基。
“杂烷基”是指至少一个碳原子被选自O、N、或S的杂原子取代的C1-C12烷基(特别是C1-C6烷基)，包括甲氧基乙基。
“芳基”是指具有单环(如苯基)或者多个缩合环(如萘基)的由6到14个碳原子构成的不饱和芳香族碳环基团。所述芳基包括苯基、萘基、菲基等。
“C1-C6烷基芳基”是指具有C1-C6烷基取代基的芳基，包括甲苯基、乙苯基等。
“芳基C1-C6烷基”是指具有芳基取代基的C1-C6烷基，包括3-苯基丙酰基(3-phenylpropanoyl)、苄基等。
“杂芳基”是指单环杂芳基或者双环或三环稠环杂芳基。所述杂芳基的具体实例包括任意取代的吡啶基、吡咯基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，3，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、苯并呋喃基、[2，3-二氢]苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、异苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹嗪基、喹唑啉基、酞嗪基、喹喔啉基、噌啉基、萘啶基、吡啶并[3，4-b]吡啶基、吡啶并[3，2-b]吡啶基、吡啶并[4，3-b]吡啶基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、5，6，7，8-四氢喹啉基、5，6，7，8-四氢异喹啉基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、呫吨基或者苯并喹啉基。
“C1-C6烷基杂芳基”是指具有C1-C6烷基取代基的杂芳基，包括甲基呋喃基等。
术语“杂芳基C1-C6烷基”是指具有杂芳基取代基的C1-C6烷基，包括呋喃基甲基等。
“C2-C6烯基”是指优选地具有2到6个碳原子并至少具有1个或2个不饱和烯键的烯基。优选的烯基包括乙烯基(-CH＝CH2)，正-2-丙烯基(烯丙基，-CH2CH＝CH2)等。
“C2-C6烯基芳基”是指具有C2-C6烯基取代基的芳基，包括乙烯基苯基等。
“芳基C2-C6烯基”是指具有芳基取代基的C2-C6烯基，包括苯基乙烯基等。
“C2-C6烯基杂芳基”是指具有C2-C6烯基取代基的杂芳基，包括乙烯基嘧啶基等。
“杂芳基C2-C6烯基”是指具有杂芳基取代基的C2-C6烯基，包括嘧啶基乙烯基等。
“C2-C6炔基”是指优选地含有2到6个碳原子并至少具有1或2个不饱和炔键的炔基。优选的炔基包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)等。
“C3-C8环烷基”是指具有单环(如环己基)或者多缩合环(如降冰片基(norbornyl))3到8个碳原子的饱和碳环基。所述C3-C8环烷基包括环戊基、环己基、降冰片基等。
“杂环烷基”是指根据上述定义的C3-C8环烷基，其中1-3个碳原子被选自O、S、NR(R是氢或者甲基)的杂原子取代。所述杂环芳基包括吡咯烷基、哌啶烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢呋喃基等。
“C1-C6烷基环烷基”是指具有C1-C6烷基取代基的C3-C8环烷基，包括甲基环戊基等。
“环烷基C1-C6烷基”是指具有C3-C8环烷基取代基的C1-C6烷基，包括3-环戊基丙基等。
“C1-C6烷基杂环烷基”是指具有C1-C6烷基取代基的杂环芳基，包括1-甲基哌嗪基等。
“杂环烷基C1-C6烷基”是指具有杂环芳基取代基的C1-C6烷基，包括4-甲基哌啶基等。
“羧基”是指-C(O)OH所示的基团。
“羧基C1-C6烷基”是指具有羧基取代基的C1-C6烷基，包括2-羧基乙基等。
“酰基”是指-C(O)R所示的基团，其中R包括H、“C1-C12-烷基”(优选“C1-C6烷基”)、“芳基”、“杂芳基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基C1-C6-烷基”、“杂芳基C1-C6-烷基”、“C3-C8环烷基C1-C6烷基”或者“杂环烷基C1-C6烷基”。
“酰基C1-C6烷基”是指具有酰基取代基的C1-C6烷基，包括乙酰基、2-乙酰基乙基等。
“酰基芳基”是指具有酰基取代基的芳基，包括2-酰基苯基等。
“酰氧基”是指-OC(O)R所示的基团，其中R包括H、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环芳基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”或者“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6烯基”、芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6炔基”、“环烷基C1-C6烷基”、“杂环烷基C1-C6烷基”。
“酰氧基C1-C6烷基”是指具有酰氧基取代基的C1-C6烷基，包括丙酸乙酯等。
“烷氧基”是指-O-R所示的基团，其中R包括“C1-C6烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“芳基C1-C6烷基”或“杂芳基C1-C6烷基”。优选的烷氧基包括，例如甲氧基、乙氧基、苯氧基等。
“烷氧基C1-C6烷基”是指具有C1-C6烷基取代基的烷氧基，包括甲氧基、甲氧基乙基等。
“烷氧基羰基”是指-C(O)OR所示的基团，其中R包括H、“C1-C6烷基”或“芳基”或“杂芳基”或“芳基C1-C6烷基”或“杂芳基C1-C6烷基”或“杂烷基”。
“烷氧基羰基C1-C6烷基”是指具有烷氧羰基取代基的C1-C5烷基，包括2-(苄氧羰基)-乙基等。
“氨基羰基”是指-C(O)NRR’所示的基团，其中R、R’各自独立地包括氢、“C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”或者“杂芳基C1-C6烷基”，包括N-苯基甲酰胺。
“氨基羰基C1-C6烷基”是指具有氨基羰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(二甲基氨基羰基)乙基、N-乙基乙酰胺、N，N-二乙基乙酰胺等。
“酰氨基”是指-NRC(O)R’所示的基团，其中R、R’独立地为氢、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”或者“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”或者“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”或者“杂芳基C2-C6炔基”、“环烷基C1-C6烷基”或者“杂环烷基C1-C6烷基”。
“酰氨基C1-C6烷基”是指具有酰氨基取代基的C1-C6烷基，包括2-(丙酰氨基)乙基等。
“脲基”是指-NRC(O)NR’R”所示的基团，其中各个R，R’，R”独立地为氢、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”或者“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”或者“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”或者“杂芳基C2-C6炔基”、“环烷基C1-C6烷基”或者“杂环烷基C1-C6烷基”，以及其中R’和R”与其所连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基。
“脲基C1-C6烷基”是指具有脲基取代基的C1-C6烷基，包括2-(N’-甲基脲基)乙基等。
“氨基甲酸酯”是指-NRC(O)OR所示的基团，其中各个R、R’可以独立地为氢、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或者“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”或者“杂芳基C2-C6烯基”、“芳基C2-C6炔基”或者“杂芳基C2-C6炔基”、“环烷基C1-C6烷基”或者“杂环烷基C1-C6烷基”。
术语“氨基”是指-NRR’所示的基团，其中各个R、R’独立地为氢或者“C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或者“C1-C6烷基杂芳基”、“环烷基”或者“杂环烷基”，以及其中R’和R”与其所连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基。
“氨基C1-C6烷基”是指具有氨基取代基的C1-C5烷基，包括2-(1-吡咯烷基)乙基等。
“铵”是指带正电荷的-N+RR’R”所示的基团，其中各个R、R’、R”独立地为“C1-C6烷基”或者“C1-C6烷基芳基”或者“C1-C6烷基杂芳基”或者“环烷基”或者“杂环芳基”以及以及其中R’和R”与其所连接的氮原子一起可任选地形成3-8元杂环烷基。
“铵C1-C6烷基”是指具有铵取代基的C1-C6烷基，所述铵C1-C6烷基包括1-乙基吡咯烷鎓(pyrrolidium)等。
“卤素”是指氟、氯、溴和碘原子。
“磺酰氧基”是指-OSO2-R所示的基团，其中R选自H、“C1-C6烷基”、被卤素取代的“C1-C6烷基”，如-OSO2-CF3所示的基团，“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”或者“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6-烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6-炔基”、“环烷基C1-C6烷基”、“杂环烷基C1-C6烷基”。
“磺酰氧基C1-C6烷基”是指具有磺酰氧基取代基的C1-C6烷基，包括2-(甲磺酰氧基)乙基等。
“磺酰基”是指-SO2-R所示的基团，其中R选自H、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基”、被卤原子取代的“C1-C6烷基”，如-SO2-CF3所示的基团，“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”或者“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6-烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6-炔基”、“环烷基C1-C6烷基”、“杂环烷基C1-C6烷基”。
“磺酰基C1-C6烷基”是指具有磺酰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(甲磺酰基)乙基等。
“亚磺酰基”是指-SO-R所示的基团，其中R选自H、“C1-C6烷基”、卤原子取代的“C1-C6烷基”，如-SO-CF3所示的基团，“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”或者“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6-烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6-炔基”、“环烷基C1-C6烷基”、“杂环烷基C1-C6烷基”。
“亚磺酰基C1-C6烷基”是指具有亚磺酰基取代基的C1-C6烷基，包括2-(甲基亚磺酰基)乙基等。
“硫烷基”是指-S-R所示的基团，其中R包括H、“C1-C6烷基”、“被卤原子取代的“C1-C6烷基”(如-S-CF3所示的基团)、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”、“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6-烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6-炔基”、“环烷基C1-C6烷基”、“杂环烷基C1-C6烷基”。优选的硫烷基包括甲巯基、乙巯基等。
“硫烷基C1-C6烷基”是指具有硫烷基取代的C1-C5烷基，包括2-(乙硫烷基(ethylsulfanyl))乙基等。
“磺酰氨基”是指-NRSO2-R’所示的基团，其中各个R、R’独立地包括氢、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”或“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6-烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6-炔基”、“环烷基C1-C6烷基”、“杂环烷基C1-C6烷基”。
“磺酰氨基C1-C6烷基”是指具有磺酰氨基取代的C1-C6烷基，包括2-(乙磺酰氨基)乙基等。
“氨基磺酰基”是指-SO2-NRR′所示的基团，其中各个R、R’独立地包括氢、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8-环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“芳基C1-C6烷基”或“杂芳基C1-C6烷基”、“芳基C2-C6烯基”、“杂芳基C2-C6-烯基”、“芳基C2-C6炔基”、“杂芳基C2-C6-炔基”、“环烷基C1-C6烷基”、“杂环烷基C1-C6烷基”。
“氨基磺酰基C1-C6烷基”是指具有氨基磺酰基取代的C1-C6烷基，包括2-(环己氨基磺酰基)乙基等。
“取代的或者未取代的”：除非对具体取代基另有明确的限定，上述基团，如“烯基”、“炔基”、“芳基”、“杂芳基”、“环烷基”、“杂环烷基”等可任选地被1-5个取代基取代，所述取代基选自“C1-C6烷基、“C2-C6烯基”、“C2-C6-炔基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”、“氨基”、“铵”、“酰基”、“酰氧基”、“酰氨基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基”、“脲基”、“芳基”、“氨基甲酸酯”、“杂芳基”、“亚磺酰基”、“磺酰基”、“烷氧基”、“硫烷基”、“卤素”、“羧基”、“三氟甲基”、“氰基”、“羟基”、“巯基(mercapto)”、“硝基”等。
“取代的”是指具有1-5个取代基的基团，所述取代基选自“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6-炔基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”、“氨基”、“氨基磺酰基”、“铵”、“酰氨基”、“氨基羰基”、“芳基”、“杂芳基”、“亚磺酰基”、“磺酰基”、“烷氧基羰基”、“氨基甲酸酯(盐)”、“硫烷基”、“卤素”、“三卤甲基”、“氰基”、“羟基”、“巯基”、“硝基”等。
药学上可接受的盐或者复合物是指保留所需生物活性的下述定义的式(I)化合物的盐或者其复合物。所述盐的实施例包括(但不限于)与无机酸形成的酸加成盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等)，与有机酸如醋酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、延胡索酸、马来酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、双羟萘酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸及聚半乳糖醛酸形成的盐。根据所属领域的技术人员所知，所述化合物可以以药学上可接受的季盐形式给药，该季盐特别包括式-NR，R’，R”+Z-所示的季铵盐，其中R，R’，R”独立地为氢、烷基、或苄基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6-烷基芳基、C1-C6烷基杂芳基、环烷基、杂环烷基以及Z是带相反电荷的离子，包括氯、溴、碘、烷氧基、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐或者羧酸盐(如苯甲酸盐，、琥珀酸盐、醋酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、桂皮酸盐、α-羟基苯乙酸盐以及二苯乙酸盐)。
“药学活性衍生物”是指当给予接受者时，具有直接或者间接的本发明公开的活性的任何化合物。术语“间接”也包括经过内源性酶或代谢的作用转换成药物活性形式的前药。
现已发现，本发明化合物是磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)(包括PI3Kα和PI3Kγ)的调控剂。当本发明化合物抑制磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)时，PI3K则不能发挥酶学、生物学和/或药理学作用。
因此，本发明化合物可以用于治疗和预防自身免疫性疾病和/或者炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌或者病毒感染、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、精子运动、红细胞缺乏症、移植物排斥反应或者肺部损伤。
按照本发明的通式(I)还包括它的互变异构体、几何异构体、光学活性形式如对映异构体、非对映异构体和外消旋体形式及其药学上可接受的盐。式(I)化合物优选的药学上可接受的盐是指与药学上可接受的酸形成的酸加成盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、磷酸盐或磷酸氢盐、醋酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸、葡萄糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐及对甲苯磺酸盐。
式(I)化合物可以用于调控、特别是抑制磷酸肌醇-3-激酶(PI3Ks)的活性。因此相信本发明化合物也特别适于治疗和预防PI3Ks引起的疾病，尤其是由PI3Kα和/或PI3Kγ引起的疾病。所述的治疗包括磷酸肌醇-3-激酶的调控、特别是抑制或者下调。
通式(I)所示的化合物可以作为药物使用。
本发明的一个实施方案提供如下式(I)所示的噻唑衍生物，以及它的几何异构体、光学活性形式如对映异构体、非对映异构体及其外消旋体形式，以及其药学上可接受的盐：
Figure A20068002703000231
其中R1选自任意取代的芳基、任意取代的杂芳基、任意取代的环烷基、任意取代的杂环烷基以及任意取代的酰基包括乙酰基；
R2选自H、卤素、任意取代的C1-C6烷基包括甲基、任意取代的C2-C6烯基以及任意取代的C2-C6炔基；
R3选自下述含噻吩的基团：
R4选自H、任意取代的C1-C6烷基，包括任意取代的氨基C1-C6烷基如烯丙氨基甲基(如(5-烯丙基氨基)甲基)、羟甲基、羟基亚氨基甲基以及氰基、任意取代的C2-C6烯基、任意取代的C2-C6炔基、任意取代的烷氧基羰基(包括乙酰基)；
任意取代的磺酰基，包括任意取代的杂环磺酰基如任意取代的哌啶磺酰基(如(3-羟基哌啶-1-基)磺酰基、(4-羟基哌啶-1-基)磺酰基)，任意取代的吗啉磺酰基(吗啉-4-基-磺酰基)以及任意取代的8-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷)磺酰基、任意取代的氨基磺酰基(如(2-羟乙基)氨基磺酰基、烯丙氨基磺酰基、氨基磺酰基)；任意取代的酰基，包括甲酰基、羧酸、羧酸烷基酯(如羧酸甲酯)，任意取代的吗啉羰基(如吗啉-4-基-羰基)，任意取代的哌啶羰基(如4-羟基哌啶-1-基-羰基、3-羟基哌啶-1-基-羰基)；
R5和R6独立地选自H、任意取代的C1-C6烷基、任意取代的C2-C6烯基、任意取代的C2-C6炔基以及卤素。
本发明的另一实施方案提供式(I)所示噻唑衍生物，其中R1是被任意取代的酰基。
本发明的另一实施方案提供式(I)所示噻唑衍生物，其中R2是甲基。
本发明的另一实施方案提供式(I)所示噻唑衍生物，其中R3是噻吩基T1。
本发明的另一实施方案提供式(I)所示噻唑衍生物，其中R3是噻吩基T2。
本发明的另一实施方案提供式(I)所示噻唑衍生物，其中R4选自H、任意取代的C1-C6烷基、任意取代的C2-C6烯基及任意取代的C2-C6炔基。
本发明的另一实施方案提供式(I)所示噻唑衍生物，其中R4是任意取代的磺酰基。
本发明的另一实施方案提供式(I)所示噻唑衍生物，其中R4选自任意取代的酰基和任意取代的烷氧基羰基。
本发明的另一实施方案提供式(I)所示噻唑衍生物，其中R5和R6是H。
本发明的化合物特别包括：
  实施例序号 化学名称
  1   N-[5-(5-甲酰基-2-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；
  2   N-(5-{5-[(烯丙氨基)甲基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
  3   N-{5-[5-(羟甲基)-2-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；
  4   5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-羧酸；
  5   N-{4-甲基-5-[5-(吗啉-4-基-羰基)-2-噻吩基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；
  6   N-[4-甲基-5-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；
  实施例序号 化学名称
7   N-(5-{5-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
8   N-(5-{5-[(3-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
9   N-(5-{5-[(3-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
10   N-(5-{5-[(4-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
11   N-[5-(5-{[(2-羟乙基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；
  12   N-(5-{5-[(烯丙氨基)磺酰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
  13   N-{4-甲基-5-[5-(吗啉-4-基-磺酰基)-2-噻吩基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；
14   N-(5-{5-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
  15   N-[5-(5-氰基-2-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；
  16   5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-羧酸甲酯；
  17   N-{5-[5-(氨基磺酰基)-2-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；
18   N-{5-[5-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基-磺酰基)-2-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；
  19   N-[4-甲基-5-(3-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺。
本发明的化合物可以用作药物。它们可用于制备预防和/或治疗疾病的药物，所述疾病包括自身免疫疾病和/或炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌或者病毒感染、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、红细胞缺乏症、移植物排斥反应或者肺部损伤。
在一个实施方案中，式(I)化合物可以用于治疗和/或预防自身免疫性疾病或者炎症性疾病如多发性硬化症、牛皮癣、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、炎症性肠病、肺部感染、血栓症或者脑感染或炎症如脑膜炎或者脑炎。
在另一个实施方案中，式(I)化合物可以用于治疗和/或预防神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症、中枢损伤或者局部缺血性疾病。
本发明的一个优选实施方案为式(I)化合物可以用于治疗和/或预防心血管疾病如动脉硬化症、心脏肥大、心肌细胞功能不良、高血压或者血管收缩。
在本发明另一优选实施方案中，式(I)化合物可以用于治疗和/或预防红细胞缺乏症如贫血，包括溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞性贫血。
在本发明的另一实施方案中，式(I)化合物可以用于治疗和/或预防慢性阻塞性肺病、过敏性休克纤维化、牛皮癣、变态反应性疾病、哮喘、中风或者缺血状态、缺血-再灌注、血小板聚集/活化、骨骼肌萎缩/肥大、肿瘤组织中白细胞聚集、血管新生、入侵转移、特别是恶性黑色素瘤、卡波西肉瘤、急性或者慢性的细菌和病毒感染、脓血症、移植、移植物排斥反应、肾小球硬化、肾小球肾炎、进行性肾纤维化、肺的内皮细胞或者表皮细胞损伤或者普通肺气道感染。
本发明另一方面还提供一种制备式(I)所示的噻唑衍生物的方法，包括以下步骤：式(P1)所示的化合物与式(P2)所示衍生物在钯复合物和碱存在下进行反应，所述钯复合物如Pd(PPh3)4、氯化[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]钯(II)(Pd(dppf)Cl2)、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2：
Figure A20068002703000261
其中X可以是Br或者I，R7可以是H(对于硼酸衍生物而言)或者任一C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基(对于硼酸酯衍生物而言)，以及-B(OR7)2所示的基团可任选地形成一个杂环如硼酸频哪醇酯。
在本发明的优选实施方案中，涉及的式(P2)化合物是5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼环戊烷(dioxaborolan)-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯。
本发明另一方面还提供另一种制备式(I)所示噻唑衍生物的方法，包括以下步骤：式(P1)所示的化合物与式(P3)所示衍生物在钯复合物存在下进行反应，所述钯复合物如Pd(PPh3)4、氯化[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]钯(II)(Pd(dppf)Cl2)、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2：
Figure A20068002703000271
其中X可以是Br或者I，以及R8是甲基或者正丁基。
本发明列示的噻唑衍生物可以从容易获得的起始原料采用下述一般方法和步骤制备得到。值得注意的是在给出的典型的或者优选的实验条件的地方(即反应温度、反应时间、反应试剂的摩尔数、反应溶剂等)，除非另有规定，其它的实验条件也是适用的。虽然最佳反应条件可能随着具体所用反应物或者所用溶剂而有所变化，但是本领域技术人员采用常规的优化工艺方法可以确定这些最佳反应条件。
本发明化合物用作药物时，一般以药物组合物的形式给予。因此，包括式(I)化合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或者赋形剂的药物组合物也在本发明范围之内。本领域技术人员知悉各种各样的适用于配制药物组合物的载体、稀释剂或者赋形剂化合物。
本发明化合物连同常规辅料、载体、稀释剂或者赋形剂可以被制成药物组合物的制剂形式或其单位剂量形式，可采用所有口服用的剂型，包括固体制剂(如片剂或充填的胶囊)或液体制剂如溶液剂、混悬剂、乳剂，或充填所述液体的胶囊，或者适用于肠胃外(包括皮下使用)的灭菌注射液。这样的药物组合物以及单位剂型可以常规比例包含活性成分，含有或者不含有附加的活性化合物或成分，这样的单位剂型可包含与拟采用的日剂量范围相当的有效量的任何活性成分。
包含本发明噻唑衍生物的药物组合物可用药剂领域公知的方法制备得到，并至少包含一种活性化合物。本发明的化合物通常以药学上可接受的有效量给药。这些化合物的实际给药量可以由内科医生根据相应情况作调整，包括拟治疗的病症、选择的给药途径、实际给予的化合物、病人的年龄、体重以及个体病人的反应、病人症状的严重程度等。
本发明的药物组合物可以通过各种途径给药，包括口服给药、直肠给药、透皮给药、皮下给药、静脉给药、肌内给药以及鼻内给药。适用于口服给药的组合物可以是散装的液体制剂或者混悬剂，或者散装的粉末制剂。更为常用的是，组合物往往被制成单位剂型以便于精确给药。术语“单位剂型”是指适合以单一剂量给予人或其它哺乳动物的物质上分离的单位，每个单位包含为产生所需治疗效应而计算出的预定量的活性物质以及合适的药学上可接受的赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预充填、预定量安瓿或注射器，或者丸剂、片剂、胶囊等固体组合物。在这样的组合物中，噻唑衍生物通常是一个含量较小的组分(重量百分含量为约0.1-约50％，优选的含量范围为约1-约40％)，其它组分为各种赋形剂或载体以及有助于形成所需剂型的加工助剂。
口服给药的液体制剂可包括水性或非水性赋形剂，及缓冲剂、助悬剂和分散剂、着色剂、增味剂等。固体制剂可以包括，例如，任何下述的活性成分或者类似的化合物：粘合剂如微晶纤维素、黄蓍胶或者明胶；赋形剂如淀粉或者乳糖，崩解剂如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂如硬脂酸镁；助流剂如胶体二氧化硅；甜味剂如蔗糖或者糖精；或者调味剂如薄荷油、水杨酸甲酯或者橙味剂。
可注射组合物的载体典型地为注射用无菌生理盐水或者磷酸盐缓冲的盐水或者其它本领公知的可注射载体。如上所述，这样的组合物中式(I)所示的噻唑衍生物往往是一个含量较小的组分，重量百分含量通常为0.05到10％，其它组分为可注射的载体等。
上述口服或可注射组合物仅仅是代表性的。进一步的材料和加工技术等在“雷明顿药物科学(Remington’s Pharmaceutical Sciences)，第20版，2000，Marck Publishing Company，美国宾夕法尼亚Easton”的第五部分有阐述，其纳入本发明的参考范围之内。
本发明的化合物还可以通过缓释剂或者持续释放给药系统给药。持续释放材料的典型描述也可以参见纳入的Remington’s Pharmaceutical Sciences中的材料。
本发明化合物的合成：
式(I)所示的新型噻唑衍生物可以易得的物质为起始原料，利用液相或固相化学方案(布鲁蒙德(Brummond)等，1999，J.O.C.，64，1723-1726)，经过几步合成步骤制备得到。合成实施例将在下文中描述。
下述缩写语各自对应下述定义：
Figure A20068002703000291
(埃)，cm(厘米)，eq(当量)，h(小时)，g(克)，M(摩尔数)，MHz(兆赫兹)，1(微升)，min(分钟)，mg(毫克)，ml(毫升)，mm(毫米)，mmol(毫摩尔)，mM(毫摩尔浓度)，nm(纳米)，rt(室温)，BSA(牛血清白蛋白)，CDI(N，N′-羰基二咪唑)，CMC(羧甲基纤维素)，DCC(二环己基碳二亚胺)，DCM(二氯甲烷)，DIEA(二异丙基乙基胺)，DMF(二甲基甲酰胺)，DMSO(二甲基亚砜)，EDC(1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐)，HOBt(1-羟基苯并三唑)，HPLC(高效液相色谱)，IHC(免疫组织化学)，Ins1P(D-myo-肌醇-1-磷酸酯)，LC(液相色谱)，MS(质谱)，NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)，NIS(N-碘代琥珀酰亚胺)，NMR(核磁共振)，PBS(磷酸盐缓冲盐水)，Pd(dppf)Cl2(氯化[1，1′-二(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)复合物)，PIs(磷酸肌醇)，PI3Ks(磷酸肌醇3-激酶)，PI(3)P(磷酸肌醇-3-单磷酸酯)，PI(3，4)P2(磷酸肌醇-3，4-二磷酸酯)，PI(3，4，5)P3(磷酸肌醇-3，4，5-三磷酸酯)，PI(4)P(磷酸肌醇-4-磷酸酯)，PI(4，5)P2)(脂酰肌醇-4，5-二磷酸酯)，PtdIns(磷酸肌醇)，PyBOP(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷膦六氟磷酸盐)，SPA(亲和闪烁测定法)，TEA(三乙胺)，TFA(三氟醋酸)，THF(四氢呋喃)，TLC(薄层层析)，UV(紫外)。
本发明例举的噻唑衍生物可以容易得到的起始原料通过下述的通用方法和步骤制备得到。可以理解，在给出的典型的或者优选的实验条件的地方(如反应温度、反应时间、反应试剂的摩尔数、溶剂)，除非另有规定，其它的实验条件也是适用的。虽然最适反应条件可随所用的具体反应物或者溶剂而有所变化，但是本领域技术人员通过常规的优化工艺的方法可以确定这些反应条件。
在下面的流程所示步骤中，R1，R2，R3，R4，R5和R6的定义如上所述。
通常，通式(I)所示的噻唑衍生物可以利用液相或固相化学方案(Kodomari等，2002，四面体(Tetrahedron Lett.)，43，1717-1720)，通过常规方法或者借助微波辅助技术，经过几步合成步骤制备得到。
本发明化合物的药学上可接受的阳离子盐可以通过将其酸形式与适合的碱(通常为1当量)在助溶剂中反应方便地制得。优选的碱为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠、氢氧化钾、甲醇钾、氢氧化镁、氢氧化钙、苄星青霉素、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、苯乙苄胺、二乙胺、哌嗪以及氨基丁三醇。所述盐可以通过浓缩到干或者加非溶剂分离得到。在一些情况下，可将酸溶液和阳离子(乙基己酸钠、油酸镁)溶液混合，采用能使所述阳离子盐沉淀出来的溶剂，或者通过浓缩和加非溶剂(non-solvent)，制备得到盐。
制备式(I)所示化合物的中间体的方法：
依据X，R1，R2，R3，R4，R5和R6的性质，可以选择不同的合成策略来制备式(I)所示的化合物。
式(I)化合物可以通过金属催化交叉偶联反应制备。例如它们可以通过芳基卤化物(P1)和硼酸或者硼酸酯(P2)之间的Suzuki偶联反应制备，其中X可以是Br或者I，R7可以是H(对于硼酸衍生物而言)或者任一烷基或取代烷基(对于硼酸酯衍生物而言)，包括B(OR7)2所示基团任选地形成一个环如硼酸频哪醇酯(如下流程1)(伯里纳(Bellina)等，2004，合成(Synthesis)，2419)。
各种不同的钯复合物可以用于本发明中，如Pd(PPh3)4、氯化[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]钯(II)(Pd(dppf)Cl2)、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2，还可能加上膦配体如PPh3。各种不同的有机或者无机碱可用于本发明，如TEA、DIEA、醇钠，如NaOMe或者NaOEt、KF或者任一碳酸盐，如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3。溶剂或者溶剂混合物可以选自THF、甲苯、二噁烷、MeOH、MeCN、DMF、水等。溶剂或者溶剂混合物的选择可以依据碱(P1)和(P2)的性质。得到的反应混合物可以在惰性气体里不同温度下加热，可使用微波作用。上述所有不同的组合都可用于本发明中。
流程1
Figure A20068002703000311
Stille偶联可以用于制备式(I)化合物，包括芳基卤化物(P1)和锡试剂(P3)间的反应，其中X可以Br或者I，R8是甲基或者正丁基(如下流程2)。该反应可以采用不同的钯复合物催化，如Pd(PPh3)4、氯化[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]钯(II)(Pd(dppf)Cl2)、PdCl2(PPh3)2，Pd(OAc)2，还可能加上膦配体如PPh3，以及盐酸盐如LiCl或者ZnCl2。
流程2
Figure A20068002703000321
如果上述的金属催化偶联反应不适用于制备式(I)化合物，可以采用本领域技术人员所知的合适的方法。
利用本领域技术人员所知的合适的转化技术可以将式(I)化合物转变为另一可以替换的式(I)化合物。当R4为H时，式(Ia)化合物(其中R3可以是T1或者T2)可以通过亲电取代反应进行官能团转换(如下流程3)。例如采用氯磺酸进行氯磺化，然后与PCl5/POCl3反应提供相应的磺酰氯(P4)。中间体(P4)可以进一步与HNR9R10所示的胺在碱存在下反应得到式(Ib)化合物(式(I)化合物其中R4＝SO2NR9R10)，其中R9和R10选自H、任意取代的C1-C6烷基(如烯丙基，2-羟基乙基)，-NR9R10可任选地形成环，并可选自取代的杂环烷基如任意取代的哌啶(如3-羟基哌啶-1-基、4-羟基哌啶-1-基)、任意取代的吗啉(如吗啉-4-基)以及任意取代的8-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷)；所述碱为例如TEA、DIEA、嘧啶等；氨基磺酰基的定义如上所述，其中R3可以是T1或者T2。
利用本领域技术人员所知的反应条件(例如，参见比顿(Beaton)等，1976，化学学会杂志(J.Chem.Soc.)，Perkin I，2355-2363)，可在式(Ia)化合物上进行其他亲电取代反应，如溴化反应、硝化反应、甲酰化反应、乙酰化反应等。式(Ia)化合物可以与合适的碱(如烷基锂)作用去质子化得到中间体(P5)，所述中间体(P5)还可以进一步与亲电试剂反应。例如中间体(P5)与CO2反应得到式(Ic)化合物，其中R3＝T1或者T2以及R4＝COOH(Beaton等，1976，同上)。
流程3
Figure A20068002703000331
还可以通过皂化酯(Id)(式(I)化合物，其中R4＝CO2Alk，而Alk可以是任一C1-C6烷基、任意取代的烷基)得到式(Ic)化合物(流程3)。通过(P1)和合适的取代噻吩(P2)或(P3)之间的偶联反应可制备式(Id)化合物。
式(Ic)化合物可以进一步转换为相应的亚胺(Ie)(式(I)化合物，其中R4＝CO2NR11R12是定义如上的氨基羰基，其中R3可以是T1或者T2)(如下流程4)。亚胺(Ie)可以通过相应羧酸和胺HNR11R12在活化剂(如DCC、EDC、HOBt、PyBOP等)存在下偶联得到，其中R11和R12选自H、任意取代的C1-C6烷基、-NR11R12可任选地成环，以及选自任意取代的杂环烷基如任意取代的吗啉(如吗啉-4-基)、任意取代的哌啶(如4-羟基哌啶-1-基、3-羟基哌啶-1-基)。根据所用偶联试剂的性质，可能需要加碱如TEA或者DIEA。反应溶剂可以选自DCM、DMF、MeCN或者其他任一可以适用于该转化的溶剂。
流程4
Figure A20068002703000341
使用合适的试剂如草酰氯，可将羧酸(Ic)先转化为相应的酰氯，所得酰氯在碱(如吡啶、DIEA、TEA等)的存在下，与如上定义的HNR11R12所示胺反应可得到式(Ie)(化合物(式(I)化合物，其中R4＝CO2NR11R12)。
对于低沸点胺，式(Ie)化合物可以通过酯(Id)在用作溶剂的HNR11R12中微波加热制得，其中R11和R12如上定义。
式(If)所示的醇(式(I)化合物，其中R3＝T1或T2以及R4＝CH2OH)可以在氢化物如氢化三叔丁氧基铝锂(tBuO)3AlHLi)作用下还原中间体(P6)而得到。式(Ig)所示的相应的醛(式(I)化合物，其中R3＝T1或T2以及R4＝C(O)H)可以采用本领域技术人员所知的反应条件氧化式(If)所示的醇而得到，所述氧化反应条件如Swem或者Dess Martin氧化。
式(If)所示的醇(式(I)化合物，其中R3＝T1或T2以及R4＝CH2OH)可以经过两步反应进一步转变为相应的噻吩乙腈(Ih)(式(I)化合物，其中R3＝T1或T3以及R4＝CH2CN)，先将伯醇基转变为合适的离去基团如三氟甲基或者氯，然后以NaCN为亲核试剂进行SN2反应。
通过还原胺化反应，可将醛(Ih)进一步转化，得到式(Ii)化合物(式(I)化合物其中R3＝T1或T2，R4＝-CH2NR13R14以及R13和R14选自H、任意取代的C1-C6烷基，如烯丙基)。
流程5
醛(Ih)的还原胺化可以通过一步或者两步反应完成。R13R14NH所示的胺(其中R13和R14选自H、任意取代的C1-C6烷基如烯丙基)，可以在还原剂如NaHB(OAc)3或者NaBH3CN存在下与醛(Ih)混合一步反应得到式(Ii)化合物。也可以先分离相应的亚胺中间体，然后再合适的试剂还原，如NaBH4或者任何本领域技术人员了解的其他试剂。
噻吩甲醛(Ih)可以转变成相应的噻吩腈(Ik)(式(I)化合物，如上所述，其中R3＝T1或T2以及R4＝CN)。醛(Ih)、10eq盐酸羟胺和10eq吡啶加至1∶1EtOH/THF混合溶液中，在70℃下加热反应，可得到相应的醛肟(Ij)(式(I)化合物，其中R4＝CHNOH)。醛肟(Ij)与醋酸铜在乙腈溶液里70℃反应转变为相应的腈(Ik)。腈(Ik)也可以通过一步反应制得，即噻吩醛(Ih)和盐酸羟胺及甲磺酰氯在DMF中通过微波作用进行反应。
流程6
式(Ia)到(Ik)所示的化合物可以通过(P1)和合适的取代噻吩(P2)或(P3)之间的金属催化交叉偶联反应直接制得。
硼酸或其酯(P2)可从不同来源商业上获得或者参照下述实施例中详细描述的方法利用本领域技术人员所知的反应条件合成制备而得。硼酸(P2a)在醇或者二醇的存在下加热转变成相应的硼酸酯(P2b)(如下流程7)。利用本领域技术人员所知的方法，可以将硼酸酯(P2b)转变成为另一硼酸酯。
流程7
Figure A20068002703000362
频哪醇硼酸酯(P2c)可以通过相应的噻吩卤(P4)(其中X＝Br、I等)和双频哪醇双硼烷(P5)或频哪醇硼烷(P6)之间的金属偶联反应制备得到(如下流程8)。该反应可以采用各种不同的钯复合物催化，如Pd(PPh3)4、氯化[1，1′-二(二苯基膦)二茂铁]钯(II)(Pd(dppf)Cl2)、PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2，还可加入膦配合物如PPh3。
可使用不同的有机或者无机碱，如TEA、DIEA、KF、KOH，或者任一碳酸盐，如K2CO3、Na2CO3、Cs2CO3。所用溶剂或者溶剂混合物选自THF、甲苯、二噁烷、MeOH、MeCN、DMF、水等。得到的反应混合物可以在惰性气体里于不同温度下加热，可以借助微波作用。上述所有不同的组合都可用于本发明中。
流程8
Figure A20068002703000371
噻吩卤(P4)可先转换成相应的噻吩格氏试剂(P7)，该格氏试剂可以与三烷基硼酸酯如B(OMe)3反应，然后与酸反应制得相应的硼酸(P2a)，或用合适的醇或者二醇R7OH处理制得相应的硼酸酯(P2b)。
2-未取代的噻吩衍生物(P8)可以在铱催化下直接获得2-硼基化(如下流程9)。通式1/2[Ir(OMe)(COD)]2所示的铱(I)复合物以及4，4’-二叔丁基-2，2’-二吡啶催化噻吩衍生物的直接硼酸化得到噻吩-2-硼酸酯(P2c’)，所述噻吩衍生物与二频哪醇二硼烷在化学计量上相当。
流程9
Figure A20068002703000381
如果上述反应条件的组合不适用于制备硼酸或者硼酸酯(P2)，可以采用本领域技术人员所知的合适的制备方法。
有机锡试剂(P3)可从不同来源商业上获得或者利用本领域技术人员所知的反应条件进行合成。
式(P1)化合物(其中X＝Br或I)可通过Br2、I2或者NBS、NIS等试剂卤化相应的噻唑(P9)(如下流程10)而制得。根据R1的性质，在卤化反应之前可能需要用诸如PG＝乙酰基或者其他易脱除的基团对仲胺进行保护。
流程10
噻唑(P9)可以可从不同来源商业上获得或者利用本领域技术人员所知的反应条件用液相或者固相化学(Kodomari等，2002，上述)进行合成。例如可以两步反应制得(如下流程11)，先进行酮(P10)的α-卤化反应，如采用Br2溴代或者亚磺酰氯氯代制备得到中间体(P11)。中间体(P11)中的“Hal”也可以是甲苯磺酰氧基，该基团可以采用合适的试剂引入，如羟基(甲苯磺酰氧基)碘苯。然后可将中间体(P11)加至取代硫脲R1NHC(S)NH2(P12)在合适溶剂中的溶液，制得中间体(P9)，所述溶剂优选极性溶剂，如EtOH。产生的中间体(P11)可以与硫脲反应得到噻唑(P13)，然后利用本领域技术人员知晓的反应条件进一步引入上述定义的R1取代基。
流程11
Figure A20068002703000391
上述合成流程11中所用的硫脲(P12)可从不同来源商业上获得或者利用本领域技术人员所知的反应进行合成。
例如硫脲(P12)可以通过胺R1NH2的盐(优选盐酸盐)和等摩尔的硫氰酸钾在THF溶液里回流制备得到，见下述流程12中的路径A。
流程12
路径A
Figure A20068002703000392
路径B
Figure A20068002703000401
路径C
路径D
Figure A20068002703000403
路径E
Figure A20068002703000404
胺R1NH2可先被乙氧基羰基异氰酸酯活化得到乙氧基羰基硫脲中间体，参见上述流程12，路径B。在酸性(如浓盐酸)条件下脱保护，释出所需的硫脲(P12)。胺R1NH2还可以被苯甲酰基异硫氰酸酯活化(将苯甲酰氯加至硫氰酸铵中而得)，得到苯甲酰硫脲中间体，参见上述流程12，路径C。在碱性(如NaOH)条件下脱保护，释出所需的硫脲(P12)。作为可选的替代方法，胺R1NH2可以与硫光气反应，然后加氨水，参见上述方案12，路径D。如果式(I)化合物中间体的制备方法：
根据另外的通用方法，采用本领域技术人员知晓的合适的互变技术能将式(I)化合物转化为另一式(I)化合物。
如果上述通用合成方法不适用于制备式(I)所示的化合物以及/或者合成式(I)化合物所需的中间体，可以采用本领域技术人员所知的合适的方法。通常，具体式(I)化合物的合成路径依据各个分子的具体取代基和所需中间体的易得性而定，这些因素也为本领域技术人员所理解。关于所有的保护和脱保护方法，参见菲利普J.考辛斯基(Philip J.Kocienski)，“保护基团(ProtectingGroups)”，Georg Thieme Verlag Stuttgart，美国纽约，1994和西奥多拉W.格林和彼得G.M.伍兹(Theodora W.Greene & Peter G.M.Wuts)，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”，Wiley Interscience，第三版，1999。
通过蒸发适当溶剂来结晶可分离得到与溶剂分子缔合的本发明化合物。式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐，包括一个碱性中心，可以通过常规方法制备。例如游离碱的溶液经合适的酸(无水的或者在合适的溶液中)处理，然后通过过滤或者真空蒸除反应溶剂分离出所得到的盐。式(I)化合物的药学上可接受的碱加成盐，可以类似的方法用合适的碱处理式(I)化合物的溶液而得到。这两种盐都可以采用离子交换树脂技术制备或转换。
下面用一些实施例详细阐述本发明，这些实施例不能被理解为对本发明保护范围的限制。
实施例
采用下述市场上可得的起始原料：
PyBOP(Novabiochem)，2-(三丁基甲锡烷基)噻吩(Aldrich)，5-(二羟基硼烷基)-2-噻吩羧酸(Acros)，3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼环戊烷(dioxaborolan)-2-基)噻吩(Boron-Mol)，5-甲酰基-2-噻吩硼酸(Aldrich)，2-乙酰氨基-4-甲基噻唑(Aldrich)，频哪醇(Aldrich)，(三甲基甲硅基)重氮甲烷2N溶液(Aldrich)，Pd(dppf)Cl2(Avocado)，碳酸铯(Fluka)，氟化钾(Fluka)，醋酸铜(Fluka)，烯丙基胺(Fluka)，吗啉(Fluka)，乙醇胺(Fluka)，4-羟基哌啶(Aldrich)，3-羟基哌啶(Aldrich)，铵的甲醇2N溶液(Aldrich)，1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(Aldrich)，氯磺酸(Fluka)，五氯化磷(Aldrich)，氧氯化磷(Aldrich)，盐酸羟胺(Fluka)。
以下实施例提供的HPLC、NMR和MS数据可以经以下方法得到：HPLC：WATERS SYMMETRY色谱柱C80 50×4.6mm，条件：MeCN/H2O，5到100％(8min)，最大峰230-400nM；质谱：PE-SCIEX API 150EX(APCI和ESI)；LC/MS谱：Water ZMD(ES)；1H-NMR：Bruker DPX-300MHz。
制备级的HPLC纯化在HPLC Waters Prep LC 4000系统中进行，该系统装有Prep Nova-
Figure A20068002703000421
HR C186m 60
Figure A20068002703000422
，40×30mm(可达100mg)或者
Figure A20068002703000423
Prep MS C8，10m，50×300mm(可达1g)。所有纯化方法都可以以MeCN/H2O 0.09％TFA进行梯度洗脱。半制备反相HPLC在Biotage parallexFlex系统中进行，该系统装有色谱柱ABZ+Plus(25cmx21.2mm，12m)；在254nm和220nm下进行UV检测；流速为20ml/min(可达50mg)。在Merck Precoated 60 F254板上进行TLC分析。在SiO2载体上，以环己烷/EtOAc或DCM/MeOH混合液作为洗脱剂，进行快速层析纯化。
在购自Personal Chemistry的单模式微波反应器EmrysTM Optimiser上进行微波化学反应。
中间体1：N-(5-碘代-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺的制备(中间体(P1)，其中R1是C(O)CH3，R2是CH3以及X是I).
Figure A20068002703000425
中间体1
向2-乙酰氨基-4-甲基噻唑(5g；32.01mmol；1eq.)的MeCN(100ml)溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(8.642g；38.41mmol；1.2eq.)。所得的均一溶液在室温下搅拌5min后析出沉淀。过滤、冷MeCN洗涤。分离得到第一批中间体1，为灰白色固体(5.072g；57％)。将母液蒸发至干，然后溶解于EtOAc中。用1N Na2S2O3溶液洗涤两次、MgSO4干燥。过滤、蒸去溶剂，将所得的残留固体悬浮于MeCN中，过滤、真空干燥，得到第二批中间体1，为灰白色固体(1.813g；20％)。该反应的总收率为77％。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.88(s，3H)，2.02(s，3H)，12.02(s，1H).M-(ESI)：281.02；M+(ESI)：283.09.HPLC，Rt：2.55min(纯度：100％)。
中间体2：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯的制备(中间体P2c，其中R5＝R2＝H以及R4＝C(O)CH3)
Figure A20068002703000431
中间体2
步骤1：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸
将5-(二羟基硼烷基)-2-噻吩羧酸(1g；5.82mmol；1eq.)溶解于Et2O(100ml)和MeOH(5ml)的混合溶液中。加频哪醇(687.2mg；5.82mmol；1eq.)。反应液在室温下搅拌24h。为了使反应完全，继续加适量频哪醇(200mg；1.7mmol；0.3eq.)，反应液继续搅拌12小时。加水(50ml)，分层。水相用乙醚(50ml)提取。合并有机相、MgSO4干燥、过滤，然后浓缩得到灰白色固体5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸(1.33g；90％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.13(s，12H)，7.37(d，J＝3.8Hz，1H)，7.58(d，J＝3.8Hz，1H)，13.12(s，1H).M-(ESI)：253.HPLC，Rt：0.98min(纯度：100％)。
步骤2：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯
将5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸(1.33g；5.23mmol；1eq.)溶于MeOH(60ml)和甲苯(14ml)的混合液中。滴加(三甲基硅烷基)重氮甲烷溶液(7.85ml；2M；15.70mmol；3eq.)。所得混合液在室温下搅拌5小时。为了使反应完全，加适量(三甲基硅烷基)重氮甲烷溶液(7.85ml；2M；15.70mmol；3eq.)。3小时后，转化完全。蒸去溶剂，所得残留固体用MeOH重结晶得到类白色中间体2(1087mg；77.5％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.29(s，12H)，3.83(s，3H)，7.56(d，J＝3.8Hz，1H)，7.82(d，J＝3.8Hz，1H).M+(ESI)：269.23.HPLC，Rt：1.83min(纯度：99.67％)。
实施例1：N-[5-(5-甲酰基-2-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(1)
将N-(5-碘代-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(中间体1(3.300g；11.70mmol；1eq.))、5-甲酰基-2-噻吩硼酸(2.737g；17.55mmol；1.50eq.)和三乙胺(4.86ml；35.09mmol；3eq.)溶于DMF(70ml)中。反应液利用氩气吹扫去除空气，加Pd(dppf)Cl2(428mg；0.58mmol；0.05eq.)，将混合物在95℃下加热2h。蒸去溶剂，并将所得粗品悬浮与THF中。过滤得到棕色固体化合物(1)(864mg；28％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.23(s，3H)，2.56(s，3H)，7.45(d，J＝3.8Hz，1H)，8.08(d，J＝3.8Hz，1H)，9.96(s，1H)，12.44(s，1H).M-(ESI)：265.10；M+(ESI)：267.14.HPLC，Rt：2.77min(纯度：93.3％)。
实施例2：N-(5-{5-[(烯丙基氨基)甲基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑2-基)乙酰胺(2)
Figure A20068002703000442
步骤1：N-(5-{5-[(E)-(烯丙基氨基)甲基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺
将无水硫酸镁(94mg；0.78mmol；4.15eq.)和N-[5-(5-甲酰基-2-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(化合物(1)(50mg；0.19mmol；1eq.))加至烯丙胺(17μl；0.23mmol；1.20eq.)和醋酸(16μl；0.28mmol；1.50eq.)的THF(5ml)混合溶液中。反应液在室温下搅拌过夜.。过滤、无水THF和DCM淋洗，得到N-(5-{5-[(E)-(烯丙基氨基)甲基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(57.3mg，定量)，不需纯化可以直接用于下一步反应。
步骤2：N-(5-{5-[(烯丙基氨基)甲基]-2-噻吩基-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(2)
将上述步骤1所得的N-(5-{5-[(E)-(烯丙基氨基)甲基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(57.3mg；0.19mmol；1eq.)溶于4ml MeOH中。加NaBH4(7.1mg；0.19mmol；1eq.)，过夜，为了使还原反应完全，加第二批NaBH4(7.1mg；0.19mmol；1eq.)。加水(2ml)淬灭反应然后浓缩溶剂。水相用1N HCl酸化、AcOEt洗涤。然后用NaHCO3碱化，再用AcOEt萃取所需产物。合并有机相、无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，得到橙色固体化合物(2)(24.1mg；42％)。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.12(s，3H)，2.37(s，3H)，3.16(m，2H)，3.83(s，2H)，5.11(m，2H)，5.83(m，1H)，6.92(m，3H)，12.13(m，1H).M-(ESI)：306.19；M+(ESI)：308.24.HPLC，Rt：1.82min(纯度：80.6％)。
实施例3：N-{5-[5-(羟甲基)-2-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(3)
Figure A20068002703000451
将上述所得的N-[5-(5-甲酰基-2-噻吩基)-4-甲基1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(化合物(1)(25mg；0.09mmol；1eq.))溶解于MeOH(2ml)中，加硼氢化钠(3.6mg；0.09mmol；1eq.)，为了使还原反应完全，加第二批NaBH4(7.1mg；0.19mmol；1eq.)。加水(1ml)淬灭反应然后浓缩溶剂。水相用1N HCl酸化、用AcOEt萃取所需产物。合并有机相、无水硫酸镁干燥、过滤、浓缩，得到橙色固体化合物(3)(19.4mg；77％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.12(s，3H)，2.38(s，3H)，4.61(d，J＝6Hz，2H)，5.51(t，J＝6Hz，1H)，6.93(d，J＝3.8Hz，1H)，6.99(d，J＝3.8Hz，1H)，12.15(brs，1H).M-(ESI)：267.15；M+(ESI)：269.20.HPLC，Rt：2.26min(纯度：90.1％)。
实施例4：5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-羧酸(4)
Figure A20068002703000461
将N-(5-碘代-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(中间体1(550mg；1.95mmol；1eq.))、5-(二羟基硼烷基)-2-噻吩羧酸(335.3mg；1.95mmol；1eq.)、碳酸铯(1397.5mg；4.29mmol；2.20eq.)以及Pd(dppf)Cl2(57.1mg；0.08mmol；0.04eq.)加至一个微波反应器中，然后加DMF(8ml)和水(4ml)。反应混合物在氩气保护下通过微波作用在150℃下加热10min。通过滤纸过滤，用1N HCl溶液(10ml)稀释，然后用EtOAc萃取所需产物。合并有机相，MgSO4干燥，过滤和蒸去溶剂。所得粗品采用制备级HPLC纯化，得到类白色固体化合物(4)(125mg；22.7％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.14(s，3H)，2.44(s，3H)，7.21(d，J＝3.8Hz，1H)，7.67(d，J＝3.8Hz，1H)，12.30(s，1H)，13.15(brs，1H).M-(ESI)：281；M+(ESI)：283.HPLC，Rt：2.54min(纯度：99.9％)。
实施例5：N-{4-甲基-5-[5-(吗啉-4-基羰基-2-噻吩基]-1，3-噻唑2-基}乙酰胺(5)
将上述所得的5-[2-(乙酰氨基基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-羧酸(化合物(4)(24mg；0.09mmol；1eq.))溶解于THF(4ml)中。然后依次加PyBOP(66.4mg；0.13mmol；1.50eq.)、DIEA(0.03ml；0.17mmol；2eq.)和吗啉(0.02ml；0.26mmol；3eq.)。反应混合物在室温下搅拌过夜。蒸去溶剂然后加CH3CN。过滤生成的沉淀，得到黄色固体化合物(5)(5mg；33％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.14(s，3H)，2.43(s，3H)，3.55-3.78(m，8H)，7.15(d，J＝3.8Hz，1H)，7.41(d，J＝3.8Hz，1H)，12.15(brs，1H).M-(ESI)：350.06；M+(ESI)：352.06.HPLC，Rt：2.61min(纯度：97.2％)。
实施例6：N-[4-甲基-5-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(6)
Figure A20068002703000472
将N-(5-碘代-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(中间体1(2g；7.09mmol；1eq.))和Pd(dppf)Cl2(0.52g；0.71mmol；0.10eq.)溶于DMF(35ml)中，然后加2-(三丁基锡烷基)噻吩(2.68ml；8.44mmol；1.19eq.)。反应混合物在氩气保护下100℃加热一个半小时。蒸去溶剂，所得粗品溶于EtOAc(100ml)中，水洗(3x100ml)。合并水相、EtOAc萃取(2x50ml)。合并有机相、饱和食盐水洗涤、MgSO4干燥。蒸去溶剂，所得粗品采用制备级HPLC纯化，得到类白色固体化合物(6)(1.24g；73.5％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.16(s，3H)，2.42(s，3H)，7.15(dd，J＝3.8，5.3Hz，1H)，7.20(dd，J＝1.1，3.8Hz，1H)，7.60(dd，J＝1.1，5.3Hz，1H)，12.19(s，1H).M-(ESI)：237.01；M+(ESI)：239.01.HPLC，Rt：3.01min(纯度：98.7％)。
实施例7：N-(5-{5-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙 酰胺(7)
将5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-羧酸(化合物(4)(50mg；0.18mmol；1eq.))溶于THF(8ml)中。依次加PyBOP(138.2mg；0.27mmol；1.50eq.)、4-羟基哌啶(53.7mg；0.53mmol；3eq.)和DIEA(0.06ml；0.35mmol；2eq.)。反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸去溶剂并将所得粗品悬浮于MeCN中，过滤，MeCN洗涤几次，得到棕色固体化合物(7)(15.2mg；23％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.30-1.45(m，2H)，1.72-1.85(m，2H)，2.14(s，3H)，2.42(s，3H)，3.25-3.38(m，2H)，3.75(m，1H)，3.85-4.02(m，2H)，4.80(d，J＝6Hz，1H)，7.13(d，J＝6Hz，1H)，7.36(d，J＝6Hz，1H)，12.18(brs，1H).M-(ESI)：364.12；M+(ESI)：366.10.HPLC，Rt：2.35min(纯度：97.9％)。
实施例8：N-(5-{5-[(3-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙 酰胺(8)
Figure A20068002703000491
将上述所得的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-羧酸(化合物(4)(40mg；0.14mmol；1eq.))溶于THF(8ml)中。依次加PyBOP(110.6mg；0.21mmol；1.50eq.)、3-羟基哌啶(43.0mg；0.43mmol；3eq.)和DIEA(0.05ml；0.28mmol；2eq.)。反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸去溶剂并将所得粗品悬浮于MeCN中，过滤，MeCN洗几次，得到类白色固体化合物(8)(35.6mg；65％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.38-1.52(m，2H)，1.68-1.88(m，3H)，2.14(s，3H)，2.42(s，3H)，2.95-3.05(m，1H)，3.50-3.62(m，1H)，3.68-3.80(m，1H)，3.86-4(m，1H)，4.96(d，J＝4Hz，1H)，7.13(d，J＝3.8Hz，1H)，7.38(d，J＝3.8Hz，1H)，12.18(brs，1H).M-(ESI)：364.12；M+(ESI)：366.11.HPLC，Rt：2.48min(纯度：94.5％)。
实施例9：N-(5-{5-[(3-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基) 乙酰胺(9)
Figure A20068002703000492
步骤1：5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯
将N-[4-甲基-5-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(化合物(6)(500mg；2.10mmol；1eq.))溶于DCM(30ml)中。反应混合物冷却至0℃，然后滴加氯磺酸(0.70ml；10.49mmol；5eq.)溶于DCM(30ml)的溶液，滴加时间超过15min。反应液变粉色，继续在0℃搅拌15分钟。然后依次加五氯化磷(873.7mg；4.20mmol；2eq.)和氧氯化磷(0.78ml；8.39mmol；4eq.)。反应混合物继续在室温下搅拌2小时。将其倾入冰中，用2份EtOAc萃取所需产物，MgSO4干燥，蒸去溶剂，得到黄色固体5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(650mg；92％)。M-(ESI)：335.08；M+(ESI)：337.08。
步骤2：N-(5-{5-[(3-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-2-噻吩}-4-甲基1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(9)
将步骤1制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(110mg；0.33mmol；1eq.)溶于DCM(10ml)中。加3-羟基哌啶(66.1mg；0.65mmol；2eq.)和DIEA(0.17ml；0.98mmol；3eq.)。1小时后，蒸去溶剂，所得粗品溶于DCM中并用NH4Cl饱和溶液洗涤，水洗，然后用MgSO4干燥。蒸去溶剂，得到类白色固体化合物(9)(35mg；26.5％)。1H NMR(DMSO-d6)δ0.88-1.04(m，1H)，1.17-1.35(m，1H)，1.46-1.63(m，2H)，1.94(s，3H)，2.11(m，1H)，2.24(s，3H)，2.27-2.38(m，2H)，3.20(m，1H)，3.37(m，1H)，4.80(d，J＝4.5Hz，2H)，7.08(d，J＝3.8Hz，1H)，7.37(d，J＝3.8Hz，1H)，12(brs，1H).M-(ESI)：400.20；M+(ESI)：402.10.HPLC，Rt：2.90min(纯度：99.2％)。
实施例10：N-(5-{5-[(4-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基) 乙酰胺(10)
Figure A20068002703000501
将实施例9步骤1中制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(110mg；0.33mmol；1eq.)溶于DCM(10ml)中。加4-羟基哌啶(66.1mg；0.65mmol；2eq.)和DIEA(0.17ml；0.98mmol；3eq.)。1小时后，蒸去溶剂，所得粗品溶于DCM中并用NH4Cl饱和溶液洗涤，水洗，然后MgSO4干燥。蒸去溶剂，得到类白色固体化合物(10)(33mg；23％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.40-1.60(m，2H)，1.72-1.85(m，2H)，2.14(s，3H)，2.42(s，3H)，2.80-2.92(m，2H)，3.15-3.30(m，2H)，3.59(m，1H)，4.71(d，J＝3Hz，1H)，7.30(d，J＝4.5Hz，1H)，7.58(d，J＝4.5Hz，1H)，12.18(brs，1H).M-(ESI)：400.20；M+(ESI)：402.10.HPLC，Rt：2.86min(纯度：100％)。
实施例11：N-[5-(5-{[(2-羟基乙基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基] 乙酰胺(11)
Figure A20068002703000511
将实施例9步骤1中制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(110mg；0.33mmol；1eq.)溶于DCM(10ml)中。加乙醇胺(39.9mg；0.65mmol；2eq.)和DIEA(0.17ml；0.98mmol；3eq.)。1小时后，蒸去溶剂，所得粗品溶于DCM中并用NH4Cl饱和溶液洗涤，水洗，然后用MgSO4干燥。蒸去溶剂，得到类白色固体化合物(11)(36.5mg；30％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.15(s，3H)，2.43(s，3H)，2.91(m，2H)，3.41(m，2H)，4.72(t，J＝6Hz，1H)，7.21(d，J＝4.5Hz，1H)，7.54(d，J＝4.5Hz，1H)，7.88(brs，1H)，12.25(brs，1H).M-(ESI)：360.11；M+(ESI)：362.06.HPLC，Rt：2.36min(纯度：97.5％)。
实施例12：N-(5-{5-[(烯丙基氨基)磺酰基-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基乙酰 胺(12)
Figure A20068002703000512
(12)
将实施例9步骤1中制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(110mg；0.33mmol；1eq.)溶于DCM(10ml)中。加烯丙胺(0.034ml；0.46mmol；1.40eq.)和DIEA(0.17ml；0.98mmol；3eq.)。1小时后，蒸去溶剂，所得粗品采用制备级HPLC纯化得到类白色固体化合物(12)(75mg；50％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.22(s，3H)，2.51(s，3H)，3.61(m，2H)，5.14(m，1H)，5.26(m，1H)，5.80(m，1H)，7.28(d，J＝3.8Hz，1H)，7.62(d，J＝3.8Hz，1H)，8.17(t，J＝6Hz，1H)，12.39(s，1H).M-(ESI)：356.12；M+(ESI)：358.12.HPLC，Rt：3.06min(纯度：100％)。
实施例13：N-{4-甲基-5-[5-(吗啉-4-基磺酰基)-2-噻吩基]-1，3-噻唑基-2-基}乙酰 胺(13)
Figure A20068002703000521
将实施例9步骤1中制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(110mg；0.33mmol；1eq.)溶于DCM(10ml)中。加吗啉(0.04ml；0.46mmol；1.40eq.)和DIEA(0.17ml；0.98mmol；3eq.)。1小时后，蒸去溶剂，所得粗品采用制备级HPLC纯化，得到灰白色(white-off)固体化合物(13)(15mg；19％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.15(s，3H)，2.46(s，3H)，2.96(m，4H)，3.67(m，4H)，7.33(d，J＝3.8Hz，1H)，7.61(d，J＝3.8Hz，1H)，12.35(s，1H).M-(ESI)：386.17；M+(ESI)：388.46.HPLC，Rt：3.21min(纯度：99.7％)。
实施例14：N-(5-{5-[(羟基亚氨基)甲基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑2-基)乙酰胺(14)
Figure A20068002703000531
将N-[2-(5-甲酰基-噻吩-2-基)-4-甲基-噻唑-5-基]-乙酰胺(化合物(1)(104mg；0.39mmol；1eq.))室温下溶于THF/乙醇1∶1的混合溶液中(10ml)。加盐酸羟胺(275mg；3.9mmol；10eq.)和吡啶(310μl；3.9mmol；10.0eq.)，然后将反应混合物在70℃下加热30分钟。反应液冷却至室温，并蒸去溶剂。所得粗品溶解于二氯甲烷中，通过小型硅胶柱过滤得到黄色固体化合物(14)，为肟异构体混合物(55mg；55％)。1H NMR(MeOH-d4，300MHz)δ2.25(s，3H)，2.50(s，3H)，6.65(s，1H)，7.12(d，J＝6Hz，1H)，7.40(d，J＝6Hz，1H)，7.72(s，1H).M-(ESI)：280.36；M+(ESI)：282.40.HPLC，Rt：2.64min(纯度：87.8％)。
实施例15：N-[5-(5-氰基-2-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(15)
Figure A20068002703000532
将N-(5-{5-[(羟基亚氨基)甲基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(化合物(14)(100mg；0.36mmol；1eq.))和醋酸铜(3.3mg；0.018mmol；0.05eq.)在无水吡啶(5ml)中75℃下共热1小时。反应液冷却至室温并浓缩至干。所得粗品溶解于二氯甲烷中，用水(10ml)洗涤并用MgSO4干燥。蒸去溶剂后所得粗品以环己烷/乙酸乙酯(90/10)为洗脱剂采用快速色谱法纯化得到黄色粉末化合物(15)(42mg；44％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.22(s，3H)，2.43(s，3H)，7.01(d，J＝6Hz，1H)，7.50(d，J＝6Hz，1H).M-(ESI)：262.3；M+(ESI)：264.3.HPLC，Rt：3.03min(纯度：91％)。
实施例16：5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-羧酸甲酯(16)
Figure A20068002703000541
在微波反应试管中，将N-(5-碘代-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(中间体1(150mg；0.53mmol；1eq))和Pd(dppf)Cl2(19.5mg；0.03mmol；0.05eq.)悬浮于甲苯(3ml)中。将氟化钾(123.6mg；2.13mmol；4eq.)的MeOH(3ml)溶液滴加至先前的溶液中。最后加5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯(中间体2(213.8mg；0.80mmol；1.50eq.))。所得溶液用氩气吹扫，密封试管，120℃微波加热10分钟。得到所需产物以及[2，2′]-二噻吩基-5，5′-二羧酸二甲酯，5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯的自身偶联产物。蒸去溶剂，所得粗品采用制备级HPLC纯化，得到类白色固体化合物(16)(180mg；57％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.15(s，3H)，2.45(s，3H)，3.82(s，3H，OCH3)，7.24(d，J＝4.5Hz，1H)，7.76(d，J＝4.5Hz，1H)，12.31(s，1H).M-(ESI)：295.10；M+(ESI)：297.12.HPLC，Rt：3.21min(纯度：99.6％)。
实施例17：N-{5-[5-(氨基磺酰基)-2-噻吩基]-4-甲基1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(17)
Figure A20068002703000542
将实施例9步骤1中制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(200mg；0.59mmol；1eq.)溶于DCM(10ml)中。加氨的MeOH(0.59ml；2M；1.19mmol；2eq.)溶液和DIEA(460.4mg；3.56mmol；6eq.)。1小时后，蒸去溶剂，所得粗品采用制备级HPLC纯化，得到类白色固体化合物(17)(36mg；17％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.14(s，3H)，2.42(s，3H)，7.16(d，J＝4.5Hz，1H)，7.50(d，J＝4.5Hz，1H)，7.72(s，2H)，12.30(s，1H).M-(ESI)：316.07；M+(ESI)：318.10.HPLC，Rt：2.16min(纯度：99.8％)。
实施例18：N-{5-[5-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]葵-8-基磺酰基)-2-噻吩基]-4-甲基- 1，3-噻唑-2-基}乙酰胺(18)
Figure A20068002703000551
将实施例9步骤1中制备的5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-磺酰氯(200mg；0.59mmol；1eq.)溶于DCM(10ml)中。加1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷(170.0mg；1.19mmol；2eq.)和DIEA(460.4mg；3.56mmol；6eq.)。1小时后，蒸去溶剂，所得粗品采用制备级HPLC纯化，得到黄色固体化合物(18)(96mg；37％)。1H NMR(DMSO-d6)δ1.66-1.78(m，4H)，2.15(s，3H)，2.45(s，3H)，3-3.15(m，4H)，3.83(s，4H)，7.31(d，J＝3.8Hz，1H)，7.61(d，J＝3.8Hz，1H)，12.15(brs，1H).M-(ESI)：444.25；M+(ESI)：442.23.HPLC，Rt：3.39min(纯度：99.6％)。
实施例19：N-[4-甲基-5-(3-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺(19)
Figure A20068002703000552
在微波反应试管中，将N-(5-碘代-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺(中间体1(564.2mg；2mmol；1eq.)和Pd(dppf)Cl2(73.2mg；0.10mmol；0.05eq.)悬浮于甲苯(7ml)中。滴加氟化钾(464.8mg；8mmol；4eq.)的MeOH(7ml)溶液。最后加3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼环戊烷-2-基)噻吩固体(630.3mg；3mmol；1.50eq.)。所得溶液用氩气吹扫，密封试管，120℃微波加热15分钟。反应混合物在Celite上过滤、蒸去溶剂，将所得粗品溶解于EtOAc中，水洗、饱和食盐水洗、MgSO4干燥，然后采用制备级HPLC纯化，得到类白色固体化合物(19)(316.7mg；得率66％)。1H NMR(DMSO-d6)δ2.12(s，3H)，2.35(s，3H)，7.28(dd，J＝1.5，4.9Hz，1H)，7.58(dd，J＝1.5，3.0Hz，1H)，7.67(dd，J＝3.0，4.9Hz，1H)，12.09(s，1H).M-(ESI)：237.03；M+(ESI)：239.03.HPLC，Rt：2.92min(纯度：99.6％)。
实施例20：生物实验
本发明的化合物可以进行下列实验：
A)高通量PI3K脂激酶实验(结合测定)：
本发明化合物抑制PI3K诱导酶的脂磷酸化的作用可以由以下结合测定试验测得。
本测定法结合了闪烁迫近分析技术(scintillation proximity assaytechnoloty)(SPA，Amersham)和新霉素(聚阳离子抗生素)以高度亲和力和特异性结合磷脂的能力。闪烁迫近分析法基于弱放射性同位素(例如3H，125I，33P)的性质。涂覆了新霉素的SPA珠与PI3K重组体和放射性ATP在同一个孔中培养后，通过放射性磷脂与新霉素的特异性结合，将放射性磷脂捕获在SPA珠上，从而检测磷酸化磷脂底物。
向含5μl式(I)受试化合物(溶解于6％的二甲亚砜中，得到浓度为100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、01μM的受试化合物)的384孔MTP中，添加下列实验成分：1)5μl(58ng)人重组GST-PI3Kγ(在Hepes中，40mM，pH7.4，二硫苏糖醇1mM和5％乙二醇)；2)10μl类脂微泡和3)10μl激酶缓冲液([33P]γ-APT 45μM/60nCi，MgCl2 30mM，二硫苏糖醇1Mm，β-磷酸甘油1mM，Na3VO4 100μM，胆酸钠0.3％，在Hepes中40mM，pH7.4)。在室温下轻柔搅拌，孵化180分钟，加入含有100μg涂覆了新霉素的PVT SPA珠的PBS溶液60μl(其中含有ATP 10mM和EDTA5mM)终止反应。继续在室温下轻柔搅拌60分钟使磷脂与新霉素-SPA珠结合。将涂覆了新霉素的PVT SPA珠在1500xg条件下沉淀5分钟，然后用Wallac MicroetaTM平板计数器作闪烁计数对所得的放射性PtdIns(3)P进行定量分析。
下表I中所列数值是对于PI3Kγ的IC50(nM)，也即，要达到对所述靶标50％抑制所需的量。所述数值显示了噻唑化合物对PI3Kγ具有相当大的抑制效能。
下表I中列出了本发明化合物的抑制活性的实施例。
表I：噻唑衍生物对PI3Kγ的IC50值
实施例序号   PI3KIC50(μM)
  1   0.215
  3   0.219
  5   0.249
  8   1.098
b)细胞酶联免疫吸附测定对PI3K抑制的监测
本发明化合物抑制PI3K诱导的Akt/PKB磷酸化作用的效能可通过以下基于细胞的实验加以测定。
补体5a刺激后巨噬细胞巨噬细胞中Akt/PKB磷酸化的测定：在细胞刺激前24小时，将Raw 264：Raw 264-7巨噬细胞巨噬细胞(培养于含10％胎牛血清和抗生素的DMEM-F12培养基中)以20000个细胞/孔置于96孔MTP中。使细胞处于血清饥饿状态下2小后，用50mM的补体5a刺激细胞5分钟，再用抑制剂进行20分钟的预处理。将活化的细胞固定在4％的甲醛中，20分钟后以含1％Troton X-100的PBS洗涤3次。然后在含0.6％H2O2和0.1％叠氮化钠的PBS/Triton中培养20分钟将内源性过氧化物酶阻断，并用PBS/Triton洗涤3次。再用10％胎牛血清的PBS/Triton液培养60分钟后将细胞封闭起来。之后，用含5％牛血清白蛋白(BSA)、以PBS/Triton稀释800倍的初级抗体(抗磷酸丝氨酸473Akt IHC，Cell Signaling)于4℃培养过夜，检测磷酸化Akt/PKB。以PBS/Triton洗涤3次后，用连接山羊抗家兔次级抗体的过氧化物酶(在PBS/Triton中，稀释度为1/400，包含5％牛血清蛋白BSA)培养细胞60分钟，再以PBS/Triton洗涤3次，以PBS中洗涤2次，之后在100μl发光底物试剂溶液(Pierce)中培养2分钟，记录读数(1s/孔)。
下表II中显示的数值反映了与基础水平相比对Akt磷酸化抑制的百分率。所述的数值显示了在巨噬细胞巨噬细胞中噻唑化合物对Akt磷酸化激活作用的明显效应。
下表II中给出了本发明化合物抑制活性的实例。
表II：噻唑衍生物在细胞实验中的IC50值
实施例实施例序号   细胞实验(P-Akt，Elisa)IC50[nM]
  12   322
实施例21：硫胶质诱导的腹膜腔细胞聚集模型
采用以下试验检测本发明化合物体内抑制硫胶质腹腔内攻击后白细胞迁移的作用。
实验方案
8-10周龄雌性C3H小白鼠禁食18小时。腹腔内注射硫胶质(1.5％，40ml/kg)前15分钟，小鼠用式(I)噻唑化合物口服处理。对照小鼠接受作为赋形剂的CMC/Tween。然后采用CO2吸入处死小鼠，用5ml冰冷的PBS/1mM EDTA洗涤腹腔两次。分别取硫胶质攻击后4小时和48小时的灌洗液评估中性粒细胞和巨噬细胞的聚集。用Beckman
Figure A20068002703000581
ACT 5diffTM白细胞计数仪作白细胞(中性粒细胞或巨噬细胞)计数。以地塞米松为参照药物。
下表III列出了化合物抑制活性的实例。
表III：10mg/kg 4小时后中性粒细胞聚集受抑制百分比
  实施例序号   抑制百分比％
  12   38
实施例22：药物制剂的制备
制剂1-片剂
将式(I)化合物干粉与干燥的明胶粘合剂以约1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。将混合物用压片机压成240-270mg片剂，每片含活性噻唑化合物80-90mg。
制剂2-胶囊剂
将式(I)化合物干粉与淀粉稀释剂以约1∶1重量比混合。将混合物充填成250mg胶囊(每个胶囊含125mg活性噻唑化合物)。
制剂3-液体剂
将式(I)化合物(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，压过No.10目US筛，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素(11∶89，50mg)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂用水稀释，并在搅拌下加入。然后加入足量水，使总体积为5ml。
制剂4-片剂
将式(I)化合物干粉与干燥的明胶粘合剂以约1∶2重量比混合。加入少量硬脂酸镁作为润滑剂。将混合物用压片机压成450-900mg片剂(活性噻唑化合物150-300mg)。
制剂5-注射剂
将式(I)化合物溶于缓冲灭菌盐水可注射水性介质，浓度约为5mg/ml。

Claims (21)

1.式(I)所示噻唑衍生物，其几何异构体、其光学活性形式如对映体、非对映体和外消旋体，及其药学上可接收的盐
其中R1选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基和酰基；
R2选自H、卤素、C1-C6-烷基、C2-C6-烯基和C2-C6-炔基；
R3选自如下噻吩基：
Figure A20068002703000022
R4选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、烷氧基羰基、磺酰基和酰基；
R5和R6独立地选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和卤素。
2.如权利要求1所述的噻唑衍生物，其中R1为酰基。
3.如权利要求1或2所述的噻唑衍生物，其中R2为甲基。
4.如前面任一权利要求所述的噻唑衍生物，其中R3为噻吩基T1。
5.如前面任一权利要求所述的噻唑衍生物，其中R3为噻吩基T2。
6.如前面任一权利要求所述的噻唑衍生物，其中R4选自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
7.如前面权利要求1-5之一所述的噻唑衍生物，其中R4为磺酰基。
8.如前面权利要求1-5之一所述的噻唑衍生物，其中R4选自烷氧基羰基和酰基。
9.如前面任一权利要求所述的噻唑衍生物，其中R5和R6为H。
10.如前面任一权利要求所述的噻唑衍生物，选自以下化合物：
N-[5-(5-甲酰基-2-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；
N-(5-{5-[(烯丙氨基)甲基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
N-{5-[5-(羟甲基)-2-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；
5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-羧酸；
N-{4-甲基-5-[5-(吗啉-4-基-羰基)-2-噻吩基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；
N-[4-甲基-5-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；
N-(5-{5-[(4-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-{5-[(3-羟基哌啶-1-基)羰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-{5-[(3-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
N-(5-{5-[(4-羟基哌啶-1-基)磺酰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
N-[5-(5-{[(2-羟乙基)氨基]磺酰基}-2-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；
N-(5-{5-[(烯丙氨基)磺酰基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
N-{4-甲基-5-[5-(吗啉-4-基-磺酰基)-2-噻吩基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；
N-(5-{5-[(E)-(羟基亚氨基)甲基]-2-噻吩基}-4-甲基-1，3-噻唑-2-基)乙酰胺；
N-[5-(5-氰基-2-噻吩基)-4-甲基-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺；
5-[2-(乙酰氨基)-4-甲基-1，3-噻唑-5-基]噻吩-2-羧酸甲酯；
N-{5-[5-(氨基磺酰基)-2-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；
N-{5-[5-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基-磺酰基)-2-噻吩基]-4-甲基-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；
N-[4-甲基-5-(3-噻吩基)-1，3-噻唑-2-基]乙酰胺。
11.用作药物的权利要求1-10所述的噻唑衍生物。
12.权利要求1-10所述噻唑衍生物及其异构体和它们的混合物在制备预防和/或治疗自身免疫性疾病和/或炎症性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌或病毒感染、变态反应、哮喘、胰腺炎、多器官衰竭、肾脏疾病、血小板聚集、癌症、移植、精子运动、红细胞缺乏症、移植物排斥反应或肺部损伤的药物中的应用精子运动。
13.如权利要求12所述的应用，其中所述疾病选自多发性硬化症、牛皮癣、类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮、炎症性肠病、肺部感染、血栓症或者脑感染或炎症如脑膜炎或者脑炎。
14.如权利要求12所述的应用，其中所述疾病选自阿尔茨海默病、亨廷顿舞蹈症、中枢损伤、中风或者局部缺血性疾病。
15.如权利要求12所述的应用，其中所述疾病选自动脉硬化症、心脏肥大、心肌细胞功能不良、高血压或者血管收缩。
16.如权利要求12所述的应用，其中所述疾病选自慢性阻塞性肺病、过敏性休克纤维化、牛皮癣、变态反应性疾病、哮喘、中风或者缺血状态、缺血-再灌注、血小板聚集/活化、骨骼肌萎缩/肥大、肿瘤组织中白细胞聚集、血管新生、入侵转移、恶性黑色素瘤、卡波西肉瘤、急性或者慢性的细菌和病毒感染、脓血症、移植物排斥反应、肾小球硬化、肾小球肾炎、进行性肾纤维化、肺的内皮细胞或者表皮细胞损伤或者普通肺气道感染。
17.如权利要求12-16之一所述的应用，所述应用是调控、特别是抑制PI3激酶的活性。
18.如权利要求12-16之一所述的应用，其中所述PI3激酶是PI3激酶γ。
19.药物组合物，包含至少一种权利要求1-10之一所述噻唑衍生物及其药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
20.制备权利要求1-10之一所述噻唑衍生物的方法，包括以下步骤：式(P1)所示的化合物与式(P2)所示衍生物在钯复合物和碱存在下进行反应：
Figure A20068002703000041
其中X为Br或I，R7选自H和C1-C6烷基或取代的C1-C6烷基，其中-B(OR7)2基团可任选地形成一个杂环。
21.式(P2)所示化合物：5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二噁硼环戊烷-2-基)噻吩-2-羧酸甲酯。
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