CN101163681A - 2,3-二氮杂萘酮衍生物及其医药品 - Google Patents

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Abstract

提供具有良好的PDE4抑制活性、TNF－α产生抑制活性的新化合物。此外，本发明提供特应性皮炎等的预防或治疗药。本发明由新的下述结构通式[1]表示的2，3－二氮杂萘酮衍生物或其药学上可接受的盐以及含有该衍生物或其盐作为有效成分的医药组合物构成。结构式[1]中：6位至7位的下述的部分结构表示单键或双键，R1、R2表示烷基等，Y表示亚苯基等，Z表示亚烷基等，R3表示1～3环性的饱和或不饱和的环状胺基等，R31、R32表示烷基等。

Description

2，3-二氮杂萘酮衍生物及其医药品
技术领域
本发明涉及2，3-二氮杂萘酮(phthalazinone)衍生物及含有该衍生物作为有效成分的医药组合物。
背景技术
作为重要的细胞内第二信使的环腺苷酸(以下称为“cAMP”)及环鸟苷酸(以下称为“cGMP”)分别介以cAMP及cGMP依赖性的蛋白激酶的活性化进行靶蛋白的磷酸化，调节各种细胞机能(例如，参照非专利文献1～3)。这些cAMP及cGMP的细胞内浓度的调节被其生成系及分解系巧妙地控制。其中，它们的分解通过被称为磷酸二酯酶(以下称为“PDE”)的水解酶实施(例如，参照非专利文献4～5)。PDE目前被鉴定至少有11种的同工酶，被称为I型PDE～XI型PDE，已知它们的特征性结构、酶化学性质、组织及细胞内位置(例如，参照非专利文献6～8)。其中，IV型PDE(以下称为“PDE4”)是cAMP特异性PDE，广泛地分布于呼吸道平滑肌、肝脏、心脏、脑及免疫组织等组织。
分布于脑的PDE4在哺乳类的中枢神经系统中是主要的PDE同工酶，与调节神经细胞内cAMP浓度等中枢神经机能控制有很大关系(例如，参照非专利文献81～84)。作为第一代的PDE4抑制剂被公知的环戊苯吡酮最初发现时在临床是作为抗抑郁药被开发的(例如，参照非专利文献85～86)。
此外，PDE4局部存在于淋巴细胞、单核细胞·巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、中性白细胞等与炎症发病有关的免疫系统及炎性细胞内。PDE4在这些细胞中调节细胞内cAMP浓度，控制炎性细胞的活性化及对炎症部位的浸润、角化细胞的活性化等炎性细胞的机能(例如，参照非专利文献9～12)。
通过抑制PDE4，这些炎性细胞内的cAMP浓度上升，组胺及白三烯等介质的产生·游离、肿瘤坏死因子α(以下称为“TNF-α”)及白细胞介素(以下称为“IL”)-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-8等各种炎性细胞因子的产生·游离被抑制(例如，参照非专利文献13～22)。
这些炎性细胞因子中，炎症诱发能力特别强的物质是TNF-α。TNF-α最初作为具备引发肿瘤细胞的坏死的作用的可溶性因子被发现(例如，参照非专利文献23～24)。后来，不仅认为TNF-α会引起全身的炎性反应，还认为它是具有程序性细胞死亡诱导、免疫抑制、恶病质、非可逆休克、血管新生、HIV病毒的复制等广泛的生理活性的强力的炎性细胞因子(例如，参照非专利文献25～29)。
人TNF-α作为由233个氨基酸形成的26kDa的膜结合蛋白产生，被输送到细胞膜表面后，被TNF转换酶剪切，由157个氨基酸形成分子量为17kDa的可溶型蛋白，被释放至细胞外(例如，参照非专利文献30～31)。TNF-α在生物体有炎症时主要通过活性化巨噬细胞产生，如果作用于在免疫系统的细胞等表达的TNF-α受体，则引起NF-κB或AP-1等复制因子的活性化，诱导IL-1、IL-2、IL-6、IL-8等的产生，以及IL-1或IL-6受体的表达。TNF-α在引起炎症反应的细胞因子级联中被认为从最上游控制其它的炎性细胞因子及其受体，通过仅抑制TNF-α，可抑制IL-1、IL-6、IL-8等的产生。另外，已知仅抑制IL-1，IL-6和IL-8的产生不会受到抑制(例如，参照非专利文献26、32～38)。
此外，明确了TNF-α诱导炎症部位的E-选择蛋白等黏着分子或单核细胞化学引诱物蛋白-1(Monocyte Chemoattractant Protein-1，MCP-1)等趋化因子的表达，具有增强炎性细胞由循环血中向发生炎症的皮肤、肠道及关节等病变部位浸润·蓄积的作用。另外，TNF-α还与胶原酶等蛋白酶、C3补体蛋白、NO合成酶、环加氧酶-2(COX-2)等的活性化诱导、以前列腺素为代表的各种炎性介质的产生等有关(例如，参照非专利文献39～43)。
这些事实都显示出以下的可能性。即，如果特异性地抑制TNF-α这类分子，则使炎性细胞因子级联反应在初始阶段停止，能够多方面地抑制广泛的炎症反应。因此，TNF-α产生抑制剂被期待成为与现有的治疗药相比对于各种炎性疾病的适用性更高的新一代的抗炎药。
近年，已知以TNF-α抑制为原理的抗TNF-α抗体英夫利西单抗(infliximab)等对于和TNF-α关系密切的局限性回肠炎、关节风湿病及牛皮癣等难治愈的慢性炎性疾病具有明显的治疗效果。藉此，在临床治疗中TNF-α产生抑制剂被认为是划时代的新药，基于TNF-α抑制作用的慢性炎症治疗的概念被确立(例如，参照非专利文献48～50)。
如上所述，由于PDE4抑制剂抑制以作为强力的炎症诱发物质的TNF-α为代表的IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-8等各种炎性细胞因子的产生·游离等，被期待能够阻止由这些炎症诱发物质等传播的炎症反应的开始及发展·延长化。即，PDE4抑制剂作为与细胞因子有关的疾病，例如特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性关节风湿病、溃疡性大肠炎、局限性回肠炎、败血症、链球菌中毒性休克综合征、肾炎、肝炎、脑血管功能不全、多发性硬化症、AIDS、同种移植排斥、骨性关节炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性脑脊髓炎等多种炎性或自身免疫性疾病的预防·治疗药有用。另外，被期待成为已知与PDE4有关的其它疾病，例如，哮喘、慢性支气管炎、慢性闭塞性呼吸系统疾病(COPD)等的预防·治疗药(例如，参照非专利文献51～61)。
如上所述，PDE4抑制剂具有良好的广泛的抗炎作用，另一方面与中枢神经机能的控制有关，因此，PDE4抑制剂作为炎性或自身免疫性疾病的预防·治疗剂使用时，有时会因为恶心、呕吐或头痛等中枢系统的副作用而受到使用限制(例如，参照非专利文献74、76～80)。
作为公知的具有2，3-二氮杂萘酮骨架的PDE4抑制剂，已知下述结构式[A]表示的化合物(例如，参照专利文献1)。
Figure S200680013390XD00031
专利文献1：WO98/31674
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发明的揭示
本发明的主要目的是提供具有良好的PDE4抑制活性、TNF-α产生抑制活性的新化合物。此外，本发明提供特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性关节风湿病、溃疡性大肠炎、局限性回肠炎、败血症、链球菌中毒性休克综合征、肾炎、肝炎、脑血管功能不全、多发性硬化症、AIDS、同种移植排斥、骨性关节炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性脑脊髓炎、哮喘、慢性支气管炎、慢性闭塞性呼吸系统疾病(COPD)等的预防及治疗药。
本发明者进行各种认真地探讨后发现，新的下述结构通式[1]表示的2，3-二氮杂萘酮衍生物(以下称为本发明化合物)或其药学上可接受的盐能够实现上述目的，藉此完成本发明。
Figure S200680013390XD00071
结构式[1]中，
6位至7位的下述的部分结构表示单键或双键。即，结构式[1]包括具有4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮骨架的化合物和具有4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮骨架的化合物两者。本说明书中所示的结构式中的该部分结构的含义相同。
Figure S200680013390XD00072
R1、R2相同或不同，表示烷基或环烷基。
Y表示亚苯基或成环原子数为6、具有1个或2个作为成环原子的氮原子的2价芳香族杂环基。
Z表示单键、亚烷基、亚烯基或亚炔基。
R3表示成环原子数为5～10的1～3环性的饱和或不饱和的环状胺基，该环状胺基具有至少1个作为成环原子的氮原子，还可具有1～3个氮原子、氧原子或硫原子作为成环原子。所述环状胺基可经R31、R32取代，作为成环原子的氮原子可形成氧化物。
R31、R32相同或不同，表示烷基、烷氧基、羟基、卤素或氧代基，或者R31和R32一起表示亚甲二氧基或亚乙二氧基。
此外，本发明还涉及含有本发明化合物作为有效成分的医药组合物，具体可例举特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性关节风湿病、溃疡性大肠炎、局限性回肠炎、败血症、链球菌中毒性休克综合征、肾炎、肝炎、脑血管功能不全、多发性硬化症、AIDS、同种移植排斥、骨性关节炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性脑脊髓炎、哮喘、慢性支气管炎、慢性闭塞性呼吸系统疾病(COPD)等的预防或治疗药。
上述结构式[1]中，作为6位至7位的部分结构优选双键。即，优选具有4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮骨架的化合物。
上述结构式[1]中，R1和R2相同或不同，优选烷基。
上述结构式[1]中，Y优选亚苯基。
上述结构式[1]中，Z优选单键或亚烷基，尤其好的是亚烷基。
上述结构式[1]中，R3可经R31、R32取代，优选吗啉-4-基、4-氧-吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、硫代吗啉-4-基或咪唑-1-基，R31、R32相同或不同，优选烷基或氧代基。
作为本发明化合物，具体例如可例举以下的(1)～(26)的任一项的2，3-二氮杂萘酮衍生物或其药学上可接受的盐。
(1)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(2)顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(3)顺式-(-)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(4)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(5)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(6)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(4-氧代哌啶-1-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(7)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(反式-2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(8)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(9)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(咪唑-1-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(10)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(11)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(12)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[6-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(13)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(14)顺式-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(15)顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(16)顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(3-氧代哌嗪-1-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(17)顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(18)顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(19)顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(2，6-二氧代-哌啶-1-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(20)顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[3-(3-氧代哌嗪-1-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(21)顺式-(+)-4-{4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基甲基]苯甲基}吗啉4-氧化物
(22)顺式-4-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(23)顺式-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(24)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-吗啉-4-基苯甲基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(25)顺式-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(26)顺式-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
本发明化合物在2，3-二氮杂萘酮骨架的4a位及8a位上具有不对称碳。特别是构型不被特定时，本发明还包含几何异构体(4a，8a-顺式体、4a，8a-反式体)、旋光异构体(4aS，8aS体、4aS，8aR体、4aR，8aS体、4aR，8aR体)及它们的混合物。
以下对本发明进行详述。
本发明中的烷基是指直链状或支链状的碳数1～10的烷基，例如可例举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、异己基、正庚基、异庚基、正辛基、正壬基、正癸基。尤其好的是直链状的碳数1～6的烷基，更好的是直链状的碳数1～3的烷基。
烷氧基的烷基部分可例举上述烷基。
本发明中的环烷基例如为碳数3～10的1～3环性的环状烷基，例如可例举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基(1-金刚烷基、2-金刚烷基等)、2-二环[3.1.1]庚基、2-二环[2.2.1]庚基。尤其好的是碳数3～8的单环性的环烷基，更好的是碳数4～6的单环性的环烷基。
本发明中的亚苯基例如可例举1，2-亚苯基、1，3-亚苯基、1，4-亚苯基。
本发明中的2价芳香族杂环基是成环原子数为6的具有1个或2个作为成环原子的氮原子的基团，例如可例举以下的基团。
Figure S200680013390XD00101
本发明中的亚烷基是指直链状或支链状的碳数1～6的亚烷基，例如可例举以下的基团。
Figure S200680013390XD00111
尤其好的是碳数1～4的亚烷基，更好的是碳数1～3的亚烷基。
本发明中的亚烯基是指直链状或支链状的碳数2～6的亚烯基，例如可例举以下的基团。
-CH＝CH- -CH＝CHCH2- -CH2CH＝CH-
Figure S200680013390XD00112
尤其好的是碳数2～4的亚烯基，更好的是碳数2或3的亚烯基。
本发明的亚炔基是指直链状或支链状的碳数2～6的亚炔基，例如可例举以下的基团。
-C≡C- -C≡CCH2- -CH2C≡C-
尤其好的是碳数2～4的亚炔基，更好的是碳数2或3的亚炔基。
本发明中的饱和或不饱和的环状胺基是指成环原子数为5～10的1～3环性的饱和或不饱和的环状胺基，该氨基具有至少1个作为成环原子的氮原子，还可具有1～3个氮原子、氧原子或硫原子作为成环原子。该环状胺基可经R31、R32取代，作为成环原子的氮原子可形成氧化物。具体可例举吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、吗啉-4-基、4-氧-吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、咪唑-1-基、二氢吡啶-1-基、1，2，3，6-四氢吡啶-1-基、高哌嗪-1-基、2，3-二氢-1H-吲哚-1-基、1，2，3，4-四氢喹啉-1-基、1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基、八氢喹啉-1-基。该环状胺基可被选自烷基、烷氧基、羟基、卤素及氧代基的1或2个基团取代。
本发明中的卤素可例举氟、氯、溴、碘。
附图的简单说明
图1表示利用被验化合物和甾族化合物试剂的序贯疗法对皮炎的作用效果。纵轴表示耳壳肿胀率(％)，横轴表示时间(天)。图1中，-●-表示涂布了甾族化合物试剂后再涂布本发明化合物时的实验结果，-△-表示继续涂布了甾族化合物试剂时的实验结果，-□-表示涂布甾族化合物试剂后再涂布凡士林时的实验结果。
实施发明的最佳方式
本发明化合物可由公知的化合物或容易合成的中间体，例如按照下述方法制得。本发明化合物的制备中，原料具有对反应有影响的取代基时，一般预先通过公知方法用合适的保护基将原料保护起来后再实施反应。保护基可在反应后按照常规方法脱离。
制法1(Z为亚烷基、亚烯基、亚炔基的化合物[1a]的制备方法)
上述反应式中，Y、R1、R2、R3的含义如前所述，Z1表示亚烷基、亚烯基、亚炔基，L1、L2表示离去基团。
步骤1
化合物[2]和化合物[3]的反应可按照常规方法实施(例如，参照专利文献1、非专利文献62～63)。例如，可在碱(例如，碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、氢化钠、正丁基锂、甲醇钠、乙醇钠)存在下或无碱存在下，于-20～150℃实施反应。可使用的溶剂只要不影响反应即可，无特别限定，例如可例举四氢呋喃、乙醚等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，乙腈、丙腈等腈类，苯、甲苯等烃类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类，甲醇、乙醇、异丙醇等醇类或它们的混合溶剂。反应时间随原料及碱的种类、反应温度等而异，通常宜为30分钟～48小时。化合物[3]和碱的用量相对于化合物[2]较好为1～10倍摩尔量。
对离去基团L1、L2无特别限定，例如为氯化物、溴化物、碘化物等卤素类取代基，通过酯化等被活性化的羟基(例如，对甲苯磺酰基、甲磺酰基)。
步骤2
步骤1获得的化合物[4]和作为饱和或不饱和的环胺的化合物[5]的反应可按照常规方法实施。例如，可在碱(例如，碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、氢化钠、正丁基锂、甲醇钠、乙醇钠)存在下或无碱存在下，于-20～150℃实施反应。可使用的溶剂只要不影响反应即可，无特别限定，例如可例举四氢呋喃、乙醚等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，乙腈、丙腈等腈类，苯、甲苯等烃类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类，甲醇、乙醇、异丙醇等醇类或它们的混合溶剂。反应时间随原料及碱的种类、反应温度等而异，通常宜为30分钟～48小时。化合物[5]的用量相对于化合物[4]较好为1～10倍摩尔量。
作为原料化合物的化合物[2]例如可按照与专利文献1、非专利文献62～64记载的方法同样的方法制得。
作为原料化合物的化合物[3]除了可使用市售品以外，例如还可以按照与非专利文献65～67记载的方法同样的方法制得。
制法2(Z为单键的化合物[1c]的制备方法)
上述反应式中，Y、R1、R2、R3的含义如前所述，Z3表示单键，L4、L5表示离去基团。
步骤1
化合物[2]和化合物[8]的反应可按照常规方法实施。例如可按照与制法1的步骤1同样的方法制得。
对离去基团L4、L5无特别限定，例如为氯化物、溴化物、碘化物等卤素类取代基，通过酯化等被活性化的羟基(例如，对甲苯磺酰基、甲磺酰基)。
步骤2
步骤1获得的化合物[9]和作为饱和或不饱和的环胺的化合物[5]的反应可按照常规方法实施。例如，可在碱(例如，碳酸钾、碳酸钙、碳酸钠、碳酸铯、三乙胺、吡啶、2，6-二甲基吡啶、氢化钠、正丁基锂、苯基锂、甲醇钠、乙醇钠)存在下或无碱存在下，于-20～200℃实施反应。也可通过使用了钯催化剂、铜催化剂的方法制得(例如，参照非专利文献70～72，75)。
作为钯催化剂，例如可例举四(三苯基膦)钯、二氯二(三苯基膦)钯、二氯二(三邻甲苯基膦)钯、二(二苯亚甲基)钯，作为铜催化剂，例如可例举碘化铜。此外，作为配体，可例举三(2-甲基苯基)膦、1，1’-二(二苯基膦)二茂铁、2，2 ’-二(二苯基膦)1，1’-联萘、N-甲基甘氨酸、L-脯氨酸。可使用的溶剂只要不影响反应即可，无特别限定，例如可例举四氢呋喃、乙醚等醚类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，乙腈、丙腈等腈类，苯、甲苯等烃类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类，甲醇、乙醇、异丙醇、2-甲氧基乙醇等醇类、二甲亚砜或它们的混合溶剂。反应时间随原料及碱的种类、反应温度等而异，通常宜为30分钟～48小时。化合物[5]的用量相对于化合物[9]较好为1～10倍摩尔量。
作为原料化合物的化合物[8]除了可使用市售品以外，例如还可以按照与非专利文献68记载的方法同样的方法制得。
本发明化合物为N-氧化物的化合物(例如，参照实施例21)可按照常规方法制得最终的步骤获得的化合物。例如，可通过利用mCPBA或过氧化氢等进行氧化而制得(例如，参照非专利文献87、88)。
本发明化合物可直接作为医药品使用，也可使用其药学上可接受的盐。作为该盐，例如可例举盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等无机酸的盐，乙酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸、琥珀酸、富马酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸等有机酸的盐等。
例如，将本发明化合物溶于氯化氢的醇溶液、乙酸乙酯溶液或醚溶液，可制得本发明化合物的盐酸盐。
本发明化合物或其药学上可接受的盐如后述的试验例所示，可作为医药品使用，特别是对于特应性皮炎等炎性疾病有效。
本发明化合物或其药学上可接受的盐作为医药品给药时，本发明化合物或其药学上可接受的盐可对包括人在内的哺乳动物直接给药，也可作为在药学上可接受的无毒性且惰性的载体中例如含有0.001～99.5％、优选0.001～90％的医药组合物给药。
作为载体可使用固体、半固体或液状稀释剂、填充剂及其它的处方用助剂的1种以上。医药组合物最好以给药单元形态给药。对于本发明的医药组合物的给药形态无特别限定，但通常是以适合该给药方法的剂型给药。特别理想的是局部给药(经皮给药、吸入等)。
作为包括特应性皮炎在内的炎性疾病的治疗剂的用量最好考虑疾病的性质和程度、年龄、体重等患者的状态及给药方法等后设定，通常，成人1天的本发明化合物或其药学上可接受的盐的有效成分量一般为0.01～1000mg/人，较好为0.1～500mg/人。
可根据情况低于上述值，也可根据需要高于上述用量。此外，也可1天分2～5次给药。
实施例
以下，例举参考例、实施例、试验例及制剂例，对本发明进行更详细地说明，但本发明并不仅限于此。
参考例1顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂 萘-1-酮
使用顺式-2-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸及肼一水合物，按照公知方法(例如，参照专利文献1或非专利文献62)制得。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.1-2.3(3H，m)，2.85(1H，t)，3.0(1H，d)，3.4(1H，m)，3.93(3H，s)，3.94(3H，s)，5.76(2H，m)，6.87(1H，d)，7.24(1H，d)，7.47(1H，d)，8.71(1H，s)
参考例2顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二 氮杂萘-1-酮
使用顺式-(+)-2-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸(参照非专利文献64)及肼一水合物，按照公知方法(例如，参照专利文献1或非专利文献64)制得。
旋光率[α]D 25＝581.09°(c＝1.0，氯仿)
参考例3顺式-(-)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氧-2H-2，3-二 氮杂萘-1-酮
使用顺式-2-(-)-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸(参照非专利文献64)及肼一水合物，按照公知方法(例如，参照专利文献1或非专利文献64)制得。
旋光率[α]D 25＝-665.79°(c＝1.0，氯仿)
参考例4顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二 氮杂萘-1-酮
使用顺式-[2-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)]环己烷羧酸及肼一水合物，按照公知方法(例如，参照专利文献1或非专利文献62)制得。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.3-1.9(7H，m)，2.55(1H，m)，2.76(1H，bs)，3.13(1H，m)，3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，6.86(1H，d)，7.20(1H，dd)，7.45(1H，d)，8.5(1H，s)
参考例5顺式-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢 -2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
使用顺式-2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰基)-1，2，3，6-四氢苯甲酸及肼一水合物，按照公知方法(例如，参照专利文献1或非专利文献63)制得。
熔点153～155℃(熔解)
参考例6反式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二 氮杂萘-1-酮
使用反式-[2-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)]环己烷羧酸及肼一水合物，按照公知方法(例如，参照专利文献1或非专利文献62)制得。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.0-1.5(4H，m)，1.8-1.95(2H，m)，2.1-2.25(2H，m)，2.4-2.7(2H，m)，3.91(6H，s)，6.88(3H，s)，8.56(1H，s)
参考例7顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂 萘-1-酮
使用顺式-3-[6-(3，4-二乙氧基苯甲酰基)环己烯基羧酸及肼一水合物，按照公知方法(例如，参照专利文献1或非专利文献63)制得。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.45(6H，t)，2.1-2.6(3H，m)，2.84(1H，t)，2.98(1H，bd)，3.32-3.41(1H，m)，4.13(4H，dd)，5.74(2H，m)，6.86(1H，d)，7.19(1H，dd)，7.44(1H，d)，8.84(1H，s)
实施例1  顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]- 4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
步骤1顺式-2-(4-溴甲基苯甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
将参考例1  获得的顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮6.33g溶于63mL的N，N-二甲基甲酰胺后，冰冷下加入氢化钠1.06g，室温下搅拌45分钟。用15分钟的时间将该悬浊液慢慢滴入1，4-二-溴甲基苯29.2g的N，N-二甲基甲酰胺63mL溶液中后，室温下搅拌1.5小时。将其注入1.5L冰水后，用乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用水及饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后减压蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法对粗生成物进行精制，获得呈无色非晶态的目的化合物5.81g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.95-2.30(3H，m)，2.82(1H，t)，3.0(1H，d)，3.34(1H，ddd)，3.92(6H，s)，4.46(2H，s)，5.03(2H，dd)，5.73(2H，m)，6.85(1H，d)，7.0-7.5(6H，m)
步骤2顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
将步骤1获得的顺式-2-(4-溴甲基苯甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮5.72g及碳酸钾2.52g加入无水四氢呋喃(122mL)中后，添加1.84mL吗啉，室温下搅拌21小时。用滤纸过滤不溶物后，减压蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法对残留物进行精制，获得呈白色非晶态的目的化合物5.51g。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.95-2.3(3H，m)，2.42(4H，t)，2.82(1H，t)，3.04(1H，d)，3.35(1H，ddd)，3.46(2H，s)，3.69(4H，t)，3.92(3H，s)，3.93(3H，s)，5.04(2H，dd)，5.72(2H，m)，6.85(1H，d)，7.2-7.37(5H，m)，7.45(1H，d)
元素分析值(C28H33N3O4·2H2O)
计算值(％)C：70.18H：7.03N：8.77
实测值(％)C：70.12H：7.10N：8.75
实施例2-1顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯 甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
步骤1顺式-(+)-2-(4-溴甲基苯甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例1的步骤1的方法，采用顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(参考例2)替代顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，获得目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.95-2.30(3H，m)，2.82(1H，t)，3.0(1H，d)，3.34(1H，ddd)，3.92(6H，s)，4.46(2H，s)，5.03(2H，dd)，5.73(2H，m)，6.85(1H，d)，7.0-7.5(6H，m)
旋光率[α]D 25＝385.79°(c＝1.0，氯仿)
步骤2顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例1的步骤2的方法，采用步骤1获得的顺式-(+)-2-(4-溴甲基苯甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮替代顺式-2-(4-溴甲基苯甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，获得目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.95-2.3(3H，m)，2.42(4H，t)，2.82(1H，t)，3.04(1H，d)，3.35(1H，ddd)，3.46(2H，s)，3.69(4H，t)，3.92(3H，s)，3.93(3H，s)，5.04(2H，dd)，5.72(2H，m)，6.85(1H，d)，7.2-7.37(5H，m)，7.45(1H，d)
旋光率[α]D 25＝397.59°(c＝1.0，氯仿)
实施例2-2顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯 甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮1马来酸盐
加热搅拌下，在实施例2-1的步骤2获得的顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮200mg的2-丙醇(2mL)溶液中加入马来酸49mg后，加入少量的乙醇，室温下搅拌后减压蒸除，获得呈白色粉末的目的化合物103mg。
元素分析值(C32H37N3O8)
计算值(％)C：64.96H：6.30N：7.10
实测值(％)C：64.66H：6.19N：7.04
实施例3顺式-(-)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲 基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例1的方法，采用顺式-(-)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮(参考例3)替代顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，获得目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.95-2.3(3H，m)，2.42(4H，t)，2.82(1H，t)，3.04(1H，d)，3.35(1H，ddd)，3.46(2H，s)，3.69(4H，t)，3.92(3H，s)，3.93(3H，s)，5.04(2H，dd)，5.72(2H，m)，6.85(1H，d)，7.2-7.37(5H，m)，7.45(1H，d)
旋光率[α]D 25＝-419.19°(c＝1.0，氯仿)
实施例4顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯甲基]- 4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例1的步骤2的方法，用哌啶替代吗啉，获得呈白色非晶态的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.4-1.62(6H，m)，1.9-2.37(8H，m)，2.82(1H，t)，3.03(1H，bd)，3.33(1H，ddd)，3.45(2H，s)，3.91(3H，s)，3.92(3H，s)，5.02(2H，dd)，5.70(2H，m)，6.85(1H，d)，7.20-7.36(5H，m)，7.45(1H，d)
实施例5顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺 [4，5]癸-8-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例1的步骤2的方法，用1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸烷替代吗啉，获得呈白色非晶态的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.6-1.8(4H，m)，1.9-2.3(3H，m)，2.50(4H，t)，2.82(1H，t)，3.02(1H，bd)，3.36(1H，ddd)，3.48(2H，s)，3.92(10H，m)，5.02(2H，dd)，5.72(2H，m)，6.85(1H，d)，7.2-7.36(5H，m)，7.45(1H ，d)
元素分析值(C31H37N3O5·5H2O)
计算值(％)C：68.87H：7.08N：7.77
实测值(％)C：68.72H：6.80N：7.73
实施例6顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(4-氧代哌啶-1-基甲基)苯 甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例1的步骤2的方法，用4-哌啶酮盐酸盐一水合物替代吗啉，获得呈白色非晶态的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.9-2.3(3H，m)，2.47(4H，t)，2.72(4H，t)，2.83(1H，t)，3.02(1H，d)，3.34(1H，ddd)，3.58(2H，s)，3.92(3H，s)，3.93(3H，s)，5.05(2H，dd)，5.72(2H，m)，6.86(1H，d)，7.22-7.39(5H，m)，7.46(1H，d)
实施例7顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(反式-2，6-二甲基吗啉-4- 基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例1的步骤2的方法，用2，6-二甲基吗啉替代吗啉，获得呈白色非晶态的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2(6H，d)，1.9-2.3(4H，m)，2.43(2H，dd)，2.82(1H，t)，3.02(1H，d)，3.27-3.40(3H，m)，3.92(3H，s)，3.93(3H，s)，4.0(2H，m)，5.07(2H，dd)，5.72(2H，m)，6.86(1H，d)，7.21-7.36(5H，m)，7.46(1H，d)
实施例8顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4- 基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例7的方法，获得呈白色非晶态的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.11(6H，d)，1.73(2H，t)，1.9-2.3(3H，m)，2.68(2H，d)，2.85(1H，t)，3.03(1H，d)，3.37(1H，m)，3.45(2H，s)，3.66(2H，m)，3.92(3H，s)，3.93(3H，s)，5.05(2H，dd)，5.72(2H，m)，6.86(1H，d)，7.21-7.37(5H，m)，7.45(1H，d)
实施例9顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(咪唑-1-基甲基)苯甲基]- 4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
冰冷下，在咪唑的N，N-二甲基甲酰胺1mL溶液中加入氢化钠30mg，搅拌10分钟。然后，滴加实施例1的步骤1获得的顺式-2-(4-溴甲基苯甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮230mg的N，N-二甲基甲酰胺2mL溶液，搅拌10分钟。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水和饱和食盐水洗涤后用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法精制粗生成物，获得呈白色非晶态的目的化合物110mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.8-2.3(3H，m)，2.81(1H，t)，3.02(1H，d)，3.35(1H，ddd)，3.92(6H，s)，5.00(2H，dd)，5.08(2H，s)，5.72(2H，m)，6.86(1H，d)，6.88(1H，s)，7.07-7.11(3H，m)，7.23(1H，dd)，7.36-7.44(3H，m)，7.52(1H，s)
实施例10顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯甲基] -4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
步骤1顺式-2-(3-溴甲基苯甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例1的步骤1的方法，用1，3-二-溴甲基苯替代1，4-二-溴甲基苯，获得目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.9-2.30(3H，m)，2.83(1H，t)，3.04(1H，d)，3.34(1H，ddd)，3.92(3H，s)，3.93(3H，s)，4.47(2H，s)，5.03(2H，dd)，5.73(2H，m)，6.86(1H，d)，7.2-7.44(6H，m)
步骤2顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例1的步骤2的方法，采用步骤1获得的顺式-2-(3-溴甲基苯甲基)-4-(3，4二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮替代顺式-2-(4-溴甲基苯甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，获得呈白色非晶态的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.80-2.3(3H，m)，2.39(4H，t)，2.83(1H，t)，3.04(1H，d)，3.37(1H，ddd)，3.46(2H，s)，3.64(4H，t)，3.92(6H，s)，5.03(2H，dd)，5.72(2H，m)，6.85(1H，d)，7.21-7.44(5H，m)，7.44(1H，d)
实施例11顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-(吗啉-4-基甲基)苯甲基] -4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
步骤1顺式-2-(2-溴甲基苯甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例1的步骤1的方法，用1，2-二-溴甲基苯替代1，4-二-溴甲基苯，获得呈无色非晶态的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.8-2.30(3H，m)，2.84(1H，t)，3.05(1H，d)，3.34(1H，ddd)，3.92(3H，s)，3.93(3H，s)，4.85(2H，dd)，5.2(2H，dd)，5.73(2H，m)，6.86(1H，d)，7.2-7.5(6H，m)
步骤2顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例1的步骤2的方法，采用步骤1获得的顺式-2-(2-溴甲基苯甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮替代顺式-2-(4-溴甲基苯甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，获得呈白色非晶态的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.90-2.3(3H，m)，2.46(4H，t)，2.82(1H，t)，3.03(1H，d)，3.35(1H，ddd)，3.65-3.7(6H，m)，3.90(3H，s)，3.92(3H，s)，5.25(2H，dd)，5.72(2H，m)，6.85(1H，d)，7.2-7.27(4H，m)，7.38-7.41(2H，m)
实施例12顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[6-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2- 基甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
步骤1顺式-2-(6-溴甲基吡啶-2-基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例1的步骤1的方法，用2，6-二-溴甲基吡啶(例如，参照非专利文献73)替代1，4-二-溴甲基苯，获得目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.15-2.4(2H，m)，2.8-3.1(3H，m)，3.4(1H，m)，3.89(3H，s)，3.91(3H，s)，4.51(2H，s)，5.22(2H，dd)，5.75(2H，m)，6.88(1H，d)，7.12(1H，d)，7.2-7.3(2H，m)，7.43(1H，dd)，7.63(1H，t)
步骤2顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[6-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例1的步骤2的方法，采用步骤1获得的顺式-2-(6-溴甲基吡啶-2-基甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮替代顺式-2-(4-溴甲基苯甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，获得呈白色非晶态的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：2.1-2.4(3H，m)，2.49(4H，t)，2.92(1H，t)，3.05(1H，d)，3.40(1H，ddd)，3.62(2H，s)，3.68(4H，t)，3.88(3H，s)，3.91(3H，s)，5.20(2H，dd)，5.76(2H，m)，6.85(1H，d)，7.07(1H，d)，7.2-7.31(2H，m)，7.40(1H，d)，7.59(1H，t)
元素分析值(C27H32N4O4·H2O)
计算值(％)C：65.57H：6.93N：11.33
实测值(％)C：65.65H：6.56N：11.30
实施例13顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲 基]-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
步骤1顺式-2-(4-溴甲基苯甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例1的步骤1的方法，用参考例4获得的顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮替代顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，获得呈无色油状物的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2-1.9(7H，m)，2.57(1H，d)，2.73(1H，s)，3.09(1H，m)，3.91(6H，s)，4.47(2H，s)，5.03(2H，dd)，6.85(1H，d)，7.17(6H，m)
步骤2顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-吗啉-4-基甲基苯甲基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例1的步骤2的方法，采用步骤1获得的顺式-2-(4-溴甲基苯甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮替代顺式-2-(4-溴甲基苯甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，获得呈白色非晶态的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.2-1.9(7H，m)，2.42(4H，t)，2.55(1H，m)，2.73(1H，m)，3.08(1H，m)，3.46(2H，s)，3.69(4H，t)，3.91(6H，s)，5.03(2H，dd)，6.85(1H，d)，7.2-7.45(6H，m)
元素分析值(C28H35N3O4·0.2H2O)
计算值(％)C：69.89H：7.41N：8.73
实测值(％)C：69.75H：7.20N：8.57
实施例14顺式-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基) 苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
步骤1顺式-2-(4-溴甲基苯甲基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例1的步骤1的方法，用参考例5获得的顺式-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮替代顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，获得呈白色非晶态的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.55-2.3(11H，m)，2.82(1H，t)，3.1(1H，d)，3.35(1H，ddd)，3.88(3H，s)，4.47(2H，s)，4.75-4.9(1H，m)，5.0(2H，dd)，5.75(2H，m)，6.84(1H，d)，7.18-7.43(6H，m)
步骤2顺式-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例1的步骤2的方法，采用步骤1获得的顺式-2-(4-溴甲基苯甲基)-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮替代顺式-2-(4-溴甲基苯甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，获得呈白色非晶态的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.6-2.3(11H，m)，2.42(4H，t)，2.8(1H，t)，3.03(1H，d)，3.30(1H，ddd)，3.45(2H，s)，3.69(4H，t)，3.87(3H，s)，4.80(1H，m)，5.0(2H，dd)，5.72(2H，m)，6.83(1H，d)，7.19-7.45(6H，m)
元素分析值(C32H39N3O4)
计算值(％)C：72.56H：7.42N：7.93
实测值(％)C：72.31H：7.16N：7.96
实施例15顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(2-氧代-哌啶-1-基 甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
冰冷下，在2-哌啶酮36mg的N，N-二甲基甲酰胺2mL溶液中添加氢化钠16mg，室温下搅拌15分钟。然后，冰冷下滴加实施例2-1的步骤1获得的顺式-(+)-2-(4-溴甲基苯甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮154mg的N，N-二甲基甲酰胺4mL溶液，搅拌1小时。接着，在温度达到室温后搅拌2小时。在反应液中加入数滴1N盐酸，用乙酸乙酯稀释。有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法对粗生成物进行精制，获得呈白色非晶态的目的化合物55mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.7-1.9(4H，m)，1.9-2.3(3H，m)，2.45(2H，t)，2.82(1H，t)，3.02(1H，bd)，3.18(2H，t)，3.34(1H，ddd)，3.92(3H，s)，3.93(3H，s)，4.56(2H，s)，5.02(2H，dd)，5.72(2H，m)，6.86(1H，d)，7.16-7.46(6H，m)
旋光率[α]D 25＝503.40°(c＝1.0，氯仿)
实施例16顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(3-氧代哌嗪-1-基甲 基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
将实施例2-1的步骤1获得的顺式-(+)-2-(4-溴甲基苯甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮152mg溶于四氢呋喃3ml溶液，加入2-哌嗪酮162mg及碳酸钾224mg，室温下搅拌6小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法对粗生成物进行精制，获得呈白色非晶态的目的化合物157mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.9-2.3(3H，m)，2.62(2H，t)，2.82(1H，t)，3.02(1H，bd)，3.14(2H，s)，3.3-3.5(3H，m)，3.54(2H，s)，3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，5.02(2H，dd)，5.73(2H，m)，5.94(1H，bs)，6.86(1H，s)，7.2-7.3(3H，m)，7.3-7.4(2H，m)，7.46(1H，d)
旋光率[α]D 25＝432.49°(c＝1.0，氯仿)
实施例17顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(1，1-二氧硫代吗啉 -4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
将实施例2-1的步骤1获得的顺式-(+)-2-(4-溴甲基苯甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮158mg溶于N，N-二甲基甲酰胺20ml，加入1，1-二氧硫代吗啉盐酸盐1.10g及碳酸钾1.77g，室温下搅拌9小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法对粗生成物进行精制，获得呈白色非晶态的目的化合物827mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.9-2.3(3H，m)，2.83(1H，t)，2.9-3.1(9H，m)，3.35(1H，ddd)，3.61(2H，s)，3.92(3H，s)，3.93(3H，s)，5.02(2H，dd)，5.73(2H，m)，6.86(1H，d)，7.2-7.3(3H，m)，7.36(2H，d)7.46(1H，d)
旋光率[α]D 25＝418.59°(c＝1.0，氯仿)
实施例18顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(4-甲基-3-氧代哌嗪 -1-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
将实施例16获得的顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(3-氧代哌嗪-1-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮98mg溶于N，N-二甲基甲酰胺2mL溶液，冰冷下添加氢化钠10mg后，室温下搅拌30分钟。然后，冰冷下滴加甲基碘14μL，搅拌1小时。在反应液中加入少量1N盐酸，用乙酸乙酯稀释。有机层用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥后，减压蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法对粗生成物进行精制，获得呈白色非晶态的目的化合物26mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.9-2.3(3H，m)，2.64(2H，t)，2.82(1H，t)，2.93(3H，s)，3.02(1H，bd)，3.13(2H，s)，3.2-3.4(3H，m)，3.51(2H，s)，3.92(3H，s)，3.93(3H，s)，5.02(2H，dd)，5.73(2H，m)，6.86(1H，d)，7.2-7.3(3H，m)，7.35(2H，d)，7.46(1H，d)
旋光率[α]D 25＝443.19°(c＝1.0，氯仿)
实施例19顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(2，6-二氧代-哌啶 -1-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例15的方法，用戊二酰亚胺替代2-哌啶酮，获得呈白色非晶态的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.9-2.3(5H，m)，2.66(4H，t)，2.8(1H，t)，3.02(1H，bd)，3.33(1H，ddd)，3.92(3H，s)，3.93(3H，s)，4.91(2H，s)，4.99(2H，dd)，5.72(2H，m)，6.85(1H，d)，7.2-7.4(5H，m)，7.44(1H，d)
旋光率[α]D 25＝423.39°(c＝1.0，氯仿)
实施例20顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[3-(3-氧代哌嗪-1-基甲 基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例10的步骤2的方法，用2-哌嗪酮替代吗啉，获得呈白色非晶态的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.8-2.3(3H，m)，2.62(2H，t)，2.83(1H，t)，3.02(1H，bd)，3.13(2H，s)，3.25-3.4(3H，m)，3.54(2H，s)，3.92(3H，s)，3.93(3H，s)，5.03(2H，dd)，5.72(2H，m)，5.89(1H，bs)，6.86(1H，d)，7.2-7.4(5H，m)，7.44(1H，d)
旋光率[α]D 25＝395.80°(c＝1.0，氯仿)
实施例21顺式-(+)-4-{4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a- 四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基甲基]苯甲基}吗啉4-氧化物
将实施例2-1获得的顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-吗啉-4-基甲基苯甲基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮100mg溶于MeOH 1mL。加入0.062mL的30％过氧化氢水溶液，室温下搅拌24小时后于50℃搅拌2天。在反应液中加水，用氯仿萃取。用无水硫酸镁干燥后减压蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法对粗生成物进行精制，获得呈白色非晶态的目的化合物104mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.9-2.3(3H，m)，2.83(1H，t)，2.94(2H，d)，3.0(1H，bd)，3.2-3.4(3H，m)，3.72(2H，dd)，3.92(3H，s)，3.93(3H，s)，4.35(2H，s)，4.44(2H，dd)，5.05(2H，dd)，5.73(2H，m)，6.86(1H，d)，7.25(1H，dd)，7.4-7.5(5H，m)
旋光率[α]D 25＝392.39°(c＝1.0，氯仿)
实施例22顺式-4-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯 甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
步骤1顺式-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
将实施例14的步骤2获得的顺式-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮257mg溶于甲苯4mL，加入对甲苯磺酸140mg，回流4小时。放冷后用乙酸乙酯稀释，萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、水及饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法对粗生成物进行精制，获得呈白色非晶态的目的化合物176mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.9-2.3(3H，m)，2.42(4H，t)，2.81(1H，t)，3.01(1H，bd)，3.3(1H，ddd)，3.46(2H，s)，3.71(4H，t)，3.93(3H，s)，5.0(2H，dd)，5.71(2H，m)，6.85(1H，d)，7.3-7.5(6H，m)
步骤2顺式-4-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
在步骤1获得的顺式-4-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮49mg的无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入碳酸钾23mg及丙基碘22mg，室温下搅拌3小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水及饱和食盐水洗涤后用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法对粗生成物进行精制，获得呈白色非晶态的目的化合物29mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.07(3H，t)，1.88(2H，dt)，1.9-2.3(3H，m)，2.42(4H，t)，2.81(1H，t)，3.02(1H，bd)，3.2(1H，ddd)，3.46(2H，s)，3.69(4H，t)，3.90(3H，s)，4.02(2H，t)，5.0(2H，dd)，5.71(2H，m)，6.85(1H，d)，7.2-7.5(6H，m)
实施例23顺式-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲 基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
步骤1顺式-2-(4-溴甲基苯甲基)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例1的步骤1的方法，用参考例7获得的顺式-4-(3，4-二乙氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮替代顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，获得呈白色非晶态的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.48(6H，t)，1.9-2.3(3H，m)，2.81(1H，t)，3.01(1H，bd)，3.32(1H，ddd)，4.13(4H，q)，4.47(2H，s)，5.01(2H，dd)，5.72(2H，m)，6.84(1H，d)，7.19-7.43(6H，m)
步骤2顺式-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例1的步骤2的方法，用步骤1获得的顺式-2-(4-溴甲基苯甲基)-4-(3，4-二乙氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮替代顺式-2-(4-溴甲基苯甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮，获得呈白色非晶态的目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.47(6H，t)，1.9-2.3(3H，m)，2.42(4H，t)，2.81(1H，t)，3.03(1H，bd)，3.32(1H，ddd)，3.46(2H，s)，3.69(4H，t)，4.15(4H，q)，5.01(2H，dd)，5.71(2H，m)，6.85(1H，d)，7.2-7.4(5H，m)，7.44(1H，d)
实施例24顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-吗啉-4-基苯甲基)-4a，5， 8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
步骤1顺式-2-(4-碘苯甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例1的步骤1的方法，用4-碘苯甲基溴替代1，4-二-溴甲基苯，获得目的化合物。
步骤2顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-吗啉-4-基苯甲基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
使77mg碘化铜、686mg磷酸钾悬浮于2mL的2-丙醇后，在氩气流下加入乙二醇0.18mL、步骤1获得的顺式-2-(4-碘苯甲基)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮406mg及吗啉0.14mL，于80℃搅拌33小时。在反应液中加水，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水及饱和食盐水洗涤后用硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱色谱法精制粗生成物，获得呈白色非晶态的目的化合物41mg。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.8-2.3(3H，m)，2.79(1H，t)，3.05(1H，bd)，3.12(4H，t)，3.31(1H，ddd)，3.84(4H，t)，3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，4.95(2H，dd)，5.70(2H，m)，6.8-6.9(3H，m)，7.2-7.3(3H，m)，7.46(1H，d)
实施例25顺式-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯 甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例22的步骤2的方法，用乙基碘替代丙基碘，获得目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.49(3H，t)，1.9-2.3(3H，m)，2.42(4H，t)，2.81(1H，t)，3.02(1H，bd)，3.2(1H，ddd)，3.46(2H，s)，3.69(4H，t)，3.91(3H，s)，4.14(2H，q)，5.0(2H，dd)，5.71(2H，m)，6.85(1H，d)，7.2-7.5(6H，m)
实施例26顺式-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基) 苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
按照实施例22的步骤2的方法，用异丙基碘替代丙基碘，获得目的化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：1.39(6H，d)，1.9-2.3(3H，m)，2.42(4H，t)，2.81(1H，t)，3.02(1H，bd)，3.2(1H，ddd)，3.46(2H，s)，3.69(4H，t)，3.89(3H，s)，4.58(1H，tt)，5.0(2H，dd)，5.71(2H，m)，6.88(1H，d)，7.2-7.5(6H，m)
由上述实施例1～26获得的本发明化合物的结构式示于表1。
[表1-1]
Figure S200680013390XD00311
[表1-2]
Figure S200680013390XD00321
试验例1PDE4抑制活性
按照以下方法评价被验化合物对人PDE4的抑制活性。
在被验化合物(10-7～10-12M)的共存下，通过与5ng的人重组PDE4D(ABNOVA公司#H00005144-P01，批号：FAK0050713Jb01，台湾)一起于30℃培养30分钟，将1pmol的cAMP水解。采用利用了化学发光的HitHunter cAMP II分析试剂盒(Amersham Bioscience公司)测定水解后的cAMP浓度。被验化合物的抑制PDE4的区间的浓度和相对发光量(RLU)以指数函数近似，其回归曲线与同时测定的半量(2.5ng)的酶在相同条件下水解时的RLU交叉的点的浓度记为IC50。其结果示于表2。
[表2]
    被验化合物     PDE4抑制活性(IC50：μM)
    实施例1     0.063
    实施例2-2     0.00079
    实施例5     0.020
    实施例6     0.0013
    实施例9     0.025
    实施例10     0.020
    实施例13     0.0050
如表2所示，明确本发明化合物具有良好的PDE4抑制活性。
试验例2TNF-α产生抑制活性
被验化合物对LPS刺激导致的来自大鼠全血细胞的TNF-α产生的抑制活性的评价如下进行(J.Pharmacol.Exp.Ther.，302，390-396，2000)。
在乙醚麻醉下从10周龄的雄性SD大鼠(♂，10周龄)的腹部静脉采集适量的血液到加入了EDTA(1.6mg/mL)的试管中。将被验化合物溶于二甲亚砜调制出10-2M的溶液，在用时进行稀释后使用。将80μL的大鼠血液分加到96孔板的各孔中，添加10μL的各种被验化合物后，于37℃、5％CO2的条件下培养30分钟。使被验化合物和血液充分混合后，添加10μL的100μg/mL的LPS，于37℃、5％CO2的条件下培养5小时。接着，在各孔中添加100μL的PBS，以4000rpm将板离心2分钟，采集上清后，于-80℃冷冻保存直至测定时。用ELISA法测定TNF-α的产生量。将TNF-α产生抑制活性的IC50作为TNF-α产生量抑制50％时的被验化合物浓度算出。
其结果示于表3。作为对照化合物，采用上述公知化合物(通式[A]表示的化合物，R为羧基的顺式-4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基甲基]苯甲酸(以下称为对照化合物A))。
[表3]
    被验化合物    TNF-α产生抑制活性(IC50：μM)
    实施例1    0.0043
    实施例2-1    0.0024
    实施例2-2    0.0011
    实施例5    0.199
    实施例6    0.084
    实施例9    0.001
    实施例10    0.107
    实施例13    0.059
    实施例16    0.0049
    实施例20    0.019
    实施例21    0.012
    实施例24    0.012
    对照化合物A    133.181
如表3所示，明确本发明化合物与对照化合物A相比，具有非常强力的TNF-α产生抑制作用。
试验例3皮炎模型中的皮炎抑制作用
采用三硝基氯苯(TNCB)诱发皮炎模型探讨被验化合物的皮炎抑制作用(J.Invest.Dermatol.，105，749-755，1995、J.Immuno.，159，2484-2491，1997)。
通过在BALB/C小鼠(♂，8周龄)的右耳耳壳的两侧各滴下20μL的1％(w/v)TNCB丙酮溶液，使小鼠致敏。从TNCB致敏后第7天开始每隔一天在右耳耳壳的两侧涂布1％TNCB丙酮溶液，每周3次持续3周。涂布TNCB 2周，充分诱发皮炎后，在右耳耳壳的两侧各涂布20mg的被验化合物的1.0％凡士林软膏剂，持续1周共5次。在最后涂布的6小时后，通过测定小鼠的右耳耳壳的厚度，评价被验化合物对皮肤炎症的作用。抑制率的计算方法采用下式实施。其结果示于表4。
抑制率(％)＝{1-[药物处置组的炎症耳壳(右耳)的厚度的平均值-无炎症耳壳(左耳)的厚度的平均值]/[发病对照组的炎症耳壳(右耳)的厚度的平均值-无炎症耳壳(左耳)的厚度的平均值]}×100
[表4]
    被验化合物   对耳壳厚度的增加(皮肤炎症)的抑制率(％)
    实施例1   31.2
    实施例2-1   38.5
    实施例5   20.2
    实施例6   36.8
    实施例10   31.1
    实施例13   33.2
    对照化合物A   2.6
由表4明确，即使在体内实验系统中，实施例的各本发明化合物与对照化合物A相比对TMCB诱发皮炎同样具有显著的治疗效果。
试验例4经人肝微粒体的代谢
使用人肝微粒体探讨被验化合物的代谢特征。
在1.5mL的微管中添加400μL的EP缓冲液(0.25mM EDTA，0.25M磷酸钾缓冲液，pH7.4)、50μL的20mg/mL的人肝微粒体部分(KAC公司)、350μL的精制水及10μL的1×10-4M的被验化合物，于37℃预培养5分钟。添加100μL的NADPH生成系(在1mL精制水中包含20mg的NADP+、70mg的G6P、40单位的G6PDH和20mg的氯化镁6水合物)，进行培养。在培养开始10分钟后的试样100μL中添加等量的乙腈使反应停止。以10000转离心分离5分钟后回收上清，将20μL注入高效液相色谱仪(岛津制作所SPD-10A，LC-10AS，CTO-10A，C-R6A)用C18柱(Cadenza，CD-C18，75×4.6mm)测定320nm下的各被验化合物的峰面积。为实施例2-1获得的化合物时，以流动相为30％乙腈/0.1％甲磺酸水溶液进行测定。为对照化合物A时，以流动相为50％乙腈/0.1％甲磺酸水溶液测定峰面积。代谢率按照以下方法测定。即，在90μL上述经过预培养的溶液中加入100μL乙腈后再加入10μL的NADPH生成系，采用所得溶液测得各被验化合物的峰面积，基于该值算出培养10分钟后的代谢率。其结果示于表5。
[表5]
    被验化合物     代谢率(％)
    实施例2-1     61.5
    对照化合物A     35.2
如表5所示，实施例2-1获得的化合物和对照化合物A相比可被快速代谢。因此，本发明化合物在作为炎性或自身免疫性疾病的预防·治疗剂的外用药剂使用时，可期待PDE4抑制剂特有的中枢系统副作用(恶心、呕吐、头痛等)的减轻。
试验例5与甾族化合物试剂的并用效果
采用4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-_唑啉-5-酮(_唑酮)诱发皮炎模型对被验化合物和甾族化合物试剂的并用效果进行探讨(Pharmacol.75，45-52，2005、Br.J.Dermatolol.151，1133-1142，2004)。
在Balb/c小鼠(♂，8周龄)的右耳耳壳的两侧各滴下20μL的1％(w/v)_唑酮丙酮溶液，藉此进行抗原致敏。在抗原致敏(将该天记为第0天)7天后的第2、4、7、9、11、14、16、18、21、23、25、28、30天，在右耳耳壳的两侧滴下上述溶液，引起皮炎。充分诱发皮炎后，为了探讨被验化合物的作用，在第14～18天、第21～25天、第28～30天涂布含有被验化合物的软膏剂。在本次试验中采用以下3种软膏剂。1)含有1％实施例2-2获得的化合物的凡士林软膏剂(软膏剂A)，2)作为市售品的リンデロン(注册商标)V软膏(盐野义制药株式会社)(含有0.12％倍他米松戊酸酯，软膏剂B)，3)作为市售品的リンデロン(注册商标)V软膏(盐野义制药株式会社)用凡士林稀释至1/64(v/v)的软膏剂(软膏剂C)。
在右耳耳壳涂布25μl软膏剂。在第30天的_唑酮滴下的6小时后测定小鼠的右耳耳壳厚度，评价被验化合物对皮炎的作用。抑制率的计算方法采用下式实施。其结果示于表6。
抑制率(％)＝{1-[药物处置组的炎症耳壳(右耳)的厚度的平均值-正常组的耳壳(右耳)的厚度的平均值]/[发病对照组的炎症耳壳(右耳)的厚度的平均值-正常组的耳壳(右耳)的厚度的平均值]}×100
[表6]
 软膏剂     抑制率(％)
 软膏剂A     56.0
 软膏剂B     73.0
 软膏剂C     20.2
 软膏剂A+软膏剂C     71.9
如表6所示，比较单独使用市售的甾族化合物试剂(软膏剂B)的情况与并用含有本发明化合物的软膏剂(软膏剂A)及该甾族化合物试剂的用量减至1/64的软膏剂(软膏剂C)的情况，结果发现其对皮炎的治疗效果相等。此外，软膏剂A、C的并用的效果远远超过由它们各自单独使用时的治疗效果所能预见的效果。
试验例6与甾族化合物试剂的序贯疗法
采用4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-_唑啉-5-酮(_唑酮)诱发皮炎模型对被验化合物和甾族化合物试剂的序贯疗法进行探讨(Pharmacol.75，45-52，2005、Br.J.Dermatolol.151，1133-1142，2004)。
在Balb/c小鼠(♂，8周龄)的右耳耳壳的两侧各滴下20μL的1％(w/v)_唑酮丙酮溶液，藉此进行抗原致敏。在抗原致敏(将该天记为第0天)7天后的第2、4、7、9、11、14、16、18、21、23、25、28、30、32、35、37、39天，在右耳耳壳的两侧滴下上述溶液引起皮炎。在第14～18天(5天间)涂布リンデロン(注册商标)V软膏(盐野义制药株式会社)。然后，分为继续涂布リンデロンV软膏的组、涂布含有1％实施例2-2获得的化合物的凡士林软膏的组、只涂布凡士林的组，分别在第21～25天、第28～32天、第35～39天实施药物涂布。
在第0、11、18、25、32、39天的_唑酮滴下的6小时后测定小鼠的左右耳壳厚度，将其差值作为耳壳肿胀，评价被验化合物对皮炎的作用。耳壳肿胀率的计算方法采用下式实施。其结果示于图1。
耳壳肿胀率(％)＝(药物处置组的炎症耳壳(右耳)的厚度-无炎症的耳壳(左耳)的厚度的平均值)/(发病对照组的炎症耳壳(右耳)的厚度-无炎症的耳壳(左耳)的厚度的平均值)×100
如图1所示，即使在涂布甾族化合物试剂5天后换为含有本发明化合物的软膏剂，其治疗效果也与继续涂布甾族化合物试剂时同等。因此，本发明化合物在现行的使用甾族化合物试剂的皮炎的治疗中可回避使用上需注意的甾族化合物试剂的长期给药，可期待其成为提供新的治疗方法的药物。
制剂例1
片剂(内服剂)
处方1片85mg中
实施例2-1的化合物             10.0mg
玉米淀粉                      46.6mg
结晶纤维素                    24.0mg
甲基纤维素                    4.0mg
硬脂酸镁                      0.4mg
采用常规方法将该比例的混合粉末压片成形，获得内服片剂。
制剂例2
软膏剂(外用剂)
处方1g中
实施例2-2的化合物  3.0mg
白色凡士林         997.0mg
将白色凡士林乳化后，混合实施例2-2的化合物，将全部成分均化获得软膏剂。
产业上利用的可能性
本发明化合物或其药学上可接受的盐作为作用机理显现出强PDE4抑制活性，特别是炎症诱发能力最强的TNF-α产生抑制活性良好，因此，作为与以TNF-α为代表的各种炎性细胞因子有关的疾病，例如特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、慢性关节风湿病、溃疡性大肠炎、局限性回肠炎、败血症、链球菌中毒性休克综合征、肾炎、肝炎、脑血管功能不全(心力衰竭、动脉硬化、心肌梗塞、大脑卒中)、多发性硬化症、AIDS、同种移植排斥、骨性关节炎、自身免疫性糖尿病、自身免疫性脑脊髓炎等多种炎性或自身免疫性疾病的预防·治疗药有用。特别是作为皮肤科疾病(特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣)等的预防·治疗剂有用。另外，也可作为已知与PDE4有关的其它疾病，例如，哮喘、慢性支气管炎、慢性闭塞性呼吸系统疾病(COPD)、肺炎性疾病、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)的预防·治疗药使用。

Claims (15)

1.下述结构通式[1]表示的2，3-二氮杂萘酮衍生物或其药学上可接受的盐，
Figure S200680013390XC00011
结构式[1]中：
6位至7位的下述的部分结构表示单键或双键，
R1、R2相同或不同，各自表示烷基或环烷基，
Y表示亚苯基或成环原子数为6、具有1个或2个作为成环原子的氮原子的2价芳香族杂环基，
Z表示单键、亚烷基、亚烯基或亚炔基，
R3表示成环原子数为5～10的1～3环性的饱和或不饱和的环状胺基，该环状胺基具有至少1个作为成环原子的氮原子，还可具有1～3个氮原子、氧原子或硫原子作为成环原子，所述环状胺基可被R31、R32取代，作为成环原子的氮原子可形成氧化物，
R31、R32相同或不同，表示烷基、烷氧基、羟基、卤素或氧代基，或者R31和R32一起表示亚甲二氧基或亚乙二氧基。
2.如权利要求1所述的2，3-二氮杂萘酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮骨架。
3.如权利要求1或2所述的2，3-二氮杂萘酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2相同或不同，各为烷基。
4.如权利要求1或2所述的2，3-二氮杂萘酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Y为亚苯基。
5.如权利要求1或2所述的2，3-二氮杂萘酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Z为单键或亚烷基。
6.如权利要求1或2所述的2，3-二氮杂萘酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，Z为亚烷基。
7.如权利要求1或2所述的2，3-二氮杂萘酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R3是可被R31和R32取代的吗啉-4-基、4-氧-吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、硫代吗啉-4-基或咪唑-1-基，R31、R32相同或不同，各为烷基或氧代基。
8.如权利要求1所述的2，3-二氮杂萘酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮骨架，R1、R2相同或不同，各为烷基，Y为亚苯基，Z为单键或亚烷基，R3是可被R31、R32取代的吗啉-4-基、4-氧-吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、硫代吗啉-4-基或咪唑-1-基，R31、R32相同或不同，各为烷基或氧代基。
9.如权利要求1所述的2，3-二氮杂萘酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮骨架，R1、R2相同或不同，各为烷基，Y为亚苯基，Z为亚烷基，R3是可被R31、R32取代的吗啉-4-基、4-氧-吗啉-4-基、哌啶-1-基、哌嗪-1-基、硫代吗啉-4-基或咪唑-1-基，R31、R32相同或不同，各为烷基或氧代基。
10.如权利要求1所述的2，3-二氮杂萘酮衍生物或其药学上可接受的盐，其特征在于，为下述(1)～(26)中的任一项：
(1)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(2)顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(3)顺式-(-)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(4)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(哌啶-1-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(5)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(1，4-二氧杂-8-氮杂螺[4，5]癸-8-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(6)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(4-氧代哌啶-1-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(7)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(反式-2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(8)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(顺式-2，6-二甲基吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(9)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(咪唑-1-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(10)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[3-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(11)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[2-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(12)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[6-(吗啉-4-基甲基)吡啶-2-基甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(13)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，6，7，8，8a-六氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(14)顺式-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(15)顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(2-氧代-哌啶-1-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(16)顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(3-氧代哌嗪-1-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(17)顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(1，1-二氧硫代吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(18)顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(19)顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[4-(2，6-二氧代-哌啶-1-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(20)顺式-(+)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-[3-(3-氧代哌嗪-1-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(21)顺式-(+)-4-{4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-2，3-二氮杂萘-2-基甲基]苯甲基}吗啉4-氧化物
(22)顺式-4-(4-甲氧基-3-丙氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(23)顺式-4-(3，4-二乙氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(24)顺式-4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(4-吗啉-4-基苯甲基)-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(25)顺式-4-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮
(26)顺式-4-(3-异丙氧基-4-甲氧基苯基)-2-[4-(吗啉-4-基甲基)苯甲基]-4a，5，8，8a-四氢-2H-2，3-二氮杂萘-1-酮。
11.医药组合物，其特征在于，含有权利要求1～9中任一项所述的2，3-二氮杂萘酮衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
12.IV型磷酸二酯酶抑制剂，其特征在于，含有权利要求1～9中任一项所述的2，3-二氮杂萘酮衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
13.TNF-α产生抑制剂，其特征在于，含有权利要求1～9中任一项所述的2，3-二氮杂萘酮衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
14.特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、溃疡性大肠炎、局限性回肠炎、哮喘或慢性闭塞性呼吸系统疾病的预防或治疗药，其特征在于，含有权利要求1～9中任一项所述的2，3-二氮杂萘酮衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
15.特应性皮炎、接触性皮炎、牛皮癣、过敏性鼻炎、过敏性结膜炎、溃疡性大肠炎、局限性回肠炎、哮喘或慢性闭塞性呼吸系统疾病的预防或治疗用外用药剂，其特征在于，含有权利要求1～9中任一项所述的2，3-二氮杂萘酮衍生物或其药学上可接受的盐作为有效成分。
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