CH677877A5 - - Google Patents

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CH677877A5
CH677877A5 CH4597/88A CH459788A CH677877A5 CH 677877 A5 CH677877 A5 CH 677877A5 CH 4597/88 A CH4597/88 A CH 4597/88A CH 459788 A CH459788 A CH 459788A CH 677877 A5 CH677877 A5 CH 677877A5
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CH
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cyclohexylmethyl
trimethylsilylmethyl
triaza
hydroxy
butyl
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CH4597/88A
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Beat Dr Weidmann
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Sandoz Ag
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Abstract

Silicon-containing renin inhibitors, especially of formula <IMAGE> R1 is alkyl, B is -N(R7)CH(R8)CO- or -CH2CH(R<8>)CO-. The compounds are typically C- trimethyl methyl-substituted peptides. Processes for their production and their use against hypertension, cardiac insufficiency and diseases caused by retroviruses as well as pharmaceutical compositions containing the above compounds are also described.

Description

       

  
 



  Die Erfindung betrifft Reninhemmer enthaltend eine Trimethylsilyl-substituierte Aminosäure, Verfahren zu deren Herstellung sowie pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten, gemäss den Ansprüchen 1 bis 8. 



  Die erfindungsgemässen Reninhemmer enthalten als Bestandteil eine Trimethylsilyl-substituierte Aminosäure. Überraschenderweise vermittelt die Anwesenheit dieser Trimethylislyl-substituierten Aminosäure dem Peptidmolekül eine bemerkenswerte Stabilität gegen die proteolytische Aktivität von Chymotrypsin. Dies führt überraschenderweise zu einer starken Verbesserung der Bioverfügbarkeit der erfindungsgemässen Verbindungen. 



  Die in den Ansprüchen 1 bis 3 beschriebenen Verbindungen werden nachfolgend als Verbindungen gemäss der Erfindung bezeichnet. 



  In der Formel I bedeutet A insbesondere BOC-Prolin und R1 insbesondere Äthyl, Propyl oder Isobutyl. Falls R2 für ein geradekettiges oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen steht, so steht es insbesondere für Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, tert. Butyl, 2,2-Dimethylethyl, Pentyl, Hexyl usw., insbesondere Methyl, tert. Butyl und 2,2-Dimethyl-ethyl. Sofern es durch Aryloxy substituiert ist, steht es insbesondere für Phenoxymethyl oder 1- oder 2-Naphtyloxymethyl, vorzugsweise 1-Naphtyloxymethyl. Heteroaryl bedeutet insbesondere Pyridyl, Thienyl oder Furyl. Im Heteroarylalkylrest besitzen der Heteroarylteil und der Alkylteil vorzugsweise die vorgenannten Bedeutungen. Ein geradekettiger oder verzweigter Alkoxyrest bedeutet insbesondere Ethoxy oder tert.

  Butoxy und ein (C6-10)Aryl-(C1-5)-alkoxy-Rest besitzt insbesondere die oben für Aryl und Alkyl angegebenen Be deutungen und steht vorzugsweise für Benzyloxy. 



  Falls A die Gruppe 
EMI2.1
 



  bedeutet, so steht R3 für ein geradekettiges oder verzweigtes Alkyl, insbesondere für ein Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere für Ethyl, Propyl oder Isobutyl, der glykosidisch gebundene Zuckerrest beispielsweise für Glucopyranosyl, das gegebenenfalls O-acyliert sein kann, z.B. Tetra-O-Acetylglucopyranosyl, eine gegebenenfalls substituierte gesättigte oder ungesättigte (C2-30)Alkylcarbonylgruppe insbesondere für eine entsprechende (C4-20)Alkylcarbonylgruppe, beispielsweise für einen Palmitoyl-, einen Oleyl-, Linoyl-, Stearoyl- oder Pivaloyl-Rest, wobei die Alkylcarbonylgruppe durch  einen  Cyclopentaphenanthren-Rest  substituiert  und  für  einen  Cholyl-Rest  stehen  kann,  ein (C3-6)Polyhydroxyalkylcarbonyl-Rest, beispielsweise für einen Glycerinoyl- oder einen Gluconoyl-Rest, die gegebenenfalls substituiert sein können,

   und für beispielsweise einen Penta-O-acetyl-gluconyl- oder einen Dibutyroylglycerinoyl-Rest stehen, ein Aroylrest beispielsweise für den Benzoyl- ein Heteroaroyl beispielsweise für den 2-, 3- oder 4-Pyridinoyl-Rest, ein Arylalkyl-Rest beispielsweise für den Benzyl-, Phenethyl-, Naphtylmethyl-, p-Chlorphenoxy-propyl-2-Rest, einen Arylalkylcarbonyl-Rest beispielsweise für einen Phenylacetyl-, Bis(1-Naphtylmethyl)acetyl- oder einen p-Chlorophenoxy-1,1-dimethylacetyl-Rest, eine Heteroarylalkylcarbonylgruppe beispielsweise für einen Bis(3-Pyridylmethyl)acetyl-oder einen Bis(4-Chinolinylmethyl)acetyl-Rest. In R4 steht eine Seitenkette einer D- oder L-Aminosäure  insbesondere für Methyl, Isopropyl, Isobutyl, Benzyl, Hydroxy(C1-5)alkyl, 4-Aminobutyl oder 2-Carboxyethyl. 



  Die hydrophile oder lipophile Aminosäure-Seitenkette in der Bedeutung von R8 kann beispielsweise ein n-Butyl-, Isobutyl-, Benzyl-, 4-Imidazolylmethyl-, 2-Methylthioethyl-, Trimethylsilylmethyl-, Cyclohexylmethyl- oder ein Pyridylmethyl-Rest sein. 



  Hydroxyalkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Bedeutung von R16 steht vorzugsweise für Hydroxyethyl oder Hydroxypropyl und eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Bedeutung von R17 bedeutet vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy. 



  Bevorzugte Verbindungen der Verbindungen gemäss der Erfindung besitzen die Formel I<Y> 
EMI3.1
 



  wobei A<Y> eine Gruppe der Formel 
EMI3.2
 



  bedeutet, wobei
 X<Y> S oder O bedeutet
 R2<Y> für tert. -Butyloxy, Benzyloxy, 5-Aminopentyl, oder Isobutyl steht, oder 
 A<Y> eine Gruppe der Formel 
EMI4.1
 



  bedeutet, wobei
 X<Y> obige Bedeutung besitzt,
 R3<Y> für Wasserstoff, Methyl, Glucopyranosyl, Pyridinoyl, 3,4,5-Trimethoxybenzoyl steht,
 m<Y> eine ganze Zahl von 2-7 und
 n<Y> eine ganze Zahl von 0-2 bedeutet,
 B<Y> eine Gruppe der Formel 
EMI4.2
 



  bedeutet, worin
 R7<Y> für Wasserstoff oder Methyl steht und
 R8<Y> für n-Butyl, Isobutyl, 2-Butenyl- Phenylmethyl, 4-Imidazolylmethyl, Pyridinmethyl oder Trimetylsilylmethyl steht,
 D<Y> eine Gruppe der Formel 
EMI4.3
 



  bedeutet, wobei
 R9<Y> für Isobutyl, Benzyl oder Cyclohexylmethyl steht und entweder 
 R10<Y> einen Hydroxyl-Rest und
 R11<Y> Wasserstoff bedeuten, falls R12<Y> und R13<Y> jeweils für Wasserstoff stehen, oder
 R10<Y> und R11<Y> zusammen die Oxogruppe bilden, falls
 R12<Y> und R13<Y> jeweils für Fluor stehen,
 R14<Y> Wasserstoff bedeutet und
 R15<Y> Wasserstoff, Methyl, i-Propyl, i-Butyl oder ein Gruppe der Formel 
EMI5.1
 



  bedeutet, wobei
 R16<Y> für i-Butyl oder 2-Butyl und
 R17<Y> für Aminomethylpyridyl stehen,
 Y<Y> für eine Bindung oder eine Gruppe der Formel 
EMI5.2
 



  steht, wobei
 R18<Y> und R19<Y> jeweils Fluor bedeuten oder
 R18<Y> die Bedeutung n-Butyl, Isobutyl, 2-Butenyl, Methyl, Methylthiomethyl, Benzyl, Isopropyl oder Chlor besitzt und
 R10<Y> für Wasserstoff steht. 



  Die in den Ansprüchen 6, 7 und 8 beschriebenen Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I können im einzelnen wie folgt durchgeführt werden. 



  Das Verfahren gemäss Verfahrensstufe a) wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man eine Verbindung der Formel II mit einem Amin der Formel H-D unter Verwendung von in der Peptidchemie bekannten Verfahren, z.B. in Gegenwart von N,N min -Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) (unter Zusatz von 1-Hydroxybenzotriazol (HOBT)) in einem geeigneten Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid oder Dimethylformamid bei Temperaturen zwischen 0 DEG  und Raumtemperatur umsetzt. 



  Das Verfahren gemäss Verfahrensstufe b) wird unter denselben Bedingungen wie das Verfahren gemäss Verfahrensstufe a) durchgeführt. 



   Das Verfahren gemäss Verfahrensstufe c) wird so durchgeführt, dass man Alkohole der Verbindungen gemäss den Ansprüchen 1 bis 3 mit einem Chromtrioxyddipyridinkomplex (CrO3 . Py2 = Collin's Reagenz) in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder Dimethylformamid zum entsprechenden Keton oxidiert. 



  Die in den obigen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt oder können auf an sich bekannte Verfahren, beispielsweise wie in den nachfolgenden Beispielen beschrieben, hergestellt werden. 



  Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I können auf an sich bekannte Verfahren isoliert und gereinigt werden. Racemische und/oder diastereomere Gemische können auf an sich bekannte Weise aufgetrennt werden. 



  Falls die Verbindungen der Formel I saure oder basische Gruppen enthalten, so können diese gegebenenfalls auch Salze bilden, beispielsweise Metallsalze, wie Natriumsalze oder Säureadditionssalze, wie Hydrochloride. 



  In den nachfolgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Celsiusgraden angegeben und sind nicht korrigiert. Die optischen Drehwerte wurden bei 20 DEG C gemessen. 



  Die in den Beispielen in abgekürzter Form angegebenen Verbindungen sind im Anspruch 3 in der Reihenfolge der Beispiele voll ausgeschrieben. 



  In den nachfolgenden Beispielen werden folgende Abkürzungen verwendet:
 H-Bly-OH: (2S,4E)-2-Amino-hex-(4)ensäure
 7EG-OH: 2,6,9,12,15,18,21,24-Oktaoxa-pentacosanäure
 3EG-OH: 3,6,9,12-Tetraoxatridecansäure
 H-Chatin-OH: (3S,4S)-4-Amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-valeriansäure
 H-F2Chatin-OH: (3R,4S)-4-Amino-5-cyclohexyl-2,2-difluoro-3-hydroxyvaleriansäure
 H-F2Chaton-OH: (4S)-4-Amino-5-cyclohexyl-2,2-difluoro-3-oxo-valeriansäure
 H-Tmsal-OH: (2R)-2-Amino-3-trimethylsilyl-propionsäure
 H-Aca-OH: 6-Aminocapronsäure
 Niacin-OH: 3-Pyridincarbonsäure
 H-3eg-OH: 2,5,8,11-Tetraoxaundecansäure
 H-2eg-OH: 2,5,8-Trioxaoktansäure
 H-Cha(OH)Bly-OH: (2R,4S,5S)-5-Amino-2-(E-2-butenyl)-6-cyclo-hexyl 4-hydroxy-capronsäure
 HOBT: 1-Hydroxybenzotriazol
 H-Cha(OH)Ala-OH: (2R,4S,5S)-5-Amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methyl-capronsäure
  alpha -Pic: 2-Aminomethyl-pyridin
 4-PySAc:

   (4-Pyridylthio)acetyl
 Tmpac-OH: (3,4,5-Trimethoxy)phenylessigsäure
 H-Cha(OH)CH2CHCl-OH:  (2R,4S,5S)-5-Amino-2-chlor-6-cyclohexyl-4-hydroxy-capronsäure
 MPA: 3-(4-Morpholinyl)-propylamin
 H-2egs-OH: 2,5,8-Trioxaoktanthionosäure
 H-Cha(OH)CF2CF2CF3: (4S,5S)-5-Amino-6-cyclohexyl-1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4-hydroxy-hexansäure
 H-Cha-CF2CF2CF3: (5S)-5-Amino-6-cyclohexyl-1,1,1,2,2,3,3-hep tafluoro-4-oxo-hexansäure
 H-Leu-(S)- alpha -Pic: (2S)-2-Amino-4-methyl-pentanthionosäure- alpha -picolylamid
 3EGS-OH: 3,6,9,12-Tetraoxa-tridecanthionosäure
 7EGS-OH: 2,6,9,12,15,18,21,24-Oktaoxa-pentacosanthionosäure
 H-Leu-R-Tmsal-OH: (2R,5S)-5-Amino-3-aza-7-methyl-2-trimethyl-silylmethyl-oktansäure
 H-Cha(OH)Thiobly-OH:  (2R,4S,5S)-5-Amino-2-(E-2-butenyl)-6-cyclohexyl-4-hydroxy-thionocapronsäure
 EDCI:

  N-Ethyl-N min -(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid. 


 Beispiele 
 


 Zwischenprodukte: 
 


 L-N-Boc- beta -trimethylsilylalanin 
 



  24 g (2R)-2,5-Dihydro-3,6-dimethoxy-2-isopropylpyrazin in 400 ml Tetrahydrofuran lösen. Bei -70 DEG  82 ml n-Butyl-Lithium zutropfen, 15 Minuten rühren, 30 g Jodomethyltrimethylsilan zugeben und über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen lassen. Die Reaktionslösung wird zwischen Ether und Wasser verteilt, neutralgewaschen, getrocknet (MgSO4), eingedampft und an Kieselgel mit 7% Ether in Hexan chromatographiert. Das Produkt (24 g) wird in 200 ml Methanol gelöst, bei 0-5 DEG mit 20 ml conc. Chlorwasserstoffsäure in 50 ml Wasser versetzt und 2 Stunden gerührt. Dann wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit 2N Sodalösung extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet (K2CO3) und eingedampft. Der Rückstand wird in Tetrahydrofuran gelöst, mit 35 g Di-tert.-butyldicarbonat versetzt, über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen und dann eingedampft.

  Der Rückstand wird in Methanol (0,5 l) gelöst und unter Eiskühlung mit einer Lösung von 15 g Natriumhydroxid in 100 ml H2O/Methanol 1:1 versetzt. Nach 3 Stunden wird das Methanol abdestilliert, und der Rückstand zwischen Ether und Wasser und 40 g Phosphorsäure (85%) verteilt. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Man erhält 36 g eines 1:1-Gemisches der Titelverbindung und D-Boc-Valin, das ohne weitere Reinigung für die Synthese von Dipeptiden eingesetzt wird. 


 Boc-Tmsal-His-OH 
 



  29 g Säuregemisch (BocTmsal-OH + D-Boc-Val-OH) werden in 100 ml Dimethylformamid gelöst. Man gibt 19,2 g H-HisOCH3 . 2HCl zu, kühlt auf 0-5 DEG  ab, versetzt mit 50 ml N-Methylmorpholin und tropft dann bei <5 DEG  52 ml Propanphosphorsäureanhydrid (50%ig in CH2Cl2) zu. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand zwischen Essigester und ges. wässriger Natriumcarbonat-Lösung verteilt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Methanol/Methylenchlorid 2-5% chromatographiert. 10 g dieses Methylesters werden in Methanol gelöst und mit einer Lösung von 10 g Bariumhytroxid . 8H2O in 100 ml Wasser versetzt.

  Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur gibt man eine wässrige Lösung von 3,25 g Schwefelsäure conc. zu, zentrifugiert das Bariumsulfat ab, dampft die überstehende Lösung zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol/Methylenchlorid/Ether. 


 BOC-Tmsal-Nle-OH 
 



  Analog zum vorangehenden Beispiel werden 25 g Säuregemisch und 19 g H-Nle-OCH3 . HCl in 100 ml Dimethylformamid mit 55 ml N-Methylmorpholin und 70 ml Propanphosphorsäureanhytrid umgesetzt. Der Methylester kann in diesem Beispiel auch mit wässriger Natronlauge hydrolysiert werden. 


 Beispiel 1: 
 
EMI11.1
 



  166 mg BOC-Tmsal-Nle-OH werden mit 150 mg H-CHa(OH)BlyNHBu und 100 mg Hydroxybenzotriazol in Methylenchlorid gelöst. Bei 0-5 DEG  werden 96 mg Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Man rührt 15 Stunden bei Raumtemperatur, filtriert vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab und verteilt das Rohprodukt zwischen Essigester und ges. wässriger Natriumcarbonat-Lösung. Die organische Phase wird getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Hexan umkristallisiert.
 [ alpha ]D = -39,1 DEG  (c  = 0,2 in CH2Cl2). 


 Beispiel 2: 
 
EMI12.1
 



   Die Titelverbindung aus Beispiel 1 wird in Ethanol gelöst und 3 Stunden über Palladium-Kohle-Katalysator bei Normaldruck hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, dampft ein und kristallisiert den Rückstand aus Mehylenchlorid/Hexan.
 [ alpha ]D = -30,9 DEG  (c = 0,2 in CH2Cl2). 


 Beispiel 3: BOC-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu 
 



  200 mg BOC-Tmsal-Nle-OH und 163 mg H-F2-Chatin-NiHBu werden analog Beispiel 1 mit 144 mg Hydroxybenzotriazol und 113 mg Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt.
 [ alpha ]D = -20,1 DEG  (c = 1,5 in CH2Cl2). 


 Beispiel 4: BOC-Tmsal-Nle-F2-Chaton-NH-iBu 
 



  33 mg Alkohol aus Beispiel 3 werden im 1 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und mit 200 mg CrO3 . Py2 (Collin's Reagenz) versetzt. Man rührt 20 min  bei Raumtemperatur, fällt die Chromsalze durch Zugabe von Essigester aus und filtriert über HyFlo und Kieselgel. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand aus Benzol lyophilisiert.
 [ alpha ]D = -35,8 DEG  (c = 0,35 in CH2Cl2). 


 Beispiel 5: BOC-Tmsal-Nle-Chatin-Leu- alpha -Pic 
 



  200 mg BOC-Tmsal-Nle-OH und 223,5 mg H-Chatin-Leu- alpha -Pic werden analog Beispiel 1 mit 140 mg Hydroxybenzotriazol und 111 mg Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Das Produkt wird aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert.
 [ alpha ]D = -12,9 DEG  (c = 0,15 in CH2Cl2). 


 Beispiel 6: BOC-Tmsal-His-Cha(OH)Bly-NH-Bu 
 



  230 mg BOC-Tmsal-His-OH und 195 mg H-Cha(OH)BlyNHBu werden analog Beispiel 1 in Dimethylformamid mit 150 mg Hydroxybenzotriazol und 120 mg Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Das Produkt wird aus Methylenchlorid/Methanol/Ether kristallisiert.
 [ alpha ]D = -32,5 DEG  (c = 0,1 in MeOH/CH2Cl2 1:1). 


 Beispiel 7: BOC-Tmsal-His-CHa(OH)Nle-NH-Bu 
 



  25 mg der Titelverbindung aus Beispiel 6 werden analog Beispiel 2 in 2 ml Alkohol gelöst und über 3 mg Palladium-Kohle-Katalysator (3%) hydriert.
 [ alpha ]D = -38,6 DEG  (c = 0,1 in MeOH/CH2Cl2 1:1). 


 Beispiel 8: BOC-Tmsal-Bly-F2-Chatin-NH-iBu 
 



  248 mg BOC-Tmsal-Bly-OH und 204 mg H-F2-Chatin-NH-iBu werden analog Beispiel 1 mit 182 mg Hydroxybenzotriazol und 141 mg Dicyclohexylcarbodiimid umgesetzt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Methylenchlorid/Ether 8:2 chromatographiert und aus Benzol lyophilisiert.
 [ alpha ]D = -29,8 DEG  (c = 0,5 in CH2Cl2). 


 Beispiel 9: BOC-Tmsal-Bly-F2-Chaton-NH-iBu 
 



  29 mg Alkohol aus Beispiel 8 werden analog Beispiel 4 mit 250 mg Collin's-Reagenz oxidiert.
 [ alpha ]D = -47,9 DEG  (c = 0,24 in CH2Cl2). 


 Beispiel 10: 7EG-Tmsal-Bly-F2-Chatin-NH-iBu 
 



  59 mg H-Tmsal-Bly-F2-Chatin-NB-iBu und 43 mg 7EG-OH werden mit 29 mg Hydroxybenzotriazol und 23 mg Dicyclohexylcarbodiimid analog Beispiel 7 umgesetzt. Das Rohprodukt wird über Kieselgel mit Methylenchlorid/Ether 8:2 gereinigt.
 [ alpha ]D = -18,8 DEG  (c = 1,8 in CH2Cl2). 


 Beispiel 11: 7EG-Tmsal-Bly-F2-Chaton-NH-iBu 
 



  23 mg des Alkohols aus Beispiel 10 werden analog Beispiel 4 mit 130 mg Collin's Reagenz oxidiert.
 [ alpha ]D = -20,6 DEG  (c = 0,34 in CH2Cl2). 


 Beispiel 12: 3EG-Tmsal-His-Cha(OH)-Bly-NH-Bu 
 



  206 mg 3 EG-OH und 500 mg H-Tmsal-His-Cha(OH)-Bly-NH-Bu werden analog Beispiel 1 in Dimethylformamid mit 0,144 ml Diisopropylcarbodiimid umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol/Methylenchlorid 2-10% an Kieselgel chromatographiert.
 [ alpha ]D = -27,6 DEG  (c = 0,1 in CH2Cl2). 


 Beispiel 13: 7EG-Tmsal-His-Cha(OH)-Bly-NH-nBu 
 



  338 mg 7EG-OH und 500 mg H-Tmsal-His-Cha(OH)Bly-NH-Bu werden analog Beispiel 7 in Dimethylformamid mit 110 mg Hydroxybenzotriazol und 0,13 ml Diisopropylcarbodiimid umgesetzt. Das Produkt  wird aus Methylenchlorid/Ether/Hexan kristallisiert.
 [ alpha ]D = -21,0 DEG  (c = 0,1 in CH2Cl2). 


 Beispiel 14: BOC-Tmsal-His-Chatin-Leu- alpha -Pic 
 



  2,9 g BOC-Tmsal-His-OH und 3,1 g H-Chatin-Leu- alpha -Pic werden analog Beispiel 1 in Dimethylformamid mit 2 g Hydroxybenzotriazol und 1,2 ml Diisopropylcarbodiimid umgesetzt und mit Methanol/Methylenchlorid 0-10% an Kieselgel chromatographiert.
 [ alpha ]D = -27,2 DEG  (c = 0,2 in CH2Cl2). 


 Beispiel 15: Me-3eg-Tmsal-His-Chatin-Leu- alpha -Pic 
 



  350 mg Me-3eg-p-Nitrophenol und 700 mg H-Tmsal-His-Chatin-Leu- alpha -Pic werden in Dimethylformamid gelöst. Nach 3 Stunden wird zwischen Essigester und ges. wässriger Natriumbicarbonatlösung verteilt, die organische Phase getrocknet und eingedampft und der Rückstand mit Methanol/Methylenchlorid 0-10% an Kieselgel chromatographiert. Man erhält die Titelverbindung mit
 [ alpha ]D = -26,5 DEG  (c = 0,2 in CH2Cl2). 


 Beispiel 16: Me-3eg-Tmsal-(me-3eg)-His-Chatin-Leu- alpha -Pic 
 



  Als Nebenprodukt aus Beispiel 15 kann die diacylierte Verbindung 16 isoliert werden.
 [ alpha ]D = -4,7 DEG  (c = 0,2 in CH2Cl2). 


 Beispiel 17: BOC-Aca-Tmsal-His-Chatin-Leu- alpha -Pic 
 



  Analog Beispiel 15 werden 300 mg BOC-Aca-p-Nitrophenol und 600 mg H-Tmsal-His-Chatin-Leu- alpha -Pic in Gegenwart von 100 mg Imidazol  umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol/Methylenchlorid 0-12% chromatographiert.
 [ alpha ]D = -21,5 DEG  (c = 0,2 in CH2Cl2). 


 Beispiel 18: H-Aca-Tmsal-His-Chatin-Leu- alpha -Pic . 3HCl 
 



  500 mg der Titelverbindung aus Beispiel 17 werden 1 Stunde mit Trifluoressigsäure/Methylenchlorld 1:1 behandelt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen Methylenchlorid und wässriger Natriumcarbonatlösung verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, mit 0,3 ml conc. Chlorwasserstoffsäure versetzt und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus t-Butanol lyophilisiert.
 [ alpha ]D = -23,4 DEG  (c = 0,2 in MeOH/CH2Cl2 1:1). 


 Beispiel 19: Niacin-2eg-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu 
 



  381 mg Niacin-2eg-p-nitrophenol und 523 mg H-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu werden analog Bsp. 15 umgesetzt.
 [ alpha ]D = -24,5 DEG  (c = 0,1 in CH2Cl2). 


 Beispiel 20: Niacin-2eg-Tmsal-Nle-F2-Chaton-NH-iBu 
 



  50 mg Alkohol aug Bsp. 19 werden analog Bsp. 4 mit 241 mg Collin's-Reagenz oxidiert.
 [ alpha ]D = -31,6 DEG  (c = 0,4 in CH2Cl2). 


 Beispiel 21: BOC-Aca-Tmsal-Nle-Chatin-Leu- alpha -Pic 
 



  275 mg von N-t-Boc-6-Aminocapronsäure-p-nitrophenylester werden analog Bsp. 15 mit 500 mg H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu- alpha -Pic umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Essigester/Ether kristallisiert.
 [ alpha ]D = -47,0 DEG  (c = 0,1 in CH2Cl2). 


 Beispiel 22: H-Aca-Tmsal-Nle-Chatin-Leu- alpha -Pic.2HCl 
 



   Die Titelverbindung von Bsp. 21 wird analog Bsp. 18 mit Trifluoressigsäure/Methylenchlorid entschützt und ins Di-hydrochlorid überführt.
 [ alpha ]D = -15,4 DEG  (c = 0,2 in CH2Cl2). 


 Beispiel 23: 7EG-Tmsal-Nle-Chatin-Leu- alpha -Pic 
 



  400 mg H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu- alpha -Pic werden analog Bsp. 1 mit 260 mg 7EG-OH, 80 mg HOBT und 130 mg DCC umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit 5% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert.
 [ alpha ] D = -3,9 DEG  (c =0,8 in CH2Cl2). 


 Beispiel 24: Niacin-2eg-Tmsal-Nle-Chatin-Leu- alpha -Pic 
 



  500 mg H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu- alpha -Pic werden analog Bsp. 15 mit 300 mg Niacin-2eg-p-nitrophenol in DMF umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid/Ether kristallisiert.
 [ alpha ]D = -27,2 DEG  (c = 0,25 in CH2Cl2). 


 Beispiel 25: H-2eg-Tmsal-Nle-Chatin-Leu- alpha -Pic 
 



  50 mg Nicotinsäureester (Bsp. 24) in Methanol lösen und ca. 50 mg NaOH zugeben. Nach 15 min zwischen Wasser und Methylenchlorid verteilen. Die org. Phase abtrennen, trocknen (MgSO4) und eindampfen. Den Rückstand aus Methylenchlorid/Ether/Hexan kristallisieren.
 [ alpha ]D = -15,5 DEG  (c = 0,1 in CH2Cl2). 


 Beispiel 26: 4-PySAc-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu 
 



  511 mg H-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu analog Bsp. 1 mit 155 mg (4-Pyridylthio)essigsäure, 245 mg HOBT und 197 mg DCC in 40 ml DMF umsetzen.
 [ alpha ]D = -38,1 DEG  (c = 0,1 in Methanol). 


 Beispiel 27: Biotinoyl-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu 
 



  244 mg (+)-Biotin werden analog Bsp. 1 mit 560 mg H-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu, 269 mg HOBT und 215 mg DCC umgesetzt.
 [ alpha ]D = -22,9 DEG  (c = 0,33 in CH2Cl2). 


 Beispiel 28: H-2eg-Tmsal-Nle-Chaton-NH-iBu 
 



  32 mg der Titelverbindung aus Bsp. 20 werden in Methanol gelöst und mit 4 mg NaOH hydrolysiert. Das Reaktionsgemisch wird zwischen wässriger Na-Bicarbonat-Lösung und Methylenchlorid verteilt, die org. Phase getrocknet und eingedampft.
 [ alpha ]D = -21,1 DEG  (c = 0,6 in CH2Cl2). 


 Beispiel 29: Tmpac-2eg-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu 
 



  440 mg H-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu werden analog Bsp. 15 mit 370 mg H-Tmpac-2eg-p-nitrophenol umgesetzt. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
 [ alpha ]D = -19,3 DEG  (c = 0,1 in CH2Cl2). 


 Beispiel 30: Tmpac-2eg-Tmsal-Nle-F2-Chaton-NH-iBu 
 



  20 mg der Titelverbindung aus Bsp. 29 werden gleich wie im Bsp. 4 mit 100 mg Collin's-Reagenz oxidiert.
 [ alpha ]D = -21,0 DEG  (c = 0,2 in CH2Cl2). 


 Beispiel 31: BOC-Tmsal-Nle-Cha(OH)CH2CHCl-NHBu 
 



  636,7 mg BOC-Tmsal-Nle-OH und 479,8 mg H2NCH(Chm)- alpha -chlorolacton . HCl werden mit 1,05 ml N-Ethylmorpholin und 1,14 ml Propanphosphonsäureanhydrid (50% in CH2Cl2) in DMF umgesetzt. Die Reaktionslösung wird eingedampft und der Rückstand zwischen Essigester und 2 N Salzsäure verteilt. Die organische Phase wird je einmal mit ges. wässriger Natriumcarbonat-Lösung und ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird am Kieselgel mit Hexan/Essigester (2:1) chromatographiert. 



  Das erhaltene reine BOC-Tmsal-Nle-NHCH(Chm)- alpha -chlorolacton wird anschliessend mit 3,6 ml n-Butylamin bei Raumtemperatur umgesetzt. Die Reaktionslösung wird eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert.
 [ alpha ]D = -38,9 DEG  (c = 0,48 in MeOH). 


 Beispiel 32: BOC-Tmsal-Nle-Cha(OH)Ala-NH-Bu 
 



  1,5 g BOC Tmsal-Nle-OH + 1,2 g H-Cha(OH)Ala-NH-Bu und 0,7 g HOBT werden analog Bsp. 1 in Methylenchlorid umgesetzt. Rohprodukte kristallisieren aus Methanol/Methylenchlorid/Ether.
 [ alpha ]D = -39,5 DEG  (c = 0,2 in CH2Cl2). 


 Beispiel 33: 3EG-Tmsal-Nle-Cha(OH)Thiobly-NH-nBu 
 



  117,8 mg 3 EG-OH und 350 mg H-Tmsal-Nle-Cha(OH)Thiobly-NH-nBu werden mit 105,5 mg Hydroxybenzotriazol und 111,8 mg EDCI in THF/DMF (1:1) umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird eingedampft, bei 5 DEG  mit ges. wässriger Natriumcarbonat-Lösung versetzt und in Essigester aufgenommen. Die organische Phase wird noch einmal mit verd. HCl gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Rohprodukt  wird an Kieselgel mit Essigester/Alkohol (99:1) chromatographiert.
 [ alpha ]D = -18,4 DEG  (c = 0,5 in CH2Cl2). 


 Beispiel 34: 3EG-Tmsal-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu 
 



  502 mg H-Tmsal-Nle-Cha(OH)Bly-NHBu werden analog Bsp. 1 mit 2,8 mg HOBT, 151 mg 3EG-OH und 143 mg N-Ethyl-N min -(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimid HCl in 2,3 ml Tetrahydrofuran/DMF 1:1 umgesetzt. Das Rohprodukt wird aus Methylenchlorid/Hexan kristallisiert.
 [ alpha ]D = -31,4 DEG  (c = 0,5 in CH2Cl2). 


 Beispiel 35: Me-3egs-Tmsal-His-Cha(OH)Bly-NHBu 
 



  175 mg Methylxanthat von Triethylenglykolmonomethylether werden mit 400 mg H-Tmsal-His-Cha(OH)Bly-NHBu in Gegenwart von 100 mg Imidazol in DMF umgesetzt. Nach 15h wird mit Essigester verdünnt, mit Wasser gewaschen und das Rohprodukt mit Methanol in Methylenchlorid (2-10%) an Kieselgel chromatographiert.
 [ alpha ]D = -49,8 DEG  (c = 0,2 in CH2Cl2). 


 Beispiel 36: 3EG-Tmsal-Nle-Cha(OH)CH2CHCl-NHBu 
 



  338 mg H-Tmsal-Nle-Cha(OH)CH2CHCl-NHBu . HCl werden analog Bsp. 1 mit 127 mg HOBT, 0,0862 ml N-Ethylmorpholin, 184 mg 3EG-OH und 111 mg N-Ethyl-N min -(3-dimethylaminopropyl-carbodiimid . HCl umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol/Wasser (8:2) an Lichroprep RP-18 chromatographiert.
 [ alpha ]D = -22,8 DEG  (c = 0,6 in CH2Cl2). 


 Beispiel 37: 4-PyCH2OCS-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu 
 



  160 mg Methylxanthat von 4-Hydroxymethylpyridin werden analog Bsp. 35 mit 410 mg H-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NHiBu in DMF umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit Methanol/Methylenchlorid 1-5% chromatographiert.
 [ alpha ]D = -53,0 DEG  (c = 0,1 in CH2Cl2). 


 Beispiel 38: MPA-CS-Tmsal-Nle-Chatin-Leu- alpha -Pic 
 



  400 mg H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu- alpha -Pic werden mit 115 mg des Isothiocyanides von 3-(4-Morpholino)propylamin in DMF umgesetzt. Nach 2h mit Essigester verdünnen, Ether zugeben und ausgefälltes Produkt abfiltrieren.
 [ alpha ]D = -68,6 DEG  (c = 0,2 in CH2Cl2). 


 Beispiel 39: 4-PyCH2OCS-Tmsal-Nle-F2-Chaton-NH-iBu 
 



  300 mg des Alkohols aus Bsp. 37 werden in DMSO/Benzol 1:1 gelöst. Bei 0-5 DEG  werden 433 mg DCC und 17 mg Dichloressigsäure zugegeben. Nach 24h wird 200 mg Oxalsäure in Methanol gelöst zugegeben, nach 1h filtriert und das Filtrat zwischen Essigester und ges. Natriumcarbonatlösung verteilt. Die org. Phase wird getrocknet (MgSO4) und eingedampft.
 [ alpha ]D = -19,1 DEG  (c = 0,1 in CH2Cl2). 


 Beispiel 40: Niacin-2egs-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu 
 



   514 mg H-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu werden analog Bsp. 35 mit 302 mg Methylxanthat des Diethylenglykolmononicotinsäureesters in Gegenwart von 40 mg Dimethylaminopyridin umgesetzt:
 [ alpha ]D = -71,2 DEG  (c = 0,1 in CH2Cl2). 


 Beispiel 41: Niacin-2egs-Tmsal-Nle-F2-Chaton-NH-iBu 
 



  28 mg der Alkohols aus Bsp. 40 werden analog Bsp. 39 mit 35 mg DCC und 0,5 äquivalent Dichloressigsäure oxidiert.
 [ alpha ]D = -13,5 DEG  (c = 0,05 in CH2Cl2). 


 Beispiel 42: Tmpac-2egs-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu 
 



  610 mg H-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu werden analog Bsp. 35 mit 500 mg Methylxanthat des Diethylenglykolmono-(3,4,5-trimethoxy)phenylessigsäureesters unter Zusatz von 100 mg Dimethylaminopyridin umgesetzt.
 [ alpha ]D = -49,1 DEG  (c = 0,1 in CH2Cl2). 


 Beispiel 43: Tmpac-2egs-Tmsal-Nle-F2-Chaton-NH-iBu 
 



  300 mg des Alkohols aus Bsp. 42 werden analog Bsp. 39 mit 33 mg DCC und 1,5 mg Dichloressigsäure oxidiert.
 [ alpha ]D = +1,8 DEG  (c = 0,1 in CH2Cl2). 


 Beispiel 44: BOC-Tmsal-Nle-Cha(OH)CF2CF2CF3 
 



  94 mg (4R,5S)-5-Amino-6-cyclohexyl-1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4-hexanol werden analog Bsp. 1 mit 108 mg BOC-Tmsal-Nle-OH, 78 mg HOBT und 61 mg DCC umgesetzt.
 [ alpha ]D = -28,9 DEG  (c = 2,0 in CH2Cl2). 


 Beispiel 45: Niacin-2egs-Tmsal-Nle-Cha(OH)-CF2CF2CF3 
 



  25 mg des t-BOC-entschützten Produktes aus Bsp. 44 werden analog Bsp. 35 mit 15 mg des Methylxanthates von Diethylenglykolmono nicotinsäureester in Gegenwart von 5 mg Dimethylaminopyridin umgesetzt.
 [ alpha ]D = -38,5 DEG  (c = 0,7 in CH2Cl2). 


 Beispiel 46: 3EG-Tmsal-Nle-Cha(OH)CF2CF2CF3 
 



  55 mg des t-BOC-entschützten Produktes aus Bsp. 44 werden analog Bsp. 1 mit 20 mg 3EG-OH, 12 mg HOBT und 18 mg DCC umgesetzt.
 [ alpha ]D = -26,8 DEG  (c = 0,2 in CH2Cl2). 


 Beispiel 47: 3EG-Tmsal-Nle-Cha-CF2CF2CF3 
 



  30 mg der Titelverbindung aus Bsp. 46 werden mit 130 mg Collin's-Reagenz analog Bsp. 4 oxidiert.
 [ alpha ]D = -15,8 DEG  (c = 0,1 in CH2Cl). 


 Beispiel 48: 3EGS-Tmsal-Nle-Cha(OH)Thiobly-NH-nBu 
 



  380 mg 3EGS-OEt und 790 mg H-Tmsal-Nle-Cha(OH)-Thiobly-NH-nBu werden mit 15,8 mg N-Dimethylaminopyridin (DMAP) in Methylenchlorid umgesetzt. Nach 1,5 h bei Raumtemperatur wird noch 1,5 h am Rückfluss erwärmt. Nach Reaktionsgemisch wird mit weiterem Methylenchlorid verdünnt, je einmal mit 1N Natriumhydrogensulfat-Lösung, ges. wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und ges. wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Nach Filtration und Eindampfen wird der erhaltene Rückstand an Kieselgel mit Hexan/Essigester (30:70 bis 0:100) chromatographiert.
 [ alpha ]D = -56,8 DEG  (c = 0,5 in CH2Cl2). 


 Beispiel 49: BOC-Tmsal-Nle-Chatin-Leu(S)- alpha -Pic 
 



  235 mg H-Chatin-Leu(S)- alpha -Pic werden analog Bsp. 1 mit 210 mg  BOC-Tmsal-Nle-OH, 90 mg HOBT und 115 mg DCC umgesetzt. Das Rohprodukt wird mit 0,5-3% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert.
 [ alpha ]D = -13,0 DEG  (c = 0,2 in CH2Cl2). 


 Beispiel 50: 3EGS-Tmsal-Nle-Chatin-Leu(S)- alpha -Pic 
 



  135 mg H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu(S)- alpha -Pic werden mit 80 mg 3EGS-OEt in Methylenchlorid umgesetzt. Nach 24 h wird das Reaktionsgemisch mit 0,5-5% Methanol in Methylenchlorid chromatographiert.
 [ alpha ]D = -66,7 DEG  (c = 0,1 in CH2Cl2). 


 Beispiel 51: 7EGS-Tmsal-Nle-Chatin-Leu(S)- alpha -Pic 
 



  Wie im Bsp. 50 werden 135 mg H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu(S)- alpha -Pic mit 120 mg 7EGS-OEt umgesetzt.
 [ alpha ]D = -58,3 DEG  (c = 0,2 in CH2Cl2). 


 Beispiel 52: BOC-Leu-R-Tmsal-Nle-Chatin-Leu- alpha -Pic 
 



  Eine Lösung von 550 mg H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu- alpha -Pic in 1,6 ml Methanol und 0,33 ml 5N HCl in Methanol wird mit einer Lösung von 180 mg BOC-Leucinal in 0,6 ml Methanol und anschliessend mit 31 mg Natriumcyanoborhydrid versetzt und während 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen, mit wässriger 2N Natriumbicarbonatlösung alkalisch gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand mit 5% Äthanol in Methylenchlorid an Kieselgel chromatographiert. Die Titelverbindung besitzt ein
 [ alpha ]D = -33,1 DEG  (c = 0,38 in Äthanol). 


 Beispiel 53: H-Leu-R-Tmsal-Nle-Chatin-Leu- alpha -Pic 
 



  250 mg BOC-Leu-R-Tmsal-Nle-Chatin-Leu- alpha -Pic werden bei 0 DEG  mit 3 ml 10% konzentrierter Salzsäure in Eisessig versetzt, auf Raumtemperatur erwärmt unt nach 3 Stunden eingedampft. Der Rückstand wird zwischen ges. wässriger Natriumbicarbonatlösung und 5% Äthanol in Methylenchlorid verteilt, die organische Phase getrocknet und eingedampft und der Rückstand mit Methylenchlorid, enthaltend 10% Äthanol und 1% konz. Ammoniaklösung an Kieselgel chromatographiert. Die Titelverbindung besitzt ein
 [ alpha ]D = -25,0 DEG  (c = 0,34 in Äthanol). 



  Die erfindungsgemässen Verbindungen weisen pharmakologische Aktivität auf. Die können als Arzneimittel verwendet werden. 



  Wie Resultaten von Standard-Tests entnommen werden kann, weisen sie insbesondere für Enzymhemmer typische Wirkungen auf. Die hemmende Wirkung in bezug auf ein spezifisches Enzym hängt selbstverständlich von der Peptidstruktur gesamthaft ab. Die obigen, besonders als Hemmer der Reninaktivität geeigneten Verbindungen bewirken am humanen synthetischen Tetradekapeptidsubstrat bei einer Konzentration von 10-<5>M bis 10-<1><1>M eine 50%ige Hemmung der Enzymaktivität von reinem Humanrenin nach der Methode von F. Cumin et al. (Bioch. Biophys.Acta 913, 10-19 (1987)) oder mittels Renin Binding Assay. 



  In der "antibody-trapping"-Methode von K.Poulsen und J.Jorgensen (J. Clin. Endocrin. Metab. 39 11974]  816-825)  hemmen  sie  die  Humanplasmareninaktivität  bei  einer  Konzentration  von  10-<5>M  bis 10-<1><1>M. 



  Die erfindungsgemässen Verbindungen sind daher zur Verwendung für die Prophylaxe und Behandlung von Zuständen geeignet, die durch eine enzymatische Dysfunktion charakterisiert sind und für die eine Hemmung der enzymatischen Aktivität angezeigt ist. 



  Als Reninhemmer sind sie z.B. zur Verwendung bei der Prophylaxe und Behandlung der Hypertonie und der Herzinsuffizienz ("congestive heart failuren") geeignet. 



  Bevorzugt für die Prophylaxe und Behandlung der Hypertonie und der Herzinsuffizienz sind die Titelverbindungen der Beispiele 1, 22, 23, 24, 35 und 51, insbesondere der Beispiele 22 und 23. Die Verbindungen gemäss der Erfindung zeigen ferner eine antiretrovirale Wirkung und können deshalb zur Behandlung von durch Retro viren, inbegriffen HTLV-I und -III-Viren, hervorgerufenen Krankheiten verwendet werden. Diese Wirkung zeigt sich im FeLV-Katzenmodell [Cerny und Essex. CPC Press IN 1979, Seiten 233-256; Cockerell et al. J. Natl. Cancer Inst. 57, Seiten 1095-1099 (1976); Cotter et al. J. AM. VET. VET. MED. ASSOC. 166, Seiten 449-453 (1975); ESSEX et al. SCIENCE 190 790-792 (1975)]. - einem Modell zur Untersuchung der AIDS-Krankheit. Es wurde berichtet (beispielsweise am 25 ICAAC in Minneapolis von 30. September bis 2.

   Oktober), dass bei Verabreichung von 30 mg 3 min -Azido-3 min -deoxy-thymidin während 14 Tagen eine Reduktion des FelV-Titers um einen Faktor von 10 gezeigt werden konnte, jedoch keine Heilung eintrat. Nach Verabreichung der Verbindungen gemäss der Erfindung konnte eine Vernichtung der Viren beobachtet werden. 



  Die zur Erreichung der antiviralen Wirkung benötigten Dosen entsprechen denjenigen, die üblicherweise verwendet werden, und liegen beispielsweise in der Grössenordnung von 5 bis 20 mg/kg/Tag. 



  Für die obige Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der jeweils verwendeten Verbindung, der Art der Verabreichung und der gewünschten Behandlung ab. Im allgemeinen werden zufriedenstellende Resultate erhalten, falls die Verbindungen in einer täglichen Dosis von 0,02 mg/kg bis ca. 20 mg/kg Tierkörpergewicht verabreicht werden. Für grössere Säugetiere beträgt die empfohlene tägliche Dosis von etwa 1 mg bis etwa 500 mg, zweckmässigerweise verabreicht z.B. oral in Dosen von 0,25 mg bis ca. 500 mg 1-4mal täglich oder in Retard-Form. 



   Die erfindungsgemässen Verbindungen können in freier Form oder, sofern saure oder basische Gruppen anwesend sind, in pharmakologisch verträglicher Salzform verabreicht werden. Solche Salzformen weisen eine Wirkung in derselben Grössenordnung wie die  freien Formen auf und können auf bekannte Weise hergestellt werden. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls pharmazeutische Zubereitungen enthaltend eine erfindungsgemässe Verbindung in freier Form oder mit pharmazeutisch verträglichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen. Solche pharmazeutischen Zubereitungen können zur Verwendung bei enteraler, vorzugsweise oraler Verabreichung formuliert werden, z.B. als Tabletten, oder zur Verwendung, z.B. als injizierbare Lösungen oder Suspensionen. Ferner ist eine nasale Verabreichung mit Hilfe eines auf an sich bekannte Weise hergestellten Nasalsprays möglich. 



  
 



  The invention relates to renin inhibitors containing a trimethylsilyl-substituted amino acid, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing these compounds, according to claims 1 to 8.



  The renin inhibitors according to the invention contain a trimethylsilyl-substituted amino acid as a constituent. Surprisingly, the presence of this trimethylislyl-substituted amino acid gives the peptide molecule remarkable stability against the proteolytic activity of chymotrypsin. Surprisingly, this leads to a strong improvement in the bioavailability of the compounds according to the invention.



  The compounds described in claims 1 to 3 are referred to below as compounds according to the invention.



  In formula I, A is in particular BOC-proline and R1 is in particular ethyl, propyl or isobutyl. If R2 is a straight-chain or branched alkyl having 1 to 10 carbon atoms, it is in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert. Butyl, 2,2-dimethylethyl, pentyl, hexyl etc., especially methyl, tert. Butyl and 2,2-dimethyl-ethyl. If it is substituted by aryloxy, it is in particular phenoxymethyl or 1- or 2-naphthyloxymethyl, preferably 1-naphthyloxymethyl. Heteroaryl means in particular pyridyl, thienyl or furyl. In the heteroarylalkyl radical, the heteroaryl part and the alkyl part preferably have the abovementioned meanings. A straight-chain or branched alkoxy radical means in particular ethoxy or tert.

  Butoxy and a (C6-10) aryl- (C1-5) alkoxy radical have in particular the meanings given above for aryl and alkyl and are preferably benzyloxy.



  If A is the group
EMI2.1
 



  means, R3 represents a straight-chain or branched alkyl, in particular an alkyl having 1 to 5 carbon atoms, in particular ethyl, propyl or isobutyl, the glycosidically bonded sugar residue, for example glucopyranosyl, which may optionally be O-acylated, e.g. Tetra-O-acetylglucopyranosyl, an optionally substituted saturated or unsaturated (C2-30) alkylcarbonyl group, in particular for a corresponding (C4-20) alkylcarbonyl group, for example for a palmitoyl, an oleyl, linoyl, stearoyl or pivaloyl radical, where the alkylcarbonyl group is substituted by a cyclopentaphenanthrene radical and can represent a cholyl radical, a (C3-6) polyhydroxyalkylcarbonyl radical, for example a glycerinoyl or a gluconoyl radical, which can be optionally substituted,

   and represent for example a penta-O-acetyl-gluconyl or a dibutyroylglycerinoyl radical, an aroyl radical for example for the benzoyl - a heteroaroyl for example for the 2-, 3- or 4-pyridinoyl radical, an arylalkyl radical for example for the Benzyl, phenethyl, naphthylmethyl, p-chlorophenoxypropyl-2 radical, an arylalkylcarbonyl radical, for example for a phenylacetyl, bis (1-naphthylmethyl) acetyl or p-chlorophenoxy-1,1-dimethylacetyl radical , a heteroarylalkylcarbonyl group, for example for a bis (3-pyridylmethyl) acetyl or a bis (4-quinolinylmethyl) acetyl radical. In R4, a side chain of a D- or L-amino acid in particular represents methyl, isopropyl, isobutyl, benzyl, hydroxy (C1-5) alkyl, 4-aminobutyl or 2-carboxyethyl.



  The hydrophilic or lipophilic amino acid side chain in the meaning of R8 can be, for example, an n-butyl, isobutyl, benzyl, 4-imidazolylmethyl, 2-methylthioethyl, trimethylsilylmethyl, cyclohexylmethyl or a pyridylmethyl radical.



  Hydroxyalkyl with 1 to 5 carbon atoms in the meaning of R16 preferably represents hydroxyethyl or hydroxypropyl and an alkoxy group with 1 to 5 carbon atoms in the meaning of R17 preferably means methoxy or ethoxy.



  Preferred compounds of the compounds according to the invention have the formula I <Y>
EMI3.1
 



  where A <Y> is a group of the formula
EMI3.2
 



  means where
 X means S or O.
 R2 <Y> for tert. -Butyloxy, benzyloxy, 5-aminopentyl, or isobutyl, or
 A <Y> a group of the formula
EMI4.1
 



  means where
 X <Y> has the above meaning,
 R3 <Y> represents hydrogen, methyl, glucopyranosyl, pyridinoyl, 3,4,5-trimethoxybenzoyl,
 m <Y> an integer from 2-7 and
 n <Y> means an integer from 0-2,
 B <Y> a group of the formula
EMI4.2
 



  means what
 R7 <Y> represents hydrogen or methyl and
 R8 <Y> represents n-butyl, isobutyl, 2-butenylphenylmethyl, 4-imidazolylmethyl, pyridinmethyl or trimethylsilylmethyl,
 D <Y> a group of the formula
EMI4.3
 



  means where
 R9 <Y> represents isobutyl, benzyl or cyclohexylmethyl and either
 R10 <Y> a hydroxyl radical and
 R11 <Y> mean hydrogen if R12 <Y> and R13 <Y> each represent hydrogen, or
 R10 <Y> and R11 <Y> together form the oxo group, if
 R12 <Y> and R13 <Y> each represent fluorine,
 R14 means hydrogen and
 R15 <Y> is hydrogen, methyl, i-propyl, i-butyl or a group of the formula
EMI5.1
 



  means where
 R16 <Y> for i-butyl or 2-butyl and
 R17 <Y> represent aminomethylpyridyl,
 Y <Y> for a bond or a group of the formula
EMI5.2
 



  stands where
 R18 <Y> and R19 <Y> each represent fluorine or
 R18 has the meaning n-butyl, isobutyl, 2-butenyl, methyl, methylthiomethyl, benzyl, isopropyl or chlorine and
 R10 <Y> stands for hydrogen.



  The processes for the preparation of compounds of the formula I described in claims 6, 7 and 8 can be carried out in detail as follows.



  The process according to process step a) is preferably carried out in such a way that a compound of the formula II with an amine of the formula H-D is used using processes known in peptide chemistry, e.g. in the presence of N, N min -dicyclohexylcarbodiimide (DCC) (with the addition of 1-hydroxybenzotriazole (HOBT)) in a suitable solvent, e.g. Reacts methylene chloride or dimethylformamide at temperatures between 0 ° C and room temperature.



  The process according to process stage b) is carried out under the same conditions as the process according to process stage a).



   The process according to process step c) is carried out by oxidizing alcohols of the compounds according to claims 1 to 3 with a chromium trioxydipyridine complex (CrO3. Py2 = Collin's reagent) in a solvent such as methylene chloride or dimethylformamide to give the corresponding ketone.



  The starting compounds used in the above processes are either known or can be prepared by processes known per se, for example as described in the examples below.



  The compounds of the formula I prepared according to the invention can be isolated and purified by methods known per se. Racemic and / or diastereomeric mixtures can be separated in a manner known per se.



  If the compounds of the formula I contain acidic or basic groups, these can optionally also form salts, for example metal salts such as sodium salts or acid addition salts such as hydrochlorides.



  In the following examples, all temperatures are given in degrees Celsius and are not corrected. The optical rotation values were measured at 20 ° C.



  The compounds given in abbreviated form in the examples are fully described in claim 3 in the order of the examples.



  The following abbreviations are used in the following examples:
 H-Bly-OH: (2S, 4E) -2-amino-hex- (4) enoic acid
 7EG-OH: 2,6,9,12,15,18,21,24-octaoxapentacosanoic acid
 3EG-OH: 3,6,9,12-tetraoxatridecanoic acid
 H-Chatin-OH: (3S, 4S) -4-amino-5-cyclohexyl-3-hydroxy-valeric acid
 H-F2Chatin-OH: (3R, 4S) -4-amino-5-cyclohexyl-2,2-difluoro-3-hydroxyvaleric acid
 H-F2Chatone-OH: (4S) -4-amino-5-cyclohexyl-2,2-difluoro-3-oxo-valeric acid
 H-Tmsal-OH: (2R) -2-amino-3-trimethylsilyl-propionic acid
 H-Aca-OH: 6-aminocaproic acid
 Niacin-OH: 3-pyridinecarboxylic acid
 H-3eg-OH: 2,5,8,11-tetraoxaundecanoic acid
 H-2eg-OH: 2,5,8-trioxaoctanoic acid
 H-Cha (OH) Bly-OH: (2R, 4S, 5S) -5-amino-2- (E-2-butenyl) -6-cyclo-hexyl 4-hydroxy-caproic acid
 HOBT: 1-hydroxybenzotriazole
 H-Cha (OH) Ala-OH: (2R, 4S, 5S) -5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-2-methyl-caproic acid
  alpha-pic: 2-aminomethyl pyridine
 4-PySAc:

   (4-pyridylthio) acetyl
 Tmpac-OH: (3,4,5-trimethoxy) phenylacetic acid
 H-Cha (OH) CH2CHCl-OH: (2R, 4S, 5S) -5-amino-2-chloro-6-cyclohexyl-4-hydroxy-caproic acid
 MPA: 3- (4-morpholinyl) propylamine
 H-2egs-OH: 2,5,8-trioxaoctanthionic acid
 H-Cha (OH) CF2CF2CF3: (4S, 5S) -5-amino-6-cyclohexyl-1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4-hydroxy-hexanoic acid
 H-Cha-CF2CF2CF3: (5S) -5-amino-6-cyclohexyl-1,1,1,2,2,3,3-hep tafluoro-4-oxo-hexanoic acid
 H-Leu- (S) - alpha-pic: (2S) -2-amino-4-methyl-pentanthionoic acid-alpha-picylamide
 3EGS-OH: 3,6,9,12-tetraoxa-tridecanthionic acid
 7EGS-OH: 2,6,9,12,15,18,21,24-octaoxapentacosanthionic acid
 H-Leu-R-Tmsal-OH: (2R, 5S) -5-amino-3-aza-7-methyl-2-trimethylsilylmethyl-octanoic acid
 H-Cha (OH) Thiobly-OH: (2R, 4S, 5S) -5-amino-2- (E-2-butenyl) -6-cyclohexyl-4-hydroxy-thionocaproic acid
 EDCI:

  N-ethyl-N min - (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide.


 Examples
 


 Intermediate products:
 


 L-N-Boc-beta-trimethylsilylalanine
 



  Dissolve 24 g (2R) -2,5-dihydro-3,6-dimethoxy-2-isopropylpyrazine in 400 ml tetrahydrofuran. Add 82 ml of n-butyl lithium dropwise at -70 ° C., stir for 15 minutes, add 30 g of iodomethyltrimethylsilane and allow to warm to room temperature overnight. The reaction solution is partitioned between ether and water, washed neutral, dried (MgSO4), evaporated and chromatographed on silica gel with 7% ether in hexane. The product (24 g) is dissolved in 200 ml of methanol, at 0-5 ° with 20 ml of conc. Hydrochloric acid in 50 ml of water and stirred for 2 hours. The mixture is then concentrated in vacuo, the residue is dissolved in methylene chloride and extracted with 2N sodium carbonate solution. The organic phase is dried (K2CO3) and evaporated. The residue is dissolved in tetrahydrofuran, mixed with 35 g of di-tert-butyl dicarbonate, left overnight at room temperature and then evaporated.

  The residue is dissolved in methanol (0.5 l) and a solution of 15 g of sodium hydroxide in 100 ml of H2O / methanol 1: 1 is added while cooling with ice. After 3 hours the methanol is distilled off and the residue is partitioned between ether and water and 40 g of phosphoric acid (85%). The organic phase is dried (MgSO4) and evaporated. 36 g of a 1: 1 mixture of the title compound and D-Boc-valine are obtained, which is used for the synthesis of dipeptides without further purification.


 Boc-Tmsal-His-OH
 



  29 g of acid mixture (BocTmsal-OH + D-Boc-Val-OH) are dissolved in 100 ml of dimethylformamide. 19.2 g of H-HisOCH3 are added. 2HCl, cools to 0-5 °, adds 50 ml of N-methylmorpholine and then drops in 52 ml of propanephosphoric anhydride (50% in CH2Cl2) at <5 °. After 15 hours at room temperature, the mixture is evaporated in vacuo and the residue between ethyl acetate and sat. aqueous sodium carbonate solution distributed. The crude product is chromatographed on silica gel with methanol / methylene chloride 2-5%. 10 g of this methyl ester are dissolved in methanol and with a solution of 10 g of barium hydroxide. 8H2O in 100 ml of water.

  After 2 hours at room temperature, an aqueous solution of 3.25 g of sulfuric acid conc. , the barium sulfate is centrifuged off, the supernatant solution is evaporated to dryness and the residue is crystallized from methanol / methylene chloride / ether.


 BOC-Tmsal-Nle-OH
 



  Analogous to the previous example, 25 g of acid mixture and 19 g of H-Nle-OCH3. HCl in 100 ml of dimethylformamide reacted with 55 ml of N-methylmorpholine and 70 ml of propane phosphoric acid anhydride. In this example, the methyl ester can also be hydrolyzed with aqueous sodium hydroxide solution.


 Example 1:
 
EMI11.1
 



  166 mg BOC-Tmsal-Nle-OH are dissolved in methylene chloride with 150 mg H-CHa (OH) BlyNHBu and 100 mg hydroxybenzotriazole. At 0-5 ° C., 96 mg of dicyclohexylcarbodiimide are added. The mixture is stirred for 15 hours at room temperature, the precipitated dicyclohexylurea is filtered off and the crude product is partitioned between ethyl acetate and sat. aqueous sodium carbonate solution. The organic phase is dried (MgSO4) and evaporated. The residue is recrystallized from methylene chloride / hexane.
 [alpha] D = -39.1 ° (c = 0.2 in CH2Cl2).


 Example 2:
 
EMI12.1
 



   The title compound from Example 1 is dissolved in ethanol and hydrogenated for 3 hours over palladium-carbon catalyst at normal pressure. The catalyst is filtered off, evaporated and the residue is crystallized from methylene chloride / hexane.
 [alpha] D = -30.9 ° (c = 0.2 in CH2Cl2).


 Example 3: BOC-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu
 



  200 mg of BOC-Tmsal-Nle-OH and 163 mg of H-F2-Chatin-NiHBu are reacted analogously to Example 1 with 144 mg of hydroxybenzotriazole and 113 mg of dicyclohexylcarbodiimide.
 [alpha] D = -20.1 ° (c = 1.5 in CH2Cl2).


 Example 4: BOC-Tmsal-Nle-F2-Chaton-NH-iBu
 



  33 mg of alcohol from Example 3 are dissolved in 1 ml of dry methylene chloride and with 200 mg of CrO3. Py2 (Collin's reagent) added. The mixture is stirred for 20 min at room temperature, the chromium salts precipitate out by adding ethyl acetate and filtered through HyFlo and silica gel. The filtrate is evaporated and the residue is lyophilized from benzene.
 [alpha] D = -35.8 ° (c = 0.35 in CH2Cl2).


 Example 5: BOC-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-alpha-Pic
 



  200 mg of BOC-Tmsal-Nle-OH and 223.5 mg of H-Chatin-Leu-alpha-Pic are reacted analogously to Example 1 with 140 mg of hydroxybenzotriazole and 111 mg of dicyclohexylcarbodiimide. The product is crystallized from methylene chloride / hexane.
 [alpha] D = -12.9 ° (c = 0.15 in CH2Cl2).


 Example 6: BOC-Tmsal-His-Cha (OH) Bly-NH-Bu
 



  230 mg of BOC-Tmsal-His-OH and 195 mg of H-Cha (OH) BlyNHBu are reacted analogously to Example 1 in dimethylformamide with 150 mg of hydroxybenzotriazole and 120 mg of dicyclohexylcarbodiimide. The product is crystallized from methylene chloride / methanol / ether.
 [alpha] D = -32.5 ° (c = 0.1 in MeOH / CH2Cl2 1: 1).


 Example 7: BOC-Tmsal-His-CHa (OH) Nle-NH-Bu
 



  25 mg of the title compound from Example 6 are dissolved in 2 ml of alcohol analogously to Example 2 and hydrogenated over 3 mg of palladium-carbon catalyst (3%).
 [alpha] D = -38.6 ° (c = 0.1 in MeOH / CH2Cl2 1: 1).


 Example 8: BOC-Tmsal-Bly-F2-Chatin-NH-iBu
 



  248 mg of BOC-Tmsal-Bly-OH and 204 mg of H-F2-Chatin-NH-iBu are reacted analogously to Example 1 with 182 mg of hydroxybenzotriazole and 141 mg of dicyclohexylcarbodiimide. The crude product is chromatographed on silica gel with methylene chloride / ether 8: 2 and lyophilized from benzene.
 [alpha] D = -29.8 ° (c = 0.5 in CH2Cl2).


 Example 9: BOC-Tmsal-Bly-F2-Chaton-NH-iBu
 



  29 mg of alcohol from Example 8 are oxidized analogously to Example 4 with 250 mg of Collin's reagent.
 [alpha] D = -47.9 ° (c = 0.24 in CH2Cl2).


 Example 10: 7EG-Tmsal-Bly-F2-Chatin-NH-iBu
 



  59 mg H-Tmsal-Bly-F2-Chatin-NB-iBu and 43 mg 7EG-OH are reacted analogously to Example 7 with 29 mg hydroxybenzotriazole and 23 mg dicyclohexylcarbodiimide. The crude product is purified over silica gel with methylene chloride / ether 8: 2.
 [alpha] D = -18.8 ° (c = 1.8 in CH2Cl2).


 Example 11: 7EG-Tmsal-Bly-F2-Chaton-NH-iBu
 



  23 mg of the alcohol from Example 10 are oxidized analogously to Example 4 with 130 mg of Collin's reagent.
 [alpha] D = -20.6 ° (c = 0.34 in CH2Cl2).


 Example 12: 3EG-Tmsal-His-Cha (OH) -Bly-NH-Bu
 



  206 mg of 3 EG-OH and 500 mg of H-Tmsal-His-Cha (OH) -Bly-NH-Bu are reacted analogously to Example 1 in dimethylformamide with 0.144 ml of diisopropylcarbodiimide. The crude product is chromatographed on methanol / methylene chloride 2-10% on silica gel.
 [alpha] D = -27.6 ° (c = 0.1 in CH2Cl2).


 Example 13: 7EG-Tmsal-His-Cha (OH) -Bly-NH-nBu
 



  338 mg of 7EG-OH and 500 mg of H-Tmsal-His-Cha (OH) Bly-NH-Bu are reacted analogously to Example 7 in dimethylformamide with 110 mg of hydroxybenzotriazole and 0.13 ml of diisopropylcarbodiimide. The product is crystallized from methylene chloride / ether / hexane.
 [alpha] D = -21.0 ° (c = 0.1 in CH2Cl2).


 Example 14: BOC-Tmsal-His-Chatin-Leu-alpha-Pic
 



  2.9 g of BOC-Tmsal-His-OH and 3.1 g of H-Chatin-Leu-alpha-Pic are reacted analogously to Example 1 in dimethylformamide with 2 g of hydroxybenzotriazole and 1.2 ml of diisopropylcarbodiimide and with methanol / methylene chloride 0-10 % chromatographed on silica gel.
 [alpha] D = -27.2 ° (c = 0.2 in CH2Cl2).


 Example 15: Me-3eg-Tmsal-His-Chatin-Leu-alpha-Pic
 



  350 mg of Me-3eg-p-nitrophenol and 700 mg of H-Tmsal-His-Chatin-Leu-alpha-Pic are dissolved in dimethylformamide. After 3 hours, between ethyl acetate and sat. distributed aqueous sodium bicarbonate solution, the organic phase dried and evaporated and the residue chromatographed with methanol / methylene chloride 0-10% on silica gel. The title compound is obtained with
 [alpha] D = -26.5 ° (c = 0.2 in CH2Cl2).


 Example 16: Me-3eg-Tmsal- (me-3eg) -His-Chatin-Leu-alpha-Pic
 



  As a by-product from Example 15, the diacylated compound 16 can be isolated.
 [alpha] D = -4.7 ° (c = 0.2 in CH2Cl2).


 Example 17: BOC-Aca-Tmsal-His-Chatin-Leu-alpha-Pic
 



  Analogously to Example 15, 300 mg of BOC-Aca-p-nitrophenol and 600 mg of H-Tmsal-His-Chatin-Leu-alpha-Pic are reacted in the presence of 100 mg of imidazole. The crude product is chromatographed with methanol / methylene chloride 0-12%.
 [alpha] D = -21.5 ° (c = 0.2 in CH2Cl2).


 Example 18: H-Aca-Tmsal-His-Chatin-Leu-alpha-Pic. 3HCl
 



  500 mg of the title compound from Example 17 are treated with trifluoroacetic acid / methylene chloride 1: 1 for 1 hour. The reaction mixture is partitioned between methylene chloride and aqueous sodium carbonate solution. The organic phase is separated off, dried, with 0.3 ml conc. Hydrochloric acid added and evaporated to dryness. The residue is lyophilized from t-butanol.
 [alpha] D = -23.4 ° (c = 0.2 in MeOH / CH2Cl2 1: 1).


 Example 19: Niacin-2eg-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu
 



  381 mg of niacin-2eg-p-nitrophenol and 523 mg of H-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu are reacted analogously to Example 15.
 [alpha] D = -24.5 ° (c = 0.1 in CH2Cl2).


 Example 20: Niacin-2eg-Tmsal-Nle-F2-Chaton-NH-iBu
 



  50 mg alcohol from Example 19 are oxidized analogously to Example 4 with 241 mg Collin's reagent.
 [alpha] D = -31.6 ° (c = 0.4 in CH2Cl2).


 Example 21: BOC-Aca-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-alpha-Pic
 



  275 mg of N-t-Boc-6-aminocaproic acid p-nitrophenyl ester are reacted analogously to Example 15 with 500 mg of H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-alpha-Pic. The crude product is crystallized from ethyl acetate / ether.
 [alpha] D = -47.0 ° (c = 0.1 in CH2Cl2).


 Example 22: H-Aca-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-alpha-Pic.2HCl
 



   The title compound of Example 21 is deprotected analogously to Example 18 with trifluoroacetic acid / methylene chloride and converted into the di-hydrochloride.
 [alpha] D = -15.4 ° (c = 0.2 in CH2Cl2).


 Example 23: 7EG-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-alpha-Pic
 



  400 mg H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-alpha-Pic are reacted analogously to Example 1 with 260 mg 7EG-OH, 80 mg HOBT and 130 mg DCC. The crude product is chromatographed with 5% methanol in methylene chloride.
 [alpha] D = -3.9 ° (c = 0.8 in CH2Cl2).


 Example 24: Niacin-2eg-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-alpha-Pic
 



  500 mg of H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-alpha-Pic are reacted analogously to Example 15 with 300 mg of Niacin-2eg-p-nitrophenol in DMF. The crude product is crystallized from methylene chloride / ether.
 [alpha] D = -27.2 ° (c = 0.25 in CH2Cl2).


 Example 25: H-2eg-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-alpha-Pic
 



  Dissolve 50 mg nicotinic acid ester (Ex. 24) in methanol and add approx. 50 mg NaOH. Distribute between water and methylene chloride after 15 min. The org. Separate phase, dry (MgSO4) and evaporate. Crystallize the residue from methylene chloride / ether / hexane.
 [alpha] D = -15.5 ° (c = 0.1 in CH2Cl2).


 Example 26: 4-PySAc-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu
 



  React 511 mg H-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu analogously to Example 1 with 155 mg (4-pyridylthio) acetic acid, 245 mg HOBT and 197 mg DCC in 40 ml DMF.
 [alpha] D = -38.1 ° (c = 0.1 in methanol).


 Example 27: Biotinoyl-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu
 



  244 mg (+) - biotin are reacted analogously to Example 1 with 560 mg H-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu, 269 mg HOBT and 215 mg DCC.
 [alpha] D = -22.9 ° (c = 0.33 in CH2Cl2).


 Example 28: H-2eg-Tmsal-Nle-Chaton-NH-iBu
 



  32 mg of the title compound from Example 20 are dissolved in methanol and hydrolyzed with 4 mg NaOH. The reaction mixture is partitioned between aqueous Na bicarbonate solution and methylene chloride, the org. Phase dried and evaporated.
 [alpha] D = -21.1 ° (c = 0.6 in CH2Cl2).


 Example 29: Tmpac-2eg-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu
 



  440 mg of H-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu are reacted analogously to Example 15 with 370 mg of H-Tmpac-2eg-p-nitrophenol. The crude product is purified by chromatography on silica gel.
 [alpha] D = -19.3 ° (c = 0.1 in CH2Cl2).


 Example 30: Tmpac-2eg-Tmsal-Nle-F2-Chaton-NH-iBu
 



  20 mg of the title compound from Example 29 are oxidized in the same way as in Example 4 with 100 mg Collin's reagent.
 [alpha] D = -21.0 ° (c = 0.2 in CH2Cl2).


 Example 31: BOC-Tmsal-Nle-Cha (OH) CH2CHCl-NHBu
 



  636.7 mg BOC-Tmsal-Nle-OH and 479.8 mg H2NCH (Chm) - alpha-chlorolactone. HCl is reacted with 1.05 ml of N-ethylmorpholine and 1.14 ml of propanephosphonic anhydride (50% in CH2Cl2) in DMF. The reaction solution is evaporated and the residue is partitioned between ethyl acetate and 2N hydrochloric acid. The organic phase is once with sat. aqueous sodium carbonate solution and sat. washed aqueous sodium chloride solution, dried over Na2SO4 and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate (2: 1).



  The pure BOC-Tmsal-Nle-NHCH (Chm) -alpha-chlorolactone obtained is then reacted with 3.6 ml of n-butylamine at room temperature. The reaction solution is evaporated and the residue is crystallized from methylene chloride / hexane.
 [alpha] D = -38.9 ° (c = 0.48 in MeOH).


 Example 32: BOC-Tmsal-Nle-Cha (OH) Ala-NH-Bu
 



  1.5 g of BOC Tmsal-Nle-OH + 1.2 g of H-Cha (OH) Ala-NH-Bu and 0.7 g of HOBT are converted into methylene chloride analogously to Example 1. Crude products crystallize from methanol / methylene chloride / ether.
 [alpha] D = -39.5 ° (c = 0.2 in CH2Cl2).


 Example 33: 3EG-Tmsal-Nle-Cha (OH) Thiobly-NH-nBu
 



  117.8 mg 3 EG-OH and 350 mg H-Tmsal-Nle-Cha (OH) Thiobly-NH-nBu are reacted with 105.5 mg hydroxybenzotriazole and 111.8 mg EDCI in THF / DMF (1: 1). The reaction mixture is evaporated, at 5 ° with sat. aqueous sodium carbonate solution added and taken up in ethyl acetate. The organic phase is washed again with dilute HCl and dried over MgSO4. The crude product is chromatographed on silica gel with ethyl acetate / alcohol (99: 1).
 [alpha] D = -18.4 ° (c = 0.5 in CH2Cl2).


 Example 34: 3EG-Tmsal-Nle-Cha (OH) Bly-NHBu
 



  502 mg of H-Tmsal-Nle-Cha (OH) Bly-NHBu are analogous to Example 1 with 2.8 mg of HOBT, 151 mg of 3EG-OH and 143 mg of N-ethyl-N min - (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide HCl in 2.3 ml of tetrahydrofuran / DMF 1: 1. The crude product is crystallized from methylene chloride / hexane.
 [alpha] D = -31.4 ° (c = 0.5 in CH2Cl2).


 Example 35: Me-3egs-Tmsal-His-Cha (OH) Bly-NHBu
 



  175 mg of methyl xanthate from triethylene glycol monomethyl ether are reacted with 400 mg of H-Tmsal-His-Cha (OH) Bly-NHBu in the presence of 100 mg of imidazole in DMF. After 15 h, the mixture is diluted with ethyl acetate, washed with water and the crude product is chromatographed on silica gel with methanol in methylene chloride (2-10%).
 [alpha] D = -49.8 ° (c = 0.2 in CH2Cl2).


 Example 36: 3EG-Tmsal-Nle-Cha (OH) CH2CHCl-NHBu
 



  338 mg H-Tmsal-Nle-Cha (OH) CH2CHCl-NHBu. HCl are reacted analogously to Example 1 with 127 mg HOBT, 0.0862 ml N-ethylmorpholine, 184 mg 3EG-OH and 111 mg N-ethyl-N min - (3-dimethylaminopropyl-carbodiimide. HCl. The crude product is reacted with methanol / Chromatograph water (8: 2) on Lichroprep RP-18.
 [alpha] D = -22.8 ° (c = 0.6 in CH2Cl2).


 Example 37: 4-PyCH2OCS-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu
 



  160 mg of methylxanthate of 4-hydroxymethylpyridine are reacted analogously to Example 35 with 410 mg of H-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NHiBu in DMF. The crude product is chromatographed with methanol / methylene chloride 1-5%.
 [alpha] D = -53.0 ° (c = 0.1 in CH2Cl2).


 Example 38: MPA-CS-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-alpha-Pic
 



  400 mg of H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-alpha-Pic are reacted with 115 mg of the isothiocyanide of 3- (4-morpholino) propylamine in DMF. After 2 hours dilute with ethyl acetate, add ether and filter off the precipitated product.
 [alpha] D = -68.6 ° (c = 0.2 in CH2Cl2).


 Example 39: 4-PyCH2OCS-Tmsal-Nle-F2-Chaton-NH-iBu
 



  300 mg of the alcohol from Example 37 are dissolved in DMSO / benzene 1: 1. At 0-5 ° C 433 mg DCC and 17 mg dichloroacetic acid are added. After 24 hours, 200 mg of oxalic acid dissolved in methanol are added, after 1 hour the mixture is filtered and the filtrate between ethyl acetate and sat. Distributed sodium carbonate solution. The org. Phase is dried (MgSO4) and evaporated.
 [alpha] D = -19.1 ° (c = 0.1 in CH2Cl2).


 Example 40: Niacin-2egs-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu
 



   514 mg of H-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu are reacted analogously to Example 35 with 302 mg of methyl xanthate of the diethylene glycol mononicotinic acid ester in the presence of 40 mg of dimethylaminopyridine:
 [alpha] D = -71.2 ° (c = 0.1 in CH2Cl2).


 Example 41: Niacin-2egs-Tmsal-Nle-F2-Chaton-NH-iBu
 



  28 mg of the alcohol from Example 40 are oxidized analogously to Example 39 with 35 mg DCC and 0.5 equivalent dichloroacetic acid.
 [alpha] D = -13.5 ° (c = 0.05 in CH2Cl2).


 Example 42: Tmpac-2egs-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu
 



  610 mg of H-Tmsal-Nle-F2-Chatin-NH-iBu are reacted analogously to Example 35 with 500 mg of methyl xanthate of diethylene glycol mono- (3,4,5-trimethoxy) phenylacetic acid ester with the addition of 100 mg of dimethylaminopyridine.
 [alpha] D = -49.1 ° (c = 0.1 in CH2Cl2).


 Example 43: Tmpac-2egs-Tmsal-Nle-F2-Chaton-NH-iBu
 



  300 mg of the alcohol from Example 42 are oxidized analogously to Example 39 with 33 mg DCC and 1.5 mg dichloroacetic acid.
 [alpha] D = +1.8 ° (c = 0.1 in CH2Cl2).


 Example 44: BOC-Tmsal-Nle-Cha (OH) CF2CF2CF3
 



  94 mg (4R, 5S) -5-amino-6-cyclohexyl-1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4-hexanol are analogous to Example 1 with 108 mg BOC-Tmsal-Nle-OH , 78 mg HOBT and 61 mg DCC implemented.
 [alpha] D = -28.9 ° (c = 2.0 in CH2Cl2).


 Example 45: Niacin-2egs-Tmsal-Nle-Cha (OH) -CF2CF2CF3
 



  25 mg of the t-BOC-deprotected product from Example 44 are reacted analogously to Example 35 with 15 mg of the methyl xanthate of diethylene glycol mono nicotinic acid ester in the presence of 5 mg of dimethylaminopyridine.
 [alpha] D = -38.5 ° (c = 0.7 in CH2Cl2).


 Example 46: 3EG-Tmsal-Nle-Cha (OH) CF2CF2CF3
 



  55 mg of the t-BOC-deprotected product from Example 44 are reacted analogously to Example 1 with 20 mg 3EG-OH, 12 mg HOBT and 18 mg DCC.
 [alpha] D = -26.8 ° (c = 0.2 in CH2Cl2).


 Example 47: 3EG-Tmsal-Nle-Cha-CF2CF2CF3
 



  30 mg of the title compound from Example 46 are oxidized with 130 mg Collin's reagent analogously to Example 4.
 [alpha] D = -15.8 ° (c = 0.1 in CH2Cl).


 Example 48: 3EGS-Tmsal-Nle-Cha (OH) Thiobly-NH-nBu
 



  380 mg of 3EGS-OEt and 790 mg of H-Tmsal-Nle-Cha (OH) -thiobly-NH-nBu are reacted with 15.8 mg of N-dimethylaminopyridine (DMAP) in methylene chloride. After 1.5 h at room temperature, the mixture is heated under reflux for a further 1.5 h. After the reaction mixture is diluted with further methylene chloride, once with 1N sodium hydrogen sulfate solution, sat. aqueous sodium bicarbonate solution and sat. aqueous sodium chloride solution and dried over Na2SO4. After filtration and evaporation, the residue obtained is chromatographed on silica gel with hexane / ethyl acetate (30:70 to 0: 100).
 [alpha] D = -56.8 ° (c = 0.5 in CH2Cl2).


 Example 49: BOC-Tmsal-Nle-Chatin-Leu (S) - alpha-Pic
 



  235 mg H-Chatin-Leu (S) - alpha-Pic are reacted analogously to Example 1 with 210 mg BOC-Tmsal-Nle-OH, 90 mg HOBT and 115 mg DCC. The crude product is chromatographed with 0.5-3% methanol in methylene chloride.
 [alpha] D = -13.0 ° (c = 0.2 in CH2Cl2).


 Example 50: 3EGS-Tmsal-Nle-Chatin-Leu (S) - alpha-Pic
 



  135 mg H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu (S) - alpha-Pic are reacted with 80 mg 3EGS-OEt in methylene chloride. After 24 h the reaction mixture is chromatographed with 0.5-5% methanol in methylene chloride.
 [alpha] D = -66.7 ° (c = 0.1 in CH2Cl2).


 Example 51: 7EGS-Tmsal-Nle-Chatin-Leu (S) - alpha-Pic
 



  As in Example 50, 135 mg H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu (S) - alpha-Pic are reacted with 120 mg 7EGS-OEt.
 [alpha] D = -58.3 ° (c = 0.2 in CH2Cl2).


 Example 52: BOC-Leu-R-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-alpha-Pic
 



  A solution of 550 mg H-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-alpha-Pic in 1.6 ml of methanol and 0.33 ml of 5N HCl in methanol is mixed with a solution of 180 mg of BOC-leucinal in 0.6 ml of methanol and 31 mg of sodium cyanoborohydride are then added and the mixture is stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture is poured onto ice water, made alkaline with aqueous 2N sodium bicarbonate solution and extracted with methylene chloride. The organic phase is dried and evaporated and the residue is chromatographed on silica gel with 5% ethanol in methylene chloride. The title link has a
 [alpha] D = -33.1 ° (c = 0.38 in ethanol).


 Example 53: H-Leu-R-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-alpha-Pic
 



  250 mg BOC-Leu-R-Tmsal-Nle-Chatin-Leu-alpha-Pic are mixed at 0 ° with 3 ml of 10% concentrated hydrochloric acid in glacial acetic acid, warmed to room temperature and evaporated after 3 hours. The residue is between sat. aqueous sodium bicarbonate solution and 5% ethanol in methylene chloride, the organic phase dried and evaporated and the residue with methylene chloride containing 10% ethanol and 1% conc. Ammonia solution chromatographed on silica gel. The title link has a
 [alpha] D = -25.0 ° (c = 0.34 in ethanol).



  The compounds according to the invention have pharmacological activity. They can be used as medicines.



  As can be seen from the results of standard tests, they have typical effects, in particular for enzyme inhibitors. The inhibitory effect with regard to a specific enzyme naturally depends on the peptide structure as a whole. The above compounds, which are particularly suitable as inhibitors of renin activity, bring about a 50% inhibition of the enzyme activity of pure human renin according to the method of F on the human synthetic tetradecapeptide substrate at a concentration of 10- <5> M to 10- <1> <1> M. Cumin et al. (Bioch. Biophys. Acta 913, 10-19 (1987)) or by means of the Renin Binding Assay.



  In the "antibody trapping" method by K.Poulsen and J.Jorgensen (J. Clin. Endocrin. Metab. 39 11974] 816-825) they inhibit human plasma arena activity at a concentration of 10- <5> M to 10- <1> <1> M.



  The compounds according to the invention are therefore suitable for use for the prophylaxis and treatment of conditions which are characterized by an enzymatic dysfunction and for which an inhibition of the enzymatic activity is indicated.



  As renin inhibitors they are e.g. suitable for use in the prophylaxis and treatment of hypertension and heart failure ("congestive heart failures").



  Preferred for the prophylaxis and treatment of hypertension and heart failure are the title compounds of Examples 1, 22, 23, 24, 35 and 51, in particular Examples 22 and 23. The compounds according to the invention furthermore have an antiretroviral activity and can therefore be used for treatment of diseases caused by retro viruses including HTLV-I and III viruses. This effect can be seen in the FeLV cat model [Cerny and Essex. CPC Press IN 1979, pages 233-256; Cockerell et al. J. Natl. Cancer Inst. 57, pp. 1095-1099 (1976); Cotter et al. J. AM. VET. VET. MED. ASSOC. 166, pp. 449-453 (1975); ESSEX et al. SCIENCE 190 790-792 (1975)]. - a model to study AIDS. It has been reported (e.g. at the 25th ICAAC in Minneapolis from September 30th to 2nd

   October), that when 30 mg of 3 min -azido-3 min -deoxy-thymidine was administered, a reduction in the FelV titer by a factor of 10 could be shown for 14 days, but no cure occurred. After administration of the compounds according to the invention, destruction of the viruses was observed.



  The doses required to achieve the antiviral effect correspond to those which are usually used and are, for example, in the order of 5 to 20 mg / kg / day.



  For the above application, the dose to be administered depends on the compound used in each case, the type of administration and the desired treatment. In general, satisfactory results are obtained if the compounds are administered in a daily dose of 0.02 mg / kg to approximately 20 mg / kg of animal body weight. For larger mammals, the recommended daily dose is from about 1 mg to about 500 mg, conveniently administered e.g. orally in doses of 0.25 mg to approx. 500 mg 1-4 times a day or in sustained release form.



   The compounds according to the invention can be administered in free form or, if acidic or basic groups are present, in pharmacologically acceptable salt form. Such salt forms have an effect of the same order of magnitude as the free forms and can be produced in a known manner. The present invention also relates to pharmaceutical preparations containing a compound according to the invention in free form or with pharmaceutically acceptable auxiliaries and / or carriers. Such pharmaceutical preparations can be formulated for use in enteral, preferably oral, administration, e.g. as tablets, or for use e.g. as injectable solutions or suspensions. Furthermore, nasal administration is possible with the aid of a nasal spray produced in a manner known per se.

Claims (8)

1. Reninhemmer der Formel EMI29.1 worin R1 (C1-5)Alkyl beteutet, A ein N-geschützter Aminosäurerest oder ein Peptid ist oder eine Gruppe der Formel EMI29.2 bedeutet, wobei X für O, S oder H2 steht unt R2 für einen geradekettigen oder verzweigten (C1-10)Alkylrest, der gegebenenfalls durch Amino, Hydroxy oder (C2-5)Alkyl oder (C6-10)Aryloxy substituiert ist, einen 5- oder 6gliedrigen, ein oder zwei Stickstoffatome, Sauerstoff- oder Schwefelatome oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthaltenden Heteroarylrest oder für einen Heteroaryl (C1-5)alkyl rest, worin der Heteroarylteil 5- oder 6gliedrig ist und ein oder zwei Stlckstoffatome, Sauerstoff oder Schwefelatome oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält,       1. Renin inhibitor of the formula EMI29.1      wherein R1 is (C1-5) alkyl, A is an N-protected amino acid residue or a peptide or a group of the formula EMI29.2  where X is O, S or H2 and R2 is a straight-chain or branched (C1-10) alkyl radical, which is optionally substituted by amino, hydroxy or (C2-5) alkyl or (C6-10) aryloxy, a 5 - or 6-membered, one or two nitrogen atoms, oxygen or sulfur atoms or a nitrogen atom and an oxygen atom and / or a sulfur atom-containing heteroaryl radical or for a heteroaryl (C1-5) alkyl radical, wherein the heteroaryl part is 5- or 6-membered and one or two Contains nitrogen atoms, oxygen or sulfur atoms or a nitrogen atom and an oxygen atom and / or a sulfur atom, einen geradekettigen oder verzweigten (C1-5)Alkoxyrest oder einen (C6-10)Aryl-(C1-5)alkoxy-Rest steht oder A eine Gruppe der Formel EMI30.1 bedeutet, worin W für -O-, -NR7 oder -CH2 steht , wobei R7 Wasserstoff oder einen geradekettigen oder verzweigten (C1-5)Alkylrest bedeutet, R3 für Wasserstoff, einen geradekettigen oder verzweigten (C1-20)Alkyl- oder einen glykosidisch gebundenen Zuckerrest, eine gegebenenfalls substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradekettige oder verzweigte (C2-30)Alkylcarbonylgruppe, eine (C3-6)Polyhydroxyalkylcarbonyl-, eine Phosphoroyl-, eine Bis-(dimethylamino)-phosphoroyl-, eine Sulfo-, eine Aroyl-, eine Heteroaroyl, eine Arylalkyl-, eine Arylalkylcarbonyl- oder eine Heteroarylalkylcarbonylgruppe oder die Biotinoyl-Gruppe steht oder R3 eine Gruppe der Formel EMI30.2 bedeutet,  is a straight-chain or branched (C1-5) alkoxy radical or a (C6-10) aryl (C1-5) alkoxy radical or A is a group of the formula EMI30.1      means what  W is -O-, -NR7 or -CH2, where R7 is hydrogen or a straight-chain or branched (C1-5) alkyl radical,  R3 represents hydrogen, a straight-chain or branched (C1-20) alkyl or a glycosidically bonded sugar residue, an optionally substituted, saturated or unsaturated, straight-chain or branched (C2-30) alkylcarbonyl group, a (C3-6) polyhydroxyalkylcarbonyl, a phosphoroyl -, a bis (dimethylamino) phosphoroyl, a sulfo, an aroyl, a heteroaroyl, an arylalkyl, an arylalkylcarbonyl or a heteroarylalkylcarbonyl group or the biotinoyl group or  R3 is a group of the formula EMI30.2      means worin R4 für Wasserstoff oder eine Seitenkette einer D- oder L-Aminosäure steht und R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, (C1-5)Alkyl, (C2-5)Hydroxyalkyl oder (C2-5)Aminoalkyl bedeuten oder R3 eine Gruppe der Formel EMI31.1 bedeutet, worin R5 und R6 obige Bedeutung besitzen, p für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht und E eine Bindung oder die Gruppe EMI31.2 bedeutet oder R3 eine Gruppe der Formel F-(CH2)-E- bedeutet, worin p und E obige Bedeutung besitzen und F für Gruppen der Formeln EMI31.3 steht,  wherein  R4 represents hydrogen or a side chain of a D- or L-amino acid and  R5 and R6 are the same or different and each represents hydrogen, (C1-5) alkyl, (C2-5) hydroxyalkyl or (C2-5) aminoalkyl or  R3 is a group of the formula EMI31.1      means what  R5 and R6 have the above meaning,  p represents an integer from 0 to 5 and  E a bond or the group EMI31.2  means or  R3 is a group of the formula    F- (CH2) -E-    means what  p and E have the above meaning and  F for groups of the formulas EMI31.3      stands, wobei R7 obige Bedeutung besitzt, m eine ganze Zahl von 1 bis 20, n eine ganze Zahl von 0 bis 5 und B eine Grupppe der Formel EMI32.1 oder eine Gruppe der Formel EMI32.2 bedeuten, worin R7 obige Bedeutung besitzt und R8 eine hydrophile oder lipophile Aminosäure-Seitenkette bedeutet, D eine Gruppe der Formel EMI32.3 bedeutet, worin X die obige Beteutung hat, R9 die gleiche Bedeutung wie R8 besitzt, R10 für eine Hydroxyl- oder Aminogruppe und R11 für Wasserstoff stehen, oder R10 und R11 zusammen eine Oxo-Gruppe bilden, R12 und R13 unabhängig voneinander Fluor oder Wasserstoff bedeuten, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, einen geradekettigen oder verzweigten (C1-6)Alkylrest, oder jeweils eine Gruppe der Formel EMI33.1 bedeuten,  in which  R7 has the above meaning,  m is an integer from 1 to 20,  n is an integer from 0 to 5 and  B is a group of the formula EMI32.1      or a group of the formula EMI32.2   mean,  wherein  R7 has the above meaning and  R8 represents a hydrophilic or lipophilic amino acid side chain,  D is a group of the formula EMI32.3      means where X has the above meaning,  R9 has the same meaning as R8,  R10 for a hydroxyl or amino group and  R11 stands for hydrogen, or  R10 and R11 together form an oxo group,  R12 and R13 independently of one another are fluorine or hydrogen,  R14 and R15 are the same or different and are each hydrogen, a straight-chain or branched (C1-6) alkyl radical, or in each case a group of the formula EMI33.1      mean, worin R16 einen geradekettigen oder verzweigten (C1-5)Alkylrest oder einen geradekettigen oder verzweigten (C1-5)Hydroxyalkylrest bedeutet, R17 für einen Hydroxylrest, eine geradekettige oder verzweigte (C1-5)Alkoxygruppe, eine Amino- oder eine (C1-5)Alkylaminogruppe, eine Aminomethylpyridylgruppe, eine Benzylgruppe oder für eine geschützte oder ungeschützte Aminosäure steht, Y eine Bindung bedeutet oder für EMI33.2 oder EMI33.3 steht, worin R18 und R19 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen oder jeweils die für R8 oben angegebene Bedeutung besitzen, oder D eine Gruppe der Formel EMI34.1 bedeutet, worin R9, R10, R11 und n die oben angegebenen Beteutungen besitzen.  wherein  R16 denotes a straight-chain or branched (C1-5) alkyl radical or a straight-chain or branched (C1-5) hydroxyalkyl radical,  R17 represents a hydroxyl radical, a straight-chain or branched (C1-5) alkoxy group, an amino or a (C1-5) alkylamino group, an aminomethylpyridyl group, a benzyl group or a protected or unprotected amino acid,  Y represents a bond or for EMI33.2   or EMI33.3      stands in what  R18 and R19 independently of one another represent hydrogen or fluorine or each have the meaning given for R8 above, or D is a group of the formula EMI34.1      means what  R9, R10, R11 and n have the meanings given above. 2. 2nd Reninhemmer nach Anspruch 1: (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-2-(2-E-butenyl)-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-15,15-dimethyl-11-trimethylsilylmethyl-14-oxa-7 ,10,13-trioxo-hexadecansäure-butylamid. (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-2,8-dibutyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-15,15-dimethyl-11-trimethylsilylmethyl-14-oxa-7,10,13-triox o-hexadecansäure-butylamid. (3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-6,9,12- trioxo-pentadecansäure-isobutylamid. (4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-3,6,9,12-tetraoxo-pe ntadecansäure-isobutylamid. (3S,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-6,9,12-trioxo-pentad ecanoyl-(L)-leuzin- alpha -picolylamid. Renin inhibitor according to claim 1:  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-2- (2-E-butenyl) -8-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-15,15-dimethyl-11- trimethylsilylmethyl-14-oxa-7, 10,13-trioxo-hexadecanoic acid butylamide.  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-2,8-dibutyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-15,15-dimethyl-11-trimethylsilylmethyl-14-oxa-7, 10,13-trioxo-hexadecanoic acid butylamide.  (3R, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa- 6,9,12-trioxo-pentadecanoic acid isobutylamide.  (4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-3,6,9, 12-tetraoxo-pe ntadecanoic acid isobutylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-6,9,12- trioxo-pentad ecanoyl- (L) -leuzine-alpha-picolylamide.   (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-2-(2-E-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8-(4-imidazolyl)-methyl-15,15-dimethyl-11-trimethylsily lmethyl-14-oxa-7,10,13-trioxo-hexadecansäurebutylamid. (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-2-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8-(4-imidazolyl)-methyl-15,15-dimethyl-11-trimethylsilylmethyl- 14-oxa-7,10,13-trioxo-hexadecansäure-butylamid. (3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-(2-E-butenyl)-4-cyclohexylme thyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-6,9,12-trioxo-pentadecansäure-isobutylamid. (4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-(2-E-butenyl)-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-3,6,9,12-tet raoxo-pentacarbonsäure-isobutylamid. (3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-(2-E-butenyl)-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-14,17,20,23,26,29,32,  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-2- (2-E-butenyl) -5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8- (4-imidazolyl) methyl-15, 15-dimethyl-11-trimethylsilylmethyl-14-oxa-7,10,13-trioxo-hexadecanoic acid butylamide.  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-2-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8- (4-imidazolyl) methyl-15,15-dimethyl-11- trimethylsilylmethyl-14-oxa-7,10,13-trioxo-hexadecanoic acid butylamide.  (3R, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7- (2-E-butenyl) -4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-14,14-dimethyl-10 -trimethylsilylmethyl-13-oxa-6,9,12-trioxo-pentadecanoic acid isobutylamide.  (4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7- (2-E-butenyl) -4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa- 3,6,9,12-tet raoxo-pentacarboxylic acid isobutylamide.  (3R, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7- (2-E-butenyl) -4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-14.17, 20,23,26,29,32, 35-oktaoxa-6,9,12-trioxo-hexatriacontansäure-isobutylamid. (4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-(2-E-butenyl)-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-10-trimethylsilylmethyl-14,17,20,23,26,29,32,35-oktaoxa-3, 6,9,12-tetraoxa-hexatriacontansäure-isobutylamid. (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-2-(2-E-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8-(4-imidazolyl)-methyl-11-trimethylsilylmethyl-15,18,2 1,24-tetraoxa-7,10,13-trioxo-pentacosansäure-butylamid. (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-2-(2-E-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8-(4-imidazolyl)-methyl-11-trimethylsilylmethyl-15,18,2 1,24,27,30,33,36-oktaoxa-7,10,13-trioxo-heptatricontansäure-butylamid. (3S,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7-(4-imidazolyl)methyl-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-6,9,1 2-trioxo-pentadecanoyl-(L)-leuzin- alpha -picolylamid.  35-octaoxa-6,9,12-trioxo-hexatriacontanoic acid isobutylamide.  (4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7- (2-E-butenyl) -4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-10-trimethylsilylmethyl-14,17,20,23,26, 29,32,35-octaoxa-3, 6,9,12-tetraoxa-hexatriacontanoic acid isobutylamide.  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-2- (2-E-butenyl) -5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8- (4-imidazolyl) methyl-11- trimethylsilylmethyl-15,18,2 1,24-tetraoxa-7,10,13-trioxo-pentacosanoic acid-butylamide.  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-2- (2-E-butenyl) -5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8- (4-imidazolyl) methyl-11- trimethylsilylmethyl-15,18,2, 1,24,27,30,33,36-octaoxa-7,10,13-trioxo-heptatricontanoic acid-butylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7- (4-imidazolyl) methyl-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-6 , 9,1 2-trioxo-pentadecanoyl- (L) -leuzine-alpha-picolylamide.   (3S,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7-(4-imidazolyl)methyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19,22-te traoxa-6,9,12-trioxotricosanoyl-(L)-leuzin- alpha -picolylamid. (3S,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7-[4-(2,5,8,11-tetraoxa-lauroyl))-imidazolyl]methyl-10-trimethylsilylmethy l-13,16,19,22-tetraoxa-6,9,12-trioxo-tricosanoyl-(L)-leuzin- alpha -picolylamid. (3S,4S,7S,10R)-5,8,11,18-Tetraaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7-(4-imidazolyl)-methyl-21,21-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-20-oxa -6,9,12,19-tetraoxo-docosanoyl-(L)-leuzin- alpha -picolylamid. (3S,4S,7S,10R)-17-Amino-5,8,11-triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7-(4-imidazolyl)-methyl-10-trimethylsilylmethyl-6,9,12-trioxo-hep tadecanoyl-(L)-leuzin- alpha -picolylamid. (3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7- (4-imidazolyl) methyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19,22-th traoxa- 6,9,12-trioxotricosanoyl- (L) -leuzine-alpha-picolylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7- [4- (2,5,8,11-tetraoxa-lauroyl)) - imidazolyl] methyl- 10-trimethylsilylmethyl 1-13,16,19,22-tetraoxa-6,9,12-trioxo-tricosanoyl- (L) -leuzine-alpha-picolylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11,18-tetraaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7- (4-imidazolyl) methyl-21,21-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-20- oxa -6,9,12,19-tetraoxo-docosanoyl- (L) -leuzine-alpha-picolylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -17-amino-5,8,11-triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7- (4-imidazolyl) methyl-10-trimethylsilylmethyl-6,9,12- trioxo-hep tadecanoyl- (L) -leuzine-alpha-picolylamide.  (3R, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13, 16,19-trioxa-6,9,12-trioxo-nonadecansäure-isobutylamid. (4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-3,6,9,12-tet raoxo-nonadecansäure-isobutylamid. (3S,4S,7S,10R)-5,8,11,18-Tetraaza-4-cyclohexylmethyl-7-butyl-3-hydroxy-21,21-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-20-oxa-6,9,12,19-tetra oxo-docosanoyl-(L)-leuzin- alpha -picolylamid. (3S,4S,7S,10R)-17-Amino-5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-6,9,12-trioxoheptadecanoyl-(L)-le uzin- alpha -picolylamid. (3S,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3- hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-14,17,20,23,26,29,32,35-oktaoxa-6,9,12-trioxo-hexatriacontanoyl-(L)-leuzin- alpha -picolyl-amld. (3S,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13, 16, 19-trioxa-6,9,  16,19-trioxa-6,9,12-trioxo-nonadecanoic acid isobutylamide.  (4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-3,6. 9,12-tet raoxo-nonadecanoic acid isobutylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11,18-tetraaza-4-cyclohexylmethyl-7-butyl-3-hydroxy-21,21-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-20-oxa-6,9, 12,19-tetra oxo-docosanoyl- (L) -leuzine-alpha-picolylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -17-amino-5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-6,9,12-trioxoheptadecanoyl- (L) - le uzin-alpha-picolylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-14,17,20,23,26,29,32,35- oktaoxa-6,9,12-trioxo-hexatriacontanoyl- (L) -leuzine-alpha-picolyl-amld.  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13, 16, 19-trioxa-6.9. 12-trioxo-nonadecanoyl-(L)-leuzin- alpha -picolylamid. (3S,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-6,9,12-trioxo-nonadecanoyl -(L)-leuzin- alpha -picolylamid. (3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-6,9-dioxo-11- (4-pyridylthio)acetyl-untecansäure-isobutylamid. (3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-6,9-dioxo-11-biotinoyl-undeca nsäure-isobutylamid. (4S,7S,10R)-5,8,-11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-3,6,9,12-tetraoxo-nonadec ansäure-isobutylamid. (3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-19-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetyl-10-trimethylsilylm  12-trioxo-nonadecanoyl- (L) -leuzine-alpha-picolylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-6,9,12-trioxo- nonadecanoyl - (L) -leuzine-alpha-picolylamide.  (3R, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-6,9-dioxo-11- (4th -pyridylthio) acetyl-undecanoic acid-isobutylamide.  (3R, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-6,9-dioxo-11-biotinoyl- undecanoic acid isobutylamide.  (4S, 7S, 10R) -5,8, -11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-3,6,9,12 -tetraoxo-nonadec acid-isobutylamide.  (3R, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-19- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -acetyl- 10-trimethylsilylm ethyl-13,16,19-trioxa-6,9,12-trioxo-nonadecansäure-isobutylamid. (4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-19-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl-10-trimethylislylmethyl-13,16,19 -trioxa-3,6,9,12-tetraoxo-nonadecansäure-isobutylamid. (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-2-chloro-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-15,15-dimethyl-11-trimethylsilylmethyl-14-oxa-7,10,13- trioxo-hexadecansäure-butylamid. (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-2,15,15-trimethyl-11-trimethylsilylmethyl-14-oxa-7,10,13-trioxo -hexadecansäure-butylamid. (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-11-trimethylsilylmethyl-2-(E-2-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15,18,21 ,24-tetraoxa-pentacosanthionosäure-butylamid. (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-11-trimethylsilylmethyl-2-(E-2-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15,18,21  ethyl-13,16,19-trioxa-6,9,12-trioxo-nonadecanoic acid-isobutylamide.  (4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-19- (3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl-10-trimethylislylmethyl-13.16 , 19-trioxa-3,6,9,12-tetraoxo-nonadecanoic acid isobutylamide.  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-2-chloro-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-15,15-dimethyl-11-trimethylsilylmethyl-14-oxa- 7,10,13-trioxo-hexadecanoic acid butylamide.  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-2,15,15-trimethyl-11-trimethylsilylmethyl-14-oxa-7, 10,13-trioxo-hexadecanoic acid butylamide.  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-11-trimethylsilylmethyl-2- (E-2-butenyl) -5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7.10, 13-trioxo-15,18,21, 24-tetraoxapentacosanthionic acid butylamide.  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-11-trimethylsilylmethyl-2- (E-2-butenyl) -5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7.10, 13-trioxo-15,18,21 ,24-tetraoxa-pentacosansäure-butylamid. (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-2-(2-E-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8-(4-imidazolyl)-methyl-11-trimethylsilylmethyl-14,17,2 0,23-tetraoxa-7,10-dioxo-13-thioxo-tetracosansäure-butylamid. (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-11-trimethylsilylmethyl-2-chloro-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15,18,21,24-tet raoxa-pentacosansäure-butylamid. (3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-6,9-dioxo-14-(4-pyridy l)-12-thioxo-tetradecansäure-isobutylamid. (3S,4S,7S,10R)-5,8,11,13-Tetraaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-16-(4-morpholinyl)-6,9-dioxo-12-thiox o-hexadecanoyl-(L)-leuzin- alpha -picolylamid.  , 24-tetraoxapentacosanoic acid butylamide.  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-2- (2-E-butenyl) -5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8- (4-imidazolyl) methyl-11- trimethylsilylmethyl-14,17,2 0,23-tetraoxa-7,10-dioxo-13-thioxo-tetracosanoic acid-butylamide.  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-11-trimethylsilylmethyl-2-chloro-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15, 18,21,24-tet raoxapentacosanoic acid butylamide.  (3R, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-6,9-dioxo- 14- (4-pyridyl) -12-thioxo-tetradecanoic acid isobutylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11,13-tetraaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-16- (4-morpholinyl) -6,9-dioxo- 12-thiox o-hexadecanoyl- (L) -leuzine-alpha-picolylamide. (4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-3,6,9-trioxo-14-(4-pyridyl)-12-thio xo-tetradecansäure-isobutylamid. (3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa -6,9-dioxo-12-thioxo-nonadecansäure-isobutylamid. (4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-3,6,9-trioxo -12-thioxo-nonadecansäure-isobutylamid. (3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-19-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl-10-trimethylsilylme thyl-13,16,19-trioxa-6,9-dioxo-12-thioxo-nonadecansäure-isobutylamid. (4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-19-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19    (4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-3,6,9-trioxo-14- (4th -pyridyl) -12-thio xo-tetradecanoic acid isobutylamide.  (3R, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19- trioxa -6,9-dioxo-12-thioxo-nonadecanoic acid isobutylamide.  (4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-3,6. 9-trioxo-12-thioxo-nonadecanoic acid isobutylamide.  (3R, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-19- (3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl-10 -trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-6,9-dioxo-12-thioxo-nonadecanoic acid isobutylamide.  (4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-19- (3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl-10-trimethylsilylmethyl-13.16 , 19th -trioxa-3,6,9-trioxo-12-thioxo-nonadecansäure-isobutylamid. (4R,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4-hydroxy-12-tert.-butyloxycarbonyl-11-trimethylsi lylmethyl-7,10-dioxo-dodecansäure-isobutylamid. (4R,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4-hydroxyl-11-trime thylsilylmethyl-14,17,20-trioxa-7,10-dioxo-13-thioxo-20-nicotinoyl-eicosansäureisobutylamid. (4R,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1,  trioxa-3,6,9-trioxo-12-thioxo-nonadecanoic acid isobutylamide.  (4R, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4-hydroxy-12-tert. -butyloxycarbonyl-11-trimethylsilylmethyl-7,10-dioxododecanoic acid isobutylamide.  (4R, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4-hydroxyl-11-trimethylsilylmethyl -14,17,20-trioxa-7,10-dioxo-13-thioxo-20-nicotinoyl-eicosanoic acid isobutylamide.  (4R, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1, 1,2,2,3,3,-heptafluoro-4-hydroxy-11-trimethylsilylmethyl-15,18,21,24-tetraoxa-7,10,13-trioxo-pentacosansäure-isobutylamid. (5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-11-trimethylsilylmethyl-15,18,21,24-tetraoxa-4,7,10,1 3-tetraoxo-pentacosansäure-isobutylamid. (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-11-trimethylsilylmethyl-2-(E-2-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-13-thioxo-7,10-dioxo-15 ,18,21,24-tetraoxa-pentacosanthionosäure-butylamid. (2S,6S,7S,10S,13R)-3,8,11,14-Tetraaza-10-butyl-7-cyclohexylmethyl-6-hydroxy-2-isobutyl-17,17-dimethyl-13-trimethylsilylmethyl-16-oxa -4,9,12,15-tetraoxo-oktadecathionocarbonsäure- alpha -picolylamid. (2S,6S,7S,10S,13R)-3,8,11,14-Tetraaza-10-butyl-7-cyclohexylmethyl-6-hydroxy-2-isobutyl-13-trimethylsilylmethyl-17,20,23,  1,2,2,3,3, -heptafluoro-4-hydroxy-11-trimethylsilylmethyl-15,18,21,24-tetraoxa-7,10,13-trioxo-pentacosanoic acid isobutylamide.  (5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-11-trimethylsilylmethyl-15,18,21, 24-tetraoxa-4,7,10,1 3-tetraoxo-pentacosanoic acid isobutylamide.  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-11-trimethylsilylmethyl-2- (E-2-butenyl) -5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-13-thioxo- 7,10-dioxo-15, 18,21,24-tetraoxapentacosanthionic acid butylamide.  (2S, 6S, 7S, 10S, 13R) -3,8,11,14-tetraaza-10-butyl-7-cyclohexylmethyl-6-hydroxy-2-isobutyl-17,17-dimethyl-13-trimethylsilylmethyl-16- oxa -4,9,12,15-tetraoxo-octadecathionocarboxylic acid-alpha-picolylamide.  (2S, 6S, 7S, 10S, 13R) -3,8,11,14-tetraaza-10-butyl-7-cyclohexylmethyl-6-hydroxy-2-isobutyl-13-trimethylsilylmethyl-17,20,23, 26-tetraoxa-4,9,12-trioxo-15-thioxo-heptacosanthionocarbonsäure- alpha -picolylamid. (2S,6S,7S,10S,13R)-3,8,11,14-Tetraaza-10-butyl-7-cyclohexylmethyl-6-hydroxy-2-isobutyl-13-trimethylsilylmethyl-17,20,23,26,29,32,35, 38-oktaoxa-4,9,12-trioxo-15-thioxo-nonatriacontanthionosäure- alpha -picolylamid. (3S,4S,7S,10R)-5,8,11,14-Tetraaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-13-isobutyl-10-trimethylsilylmethyl-14-tert.-butyloxycarbonyl -6,9-dioxo-tetradecanoyl-(L)-leuzin- alpha -picolylamid. (3S,4S,7S,10R)-5,8,11,14-Tetraaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-13-isobutyl-10-trimethylsilylmethyl-6,9-dioxotetradecanoyl-(L )-leuzin- alpha -picolylamid.  26-tetraoxa-4,9,12-trioxo-15-thioxo-heptacosanthionocarboxylic acid alpha-picolylamide.  (2S, 6S, 7S, 10S, 13R) -3,8,11,14-tetraaza-10-butyl-7-cyclohexylmethyl-6-hydroxy-2-isobutyl-13-trimethylsilylmethyl-17,20,23,26, 29,32,35,38-octaoxa-4,9,12-trioxo-15-thioxo-nonatriacontanthionic acid-alpha-picolylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11,14-tetraaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-13-isobutyl-10-trimethylsilylmethyl-14-tert-butyloxycarbonyl -6.9 -dioxo-tetradecanoyl- (L) -leuzine-alpha-picolylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11,14-tetraaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-13-isobutyl-10-trimethylsilylmethyl-6,9-dioxotetradecanoyl- (L) - leucine-alpha-picolylamide. 3. Ein Reninhemmer gemäss den Ansprüchen 1 und 2 als Mittel gegen Hypertonie und Herzinsuffizienz. 3. A renin inhibitor according to claims 1 and 2 as an agent against hypertension and heart failure. 4. 4th Verfahren zur Herstellung von Reninhemmern der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI43.1 worin A, B, und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel H-D, worin D in die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.  A process for the preparation of renin inhibitors of formula I according to claim 1, characterized in that a compound of formula II EMI43.1      wherein A, B, and R1 have the meaning given in claim 1, with a compound of the formula H-D, wherein D has the meaning given in claim 1. 5. Verfahren zur Herstellung von Reninhemmern der Formel I gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III EMI43.2 worin R1, B und D die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel A-OH umsetzt. 5. A process for the preparation of renin inhibitors of the formula I according to claim 1, characterized in that  a compound of formula III EMI43.2      wherein R1, B and D have the meaning given in claim 1, with a compound of the formula A-OH. 6. 6. Verfahren zur Herstellung von Reninhemmern der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R10 und R11 zusammen eine Oxogruppe bilden dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R10 für einen Hydroxylrest und R11 für Wasserstoff stehen, zu einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R10 und R11 zusammen eine Oxogruppe bilden, oxidiert.  A process for the preparation of renin inhibitors of the formula I according to claim 1, in which R10 and R11 together form an oxo group, characterized in that a compound of the formula I according to claim 1, in which R10 is a hydroxyl radical and R11 is hydrogen, to a compound of the formula I according to claim 1, wherein R10 and R11 together form an oxo group, oxidized. 7. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Reninhemmer gemäss den Ansprüchen 1 und 2 und pharmakologisch verträgliche Hilfs- und/oder Verdünnungsstoffe. 7. Pharmaceutical preparation containing a renin inhibitor according to claims 1 and 2 and pharmacologically acceptable auxiliaries and / or diluents. 8. Verwendung von Reninhemmern gemäss den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Hypertonie und der Herzinsuffizienz. 1. Reninhemmer der Formel EMI29.1 worin R1 (C1-5)Alkyl beteutet, A ein N-geschützter Aminosäurerest oder ein Peptid ist oder eine Gruppe der Formel EMI29.2 bedeutet, wobei X für O, S oder H2 steht unt R2 für einen geradekettigen oder verzweigten (C1-10)Alkylrest, der gegebenenfalls durch Amino, Hydroxy oder (C2-5)Alkyl oder (C6-10)Aryloxy substituiert ist, einen 5- oder 6gliedrigen, ein oder zwei Stickstoffatome, Sauerstoff- oder Schwefelatome oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthaltenden Heteroarylrest oder für einen Heteroaryl (C1-5)alkyl rest, worin der Heteroarylteil 5- oder 6gliedrig ist und ein oder zwei Stlckstoffatome, Sauerstoff oder Schwefelatome oder ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom und/oder ein Schwefelatom enthält, 8. Use of renin inhibitors according to claims 1 and 2 for the manufacture of medicaments for the treatment of hypertension and heart failure.       1. Renin inhibitor of the formula EMI29.1      wherein R1 is (C1-5) alkyl, A is an N-protected amino acid residue or a peptide or a group of the formula EMI29.2  where X is O, S or H2 and R2 is a straight-chain or branched (C1-10) alkyl radical, which is optionally substituted by amino, hydroxy or (C2-5) alkyl or (C6-10) aryloxy, a 5 - or 6-membered, one or two nitrogen atoms, oxygen or sulfur atoms or a nitrogen atom and an oxygen atom and / or a sulfur atom-containing heteroaryl radical or for a heteroaryl (C1-5) alkyl radical, wherein the heteroaryl part is 5- or 6-membered and one or two Contains nitrogen atoms, oxygen or sulfur atoms or a nitrogen atom and an oxygen atom and / or a sulfur atom, einen geradekettigen oder verzweigten (C1-5)Alkoxyrest oder einen (C6-10)Aryl-(C1-5)alkoxy-Rest steht oder A eine Gruppe der Formel EMI30.1 bedeutet, worin W für -O-, -NR7 oder -CH2 steht , wobei R7 Wasserstoff oder einen geradekettigen oder verzweigten (C1-5)Alkylrest bedeutet, R3 für Wasserstoff, einen geradekettigen oder verzweigten (C1-20)Alkyl- oder einen glykosidisch gebundenen Zuckerrest, eine gegebenenfalls substituierte, gesättigte oder ungesättigte, geradekettige oder verzweigte (C2-30)Alkylcarbonylgruppe, eine (C3-6)Polyhydroxyalkylcarbonyl-, eine Phosphoroyl-, eine Bis-(dimethylamino)-phosphoroyl-, eine Sulfo-, eine Aroyl-, eine Heteroaroyl, eine Arylalkyl-, eine Arylalkylcarbonyl- oder eine Heteroarylalkylcarbonylgruppe oder die Biotinoyl-Gruppe steht oder R3 eine Gruppe der Formel EMI30.2 bedeutet,  is a straight-chain or branched (C1-5) alkoxy radical or a (C6-10) aryl (C1-5) alkoxy radical or A is a group of the formula EMI30.1      means what  W is -O-, -NR7 or -CH2, where R7 is hydrogen or a straight-chain or branched (C1-5) alkyl radical,  R3 represents hydrogen, a straight-chain or branched (C1-20) alkyl or a glycosidically bonded sugar residue, an optionally substituted, saturated or unsaturated, straight-chain or branched (C2-30) alkylcarbonyl group, a (C3-6) polyhydroxyalkylcarbonyl, a phosphoroyl -, a bis (dimethylamino) phosphoroyl, a sulfo, an aroyl, a heteroaroyl, an arylalkyl, an arylalkylcarbonyl or a heteroarylalkylcarbonyl group or the biotinoyl group or  R3 is a group of the formula EMI30.2      means worin R4 für Wasserstoff oder eine Seitenkette einer D- oder L-Aminosäure steht und R5 und R6 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, (C1-5)Alkyl, (C2-5)Hydroxyalkyl oder (C2-5)Aminoalkyl bedeuten oder R3 eine Gruppe der Formel EMI31.1 bedeutet, worin R5 und R6 obige Bedeutung besitzen, p für eine ganze Zahl von 0 bis 5 steht und E eine Bindung oder die Gruppe EMI31.2 bedeutet oder R3 eine Gruppe der Formel F-(CH2)-E- bedeutet, worin p und E obige Bedeutung besitzen und F für Gruppen der Formeln EMI31.3 steht,  wherein  R4 represents hydrogen or a side chain of a D- or L-amino acid and  R5 and R6 are the same or different and each represents hydrogen, (C1-5) alkyl, (C2-5) hydroxyalkyl or (C2-5) aminoalkyl or  R3 is a group of the formula EMI31.1      means what  R5 and R6 have the above meaning,  p represents an integer from 0 to 5 and  E a bond or the group EMI31.2  means or  R3 is a group of the formula    F- (CH2) -E-    means what  p and E have the above meaning and  F for groups of the formulas EMI31.3      stands, wobei R7 obige Bedeutung besitzt, m eine ganze Zahl von 1 bis 20, n eine ganze Zahl von 0 bis 5 und B eine Grupppe der Formel EMI32.1 oder eine Gruppe der Formel EMI32.2 bedeuten, worin R7 obige Bedeutung besitzt und R8 eine hydrophile oder lipophile Aminosäure-Seitenkette bedeutet, D eine Gruppe der Formel EMI32.3 bedeutet, worin X die obige Beteutung hat, R9 die gleiche Bedeutung wie R8 besitzt, R10 für eine Hydroxyl- oder Aminogruppe und R11 für Wasserstoff stehen, oder R10 und R11 zusammen eine Oxo-Gruppe bilden, R12 und R13 unabhängig voneinander Fluor oder Wasserstoff bedeuten, R14 und R15 gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, einen geradekettigen oder verzweigten (C1-6)Alkylrest, oder jeweils eine Gruppe der Formel EMI33.1 bedeuten,  in which  R7 has the above meaning,  m is an integer from 1 to 20,  n is an integer from 0 to 5 and  B is a group of the formula EMI32.1      or a group of the formula EMI32.2   mean,  wherein  R7 has the above meaning and  R8 represents a hydrophilic or lipophilic amino acid side chain,  D is a group of the formula EMI32.3      means where X has the above meaning,  R9 has the same meaning as R8,  R10 for a hydroxyl or amino group and  R11 stands for hydrogen, or  R10 and R11 together form an oxo group,  R12 and R13 independently of one another are fluorine or hydrogen,  R14 and R15 are the same or different and are each hydrogen, a straight-chain or branched (C1-6) alkyl radical, or in each case a group of the formula EMI33.1      mean, worin R16 einen geradekettigen oder verzweigten (C1-5)Alkylrest oder einen geradekettigen oder verzweigten (C1-5)Hydroxyalkylrest bedeutet, R17 für einen Hydroxylrest, eine geradekettige oder verzweigte (C1-5)Alkoxygruppe, eine Amino- oder eine (C1-5)Alkylaminogruppe, eine Aminomethylpyridylgruppe, eine Benzylgruppe oder für eine geschützte oder ungeschützte Aminosäure steht, Y eine Bindung bedeutet oder für EMI33.2 oder EMI33.3 steht, worin R18 und R19 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Fluor stehen oder jeweils die für R8 oben angegebene Bedeutung besitzen, oder D eine Gruppe der Formel EMI34.1 bedeutet, worin R9, R10, R11 und n die oben angegebenen Beteutungen besitzen. 2.  wherein  R16 denotes a straight-chain or branched (C1-5) alkyl radical or a straight-chain or branched (C1-5) hydroxyalkyl radical,  R17 represents a hydroxyl radical, a straight-chain or branched (C1-5) alkoxy group, an amino or a (C1-5) alkylamino group, an aminomethylpyridyl group, a benzyl group or a protected or unprotected amino acid,  Y represents a bond or for EMI33.2   or EMI33.3      stands in what  R18 and R19 independently of one another represent hydrogen or fluorine or each have the meaning given for R8 above, or D is a group of the formula EMI34.1      means what  R9, R10, R11 and n have the meanings given above. 2nd Reninhemmer nach Anspruch 1: (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-2-(2-E-butenyl)-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-15,15-dimethyl-11-trimethylsilylmethyl-14-oxa-7 ,10,13-trioxo-hexadecansäure-butylamid. (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-2,8-dibutyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-15,15-dimethyl-11-trimethylsilylmethyl-14-oxa-7,10,13-triox o-hexadecansäure-butylamid. (3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-6,9,12- trioxo-pentadecansäure-isobutylamid. (4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-3,6,9,12-tetraoxo-pe ntadecansäure-isobutylamid. (3S,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-6,9,12-trioxo-pentad ecanoyl-(L)-leuzin- alpha -picolylamid. Renin inhibitor according to claim 1:  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-2- (2-E-butenyl) -8-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-15,15-dimethyl-11- trimethylsilylmethyl-14-oxa-7, 10,13-trioxo-hexadecanoic acid butylamide.  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-2,8-dibutyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-15,15-dimethyl-11-trimethylsilylmethyl-14-oxa-7, 10,13-trioxo-hexadecanoic acid butylamide.  (3R, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa- 6,9,12-trioxo-pentadecanoic acid isobutylamide.  (4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-3,6,9, 12-tetraoxo-pe ntadecanoic acid isobutylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-6,9,12- trioxo-pentad ecanoyl- (L) -leuzine-alpha-picolylamide.   (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-2-(2-E-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8-(4-imidazolyl)-methyl-15,15-dimethyl-11-trimethylsily lmethyl-14-oxa-7,10,13-trioxo-hexadecansäurebutylamid. (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-2-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8-(4-imidazolyl)-methyl-15,15-dimethyl-11-trimethylsilylmethyl- 14-oxa-7,10,13-trioxo-hexadecansäure-butylamid. (3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-(2-E-butenyl)-4-cyclohexylme thyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-6,9,12-trioxo-pentadecansäure-isobutylamid. (4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-(2-E-butenyl)-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-3,6,9,12-tet raoxo-pentacarbonsäure-isobutylamid. (3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-(2-E-butenyl)-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-14,17,20,23,26,29,32,  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-2- (2-E-butenyl) -5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8- (4-imidazolyl) methyl-15, 15-dimethyl-11-trimethylsilylmethyl-14-oxa-7,10,13-trioxo-hexadecanoic acid butylamide.  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-2-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8- (4-imidazolyl) methyl-15,15-dimethyl-11- trimethylsilylmethyl-14-oxa-7,10,13-trioxo-hexadecanoic acid butylamide.  (3R, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7- (2-E-butenyl) -4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-14,14-dimethyl-10 -trimethylsilylmethyl-13-oxa-6,9,12-trioxo-pentadecanoic acid isobutylamide.  (4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7- (2-E-butenyl) -4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa- 3,6,9,12-tet raoxo-pentacarboxylic acid isobutylamide.  (3R, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7- (2-E-butenyl) -4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-14.17, 20,23,26,29,32, 35-oktaoxa-6,9,12-trioxo-hexatriacontansäure-isobutylamid. (4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-(2-E-butenyl)-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-10-trimethylsilylmethyl-14,17,20,23,26,29,32,35-oktaoxa-3, 6,9,12-tetraoxa-hexatriacontansäure-isobutylamid. (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-2-(2-E-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8-(4-imidazolyl)-methyl-11-trimethylsilylmethyl-15,18,2 1,24-tetraoxa-7,10,13-trioxo-pentacosansäure-butylamid. (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-2-(2-E-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8-(4-imidazolyl)-methyl-11-trimethylsilylmethyl-15,18,2 1,24,27,30,33,36-oktaoxa-7,10,13-trioxo-heptatricontansäure-butylamid. (3S,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7-(4-imidazolyl)methyl-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-6,9,1 2-trioxo-pentadecanoyl-(L)-leuzin- alpha -picolylamid.  35-octaoxa-6,9,12-trioxo-hexatriacontanoic acid isobutylamide.  (4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7- (2-E-butenyl) -4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-10-trimethylsilylmethyl-14,17,20,23,26, 29,32,35-octaoxa-3, 6,9,12-tetraoxa-hexatriacontanoic acid isobutylamide.  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-2- (2-E-butenyl) -5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8- (4-imidazolyl) methyl-11- trimethylsilylmethyl-15,18,2 1,24-tetraoxa-7,10,13-trioxo-pentacosanoic acid-butylamide.  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-2- (2-E-butenyl) -5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8- (4-imidazolyl) methyl-11- trimethylsilylmethyl-15,18,2, 1,24,27,30,33,36-octaoxa-7,10,13-trioxo-heptatricontanoic acid-butylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7- (4-imidazolyl) methyl-14,14-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-6 , 9,1 2-trioxo-pentadecanoyl- (L) -leuzine-alpha-picolylamide.   (3S,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7-(4-imidazolyl)methyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19,22-te traoxa-6,9,12-trioxotricosanoyl-(L)-leuzin- alpha -picolylamid. (3S,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7-[4-(2,5,8,11-tetraoxa-lauroyl))-imidazolyl]methyl-10-trimethylsilylmethy l-13,16,19,22-tetraoxa-6,9,12-trioxo-tricosanoyl-(L)-leuzin- alpha -picolylamid. (3S,4S,7S,10R)-5,8,11,18-Tetraaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7-(4-imidazolyl)-methyl-21,21-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-20-oxa -6,9,12,19-tetraoxo-docosanoyl-(L)-leuzin- alpha -picolylamid. (3S,4S,7S,10R)-17-Amino-5,8,11-triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7-(4-imidazolyl)-methyl-10-trimethylsilylmethyl-6,9,12-trioxo-hep tadecanoyl-(L)-leuzin- alpha -picolylamid. (3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7- (4-imidazolyl) methyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19,22-th traoxa- 6,9,12-trioxotricosanoyl- (L) -leuzine-alpha-picolylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7- [4- (2,5,8,11-tetraoxa-lauroyl)) - imidazolyl] methyl- 10-trimethylsilylmethyl 1-13,16,19,22-tetraoxa-6,9,12-trioxo-tricosanoyl- (L) -leuzine-alpha-picolylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11,18-tetraaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7- (4-imidazolyl) methyl-21,21-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-20- oxa -6,9,12,19-tetraoxo-docosanoyl- (L) -leuzine-alpha-picolylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -17-amino-5,8,11-triaza-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-7- (4-imidazolyl) methyl-10-trimethylsilylmethyl-6,9,12- trioxo-hep tadecanoyl- (L) -leuzine-alpha-picolylamide.  (3R, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13, 16,19-trioxa-6,9,12-trioxo-nonadecansäure-isobutylamid. (4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-3,6,9,12-tet raoxo-nonadecansäure-isobutylamid. (3S,4S,7S,10R)-5,8,11,18-Tetraaza-4-cyclohexylmethyl-7-butyl-3-hydroxy-21,21-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-20-oxa-6,9,12,19-tetra oxo-docosanoyl-(L)-leuzin- alpha -picolylamid. (3S,4S,7S,10R)-17-Amino-5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-6,9,12-trioxoheptadecanoyl-(L)-le uzin- alpha -picolylamid. (3S,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3- hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-14,17,20,23,26,29,32,35-oktaoxa-6,9,12-trioxo-hexatriacontanoyl-(L)-leuzin- alpha -picolyl-amld. (3S,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13, 16, 19-trioxa-6,9,  16,19-trioxa-6,9,12-trioxo-nonadecanoic acid isobutylamide.  (4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-3,6. 9,12-tet raoxo-nonadecanoic acid isobutylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11,18-tetraaza-4-cyclohexylmethyl-7-butyl-3-hydroxy-21,21-dimethyl-10-trimethylsilylmethyl-20-oxa-6,9, 12,19-tetra oxo-docosanoyl- (L) -leuzine-alpha-picolylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -17-amino-5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-6,9,12-trioxoheptadecanoyl- (L) - le uzin-alpha-picolylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-14,17,20,23,26,29,32,35- oktaoxa-6,9,12-trioxo-hexatriacontanoyl- (L) -leuzine-alpha-picolyl-amld.  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13, 16, 19-trioxa-6.9. 12-trioxo-nonadecanoyl-(L)-leuzin- alpha -picolylamid. (3S,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-6,9,12-trioxo-nonadecanoyl -(L)-leuzin- alpha -picolylamid. (3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-6,9-dioxo-11- (4-pyridylthio)acetyl-untecansäure-isobutylamid. (3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-6,9-dioxo-11-biotinoyl-undeca nsäure-isobutylamid. (4S,7S,10R)-5,8,-11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-3,6,9,12-tetraoxo-nonadec ansäure-isobutylamid. (3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-19-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-acetyl-10-trimethylsilylm  12-trioxo-nonadecanoyl- (L) -leuzine-alpha-picolylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-6,9,12-trioxo- nonadecanoyl - (L) -leuzine-alpha-picolylamide.  (3R, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-6,9-dioxo-11- (4th -pyridylthio) acetyl-undecanoic acid-isobutylamide.  (3R, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-6,9-dioxo-11-biotinoyl- undecanoic acid isobutylamide.  (4S, 7S, 10R) -5,8, -11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-3,6,9,12 -tetraoxo-nonadec acid-isobutylamide.  (3R, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-19- (3,4,5-trimethoxyphenyl) -acetyl- 10-trimethylsilylm ethyl-13,16,19-trioxa-6,9,12-trioxo-nonadecansäure-isobutylamid. (4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-19-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl-10-trimethylislylmethyl-13,16,19 -trioxa-3,6,9,12-tetraoxo-nonadecansäure-isobutylamid. (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-2-chloro-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-15,15-dimethyl-11-trimethylsilylmethyl-14-oxa-7,10,13- trioxo-hexadecansäure-butylamid. (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-2,15,15-trimethyl-11-trimethylsilylmethyl-14-oxa-7,10,13-trioxo -hexadecansäure-butylamid. (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-11-trimethylsilylmethyl-2-(E-2-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15,18,21 ,24-tetraoxa-pentacosanthionosäure-butylamid. (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-11-trimethylsilylmethyl-2-(E-2-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15,18,21  ethyl-13,16,19-trioxa-6,9,12-trioxo-nonadecanoic acid-isobutylamide.  (4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-19- (3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl-10-trimethylislylmethyl-13.16 , 19-trioxa-3,6,9,12-tetraoxo-nonadecanoic acid isobutylamide.  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-2-chloro-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-15,15-dimethyl-11-trimethylsilylmethyl-14-oxa- 7,10,13-trioxo-hexadecanoic acid butylamide.  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-2,15,15-trimethyl-11-trimethylsilylmethyl-14-oxa-7, 10,13-trioxo-hexadecanoic acid butylamide.  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-11-trimethylsilylmethyl-2- (E-2-butenyl) -5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7.10, 13-trioxo-15,18,21, 24-tetraoxapentacosanthionic acid butylamide.  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-11-trimethylsilylmethyl-2- (E-2-butenyl) -5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7.10, 13-trioxo-15,18,21 ,24-tetraoxa-pentacosansäure-butylamid. (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-2-(2-E-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8-(4-imidazolyl)-methyl-11-trimethylsilylmethyl-14,17,2 0,23-tetraoxa-7,10-dioxo-13-thioxo-tetracosansäure-butylamid. (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-11-trimethylsilylmethyl-2-chloro-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15,18,21,24-tet raoxa-pentacosansäure-butylamid. (3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-6,9-dioxo-14-(4-pyridy l)-12-thioxo-tetradecansäure-isobutylamid. (3S,4S,7S,10R)-5,8,11,13-Tetraaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-16-(4-morpholinyl)-6,9-dioxo-12-thiox o-hexadecanoyl-(L)-leuzin- alpha -picolylamid.  , 24-tetraoxapentacosanoic acid butylamide.  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-2- (2-E-butenyl) -5-cyclohexylmethyl-4-hydroxy-8- (4-imidazolyl) methyl-11- trimethylsilylmethyl-14,17,2 0,23-tetraoxa-7,10-dioxo-13-thioxo-tetracosanoic acid-butylamide.  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-11-trimethylsilylmethyl-2-chloro-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-7,10,13-trioxo-15, 18,21,24-tet raoxapentacosanoic acid butylamide.  (3R, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-6,9-dioxo- 14- (4-pyridyl) -12-thioxo-tetradecanoic acid isobutylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11,13-tetraaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-10-trimethylsilylmethyl-16- (4-morpholinyl) -6,9-dioxo- 12-thiox o-hexadecanoyl- (L) -leuzine-alpha-picolylamide. (4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-3,6,9-trioxo-14-(4-pyridyl)-12-thio xo-tetradecansäure-isobutylamid. (3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa -6,9-dioxo-12-thioxo-nonadecansäure-isobutylamid. (4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-3,6,9-trioxo -12-thioxo-nonadecansäure-isobutylamid. (3R,4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-19-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl-10-trimethylsilylme thyl-13,16,19-trioxa-6,9-dioxo-12-thioxo-nonadecansäure-isobutylamid. (4S,7S,10R)-5,8,11-Triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-19-(3,4,5-trimethoxyphenyl)acetyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19    (4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-10-trimethylsilylmethyl-13-oxa-3,6,9-trioxo-14- (4th -pyridyl) -12-thio xo-tetradecanoic acid isobutylamide.  (3R, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19- trioxa -6,9-dioxo-12-thioxo-nonadecanoic acid isobutylamide.  (4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-19-nicotinoyl-10-trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-3,6. 9-trioxo-12-thioxo-nonadecanoic acid isobutylamide.  (3R, 4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-3-hydroxy-19- (3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl-10 -trimethylsilylmethyl-13,16,19-trioxa-6,9-dioxo-12-thioxo-nonadecanoic acid isobutylamide.  (4S, 7S, 10R) -5,8,11-triaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-2,2-difluoro-19- (3,4,5-trimethoxyphenyl) acetyl-10-trimethylsilylmethyl-13.16 , 19th -trioxa-3,6,9-trioxo-12-thioxo-nonadecansäure-isobutylamid. (4R,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4-hydroxy-12-tert.-butyloxycarbonyl-11-trimethylsi lylmethyl-7,10-dioxo-dodecansäure-isobutylamid. (4R,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4-hydroxyl-11-trime thylsilylmethyl-14,17,20-trioxa-7,10-dioxo-13-thioxo-20-nicotinoyl-eicosansäureisobutylamid. (4R,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1,  trioxa-3,6,9-trioxo-12-thioxo-nonadecanoic acid isobutylamide.  (4R, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4-hydroxy-12-tert. -butyloxycarbonyl-11-trimethylsilylmethyl-7,10-dioxododecanoic acid isobutylamide.  (4R, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-4-hydroxyl-11-trimethylsilylmethyl -14,17,20-trioxa-7,10-dioxo-13-thioxo-20-nicotinoyl-eicosanoic acid isobutylamide.  (4R, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1, 1,2,2,3,3,-heptafluoro-4-hydroxy-11-trimethylsilylmethyl-15,18,21,24-tetraoxa-7,10,13-trioxo-pentacosansäure-isobutylamid. (5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-11-trimethylsilylmethyl-15,18,21,24-tetraoxa-4,7,10,1 3-tetraoxo-pentacosansäure-isobutylamid. (2R,4S,5S,8S,11R)-6,9,12-Triaza-11-trimethylsilylmethyl-2-(E-2-butenyl)-5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-13-thioxo-7,10-dioxo-15 ,18,21,24-tetraoxa-pentacosanthionosäure-butylamid. (2S,6S,7S,10S,13R)-3,8,11,14-Tetraaza-10-butyl-7-cyclohexylmethyl-6-hydroxy-2-isobutyl-17,17-dimethyl-13-trimethylsilylmethyl-16-oxa -4,9,12,15-tetraoxo-oktadecathionocarbonsäure- alpha -picolylamid. (2S,6S,7S,10S,13R)-3,8,11,14-Tetraaza-10-butyl-7-cyclohexylmethyl-6-hydroxy-2-isobutyl-13-trimethylsilylmethyl-17,20,23,  1,2,2,3,3, -heptafluoro-4-hydroxy-11-trimethylsilylmethyl-15,18,21,24-tetraoxa-7,10,13-trioxo-pentacosanoic acid isobutylamide.  (5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-8-butyl-5-cyclohexylmethyl-1,1,1,2,2,3,3-heptafluoro-11-trimethylsilylmethyl-15,18,21, 24-tetraoxa-4,7,10,1 3-tetraoxo-pentacosanoic acid isobutylamide.  (2R, 4S, 5S, 8S, 11R) -6,9,12-triaza-11-trimethylsilylmethyl-2- (E-2-butenyl) -5-cyclohexylmethyl-8-butyl-4-hydroxy-13-thioxo- 7,10-dioxo-15, 18,21,24-tetraoxapentacosanthionic acid butylamide.  (2S, 6S, 7S, 10S, 13R) -3,8,11,14-tetraaza-10-butyl-7-cyclohexylmethyl-6-hydroxy-2-isobutyl-17,17-dimethyl-13-trimethylsilylmethyl-16- oxa -4,9,12,15-tetraoxo-octadecathionocarboxylic acid-alpha-picolylamide.  (2S, 6S, 7S, 10S, 13R) -3,8,11,14-tetraaza-10-butyl-7-cyclohexylmethyl-6-hydroxy-2-isobutyl-13-trimethylsilylmethyl-17,20,23, 26-tetraoxa-4,9,12-trioxo-15-thioxo-heptacosanthionocarbonsäure- alpha -picolylamid. (2S,6S,7S,10S,13R)-3,8,11,14-Tetraaza-10-butyl-7-cyclohexylmethyl-6-hydroxy-2-isobutyl-13-trimethylsilylmethyl-17,20,23,26,29,32,35, 38-oktaoxa-4,9,12-trioxo-15-thioxo-nonatriacontanthionosäure- alpha -picolylamid. (3S,4S,7S,10R)-5,8,11,14-Tetraaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-13-isobutyl-10-trimethylsilylmethyl-14-tert.-butyloxycarbonyl -6,9-dioxo-tetradecanoyl-(L)-leuzin- alpha -picolylamid. (3S,4S,7S,10R)-5,8,11,14-Tetraaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-13-isobutyl-10-trimethylsilylmethyl-6,9-dioxotetradecanoyl-(L )-leuzin- alpha -picolylamid. 3. Ein Reninhemmer gemäss den Ansprüchen 1 und 2 als Mittel gegen Hypertonie und Herzinsuffizienz. 4.  26-tetraoxa-4,9,12-trioxo-15-thioxo-heptacosanthionocarboxylic acid alpha-picolylamide.  (2S, 6S, 7S, 10S, 13R) -3,8,11,14-tetraaza-10-butyl-7-cyclohexylmethyl-6-hydroxy-2-isobutyl-13-trimethylsilylmethyl-17,20,23,26, 29,32,35,38-octaoxa-4,9,12-trioxo-15-thioxo-nonatriacontanthionic acid-alpha-picolylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11,14-tetraaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-13-isobutyl-10-trimethylsilylmethyl-14-tert-butyloxycarbonyl -6.9 -dioxo-tetradecanoyl- (L) -leuzine-alpha-picolylamide.  (3S, 4S, 7S, 10R) -5,8,11,14-tetraaza-7-butyl-4-cyclohexylmethyl-3-hydroxy-13-isobutyl-10-trimethylsilylmethyl-6,9-dioxotetradecanoyl- (L) - leucine-alpha-picolylamide. 3. A renin inhibitor according to claims 1 and 2 as an agent against hypertension and heart failure. 4th Verfahren zur Herstellung von Reninhemmern der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI43.1 worin A, B, und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel H-D, worin D in die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt. 5. Verfahren zur Herstellung von Reninhemmern der Formel I gemäss Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel III EMI43.2 worin R1, B und D die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel A-OH umsetzt. 6.  A process for the preparation of renin inhibitors of formula I according to claim 1, characterized in that a compound of formula II EMI43.1      wherein A, B, and R1 have the meaning given in claim 1, with a compound of the formula H-D, wherein D has the meaning given in claim 1. 5. A process for the preparation of renin inhibitors of the formula I according to claim 1, characterized in that  a compound of formula III EMI43.2      wherein R1, B and D have the meaning given in claim 1, with a compound of the formula A-OH. 6. Verfahren zur Herstellung von Reninhemmern der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R10 und R11 zusammen eine Oxogruppe bilden dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R10 für einen Hydroxylrest und R11 für Wasserstoff stehen, zu einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R10 und R11 zusammen eine Oxogruppe bilden, oxidiert. 7. Pharmazeutische Zubereitung enthaltend einen Reninhemmer gemäss den Ansprüchen 1 und 2 und pharmakologisch verträgliche Hilfs- und/oder Verdünnungsstoffe. 8. Verwendung von Reninhemmern gemäss den Ansprüchen 1 und 2 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung der Hypertonie und der Herzinsuffizienz.  A process for the preparation of renin inhibitors of the formula I according to claim 1, in which R10 and R11 together form an oxo group, characterized in that a compound of the formula I according to claim 1, in which R10 is a hydroxyl radical and R11 is hydrogen, to a compound of the formula I according to claim 1, wherein R10 and R11 together form an oxo group, oxidized. 7. Pharmaceutical preparation containing a renin inhibitor according to claims 1 and 2 and pharmacologically acceptable auxiliaries and / or diluents. 8. Use of renin inhibitors according to claims 1 and 2 for the manufacture of medicaments for the treatment of hypertension and heart failure.  
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