CH674008A5 - - Google Patents
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Description
DESCRIPTION DESCRIPTION
La présente invention concerne des composés hétérocycliques, un procédé pour leur préparation, et une composition pharmaceutique les contenant. En particulier, l'invention concerne les composés qui agissent sur les récepteurs à la 5-hydroxytryptamine (5-HT) du type situé sur les extrémités des nerfs afférents primaires. The present invention relates to heterocyclic compounds, a process for their preparation, and a pharmaceutical composition containing them. In particular, the invention relates to compounds which act on 5-hydroxytryptamine (5-HT) receptors of the type located on the ends of the primary afferent nerves.
On a décrit antérieurement des composés ayant une activité antagoniste aux récepteurs neuronaux 5-HT du type situé sur les nerfs afférents primaires. Compounds having antagonistic activity to neuronal 5-HT receptors of the type located on the primary afferent nerves have previously been described.
Ainsi par exemple le brevet britannique publié sous le N° 2153821A décrit des tétrahydrocarbazolones de formule générale Thus for example the British patent published under No. 2153821A describes tetrahydrocarbazolones of general formula
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w / \ / \ / 12 w / \ / \ / 12
• N • R2 • N • R2
Rl où R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Q 45 à C10, cycloalcoyle en C3 à C7, alcényle en C3 à C6, phényle ou phénylalcoyle en Ci à C3, et l'un des groupes représentés par R2, R3 et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en C! à Cfi, cycloalcoyle en C3 à C7, alcényle en C2 à Cs ou phénylalcoyle en C! à C3 et chacun des deux autres groupes, qui peuvent être identiques ou 50 différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cj à C6. R1 where R1 represents a hydrogen atom or a Q 45 to C 10 alkyl group, C 3 to C 7 cycloalkyl, C 3 to C 6 alkenyl, phenyl or C 1 to C 3 phenylalkyl, and one of the groups represented by R 2, R 3 and R4 is a hydrogen atom or a C alkyl group! to Cfi, C3 to C7 cycloalkyl, C2 to Cs alkenyl or C to phenylalkyl! to C3 and each of the other two groups, which may be the same or different, represent a hydrogen atom or a C 1 -C 6 alkyl group.
On a maintenant trouvé un nouveau groupe de composés dont la structure diffère de ceux décrits antérieurement, et qui sont de puissants antagonistes de l'effet de la 5-HT aux récepteurs neuronaux à 55 la 5-HT. We have now found a new group of compounds whose structure differs from those described previously, and which are potent antagonists of the effect of 5-HT at the 5-HT neuronal receptors 55.
Ainsi, l'invention fournit une tétrahydrocarbazolone de formule générale (I): Thus, the invention provides a tetrahydrocarbazolone of general formula (I):
s r /3 s r / 3
60 /A /\ /\ f î 60 / A / \ / \ f î
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I II II l\ c \// W I II II l \ c \ // W
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• N • R2 • N • R2
où R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe choisi entre les groupes alcoyle en C, à C10, cycloalcoyle en C3 à C7, cycloal- where R1 represents a hydrogen atom or a group chosen from C 1 to C 10 alkyl, C 3 to C 7 cycloalkyl, cycloal-
3 3
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coyle en C3 à C7-alcoyle en Q à C4, alcényle en C3 à Ce, alcynyle en C3 à C10 phényle ou phénylalcoyle en Ct à C3, C02R6, —COR6, —CONR6R7 ou — S02R6 (où R6 et R7, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle en Ci à C6 ou cycloalcoyle en C3 à C7, ou un groupe phényle ou phénylalcoyle en Ci à C4, dans lequel le groupe phényle est éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyle en Cx à C*, alcoxy en Ci à C4 ou hydroxy ou atomes d'halogène, avec cette précision que R6 ne représente pas un atome d'hydrogène lorsque R1 représente un groupe —C02R6, ou —S02R6); C3 to C7 coyl-Q to C4 alkyl, C3 to Ce alkenyl, C3 to C10 alkynyl phenyl or phenyl Ct to C3, C02R6, —COR6, —CONR6R7 or - S02R6 (where R6 and R7, which may be identical or different, each represents a hydrogen atom, a C1-C6 alkyl or C3-C7 cycloalkyl group, or a phenyl or phenyl-C1-C4 group, in which the phenyl group is optionally substituted by one or more groups C1 to C6 alkyl, C1 to C4 alkoxy or hydroxy or halogen atoms, with the clarification that R6 does not represent a hydrogen atom when R1 represents a group —CO2R6, or —SO2R6);
l'un des groupes représentés par R2, R3 et R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cx à C6, cycloalcoyle en C3 à C7, alcényle en C2 à C6 ou phénylalcoyle en Cx à C3 et chacun des deux autres groupes, qui peut être identique ou différent, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cx à C6, et one of the groups represented by R2, R3 and R4 is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, C3-C7 cycloalkyl, C2-C6 alkenyl or Cx-C3 phenylalkyl and each of the other two groups , which may be the same or different, represents a hydrogen atom or a Cx to C6 alkyl group, and
R5 représente un groupe alcoyle en Ct à C6; R5 represents a Ct to C6 alkyl group;
et ses sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables. and its physiologically acceptable salts and solvates.
On appréciera que l'atome de carbone en position 3 du noyau tétrahydrocarbazolone est asymétrique et peut exister sous la configuration R ou S. Tous les isomères optiques de composés de formule générale (I) et leurs mélanges, y compris leurs mélanges racémiques, et tous les isomères géométriques des composés de formule générale (I) sont compris dans l'invention. It will be appreciated that the carbon atom in position 3 of the tetrahydrocarbazolone nucleus is asymmetric and may exist in the R or S configuration. All the optical isomers of compounds of general formula (I) and their mixtures, including their racemic mixtures, and all the geometric isomers of the compounds of general formula (I) are included in the invention.
Si l'on se réfère à la formule générale (I), les groupes alcoyle représentés par R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 peuvent être des groupes alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, par exemple des groupes méthyle, éthyle, propyle, prop-2-yle, butyle, but-2-yle, 2-méthyl-prop-2-yle, pentyle, pent-3-yle ou hexyle. Referring to the general formula (I), the alkyl groups represented by R1, R2, R3, R4, R5, R6 and R7 may be straight or branched chain alkyl groups, for example methyl, ethyl groups , propyl, prop-2-yl, butyl, but-2-yl, 2-methyl-prop-2-yl, pentyl, pent-3-yl or hexyl.
Un groupe alcényle en C3 à C6 peut être par exemple un groupe propênyle ou butényle. Un groupe alcynyle en C3 à Ci0 peut être par exemple un groupe prop-2-ynyl ou oct-2-ynyl. On appréciera que lorsque R1 représente un groupe alcényle en C3 à C6 ou alcynyle en C3 à C™, la double ou triple liaison respectivement peut ne pas être adjacente à l'atome d'azote. Un groupe phénylalcoyle en Q à C3 peut être, par exemple, un groupe benzyle, phénéthyle ou 3-phé-nylpropyle. Un groupe cycloalcoyle en C3 à C7, seul ou en tant que partie d'un groupe cycloalcoyle en C3 à C7-alcoyle en Ci à C4, peut être, par exemple, un groupe cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopen-tyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. A C3 to C6 alkenyl group may for example be a propenyl or butenyl group. A C3-C10 alkynyl group may for example be a prop-2-ynyl or oct-2-ynyl group. It will be appreciated that when R1 represents a C3-C6 alkenyl or C3-C6 alkynyl group, the double or triple bond respectively may not be adjacent to the nitrogen atom. A phenylalkyl group in Q to C3 can be, for example, a benzyl, phenethyl or 3-phe-nylpropyl group. A C3-C7 cycloalkyl group, alone or as part of a C3-C7 cycloalkyl-C1-C4 alkyl group, may be, for example, a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopen-tyle, cyclohexyl or cycloheptyl group.
Selon un aspect, l'invention fournit des composés de formule (I) où R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Ci à C10, cycloalcoyle en C3 à C7, alcényle en C3 à C6, phényle ou phénylalcoyle en Ci à C3, et R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis dans la formule (I). According to one aspect, the invention provides compounds of formula (I) in which R1 represents a hydrogen atom or a C1-C10 alkyl group, C3-C7 cycloalkyl, C3-C6 alkenyl, phenyl or C1-phenylalkyl C3, and R2, R3, R4 and R5 are as defined in formula (I).
Une classe préférée de composés représentée par la formule générale (I) est celle où R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Ct à C3 (par exemple méthyle), cycloalcoyle en C3 à C6 ou alcényle en C3 à C6. A preferred class of compounds represented by the general formula (I) is that in which R1 represents a hydrogen atom or a Ct to C3 alkyl group (for example methyl), C3 to C6 cycloalkyl or C3 to C6 alkenyl.
Une autre classe préférée de composés représentée par la formule générale (I) est celle où l'un des groupes représentés par R2, R3 et R4 représente un groupe alcoyle en C! à C3, cycloalcoyle en C3 à C6 ou alcényle en C3 à C6 et chacun des deux autres groupes, qui peuvent être identiques ou différents, représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Ci à C3. Lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, R3 et/ou R4 représentent de préférence un groupe alcoyle en Ci à C3 (par exemple méthyle). Lorsque R2 représente un groupe alcoyle en Ci à C3 (par exemple méthyle), R3 et R4 représentent tous deux de préférence des atomes d'hydrogène. Another preferred class of compounds represented by the general formula (I) is that in which one of the groups represented by R2, R3 and R4 represents a C 1-6 alkyl group! to C3, C3 to C6 cycloalkyl or C3 to C6 alkenyl and each of the other two groups, which may be the same or different, represents a hydrogen atom or a C1 to C3 alkyl group. When R2 represents a hydrogen atom, R3 and / or R4 preferably represent a C1 to C3 alkyl group (for example methyl). When R2 represents a C1-C3 alkyl group (for example methyl), R3 and R4 both preferably represent hydrogen atoms.
Une autre classe préférée de composés de formule (I) est celle des composés où R5 représente un groupe alcoyle en Ci à C3 (par exemple méthyle). Another preferred class of compounds of formula (I) is that of compounds where R5 represents a C1 to C3 alkyl group (for example methyl).
Un groupe particulièrement préféré de composés de formule (I) est formé par ceux où R1 représente un groupe méthyle, R2 représente un groupe méthyle, R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène et R5 représente un groupe alcoyle en Ci à C6. A particularly preferred group of compounds of formula (I) is formed by those where R1 represents a methyl group, R2 represents a methyl group, R3 represents a hydrogen atom, R4 represents a hydrogen atom and R5 represents an alkyl group in Ci to C6.
Un composé particulier de l'invention est la 1,2,3,9-tétrahydro-3,9-diméthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one et ses sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables. A particular compound of the invention is 1,2,3,9-tetrahydro-3,9-dimethyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) methyl] -4H-carbazol-4- one and its physiologically acceptable salts and solvates.
5 Les sels physiologiquement acceptables appropriés des composés de formule générale (I) comprennent les sels d'addition d'acide formés avec des acides organiques ou inorganiques, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, citrates, succina-tes, tartrates, fumarates, maléates et p-toluènesulfonates. Les pro-io duits de solvatation peuvent être par exemple des hydrates. The suitable physiologically acceptable salts of the compounds of general formula (I) include the acid addition salts formed with organic or inorganic acids, for example hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, citrates, succinates, tartrates, fumarates, maleates and p-toluenesulfonates. The solvating products can for example be hydrates.
On appréciera que l'invention s'étende à d'autres équivalents physiologiquement acceptables des composés selon l'invention, à savoir des composés physiologiquement acceptables qui sont transformés in vivo en le composé parent de formule (I). 15 Les composés de l'invention sont des antagonistes puissants et sélectifs de la dépolarisation induite par 5-HT de la préparation de nerf pneumogastrique isolé du rat et agissent ainsi comme antagonistes puissants et sélectifs des récepteurs neuronaux à la 5-HT situés sur les nerfs afférents primaires. Les récepteurs de ce type sont main-20 tenant désignés comme récepteurs 5-HT3. On pense également que ces récepteurs sont présents dans le système nerveux central. La 5-HT est très répandue dans les voies neuronales du système nerveux central et on sait qu'un désordre de ces voies contenant 5-HT altère des aspects du comportement comme l'humeur, l'activité psychomo-25 trice, l'appétit et la mémoire. It will be appreciated that the invention extends to other physiologically acceptable equivalents of the compounds according to the invention, namely physiologically acceptable compounds which are transformed in vivo into the parent compound of formula (I). The compounds of the invention are potent and selective antagonists of the 5-HT-induced depolarization of the pneumogastric nerve preparation isolated from the rat and thus act as potent and selective antagonists of the 5-HT neural receptors located on the nerves. primary afferents. Receptors of this type are now designated as 5-HT3 receptors. These receptors are also thought to be present in the central nervous system. 5-HT is very common in the neuronal pathways of the central nervous system and it is known that a disorder of these pathways containing 5-HT alters behavioral aspects such as mood, psychoactive activity, appetite and memory.
Les composés de formule (I), qui jouent un rôle d'antagoniste de l'effet de la 5-HT aux récepteurs 5-HT3, sont utiles dans le traitement d'état comme les maladies psychotropes (par exemple la schizophrénie et la manie), l'anxiété, et la nausée et les vomissements. 30 Les composés de formule (I) sont également utiles dans le traitement de la stase gastrique, des symptômes de dysfonctionnement gastrointestinal comme on en trouve avec la dyspepsie, l'ulcère gastrique, l'œsophagite de reflux, la flatulence et le syndrome intestinal avec irritation, de la migraine et de la douleur. The compounds of formula (I), which act as an antagonist of the effect of 5-HT at the 5-HT3 receptors, are useful in the treatment of conditions such as psychotropic diseases (for example schizophrenia and mania ), anxiety, and nausea and vomiting. The compounds of formula (I) are also useful in the treatment of gastric stasis, symptoms of gastrointestinal dysfunction as found with dyspepsia, gastric ulcer, reflux esophagitis, flatulence and intestinal syndrome with irritation, migraine and pain.
35 Contrairement aux traitements médicamenteux existant pour ces états, on ne s'attendrait pas à ce que les composés de l'invention, étant donné leur sélectivité élevée pour les récepteurs à la 5-HT3, produisent des effets secondaires indésirables. Ainsi, par exemple, les médicaments neuroleptiques peuvent présenter des effets extrapyra-40 midaux, comme une dyskinésie tardive, et les benzodiazépines peuvent provoquer une dépendance. Unlike the drug treatments available for these conditions, the compounds of the invention would not be expected, given their high selectivity for 5-HT3 receptors, to produce undesirable side effects. So, for example, neuroleptic drugs can exhibit mid-extrapyra-40 effects, such as tardive dyskinesia, and benzodiazepines can cause dependence.
L'invention fournit donc également une composition pharmaceutique qui comprend au moins un composé choisi parmi les com-45 posés de formule générale (I) et produits de solvatation physiologiquement acceptables, par exemple les hydrates, adaptés pour application en médecine humaine ou vétérinaire, et formulés pour l'administration par n'importe quelle voie commode. The invention therefore therefore also provides a pharmaceutical composition which comprises at least one compound chosen from the compounds of general formula (I) and physiologically acceptable solvates, for example hydrates, suitable for application in human or veterinary medicine, and formulated for administration by any convenient route.
Ces compositions peuvent être formulées de façon classique en 50 utilisant un ou plusieurs supports ou excipients physiologiquement acceptables. These compositions can be formulated conventionally using one or more physiologically acceptable carriers or excipients.
Ainsi les composés selon l'invention peuvent être formulés pour l'administration orale, buccale, parentérale ou rectale ou sous une forme appropriée pour l'administration par inhalation ou insuffla-55 tion (par la bouche ou le nez). Thus, the compounds according to the invention can be formulated for oral, buccal, parenteral or rectal administration or in a form suitable for administration by inhalation or insufflation (through the mouth or the nose).
Pour l'administration orale, les compositions pharmaceutiques peuvent prendre la forme, par exemple, de comprimés ou de capsules préparés par des moyens classiques avec des excipients pharma-ceutiquement acceptables comme des agents liants (par exemple 60 l'amidon de maïs prégélatinisé, la polyvinylpyrrolidone ou l'hy-droxypropylméthylcellulose); des produits de remplissage (par exemple le lactose, la cellulose microcristalline ou le phosphate acide de calcium); des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc ou la silice); des agents désintégrants (par exemple l'amidon 65 de pommes de terre ou le glycolate d'amidon sodique); ou des agents mouillants (par exemple le laurylsulfate de sodium). Les composés peuvent être enrobés par des procédés bien connus des spécialistes. Les préparations liquides pour l'administration orale peuvent For oral administration, the pharmaceutical compositions may take the form, for example, of tablets or capsules prepared by conventional means with pharmaceutically acceptable excipients such as binding agents (e.g., pregelatinized corn starch, polyvinylpyrrolidone or hy-droxypropylmethylcellulose); fillers (for example lactose, microcrystalline cellulose or calcium acid phosphate); lubricants (for example magnesium stearate, talc or silica); disintegrating agents (for example potato starch 65 or sodium starch glycolate); or wetting agents (for example sodium lauryl sulfate). The compounds can be coated by methods well known to those skilled in the art. Liquid preparations for oral administration may
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prendre la forme, par exemple, de solutions, sirops ou suspensions, ou peuvent être présentées sous forme de produit sec aux fins de reconstitution avec de l'eau ou tout véhicule approprié avant l'emploi. On peut préparer de telles préparations liquides par des moyens classiques avec des additifs pharmaceutiquement acceptables comme des agents de suspension (par exemple le sirop de sorbitol, les dérivés de cellulose ou les matières grasses comestibles hydrogénées); des agents émulsifiants (par exemple la lécithine ou l'acacia); des véhicules non aqueux (par exemple l'huile d'amande, les esters huileux, l'alcool éthylique ou les huiles végétales fractionnées); et des agents de conservation (par exemple les méthyl- ou propyl-p-hydroxyben-zoates ou l'acide sorbique). Les préparations peuvent également contenir des sels tampons, des agents de sapidité, colorants et adoucissants selon les besoins. take the form, for example, of solutions, syrups or suspensions, or may be presented as a dry product for the purpose of reconstitution with water or any suitable vehicle before use. Such liquid preparations can be prepared by conventional means with pharmaceutically acceptable additives such as suspending agents (for example sorbitol syrup, cellulose derivatives or hydrogenated edible fats); emulsifying agents (for example lecithin or acacia); non-aqueous vehicles (e.g. almond oil, oily esters, ethyl alcohol or fractionated vegetable oils); and preservatives (eg methyl- or propyl-p-hydroxyben-zoates or sorbic acid). The preparations may also contain buffer salts, flavoring agents, colorants and softeners as required.
Les préparations pour l'administration orale peuvent commodément être formulées pour donner une libération contrôlée du composé actif. Preparations for oral administration may conveniently be formulated to give a controlled release of the active compound.
Pour l'administration buccale, les composés peuvent prendre la forme de comprimés ou de pastilles formulés de façon classique. For oral administration, the compounds may take the form of tablets or lozenges formulated in a conventional manner.
Les composés de l'invention peuvent être formulés pour l'administration parentérale par injection. Les formulations injectables peuvent être présentées sous forme posologique unitaire, par exemple en ampoules ou en récipients multidoses avec addition d'un agent de conservation. Les compositions peuvent prendre des formes telles que suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation comme des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. Autre solution, l'ingrédient actif peut être sous forme de poudre aux fins de reconstitution avec un véhicule approprié, par exemple l'eau à pyrogène stérile, avant l'emploi. The compounds of the invention can be formulated for parenteral administration by injection. The injectable formulations can be presented in unit dosage form, for example in ampoules or in multidose containers with the addition of a preservative. The compositions can take forms such as suspensions, solutions or emulsions in oily or aqueous vehicles, and can contain formulating agents such as suspending, stabilizing and / or dispersing agents. Alternatively, the active ingredient can be in powder form for reconstitution with an appropriate vehicle, for example sterile pyrogen water, before use.
Les composés de l'invention peuvent également être formulés dans des compositions rectales comme les suppositoires ou les lavements à garder, par exemple contenant des bases de suppositoire classique comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides. The compounds of the invention can also be formulated in rectal compositions such as suppositories or enemas to keep, for example containing bases of conventional suppository such as cocoa butter or other glycerides.
Outre les formulations décrites ci-dessus, les composés de l'invention peuvent également être formulés sous forme de préparations retard. De telles formulations à longue durée d'action peuvent être administrées par implantation (par exemple par voie sous-cutanée ou intramusculaire) ou par injection intramusculaire. Ainsi, par exemple, les composés de l'invention peuvent être formulés avec des matières polymériques ou hydrophobes appropriées (par exemple sous la forme d'une émulsion dans une huile acceptable) ou des résines échangeuses d'ions, ou sous forme de dérivés peu solubles, par exemple sous la forme d'un sel peu soluble. In addition to the formulations described above, the compounds of the invention can also be formulated in the form of depot preparations. Such long-acting formulations can be administered by implantation (for example subcutaneously or intramuscularly) or by intramuscular injection. Thus, for example, the compounds of the invention can be formulated with suitable polymeric or hydrophobic materials (for example in the form of an emulsion in an acceptable oil) or ion exchange resins, or in the form of derivatives little soluble, for example in the form of a sparingly soluble salt.
Pour l'administration par inhalation, les composés de l'invention sont administrés de façon commode sous la forme d'une présentation de liquide pulvérisé en aérosol à partir de conditionnement sous pression ou d'un nébuliseur, avec utilisation d'un recteur approprié, par exemple le dichlorodifluorométhane, le trichlorofluorométhane, le dichlorotétrafluoroéthane, le dioxyde de carbone ou d'autres gaz appropriés. Dans le cas d'un aérosol sous pression, l'unité posologique peut être déterminée en fournissant une soupape pour délivrer une quantité mesurée. Les capsules et cartouches, par exemple de gélatine, pour utilisation dans un inhalateur ou insufilateur peuvent être formulées de façon à contenir un mélange pulvérulent d'un composé de l'invention et d'une base de poudre appropriée comme le lactose ou l'amidon. For administration by inhalation, the compounds of the invention are conveniently administered in the form of a presentation of sprayed liquid aerosol from pressurized packaging or a nebulizer, with the use of a suitable rector, for example dichlorodifluoromethane, trichlorofluoromethane, dichlorotetrafluoroethane, carbon dioxide or other suitable gases. In the case of a pressurized aerosol, the dosage unit can be determined by providing a valve to deliver a measured amount. The capsules and cartridges, for example of gelatin, for use in an inhaler or insuffilator can be formulated so as to contain a pulverulent mixture of a compound of the invention and of a suitable powder base such as lactose or starch .
Une dose proposée des composés de l'invention pour l'administration à l'homme (pesant environ 70 kg) est de 0,05 à 100 mg, de préférence 0,1 à 50 mg de l'ingrédient actif par dose unitaire que l'on peut administrer, par exemple, de 1 à 4 fois par jour. On appréciera qu'il peut être nécessaire d'effectuer des variations de routine de la posologie, selon l'âge et l'état du malade. La posologie dépend également du mode d'administration. A proposed dose of the compounds of the invention for administration to humans (weighing approximately 70 kg) is 0.05 to 100 mg, preferably 0.1 to 50 mg of the active ingredient per unit dose as '' For example, 1-4 times a day can be administered. It will be appreciated that routine variations in dosage may be necessary, depending on the age and condition of the patient. The dosage also depends on the mode of administration.
On peut préparer les composés de formule générale (I) et leurs sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables par les procédés généraux présentés ci-dessous. Dans la description qui suit, les groupes R1 à Rs sont tels que définis pour les composés de formule générale (I), sauf indication contraire. The compounds of general formula (I) and their physiologically acceptable salts or solvates can be prepared by the general methods presented below. In the following description, the groups R1 to Rs are as defined for the compounds of general formula (I), unless otherwise indicated.
Selon un premier procédé général (A) selon l'invention, on peut préparer un composé de formule (I) en alcoylant un composé de s formule (II) According to a first general process (A) according to the invention, a compound of formula (I) can be prepared by alkylating a compound of s formula (II)
\" /R3 \ "/ R3
(II) (II)
20 20
25 25
A A /"\ F=I A A / "\ F = I
i Mi i \/ • • • • « i Mi i \ / • • • • “
W/\,/\/ I, W / \, / \ / I,
• N • R2 • N • R2
ou un de ses sels ou dérivés protégés, en utilisant un agent alcoylant 15 puis, si nécessaire, en enlevant les groupes protecteurs éventuels. or a protected salt or derivative thereof, using an alkylating agent and then, if necessary, removing any protective groups.
Les agents alcoylants qui peuvent être utilisés dans le procédé ci-dessus selon l'invention comprennent les composés de formule R5Z, où Z représente un atome ou groupe sortant comme un atome d'halogène (par exemple chlore, brome ou iode), un groupe acyloxy (par exemple trifluoroacétyloxy ou acétoxy), ou un groupe sulfonyloxy (par exemple trifluorométhanesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy), ou un sulphate de formule (Rs)2S04. Alkylating agents which can be used in the above process according to the invention include the compounds of formula R5Z, where Z represents an atom or group leaving as a halogen atom (for example chlorine, bromine or iodine), a group acyloxy (eg trifluoroacetyloxy or acetoxy), or a sulfonyloxy group (eg trifluoromethanesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy or methanesulfonyloxy), or a sulphate of formula (Rs) 2SO4.
La réaction d'alcoylation est commodément conduite dans un solvant organique inerte comme un amide substitué (par exemple le diméthylformamide), un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple le toluène), et en présence d'une base. Les bases appropriées comprennent par exemple les hydrures de métaux alcalins (par exemple l'hydrure de sodium), 30 les amides de métaux alcalins (par exemple l'amide de sodium ou le diisopropylamide de lithium), et les alcoxy de métal alcalin (par exemple le méthoxyde, éthoxyde ou t-butoxyde de sodium ou de potassium). La réaction peut être commodément conduite à une température située dans un intervalle allant de —80 à +100° C, de pré-3j férence —80 à +25° C. The alkylation reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent such as a substituted amide (for example dimethylformamide), an ether (for example tetrahydrofuran) or an aromatic hydrocarbon (for example toluene), and in the presence of a base . Suitable bases include, for example, alkali metal hydrides (e.g. sodium hydride), alkali metal amides (e.g. sodium amide or lithium diisopropylamide), and alkali metal alkoxy (e.g. example sodium or potassium methoxide, ethoxide or t-butoxide). The reaction can conveniently be carried out at a temperature in the range of -80 to + 100 ° C, pre-3 d ference -80 to + 25 ° C.
On appréciera que lorsqu'on désire préparer un composé de formule (I) où R1 représente un atome d'hydrogène par le procédé (A), il est nécessaire de protéger l'atome d'azote de la carbazolone afin de l'empêcher d'être alcoylé par l'agent alcoylant. Le groupe 40 protecteur peut être un groupe protecteur classique comme ceux décrits dans «Protective Groups in Organic Synthesis» par Theodora W. Green (John Wiley and Sons de 1981), mentionnés ci-dessous. It will be appreciated that when it is desired to prepare a compound of formula (I) where R1 represents a hydrogen atom by process (A), it is necessary to protect the nitrogen atom from the carbazolone in order to prevent it from 'be alkylated by the alkylating agent. The protecting group can be a conventional protecting group such as those described in "Protective Groups in Organic Synthesis" by Theodora W. Green (John Wiley and Sons of 1981), mentioned below.
Les composé de formule (II) peuvent être préparés par les procé-45 dés décrits dans le brevet britannique N° 2153821A et des procédés analogues à ceux qui y sont décrits. The compounds of formula (II) can be prepared by the processes described in British Patent No. 2153821A and methods analogous to those described therein.
Selon un autre procédé général (B), on peut transformer un composé de formule générale (I) ou un de ses sels ou dérivés protégés en un autre composé de formule (I) en utilisant des techniques 50 classiques. Ces techniques classiques comprennent l'hydrogénation, l'alcoylation et l'acylation. According to another general method (B), a compound of general formula (I) or one of its protected salts or derivatives can be transformed into another compound of formula (I) using conventional techniques. These conventional techniques include hydrogenation, alkylation and acylation.
Ainsi, par exemple, on peut utiliser l'hydrogénation pour transformer un substituant alcényle ou alcynyle en un substituant alcoyle, ou un substituant alcynyle en un substituant alcényle. 55 L'hydrogénation selon le procédé général (B) peut s'effectuer en utilisant des procédés classiques, par exemple en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur en métal noble (par exemple le palladium, le nickel de Raney, le platine ou le rhodium). Le catalyseur peut être sur support, par exemple de charbon, ou encore on peut 6o utiliser un catalyseur homogène comme le chlorure de tris(triphénul-phosphine)rhodium. L'hydrogénation est généralement conduite dans un solvant tel qu'un alcool (par exemple l'éthanol), un éther (par exemple le dioxanne), ou un ester (par exemple l'acétate d'éthyle), et à une température située dans un intervalle allant de 65 —20 à +100° C, de préférence 0 à 50° C. Thus, for example, hydrogenation can be used to convert an alkenyl or alkynyl substituent to an alkyl substituent, or an alkynyl substituent to an alkenyl substituent. 55 The hydrogenation according to the general method (B) can be carried out using conventional methods, for example using hydrogen in the presence of a noble metal catalyst (for example palladium, Raney nickel, platinum or rhodium). The catalyst can be on a support, for example carbon, or alternatively one can use a homogeneous catalyst such as tris (triphenulphosphine) rhodium chloride. The hydrogenation is generally carried out in a solvent such as an alcohol (for example ethanol), an ether (for example dioxane), or an ester (for example ethyl acetate), and at a temperature situated in the range from 65 - 20 to + 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
L'acoylation selon le procédé général (B) peut être effectuée par exemple sur un composé de formule (I) où l'un des radicaux R1 et R2, ou les deux, représentent un atome d'hydrogène. The acylation according to the general method (B) can be carried out for example on a compound of formula (I) where one of the radicals R1 and R2, or both, represent a hydrogen atom.
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Le terme «alcoylation» comprend également l'introduction d'autres groupes comme des groupes cycloalcoyle ou alcényle. Ainsi, par exemple, on peut transformer un composé de formule (I) où R1 représente un atome d'hydrogène en le composé correspondant où R1 représente un groupe alcoyle en Cx à C10, cycloalcoyle en C3 à C7, alcényle en C3 à C6, alcynyle en C3 à C10, cycloalcoyle en C3 à C7-alcoyle en C! à C4 ou phénylalcoyle en Cx à C3. The term "alkylation" also includes the introduction of other groups such as cycloalkyl or alkenyl groups. Thus, for example, it is possible to transform a compound of formula (I) where R1 represents a hydrogen atom into the corresponding compound where R1 represents a C1-C10 alkyl group, C3-C7 cycloalkyl, C3-C6 alkenyl, C3 to C10 alkynyl, C3 to C7 cycloalkyl-C alkyl! to C4 or phenylalkyl to Cx to C3.
Les réactions d'alcoylation ci-dessus peuvent être effectuées en utilisant l'agent alcoylant approprié choisi entre les composés de formule R8Z où R8 représente un groupe alcoyle en Cx à C10, cycloalcoyle en C3 à C7, alcényle en C3 à Cs, alcynyle en C3 à C10, cycloalcoyle en C3 à C7-alcoyle en Ct à C4 ou phénylalcoyle en Q à C3, et Z représente un atome ou groupe sortant comme un atome d'halogène ou un groupe acyloxy ou sulfonyloxy tel que défini ci-dessus pour Z, ou un sulfate de formule (R8)2S04. The above alkylation reactions can be carried out using the appropriate alkylating agent chosen from the compounds of formula R8Z where R8 represents a C1-C10 alkyl, C3-C7 cycloalkyl, C3-Cs alkenyl, C3-alkynyl C3 to C10, C3 to C7 cycloalkyl-Ct to C4 alkyl or phenylalkyl to Q to C3, and Z represents an atom or leaving group such as a halogen atom or an acyloxy or sulfonyloxy group as defined above for Z , or a sulfate of formula (R8) 2SO4.
La réaction d'alcoylation est commodément conduite dans un solvant organique inerte comme un amide substitué (par exemple di-méthylformamide), un éther (par exemple tétrahydrofuranne) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple toluène), de préférence en présence d'une base. Les bases appropriées comprennent par exemple les hydrures de métaux alcalins (par exemple l'hydrure de sodium), les amides de métaux alcalins (par exemple l'amide de sodium ou le diisopropylamide de lithium), les carbonates de métaux alcalins (par exemple le carbonate de sodium) ou un alcoxy de métal alcalin (par exdemple le méthoxyde, éthoxyde ou t-butoxyde de sodium ou de potassium). La réaction peut être commodément conduite à une température située dans un intervalle allant de —20 à +100° C, de préférence 0 à 50° C. The alkylation reaction is conveniently carried out in an inert organic solvent such as a substituted amide (for example di-methylformamide), an ether (for example tetrahydrofuran) or an aromatic hydrocarbon (for example toluene), preferably in the presence of a base . Suitable bases include, for example, alkali metal hydrides (e.g. sodium hydride), alkali metal amides (e.g. sodium amide or lithium diisopropylamide), alkali metal carbonates (e.g. sodium carbonate) or an alkali metal alkoxy (e.g. sodium or potassium methoxide, ethoxide or t-butoxide). The reaction can conveniently be carried out at a temperature in the range of from -20 to + 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
L'acylation selon le procédé général (B) peut être utilisée pour préparer des composés de formule (I) où R1 représente —C02R6, —COR6, — CONR6R7 ou — S02Rs, à partir d'un composé de formule (I) où R1 représente un atome d'hydrogène. Les réactions d'acylation peuvent être conduites selon des procédés classiques en utilisant un agent acylant approprié. - The acylation according to the general process (B) can be used to prepare compounds of formula (I) where R1 represents —C02R6, —COR6, - CONR6R7 or - S02Rs, starting from a compound of formula (I) where R1 represents a hydrogen atom. The acylation reactions can be carried out according to conventional methods using an appropriate acylating agent. -
Il faut apprécier que, dans les transformations ci-dessus, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger tout groupe sensible éventuel dans la molécule du composé en question pour éviter les réactions secondaires indésirables. Par exemple, il peut être nécessaire de protéger le groupe cèto, par exemple sous la forme d'un cétal ou d'un thiocétal. Il peut également être nécessaire de protéger l'atome d'azote de la carbazolone, par exemple avec un groupe arylméthyle (par exemple benzyle ou trityle). It should be appreciated that, in the above transformations, it may be necessary or desirable to protect any possible sensitive group in the molecule of the compound in question to avoid undesirable side reactions. For example, it may be necessary to protect the keto group, for example in the form of a ketal or a thioketal. It may also be necessary to protect the nitrogen atom of the carbazolone, for example with an arylmethyl group (for example benzyl or trityl).
Ainsi, selon un autre procédé général (C), on peut préparer un composé de formule (I) par l'enlèvement de deux groupes protecteurs éventuels d'une forme protégée d'un composé de formule (I). La déprotection peut s'effectuer en utilisant des techniques classiques telles que celles décrites dans «Protective Gxoups in Organic Synthesis» par Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981). Thus, according to another general process (C), a compound of formula (I) can be prepared by the removal of two optional protecting groups from a protected form of a compound of formula (I). Deprotection can be accomplished using standard techniques such as those described in "Protective Gxoups in Organic Synthesis" by Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981).
Par exemple, on peut enlever un cétal comme un groupe alcoylè-necétal par traitement avec un acide minéral comme l'acide chlorhy-drique. On peut cliver un groupe thiocétal par traitement avec un sel mercurique (par exemple le chlorure mercurique), dans un solvant approprié comme l'éthanol. On peut cliver un groupe N-protecteur arylméthyle par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur (par exemple le palladium sur charbon de bois), et on peut également cliver un groupe trityle par hydrolyse acide (par exemple en utilisant de l'acide chlorhydrique ou acétique dilué). For example, a ketal such as an alkyl-necetal group can be removed by treatment with a mineral acid such as hydrochloric acid. A thioketal group can be cleaved by treatment with a mercuric salt (for example mercuric chloride), in a suitable solvent such as ethanol. An arylmethyl N-protecting group can be cleaved by hydrogenolysis in the presence of a catalyst (for example palladium on charcoal), and a trityl group can also be cleaved by acid hydrolysis (for example by using hydrochloric acid or diluted acetic acid).
Lorsqu'on souhaite isoler un composé de l'invention sous la forme d'un sel, par exemple un sel physiologiquement acceptable, on peut le faire en traitant la base libre de formule générale (I) avec un acide approprié, de préférence avec une quantité équivalente, dans un solvant approprié comme un alcool (par exemple l'éthanol ou le méthanol), un ester (par exemple l'acétate d'éthyle) ou un éther (par exemple le tétrahydrofuranne). When it is desired to isolate a compound of the invention in the form of a salt, for example a physiologically acceptable salt, this can be done by treating the free base of general formula (I) with an appropriate acid, preferably with a equivalent amount, in a suitable solvent such as an alcohol (for example ethanol or methanol), an ester (for example ethyl acetate) or an ether (for example tetrahydrofuran).
On peut préparer des équivalents physiologiquement acceptables d'un composé de formule (I) selon des procédés classiques. Physiologically acceptable equivalents of a compound of formula (I) can be prepared by conventional methods.
On peut obtenir les énantiomères individuels des composés de l'invention en dédoublant un mélange d'énantiomères (par exemple un mélange racémique) en utilisant des moyens classiques, comme un acide dédoublant optiquement actif; voir par exemple «Stereo-5 chemistry of Carbon Compounds» par E.L. Eliei (McGraw Hill 1962) et «Tables of Resolving Agents» par S.H. Wilen. The individual enantiomers of the compounds of the invention can be obtained by splitting a mixture of enantiomers (for example a racemic mixture) using conventional means, such as an optically active splitting acid; see for example “Stereo-5 chemistry of Carbon Compounds” by E.L. Eliei (McGraw Hill 1962) and “Tables of Resolving Agents” by S.H. Wilen.
Les procédés indiqués ci-dessus pour préparer les composés de l'invention peuvent être utilisés comme dernière étape principale dans la séquence de préparation. On peut utiliser les mêmes procé-10 dés généraux pour l'introduction des groupes désirés à un stade intermédiaire dans la formation par étapes du composé requis, et on ' appréciera que ces procédés généraux peuvent être combinés de différentes manières dans de tels procédés à plusieurs étapes. La séquence des réactions dans les procédés à plusieurs étapes doit natu-15 Tellement être choisie de manière que les conditions réactionnelles utilisées n'affectent pas les groupes dans la molécule qui sont souhaités dans le produit final. The methods indicated above for preparing the compounds of the invention can be used as the last main step in the preparation sequence. The same general methods can be used for the introduction of the desired groups at an intermediate stage in the stepwise formation of the required compound, and it will be appreciated that these general methods can be combined in different ways in such multi-process. steps. The sequence of reactions in multi-step processes should, of course, be chosen so that the reaction conditions used do not affect the groups in the molecule which are desired in the final product.
L'exemple suivant précise l'invention. Toutes les températures 20 sont en °C. The following example specifies the invention. All temperatures are in ° C.
Exemple 1 Example 1
1,2,3,9-tétrahydro-3,9-dimêthyl-3-[ (2-méthyl-lH-imidazol-l-yl) -méthyl]-4H-carbazol-4-one 4-méthylbenzènesulfonate 1,2,3,9-tetrahydro-3,9-dimethyl-3- [(2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -methyl] -4H-carbazol-4-one 4-methylbenzenesulfonate
On verse goutte à goutte du n-butyllithium (1,37 ml d'une solution 1,53M dans l'hexane) à —78°, sous azote, tout en agitant, dans une solution de diisopropylamine (0,30 ml) dans le tétrahydrofuranne sec (5 ml) et on agite la solution entre —5 et 0° pendant 30 30 minutes. On refroidit la solution à —78° et on l'ajoute au moyen d'une' canule à de la l,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one (500 mg) à —78° sous azote tout en agitant. Au bout de 51/2 h à —78°, on ajoute de l'iodo-méthane (0,13 ml) et on continue d'agiter à —78° pendant 2 h, puis 35 à la température ambiante pendant 13 h. On traite le mélange avec du chlorure d'ammonium aqueux saturé (30 ml), on extrait avec du chloroforme (5 x 30 ml), et on fait évaporer les extraits organiques combinés et séchés (Na2S04). On combine le résidu avec les résidus obtenus pour trois autres réactions identiques et on cristallise à 40 partir de l'acétate d'éthyle. On sépare le précipité par filtration et on le jette, et on fait évaporer les liqueurs mères. On purifie la mousse résiduelle par HPLC (Chromatographie en phase liquide haute pression) (en utilisant une colonne de 170 x 8 mm de gel de silice Spheri-sorb de 5 um et une machine gilson Autoprep), en éluant avec de 45 Phexane/chloroforme/éthanol/ammoniaque à 0,8880 (476:476:481:1) pour donner la base libre du composé du titre (172 mg). On ajoute une solution chaude d'acide 4-méthylbenzènesulfonique monohy-draté (104 mg, 0,55 mmol) dans l'éthanol (2 ml) et, lorsqu'il se refroidit, le composé du titre cristallise sous forme d'aiguilles blanches 50 fines (180 mg), par exemple 115-120°. N-butyllithium (1.37 ml of a 1.53M solution in hexane) is poured dropwise at -78 °, under nitrogen, with stirring, into a solution of diisopropylamine (0.30 ml) in dry tetrahydrofuran (5 ml) and the solution is stirred between -5 and 0 ° for 30 30 minutes. The solution is cooled to -78 ° and added using a cannula to 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3 - [(2-methyl-1H-imidazol-1 -yl) methyl] -4H-carbazol-4-one (500 mg) at -78 ° under nitrogen while stirring. After 51/2 h at -78 °, iodo-methane (0.13 ml) is added and stirring is continued at -78 ° for 2 h, then at room temperature for 13 h. The mixture is treated with saturated aqueous ammonium chloride (30 ml), extracted with chloroform (5 x 30 ml), and the combined and dried organic extracts (Na2SO4) are evaporated. The residue is combined with the residues obtained for three other identical reactions and crystallized from ethyl acetate. The precipitate is separated by filtration and discarded, and the mother liquors are evaporated. The residual foam is purified by HPLC (high pressure liquid chromatography) (using a 170 x 8 mm column of 5 µm Spheri-sorb silica gel and a gilson Autoprep machine), eluting with Phexane / chloroform / ethanol / 0.8880 ammonia (476: 476: 481: 1) to give the free base of the title compound (172 mg). A hot solution of 4-methylbenzenesulfonic acid monohydrate (104 mg, 0.55 mmol) in ethanol (2 ml) is added and, when it cools, the title compound crystallizes in the form of white needles 50 fines (180 mg), for example 115-120 °.
Analyse pour C19H21N30-C7Hs03S-0,84 C2H60 -0,18^0: Analysis for C19H21N30-C7Hs03S-0.84 C2H60 -0.18 ^ 0:
Calculé: C 63,8 H 6,7 N 8,0% Calculated: C 63.8 H 6.7 N 8.0%
Trouvé: C 63,75 H 6,65 N8,l% Found: C 63.75 H 6.65 N8, 1%
55 Dosage d'eau trouvé: 0,62% p/p =0,18 mol d'H20. 55 Water dosage found: 0.62% w / w = 0.18 mol of H2O.
Les exemples suivants précisent les formulations pharmaceutiques selon l'invention. Le terme «ingrédient actif» est utilisé ici pour représenter un composé de formule (I). The following examples specify the pharmaceutical formulations according to the invention. The term "active ingredient" is used herein to represent a compound of formula (I).
60 60
Comprimés pour l'administration orale Tablets for oral administration
On peut préparer des comprimés par les procédés normaux comme la compression directe ou la granulation humide. Les com-65 primés peuvent être enrobés d'une pellicule avec des matières formant pellicule appropriée, comme l'hydroxypropylméthylcellu-lose, en utilisant des techniques standard. Autre solution, les comprimés peuvent être enrobés de sucre. Tablets can be prepared by normal methods such as direct compression or wet granulation. Award winning com-65s can be film coated with suitable film forming materials, such as hydroxypropyl methylcellulose, using standard techniques. Alternatively, the tablets can be coated with sugar.
674 008 674 008
6 6
Compression directe Direct compression
Comprimé mg/comprimé Tablet mg / tablet
Ingrédient actif 5,00 Active ingredient 5.00
Phosphate acide de calcium BP* 82,75 Calcium acid phosphate BP * 82.75
Croscarmellose sodique NF 1,8 Croscarmellose sodium NF 1.8
Stéarate de magnésium BP 0,45 Magnesium stearate BP 0.45
Poids à la compression 90,0 Compression weight 90.0
* de qualité appropriée à la compression directe. * of quality suitable for direct compression.
On fait passer l'ingrédient actif à travers un tamis de 0,250 ml d'ouverture de maille, on mélange avec le phosphate acide de calcium, la Croscarmellos sodique et le stéarate de magnésium. On comprime le mélange résultant en comprimés en utilisant une machine à compression Manesty F3 équipée de poinçons plats de 5 mm à bord biseauté. The active ingredient is passed through a 0.250 ml mesh screen, mixed with calcium acid phosphate, Croscarmellos sodium and magnesium stearate. The resulting mixture is compressed into tablets using a Manesty F3 compression machine fitted with 5 mm flat punches with a beveled edge.
On peut préparer des comprimés de concentration différente en modifiant le rapport de l'ingrédient actif aux excipients ou le poids à la compression et en employant des poinçons appropriés. Tablets of different strengths can be made by changing the ratio of the active ingredient to the excipients or the compression weight and using suitable punches.
Injection pour administration intraveineuse mg/ml Injection for intravenous administration mg / ml
Ingrédient actif 0,5 Active ingredient 0.5
Chlorure de sodium BP ad libitum Sodium chloride BP ad libitum
5 Eau injectable BP q.s.p. 1,0 ml 5 BP injectable water q.s.p. 1.0 ml
On peut ajouter du chlorure de sodium pour ajuster la tonicité de la solution et on peut ajuster le pH, en utilisant un acide ou une base, à celui de la stabilité optimale et/ou faciliter la dissolution de I0 l'ingrédient actif. Autre solution, on peut utiliser des sels tampons appropriés. Sodium chloride can be added to adjust the tone of the solution and the pH can be adjusted, using an acid or a base, to that of optimal stability and / or to facilitate dissolution of the active ingredient. Alternatively, suitable buffer salts can be used.
On prépare la solution, on la clarifie et on la verse dans des ampoules de taille appropriée scellées par fusion du verre. On stérilise l'injection en chauffant dans un autoclave en utilisant l'un des cycles 15 acceptables. Autre solution, on peut stériliser la solution par filtra-tion et la verser dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. La solution peut être conditionnée sous une atmosphère inerte d'azote ou d'un autre gaz approprié. The solution is prepared, clarified and poured into appropriately sized vials sealed by melting the glass. The injection is sterilized by heating in an autoclave using one of the acceptable cycles. Another solution is to sterilize the solution by filtration and pour it into sterile ampoules under aseptic conditions. The solution can be conditioned under an inert atmosphere of nitrogen or another suitable gas.
r r
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased | ||
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