CH641172A5 - Cyanocarboxamidine und chinazolin verfahren. - Google Patents

Cyanocarboxamidine und chinazolin verfahren. Download PDF

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CH641172A5
CH641172A5 CH511879A CH511879A CH641172A5 CH 641172 A5 CH641172 A5 CH 641172A5 CH 511879 A CH511879 A CH 511879A CH 511879 A CH511879 A CH 511879A CH 641172 A5 CH641172 A5 CH 641172A5
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Ronnie Ray Crenshaw
George Michael Luke
Richard Anthony Partyka
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Bristol Myers Co
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue und nützliche N-Cyano-N'-phenylcarboxamidine und auf ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere bezieht sich die 30 vorliegende Erfindung auf die Verwendung der neuen Car-boxamidin-Verbindungen als Ausgangsprodukte einer einstufigen Synthese von antihypertensiv wirksamen Mitteln, wie die verschiedenen 4-Amino-2-(4-substituierten-pipe-razin-l-yl)-chinazoline, beschrieben in US-PS 3 511 836, 35 3 669 968,4 001 237,4 001 238, in der hängigen US-Patentan-meldung Nr. 770 966 vom 22. Februar 1977; und die 2-(4-sub-stituierten Homopiperazino)-4-amino-6,7-dimethoxy-china-zolinein US-PS 3 920 636.
40 Stand der Technik
F. H. S. Curd et al., J. Chem. Soc., 1759 (1948) beschreibt ein Verfahren für die Herstellung von 2,4-DichIorchinazo-linen. Wie nachfolgend ausgeführt wird, besteht das Verfahren von Curd et al. aus einer Cyclisierung eines Ortho-ur-45 eido-Derivats (1) von verschiedenen aromatischen Säuren, Amiden, Nitrilen und Estern mit einer wässrigen Base oder Säure zur Bildung eines 2,4-(l H,3H)-Chinazolindions (2), welches zum 2,4-Dichlorchinazolin (3) chloriert wird.
CH. CH
pX
(i)
HCNH_ ÌI 2 O
(2)
(3)
Dieses Verfahren von Curd et al. wurde bei der Herstellung 65 659 059 enthalten sind.
verschiedener Chinazoline verwendet, welche in Hess, US-PS Hess, US-PS 3 935 213 beschreibt ein Verfahren zur Her-3 511 836 und 3 669 568; Cronin, US-PS 3 517 005; Partyka et Stellung von Chinazolinen der Formel (6) unter Verwendung al., US-PS 4 001 237 und 4 001 238 und US-Patentanmeldung von Verbindungen der Formeln (4) und (5).
641172
kha
Ra
(A)
(5)
(6)
DE-PS 2 261 739 (1974) (siehe Chem. Abs. 81, 84394q [1974]) beschreibt die folgende Synthese von Chinazolin-2,4-dionen:
0 II
•nhr + c1cnc0
Z. Budesinsky et al., Coll. Czech. Chem. Commun., 37,2779 Stoffen (7) mit Polyphosphorsäure in der Bildung von ( 1972) zeigt, dass die Behandlung von 1 -Aryl-3-acylharn- 4-Aroyl (oder Alkyl)-2-( 1 H)-chinazolinonen (8) resultiert.
(7)
0 0 II II,
cnhcr ppa
R
W. Ried et al., Chem. Ber., 109,2706 (1976) (Chem. Abs. 40 Formel (9) mit Cyanamid-Derivaten der Formel (10) zur Bil-[1976]) beschreibt die Reaktion von Chlorformamidinen der dung von 4-Amidino-chinazolinen der Formel (11)
NHj
(9)
. R-
/ + r1~c*n-cn (10)
w
(11)
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung zur Herstellung von Chinazolinen der Formel (I) und das Verfahren von Ried et al. unterscheiden sich wesentlich in einer Reihe von Einzelheiten. Im Verfahren von Ried et al. wird der Cyano-Stick-stoff im Cyanamid-Derivat ( 10) Teil des Chinazolinrings (d.h. Stellung 3), während im vorliegenden Verfahren der Cyano-Stickstoff des Cyanamids nachher als 4-Amino-gruppe im Chinazolinring vorliegt.
Darstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein gesagt auf ein neues Verfahren zur Herstellung von antihypertensiv wirksamen Chinazolinen der Formel A NHa
60
B-
(I)
Ri
Das Verfahren umfasst eine einstufige Umwandlung von
641 172
6
neuen Piperazinyl-substituierten-N-cyano-N'-phenyl-carbo-xamidinen zu den Chinazolinen der Formel I.
Wie erwähnt, besteht ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung in einem Verfahren zur Herstellung der China-zolin-Verbindung der Formel I.
worin n eine ganze Zahl von 2 oder 3,
A Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen,
B und C unabhängig voneinander Niederalkoxy mit 1-4 C-Atomen bedeuten und
Ri ausgewählt ist aus der Gruppe von Niederalkyl mit 1 -6 C-Atomen, R2C=0, worin R2 Cycloalkenyl, Cycloalkyl, Methylcycloalkyl steht, wobei Cycloalkyl und Cycloalkenyl 3-8 C-Atome aufweisen, Hydroxyalkoxy mit 2-6 C-Atomen, Phenyl und ZC=0, worin Z ein heterocyclisches Radikal einer der folgenden Formeln darstellt
N— N
-r
■PI.
und worin X Sauerstoff oder Schwefel, Ra Niederalkyl mit 1-6 C-Atomen, Rb Wasserstoff, Amino, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen oder NHCChRc, wobei Rcfür Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen steht, Rd und Re unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-6 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1-6 C-Atomen oder Niederalkylthio mit 1-6 C-Atomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Cyanocarboxamidin der Formel
(I)
b-
nc-nh
-n=c '
n-r»
<CHa)^
(II)
15 cyclisiert wird.
Bevorzugte Ausführungsformen dieses Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der Formel I sind diejenigen, worin:
20 (a) die verwendete Verbindung der Formel II 4-Methyl-piperazin-l-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)]-carboxa-midin ist;
(b) die verwendete Verbindung der Formel II 4-(2-FuroyI)-piperazin-l-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)]-25 carboxamidin ist;
c) die verwendete Verbindung der Formel II 4-(5-Methyl-thio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl)-piperazin-1 -[N-cyano-N ' -(3,4-dimethoxyphenyl)]-carboxamidin ist;
(d) die Cyclisierung in der Weise durchgeführt wird, dass 30 die Verbindung der Formel II mit Phosphortrichlorid oder
Phosphorpentachlorid in Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel durchgeführt wird;
(e) die Cyclisierung durch Behandeln der Verbindung der Formel II mit Phosphortribromid oder Phosphorpenta-
35 bromid in Phosphoroxybromid als Lösungsmittel durchgeführt wird;
(f) die Cyclisierung durch Behandeln der Verbindung der Formel II mit wässriger Salzsäure durchgeführt wird;
(g) die Cyclisierung durch Behandeln der Verbindung der 40 Formel II mit Chlorwasserstoff in Phosphoroxychlorid durchgeführt wird;
(h) die Cyclisierung durch Behandeln der Verbindung der Formel II mit einer Lewissäure durchgeführt wird;
(i) die Cyclisierung bei einer Temperatur von 25 — 125°C 45 durchgeführt wird;
(j) die Cyclisierung bei einer Temperatur von 70-100°C durchgeführt wird;
(k) die Cyclisierung während 1-3 h bei einer Temperatur im Bereich von 70-100°C durchgeführt wird.
50
Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Chinazolins der Formel Ia nha
CH3O ch30
(Ia)
das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Cyanocarboxamidin der Formel IIa
7
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CHsO—1 ch30
nc-nh , v 0 [. i
J
w
(Ha)
cyclisiert wird.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden
Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Chinazolins der Formel Ib
Ji^o JL.CHj
(Ib)
das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Cyanocarboxamidin der Formel IIb
F Ï?
N=C yJ-C—I^Q^JL—S-CHa
(IIb)
cyclisiert wird.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden
Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Chinazolins der Formel Ic
(Ic)
\ /
das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Cyanocarboxamidin der Formel Ile
CH30__^r
CHsO —
nc-nh / v 0
» / \ II n-c-n n-c cyclisiert wird.
Ein weiterer bevorzugter Gegenstand der vorliegenden
(Ile)
45 Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung eines Chinazolins der Formel Id
0 oh
. ti I
n-c0ch2c(ch3)i
(Id)
OCH,
das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Cyanocarboxamidin der Formel Ild nc-nh , i 0 oh
1 / \ 11 1 , X
n=c-n n-coch a c(ch 3)j cyclisiert wird.
(Ild)
och 3
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Bevorzugte Gruppen von Verbindungen aus der Klasse der Cyanocarboxamidine der Formel II sind diejenigen, worin:
(a) das A-,B- und C-substituierte Phenylradikal 3,4-Dimethoxyphenyl, n 2 oder 3 und Ri Methyl, Cyclo-pentyl, 2-Furoyl, 5-Methylthio-l,3,4-oxadiazol-2-carbonyl oder 2-Methyl-2-hydroxypropoxycarbonyl sind;
(b) das A-, B- und C-substituierte Phenylradikal 2,3,4-Tri-methoxyphenyl, n 2 oder 3 und Ri Methyl, Cyclopentyl, 2-Furoyl, 5-Methylthio-l,3,4-oxadiazol-2-carbonyl oder 2-Methyl-2-hydroxypropoxycarbonyl sind.
Besonders bevorzugte Cyanocarboxamidine der Formel II sind:
4-Methylpiperazin-l-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)]-carboxamidin;
4-(2-Furoyl)-piperazin-1 -[N-cyano-N' -(3,4-dimethoxy-phenyl)]-carboxamidin;
4-(5-Methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl)-piperazin-1 -[N-
cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl]-carboxamidin;
4-(2-Methyl-2-hydroxypropoxycarbonyl)-piperazin-l-[N-
cyano-N'-(2,3,4-trimethoxyphenyl)]-carboxamidin;
4-(Cyclopentylcarbonyl)-piperazin-l-[N-cyano-N'-(3,4-
dimethoxyphenyl)]-carboxamidin;
4-(2-Furoyl)-homopiperazin-l-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxy-phenyl)]-carboxamidin.
Der in vorliegender Beschreibung verwendete Ausdruck «Cycloalkyl» steht für ein Cycloalkyl-Radikal mit 3-8 Ringkohlenstoffatomen und umfasst Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl und Cyclooctyl. Der Ausdruck «Methylcycloalkyl» bezieht sich auf das genannte Cycloalkyl, enthaltend 3-8 Ringkohlenstoffe mit Methyl-Substituent und umfasst Gruppen wie 1-Methylcyclopropyl, 1-Methylcyclopentyl, 2-Methylcyclo-pentyl, 3-Methylcyclopentyl, 1-Methylcyclohexyl, 2-Methyl-cycloheptyl, 4-Methylcyclohexyl und ähnliche. Der Ausdruck «Cycloalkenyl» bezieht sich auf Gruppen mit 4-8 Ringkohlenstoffatomen, enthaltend eine einzelne Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung im Ring und umfasst Gruppen wie 1-Cyclobutenyl, 1-Cyclopentenyl, 2-Cyclopen-tenyl, 3-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclohexenyl und ähnliche.
Unter den verwendeten Ausdrücken «Niederalkyl» und «Niederalkoxy» werden Gruppen verstanden, welche sowohl geradkettig als auch verzweigtkettig sein können und die genannte Zahl Kohlenstoffatome aufweisen. Beispiele für solche Radikale mit 1-4 C-Atomen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, 1-Methylpropyl, 2-Methylpropyl und tert.-Butyl.
Die Bezeichnung «bedeuten unabhängig voneinander», wie sie in vorliegender Beschreibung verwendet wird, sagt nichts anderes, als dass die Substituenten wie A,B,C,Rd und Re untereinander gleich oder verschieden sein können.
Die Umwandlung der Carboxamidine der Formel II zu den Chinazolinen der Formel I erfolgt durch Behandeln der Carboxamidine der Formel II mit Cyclisierungsmitteln, wie Phosphortrichlorid oder Phosphorpentachlorid in Phosphoroxychlorid als Lösungsmittel. Andere Phosphorhalogenide und Phosphoroxyhalogenide, wie Phosphortribromid und Phosphorpentabromid in Phosphoroxybromid als Lösungsmittel können ebenfalls verwendet werden. Der Ringschluss der Carboxamidine der Formel II zu den Chinazolinverbin-dungen der Formel I wird durch Säuren katalysiert, wie z.B. durch wässrige Salzsäure, Chlorwasserstoff in Phosphoroxychlorid, Trichloressigsäure oder durch Lewissäure-Katalysatoren, wie ZnCh, FeCb,AlCh, AlBn und ähnliche.
Bei der Durchführung des Verfahrens mit Phosphorhalo-geniden werden ca. äquimolare Anteile Carboxamidine der Formel II und Phosphorhalogenide verwendet mit einem geeigneten Anteil von Phosphoroxyhalogenid als Lösungsmittel. Der Ausdruck «geeigneter Anteil als Lösungsmittel» bedeutet die Menge Phosphoroxychlorid oder Phosphoroxybromid, welche ein gutes Mischen und eine leichte Handhabung des Reaktionsgemischs gestattet. Für diesen Zweck werden Anteile von ca. 2-15 ml des Phosphorhalogenids pro Gramm des Carboxamidins der Formel II im allgemeinen bevorzugt.
Die Temperaturen für die Durchführung der Cyclisierungsreaktion liegen im Bereich von ca. 25 — 125°C mit einem besonders bevorzugten Temperaturbereich von ca. 70-100°C. Die Reaktionsdauer und die Reaktionsbedingungen für die Cyclisierung der Verbindungen der Formel II und die Bildung der Verbindungen der Formel I können je nach Temperatur und Reaktionszeit gewählt werden. So werden z.B. bei niedrigen Temperaturen längere Reaktionszeiten benötigt, während bei höheren Temperaturen die Cyclisierung in kürzester Zeit erfolgt. Reaktionszeiten von ca. 0,5-24 h können eingesetzt werden, wobei die bevorzugte Reaktionsdauer von 1,0-3,0 h beträgt und die Reaktionstemperatur im Bereich von ca. 70 bis 100°C liegt.
Während der Cyclisierungsreaktion der Carboxamidine der Formel II wirkt der Cyano-Kohlenstoff als Carbonium-ion, welches mit dem Benzolkern eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung herstellt, wodurch der Chinazolinring gebildet wird, während der Cyano-Stickstoff zur 4-Amino-gruppe im Chinazolin wird.
Die Carboxamidine der Formel II, welche als Ausgangsprodukte im vorliegenden Verfahren für die Herstellung von Chinazolinverbindungen der Formel I dienen, sind selbst neue Verbindungen, welche hergestellt werden durch:
(a) Behandeln des entsprechenden Harnstoffs oder Thioharnstoffs der Formel III
Â
nh-c-m
N-R
worin Y Schwefel oder Sauerstoff darstellt, mit einem R-X-Alkylierungsmittel, worin R Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen oder ein Aryl-Derivat, enthaltend elektronenanziehende Gruppen (z.B. 2,4-Dinitrophenyl), darstellt, und worin X Halogen (z.B. Cl, Br oder I), Niederalkyl SÛ4 mit 1-4 C-Atomen, Phenyl SO3, F3CSO3, oder ähnliche Gruppen darstellen, wobei man ein Hydrohalogenid-Zwischenprodukt der Formel IV
l-R
erhält, worauf
(b) dieses Halogenid-Zwischenprodukt IV mit Cyanamid zum Carboxamidin der Formel II umgesetzt wird.
8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
9
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Die Alkylierung des als Ausgangsprodukt verwendeten Harnstoffs oder Thioharnstoffs der Formel III und die nachfolgende Reaktion mit Cyanamid erfolgt üblicherweise in einem reaktionsinerten organischen Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethyl- 5 sulfoxid, Diäthylsulfoxid und Alkanole, wie Methanol,
Methode A
Äthanol, Isoamylalkohol. Die Reaktion kann bei Temperaturen von ca. 25 bis 100°C während ca. 0,5-24 h erfolgen.
Zusätzlich zum genannten Verfahren können die Carboxamidine der Formel II auch auf andere Weise erhalten werden, wie in den nachfolgenden Reaktionsschemata ausgeführt.
(CH3S)2C=NCN
(V)
V\
s-|-
N~C_SCH3
NC-N II
\J
Formel II
(VI)
Methode B
il.
W
HM.
N-R,
+
(CH3S)2C=NCN
(VII)
B
t
^i/~\
CH3S-C-N N-R.
w 1
Formel II
(VIII)
So werden bei der Reaktion von (CIbS)2C=NCN oder chemischen Aequivalenten davon mit Aniliden der Formel V oder Piperazinen der Formel VII die entsprechenden Cyano-Zwischenprodukte VI bzw. VIII erhalten. Die Behandlung
65 des Cyano-Zwischenproduktes VI mit einem Piperazin der Formel VII oder des Cyano-Zwischenprodukts VIII mit einem Anilin der Formel V liefert die entsprechenden Carboxamidine der Formel II.
641 172
10
Die Harnstoffe und Thioharnstoffe der Formel III werden erhalten durch Umsetzen entsprechend substituierter Phenyl-isocyanate und Phenylisothiocyanate mit N-substituierten Piperazinen und Homopiperazinen in reaktionsinertem Lösungsmittel wie Äthanol. Die als Ausgangsprodukt benötigten Piperazine und Homopiperazine werden in herkömmlicher Weise erhalten, z.B. durch Acylierung von Piperazin oder Homopiperazin mit
O
Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Nach Einengen der Lösung erhielt man einen gummiartigen Rückstand, welcher beim Verreiben mit kaltem Toluol 4,46 g (49% Ausbeute) eines kristallinen Materials vom Schmelzpunkt s 155-158° ergab. Nach Umkristallisieren aus Toluol erhielt man analytisch reines 4-Methylpiperazin-l-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)]-carboxamidin vom Schmelzpunkt 160-163°.
io Anal, für C15H21N3O2
ZCC1.
Neben ihrer Verwendung als Zwischenprodukte bei der Herstellung der Verbindung der Formel I sind die Carboxamidine der Formel II ebenfalls wertvoll wegen ihrer Antiulcus-Wirkung, z.B. 4-(2-Furoyl)-piperazin-l-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)]-carboxamidin und 4-(5-Methyl-thio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl)-piperazin-1 -[N-cyano-N'-3,4-dimethoxyphenyl]-carboxamidin hemmen in subkutanen Dosen von 10 mg/kg und 3 mg/kg Körpergewicht die Säuresekretion im Ratten-Modell mit Pylorus-Ligatur von Shray, Gastroenterology, 5,43 (1946).
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern. Alle Temperaturangaben erfolgen in Celsiusgraden.
Beispiel 1
4-MethyIpiperazin-l-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxy-phenyl)]-carboxamidin nc-nh / m—c—n
:-ch;
(a) Eine Lösung von 6,8 g (34,8 mMol) 3,4-Dimethoxy-phenylisothiocyanat, hergestellt nach dem Verfahren von G.M. Dyson et al., J. Chem. Soc., 436 (1927) in 34 ml absolutem Aethanol wurde zu einer gerührten Lösung von 3,49 g (30,8 mMol) N-Methylpiperazin in 100 ml absolutem Äthanol gegeben. Nach Erhitzen der Lösung während 2 h auf Rückflusstemperatur wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der halbfeste Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert, wobei 8,95 g (87% Ausbeute) des Carbothioamid-Zwischenproduktes vom Schmelzpunkt 156-159,5° erhalten wurden. Umkristallisieren aus Nitromethan ergab analytisch reines 4-Methylpiperazin-1 -(N-3,4-dimethoxyphenyl)-car-bothioamid vom Smp. 158-161°.
ber.: C 59,39; gef.: C 58,95;
H 6,98; H 6,83;
N 23,09 N 22,35;
îs (c) Bei gleichem Vorgehen wie in l(a), jedoch unter Verwendung eines äquimolaren Anteils 3,4-Dimethoxyphenyliso-cyanat anstelle von 3,4-Dimethoxyphenylisothiocyanat, erhielt man N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-methyl-l-piperazin-carboxamid. Das Carboxamid, behandelt mit Methyljodid 20 und mit Cyanamid nach l(b) ergab 4-Methylpiperazin-1-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)]-carboxamidin.
Beispiel 2
4-(2-Furoyl)-piperazin-l-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxy-25 phenyl)]-carboxamidin
(a) Eine Lösung von 3,21 g (16,4 mMol) 3,4-Dimethoxy-phenylisothiocyanat in 10 ml absolutem Äthanol wurde zu 35 einer gerührten Lösungvon 2,96g(16,4mMol) l-(2-Furoyl)-piperazin, hergestellt nach dem Verfahren von M. Desai et al., Org. Prep. Proced. Int., 8, 85 (1976) in 35 ml absolutem Äthanol gegeben, und die Reaktionslösung wurde während 2,5 h rückflussiert. Nach Einengen des Reaktionsgemischs im 40 Vakuum erhielt man einen dunkelgelben gummiartigen Rückstand, welcher beim Verreiben mit kaltem Äthanol zu 5,39 g (87% Ausbeute) eines gelben Feststoffs vom Schmelzpunkt 183-187° auskristallisierte. Umkristallisieren dieses Produkts aus Acetonitril ergab analytisch reines 4-(2-FuroyI)-45 piperazin-l-(N-3,4-dimethoxyphenyl)-carbothioamid mit Schmelzpunkt 185-188°.
Anal, für C18H21N3O4S
so ber.: C 57,59; gef.: C 57,23;
H 5,64; H 5,48;
N N
11,19; 1,53,
S 8,54 S 8,54
Analyse für C14H21N3O2S:
Ber.: C 56,92; H 7;16; N 14,23; S 10,85 Gef.: C 56,74; H 7,38; N 14,40; S 10,90.
(b) 1,2 g (0,0303 Mol) Methyljodid wurden zu einer Suspension von 8,95 g (0,0303 Mol) 4-Methylpiperazin-l-(N-3,4-dimethoxyphenyl)-carbothioamid in 125 ml Methanol gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei Rückflusstemperatur während 2 h gerührt und dann auf 25° abgekühlt. Zu der abgekühlten Lösung wurden 8,7 g (0,27 Mol) Cyanamid gegeben, und es wurde während weiteren 16 h rückflussiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das verbleibende Öl mit wässrigem 4,0 N-Natriumhy-droxid basisch gemacht und dann mit Chloroform extrahiert. Die Chloroform-Extrakte wurden mit Wasser und gesättigter
(b) Zu einer Suspension von 22,0 g (0,0586 Mol) 4-(2-Furoyl)-piperazin-1 -(N-3,4-dimethoxyphenyl)-carbo-55 thioamid in 400 ml Methanol wurden 8,32 g (0,0586 Mol) Methyljodid gegeben. Das Gemisch wurde während 2,5 h rückflussiert und dann auf 20° abgekühlt. Zur abgekühlten Lösung wurden 18,7 g (0,445 Mol) Cyanamid gegeben, und das Gemisch wurde während weiterer 16 h rückflussiert und so das Lösungsmittel anschliessend im Vakuum entfernt, wobei ein öliger Rückstand erhalten wurde, der mit 4,0 N-Natrium-hydroxid stark basisch gemacht wurde. Das basische Gemisch wurde mit Chloroform extrahiert, und die Chloro-form-Extrakte wurden mit Wasser und dann mit gesättigter 65 Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknen wurden die Chloroform-Extrakte im Vakuum eingeengt, wobei ein gummiartiger Rückstand erhalten wurde, welcher bei Verreiben mit kaltem Äthanol 11,1g (49% Ausbeute) eines weissen Fest
11
641172
stoffs vom Schmelzpunkt 181-183,5° ergab. Umkristallisieren dieses Produkts aus Äthanol ergab analytisch reines 4-(2-Furoyl)-piperazin-l-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxy-phenyl)]-carboxamidin vom Schmelzpunkt 186,5-188,5°.
Anal, für C10H21 NsCh ber.: C 59,52; gef.: C 59,13;
H 5,52; H 5,40;
N N
18,27 18,07.
(c) Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 2 (a), jedoch unter Verwendung eines äquimolaren Anteils von 3,4-Dimeth oxyphenylisocyanat anstelle von 3,4-Dimethoxy-phenylisothiocyanat, erhielt man N-(3,4-Dimethoxy-phenyl)-4-(2-furoyl)-l-piperazincarboxamid. Die Reaktion des Carboxamids mit Methyljodid und anschliessend mit 5 Cyanamid nach dem Verfahren aus Beispiel 2(b) ergab 4-(2-Furoyl)-piperazin-1 -[N-cyano-N ' -(3,4-dimethoxyphenyl)]-carboxamidin.
10 Beispiel 3
4-(5-Methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl)-piperazin-1 -• [N-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)]-carboxamidin s-ch3
(a)5,29g(0,02 Mol) l-(5-Methylthio-l,3,4-oxadiazol-2-carbonyl)-piperazin-hydrochlorid wurden zu einer gerührten Lösung von 2,02 g (0,02 Mol) Triäthylamin in 50 ml absolutem Äthanol gegeben, worauf nach 5 min eine Lösung von 3,90 g (0,02 Mol) 3,4-Dimethoxyphenylisothiocyanat in 15 ml absolutem Äthanol zugegeben wurden, wobei ein blassgelber gummiartiger Niederschlag erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf Rückflusstemperatur erhitzt (wobei der gummiartige Rückstand kristallisierte), mit 28 ml absolutem Äthanol verdünnt, während weiterer 3 h rückflussiert und dann filtriert. Das eingesammelte Material wurde mit absolutem Äthanol gewaschen und aus Methanol umkristallisiert, wobei 4,41 g(52% Ausbeute) 4-(5-Methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl)-piperazin-l-(N-3,4-dimethoxy-phenyl)-carbothioamid vom Schmelzpunkt 143,5-147° erhalten wurden.
20 Anal. fürCi8H23N504S2 HI
ber.: gef.:
C 38,24; C 38,49;
H H
4,28; 4,44;
N N
12,39 12,01.
Anal, für C17H21N5O4S2
25 (c) 0,66 g ( 15,7 mMol) Cyanamid wurden zu 2,44 g (5,58 mMol) l-[Methylthio-[N-(3,4-dimethoxyphenyl)]-imi-nocarbonyl]-4-(5-methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl)-piperazin in Form der freien Base in 35 ml absolutem Äthanol gegeben. Das Gemisch wurde während 20 h bei 30 Rückflusstemperatur gerührt, im Eisbad abgekühlt und filtriert, wobei 1,12g (49% Ausbeute) eines weisslichen Feststoffs vom Schmelzpunkt 175-181° erhalten wurden. Umkristallisieren dieses Materials aus Methanol ergab analytisch reines 4-(5-Methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl-pipe-35 razin-1-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)]-carboxamidin vom Schmelzpunkt 174-178°.
Anal, für C18H21N7O4S:
ber.: C 48,21; gef.: C 48,28;
H 5,00; H 4,90;
N 16,54; N 16,46;
S 15,14 S 15,19.
(b) 1,06 g (7,44 mMol) Methyljodid wurden zu einer Suspension von 3,15 g (7,44 mMol) 4-(5-Methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl)-piperazin-l-(N-3,4-dimethoxy-phenyl)-carbothioamid in 100 ml Methanol gegeben. Das Gemisch wurde bei Rückflusstemperatur während 2,5 h gerührt und die erhaltene Lösung im Vakuum auf ein Volumen von ca. 60 ml eingeengt, wobei eine Ausscheidung einsetzte. Das Gemisch wurde auf 0° abgekühlt und filtriert, wobei 2,93 g (70% Ausbeute) l-[Methylthio-[N-(3,4-dimeth-oxypheny l)]-iminocarbony l]-4-(5-methylthio-1,3,4-oxa-diazol-2-carbonyl)-piperazin-hydrojodid vom Schmelzpunkt 180,5-185° (Zersetzung) erhalten wurden. Nach Umkristallisieren aus Äthanol erhielt man das analytisch reine Hydro-jodid-Zwischenprodukt vom Schmelzpunkt 184-187° (Zersetzung).
40 ber.: gef.:
C 50,12; C 50,08;
H 4,90; H 4,73;
N 2,73 N 22,57.
(d) Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel 3(a), jedoch unter Verwendung eines äquimolaren Anteils von 3,4-Dimeth-45 oxyphenylisocyanat anstelle von 3,4-Dimethoxyphenyliso-thiocyanat, erhielt man N-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(5-meth-ylthio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl)-1 -piperazin-carboxamid. Die Reaktion des Carboxamids mit Methyljodid und dann mit Cyanamid nach den Beispielen 3(b) und 3(c) ergab 4-(5-50 Methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl)-piperazin-1 -[N-cyano-N'-3,4-dimethoxyphenyl)]-carboxamidin.
55
Beispiel 4
4-(2-Methyl-2-hydroxypropoxycarbonyI)-piperazin-1 -[N-cyano-N'-2,3,4-trimethoxyphenyl]-carboxamidin
Die Reaktion von 2,3,4-Trimethoxyphenylisothiocyanat mit dem Verfahren aus Beispiel 1 (b) ergab 4-(2-Methyl-2-hydro-l-(2-Methyl-2-hydroxypropoxycarbonyl)-piperazin gemäss xypropoxycarbonyl)-piperazin-l-(N-2,3,4-trimethoxy-
641172
12
phenyl)-carbothioamid. Die nachfolgende Reaktion des Car-bothioamids mit Methyljodid und dann mit Cyanamid nach Beispiel l(b) ergab 4-(2-Methyl-2-hydroxypropoxycar-bonyl)-piperazin-l-[N-cyano-N'-2,3,4-trimethoxyphenyl]-carboxamidin.
Beispiel 5
4-(Cyclopentylcarbonyl)-piperazin-l-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)]-carboxamidin
Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel l(a), jedoch unter Verwendung eines äquimolaren Anteils von N-(Cyclopentyl-carbonyl)-piperazin anstelle von N-Methylpiperazin erhielt 20 man 4-(Cyclopentylcarbonyl)-piperazin-1 -(N-3,4-dimeth-oxyphenyl)-carbothioamid. Die Reaktion des Carbothio-amids mit Methyljodid und dann mit Cyanamid nach Beispiel l(b) lieferte 4-(Cyclopentylcarbonyl)-piperazin-l-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl]-carboxamidin. 25
Beispiel 6
4-(2-Furoyl)-homopiperazin-l-[N-cyano-N'-(3,4-dimetho-xyphenyl]-carboxamidin
NC-NH
C-N
Bei gleichem Vorgehen wie in Beispiel l(a-b), jedoch unter Verwendung von l-(2-Furoyl)-homopiperazin anstelle von l-(2-Furoyl)-piperazin erhielt man die obengenannte Verbindung.
Beispiel 7
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-methylpiperazin-l-yl)-china-zolindihydrochlorid
0,31 g (1,48 mMol) Phosphorpentachlorid wurde unter Umrühren zu 10 ml Phosphoroxychlorid gegeben, worauf nach 5 min 0,45 g (1,48 mMol) 4-Methylpiperazin-1-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)]-carboxamidin aus Beispiel 1 zugegeben wurden. Das Reaktionsgemisch wurde während 2,5 h auf 95-98° erhitzt, wobei sich ein gelber gummiartiger Feststoff bildete, welcher am Ende der Reaktion als suspendierter Feststoff vorlag. Das Reaktionsgemisch wurde dann auf 30° abgekühlt, und überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum entfernt, worauf der erhaltene Rückstand vorsichtig mit Eis/Wasser behandelt wurde. Die wässrige Phase wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum konzentriert, wobei ein braun gefärbtes Öl erhalten wurde, welches durch Verreiben mit kaltem Aceton auskristallisierte. Das erhaltene Material wurde abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert, wobei 0,175 g (31 % Ausbeute) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-methylpiperazin-1 -y l)-chinazolin-dihy-drochlorid vom Schmelzpunkt 280-282° (Zersetzung) erhalten wurden, welches Produkt identisch war mit dem Produkt, hergestellt nach dem Verfahren aus US-PS 3 511 836.
Beispiel 8
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-furoyl)-piperazin-1 -yl]-chinazolin-hydrochlorid
Chlorwasserstoffgas wurde während 8 min in eine kalte gerührte Mischung von 3,0 g (7,82 mMol) 4-(2-Furoyl)-pipe-razin-1-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)]-carboxamidin aus Beispiel 2 in 45 ml Phosphoroxychlorid durchgeleitet. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 25-30° während 10 min gerührt und anschliessend während 75 min auf70-75° erhitzt, wobei sich ein gummiartiger Feststoff bildete. Das Reaktionsgemisch wurde auf 30° abgekühlt, das überschüssige Phosphoroxychlorid im Vakuum entfernt und der verbleibende Rückstand mit Eis/Wasser verrieben, wobei sich ein Feststoff bildete. Man erhielt auf diese Weise 2,76 g (84% Ausbeute) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-furoyl)-piperazin-l-yl]-chinazolin-hydrochlorid, identisch mit einer Probe, hergestellt nach dem Verfahren aus US-PS 3 511 836.
Beispiel 9
4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(5-methylthio-l,3,4-oxa-diazol-carbonyl)-piperazin-1 -yl]-chinazolin-hydrochlorid Chlorwasserstoffgas wurde während 4 min in ein kaltes, gerührtes Gemisch von 0,16 g (0,37 mMol) 4-(5-Methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl)-piperazin-1 -[N-cyano-N' -(3,4-dimethoxyphenyI)]-carboxamidin aus Beispiel 3 in 6 ml Phosphoroxychlorid durchgeleitet, und das Gemisch wurde dann bei 25-30° während weiteren 8 min gerührt. Schliesslich wurde während 75 min auf 72-75° erhitzt, wobei ein blassgelber Feststoff ausgeschieden wurde. Das Gemisch wurde dann auf 30° abgekühlt, überschüssiges Phosphoroxychlorid wurde im Vakuum entfernt, und der erhaltene Rückstand wurde mit Eis/Wasser verrührt, wobei 4-Amino-6,7-dimeth-oxy-2-[4-(5-methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl)-piper-azin-l-yl]-chinazolin-hydrochlorid in 95%iger Ausbeute erhalten wurde, welches identisch war mit einer Probe, hergestellt nach dem Verfahren aus US-PS 4 001 238.
Beispiel 10
Das Cyclisierungsverfahren aus Beispielen 1-3 wurde mit 40 den folgenden Cyanocarboxamiden wiederholt:
4-(2-Methyl-2-hydroxypropoxycarbonyl)-piperazin-1 -[N-cyano-N'-(2,3,4-trimethoxyphenyl)]-carboxamidin, 4-(Cyclopentylcarbonyl)-piperazin-1 -[N-cy ano-N ' -(3,4-4s dimethoxyphenyl)]-carboxamidin,
4-(2-Furoyl)-homopiperazin-l-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxy-
phenyl)]-carboxamidin,
wobei die folgenden Produkte erhalten wurden:
(a) 4-Amino-6,7,8-trimethoxy-2-[4-(2-methyl-2-hydroxy-50 propoxycarbonyl)-piperazin-1 -yl]-chinazolin,
(b) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-cyclopentylcarbonyl)-piperazin-1 -yl]-chinazolin,
(c) 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-[4-(2-furoylhomopiperazin-l-yl)]-chinazolin.
55
Gewerbliche Verwertbarkeit
Die neuen N-Cyano-N' -phenylcarboxamidin-Verbin-dungen der vorliegenden Erfindung sind besonders wertvoll als Zwischenprodukte bei der Herstellung von antihyper-60 tensiv wirksamen 4-Amino-2-(4-substituierten-Piperazin-l-yl)-chinazolinen. Die Erfindung umfasst das Verfahren zur Herstellung der neuen N-Cyano-N'-phenylcarboxamidine und die einstufige Synthese der genannten antihypertensiven Verbindungen, unter Verwendung der neuen N-Cyano-N'-65 phenylcarboxamidine.
Die neuen N-Cyano-N'-phenylcarboxamidin-Verbin-dungen sind ebenfalls wirksam bei der Behandlung von Ulcera.
B

Claims (25)

  1. 641 172
  2. 2. 4-Methyl-piperazin-l-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxy-phenyl)]-carboxamidin als Verbindung nach Anspruch 1.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Eine Verbindung aus der Gruppe der Cyanocarboxami-dine der Formel nc-nh ■n=c-
    / \
    -n \
    (ch2)
    n-r. / 1
    n
    (II)
    worin n eine ganze Zahl von 2 oder 3,
    A Wasserstoff oder Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen,
    B und C unabhängig voneinander Niederalkoxy mit 1-4 C-Atomen bedeuten und
    Ri ausgewählt ist aus der Gruppe von Niederalkyl mit 1-6 C-Atomen, R2C=0, worin R2fürCycloalkenyl, Cycloalkyl, Methylcycloalkyl steht, wobei Cycloalkyl und Cycloalkenyl 3-8 C-Atome aufweisen, Hydroxyalkoxy mit 2-6 C-Atomen, Phenyl und ZC=0, worin Z ein heterocyclisches Radikal einer der folgenden Formeln darstellt
    -O ' -0< -O-S-R
    *b
    -c
    •n II
    r.
    und
    —lj- ' -4— Re worin X Sauerstoff oder Schwefel, Ra Niederalkyl mit 1-6 C-Atomen, Rh Wasserstoff, Amino, Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen oder NHCOaRc, wobei Rcfür Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen steht, Rd und Re unabhängig voneinander Wasserstoff, Niederalkyl mit 1-6 C-Atomen, Niederalkoxy mit 1-6 C-Atomen oder Niederalkylthio mit 1-6 C-Atomen bedeuten.
  3. •3" ^ ^N^Li\3"ÎOCH^<CH3>2
    OCH-
    OH
    (Id)
    dadurch gekennzeichnet, dass ein Cyanocarboxamidin der Formel
    OH
    NC-NH
    =c — ^N-COCH2C (CH3) 2
    OCH.
    (Hd)
    cyclisiert wird.
    3. 4-(2-Furoyl)-piperazin-l-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxy-phenyl)]-carboxamidin als Verbindung nach Anspruch 1.
  4. 4
    worin n und die Substituenten A,B,C und Ri die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass
    (a) der entsprechende Harnstoff oder Thioharnstoff der Formel
    4. 4-(5-Methylthio-l ,3,4-oxadiazol-2-carbonyl)-piperazin-l-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)]-carboxamidin als Verbindung nach Anspruch 1.
  5. 5. Verfahren zur Herstellung einer Chinazolin-Verbin-dung der Formel
    NH
    B.
    (I)
    -Sk
    (CHJ 1 . ^ n
    (II)
    io cyclisiert wird.
  6. 6. Verfahren nach Anspruch 5 unter Verwendung von 4-Methylpiperazin-1 -[N-cyano-N' -(3,4-dimethoxyphenyl)]-carboxamidin als Verbindung der Formel II.
  7. 7. Verfahren nach Anspruch 5 unter Verwendung von is 4-(2-Furoyl)-piperazin-1 -[N-cyano-N' -(3,4-dimethoxy-
    phenyl)]-carboxamidin als Verbindung der Formel II.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 5 unter Verwendung von 4-(5-Methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl)-piperazin-1 -[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)]-carboxamidin als Verbin-
  9. 9. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-8, worin die Cyclisierungsreaktion durch Behandeln der Verbindung der Formel II mit Phosphortrichlorid oder Phosphorpenta-chlorid in einem als Lösungsmittel dienenden Anteil von
    25 Phosphoroxychlorid durchgeführt wird.
  10. 10. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-8, worin die Cyclisierungsreaktion durch Behandeln der Verbindung der Formel II mit Phosphortribromid oder Phosphorpenta-bromid in einem Anteil Phosphoroxybromid als Lösungs-
    30 mittel durchgeführt wird.
  11. 11. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-8, worin die Cyclisierungsreaktion durch Behandeln der Verbindung der Formel II mit wässriger Salzsäure erfolgt.
  12. 12. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-8, worin die 35 Cyclisierungsreaktion durch Behandeln der Verbindung der
    Formel II mit Chlorwasserstoff in Phosphoroxychlorid erfolgt.
  13. 13. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-8, worin die Cyclisierungsreaktion durch Behandeln der Verbindung der
    40 Formel II mit einem Lewis-Säure-Katalysator erfolgt.
  14. 14. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-8, worin die Cyclisierungsreaktion bei einer Temperatur von 25-125°C durchgeführt wird.
  15. 15. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-8, worin die 45 Cyclisierungsreaktion bei einer Temperatur von 70-100°C
    durchgeführt wird.
  16. 16. Verfahren nach einem der Ansprüche 5-8, worin die Cyclisierungsreaktion während 1-3 h bei einer Temperatur von 70-100°C durchgeführt wird.
    so
  17. 17. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung eines Chinazolins der Formel
    (la)
    60 dadurch gekennzeichnet, dass ein Cyanocarboxamidin der Formel
    (IIa)
    CEjO-rS NC-NH
    worin n und die Substituenten A,B,C und Ri die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, dass ein Cyanocarboxamidin der Formel
    CH
    j cyclisiert wird.
    641172
  18. 18. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung eines Chinazolins der Formel
    , v 0 N N
    JLTAU. jLs„
    * \ / ^0
    CH- (ib)
    dadurch gekennzeichnet, dass ein Cyanocarboxamidin der Formel
    CH30-r*^N NC-NH
    CH.
    J |_ I /~A ?J—f
    CA^^N=c-N^-C-\oJL-s_
    (IIb)
    cyclisiert wird.
  19. 19. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung eines Chinazolins der Formel
    (Ic)
    dadurch gekennzeichnet, dass ein Cyanocarboxamidin der Formel
    NC-NH
    ■N=C—N
    / \
    WJ
    cyclisiert wird.
  20. 20. Verfahren nach Anspruch 5 zur Herstellung eines Chinazolins der Formel
    (Ile)
    20 dung der Formel II.
  21. 21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung aus der Gruppe der Cyanocarboxamidine der Formel
    641172
  22. 22. Verfahren nach Anspruch 21 zur Herstellung von 4-Methyl-piperazin-l-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)]-carboxamidin als Verbindung der Formel II.
  23. 23. Verfahren nach Anspruch 21 zur Herstellung von 4-(2-Furoyl)-piperazin-l-[N-cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)]-carboxamidin der Formel II.
  24. 24. Verfahren nach Anspruch 21 zur Herstellung von 4-(5-5 Methylthio-1,3,4-oxadiazol-2-carbonyl)-piperazin-1 -[N-
    cyano-N'-(3,4-dimethoxyphenyl)]-carboxamidin als Verbindung der Formel II.
    25. Verfahren nach einem der Ansprüche 21-24, worin die Alkylierung des Harnstoffs oder Thioharnstoffs der Formel io III und nachfolgende Reaktion mit Cyanamid in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt wird.
    26. Verfahren nach einem der Ansprüche 21 -24, worin die Alkylierung des Harnstoffs oder Thioharnstoffs der Formel III und die nachfolgende Reaktion mit Cyanamid in einem is Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulf-oxid, Diäthylsulfoxid, oder einem Alkanol, wie Methanol, Äthanol, oder Isoamylalkohol durchgeführt wird.
    27. Verfahren nach einem der Ansprüche 21-24, worin die Alkylierung des Harnstoffs oder Thioharnstoffs der Formel III und die nachfolgende Reaktion mit Cyanamid bei einer Temperatur von 25-100°C während 0,5-24 h erfolgt.
    (III)»
    worin Y Sauerstoff oder Schwefel darstellt, mit einem R-X-Alkylierungsmittel, worin R Niederalkyl mit 1-4 C-Atomen oder eine Arylgruppe, substituiert durch elektronenanziehende Gruppen, X Halogen, Niederalkyl-SOt mit 1-4 C-Atomen, Phenyl-S03, F3CSO3 darstellen, behandelt wird, wobei ein Hydrohalogenid-Zwischenprodukt der Formel
    A
    erhalten wird, worauf
    (b) dieses Halogenid-Zwischenprodukt IV mit Cyanamid zum gewünschten Carboxamidin der Formel II umgesetzt wird.
  25. 25
    Technisches Gebiet
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WO (1) WO1979000166A1 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0204265A1 (de) * 1985-05-30 1986-12-10 Laboratoires Syntex S.A. N-Phenyl-4-Phenyl-1-Piperazincarboxamidine und verwandte Verbindungen, die Mittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen darstellen

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4101548A (en) * 1977-02-22 1978-07-18 Bristol-Myers Company 1,2,3-Thiadiazole amides
FI57751C (fi) * 1977-10-25 1980-10-10 Fermion Oy Foerfarande foer framstaellning av 6,7-dimetoxi- eller 6,7,8-trimetoxi-4-amino-2-(4-substituerade-piperazin-1-yl)-kinazoliner med blodtryckssaenkande verkan
EP0022481A1 (de) * 1979-06-21 1981-01-21 Mitsubishi Yuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5,6-Alkylenpyrimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE3014353A1 (de) * 1980-04-15 1982-01-21 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Trisubstituierte cyanguanidine, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als fungizide
JPS5791987A (en) * 1980-11-26 1982-06-08 Sankyo Co Ltd Aminoquinazoline derivative and its preparation
US4367335A (en) * 1981-08-03 1983-01-04 Mead Johnson & Company Thiazolidinylalkylene piperazine derivatives
DE3336409A1 (de) * 1983-10-06 1985-04-18 Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg Chinazolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0146642B1 (de) * 1983-11-22 1988-01-20 LUDWIG HEUMANN &amp; CO GMBH Verfahren zur Herstellung von 4-Amino-6,7-dimethoxy-2-(4-(furo-2-yl)-piperazin-1-yl)-chinazolin und dessen physiologisch annehmbarer Salze
AT384218B (de) * 1985-12-04 1987-10-12 Gerot Pharmazeutika Verfahren zur herstellung von neuen chinazolin-derivaten
YU70890A (en) * 1989-04-21 1992-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for obtaining quinazoline derivatives
CA2077252C (en) * 1992-08-31 2001-04-10 Khashayar Karimian Methods of making ureas and guanidines, and intermediates therefor
US5696159A (en) * 1994-08-03 1997-12-09 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patients with precancerous lesions
US5776962A (en) * 1994-08-03 1998-07-07 Cell Pathways, Inc. Lactone compounds for treating patient with precancerous lesions
US6046216A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyridinone derivatives
US6262059B1 (en) 1995-06-07 2001-07-17 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with quinazoline derivatives
US6232312B1 (en) 1995-06-07 2001-05-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patient having precancerous lesions with a combination of pyrimidopyrimidine derivatives and esters and amides of substituted indenyl acetic acides
US6046206A (en) * 1995-06-07 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having a precancerous lesions with amide quinazoline derivatives
US6060477A (en) * 1995-06-07 2000-05-09 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl cycloamino pyrimidinone derivatives
US5874440A (en) * 1995-06-07 1999-02-23 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl pyrimidinone derivatives
US6200980B1 (en) 1995-06-07 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of treating a patient having precancerous lesions with phenyl purinone derivatives
US5858694A (en) * 1997-05-30 1999-01-12 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of cancerous lesions
CA2238283C (en) 1997-05-30 2002-08-20 Cell Pathways, Inc. Method for identifying compounds for inhibition of neoplastic lesions, pharmaceutical compositions from such compounds and uses of such compounds and compositions for treating neoplastic lesions
US5852035A (en) * 1997-12-12 1998-12-22 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to substituted N- arylmethyl and heterocyclmethyl-1H-pyrazolo (3,4-B) quinolin-4-amines
US6046199A (en) * 1998-01-14 2000-04-04 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with tetracyclic pyrido[3,4-B]indole derivatives
US6410584B1 (en) * 1998-01-14 2002-06-25 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US5942520A (en) * 1998-01-27 1999-08-24 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells by exposure to substituted N-cycloalkylmethyl-1-H-pyrazolo (3,4-B) quinolone-4 amines
US6313294B1 (en) 1998-02-04 2001-11-06 Development Center For Biotechnology Process for preparing amides
US5990117A (en) * 1998-04-15 1999-11-23 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to quinazoline derivatives
US6180629B1 (en) 1998-08-14 2001-01-30 Cell Pathways, Inc. [4,5]-Fused-1,3-disubstituted-1,2-diazine-6-one derivatives with nitrogen containing substitutents in position one for the treatment of neoplasia
US6268372B1 (en) 1998-09-11 2001-07-31 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,9-disubstituted purin-6-ones
US6124303A (en) * 1998-09-11 2000-09-26 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 9-substituted 2-(2-N-aloxyphenyl) purin-6-ones
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6130053A (en) * 1999-08-03 2000-10-10 Cell Pathways, Inc. Method for selecting compounds for inhibition of neoplastic lesions
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6025394A (en) 1999-01-29 2000-02-15 Cell Pathways, Inc. Method for treating patients with acne by administering substituted sulfonyl indenyl acetic acids, amides and alcohols
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6555547B1 (en) 2000-02-28 2003-04-29 Cell Pathways, Inc. Method for treating a patient with neoplasia by treatment with a vinca alkaloid derivative
US6569638B1 (en) 2000-03-03 2003-05-27 Cell Pathways, Inc Method for screening compounds for the treatment of neoplasia
US20070086958A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Medafor, Incorporated Formation of medically useful gels comprising microporous particles and methods of use
US20070087061A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Medafor, Incorporated Method and composition for creating and/or activating a platelet-rich gel by contact with a porous particulate material, for use in wound care, tissue adhesion, or as a matrix for delivery of therapeutic components

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3935213A (en) * 1973-12-05 1976-01-27 Pfizer Inc. Process for hypotensive 4-amino-2-(piperazin-1-yl) quinazoline derivatives

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0204265A1 (de) * 1985-05-30 1986-12-10 Laboratoires Syntex S.A. N-Phenyl-4-Phenyl-1-Piperazincarboxamidine und verwandte Verbindungen, die Mittel zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen darstellen
US4713382A (en) * 1985-05-30 1987-12-15 Syntex (U.S.A.) Inc. N-phenyl-4-phenyl-1-piperazinecarboxamidines and related compounds as antiarrhythmic agents

Also Published As

Publication number Publication date
FR2404633A1 (fr) 1979-04-27
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WO1979000166A1 (en) 1979-04-05
GB2036001B (en) 1982-07-07

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