CH636012A5 - Pharmacologically acceptable bile acid sequestering agent composition and process for its preparation - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft eine neue, nichtklebende, freiflies-sende, pharmakologisch annehmbare Zusammensetzung, die quaternäre Ionenpolymere als wirksame Gallensäure-Sequestrationsmittel, wie Poly-[{methyl-(3-trimethylammonio-propyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid], adsorbiert an einem pulverförmigen, festen Aggregat mit einem grossen Oberflä-chen-zu-Massen-Verhältnis, wie abgerauchtes Siliciumdioxid, enthält. Sie betrifft ebenfalls ein neues Verfahren zur Herstellung solcher Adsorbatzusammensetzungen, bei dem eine im wesentlichen einheitliche Suspension aus feinverteiltem, festem Aggregat in einer wässrigen Lösung aus Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid] gebildet wird, das Wasser aus der Suspension durch Verdampfen entfernt und das so gebildete Adsorbat getrocknet wird. The invention relates to a new, non-adhesive, free-flowing, pharmacologically acceptable composition which adsorbs quaternary ionopolymers as effective bile acid sequestrants, such as poly - [{methyl- (3-trimethylammonio-propyl) -iminio} -trimethylene-dichloride] a powdery, solid aggregate with a large surface-to-mass ratio, such as fumed silica. It also relates to a new process for the preparation of such adsorbate compositions, in which an essentially uniform suspension of finely divided, solid aggregate is formed in an aqueous solution of poly - [{methyl- (3-trimethylammoniopropyl) -iminio} -trimethylene-dichloride], the water is removed from the suspension by evaporation and the adsorbate thus formed is dried.
Die erfindungsgemässe, pharmakologisch annehmbare Gallensäuresequestrationsmittelzusammensetzung, die auch nach verlängerter Einwirkung feuchter Luft nicht klebt und freifliessend ist, ist dadurch gekennzeichnet, dass sie einen im wesentlichen einheitlichen Adsorbatfilm aus Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid] an abgerauchtem Siliciumdioxid enthält. The pharmacologically acceptable bile acid sequestering agent composition according to the invention, which does not stick even after prolonged exposure to moist air and is free-flowing, is characterized in that it has an essentially uniform adsorbate film made from poly - [{methyl- (3-trimethylammoniopropyl) -iminio} -trimethylene-dichloride ] contains fumed silicon dioxide.
Das Verfahren zur Herstellung der nichtklebenden, frei-fliessenden, pharmakologisch annehmbaren Gallensäure-Sequestrationsmittelzusammensetzung, die ein hygroskopisches quaternäres Ionenpolymer enthält, ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine im wesentlichen einheitliche Suspension aus feinverteiltem, wasserunlöslichem, festem Aggregat, das ein grosses Oberfläche-zu-Masse-Verhältnis besitzt, in einer wässrigen Lösung des quaternären Ionenpolymeren bildet, das Wasser aus der entstehenden Suspension durch Verdampfen entfernt und das so gebildete Adsorbat trocknet. The process for producing the non-adhesive, free-flowing, pharmacologically acceptable bile acid sequestering agent composition, which contains a hygroscopic quaternary ion polymer, is characterized in that an essentially uniform suspension of finely divided, water-insoluble, solid aggregate which has a large surface area-to- Has mass ratio, forms in an aqueous solution of the quaternary ion polymer, the water is removed from the suspension formed by evaporation and the adsorbate thus formed dries.
Bestimmte, neue Ionenpolymere und insbesondere Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid] sind als Gallensäure-Sequestrationsmittel hoch wirksam. Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid] ist jedoch extrem hygroskopisch, zerfliesst schnell, wenn es der Luft ausgesetzt wird, selbst bei relativ niedrigen Feuchtigkeiten, und bildet zuerst ein klebriges, nichthandhabbares Produkt und schliesslich eine Lösung des Polymeren. Diese hygroskopischen Eigenschaften haben bei der Zubereitung von Poly-[{methyl-(3-tri-methylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichloridlein grosses Problem dargestellt, und selbst wenn solche Zubereitungen unter wasserfreien Bedingungen erfolgen, z.B. durch Einkapselung oder Tablettenbildung, absorbieren die entstehenden Tabletten und Kapseln schnell bei normalen Atmosphärenbedingungen Wasser (die Überzüge solcher Kapseln sind gegenüber Wasser permeabel), und es werden nichtzufriedenstellende, klebrige, backende Produkte erzeugt. Certain new ionopolymers, and especially poly - [{methyl- (3-trimethylammoniopropyl) -iminio} -trimethylene-dichloride] are highly effective as bile acid sequestrants. However, poly - [{methyl- (3-trimethylammoniopropyl) -iminio} -trimethylene-dichloride] is extremely hygroscopic, dissolves quickly when exposed to the air, even at relatively low humidities, and forms a sticky, unmanageable product first, and finally a solution of the polymer. These hygroscopic properties have been a major problem in the preparation of poly - [{methyl- (3-tri-methylammoniopropyl) -iminio} trimethylene dichloride, and even when such preparations are made under anhydrous conditions, e.g. by encapsulation or tablet formation, the resulting tablets and capsules rapidly absorb water under normal atmospheric conditions (the coatings of such capsules are permeable to water) and unsatisfactory, sticky, baking products are produced.
Zusammensetzungen, die im wesentlichen einheitliche, pulverförmige Gemische aus Poly-[{methyl-(3-trimethyl-ammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid] mit verschiedenen, pharmakologisch annehmbaren, festen Trägern enthalten, wie gepulvertes Siliciumdioxid, Stärke, Talk, Cellulose und Kaolin, sind, wenn sie durch gutes trockenes Ver2 Compositions which contain essentially uniform, powdery mixtures of poly - [{methyl- (3-trimethyl-ammoniopropyl) -iminio} -trimethylene-dichloride] with various pharmacologically acceptable solid carriers, such as powdered silicon dioxide, starch, talc, cellulose and kaolin, if by good dry Ver2
5 5
10 10th
15 15
20 20th
25 25th
30 30th
35 35
40 40
45 45
50 50
55 55
60 60
65 65
mischen der Komponenten (wie in einer Kugelmühle) unter im wesentlichen wasserfreien Bedingungen hergestellt werden, in ihren Eigenschaften klebrig und werden im allgemeinen nach relativ kurzer Lufteinwirkung bei 25%iger relativer Feuchtigkeit klebrig und backen zusammen. mixing the components (as in a ball mill) are made under essentially water-free conditions, sticky in their properties and generally become sticky after relatively short exposure to air at 25% relative humidity and bake together.
Es wurde nun gefunden, dass im wesentlichen nichtkle-bende, pulverförmige Poly-[{methyl-(3-trimethylammonio-propyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid]-Adsorbatzusammen-setzungen bzw. -Zubereitungen, die freifliessend und nicht-zusammenbackend bzw. nichtklebend selbst nach verlängertem Kontakt mit feuchter Luft von 76% relativer Feuchtigkeit verbleiben, hergestellt werden können, indem man eine im wesentlichen einheitliche Suspension aus feinverteiltem, festem Aggregat, bevorzugt abgerauchtem Siliciumdioxid in Mikrongrösse, in einer wässrigen Lösung aus Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid] herstellt, das Wasser aus der Suspension entfernt und die so gebildete Adsorbatzusammensetzung trocknet. It has now been found that essentially non-adhesive, powdery poly - [{methyl- (3-trimethylammonio-propyl) -iminio} -trimethylene-dichloride] adsorbate compositions or preparations which are free-flowing and non-caking or remain non-adhesive even after prolonged contact with moist air of 76% relative humidity, can be produced by adding an essentially uniform suspension of finely divided, solid aggregate, preferably smoked silicon dioxide in micron size, in an aqueous solution of poly - [{methyl- (3-trimethylammoniopropyl) -iminio} -trimethylene-dichloride], removes the water from the suspension and dries the adsorbate composition thus formed.
Abgerauchtes Siliciumdioxid wird vorzugsweise hergestellt, indem man Siliciumtetrachlorid in einer Flamme aus Wasserstoff und Sauerstoff unter Bildung primärer, sphärischer Teilchen brennt, die, während sie noch semi-geschmol-zen sind, zu Klumpen solcher Teilchen schmelzen, die als Aggregate bezeichnet werden, wobei sich diese Aggregate während des weiteren Abkühlens und Sammeins physikalisch unter Bildung von Agglomeraten verwirren. Die letzteren können sich bei der Dispersion in einer wässrigen Lösung unter erneuter Bildung von Aggregaten wieder entwirren. So hergestelltes abgerauchtes Siliciumdioxid wird in Form eines leichten, flockenartigen, reinen weissen, nichttoxischen, pharmakologisch annehmbaren Pulvers, das von der US-Gesundheitsbehörde (FDA) für die Verwendung als direkter Nahrungsmittelzusatzstoff zugelassen ist, unter dem Warenzeichen BCab-O-Sil von Cabot Corporation, 125 High Street, Boston, Massachussetts, verkauft. Ein ähnliches, nichttoxisches, von der US-Gesundheitsbehörde (FDA) zugelassenes, mikronisiertes, synthetisches Siliciumdioxid wird unter dem Warenzeichen SYLOID silica aerogel von W. R. Grace and Co., Davison Chemical Division, Charles and Baltimore Streets, Baltimore, Maryland, verkauft. Smoked silica is preferably made by burning silicon tetrachloride in a flame of hydrogen and oxygen to form primary spherical particles which, while still semi-melted, melt into clumps of those particles called aggregates, where physically confuse these aggregates during further cooling and collection to form agglomerates. The latter can unravel again when dispersed in an aqueous solution with renewed formation of aggregates. Smoked silica so produced is in the form of a light, flaky, pure white, non-toxic, pharmacologically acceptable powder that is approved by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) for use as a direct food additive, under the BCab-O-Sil trademark of Cabot Corporation , 125 High Street, Boston, Massachussetts, sold. A similar, non-toxic, micronized, synthetic silica approved by the United States Department of Health (FDA) is sold under the trademark SYLOID silica airgel by W.R. Grace and Co., Davison Chemical Division, Charles and Baltimore Streets, Baltimore, Maryland.
Es ist im allgemeinen bevorzugt, etwa gleiche Gewichte, auf Trockenbasis, von abgerauchtem Siliciumdioxid und Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-tri-methyien-dichlorid] zu verwenden, obwohl im wesentlichen nichtklebende Adsorbatzusammensetzungen erzeugt werden, wenn man ein Gewichtsverhältnis von etwa 40 Teilen abgerauchtes Siliciumdioxid zu 60 Teilen Polymer verwendet. Abgerauchtes Siliciumdioxid-Polymer-Adsorbate, die bis zu 75% abgerauchtes Siliciumdioxid enthalten, sind ähnlich nichtklebend und als Gallensäuresequestrationsmittel wirksam. Sie werden jedoch im allgemeinen wegen ihres erhöhten Anteils an abgerauchtem Siliciumdioxidmaterial nicht verwendet. It is generally preferred to use about equal weights, on a dry basis, of fumed silica and poly - [{methyl- (3-trimethylammoniopropyl) -iminio} tri-methylene dichloride], although essentially non-sticky adsorbent compositions are produced when a weight ratio of about 40 parts of fumed silica to 60 parts of polymer is used. Fumed silica polymer adsorbates containing up to 75% fumed silica are similarly non-sticky and effective as bile acid sequestrants. However, they are generally not used because of their increased level of fumed silica material.
Das Verfahren zur Herstellung dieser Adsorbatzusammensetzungen wird im allgemeinen durchgeführt, indem man zuerst eine im wesentlichen einheitliche Suspension aus abgerauchtem Siliciumdioxid in etwa dem 10- bis 50fachen seines Gewichts Wasser bildet und langsam zu dieser Suspension unter schnellem Rühren eine verdünnte (bevorzugt etwa 5%ige), wässrige Lösung aus Poly-[{methyl-(3-tri-methylammoniopropyl)-iminio}-trimethylendichlorid] zugibt. Die Rate der Zugabe wird im allgemeinen so eingestellt, dass die Zugabe in etwa 5 bis 15 Minuten beendigt ist, und die entstehende, milchige Suspension wird heftig während einer kurzen Zeit, z.B. etwa 5 bis 15 Minuten, gerührt. Die Suspension kann dann bei vermindertem Druck zur Trok-kene unter Rühren und Halten der Temperatur im Bereich The process for the preparation of these adsorbate compositions is generally carried out by first forming a substantially uniform suspension of fumed silica in about 10 to 50 times its weight of water and slowly diluting (preferably about 5%) a dilute to this suspension with rapid stirring. , aqueous solution of poly - [{methyl- (3-tri-methylammoniopropyl) -iminio} -trimethylene dichloride]. The rate of addition is generally adjusted so that the addition is complete in about 5 to 15 minutes, and the resulting milky suspension becomes violent for a short time, e.g. about 5 to 15 minutes. The suspension can then under reduced pressure to dry with stirring and maintaining the temperature in the range
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von 25-40 °C eingedampft werden. Die Temperatur sollte während dieser Verdampfungsstufe 50 °C nicht überschreiten, da eine gewisse Verfärbung des Polymeren über dieser Temperatur auftreten kann. Die zurückbleibende, pulverförmige Siliciumdioxid-Polymer-Adsorbatzusammenset-zung wird dann gewöhnlich im Vakuum bei einer Temperatur von 25-40 °C getrocknet. be evaporated from 25-40 ° C. The temperature should not exceed 50 ° C during this evaporation stage, since a certain discoloration of the polymer can occur above this temperature. The remaining powdered silica-polymer adsorbate composition is then usually dried in vacuo at a temperature of 25-40 ° C.
Es ist ein bevorzugtes Merkmal der vorliegenden Erfindung, dass es nicht erforderlich ist, isolierte, feste Polymere für die Herstellung der verdünnten, wässrigen Lösung aus Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-tri-methyien-dichlorid], das bei dem obigen Verfahren zur Herstellung der abgerauchten Siliciumdioxid-Polymer-Adsor-batzusammensetzung verwendet wird, einzusetzen. Stattdessen kann die wässrige Polymerisationsreaktionslösung selbst bei diesem Verfahren verwendet werden; dadurch wird die Isolierung, das Trocknen und die Lagerung des stark hygroskopischen Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethyl-dichlorids] vermieden. Dieses bevorzugte Verfahren ermöglicht die direkte Herstellung aus wässriger Polymerisationsreaktionslösung der gewünschten Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichloridj-abgerauchtes Siliciumdioxid-Adsorbatzusammen-setzung in nichtklebender Form, die für die pharmazeutische Zubereitung bzw. Verwendung geeignet ist. It is a preferred feature of the present invention that it is not necessary to use isolated, solid polymers for the preparation of the dilute, aqueous solution of poly - [{methyl- (3-trimethylammoniopropyl) -iminio} -tri-methylene dichloride], which is used in the above process for producing the fumed silica-polymer adsorber composition. Instead, the aqueous polymerization reaction solution itself can be used in this process; this avoids the isolation, drying and storage of the highly hygroscopic poly - [{methyl- (3-trimethylammoniopropyl) -iminio} trimethyl dichloride]. This preferred method enables direct production from aqueous polymerization reaction solution of the desired poly - [{methyl- (3-trimethylammoniopropyl) -iminio} -trimethylene-dichloridej-fumed silica adsorbate composition in a non-stick form suitable for pharmaceutical preparation or use is.
Diese Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid]-abgerauchtes Siliciumdioxid-Adsorbatzusammensetzungen zeichnen sich dadurch aus, These poly - [{methyl- (3-trimethylammoniopropyl) -iminio} -trimethylene-dichloride] -fumed silicon dioxide adsorbate compositions are characterized in that
dass das Polymer, wie durch mikroskopische Prüfung gezeigt wird, einen dünnen Film auf der Oberfläche des abgerauchten Siliciumdioxids bildet, im Gegensatz zu Zusammensetzungen, die durch trockenes Vermischen der Komponenten erzeugt werden, worin die Poly-[{methyl-(3-tri-methylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid]-Komponente, obgleich sie innigst mit dem abgerauchten Siliciumdioxid assoziiert ist, in Form einzelner Körnchen vorhanden ist. Wie man aus den beobachteten Strukturen und der notwendigerweise grösseren Oberfläche, die von dem Polymerfilm in den abgerauchtes Siliciumdioxid-Poly-mer-Adsorbatzusammensetzungen eingenommen wird, erwarten könnte, ist die Hygroskopizität der Adsorbatzusammensetzungen wesentlich grösser als die einer Zusammensetzung, die durch trockenes Vermischen der Komponenten hergestellt wird, wo das Polymer in Form diskreter Kömchen vorliegt. Es ist in der Tat überraschend, dass trotz dieser grösseren Hygroskopizität die erfindungsgemässen abgerauchtes Siliciumdioxid-Poly-[{methyl-(3-trimethyl-ammoniopropyl)-imino}-trimethylen-dichlorid]-Adsorbat-zusammensetzungen vollständig nichtklebend, nichtbackend und freifliessend bleiben, selbst nach mehrtägiger Einwirkung feuchter Luft mit einer relativen Feuchtigkeit von 76%, wohingegen die Zusammensetzungen, die durch trok-kenes Vermischen der gleichen Komponenten erzeugt werden, schon nach wenigen Stunden kleben und zusammenbacken, wenn sie feuchter Luft mit einer relativen Feuchtigkeit von 35% ausgesetzt sind. that the polymer, as shown by microscopic examination, forms a thin film on the surface of the fumed silica, as opposed to compositions made by dry blending of the components, in which the poly - [{methyl- (3-tri-methylammoniopropyl ) -iminio} -trimethylene-dichloride] component, although intimately associated with the fumed silica, is present in the form of individual granules. As one might expect from the observed structures and the necessarily larger surface area occupied by the polymer film in the fumed silica-polymer adsorbent compositions, the hygroscopicity of the adsorbate compositions is significantly greater than that of a composition caused by dry mixing of the components is produced where the polymer is in the form of discrete granules. It is indeed surprising that, despite this greater hygroscopicity, the fumed silica poly - [{methyl- (3-trimethyl-ammoniopropyl) -imino} -trimethylene-dichloride] adsorbate compositions according to the invention remain completely non-tacky, non-caking and free-flowing, even after exposure to moist air with a relative humidity of 76% for several days, whereas the compositions produced by dry mixing of the same components stick and cake after only a few hours if they are exposed to moist air with a relative humidity of 35% are.
Eine wirksame Erniedrigung der Cholesterinblutgehalte wird durch orale Verabreichung bemerkenswert kleiner Dosiseinheiten der erfindungsgemässen Poly-[{methyl-(3-tri-methylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid]-ab-gerauchtes Siliciumdioxid-Adsorbatzusammensetzungen ermöglicht. Dadurch wird eine Flexibilität der Zubereitungen möglich, wie sie früher nicht verfügbar war. Diese Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid]-abgerauchtes Siliciumdioxid-Zusammensetzungen sind leichte, flockenartige, pulverförmige Pulver und werden geeigneterweise als solche verwendet oder sie können geeigneten Mengen bekannter pharmazeutisch annehmbarer Bin3 An effective lowering of the cholesterol blood levels is made possible by the oral administration of remarkably small dose units of the poly - [{methyl- (3-tri-methylammoniopropyl) -iminio} -trimethylene-dichloride] -fumed silica adsorbent compositions. This enables a flexibility of the preparations that was not previously available. These poly - [{methyl- (3-trimethylammoniopropyl) -iminio} trimethylene dichloride] fumed silica compositions are light, flaky powdery powders and are suitably used as such or they can be used in suitable amounts of known pharmaceutically acceptable Bin3
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10 10th
15 15
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demittel und/oder zusätzlicher, fester Trägermittel, wie Stärke, Gelatine, Zucker, wie Glucose und Lactose, Methylcel-lulose, natürlich und synthetisch, Talk, synthetische Gummis u.ä., vermischt werden. Die Zusammensetzungen werden bevorzugt zu Dosiseinheitsformen, wie Tabletten oder gefüllte Gelatinekapseln, verarbeitet oder gegebenenfalls können vorbestimmte Dosen in einer Folie oder einem Papierumschlag eingeschlossen werden, die bzw. der leicht geöffnet werden kann und zu geniessbaren Flüssigkeiten, wie Obstsäften oder anderen Getränken, zugegeben werden. Die Einheitsdosis kann ebenfalls zur Ergänzung Vitamine und Mineralien enthalten. Die Einheitsdosiszusammensetzung kann 10-99 Gew.-% Poly-[{methyl-(3-trimethylammonio-propyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid]-abgerauchtes Sili-ciumdioxid-Adsorbatzusammensetzung und als Rest Trägerstoffe, Geschmacks- bzw. Aromamittel, Verdünnungsmittel, Fliessmittel u.ä. enthalten. In solcher Einheitsdosis kann das aktive Polymer 100 mg bis zu 10 g in Pulverpackungen ausmachen. agents and / or additional solid carriers such as starch, gelatin, sugar such as glucose and lactose, methyl cellulose, natural and synthetic, talc, synthetic gums and the like, are mixed. The compositions are preferably processed into unit dosage forms, such as tablets or filled gelatin capsules, or optionally, predetermined doses can be enclosed in a film or paper envelope which can be easily opened and added to edible liquids such as fruit juices or other beverages. The unit dose may also contain vitamins and minerals to supplement. The unit dose composition can contain 10-99% by weight of poly - [{methyl- (3-trimethylammonio-propyl) -iminio} -trimethylene-dichloride] -fumed silica adsorbent composition and the rest of carriers, flavoring or flavoring agents, diluents , Eluent, etc. contain. In such a unit dose, the active polymer can make up 100 mg up to 10 g in powder packs.
Für die leichtere Verabreichung ist es bevorzugt, Tabletten oder Kapseln zu verwenden, die 300-600 mg Adsorbat-zusammensetzungen enthalten, die gleiche Mengen an abgerauchtem Siliciumdioxid und Poly-[{methyl-(3-trimethyl-ammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid] enthalten. Solche Einheitsdosiszusammensetzungen ergeben somit etwa 150-300 mg Gallensäure-Sequestrationspolymer, Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid]. Eine Kapsel oder Tablette, die 600 mg der adsorbierenden Zusammensetzung enthält und die viermal am Tag genommen wird, ergibt somit eine tägliche Dosis von 1,2 g Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-imino}-tri-methylen-dichlorid]. Mehrfache Dosen, z.B. zwei oder drei Tabletten oder Kapseln, können gegebenenfalls zu jedem Zeitpunkt eingenommen werden. Bei Tabletten kann gegebenenfalls ein Kunststofffilm zum Abdichten der Tabletten gegenüber Feuchtigkeit und zur Maskierung des Geschmacks von Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid] in an sich bekannter Weise aufgebracht werden. Ein enterischer Überzug, wie aus Fetten, Fettsäuren, Wachsen und ihren Gemischen, Schellack, mit Ammoniak behandeltem Schellack und Cellulosesäu-rephthalaten, kann ebenfalls nach an sich bekannten und bewährten Verfahren aufgebracht werden. For easier administration, it is preferred to use tablets or capsules containing 300-600 mg adsorbate compositions, the same amounts of fumed silica and poly - [{methyl- (3-trimethyl-ammoniopropyl) -iminio} -trimethylene- dichloride] included. Such unit dose compositions thus yield about 150-300 mg of bile acid sequestration polymer, poly - [{methyl- (3-trimethylammoniopropyl) -iminio} -trimethylene-dichloride]. One capsule or tablet containing 600 mg of the adsorbent composition and taken four times a day thus gives a daily dose of 1.2 g of poly - [{methyl- (3-trimethylammoniopropyl) imino} tri-methylene dichloride ]. Multiple cans, e.g. two or three tablets or capsules, if necessary, can be taken at any time. In the case of tablets, a plastic film for sealing the tablets against moisture and for masking the taste of poly - [{methyl- (3-trimethylammoniopropyl) -iminio} -trimethylene-dichloride] can optionally be applied in a manner known per se. An enteric coating, such as from fats, fatty acids, waxes and their mixtures, shellac, shellac treated with ammonia and cellulose acid phthalates, can also be applied by methods which are known and proven.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. The following examples illustrate the invention.
Beispiel 1 example 1
Ein Gemisch aus etwa 40 g abgerauchtem Siliciumdioxid und 1100 ml Wasser wird heftig gerührt, bis eine dünne, klumpenfreie, im wesentlichen einheitliche Suspension erhalten wird. Diese Suspension wird gerührt, während langsam eine Lösung aus 40 g wasserfreiem Poly-[{methyl-(3-tri-methylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid] in 300 ml Wasser zugegeben wird. Die entstehende Suspension wird bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und das restliche Adsorbat wird im Vakuum während einer Zeit von etwa 15 h getrocknet und vermählen; man erhält etwa 85 g eines weissen, flockenartigen, freifliessenden nichtklebenden Pulvers, das etwa 5% adsorbierte Feuchtigkeit enthält. Bei dreitätiger Einwirkung von feuchter Luft mit einer relativen Feuchtigkeit von 76% verbleibt dieses Adsor-5 bat freifliessend und backt nicht zusammen. A mixture of about 40 g of fumed silica and 1100 ml of water is stirred vigorously until a thin, lump-free, substantially uniform suspension is obtained. This suspension is stirred while a solution of 40 g of anhydrous poly - [{methyl- (3-tri-methylammoniopropyl) -iminio} -trimethylene-dichloride] in 300 ml of water is slowly added. The resulting suspension is evaporated to dryness under reduced pressure, and the remaining adsorbate is dried in vacuo over a period of about 15 hours and ground; about 85 g of a white, flake-like, free-flowing non-adhesive powder are obtained, which contains about 5% adsorbed moisture. After three days of exposure to moist air with a relative humidity of 76%, this Adsor-5 bat remains free-flowing and does not cake.
Beispiel 2 Example 2
Ein Gemisch aus 122,61 mg abgerauchtem Siliciumdioxid wird unter Verwendung einer Hochgeschwindigkeits-rührvorrichtung in 5 ml Wasser suspendiert. Eine Lösung, 10 die 121,1 mg wasserfreies Poly-[{methyl-(3-trimethyl-ammoniopropyl)-iminio}-trimethylendichlorid] in 3 ml Wasser enthält, wird langsam zugegeben, während man weiterrührt. Die entstehende, milchige Suspension wird im Vakuum zur Trockene eingedampft, und das restliche Adsorbat 15 wird weiter im Vakuum getrocknet; man erhält eine abgerauchtes Siliciumdioxid-Poly-[{methyl-(3-trimethyl-ammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid]-Zusammen-setzung in Form eines flockigen, weissen, freifliessenden, nichtbackenden, pulverförmigen Adsorbats, das beim Aus-20 setzen der Laboratmoshäre (relative Feuchtigkeit etwa 35%) während einer Zeit von 15 h seine freifliessenden und nicht-zusammenbackenden Eigenschaften vollständig beibehält. A mixture of 122.61 mg of fumed silica is suspended in 5 ml of water using a high speed stirrer. A solution 10 containing 121.1 mg of anhydrous poly - [{methyl- (3-trimethyl-ammoniopropyl) -iminio} -trimethylene dichloride] in 3 ml of water is slowly added while stirring is continued. The resulting milky suspension is evaporated to dryness in vacuo, and the remaining adsorbate 15 is further dried in vacuo; a fumed silica-poly - [{methyl- (3-trimethyl-ammoniopropyl) -iminio} -trimethylene-dichloride] -composition is obtained in the form of a fluffy, white, free-flowing, non-baking, powdery adsorbate, which in the case of Aus-20 the laboratory atmosphere (relative humidity about 35%) completely retains its free-flowing and non-caking properties over a period of 15 hours.
Beispiel 3 Example 3
25 Ein Gemisch aus 1,34 g abgerauchtem Siliciumdioxid wird unter Verwendung einer Hochgeschwindigkeitsrühr-vorrichtung in 60 ml Wasser suspendiert. Eine Lösung, die 1,34 g wasserfreies Poly-[{methyl-(3-trimethylammonio-propyl)-iminio}-trimethylendichlorid] in 30 ml Wasser ent-30 hält, wird langsam unter weiterem Rühren zugegeben. Die entstehende, milchige Suspension wird etwa eine halbe Stunde heftig gerührt und dann im Vakuum zur Trockene eingedampft. Das restliche Adsorbat wird weiter im Vakuum getrocknet; man erhält etwa 2,5 g abgerauchtes Siliciumdioxid-35 Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-tri-methylen-dichloridJ-Zusammensetzung in Form eines flok-kigen, weissen, freifliessenden, nichtbackenden, pulverförmigen Adsorbats. Dieses Material verbleibt nach längerer Einwirkung von Luft mit 76%iger relativer Feuchtigkeit 40 freifliessend und klebt nicht zusammen. 25 A mixture of 1.34 g of fumed silica is suspended in 60 ml of water using a high speed stirrer. A solution containing 1.34 g of anhydrous poly - [{methyl- (3-trimethylammonio-propyl) -iminio} trimethylene dichloride] in 30 ml of water is slowly added with further stirring. The resulting milky suspension is stirred vigorously for about half an hour and then evaporated to dryness in vacuo. The remaining adsorbate is dried further in vacuo; about 2.5 g of fumed silica-35 poly - [{methyl- (3-trimethylammoniopropyl) -iminio} -tri-methylene-dichlorideJ-composition are obtained in the form of a flaky, white, free-flowing, non-baking, powdery adsorbate. After prolonged exposure to air with 76% relative humidity, this material remains free-flowing and does not stick together.
Das Poly-[{methyl-(3-trimethylammoniopropyl)-iminio}-trimethylen-dichlorid], das als Gallensäure-Sequestrations-polymerkomponente der in den vorhergehenden Beispielen beschriebenen Adsorbatzusammensetzungen verwendet 45 wird, wie auch andere quaternäre Ionenpolymer und pharmakologisch annehmbare Salze, die ebenfalls als Polymerkomponente in solchen Adsorbatzusammensetzungen verwendet werden können, können nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, wie in der DT-PS 2 617 524 und der so DT-PS 2 427 938 beschrieben. The poly - [{methyl- (3-trimethylammoniopropyl) -iminio} trimethylene dichloride] used as the bile acid sequestration polymer component of the adsorbate compositions described in the previous examples 45, as well as other quaternary ionopolymer and pharmacologically acceptable salts can also be used as a polymer component in such adsorbate compositions, can be prepared by various methods, as described in DT-PS 2 617 524 and DT-PS 2 427 938.
Die chemische Struktur der Polymerkomponenten, die bei der vorliegenden Erfindung als «quaternäre Ionenpolymere» bezeichnet werden und in denen das Anion und die Endgruppierungen variieren können, entsprechend dem ver-55 wendeten Syntheseverfahren, kann durch die folgende Formel The chemical structure of the polymer components, referred to as "quaternary ionopolymers" in the present invention and in which the anion and end groupings may vary, according to the synthetic method used, can be represented by the following formula
CH. CH.
•N CH2CH2CH2 • N CH2CH2CH2
CH2CH2CH2N (CH3)3 CH2CH2CH2N (CH3) 3
n n
CH. CH.
(2n+2+V) iaY- (2n + 2 + V) iaY-
bH2CH2CH2N (CH3)3 bH2CH2CH2N (CH3) 3
dargestellt werden, in der n die Anzahl der sich wiederholenden Einheiten in dem Polymer bedeutet, where n is the number of repeating units in the polymer,
Y ein mono- oder polyvalentes, pharmakologisch annehmbares Anion bedeutet, Y represents a mono- or polyvalent, pharmacologically acceptable anion,
a die anionische Ladung an Y bedeutet, a means the anionic charge on Y,
m den reziproken Wert von a bedeutet, m means the reciprocal of a,
W Propyl, Hydroxypropyl, Allyl oder ein Alkoxypropyl, wie Äthoxypropyl oder Methoxypropyl bedeutet oder W für Halogenpropyl (wie Chlorpropyl, Brompropyl oder Jodpropyl) steht, das bevorzugt durch Umsetzung mit Ammoniak in eine primäre Ammoniopropylgruppe oder durch Umsetzung mit einem Amin in eine sekundäre, tertiäre oder quaternäre Ammoniopropylgruppe überführt wird, z. B. eine Alkylammoniopropylgruppe, wie Methylammoniopropyl, oder eine Dialkylammoniopropylgruppe, wie Dimethyl- W is propyl, hydroxypropyl, allyl or an alkoxypropyl, such as ethoxypropyl or methoxypropyl, or W is halopropyl (such as chloropropyl, bromopropyl or iodopropyl), which is preferably converted into a primary ammoniopropyl group by reaction with ammonia or into a secondary, tertiary reaction with an amine or quaternary ammoniopropyl group is converted, e.g. B. an alkylammoniopropyl group, such as methylammoniopropyl, or a dialkylammoniopropyl group, such as dimethyl
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ammoniopropyl, oder eine Trialkylammoniopropylgruppe, wie Trimethylammoniopropyl, ammoniopropyl, or a trialkylammoniopropyl group such as trimethylammoniopropyl,
Z Allyl, N-Trimethylammoniopropyl-N-methyl-3-aminopropyl oder N-Trimethylammoniopropyl-N,N-di-5 methyl-3-ammoniopropyl bedeutet oder Z für Halogenpropyl (wie Chlorpropyl, Brompropyl oder Jodpropyl) steht, das bevorzugt durch Umsetzung mit Ammoniak in eine primäre Ammoniopropylgruppe oder durch Umsetzung mit einem Amin in eine sekundäre, tertiäre oder quaternäre io Ammoniopropylgruppe überführt wird, z.B. eine Alkylammoniopropylgruppe, wie Methylammoniopropyl, eine Dialkylammoniopropylgruppe, wie Dimethylammonio-propyl, oder eine Trialkylammoniopropylgruppe, wie Trimethylammoniopropyl, und i5 V die Anzahl der positiv geladenen Stickstoffatome (N+) in den W- und Z-Gruppen bedeutet. Z is allyl, N-trimethylammoniopropyl-N-methyl-3-aminopropyl or N-trimethylammoniopropyl-N, N-di-5 methyl-3-ammoniopropyl or Z is halopropyl (such as chloropropyl, bromopropyl or iodopropyl), which is preferably by reaction with ammonia in a primary ammoniopropyl group or by reaction with an amine in a secondary, tertiary or quaternary io ammoniopropyl group, for example an alkylammoniopropyl group such as methylammoniopropyl, a dialkylammoniopropyl group such as dimethylammonopropyl or a trialkylammoniopropyl group such as trimethylammoniopropyl, and i5 V means the number of positively charged nitrogen atoms (N +) in the W and Z groups.
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