CH623045A5 - Process for the preparation of novel 2,3-dihydrobenzofurans and 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepins - Google Patents

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CH623045A5
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carbon atoms
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Annemarie Dr Closse
Walter Dr Haefliger
Daniel Dr Hauser
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Sandoz Ag
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Abstract

The preparation of novel compounds of the formula <IMAGE> in which n stands for 1 or 3 R1 stands for a branched alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms or a phenyl group, R2 stands for hydrogen, halogen or an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, by cyclisation of compounds of the formula <IMAGE> is described. These compounds have, inter alia, anti-inflammatory, antiarthritic and analgesic actions.

Description

       

  
 

**WARNUNG** Anfang DESC Feld konnte Ende CLMS uberlappen **.

 



   PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung neuer 2,3-Dihydrobenzofurane und   2,3,4,5-Tetrahydro-    I-benzoxepine der   Formeln   
EMI1.1     
 worin n fürloder3 R1 für eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen oder eine Phenylgruppe, R2 für Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
EMI1.2     
 worin X eine mit dem Wasserstoffatom der phenolischen Hydroxylgruppe als HX leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, cyclisiert.



   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.



   3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass X in der Formel II ein Halogenatom bedeutet.



  Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel 1 (siehe Formelblatt), worin n fürloder3   Rl    für eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffato men oder eine Phenylgruppe, R2 für Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen stehen,    Rl    als verzweigte Alkylgruppe bedeutet vorzugsweise die Isopropyl- oder Isobutylgruppe und als Cycloalkylgruppe vorzugsweise die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, besonders die Cyclohexylgruppe.



     Rl    bedeutet bevorzugt Cyclohexyl oder Phenyl.



   R2 bedeutet als Halogen bevorzugt Chlor, als Alkylgruppe die Methylgruppe.



   R2 ist vorzugsweise Chlor oder Methyl.



   Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin X eine mit dem Wasserstoffatom der phenolischen Hydroxylgruppe als HX leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, cyclisiert.



   Als leicht abspaltbare Gruppe X kommen z.B. die   Halo-    genatome   Cl,    Br oder J, insbesondere Br, in Frage.



   Die Cyclisierung erfolgt in der Regel in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer tertiären Stickstoffbase oder Natriumacetat. Als tertiäre Stickstoffbasen können z.B. Pyridin, Triäthylamin und vorzugsweise   1,5-Diazabicyclo[5.4.O]undec-    -5-en verwendet werden. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, ggf. in einem Überschuss der tertiären organischen Base durchgeführt bei Temperaturen zwischen   20     und   100 .    Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Methylenchlorid, im Falle von Natriumacetat vorzugsweise Äthanol.



   Nach beendeter Reaktion können die Verbindungen der Formel 1 nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.



   Die als Ausgangsmaterial verwendeten bisher unbekannten Verbindungen der Formel II werden beispielsweise hergestellt, indem man Verbindungen der Formel III, ggf. nach vorangehender Veresterung und Halogenierung bzw. Alkylierung, in an sich bekannter Weise (Z.B. mit   LiAlH4    oder Diboran) zu Verbindungen der Formel IV reduziert und in diesen letzten Verbindungen ebenfalls nach an sich bekannten Methoden den Rest X (z.B. mit BBr3) unter gleichzeitiger Umsetzung der Methoxy- in eine Hydroxylgruppe einführt.



   Die Verbindungen der Formel III, worin n = 3, sind ebenfalls neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel V mit Bernsteinsäureanhydrid zu einer Verbindung der Formel VI umsetzt, nachfolgend nach an sich bekannter Weise (z.B. mit NaBH4) die Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe reduziert und schliesslich ebenfalls nach an sich bekannter Weise die resultierende Verbindung zu einer Verbindung der Formel III (worin n= 3) hydriert.



   Die Verbindungen der Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. So besitzen die Verbindungen der Formel I eine ödemhemmende und entzündungshemmende, sowie antiarthritische Wirkung, wie sie im   Carrageen-Odemtest,    bzw. im Freund Adjuvans Arthritis-Test an der Ratte gezeigt werden kann. Im allgemeinen werden bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten. Die Verbindungen besitzen überdies eine fiebersenkende und   analgeti    sche Wirkung.



   Die zu verwendende Dosis variiert   naturgemäss je    nach Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes.



  Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei 20 bis 3000 mg, vorzugsweise bei 60 bis
1000 mg; für orale Applikation enthält eine geeignete Ver abreichungsform 15 bis 250 mg der Wirksubstanz, vermischt mit flüssigen oder festen Trägersubstanzen.



   Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können als Heilmittel Verwendung finden. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.



   Alle Temperaturangaben erfolgen in Cesiusgraden.



   Beispiel I    5- Ch lor-6-cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran   
4,4 g   l-B rom-2-(5-chlor-4- cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-     -äthan in 100 ml Methylenchlorid werden bei   0     mit 1,84 ml    l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en    versetzt. Nach 2 Std. Rüh ren bei   22     wird weitgehend eingedampft und der Rückstand an 60 g Kieselgel chromatographiert. Das mit Methylenchlorid eluierte Produkt wird im Kugelrohr destilliert. Bei 1400/
0,1 mm geht reines   5-Chlor-6-cyclohexyl-2,3-dihydro-benzo-    furan über. Smp.   84-85 .   



     NMR-Spektrum(CDCI3):    1,1-   1,9(10H), 2,94 b (1H),       3,11 t (2H), 4,51 t (2H), 6,65 s (1H), 7,09 s(lH).   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Brom-2-(5-chlor  



     -4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)- äthan    wird wie folgt hergestellt: a)   (4-Cyclohexyl-2 -methoxyphenyl)-essigsäure-methylester   
Eine Lösung von 20 g (4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)   -essigsäure in 200 ml trochenem Methanol wird bei 0   mit    HCI-Gas gesättigt. Nach 18 Std. Stehen bei   22     wird zur Trockene eingedampft.



   Der Rückstand wird an 500 g Kieselgel chromatographiert.



  Mit Methylenchlorid wird einheitliches Produkt eluiert.



  b)   (5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-essigsäure-     -methylester
Der oben erhaltene (4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl) -essigsäure-methylester wird in 500 ml Methylenchlorid gelöst und mit 5,5 ml Sulfurylchlorid und 200 mg Kieselgel versetzt.



  Nach 60 Std. Rühren bei   22     dampft man weitgehend ein und chromatographiert den Rückstand an 300 g Kieselgel. Mit Methylenchlorid wird einheitliches Produkt eluiert.



  c) 2-(5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-athanol
16 g (5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-essigsäure -methylester in 350 ml trockenem Tetrahydrofuran werden bei   0     unter Inertgas portionenweise mit 7 g LiAIH4 versetzt.



  Dann wird 18 Std. bei 220 nachgerührt. Zur Vernichtung des überschüssigen LiAIH4 werden vorsichtig 20 ml Essigester zugetropft. Dann wird auf eine Lösung von NH4CI in Eiswasser gegossen, mit 2N-H2SO4 angesäuert und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über   Na2SO4    getrocknet und eingeengt.



  Der Rückstand wird an 250 g Kieselgel chromatographiert.



  Das mit Methylenchlorid eluierte Produkt wird im Kugelrohr destilliert. Smp.   78-79 .   



  d)   I-Brom-2-(5-Chlor4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-äthan   
11 g 2-(5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-äthanol in 300 ml trockenem Methylenchlorid werden bei   0     unter Rühren langsam mit 20 ml Bortribromid versetzt. Dann wird noch 5 Std. bei   22     gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert.



   Die organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird an 200 g Kieselgel chromatographiert. Mit Methylenchlorid wird   l-Brom-2-(5-chlor-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-äthan    eluiert. Smp.   77-78 .   



   Auf analoge Weise erhält man durch Cyclisierung ausgehend von den entsprechenden Verbindungen der Formel II folgende Verbindungen:
Beispiel 2
6- Cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran
NMR-Spektrum(CDCl3): 1,1 - 2,1 (10H), 2,45 b   (1H),    3,16 t (J = 9Hz, 2H), 4,55 t (J = 9Hz, 2H), 6,6 - 7,2 (3H).



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   l-Brom-2-(4-cyclo-    hexyl-2-hydroxyphenyl)-äthan wird durch Reduktion von (4 -Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-Essigsäure mit Diboran und anschliessnde Umsetzung mit BBr3 hergestellt.



   Beispiel 3    6-Cyclohexyl-2, 3-dihydro-5-methyl-benzofuran   
NMR-Spektrum   (CDCl3):    1,2 -   1,9 (1 OH),    2,23 s (3H), 2,64 b   (1H),    3,11 t (2H), 4,49 t (2H), 6,66 s   (1H), 6,93    s   (1H).   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Brom-2-(4-cyclohexyl)-2-hydroxy-5-methylphenyl)-äthan wird wie folgt hergestellt:  (4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-essigsäure wird mit 1,1 -Dichlormethyl-methyläther umgesetzt, die entstandene 5 Formylverbindung mit NaBH4 zum entsprechenden 5-Hydroxymethylderivat reduziert, dann zur 5-Methylverbindung hydriert und anschliessend wie im vorigen Beispiel mit Diboran und nachher mit BBr3 behandelt.



   Beispiel 4    5-Chlor-2,3-dihydro-6-phenyl-benzofuran   
NMR-Spektrum   (CDCl3 > :    3,17 t (2H), 4,54 t (2H), 6,69 s (1H),   7,19 s (1H),      7,33 (5H).   



   Das Ausgangsmaterial wird analog zu den vorigen Beispielen hergestellt.



   Beispiel 5
2,3-Dihydro -5-methyl-6-phenyl-benzofuran
NMR-Spektrum   (CDCl3):    2,15 s (3H), 3,19 t (2H), 4,54 t (2H), 6,65   s(lH),      7,05s(lH),    7,3 (5H).



   Das Ausgangsmaterial wird analog zu den vorigen Beispielen hergestellt.



   Beispiel 6    7-ch lor-8-cyclohexyl-Z 3,4,5- telrahydro-1    -benzoxepin
NMR-Spektrum   (CDCl3):    1,2- 2,0 (14H),   2,65-3,1    m (3H), 3,96 (2H),   6,68 s (1H),      7,06s(lH).   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete   l-Brom-4-(5-chlor-    -4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-butan wird wie folgt hergestellt: a)   4-Oxo-4-(4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-buttersäure   
47,5 g m-Cyclohexylanisol, 26,5 g Bernsteinsäureanhydrid, 250 ml Tetrachloräthan und 62,5 ml Nitrobenzol werden unter   Rühren bei -5"   so schnell mit 70 g AICI3 versetzt, dass die    Temperatur nicht   über50    ansteigt. Dann wird 72 Stunden bei   22     gerührt.



   Die Reaktionslösung wird in der Kälte langsam mit 2N Salzsäure versetzt, bis keine Reaktion mehr erkennbar ist und anschliessend zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden mit 2N-NaOH ausgezogen. Den Alkaliauszug säuert man und extrahiert dreimal mit Essigester.



  Die Essigester-Phasen werden zweimal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Methylenchlorid-Hexan kristallisiert. Smp.



     130-131".   



   NMR-Spektrum   (CDCl3):    1,1 - 2,0 b   (I OH),    2,50 b (1H), 2,69 t (J = 7Hz, 2H), 3,27 t (J = 7Hz, 2H), 3,86 s (3H), 6,75 s (1H), 6,79 d (J = 8Hz, 1H), 7,68 d (J = 8Hz, 1H).



  b)   4-Hydroxy4-(4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-buttersäure   
Zu 1,16 g   4-Oxo-4-(4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-but-    tersäure in 200   ml Dioxan-Wasser (1 :    1) tropft man unter Rühren bei Raumtemperatur 1,06 g N NaBH4 in 90 ml Dioxan-Wasser   (1:1).    Man lässt 5 Stunden bei   22     stehen und säuert dann mit   2N-H2SO4    auf pH = 2 an. Der Grossteil des Dioxans wird am Rotationsverdampfer abgezogen und die wässrige Lösung dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden einmal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird zweimal aus Äther-Petroläther umkristallisiert. Smp.   105-106 .   

 

   NMR-Spektrum   (CDCl3):    1,2- 2,6 b (15H), 3,83 s (3H), 4,89 t (J = 6Hz, 1H), 6,71   s(lH),    6,78 d (J = 8Hz, 1H), 7,18d(J = 8Hz, 1H).



  c)   4-(4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-butters   
1   g 4-Hydroxy4-(4-cycloh exyl-2-methoxyphenyl)-b utter-    säure wird in 20 ml Essigester gelöst und in Gegenwart von  100 mg Pd auf Kohle   (10    hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird abfiltriert. Das Filtrat wird   eing    dampft und der Rückstand aus   CH2Cl2-Pentan    umkristallisiert. Smp.   104105 C.   



     NMR-Spektrum (CDCI3):    1,1 - 2,8 b (17H), 3,80 s (3H),   6,60- 7,10(3H).   



  d)   4-(5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-huttersäure-       -methylester   
7,8 g 4-(4Cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-buttersäure werden in 700 ml wasserfreiem Methanol gelöst und unter Kühlen mit   HC1-Gas    gesättigt.



   Nach 48 Stunden unter Feuchtigkeitsausschluss wird am Vakuum eingedampft und der Rückstand in 400 ml Methylenchlorid gelöst. Unter Kühlen und Rühren werden 2,4 ml Sul   furylchlorid    und 500 mg Kieselgel zugegeben. Nach 18 Std.



  Rühren bei   20     wird filtriert und der Rückstand zur Trockene eingeengt.



  e) 4-(5-Chlor-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-butan-1-ol
8,6 g   4(5-Chlor-4cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-butter-    säure-methylester in 300 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Rühren und Inertgas bei   0     portionenweise mit 4 g   LiAlH4    versetzt. Nach 24 Std. bei   20     wird auf eiskalte   NH4-CI-Lösung    gegossen. Dann wird auf pH = 3 angesäuert und dreimal mit Essigester extrahiert. Die organischen Phasen werden einmal mit Wasser gewaschen, über   Na2SO4    getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird bei   1700/0,5    mm destilliert.



      f) 1-Brom4-(5-chlor-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-butan   
Zu 10,23 gTriphenylphosphit in wasserfreiem Äther werden bei   0     1,7 ml Brom getropft. Nach 10 Min. wird der Niederschlag filtriert, mit Äther gewaschen, getrocknet, in   Methy.   



  lenchlorid gelöst und bei   0     tropfenweise mit einer Lösung von 4,5 g   4(54Chlor4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl)-butari-      -l-ol    und 2,64 g Pyridin in Methylenchlorid versetzt. Nach 18 Std. Rühren bei   20     wird eingedampft und der Rückstand an 150 g Kieselgel chromatographiert. Das mit ToluoI eluierte Produkt wird in 150 ml Methylenchlorid gelöst und bei   0     unter Rühren langsam mit 10 ml BBr3 versetzt. Nach 2 Std.

 

  Rühren bei   20     wird auf Eiswasser gegossen und dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Phasen werden einmal mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und eingeengt, wobei die Titelverbindung erhalten wird.



   Beispiel 7    7-Chlor-2, 3,4,5- tetrahydro-8-phenyl-1    -benzoxepin    NMR-Spektrum (CDCI3):    1,5 -   2,1 (4H),      2,80 (2H),    4,01 (2H), 6,98 s (1H), 7,21 s (1H),   7,39 (5H).    Smp.   69-70 .   



   Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Brom-4-(2-chlor   -5-hydroxy-4biphenylyl)-butan    wird analog zu 1-Brom4-(5   -chlor4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)-butan    aus 3-Methoxybiphenyl hergestellt. 



  
 

** WARNING ** beginning of DESC field could overlap end of CLMS **.

 



   PATENT CLAIMS
1. Process for the preparation of new 2,3-dihydrobenzofurans and 2,3,4,5-tetrahydro-I-benzoxepine of the formulas
EMI1.1
 wherein n forloder3 R1 for a branched alkyl group with 3 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms or a phenyl group, R2 for hydrogen, halogen or an alkyl group with 1 to 4
Are carbon atoms, characterized in that compounds of formula II
EMI1.2
 wherein X denotes a group which can be easily split off with the hydrogen atom of the phenolic hydroxyl group as HX, cyclizes.



   2. The method according to claim 1, characterized in that the cyclization is carried out in the presence of a base.



   3. Process according to claims 1 and 2, characterized in that X in formula II represents a halogen atom.



  The present invention relates to a process for the preparation of new compounds of the formula 1 (see formula sheet), in which n forl or3 Rl for a branched alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms or a phenyl group, R2 for hydrogen, halogen or an alkyl group with 1 to 4
Are carbon atoms, R1 as a branched alkyl group preferably means the isopropyl or isobutyl group and as cycloalkyl group preferably the cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group, especially the cyclohexyl group.



     Rl is preferably cyclohexyl or phenyl.



   R2 preferably represents chlorine as halogen and methyl group as alkyl group.



   R2 is preferably chlorine or methyl.



   According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by cyclizing compounds of the formula II in which X is a group which is easily removable with the hydrogen atom of the phenolic hydroxyl group as HX.



   As an easily removable group X come e.g. the halogen atoms Cl, Br or J, in particular Br, in question.



   The cyclization is usually carried out in the presence of a base, preferably a tertiary nitrogen base or sodium acetate. As tertiary nitrogen bases e.g. Pyridine, triethylamine and preferably 1,5-diazabicyclo [5.4.O] undec- -5-ene can be used. The reaction is advantageously carried out in an inert organic solvent, if appropriate in an excess of the tertiary organic base, at temperatures between 20 and 100. The solvent used is preferably methylene chloride, in the case of sodium acetate preferably ethanol.



   After the reaction has ended, the compounds of the formula 1 can be isolated and purified by known methods.



   The previously unknown compounds of the formula II used as starting material are prepared, for example, by reducing compounds of the formula III, if appropriate after prior esterification and halogenation or alkylation, to compounds of the formula IV in a manner known per se (for example with LiAlH4 or diborane) and in these last compounds also introduces the radical X (for example with BBr3) into a hydroxyl group with simultaneous reaction of the methoxy group, using methods known per se.



   The compounds of the formula III, in which n = 3, are likewise new and can be prepared, for example, by reacting a compound of the formula V with succinic anhydride to give a compound of the formula VI, subsequently the keto group in a manner known per se (for example with NaBH4) reduced to a hydroxyl group and finally also hydrogenating the resulting compound to a compound of the formula III (in which n = 3) in a manner known per se.



   The compounds of formula I have not yet been described in the literature. In pharmacological testing, they are characterized by diverse and strongly pronounced effects and can therefore be used as a remedy. For example, the compounds of the formula I have an anti-edema and anti-inflammatory and anti-arthritic effect, as can be shown in the carrageenan breath test or in the Freund's adjuvant arthritis test on the rat. In general, satisfactory results are obtained with test animals with a dose of 1 to 100 mg / kg body weight. The compounds also have an antipyretic and analgesic effect.



   The dose to be used naturally varies depending on the type of administration and the condition to be treated.



  In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 1 to 100 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a slow-release form. For larger mammals, the daily dose is 20 to 3000 mg, preferably 60 to
1000 mg; For oral administration, a suitable administration form contains 15 to 250 mg of the active substance, mixed with liquid or solid carrier substances.



   The compounds of the formula I according to the invention can be used as medicaments. These remedies, for example a solution or a tablet, can be prepared by known methods using the customary auxiliaries and carriers.



   All temperatures are given in Cesius degrees.



   Example I 5- chloro-6-cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran
4.4 g of lB rom-2- (5-chloro-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl) - -ethane in 100 ml of methylene chloride are dissolved at 0 with 1.84 ml of 1,5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5 -en offset. After 2 hours of stirring at 22, the mixture is largely evaporated and the residue is chromatographed on 60 g of silica gel. The product eluted with methylene chloride is distilled in a Kugelrohr. At 1400 /
Pure 5-chloro-6-cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran passes over 0.1 mm. Mp 84-85.



     NMR spectrum (CDCI3): 1.1-1.9 (10H), 2.94 b (1H), 3.11 t (2H), 4.51 t (2H), 6.65 s (1H), 7.09 s (lH).



   The l-bromo-2- (5-chloro



     -4-Cyclohexyl-2-hydroxyphenyl) - ethane is produced as follows: a) (4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl) acetic acid methyl ester
A solution of 20 g (4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl) acetic acid in 200 ml of dry methanol is saturated at 0 with HCl gas. After standing at 22 for 18 hours, the mixture is evaporated to dryness.



   The residue is chromatographed on 500 g of silica gel.



  Uniform product is eluted with methylene chloride.



  b) (5-chloro-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl) acetic acid methyl ester
The (4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl) acetic acid methyl ester obtained above is dissolved in 500 ml of methylene chloride and mixed with 5.5 ml of sulfuryl chloride and 200 mg of silica gel.



  After stirring for 60 hours at 22, the mixture is largely evaporated and the residue is chromatographed on 300 g of silica gel. Uniform product is eluted with methylene chloride.



  c) 2- (5-chloro-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl) ethanol
16 g (5-chloro-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl) acetic acid methyl ester in 350 ml dry tetrahydrofuran are mixed in portions with 0 under inert gas with 7 g LiAIH4.



  Then the mixture is stirred at 220 for 18 hours. To destroy the excess LiAIH4, 20 ml of ethyl acetate are carefully added dropwise. Then it is poured onto a solution of NH4CI in ice water, acidified with 2N-H2SO4 and extracted three times with ethyl acetate. The organic phases are washed with water, dried over Na2SO4 and concentrated.



  The residue is chromatographed on 250 g of silica gel.



  The product eluted with methylene chloride is distilled in a Kugelrohr. M.p. 78-79.



  d) I-bromo-2- (5-chloro-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl) -ethane
11 g of 2- (5-chloro-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl) ethanol in 300 ml of dry methylene chloride are slowly added with 20 ml of boron tribromide at 0 with stirring. Then the mixture is stirred at 22 for a further 5 hours. The reaction mixture is poured onto ice water and extracted three times with methylene chloride.



   The organic phases are washed with water, dried over Na2SO4 and concentrated. The residue is chromatographed on 200 g of silica gel. 1-Bromo-2- (5-chloro-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl) -ethane is eluted with methylene chloride. M.p. 77-78.



   In an analogous manner, the following compounds are obtained by cyclization starting from the corresponding compounds of the formula II:
Example 2
6- cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran
NMR spectrum (CDCl3): 1.1 - 2.1 (10H), 2.45 b (1H), 3.16 t (J = 9Hz, 2H), 4.55 t (J = 9Hz, 2H), 6.6 - 7.2 (3H).



   The l-bromo-2- (4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl) ethane used as the starting material is prepared by reducing (4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl) acetic acid with diborane and then reacting with BBr3.



   Example 3 6-Cyclohexyl-2, 3-dihydro-5-methyl-benzofuran
NMR spectrum (CDCl3): 1.2 - 1.9 (1 OH), 2.23 s (3H), 2.64 b (1H), 3.11 t (2H), 4.49 t (2H) , 6.66 s (1H), 6.93 s (1H).



   The l-bromo-2- (4-cyclohexyl) -2-hydroxy-5-methylphenyl) -ethane used as starting material is prepared as follows: (4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl) acetic acid is mixed with 1,1-dichloromethyl- implemented methyl ether, the resulting 5 formyl compound reduced with NaBH4 to the corresponding 5-hydroxymethyl derivative, then hydrogenated to the 5-methyl compound and then treated as in the previous example with diborane and then with BBr3.



   Example 4 5-chloro-2,3-dihydro-6-phenyl-benzofuran
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3>: 3.17 t (2H), 4.54 t (2H), 6.69 s (1H), 7.19 s (1H), 7.33 (5H).



   The starting material is produced analogously to the previous examples.



   Example 5
2,3-dihydro -5-methyl-6-phenyl-benzofuran
NMR spectrum (CDCl3): 2.15 s (3H), 3.19 t (2H), 4.54 t (2H), 6.65 s (lH), 7.05s (lH), 7.3 ( 5H).



   The starting material is produced analogously to the previous examples.



   Example 6 7-chloro-8-cyclohexyl-Z 3,4,5-telrahydro-1-benzoxepine
Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3): 1.2-2.0 (14H), 2.65-3.1m (3H), 3.96 (2H), 6.68s (1H), 7.06s (1H ).



   The l-bromo-4- (5-chloro--4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl) butane used as the starting material is prepared as follows: a) 4-Oxo-4- (4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl) butyric acid
47.5 g of m-cyclohexylanisole, 26.5 g of succinic anhydride, 250 ml of tetrachloroethane and 62.5 ml of nitrobenzene are mixed with 70 g of AICI3 so rapidly with stirring at -5 "that the temperature does not rise above 50 22 stirred.



   The reaction solution is slowly mixed with 2N hydrochloric acid in the cold until no further reaction is recognizable and then extracted twice with methylene chloride. The organic phases are extracted with 2N-NaOH. The alkali extract is acidified and extracted three times with ethyl acetate.



  The ethyl acetate phases are washed twice with water, dried over Na2SO4 and evaporated. The residue is crystallized twice from methylene chloride-hexane. M.p.



     130-131 ".



   NMR spectrum (CDCl3): 1.1 - 2.0 b (I OH), 2.50 b (1H), 2.69 t (J = 7Hz, 2H), 3.27 t (J = 7Hz, 2H ), 3.86 s (3H), 6.75 s (1H), 6.79 d (J = 8Hz, 1H), 7.68 d (J = 8Hz, 1H).



  b) 4-Hydroxy4- (4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl) butyric acid
1.06 g of N NaBH4 in 90 ml is added dropwise to 1.16 g of 4-oxo-4- (4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl) butyric acid in 200 ml of dioxane-water (1: 1) with stirring at room temperature Dioxane water (1: 1). The mixture is left to stand at 22 for 5 hours and then acidified to pH = 2 with 2N-H2SO4. The majority of the dioxane is removed on a rotary evaporator and the aqueous solution is extracted three times with ethyl acetate. The organic phases are washed once with water, dried over Na2SO4 and concentrated. The residue is recrystallized twice from ether-petroleum ether. M.p. 105-106.

 

   Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCl3): 1.2-2.6 b (15H), 3.83 s (3H), 4.89 t (J = 6Hz, 1H), 6.71 s (1H), 6.78 d (J = 8Hz, 1H), 7.18d (J = 8Hz, 1H).



  c) 4- (4-Cyclohexyl-2-methoxyphenyl) butters
1 g of 4-hydroxy4- (4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl) -butyric acid is dissolved in 20 ml of ethyl acetate and hydrogenated in the presence of 100 mg of Pd on carbon (10. After the hydrogen uptake has ended, the mixture is filtered off. The filtrate is evaporated and the residue recrystallized from CH2Cl2 pentane, mp 104105 C.



     Nuclear Magnetic Resonance Spectrum (CDCI3): 1.1-2.8 b (17H), 3.80 s (3H), 6.60-7.10 (3H).



  d) 4- (5-chloro-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl) -hutyric acid - methyl ester
7.8 g of 4- (4cyclohexyl-2-methoxyphenyl) butyric acid are dissolved in 700 ml of anhydrous methanol and saturated with HC1 gas while cooling.



   After 48 hours with the exclusion of moisture, the mixture is evaporated in vacuo and the residue is dissolved in 400 ml of methylene chloride. 2.4 ml of sul furyl chloride and 500 mg of silica gel are added with cooling and stirring. After 18 hours



  Stirring at 20 is filtered and the residue is evaporated to dryness.



  e) 4- (5-chloro-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl) butan-1-ol
8.6 g of methyl 4 (5-chloro-4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl) -butter acid in 300 ml of anhydrous tetrahydrofuran are mixed in portions with 4 g of LiAlH4 at 0 with stirring and inert gas. After 24 hours at 20 it is poured onto ice-cold NH4-CI solution. Then it is acidified to pH = 3 and extracted three times with ethyl acetate. The organic phases are washed once with water, dried over Na2SO4 and concentrated. The residue is distilled at 1700 / 0.5 mm.



      f) 1-bromo4- (5-chloro-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl) butane
1.7 ml of bromine are added dropwise to 10.23 g of triphenylphosphite in anhydrous ether. After 10 min. The precipitate is filtered, washed with ether, dried, in methyl.



  Dissolved lench chloride and at 0 a solution of 4.5 g of 4 (54Chlor4-cyclohexyl-2-methoxyphenyl) -butari- -l-ol and 2.64 g of pyridine in methylene chloride was added dropwise. After stirring for 18 hours at 20, the mixture is evaporated and the residue is chromatographed on 150 g of silica gel. The product eluted with ToluoI is dissolved in 150 ml of methylene chloride and 10 ml of BBr3 are slowly added at 0 with stirring. After 2 hours

 

  Stir at 20 is poured onto ice water and extracted three times with methylene chloride. The organic phases are washed once with water, dried over Na2SO4 and concentrated to give the title compound.



   Example 7 7-chloro-2, 3,4,5-tetrahydro-8-phenyl-1-benzoxepine NMR spectrum (CDCI3): 1.5 - 2.1 (4H), 2.80 (2H), 4, 01 (2H), 6.98 s (1H), 7.21 s (1H), 7.39 (5H). Mp 69-70.



   The l-bromo-4- (2-chloro-5-hydroxy-4biphenylyl) butane used as starting material is prepared from 3-methoxybiphenyl analogously to 1-bromo4- (5-chloro-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl) butane.

Claims (4)

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer 2,3-Dihydrobenzofurane und 2,3,4,5-Tetrahydro- I-benzoxepine der Formeln EMI1.1 worin n fürloder3 R1 für eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen oder eine Phenylgruppe, R2 für Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II EMI1.2 worin X eine mit dem Wasserstoffatom der phenolischen Hydroxylgruppe als HX leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, cyclisiert.  PATENT CLAIMS 1. Process for the preparation of new 2,3-dihydrobenzofurans and 2,3,4,5-tetrahydro-I-benzoxepine of the formulas EMI1.1  wherein n forloder3 R1 for a branched alkyl group with 3 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group with 3 to 8 carbon atoms or a phenyl group, R2 for hydrogen, halogen or an alkyl group with 1 to 4 Are carbon atoms, characterized in that compounds of formula II EMI1.2  wherein X denotes a group which can be easily split off with the hydrogen atom of the phenolic hydroxyl group as HX, cyclizes. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Cyclisierung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.  2. The method according to claim 1, characterized in that the cyclization is carried out in the presence of a base. 3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass X in der Formel II ein Halogenatom bedeutet.  3. Process according to claims 1 and 2, characterized in that X in formula II represents a halogen atom. Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel 1 (siehe Formelblatt), worin n fürloder3 Rl für eine verzweigte Alkylgruppe mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffato men oder eine Phenylgruppe, R2 für Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, Rl als verzweigte Alkylgruppe bedeutet vorzugsweise die Isopropyl- oder Isobutylgruppe und als Cycloalkylgruppe vorzugsweise die Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylgruppe, besonders die Cyclohexylgruppe. The present invention relates to a process for the preparation of new compounds of the formula 1 (see formula sheet), in which n forl or3 Rl for a branched alkyl group having 3 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms or a phenyl group, R2 for hydrogen, halogen or an alkyl group with 1 to 4 Are carbon atoms, R1 as a branched alkyl group preferably means the isopropyl or isobutyl group and as cycloalkyl group preferably the cyclopentyl, cyclohexyl or cycloheptyl group, especially the cyclohexyl group. Rl bedeutet bevorzugt Cyclohexyl oder Phenyl.    Rl is preferably cyclohexyl or phenyl. R2 bedeutet als Halogen bevorzugt Chlor, als Alkylgruppe die Methylgruppe.  R2 preferably represents chlorine as halogen and methyl group as alkyl group. R2 ist vorzugsweise Chlor oder Methyl.  R2 is preferably chlorine or methyl. Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel II, worin X eine mit dem Wasserstoffatom der phenolischen Hydroxylgruppe als HX leicht abspaltbare Gruppe bedeutet, cyclisiert.  According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by cyclizing compounds of the formula II in which X is a group which can be easily split off with the hydrogen atom of the phenolic hydroxyl group as HX. Als leicht abspaltbare Gruppe X kommen z.B. die Halo- genatome Cl, Br oder J, insbesondere Br, in Frage.  As an easily removable group X come e.g. the halogen atoms Cl, Br or J, in particular Br, in question. Die Cyclisierung erfolgt in der Regel in Gegenwart einer Base, vorzugsweise einer tertiären Stickstoffbase oder Natriumacetat. Als tertiäre Stickstoffbasen können z.B. Pyridin, Triäthylamin und vorzugsweise 1,5-Diazabicyclo[5. The cyclization is usually carried out in the presence of a base, preferably a tertiary nitrogen base or sodium acetate. As tertiary nitrogen bases e.g. Pyridine, triethylamine and preferably 1,5-diazabicyclo [5. 4.O]undec- -5-en verwendet werden. Die Reaktion wird vorteilhaft in einem inerten organischen Lösungsmittel, ggf. in einem Überschuss der tertiären organischen Base durchgeführt bei Temperaturen zwischen 20 und 100 . Als Lösungsmittel verwendet man vorzugsweise Methylenchlorid, im Falle von Natriumacetat vorzugsweise Äthanol. 4.O] undec- -5-en can be used. The reaction is advantageously carried out in an inert organic solvent, if appropriate in an excess of the tertiary organic base, at temperatures between 20 and 100. The solvent used is preferably methylene chloride, in the case of sodium acetate preferably ethanol. Nach beendeter Reaktion können die Verbindungen der Formel 1 nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.  After the reaction has ended, the compounds of the formula 1 can be isolated and purified by known methods. Die als Ausgangsmaterial verwendeten bisher unbekannten Verbindungen der Formel II werden beispielsweise hergestellt, indem man Verbindungen der Formel III, ggf. nach vorangehender Veresterung und Halogenierung bzw. Alkylierung, in an sich bekannter Weise (Z.B. mit LiAlH4 oder Diboran) zu Verbindungen der Formel IV reduziert und in diesen letzten Verbindungen ebenfalls nach an sich bekannten Methoden den Rest X (z.B. mit BBr3) unter gleichzeitiger Umsetzung der Methoxy- in eine Hydroxylgruppe einführt.  The previously unknown compounds of the formula II used as starting material are prepared, for example, by reducing compounds of the formula III, if appropriate after prior esterification and halogenation or alkylation, to compounds of the formula IV in a manner known per se (for example with LiAlH4 or diborane) and in these last compounds also introduces the radical X (for example with BBr3) into a hydroxyl group with simultaneous reaction of the methoxy group by methods known per se. Die Verbindungen der Formel III, worin n = 3, sind ebenfalls neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel V mit Bernsteinsäureanhydrid zu einer Verbindung der Formel VI umsetzt, nachfolgend nach an sich bekannter Weise (z.B. mit NaBH4) die Ketogruppe zu einer Hydroxylgruppe reduziert und schliesslich ebenfalls nach an sich bekannter Weise die resultierende Verbindung zu einer Verbindung der Formel III (worin n= 3) hydriert.  The compounds of the formula III, in which n = 3, are likewise new and can be prepared, for example, by reacting a compound of the formula V with succinic anhydride to give a compound of the formula VI, subsequently the keto group in a manner known per se (for example with NaBH4) reduced to a hydroxyl group and finally, likewise in a manner known per se, the resulting compound is hydrogenated to a compound of the formula III (in which n = 3). Die Verbindungen der Formel I sind in der Literatur bisher nicht beschrieben. Sie zeichnen sich in der pharmakologischen Prüfung durch vielfältige und stark ausgeprägte Effekte aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. So besitzen die Verbindungen der Formel I eine ödemhemmende und entzündungshemmende, sowie antiarthritische Wirkung, wie sie im Carrageen-Odemtest, bzw. im Freund Adjuvans Arthritis-Test an der Ratte gezeigt werden kann. Im allgemeinen werden bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten. Die Verbindungen besitzen überdies eine fiebersenkende und analgeti sche Wirkung.  The compounds of formula I have not yet been described in the literature. In pharmacological testing, they are characterized by diverse and pronounced effects and can therefore be used as a remedy. For example, the compounds of the formula I have an edema-inhibiting and anti-inflammatory and anti-arthritic effect, as can be shown in the carrageenan breath test or in the Freund's adjuvant arthritis test on the rat. In general, satisfactory results are obtained with test animals with a dose of 1 to 100 mg / kg body weight. The compounds also have an antipyretic and analgesic effect. Die zu verwendende Dosis variiert naturgemäss je nach Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes.  The dose to be used naturally varies depending on the type of administration and the condition to be treated. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 1 bis 100 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 4 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei 20 bis 3000 mg, vorzugsweise bei 60 bis 1000 mg; für orale Applikation enthält eine geeignete Ver abreichungsform 15 bis 250 mg der Wirksubstanz, vermischt mit flüssigen oder festen Trägersubstanzen. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 1 to 100 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 4 portions or as a slow-release form. For larger mammals, the daily dose is 20 to 3000 mg, preferably 60 to 1000 mg; For oral administration, a suitable administration form contains 15 to 250 mg of the active substance, mixed with liquid or solid carrier substances. Die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I können als Heilmittel Verwendung finden. Diese Heilmittel, beispielsweise eine Lösung oder eine Tablette, können nach bekannten Methoden, unter Verwendung der üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, hergestellt werden.  The compounds of the formula I according to the invention can be used as medicaments. These remedies, for example a solution or a tablet, can be prepared by known methods using the customary auxiliaries and carriers. Alle Temperaturangaben erfolgen in Cesiusgraden.  All temperatures are given in Cesius degrees. Beispiel I 5- Ch lor-6-cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran 4,4 g l-B rom-2-(5-chlor-4- cyclohexyl-2-hydroxyphenyl)- -äthan in 100 ml Methylenchlorid werden bei 0 mit 1,84 ml l,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en versetzt. Nach 2 Std. Rüh ren bei 22 wird weitgehend eingedampft und der Rückstand an 60 g Kieselgel chromatographiert. Das mit Methylenchlorid eluierte Produkt wird im Kugelrohr destilliert. Bei 1400/ 0,1 mm geht reines 5-Chlor-6-cyclohexyl-2,3-dihydro-benzo- furan über. Smp. 84-85 .  Example I 5- chloro-6-cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran 4.4 g of lB rom-2- (5-chloro-4-cyclohexyl-2-hydroxyphenyl) - -ethane in 100 ml of methylene chloride are dissolved at 0 with 1.84 ml of l, 5-diazabicyclo [5.4.0] undec-5 -en offset. After 2 hours of stirring at 22, the mixture is largely evaporated and the residue is chromatographed on 60 g of silica gel. The product eluted with methylene chloride is distilled in a Kugelrohr. At 1400 / Pure 5-chloro-6-cyclohexyl-2,3-dihydro-benzofuran passes over 0.1 mm. Mp 84-85.   NMR-Spektrum(CDCI3): 1,1- 1,9(10H), 2,94 b (1H), 3,11 t (2H), 4,51 t (2H), 6,65 s (1H), 7,09 s(lH).    NMR spectrum (CDCI3): 1.1-1.9 (10H), 2.94 b (1H), 3.11 t (2H), 4.51 t (2H), 6.65 s (1H), 7.09 s (lH). Das als Ausgangsmaterial verwendete l-Brom-2-(5-chlor **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.  The l-bromo-2- (5-chloro ** WARNING ** End of CLMS field could overlap beginning of DESC **.
CH612576A 1976-05-17 1976-05-17 Process for the preparation of novel 2,3-dihydrobenzofurans and 2,3,4,5-tetrahydro-1-benzoxepins CH623045A5 (en)

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