CH622769A5

CH622769A5 -

Info

Publication number: CH622769A5
Application number: CH32679A
Authority: CH
Inventors: Barbro Ka Goeransson-Dahlander; Nils Ake Joensson; Ferenc Merenyi
Original assignee: Kabi Ab
Priority date: 1972-03-24
Filing date: 1979-01-12
Publication date: 1981-04-30
Also published as: NO138628C; AU5365173A; AT329045B; JPS495957A; CH626045A5; DK138598B; NO138628B; CH621110A5; CA1032165A; FI57253B; DK138598C; ATA255373A; CH626044A5; DE2314636A1; SE371190B; US4172093A; FI57253C; JPS599540B2; DE2314636C2; GB1421208A

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, pharmakodynamisch aktiven Indenderivaten der allgemeinen Struktur

(I)

A-B

von racemischen Mischungen und reinen optischen Antipoden dieser Verbindungen, sowie von den entsprechenden Amin-oxyden den, quartären Ammoniumverbindungen und Salzen mit physiologisch akzeptierbaren Säuren, wobei in der Formel (I) R1 Wasserstoff, Halogen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 und R:! Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen Ring bilden können, darstellen, A entweder eine gegebenenfalls nie-der-alkylsubstituierte Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt, wobei B eine Gruppierung

Verbindungen, worin R1 Halogen, insbesondere Chlor oder Fluor darstellt.

Als Beispiele für interessante Verbindungen der Formel (I) können erwähnt werden: 5 1, l-Dimethyl-3-y-dimethyIaminopropylinden, 3 '-Y-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclohexan-1,1 '-inden), 3;-Y-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden)-N--oxyd,

3'-Y-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclohexan-l, l'-inden)-N-io -oxyd,

3 '-Y-Dimethylaminopropyl-5'-fluor-spiro(cyclopentan-1,1'--inden).

Ferner durch Desalkylierung einer Verbindung der Formel I 3'-Y-MethyIaminopropyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden). 15 Betreffend den Stand der Technik können die folgenden Literaturstellen angegeben werden: US-PS Nrn. 3 504 031, 3 505 404 und 3 657 440. Die Verbindungen gemäss US-PS 3 504 031 sind mono-substituiert in 1-Stellung und haben eine aromatische Gruppe in 3-Stellung sowie eine Doppelbindung 20 in 1-Stellung. Im Gegensatz dazu sind die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen di-substituiert in 1-Stellung (keine Doppelbindung ist somit möglich), und sie haben eine Doppelbindung in 3-Stellung (exo- oder endo-), was weitere Substitution in 3-Stellung verhindert.

25 Auch die Verbindungen gemäss US-PS 3 505 404 haben eine aromatische Gruppe in 3-Stellung, was auch die Doppelbindung der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen in dieser Stellung ausschliesst.

US-PS 3 657 440 umfasst eine einzige Indan-Verbindung, 30 die in 2-Stellung di-substituiert ist, während die vorliegenden Verbindungen in dieser Stellung unsubstituiert sind. Ferner ist die vorbekannte Verbindung unsubstituiert in 1-Stellung, wo die vorliegenden Verbindungen di-substituiert sind. Die neuen Verbindungen der Formel (I) werden erfin-35 dungsgemäss in an sich im Prinzip bekannter Weise dadurch hergestellt, dass man ein substituiertes Indanon der allgemeinen Formel

40

-N:

R4

R5

(III)

worin R4 und R5 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring, der ausser dem erwähnten Stickstoffatom ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls nieder-alkylierte Iminogruppe enthalten kann, ist, oder A und B zusammen einen 4-Piperidyl- oder einen N-Niederalkyl-4--piperidylrest, darstellen.

In den Fällen, in denen die Verbindungen der Formel (I) als optische Antipoden vorkommen können, werden sowohl die racemische Mischung als auch die darin enthaltenen Komponenten isoliert hergestellt. Der Substituent R1 befindet sich vorzugsweise in 5-Stellung. Wenn R4 und R5 einen heterocyclischen Ring bilden, ist dieser vorzugsweise 5-, 6- oder 7-gliedrig. Als Beispiele für geeignete heterocyclische Gruppen können die Pyrrolidino- und Piperidinogruppen sowie eine gegebenenfalls N4-nieder-aIkylierte Piperazingruppe erwähnt werden.

Als Beispiele für besonders interessante Untergruppen der neuen Verbindung der Formel (I) können solche erwähnt werden, worin R2 und R:i zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen carbocyclischen Ring, insbesondere den Cyclopentanring bilden, und ferner solche

45

worin R1, R2 und R:! die früher angegebene Bedeutung besitzen, mit einer entsprechenden tertiären Aminoalkylmetallverbindung umsetzt, wonach das erhaltene Addukt hydrolysiert und Wasser von dem intermediär gebildeten Indanol ab-50 gespaltet wird.

Die bei den erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten metallorganischen Verbindungen sind vorzugsweise Grignard-Verbindungen wie z.B. Halogenmagnesiumverbindungen, insbesondere Chlormagnesiumverbindungen, aber auch Al-55 kalimetallverbindungen, insbesondere Lithiumverbindungen, können eingesetzt werden. Diese Verbindungen werden in an sich bekannter Weise mit einem Indanon der Formel (III) umgesetzt, wonach das gebildete Addukt hydrolysiert und dehydratisiert wird. Die Umsetzung mit dem Grignard-Re-60 agenz wird hierbei in einem inerten Lösungsmittel wie z.B. Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran und die Hydrolyse vorzugsweise durch Zusatz einer Säure oder einer Ammoniumchloridlösung durchgeführt.

Die Reaktionen können natürlich auch in der Weise durch-65 geführt werden, dass man zunächst ein nieder-alkyliertes Aminderivat, ein primäres oder sekundäres Amin herstellt, das danach in üblicher Weise in ein gewünschtes sekundäres oder tertiäres Amin oder eine quartäre Ammoniumverbin-

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4

dung alkyliert werden kann. Man kann ferner auch ein hergestelltes tertiäres Amin in das entsprechende sekundäre Amin desalkylieren.

Wenn R1 in der Bedeutung Halogen- oder Alkoxygruppen vorliegt, können diese entweder fertig im Ausgangsmaterial vorliegen oder auch in die Endverbindungen mit Hilfe von an sich bekannten Methoden eingeführt werden.

Die gebildeten Amine der Formel (I) können gewünschten-falls in Salze mit physiologisch akzeptierbaren Säuren und die tertiären Amine in die entsprechenden Aminoxyde überführt werden.

Ausgangsmaterialien oder Endprodukte, die Mischungen von optischen Isomeren sind, können in an sich bekannter Weise, z.B. durch fraktionierte Kristallisation von diastereo-isomeren Salzen, in die reinen optischen Antipoden aufgetrennt werden.

Einige der bei dem erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, während andere neu sind. Die Ausgangsverbindungen, die neu sind können durch an sich bekannte Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann erwähnt werden, dass die in den nachstehenden Ausführungsbeispielen eingesetzten Ausgangsmaterialien l,l-Dimethylinden-3-on und Spiro(cyclohexan--l,l'-indan)-3'-on, die bekannte Verbindungen sind, sowie Spiro(cyclopentan-l,P-indan)-3'-on, das eine wertvolle neue Ausgangsverbindung ist, durch Erhitzung der Säurechloride der entsprechend substituierten ß-Phenylpropionsäuren mit Polyphosphorsäure nach der allgemeinen Methode, die von V. Seidlovâ und M. Prativa [Collection Szechoslovak Chem. Commun. Vol. 32 (1967), S. 2832], angegeben ist, hergestellt werden können. Eventuelle Halogen- und Alkoxysubstituen-ten können in die Ausgangsverbindungen mit an sich bekannten Methoden, z.B. wie in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen beschrieben, eingeführt werden.

Die neue Verbindung Spiro(cycIopentan-l,l'-indan)-3'-on und die entsprechenden Halogen-, Nitro- und Nieder-alkoxy-derivate, die mit der folgenden allgemeinen Strukturformel

K

£ II

(V)

o worin R Wasserstoff, Halogen, insbesondere Fluor oder Chlor, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Nitro darstellt, zusammengefasst werden können, sowie die entsprechenden Ketoxime, haben sich als besonders interessante Zwischenprodukte bei der Herstellung von wertvollen Endverbindungen, insbesondere pharmakodynamisch aktive Verbindungen, erwiesen. Wie vorstehend erwähnt, ist es an und für sich möglich, die neuen Zwischenprodukte der Formel (V) mit der vorstehend angegebenen, an und für sich, bekannten Methode herzustellen, aber die dabei als Zwischenprodukte erforderliche 1-Phenyl-l-cyclopentanessigsäure

CHjCOOH

(VI)

leicht erhalten wird, einfach und mit hoher Ausbeute in das gewünschte Indanon der Formel (V) umgewandelt werden kann, und zw. durch Addition von Halogenwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff, und nachfolgende Oxydation eines 5 erhaltenen 3'-Halogen-spiro-(cyclopentan-l,r-indan), wonach man erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise einen Halogen-, Nitro- oder Nieder-alkoxysubstituenten R einführt. Die Oxydation eines erhaltenen 3'-HaIogen-(insbesondere Chlor)--spiro(cyclopentan-l,F-indan) wird zweckmässigerweise "mit io Chromsäure oder einer sauren Chromatlösung durchgeführt. Die neuen Indanone der Formel (V) können, ausser zur Herstellung der vorstehend beschriebenen, neuen und pharmakodynamisch aktiven Verbindungen der Formel (I), auch zur Herstellung von andern pharmakodynamisch aktiven Verbin-15 düngen angewandt werden.

Es hat sich erwiesen, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in Tierversuchen wertvolle pharmakologische Effekte ausüben, hauptsächlich auf das zentrale Nervensystem, welche sich besonders in der Fähigkeit, dem Ef-20 fekt von Reserpin entgegenzuwirken, ausdrücken. Dieser Effekt wird in der Pharmakologie als Mass dafür verwendet, inwiefern eine Verbindung sich als Arzneimittel gegen Depressionen eignet. Einzelne dieser Substanzen weisen gleichzeitig andere zentralnervöse Effekte auf, wie einen sedativen 25 Effekt. Die Verbindungen haben durchgehend geringe Toxizität.

Die neuen Verbindungen können mit konventionellen Methoden und konventionellen Hilfssubstanzen in geeigete pharmazeutische Zubereitungsformen überführt werden, z.B. 30 in Tabletten oder' Lösungen, die beispielsweise zwischen 1 und 500 mg aktive Substanz enthalten können.

In der nachstehenden Tabelle werden Untersuchungsre-sultate betreffend den Antireserpineffekt für einige spezielle Verbindungen gemäss der Erfindung wiedergegeben, 35 Alle Versuche wurden an weissen Mäusen vorgenommen, 18 bis 25 g. Die Tiere hatten, ausser während der Testperiode, freien Zugang zu Wasser, waren aber 4 bis 5 h vor dem Experiment ohne N ahrung. Die getesteten Substanzen wurden an Mäusen in Gruppen von 6 bei 4 Dosen (12,7; 40; 127 und 40 400 mg/kg) oral gegeben. Eine Kontrollgruppe von 6 Mäusen erhielt Wasser und wurde gleichzeitig beobachtet.

Nach einer Stunde wurden den Mäusen intraperitoneal 2,5 mg/kg Reserpin, solubilisiert mit einigen Tropfen Eisessig, gegeben. 0,5; 1 und 2 h nach der Behandlung mit Re-45 serpin wurde die Ptosis gemessen; für kein Schliessen des Auges wurden 0 Punkte, für 34 1 Punkt, für ]/, 2 Punkte, für % 3 Punkte und für ein vollständiges Schliessen des Auges 4 Punkte erteilt. Die Punktanzahl variiert also zwischen 0 und 8 für jede Maus (Punktsumme für beide Augen). Der so maximale Wert für 6 Mäuse beträgt also 48 Punkte.

Den Prozentsatz Antagonismus für jede Verbindung nach 0,5; 1 oder 2 h erhielt man für jede Dosengruppe durch Vergleich mit der Punktzahl der gleichzeitig getesteten Kontroll-gruppe. In der Tabelle wird der Prozentsatz Antagonismus 55 nach 60 min angegeben, welches die optimale Zeitspanne für die Messung des Antireserpineffektes in diesem Testsystem darstellt.

60

ist schwer herzustellen [vgl. Wilt, J. W. und Philips, B- H., J. Org. Chem. Bd. 25 (1960), S. 891],

Es wurde nun gefunden, dass Spiro(cyclopentan-l,l'-in-den), das aus Inden durch Alkylierung mit 1,4-Dibrombutan

65

5

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Antagonismus

R1 R2 R3 A B Salz Dose pro mg/kg

12,7

40

127

400

H

ch, ch3

-(CH2)3-

n(ch3)2

Hydrochlorid

33

67

100

75

H

-(ch,)*-

-(CH2)3-

nhch3

Fumarat

68

77

41

H

-(CH2)d-

-(CH2)3-

n(0)(ch3)2

Dihydrat

47

66

90

5-F

-(CH2)4-

-(ch2)3-

n(ch3)2

Perchlorat

58

88

75

92

H

-(CH2)5-

-(ch2)3-

n(ch3)a

Hydrochlorid

23

46

81

100

H

-(ch2)5-

-(CH2)3-

n(0)(ch3)2

Monohydrat

23

54

92

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Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.

Herstellung von Ausgangsmaterialien a) Spiro(cyclopentan-1,1 '-indan)-3'-on

Durch Spiro(cyclopentan-l,r-inden) (117,5 g; 0,69 Mol) wird wasserfreies Chlorwasserstoffgas geblasen, bis 25 g absorbiert worden sind. Die Temperatur wird hierbei unter + 10°C durch Kühlung in einem Eisbad gehalten. Die erhaltene Flüssigkeit wird destilliert, wobei zuerst eine geringe Menge von nicht umgesetztem Spiro-cyclopentan-inden über geht, gefolgt von etwa 135 g (95% Ausbeute) 3'-Chlorspiro-(cyclopentan-l,l'-indan) mit einem Siedepunkt von 97°C/ 0,7 mm Hg, nD20 = 1,5625.

Eine Mischung von Essigsäure (75 ml), Wasser (75 ml) und Chromtrioxyd (75 g; 0,75 Mol) wird tropfenweise unter Rühren mit 3'-Chlorspiro(cyclopentan-l,l'-indan) (103 g; 0,5 Mol) versetzt, wobei die Temperatur bei 30 bis 40°C durch äusseres Abkühlen gehalten wird.

Nach beendigtem Zusatz wird das Rühren noch 15 min fortgesetzt, wonach die Reaktionsmischung in Eiswasser gegossen wird. Das Keton wird unmittelbar mit Äther extrahiert, wonach die Ätherlösung schnell mit Wasser und gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen wird. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird der Äther abdestilliert wobei das Keton in Form eines Öls mit einem Siedepunkt von 104°C/2 mm Hg, nD25 = 1,5672, erhalten wird. Das Oxim schmilzt bei 102°C.

Die obigen Reaktionen können auch in einer Folge ohne zwischenliegende Isolierung der Chlorverbindung durchgeführt werden.

b) 5'-Nitro-spiro(cyclopentan-l, 1 '-indan)-3'-on

Eine abgekühlte Lösung von Spiro(cyclopentan-l,l'-in-dan)-3'-on (16,7 g; 0,09 Mol) in konzentrierter Schwefelsäure (100 ml) wird unter Rühren portionsweise mit einer Lösung von Kaliumnitrat (10 g) in konzentrierter Schwefelsäure (30 ml) versetzt. Die Temperatur soll nicht 10 bis 15°C übersteigen. Die Mischung wird eine Stunde in der Kälte stehen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das Rohprodukt wird ab-genutscht und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen werden 19,7 g eines gelben Pulvers (95% Ausbeute) mit einem Schmp. von 104°C erhalten. Eine aus n-Hexan umkristallisierte Probe schmilzt bei 110°C.

c) 5'-Amino-spiro(cyclopentan-l,r-indan)-3'-on

Eine Lösung von 5'-Nitro-spiro(cyclopentan-l,l'-indan)--3'-on (23,1 g; 0,1 Mol) in Methanol (250 ml) wird in einem Rüttelautoklaven bei etwa 4 atü mit Raney-Nickel-Katalysa-tor bei 40 bis 60°C hydriert. Die Mischung wird abgekühlt, der Katalysator abfiltriert und man wäscht mit Methanol, wonach das Filtrat zur Trockne eingedampft wird. Ein hellgelbes Pulver wird erhalten (19,5 g; 97% Ausbeute). Dieses wird in 2N Salzsäure gelöst und mit Äther extrahiert, wonach die wässrige Phase mit 2N Natriumhydroxydlösung neutrali-

15 siert wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wonach 18,8 g eines gelbweissen Kristallpulvers erhalten werden. Eine Probe wird zweimal aus Benzol umkristallisiert und schmilzt dann bei 125°C.

20 d) 5'-Chlor-spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on

Eine Mischung von 5'-Amino-spiro(cyclopentan-l,l'-in-dan)-3'-on (20,1 g; 0,1 Mol), 23%iger Salzsäure (35 ml), Wasser (76 ml) und Eis (3 g) wird bei etwa +5°C mit einer Lösung von Natriumnitrit (11 g) in Wasser (25 ml) diazo-25 tiert. Die klare Lösung wird zu einer eisgekühlten Lösung von Kupfer(I)-chlorid (15 g) in 23%iger Salzsäure (150 ml) und Wasser (60 ml) gegossen. Nach Rühren während 2,5 h wird die Mischung auf 100°C kurze Zeit erwärmt, wonach man sie abkühlen lässt. Der braune Niederschlag wird abge-30 nutscht und mit Wasser gut gewaschen. Rohausbeute 20 g (90%). Das Rohprodukt wird durch Destillation im Vakuum gereinigt; Siedepunkt 135 bis 136°C/1,5 mmHg. Eine Probe wird aus n-Hexan kristallisiert und schmilzt dann bei 54°C. Das Oxim schmilzt bei 140°C.

35

e) 5'-Fluor-spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on 5'-Amino-spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on )78 g;

0,39 Mol) wird kurze Zeit mit 200 ml einer Mischung von gleichen Teilen von konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 40 Wasser erwärmt. Die Mischung wird auf 10°C abgekühlt und mit einer Lösung von Natriumnitrit (28,5 g; 0,41 Mol) in Wasser (60 ml) bei 10°C diazotiert. Die Reaktionsmischung wird auf 0°C abgekühlt, filtriert und tropfenweise unter heftigem Rühren mit einer Lösung von Natriumborfluorid (59 g; 0,53 45 Mol) in Wasser (120 ml) bei 0° ± 1 behandelt. Nach dem Zusatz wird während einer weiteren halben Stunde bei 0°C gerührt, wonach das ausgeschiedene Diazoniumfluorborat ab-genutscht und mit zwei 50 ml Portionen eiskaltem Wasser sowie drei 50 ml Portionen Methanol gewaschen wird. Trock-50 nen im Vakuum bei 50°C ergibt 97 g (82%) eines gelben Produktes, das bei etwa 110°C zersetzt wird. Das Fluorborat wird durch Erhitzung in einem Ölbad auf 100 bis 110°C zersetzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird 10 min bei 120°C gehalten, darf dann abkühlen, wonach es mit IN Natriumhy-55 droxydlösung bei Wärme behandelt wird, bis man eine schwach alkalische Lösung erhält. Diese wird einer Wasserdampfdestillation unterworfen, wobei das gewünschte Fluor-keton aus dem abgekühlten Kondensat in Form von farblosen Kristallen mit dem Schmp. 79 bis 80°C ausfällt. Das Produkt 60 kocht bei 100 bis 105°C/0,1 mm Hg. Das Oxim schmilzt bei 156°C.

f) 5'-Hydroxy-spiro(cyclopentan-l,P-indan)-3'-on

Eine Mischung von 5'-Amino-spiro(cyclopentan-l,l'-in-65 dan)-3'-on (20,1 g; 0,1 Mol), 2N Schwefelsäure (150 ml) und Eis (30 g) wird bei etwa +5°C mit einer Lösung von Na-triumnitrit (11 g) in Wasser (25 ml) diazotiert. Die Lösung wird filtriert und in eine kochende Mischung von 100 ml

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Wasser und 10 ml konz. Schwefelsäure gegossen. Das Kochjsn wird bis zum Abklingen der Stickstoffgasentwicklung fortgesetzt, wonach die Mischimg abgekühlt und die feste, dunkelbraune Substanz abfiltriert wird. Nach Trocknen werden 20 g Rohprodukt, das aus Trichloräthylen umkristallisiert wird, erhalten. Ausbeute 12 g eines hellen Pulvers mit Schmp. 145°C. Aus der Mutterlauge können weitere 4 g Substanz durch Extraktion mit 2N Natriumhydroxyd und nachfolgende Fällung mit 2N Salzsäure gewonnen werden.

g) 5'-Methoxy-spiro(cyclopentan-l,r-indan)-3'-on

Eine Mischung von 5'-Hydroxy-spiro(cyclopentan-l,l'--indan)-3'-on (20,2 g; 0,1 Mol), Aceton (1000 ml), wasserfreiem Kaliumcarbonat (37,5 g) und Methyljodid (50 ml)

wird 5 bis 6 h unter Rückfluss gekocht. Die Mischung Wird zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand in Wasser und Trichloräthylen aufgenommen wird. Die Trichloräthylen-lösung wird mit 2 x 150 ml Natriumhydroxyd extrahiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei ein gelbes Öl, das bald kristallisiert, erhalten wird. Ausbeute 16 g; (74%). Nach Um-kristallisation aus n-Hexan schmilzt die Substanz bei 80°C.

Beispiel 1

a) 3'-y-Dimethylaminopropyl-5'-chlor-spiro(cyclopentan--l.l'-inden)

Eine Lösung von y-Dimethylaminopropylchlorid (24,3 g; 0,2 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wird portionsweise einer gerührten, etwa 60°C warmen Mischung von Magnesiumspänen (4,8 g; 0,2 Grammatome) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), das 1 ml Äthylbromid und einen Jodkristall als Reaktionsvermittler enthält, zugegeben. Nachdem die Reaktion abgeklungen ist, wird weitere 15 min bei 60°C gerührt, wonach 30 ml Benzol zugesetzt werden und die Mischung auf 10 bis 15°C abgekühlt wird. Eine Lösung von 5'-Chlor-spiro--(cyclopentan-l,r-indan)-3'-on (22,1 g; 0,1 Mol) in 25 ml Tetrahydrofuran wird mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur 50°C nicht überschreitet. Nach dem Zusatz wird 45 min unter Rückfluss gekocht. Die Mischung wird auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von Ammoniumchlorid (20 g) in Wasser (100 ml) zersetzt. Der schleimige Niederschlag wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat, das aus zwei Phasen besteht, lässt man separieren. Die organische Phase wird abgeschieden und die wässrige Phase mehrmals mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden mit verdünnter Schwefelsäure (100 ml konz. Schwefelsäure zu 350 ml Wasser) extrahiert. Die saure wässrige Phase wird auf 100°C erwärmt, bis flüchtige Komponenten eliminiert worden sind, und wird kurze Zeit unter Rückfluss gekocht. Nach Kühlung auf etwa 10°C wird die Lösung mit 40%iger Natriumhydroxydlösung stark alkalisch gestellt. Das Amin wird mit Trichloräthylen extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, wonach das Lösungsmittel abdestilliert wird. Das erhaltene Amin wird im Vakuum destilliert. Ausbeute 16,6 g (57,3%) helles Öl mit Siedepunkt 157 bis 158°C7 1,5 mm HgD2S = 1,5542. Das Perchlorat wird erhalten, wenn eine Ätherlösung des Amins mit Perchlorsäure behandelt wird. Nach Kristallisation aus 2-Propanol schmilzt das Salz bei 122°C.

In analoger Weise werden aus den entsprechenden Indanonen die folgenden Substanzen hergestellt:

b) l,l-Dimethyl-3-y"dimethylaminopropylinden

Öl. Siedepunkt 98°C/0,8 mm Hg. nD25 = 1,5290. Hydrochlorid, Schmp. 151°C.

c) 1,1 -Dimethyl-3-Y-piperidinopropylinden

Öl. Siedepunkt 134 bis 136°C/0,9 mm Hg. nB25 = 1,5212. Hydrochlorid, Schmp. 181 bis 182°C.

d) l,l-Dimethyl-3-Y-(4-methyl-l-piperazinyl)propylinden Öl. Siedepunkt 145 bis 146°C/0,6 mm Hg. nD23 = 1,5242. Dihydrochlorid, Schmp. 215°C.

e) l,l-Dimethyl-3-(N-methyl-4-piperidyl)inden

Öl. Siedepunkt 120°C/0,8 mm Hg. Perchlorat, Schmp. 177°C.

f) 3'-Y-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden) Öl. Siedepunkt 140 bis 142°C/1,2 mm Hg. nB25 = 1,5459. Perchlorat, Schmp. 112°C.

g) 3 'Y-Piperidinopropyl-spiro(cyclopentan-1,1 '-inden) Öl. Siedepunkt 180°C/1,4 mm Hg. nD25 = 1,5392. Hydrochlorid, Schmp. 210°C.

h) 3'-(N-Methyl-4-piperidyl)spiro(cyclopentan-l,r-inden) Öl. Siedepunkt 150°C/0,15 mm Hg. Hydrochlorid, Schmp. 222°G.

i) 3'-Y-Dimethylamino-ß-methyl-propyl-spiro(cyclopentan--1,1'-inden).

Öl. Siedepunkt 116 bis 118°C/0,4 mm Hg. nD25 = 1,5363. Perchlorat, Schmp. 170°C. j) 3'-Y-Piperidinopropyl-spiro(cyclohexan-l,P-inden)

Öl. Siedepunkt 180 bis 182°C/0,18 mm Hg. nB25= 1,55 17. Perchlorat, Schmp. 146 bis 148°C. k) 3'-Y-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclohexan-l,l'-inden) Öl. Siedepunkt 142 bis 143°C/0,6 mm Hg. nD25 = 1,5420. Hydrochlorid, Schmp. 190 bis 191°C.

0 3 ' -Y-(4-Methy 1-1 -piperazinyl)propyl-spiro(cyclohexan-1,1'--inden).

Öl. Siedepunkt 190°C/0,9 mm Hg. nD25 = 1,5512. Dihydrochlorid, Schmp. 230°C. m)3'-(N-Methyl-4-piperidyl)spirò(cyclohexan-l,l'-inden)

Öl. Hydrochlorid, Schmp. 260°C. n) 3'-Y-Dimethylamino-ß-methyl-propyl-spiro(cyclohexan--l,l'-inden).

Öl. Siedepunkt 134 bis 139°C/0,5 mm Hg. nD25 = 1,5378. Perchlorat, Schmp. 184°C. o) 3'-Y-DimethyIaminopropyl-5'-fluor-spiro(cyclopentan-l,l'--inden).

Öl. Siedepunkt 136 bis 137°C/0,7 mm Hg. nD25= 1,5338. Perchlorat, Schmp. 102°C. p) 3'-Y-Dimethyläminopropyl-5'-methoxy-spiro(cyclopentan--l,l'-inden).

Öl. Siedepunkt 159 bis 160°C/0,7 mm Hg. nD25 = 1,5480. Hydrochlorid, Schmp. 170°C.

Beispiel 2

a) 3'-Y-Trimethylammoniumpropyl-spiro(cyclopentan-l,T--inden)-methylsulfat.

3'-Y-Dimethylammopropyl-spiro(cyclopentan-l,r-indan) (0,007 Mol) in Methanol (20 ml) werden mit Dimethyl-sulfat (2,5 ml) unter Schütteln versetzt. Nach etwa 5 min werden 450 ml Äther zugesetzt, wobei Kristalle der Tri-methylammoniumverbindung ausfallen. Nach Kristallisation aus 2-Propänol-isopropyläther schmilzt das Salz bei 92°C.

-In analoger Weise werden aus den entsprechenden tertiären Aminen die folgenden quaftären Ammoniumsalze hergestellt:

b) l,l-Dimethyl-3-Y-trimethylammoniumpropylinden-methyl-sulfat. Schmp. 220°C.

c) 3'-Y-TrimethyIammoniumpropyl-spiro(cyclohexan-l, 1'--inden)-methylsulfat. Schmp. 169 bis 172°C.

d) 3'-(N,N-Dimethyl-4-piperidinium)spiro(cycIopentan-l,l'--inden)-methylsulfat. Schmp. 124°C.

e) 3'-(N,N-Dimethyl-4-piperidinium)spiro(cyclohexah-l,l'--inden)methylsulfat. Schmp. 174°C.

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50

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Beispiel 3

a) 3'-Y-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclopentan-1, l'-inden)--N-oxyd-dihydrat.

3'Y-Dimethylaminopropyl-spiro-cyclopentan-1,1 '-inden)-(5,4 g; 0,021 Mol), 30%ige Wasserstoffperoxydlösung 5 (2,38 g; 0,021 Mol) und Methanol (10 ml) werden gemischt und bei Raumtemperatur 48 h stehen gelassen.

Nach Eindampfung zur Trockne im Vakuum wird der Rückstand aus Aceton-Isopropyläther umkristallisiert. Ausbeute 3,9 g (60%) eines weissen, kristallinen Produk- 10 tes mit Schmp. von 90°C.

In analoger Weise wird aus dem entsprechenden tertiären Amin hergestellt:

b) 3'-Y-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclohexan-l,l'-inden)--N-oxyd-monohydrat. Schmp. 90 bis 100°C. is

Beispiel 4

a) 3'-Y-Methylaminopropyl-spiro(cyclopentan-l,r-inden)

Eine Lösung von 3'-Y-Dimethylaminopropyl-spiro(cyclo-pentan-l,l'-inden) (28,0 g; 0,11 Mol) in trockenem Benzol 20 (120 ml) wird tropfenweise während 20 min mit einer Lösung von Äthylchlorformiat (18,0 g; 0,165 Mol) versetzt, wonach die Mischung 2 h gekocht, abgekühlt mit 2N Salzsäure gewaschen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Ein braunes Öl (26,6 g), das im Vakuum 25

destilliert wird, wird erhalten. Siedepunkt 180°C/1,5 mm Hg. Ausbeute 21,65 g (63%) von 3'-y-(N-Carbäthoxy-N--methylamino)-propyl-spiro(cyclopentan-1, l'-inden) in Form eines gelben Öls.

3'-y-(N-Carbäthoxy-N-methyIamino)propyl-spiro(cyclo-pentan-1,l'-inden) (17,3 g; 0,055 Mol), Essigsäure (104ml) und 48%ige Bromwasserstoffsäure (37,5 ml) werden gemischt, 5 h gekocht und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser (200 ml) und einem Über-schuss von konz. Ammoniaklösung versetzt. Das freigesetzte Amin wird mit Äther (3X150 ml) extrahiert. Die Ätherlösung wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, wonach das Lösungsmittel eliminiert wird. Die freie Base wird als ein gelbes Öl erhalten (12,7 g; 95 %). Die Base wird in 100 ml trockenem Aceton gelöst und mit einer Lösung von Fumarsäure (6,5 g) in Aceton (750 ml) versetzt. Ein Niederschlag wird erhalten, der abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert wird. Farblose Kristalle von 3'-y-Methylaminpropyl-spiro(cyclopentan--l,l'-inden)-hydrofumarat mit einem Schmp. von 90°C. In analoger Weise wird via das Zwischenprodukt 3'-y-(N--Carbäthoxy-N-methylamino)propyl-spiro(cyclohexan-l,l'--inden)

b) 3 '-y-Methy laminopropyl-spiro(cyclohexan-1,1 '-inden) erhalten. Fumarsäure-monoaminsalz, Schmp. 92 bis 96°C.

Claims

622769
2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel (III) einsetzt, worin R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R2 und R:! je eine Methylgruppe darstellen oder R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen Cyclopentanring bilden.

55

60

R* R \/

R

'"II-

(III)

worin R1, R2 und R3 die früher angegebene Bedeutung besitzen, mit einer tertiären Aminoalkylmetallverbindung, worin 65 der Aminoalkylteil der oben definierten Seitenkette A-B entspricht, umsetzt, hierauf das erhaltene Addukt hydrolysiert und Wasser von dem intermediär gebildeten Indanol der allgemeinen Formel

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Indenderivaten der allgemeinen Formel

(I)

A-B

worin R1 Wasserstoff, Halogen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem sie verknüpft sind, einen Ring bilden, darstellen, A entweder eine gegebenenfalls niederalkyl-substituierte Trimethylen- oder Tetramethylengruppe darstellt, wobei B eine Gruppierung

R4

—NC

R5

darstellt, worin R4 und R5 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bedeuten, der ausser dem erwähnten Stickstoffatom ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls nieder-alkylierte Iminogruppe enthalten kann, oder A und B zusammen einen 4-Piperidyl- oder einen N-Nieder-alkyl-4-piperidylrest, darstellen, von racemischen Mischungen und reinen optischen Antipoden dieser Indenderivate der Formel (I) und Salzen mit physiologisch akzeptierbaren Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Indanon der allgemeinen Formel

R2 R3
3

622769

E R

worin R1, R2, R3, A und B die oben angegebene Bedeutung besitzen, abspaltet und anschliessend das erhaltene tertiäre Amin der Formel I, zur Herstellung des entsprechenden Amin-oxyds, mit einem Oxydationsmittel behandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der Formel (III) einsetzt, worin R1 Halogen, insbesonder Chlor oder Fluor, bedeutet, und R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung be-
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, zur Herstellung der entsprechenden Verbindung, worin R1 Halogen ist, mit einem Halogenierungsmittel io behandelt. \
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Verbindung der Formel I, worin R1 Wasserstoff ist, mit einem Q-3-Alkoxylierungsmittel behandelt.

15
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Isomerenmischung in die optischen Antipoden auftrennt.

5 sitzen.
7. Verfahren zur Herstellung von quaternären Salzen von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass

20 eine gemäss Anspruch 1 erhaltene Verbindung der Formel I zur Herstellung von quaternären Salzen mit einem Quaterni-sierungsmittel behandelt wird.
8. Verfahren zur Herstellung von neuen Indenderivaten der allgemeinen Formel

25

\/

R

H

(in)

worin R1, R2 und R3 die früher angegebene Bedeutung besitzen, mit einer tertiären Aminoalkylmetallverbindung, worin der Aminoalkylteil der oben definierten Seitenkette A-B entspricht, umsetzt, hierauf das erhaltene Addukt hydrolysiert und Wasser von dem intermediär gebildeten Indanol der allgemeinen Formel

A-B

35 worin R1 Wasserstoff, Halogen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls zusammen mit dem Kohlenstoff a tom, an dem sie verknüpft sind, einen Ring bilden, darstellen, A entweder eine gegebenenfalls niederalkyl-40 substituierte Trimethylen- oder Tetramethylgruppe darstellt, wobei B eine Gruppierung -N(0)R4Rr' darstellt, worin R4 und R5 Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnen oder zusammen mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bedeuten, der ausser dem erwähnten Stickstoff-45 atom ein Sauerstoffatom oder eine gegebenenfalls nieder-alkylierte Iminogruppe enthalten kann, oder A und B zusammen das N-oxid eines 4-Piperidyl- oder eines N-Nieder-alkyl-4-piperidylrests darstellen, von racemischen Mischungen und reinen optischen Antipoden dieser Indenderivate der For-50 mei (I) und Salzen mit physiologisch akzeptierbaren Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass man ein substituiertes Indanon der allgemeinen Formel worin R1, R2, R3, A und B die oben angegebene Bedeutung besitzen, abspaltet und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel (I) in ein Salz mit einer physiologisch akzeptierbaren Säure überführt.
9. Verfahren zur Herstellung von neuen Indenderivaten der Formel I, worin B eine Gruppe -NHR4 darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren von Anspruch 1 hergestellte Verbindung desalkyliert.