CH618704A5 - - Google Patents

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CH618704A5
CH618704A5 CH1327575A CH1327575A CH618704A5 CH 618704 A5 CH618704 A5 CH 618704A5 CH 1327575 A CH1327575 A CH 1327575A CH 1327575 A CH1327575 A CH 1327575A CH 618704 A5 CH618704 A5 CH 618704A5
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methyl
formula
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Karl Dr Petzoldt
Walter Dr Elger
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Schering Ag
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Description

618704
2
PATENTANSPRÜCHE 4. Verfahren zur Herstellung von neuen 1 a-Hydroxysteroi-
1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1 a-Hydroxysteroi- den der Formel den der Formel
-R,
(IB)
worin Ri die Methylgruppe oder die Äthylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
R,
worin
Ri die Methylgruppe oder die Äthylgruppe 20 R2 Alkanoylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R4 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt 25 und diese anschliessend in la- sowie 17ß-Stellung acyliert.
30
(II)
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer pharmakologisch wirksamer la-Hydroxysteroide, die als Arzneimittel verwendet werden können.
Die neuen, erfindungsgemäss herstellbaren la-Hydroxysteroide weisen die folgende Formel auf
35
worin Ri und R4 die obengenannte Bedeutung besitzt, mit einer Pilzkultur der Gattungen Rhizoctonia, Calonectria, 40 Glomerella, Aspergillus, Corticium, Septomyxa, Mucor, Isaria, Irpex oder Fusarium fermentiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
dass man 17a-Äthinyl-la, 17ß-dihydroxy-4-östren-3-on herstellt. 45
3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
R,
(I)
R>
(IA)
wonn
50 Ri die Methylgruppe oder die Äthylgruppe und R4 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoff mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, 55 dass man eine Verbindung der Formel
OH
R.
worin Ri die Methylgruppe oder die Äthylgruppe,
R2 eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und
R4 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt und diese in la-Stellung selektiv acyliert.
(II)
618 704
worin Ri und R4 die obengenannte Bedeutung besitzt, mit einer Pilzkultur der Gattungen Rhizoctonia, Calonectria, Glomerella, Aspergillus, Corticium, Septomyxa, Mucor, Isaria, Irpex oder Fusarium fermentiert.
In einem weiteren erfindungsgemässen Verfahren werden die Verbindungen der Formel I in Verbindungen der folgenden Formel
R,
Calonectria decora
Aspergillus clavatus
Aspergillus fumigatus mut. helvola
Aspergillus carneus
Aspergillus terreus
Aspergillus conicus
Corticium sasakii
Septomyxa affinis
Mucor griseocyanus
Mucor genevensis
Mucor spinosus
Isaria farinosa
Irpex lacteus
Fusarium ciliatum
(ATCC 14 767) (ATCC 9 598) (CBS 11 046) (CBS 49 465) (ATCC 10 020) (IFO 4 047)
(Univ. Tokio 9 005) (ATCC 6 737) (ATCC 1 207b) (ATCC 8 976) (CBS 29 563) (OUT 4 098) (IFO 5 367) (CBS 13 235)
überführt, worin
Ri die Methylgruppe oder die Äthylgruppe, 25
R2 eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R4 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, indem man die genannten Verbindungen der Formel I in la-Stellung selektiv acyliert. 30
Ebenfalls bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der Formel
R,
worin
Ri die Methylgruppe oder die Äthylgruppe R2 Alkanoylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und R4 ein Wasserstoffatom oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man nach dem zuerst beschriebenen Verfahren eine Verbindung der Formel I herstellt und diese anschliessend in la- sowie 17ß-Stellung acyliert.
Als geeignete Alkanoylgruppen R2 seien beispielsweise genannt: Die Formylgruppe, die Acetylgruppe, die Propionyl-gruppe, die Butyrylgruppe, die Pentanoylgruppe, die Hexa-noylgruppe, die Heptanoylgruppe und die Octangruppe.
Unter einem Kohlenwasserstoffrest R4 soll beispielsweise eine Methylgruppe, eine Äthylgruppe, eine Vinylgruppe oder eine Äthinylgruppe verstanden werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren lässt sich beispielsweise unter Verwendung folgender Pilzstämme durchführen:
Rhizoctonia solani Glomerella glycines Glomerella fusaroides
Bevorzugt geeignet sind Calonectria decora, Aspergillus ( IA ) clavatus und Mucor spinosus.
Die Durchführung der Hydroxylierung erfolgt gewöhnlich nach Methoden, welche man üblicherweise zur mikrobiologi-20 sehen Hydroxylierung von Steroiden mit Pilzkulturen anwendet.
So werden zunächst in allgemein üblichen Vorversuchen die günstigsten Fermentationsbedingungen, wie zum Beispiel Auswahl des günstigsten Nährmediums, des geeigneten Substratlösungsmittels, der Substratskonzentration, der technischen Bedingungen - wie Temperatur, Belüftung, pH- und der optimalen Zeiten für Germination, Substratzugabe und Substratkontakt am Enzym des Mikroorganismus analytisch, insbesondere dünnschichtchromatographisch, ermittelt.
Dabei hat sich gezeigt, dass es zweckmässig ist, Konzentrationen von etwa 50-1000 mg Substrat pro Liter Nährmedium einzusetzen. Der pH-Wert wird vorzugsweise auf einen Wert im Bereich von 5 bis 7 eingestellt. Die Züchtungstemperatur liegt in der Regel im Bereich von 20 bis 40°C, vorzugsweise 35 von 25 bis 35°C. Zur Belüftung können etwa 1 Liter Luft pro Minute pro Liter Kulturbrühe zugeführt werden. Die Umwandlung des Substrats wird zweckmässigerweise durch dünnschichtchromatographische Analyse von Probeextrakten verfolgt. Im allgemeinen haben sich nach 20 bis 120 Stunden 40 ausreichende Mengen an hydroxyliertem Steroid gebildet. ( XB ) Bei der mikrobiologischen Hydroxylierung werden oft neben den erfindungsgemäss herstellbaren la-Hydroxysteroi-den der Formel I auch noch die isomeren lß-Hydroxysteroide gebildet.
4s Die Isolierung und Reinigung der Verfahrensprodukte kann in an sich bekannter Weise erfolgen. Beispielsweise kann man die Verfahrensprodukte mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methylisobutylketon, extrahieren, den Extrakt eindampfen und die Verfahrensprodukte durch Säulenchromatographie 50 trennen und reinigen.
Mit Hilfe des erfindungsgemässen Verfahrens lassen sich beispielsweise folgende la,17ß-Dihydroxysteroide der Formel I herstellen:
ss das la,17ßDihydroxy-4-östren-3-on,
das la,17ßDihydroxy-18-methyl-4-östren-3-on, das la,17ßDihydroxy-17a-methyl-4-östren-3-on,
das 1 a, 17 ß-Dihydroxy-17 a,18-dimethyl-4-östren-3-on, das la,17ß-Dihydroxy-17a-äthinyl-4-östren-3-on und 60 das la,17ß-Dihydroxy-18-methyl-17a-äthinyl-4-östren-3-on.
Die sich gegebenenfalls anschliessende Veresterung der freien Hydroxygruppen kann nach den Methoden erfolgen, die 65 man üblicherweise in der Steroid-Chemie zur Veresterung (ATCC 10154) sekundärer und tertiärer Hydroxygruppen verwendet. Als
(ATCC 11 871) geeignete Veresterungsmethode sei beispielsweise die Umset-
(ATCC 9 552) zarig der Steroide mit Säureanhydriden oder Säurechloriden in
618704
4
Gegenwart basischer Katalysatoren - wie Natriumhydrogenkarbonat, Kaliumhydrogenkarbonat, Kaliumkarbonat, Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Pyridin, Lutidin, Collidin oder 4-Dimethylaminopyridin - genannt.
Die neuen 1 a-Hydroxysteroide der Formeln I, IA und IB sind pharmakologisch wirksame Substanzen. Sie zeigen ein ähnliches Wirkungsspektrum wie die in 1-Stellung nicht hydro-xylierten Steroide, aus denen sie hergestellt werden, das heisst die neuen Verbindungen sind sehr stark gestagen wirksam. Im Vergleich zu den in 1-Stellung nicht hydroxylierten Verbindungen ist die androgene Nebenwirkung jedoch deutlich abgeschwächt. Ausserdem tritt bei den genannten Verbindungen eine Östrogene Wirkung auf. Aufgrund dieser Eigenschaften sind die neuen Verbindungen sehr wertvolle Wirkstoffe.
Zum therapeutischen Gebrauch können die neuen Verbindungen mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Trägersubstanzen und Geschmackskorrigentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Arzneimittelformen verarbeitet werden. Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage und für die parenterale Applikation insbesondere ölige Lösungen, wie zum Beispiel Sesamöl und Rizinuslösungen, die gegebenenfalls zusätzlich noch ein Verdünnungsmittel, wie zum Beispiel Benzylbenzoat oder Benzyl-alkohol, enthalten können. Die Konzentration des Wirkstoffes in den so formulierten Arzneimitteln ist abhängig von der Applikationsform.
Die neuen Wirkstoffe eignen sich insbesondere als orale Kontrazeptiva, zur Therapie von Cyclusunregelmässigkeiten und als Menopausenpräparate. Sie können als orale Kontrazeptiva auch ohne einen Zusatz von Östrogenen angewendet werden. Selbstverständlich können auch Kombinationen der neuen Gestagene mit bekannten Östrogenen eingesetzt werden.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele dienen zur Erläuterung der erfindungsgemässen Verfahren.
Beispiel 1
Ein 2-1-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 120°C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 5 % Glukose, 0,5% Corn-steep-liquor, 0,2% Natriumnitrat, 0,1% Kaliumdihydrogenphosphat, 0,05 % Kaliumchlorid, 0,05% Magnesiumsulfat und 0,002% Eisen(II)-sulfat enthält, wird mit einer Lyophilkultur von Calonectria decora (ATCC 14767) beimpft und 5 Tage bei 30°C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit dieser Vorkultur wird dann ein 20-1-Fermenter, der mit 151 eines bei 121°C und 1,1 atü sterilisierten Mediums der gleichen Zusammensetzung wie die Vorkultur gefüllt ist, beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Anti-schaummittel wird bei 29°C unter Belüftung und Rühren 24 Stunden germiniert. 1 Liter der Kulturbrühe wird unter sterilen Bedingungen in 141 ëines wie oben sterilisierten Nährmediums gleicher Zusammensetzung überführt und unter gleichen Bedingungen angezüchtet. Nach 12 Stunden wird eine sterilfiltrierte Lösung von 7,5 g 17ß-Hydroxy-17a-äthinyl-4-östren-3-on in 75 ml Dimethylformamid zugegeben und weiter incu-biert.
Nach vollständiger Umwandlung des eingesetzten Substrates (38 Stunden Kontaktzeit) wird der Fermenterinhalt zweimal mit je 101 Methylisobutylketon ausgerührt und der Extrakt bei 50°C Badtemperatur im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird zur Entfernung des Antischaummittels mehrmals mit Hexan gewaschen und schliesslich über eine Kielselgelsäure mittels dès Gradienten Methylenchlorid - Methylenchlorid/ Aceton 8+2 chromatographiert. Nach Kristallisation aus Aceton/Isopropyläther erhält man das la,17ß-Dihydroxy-17a-äthinyl-4-östren-3-on vom Schmelzpunkt 207 bis 208°C.
Beispiel 2
100 mg la,17ß-Dihydroxy-17a-äthinyl-4-östren-3-on werden mit 3 ml Pyridin und 0,3 ml Acetanhydrid versetzt und 20 Stunden lang bei 30 bis 35°C gerührt. Man engt die Mischung im Hochvakuum ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf, wäscht die Essigesterphase, trocknet sie, engt sie im Vakuum ein und erhält das 17ß-Hydroxy-la-acetoxy-17a-äthinyl-4-östren-3-on als farbloses Öl.
Beispiel 3
Ein 2-1-Erlenmeyerkolben, der 500 ml einer 30 Minuten bei 120°C im Autoklaven sterilisierten Nährlösung aus 3,0% Glukose, 1,0% Cornsteep, 0,2% NaNOs, 0,1% KH2PO4, 0,2% K2HPO4, 0,05% MgS04,0,002% FeSCUund 0,05% KCl enthält, wird mit einer Lyophilkultur des Stammes Aspergillus clavatus (ATCC 9598) beimpft und 2 Tage bei 30°C auf einem Rotationsschüttler geschüttelt. Mit dieser Vorkultur wird ein 50-1-Fermenter, der mit 301 eines bei 121°C und 1,1 atü sterilisierten Mediums der gleichen Zusammensetzung wie die Vorkultur gefüllt ist, beimpft. Unter Zugabe von Silicon SH als Antischaummittel wird bei 29°C unter Belüftung und Rühren 72 Stunden germiniert.
900 ml der Kulturbrühe werden unter sterilen Bedingungen in 141 eines wie oben sterilisierten Nährmediums gleicher Zusammensetzung überführt und unter gleichen Bedingungen angezüchtet. Nach 24 Stunden wird eine in Gegenwart von wässrigem Tween R 80 feinstgemahlene, sterilisierte Suspension von 7,5 g 17a-Äthinyl-17ß-hydroxy-18-methyl-4-östren-3-on in destilliertem Wasser zugegeben und weiter germiniert.
Der Ablauf der Umwandlung wird durch dünnschichtchro-matographische Analyse der Methylisobutylketon-Extrakte von Fermenterproben verfolgt. Nach etwa 90 Stunden Kontaktzeit ist die Umwandlung vollständig. Das Pilzmycel wird abfiltriert und das Kulturfiltrat zweimal mit je 101 Methylisobutylketon extrahiert. Parallel dazu wird das abfiltrierte Mycel mehrmals mit einer Mischung aus Methylisobutylketon, Aceton und Wasser gerührt und hierbei extrahiert.
Die organischen Extraktlösungen werden vereinigt und im Vakuum bei einer Badtemperatur von 50°C zur Trockne eingedampft. Den verbliebenen Rückstand wäscht man mehrmals mit Hexan und chromatographiert schliesslich über eine Kieselgelsäule. Zur weiteren Reinigung kristallisiert man das Produkt aus Methylenchlorid/Benzol und fällt das Benzol-Solvat zur Entfernung des Benzols noch einmal aus Äthanol/ Wasser um. Das reine 17a-Äthinyl-la,17ß-dihydroxy-18-methyl-4-östren-3-on schmilzt bei 180°C.
Beispiel 4
500 mg 17a-Äthinyl-la,17ß-dihydroxy-18-methyl-4-östren-3-on werden in 10 ml Pyridin gelöst, 0,5 ml Acetanhydrid zugegeben und 30 Stunden im Kühlschrank stehengelassen. Zur Vervollständigung der Reaktion rührt man anschliessend noch einige Stunden bei Raumtemperatur. Danach wird die Reaktionsmischung im Hochvakuum eingedampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit dest. Wasser neutralgewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen der Essigesterlösung erhält man la-Acetoxy-17a-äthinyl-17 ß-hydroxy-18-methyl-4-östren-3-on.
Beispiel 5
650 mg 17a-Äthinyl-la,17ß-dihydroxy-18-methyl-4-östren-3-on werden in 15 ml Pyridin aufgenommen, 2 ml Önanthsäureanhydrid zugesetzt und 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend engt man die Mischung im Hochvakuum ein, nimmt den Rückstand in Essigester auf und wäscht mit dest. Wasser neutral. Nach dem Einengen der getrockneten Essigesterphase hinterbleibt 17a-Äthinyl-la-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
heptanoyloxy-17 ß-hydroxy-18-methyl-4-östren-3-on als schwach gelbliches Öl.
Beispiel 6
300 mg 17a-Äthinyl-la,17ß-dihydroxy-4-östren-3-on werden mit 10 ml Pyridin und 1,5 ml Acetanhydrid versetzt und 4 Tage bei Raumtemperatur unter Stickstoff gerührt.
5 618 704
Danach wird die Reaktionsmischung im Hochvakuum eingedampft, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit dest. Wasser neutralgewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen der Essigesterlösung im Vakuum s erhält man 17a-Äthinyl-la,17ß-diacetoxy-4-östren-3-on. Analog erhält man 17a-Äthinyl-la,17ß-diacetoxy-18-methyl-4-östren-3-on aus 17a-Äthinyl-la,17ß-dihydroxy-18-methyl-4-östren-3-on.
B
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Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19742450106 DE2450106C2 (de) 1974-10-18 1974-10-18 Neue 1 α-Hydroxysteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE19752539261 DE2539261A1 (de) 1975-09-01 1975-09-01 1 alpha-hydroxysteroide

Publications (1)

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IE (1) IE42168B1 (de)
NL (1) NL7512194A (de)
SE (1) SE404528B (de)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4144334A (en) * 1974-10-18 1979-03-13 Schering Aktiengesellschaft Novel α-hydroxy steroids
DE2614340A1 (de) * 1976-03-31 1977-10-27 Schering Ag Neue mittel und neue methoden zur ausloesung von aborten und zur therapie von genitalcarcinomen
DE3060534D1 (en) * 1979-02-16 1982-08-05 Hoffmann La Roche Process for the preparation of 1-alpha-hydroxy dehydroepiandrosterone
DE3002746A1 (de) * 1980-01-23 1981-07-30 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin 1-hydroxysteroide, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische praeparate, die diese verbindungen enthalten
US4879233A (en) * 1989-02-10 1989-11-07 Schering Corporation Novel Aspergillus niveus microorganism used for the chiral reduction of carbonyl groups
JPH0331165U (de) * 1989-08-03 1991-03-26
AU5098993A (en) * 1992-06-15 1994-01-04 Schering Aktiengesellschaft Oestradiol prodrugs
US5433219A (en) * 1992-09-23 1995-07-18 Spery; Nanette S. Receptive condom assembly
US5861431A (en) * 1995-06-07 1999-01-19 Iotek, Inc. Incontinence treatment
WO2014162230A1 (en) * 2013-04-04 2014-10-09 Lupin Limited Process for the purification of norethindrone and norethindrone acetate

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2833794A (en) * 1957-12-18 1958-05-06 Searle & Co 3-oxygenated 4-androstene-1, 17-diols and derivatives
US3294646A (en) * 1963-10-23 1966-12-27 American Home Prod Microbiological hydroxylation of norsteroids using aspergillus ochraceus
GB1239073A (de) * 1967-07-13 1971-07-14

Also Published As

Publication number Publication date
CA1050530A (en) 1979-03-13
IE42168L (en) 1976-04-18
ES441783A1 (es) 1977-04-01
JPS5163990A (en) 1976-06-02
DK440075A (da) 1976-04-19
AT348696B (de) 1979-02-26
GB1532977A (en) 1978-11-22
US4029779A (en) 1977-06-14
DK136729B (da) 1977-11-14
SE7511618L (sv) 1976-04-20
IE42168B1 (en) 1980-06-18
DD123609A5 (de) 1977-01-05
HU171837B (hu) 1978-03-28
NL7512194A (nl) 1976-04-21
SE404528B (sv) 1978-10-09
FR2287909B1 (de) 1980-04-30
AU8577975A (en) 1977-04-21
ATA789575A (de) 1978-07-15
FR2287909A1 (fr) 1976-05-14
JPS584553B2 (ja) 1983-01-26
DK136729C (da) 1978-05-01

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