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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von neuen antimikrobiellen und entzündungshemmenden Pyridot3,4-e)-as-triazín- derivaten der allgemeinen Formel Ia,
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worin R eine Cis 20 Alkylgruppe, eine mit einem Halogenatom, mit einer Hydroxy- oder einer Aminogruppe oder mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituierte Phenyloder Naphthylgruppe, eine in ihrer Alkylkette höchstens vier Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet, und von ihren mit pharmazeutisch verträglichen Säuren gebildeten Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass a) ein Pyridinderivat der allgemeinen Formel II,
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worin X ein Halogenatom oder eine C1 3-Alkoxygruppe bezeichnet,
mit einem Acylhydrazin der allgemeinen Formel IIIa R-CONH-NH2 (liga) umgesetzt wird, oder b) 4-Hydrazino-3-nitropyridin mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel leib, R-CO-Z (IIlb) worin Z ein Halogenatom oder eine Cl 3-Alkoxygruppe bezeichnet, und R die oben angegebene Bedeutung hat, umgesetzt wird, sodann das erhaltene neue Acylhydrazino-nitropyridin der allgemeinen Formel IV
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reduziert und die entstandene Aminoacylhydrazinoverbindung der allgemeinen Formel V
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in saurem Medium cyclisiert und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in ein Salz übergeführt wird.
2. Verwendung von 1,2-Dihydropyrido (3,4-e)-as-triazinen der Formel la
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worin R eine CG 2f) Alkylgruppe. eine mit einem Halogenatom, mit einer Hydroxy- oder einer Aminogruppe oder mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituierte Phenyloder Naphthylgruppe, eine in ihrer Alkylkette höchstens vier Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet, zur Herstellung von Pyrido (3,4-e)-as-triazinen der Formel
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durch Oxidation.
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Pyrido(3,4-e)-as-triazinderivaten der allgemeinen Formel 1,
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worin R eine C6 2" Alkylgruppe, eine mit einem Halogenatom, mit einer Hydroxy- oder einer Aminogruppe oder mit einer oder mehreren Alkoxygruppen substituierte Phenyloder Naphthylgruppe, eine in ihrer Alkylkette höchstens vier Kohlenstoffatome enthaltende Phenylalkylgruppe oder eine Pyridylgruppe bedeutet, während Rl und R2 je ein Wasserstoffatom oder beide zusammen eine weitere chemische Bindung bezeichnen - und von ihren Salzen. Die neuen Verbindungen weisen eine antimikrobielle und entzündungshemmende Wirkung auf.
Einige Pyrido (3,4-e)-as-triazinderivate sind aus der Literatur bekannt. Der Bereich der Substituenten in 3-Stellung wird durch eine der Literaturangaben (französische Patentschrift Nr. 1 449 778) auf eine ziemlich weit begrenzte Weise Alkyl- und Arylgruppen,) definiert, zu gleicher Zeit wird jedoch nur ein einziges Beispiel zur Herstellung der 3-Methylverbindung beschrieben. Es wird dabei erwähnt, dass die im Beispiel angegebene Verbindung eine photosensibilisie rende Wirkung auf lichtempfindliche Materialien ausübt.
Auch die therapeutische Wirkung der Pyrido (3,4-e)-as -triazin-Grundgerüstes und weiterer C14 Alkylderivate wird
beschrieben (U.S.A. Patentschrift Nr. 3 597 427). Nach den erwähnten Angaben weisen diese Verbindungen in einer Konzentration von 31-250 gamma/ml eine antibakterielle Wirkung auf, zu gleicher Zeit beträgt jedoch ihre Toxizität 100-200 mg/kg, ist daher ziemlich bedeutend.
Erfindungsgemäss werden neue Verbindungen der allgemeinen Formel la
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worin R die obige Bedeutung besitzt, derart hergestellt, dass a) ein Pyridinderivat der allgemeinen Formel II,
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worin X ein Halogenatom oder eine C1 3 Alkoxygruppe bezeichnet, mit einem Acylhydrazin der allgemeinen Formel lila R-CO-NH-NH2 (IIIa) umgesetzt wird, oder b) 4-Hydrazino-3-nitropyridin mit einem Carbonsäurederivat der allgemeinen Formel lIlb,
R-CO-Z (IIIb) worin Z ein Halogenatom oder eine Cl 3 Alkoxygruppe bezeichnet, umgesetzt wird,
sodann das erhaltene neue Acylhydrazinonitropyridin der allgemeinen Formel 1V
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reduziert und die entstandene Aminoacylhydrazinoverbindung der allgemeinen Formel V
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in saurem Medium cyclisiert und die erhaltene Verbindung der Formel I gegebenenfalls mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure in ein Salz übergeführt wird.
In der ersten Reaktionsstufe des erfindungsgemässen Verfahrens führt man die Synthese der neuen 3-Nitro-4-acylhydrazinopyridinderivate der Formel IV auf eine der nachfolgenden alternativen Wege durch. Einerseits lässt man 4-Halogen-3-nitropyridin mit den R entsprechenden aliphatischen, araliphatischen oder aromatischen Carbonsäurehydraziden oder mit Pyridylcarbonsäurehydrazid, gegebenenfalls in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, reagieren.
Werden keine säurebindenden Mittel angewendet, so entstehen die Hydrochloride der Verbindungen der Formel IV.
Auch jene Methode erwies sich als vorteilhaft, wo man 4-Hydrazino-3-nitropyridin mit dem entsprechenden Carbonsäurehalogenid oder Carbonsäureester reagieren lässt.
Die auf diese Weise hergestellten 4-Acylhydrazino-3 -nitropyridine können katalytisch, zweckmässig in Gegenwart von Palladiumkatalysator auf Aktivkohle, reduziert werden. Im allgemeinen stellt man die 4-Acylhydrazino-3 -aminopyridine in Form ihrer Hydrochloride dar. Ihre weitere Umwandlung erfolgt in einem sauren Medium. So arbeitet man z.B. in salzsäurehaltigem, wässrigem oder absolutem Äthanol, Dioxan oder Äthylacetat, obwohl man auch Polyphosphorsäure bzw. ihre Ester verwenden kann, wobei infolge der Cyclisierung entsprechenden Salze der 1,2-Dihydropyrido-(3,4-e)-as-triazine Ia entstehen.
Die Erfindung betrifft auch die Verwendung der 1 ,2-Di- hydropyrido (3,4-e)-as-triazine der Formel Ia oder ihrer Salze zur Herstellung von Pyrido (3,4-e)-as-triazinen der Formel Ib
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oder ihrer Salze durch Oxidation.
Dieser Oxidationsschritt wird entweder mit dem Sauerstoff der Luft oder mit einer oxidierenden Substanz durchgeführt. Hat man das Dihydropyrido-as-triazin als Base (vorzugsweise im Vakuum) erhalten, so kann die Oxidation unter gleichzeitiger Aromatisierung in einem intensiven Luftstrom erfolgen. Eine oxidierende Substanz wird hauptsächlich dann verwendet, wenn vorangehend die Dihydropyrido (3,4-e)-as-triazine als Hydrochloride hergestellt wurden.
Als Oxidiermittel kommen z.B. Kaliumferricyanid, Wasserstoffperoxyd in Äthanol und in gewissen Fällen Eisen(III)chlorid in Frage.
Die Verbindungen der Formel Ia sind auch durch Reduktion von 4-Acylhydrazino-3-pyridinen mit einer salzsauren Lösung von Zinn(II)-chlorid herstellbar. Der als Zwischenprodukt entstehende Dihydropyriodo-as-triazin-Zinnkomplex kann gegebenenfalls in einem alkalischen Medium mit einer oxidierenden Substanz, vorzugsweise mit Kaliumferricyanid, in das aromatische Endprodukt der Formel Ib umgesetzt werden.
Bei der erfindungsgemässen Herstellung der Verbindungen der Formeln Ia und Ib können die Reaktionskomponenten in Form von Salzen angewendet werden. So sind z.B. die vorangehend erwähnten Nitro-, Amino- und Dihydroverbindungen in Form ihrer Salze verwendbar.
Die Derivate der Formel I, bei denen R1 und R2 zusammen eine chemische Bindung bezeichnen, sind vorteilhafte Repräsentanten der mit dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen. Bei oraler Verabreichung beträgt ihre Toxizität an Mäusen etwa 800-3000 mg/kg. Die bemerkenswerte entzündungshemmende Wirkung der erfindungsgemäss zugänglichen Verbindungen wird dadurch bewiesen, dass sie bei l/1o des LDs0-Wertes gegen das in Ratten induzierten Carrageenin-Ödem wirkungsvoll sind, und sogar in Konzentrationen von 0,1 gamma/ml eine Hemm wirkung besonders im Fall von gegen Antibiotika resistenten Bakterien, wie z.B. von streptomycinresistenten und von gegen Isonicotinsäurehydrazid resistenten Bakterien bzw. von M. kansasii, aufweisen.
Die Toxizität der aromatischen Derivate liegt (bei oraler Verabreichung an Mäusen) zwischen 800 und 4500 mg/kg.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1 4-lsonicotinylhydrazino-3-nirropyridin-hydrochlorid
15,85 g (0,1 Mol) 4-Chlor-3-nitropyridin werden mit 13,71 g (0,1 Mol) Isonicotinsäurehydrazid in 400 ml Äthanol bei 45-50"C umgesetzt. Etwa am Ende der ersten Stunde beginnt die Ausscheidung eines Niederschlags, der nach weiterem zweistündigen Rühren abfiltriert und dann mit Äthanol gewaschen wird. Ausbeute: 26,9 g (90,8%); Schmp.: 272-273"C (aus Äthanol).
Beispiel 2
4-(3',4' ,S'-Tnmethoxybenzoyl)-hydrazino-3-nitrnpyndin -hydrochlorid
Eine Lösung von 4,35 g/(0,019 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurehydrazid in 50 ml Äthanol wird mit 3,05 g (0,019 Mol) 4-Chlor-3-nitropyridin vermischt. Durch Erwärmen auf 50"C erhält man eine klare Lösung, woraus sich in der ersten Stunde der Reaktion ein orangegelber Niederschlag ausscheidet. Das Gemisch wird zwei Stunden lang bei 50"C gehalten, dann abgekühlt, und der Niederschlag abfiltriert. Ausbeute: 6,5 g (97,2%), Schmp.: 2400C. Nach Umkristallisierung des Rohprodukts aus 50 ml Äthanol (nach einer vorangehenden Behandlung mit eine äquivalente Menge Salzsäure enthaltendem Äthylacetat und darauffolgendem Filtrieren) ergibt sich das Monohydrochlorid vom Schmp.: 249-250"C.
Beispiel 3 4-(3 ' ,5' -Dimethoxyben zoyl)-hyd razino-3 -n itro pyrid in- -hydrochlorid
Man lässt 38,0 g (0,2 Mol) 4-Methoxy-3-nitropyridin -hydrochlorid mit 39,2 g (0,2 Mol) 3,5-Dimethoxybenzoesäure-hydrazid in 600 ml Äthanol unter 8-stündigem Kochen reagieren. Nach Abkühlen des Gemisches wird der ockergelbe, watteartige Niederschlag abfiltriert, wobei sich 62 g (87,8%) Rohprodukt ergeben. Nach Umkristallisierung aus Isopropanol ist der Schmp.: 252-2530C.
Beispiel 4
4-(p-A nisyl)-hydrazino -3-nitropyridin-hydrochlorid
25,0 g (0,158 Mol) 4-Chlor-3-nitropyridin lässt man mit 26,18 g (0,158 Mol) Anissäurehydrazid in 500 ml Äthanol reagieren, bis die Reaktionswärme nicht abnimmt. Die Ausscheidung des gelben Niederschlages endet sich in etwa 60 Minuten. Nach Abfiltrieren wird er mit Äthanol gewaschen.
Ausbeute: 44,9 g (88,9%) eines gelben Produkts; Schmp.: 280"C (aus Äthanol).
Beispiel 5
4-(2'-Hydroxy-3'-naphthoyl)-hydrazino-3-nitropyridin
30,8 g (0,2 Mol) 4-Methoxy-3-nitropyridin lässt man mit 40,4 g (0,2 Mol) 2-Hydroxy-3-naphthoesäurehydrazid in 600 ml Äthanol unter 5-stündigem Kochen reagieren. Nach Abkühlung des Gemisches wird der Niederschlag abfiltriert, sodann aus Dimethylformamid umkristallisiert. Ausbeute: 57,9 g (89,4%); Schmp.: 261-2620C; gelbe Kristalle.
Beispiel 6
4-Phenylprnpionylhydrazino-3-nitrnpyndin-hydrnchlond
Zu einer Lösung von 16,4 g (0,1 Mol) Phenylpropionsäurehydrazid in 400 ml Äthanol werden unter Rühren 15,85 g (0,1 Mol) 4-Chlor-3-nitropyridin zugefügt. Infolge der milden Reaktionswärme erhöht sich die Temperatur des Gemisches von 23"C beim Zufügen auf 30 C, das Gemisch behält diese Temperatur für etwa 6 Stunden. Danach wird das Gemisch auf 100C abgekühlt, dann der entstehende gelbe Niederschlag filtriert und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute: 29,5 g (91,6%); Schmp.: 244-245"C (aus Methylcellosolve).
Beispiel 7 4-Salicyloylhydrazino-3-nitropyridin -hydrochlorid
19,0 g (0,1 Mol) 4-Methoxy-3-nitropyridin-hydrochlorid werden mit 15,2 g (0,1 Mol) Salicylsäurehydrazid in 250 ml Äthanol zwei Stunden lang gekocht. Die entstandenen orangefarbigen Kristalle werden nach Abkühlung filtriert und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute: 29,5 g (95,2%); Schmp.: 280"C (Zersetzung).
Beispiel 8
I-(p-Hydroxyben zoyl)-hydrazino-j-rlitropyrinin -hydrochlorii
Man lässt 15,85 g (0,1 Mol) 4-Chlor-3-nitropyridin mit 15,2 g (0,1 Mol) p-Hydroxybenzoesäurehydrazid in 200 ml Äthanol bei 400C reagieren. Nach ungefähr einer halben Stunde beginnt die Ausscheidung von gelben Kristallen aus der Lösung. Diese werden nach zwei Stunden abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute: 26,0 g (83,7%) des Rohprodukts. Nach einer alkalischen Umlösung ist der Schmp.: 280-281"C.
Beispiel 9 4-Phenacetylhydrazino-3-nitro pyridin-hyd rochlorid
Man lässt 15,85 g (0,1 Mol) 4-Chlor-3-nitropyridin mit 15,0 g (0,1 Mol) Phenacetylhydrazin in 200 ml Äthanol bei Zimmertemperatur reagieren, bis die vom Anfang an beobachtbare Reaktionswärme aufhört. Nach Einengen der Lösung ergeben sich 27,8 g (90,2%) des im Titel angegebenen Produkts. Schmp.: 229-230 C (aus Äthanol). Lichtgelbe lamellare Kristalle.
Beispiel 10 4-Laurylkyd razino-3-nitro pyrid in-hyd rochlorid
Man lässt 3,8 g (0,02 Mol) 4-Methoxy-3-nitropyridin -hydrochlorid mit 4,28 g (0,02 Mol) Laurinsäurehydrazid in 70 ml Äthanol unter sechsstündigem Kochen reagieren. Die noch heisse, ein wenig opaleszierende Lösung wird geklärt, filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt, wobei sich 5,1 g (76%) des im Titel angegebenen Produkts vom Schmp.
180"C ergeben, welches aus Äthanol kristallisierbar ist.
Beispiel 11 4 -Decan oylhydrazino-3-n i)ropyridin
3,08 g (0,02 Mol) 4-Methoxy-3-nitropyridin werden mit 3,72 g (0,02 Mol) Caprinsäurehydrazid in 60 ml Äthanol unter Rühren 4 Stunden lang gekocht. Die Lösung wird heiss filtriert, dann der beim Kühlen ausscheidende licht gelbe Niederschlag filtriert, abgesaugt, und mit Äthanol gewaschen. Ausbeute: 3,03 g (53,6%) des im Titel angegebe nen Produkts; Schmp.: 119-120"C.
Beispiel 12
4-Pelargoylhydrazino-3-nitropyridin-hydrochlorid
3,16 g (0,02 Mol) 4-Chlor-3-nitropyridin werden in eine Lösung von 3,44 g (0,02 Mol) Pelargonsäurehydrazid in 80 ml Äthanol eingewogen. Nach der Zugabe ist eine schwache Reaktionswärme beobachtbar. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden lang bei dieser Temperatur gerührt, dann filtriert, und schliesslich das Lösungsmittel eingeengt, wobei sich 45,7 g (78,8%) des im Titel angegebenen gelben kristallinischen Produkts ergeben; Schmp.: 188-1 890C.
Beispiel 13
4 -Myristylhydrazino-3-nitropyridin
Die auf die im Beispiel 11 beschriebene Weise durchgeführte Reaktion von 1,54 g (0,01 Mol) 4-Methoxy-3-nitropyridin mit 2,42 g (0,01 MoljMyristinsäurehydrazid in Äthanol liefert 24,6 g (67,3%) des im Titel angegebenen Produkts, dessen Schmp. nach Umkristallisierung aus Äthanol 211-21 30C beträgt.
Beispiel 14
4-Phenylpropionylhydrazino-3-aminopyndin-hydrochlond
4,5 g (0,014 Mol) 4-Phenylpropionylhydrazino-3-nitro- pyridin werden in 400 ml Äthanol in Gegenwart von 1 g Palladiumkatalysator auf Aktivkohle so lange hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert wird. Näch Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird die Lösung mit 20 ml salzsäurehaltigem Äthanol vermischt und eingeengt, wobei sich 3,0 g (73,9%) einer grünlichgrauen Substanz ergeben. Schmp.: 176-177"C(aus Äthanol).
Beispiel 15 4-Salicyloylhydrazi,'c'-3-aminopyndin-hydrndtloüd
9,3 g (0,03 Mol) 4-Salicyloylhydrazino-3-nitropyridin- -hydrochlorid werden in 800 ml Äthanol in Gegenwart von 0,5 g Palladiumkatalysator auf Aktivkohle so lange hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff (2160 ml in 4 Stunden) absorbiert wird. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird die Lösung eingeengt, wobei sich 7,9 g (94%) des im Titel angegebenen Produktes ergeben, das nach Umkristallisierung aus Äthanol lichtgraue Kristalle bildet. Schmp.: 223-2240C.
Beispiel 16
4-(3' .4' .5'-Trimethoxybenzoyl)-hydrazino-3-amino pyrid in- -hydrochlorid
3,48 g (0,01 Mol) 4-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-hy- drazino-3-nitropyridin-hydrochlorid werden auf die im Beispiel 15 beschriebene Weise hydriert. Ausbeute: 2,95 g (83,6in); Schmp.: 265-266"C (aus Dimethylformamid).
Beispiel 17 4- f 3',5'-Dimethoxybenzoyl)-hydrazino-3-amino pyridin- -hydrochlorid
20 g (0,063 Mol) 4-(3',5'-Dimethoxybenzoyl)-hydrazino -3-nitropyridin werden in 800 ml Äthanol in Gegenwart von 1 g Raney-Nickel Katalysator so lange hydriert, bis die theoretische Menge an Wasserstoff (4,53 Liter in 4,4 Stunden) absorbiert wird. Das Reaktionsgemisch mit dem Niederschlag wird danach bis zum Sieden erhitzt, der Katalysator abfiltriert, das Filtrat mit salzsäurehaltigem Äthylacetat versetzt, auf 1/ seines Volumens eingeengt und abgekühlt. Dann wird der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert.
Ausbeute: 16,2 g des im Titel angegebenen Produktes mit einem Schmp. von 280-2810C. (Das zur Analyse dienende Muster kann aus Dimethylformamid kristallisiert werden.)
Beispiel 18
4-(p-Hydroxyphenyl)-hydrazino-3-aminopyridin-hydrochlorid
15,5 g (0,05 Mol) 4-(p-Hydroxyphenyl)-hydrazino-3 -nitropyridin-hydrochlorid werden in Gegenwart von Palladiumkatalysator auf Aktivkohle in 800 ml Äthanol bis zum Absorbieren der theoretischen Menge an Wasserstoff geschüttelt. Dann wird die Lösung, in der die Ausscheidung eines Niederschlages beobachtbar ist, auf 50 C erwärmt und filtriert. Das Filtrat wird mit 10 Centimol salzsäurehaltigem Äthanol versetzt und eingeengt. Das inzwischen ausgeschiedene Produkt wird mit wenig kaltem Äthanol gewaschen.
Ausbeute: 7,5 g (53,6%); Schmp.: 250-2510C (aus Äthanol).
Beispiel 19
4-Phenylacetylhydrazino-3-aminopyridin-hydrochlorid
17 g (0,062 Mol) 4-Phenylacetylhydrazino-3-nitropyridin -hydrochlorid werden in Gegenwart von 2 g Palladiumkatalysator auf Aktivkohle in 800 ml Isopropanol hydriert.
Die theoretische Menge an Wasserstoff wird in etwa 48 Stunden absorbiert. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird das Filtrat auf ein Volumen von 30 ml ein sgeengt, und die dicke Suspension wird mit 200 ml 13 Centimol Salzsäure enthaltendem Äthylacetat versetzt, wobei sich
15,3 g (87,7%) eines gelben Niederschlags ergeben; Schmp.: 208"C (aus Äthanol).
Beispiel 20 4-lsonicotinoylhydrazino-3-amino pyridin-hyd rochlorid
8 g (0,027 Mol) 4-Isonicotinoylhydrazino-3-nitropyridin -hydrochlorid werden in Gegenwart von 0,5 g Palladiumkatalysator auf Aktivkohle in 800 ml Äthanol so lange geschüttelt, bis die theoretische Menge an Wasserstoff absorbiert wird. Nach Entfernung des Katalysators durch Filtrieren wird die Lösung eingeengt. Bei der Umkristallisierung des Rückstandes aus Äthanol von etwa 200fachem Volumen ergeben sich 4,15 g (57,7%) eines blassgrünen kristallinischen Produkts; Schmp.: 233-2340C (Zersetzung).
Beispiel 21 4-Pelargoylhydrazino-3-aminopyridin -hydrochlorid
4,8 g (0,016 Mol) 4-Pelargoylhydrazino-3-nitropyridin werden in Gegenwart von 0,5 g Palladiumkatalysator auf Aktivkohle in 600 ml Äthanol so lange hydriert, bis die theoretische Wasserstoffmenge von 1,2 Liter absorbiert wird.
Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat mit 50 ml 2% Salzsäureenthaltendem Äthanol versetzt, und die erhaltene Lösung eingeengt. Ausbeute: 2,7 g (55,5%) des im Titel angegebenen Produkts; Schmp.: 217-2180C.
Beispiel 22 4-Laurylhyd razino-3-amino pyrid in-hydrochlorid
25 g (0,067 Mol) 4-Laurylhydrazino-3-nitropyridin-hydrochlorid werden in Gegenwart von 2 g Palladiumkatalysator auf Aktivkohle in 800 ml Äthanol hydriert. Die theore tische Menge von 5,3 Liter Wasserstoff wird in 40 Stunden absorbiert, und ein Niederschlag scheidet aus. Der Katalysator wird heiss abfiltriert, dann das Filtrat auf l/10 seines Volumens eingeengt. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert. Das erhaltene 19,8 g (85,6%) Rohprodukt wird aus einem zehnfachen Volumen Äthanols nach Klärung der heissen Lösung umkristallisiert. Schmp.: 210-21 10C.
Beispiel 23
4-Caprinhydrazino-3-aminopyridin-hydrochlorid
18,2 g (0,059 Mol) 4-Caprinhydrazino-3-nitropyridin werden in Gegenwart von 1 g Palladiumkatalysator auf Aktivkohle in 850 ml Äthanol hydriert. Die theoretische Menge von 4250 ml Wasserstoff wird in etwa einer Stunde absorbiert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Filtrat mit salzsäurehaltigem Äthanol vermischt und eingeengt, wobei sich 18,0 g (96,7%) des im Titel angegebenen gelblichroten Produkts ergeben; Schmp.: 186-1880C (aus Äthanol).
Beispiel 24
3-Benzyl-1 ,2-dihydropyrido(3,4-e).as-triazin-hydrochlorid
2 g (0,0072 Mol) 3-Phenylacetylhydrazino-3-aminopyridin-hydrochlorid werden in 50 ml salzsäurehaltigem Isopropanol zwei Stunden lang unter Rückflusskühler gekocht.
Schon am Beginn des Siedens ist es bemerkbar, dass sich die drappfarbige Ausgangssubstanz zu lichtgelb verfärbt. Nach Abkühlen des Gemisches wird es abfiltriert, und der Niederschlag wird mit Isopropanol gewaschen. Ausbeute: 1,8 g (96,7%) des im Titel angegebenen Produkts; Schmp.: 278 bis 280"C (aus Äthanol).
Beispiel 25
3-(p-Hydroxyphenyl)- 1 ihydro ,2-dihydropyrido(3 ,4-e)-as-triazin - -dihydrochlond
5 g (0,018 Mol) 3-(p-Hydroxybenzoyl)-hydrazino-3-aminopyridin-hydrochlorid werden in 100 ml 2 Äquivalente Salzsäure enthaltendem Isopropanol 2 Stunden lang unter Rückflusskühler gekocht. Die blass-rosafarbige Ausgangssubstanz setzt sich in glänzende bordorote Kristalle um, die am Ende der Reaktionsdauer abgekühlt und abfiltriert werden. Auf solche Weise ergeben sich 4,9 g (91,6%) des im Titel angegebenen Produkts. Schmp.: 317-3180C. Bei Umkristallisierung aus Dimethylformamid verändert sich der Schmelzpunkt nicht.
Beispiel 26 3- < o-Hydroxyphenyl)-1 ,2-dihydropyrido(3,4-e)-as-triazin- -hydrochlorid
4,3 g (0,015 Mol) 3-(o-Hydroxybenzoyl)-hydrazino-3 -aminopyridin-hydrochlorid werden in 100 ml 3 Äquivalente Salzsäure enthaltendem Isopropanol anderthalb Stunden lang gekocht. Schon beim Beginn des Siedens erscheinen die glänzenden weichselfarbigen Kristalle, nach deren Abkühlung und Filtrieren 2,8 g (69,3%) des im Titel angegebenen Produktes erhalten werden; Schmp.: 298-299"C (aus Dimethylformamid).
Beispiel 27
3-(2'-Hydroxy-3'-naphthyl)-1 ,2-dihydropyrido(3,4-e)-as- -triazin-hydroch2orid
35,1 g (0,095 Mol) 3-(2'-Hydroxy-3'-naphthoyl)-hydrazino-3-aminopyridin werden in 300 ml 15% Salzsäure enthaltendem Isopropanol eine Stunde lang gekocht, dann wird das Gemisch abgekühlt, der entstandene bordorote Niederschlag abfiltriert und mit Äthanol gewaschen, wobei 30,3 g (97,2%) des im Titel angegebenen Produkts erhalten werden; Schmp.: 246-2470C (aus Isopropanol).
Beispiel 28 3-(3t ,4 ,S'-Tn'rnethoxyphenyl)- I .2-d ilssyd ro pyrido-(3 .4-e)-as- -triazin-hydrochlorid
1,06 g (0,003 Mol) 3-(3',4',5'-Trimethoxybenzoyl)-hydrazino-3-aminopyridin-hydrochlorid werden in 50 ml 10% Salzsäure enthaltendem Äthylacetat eine Stunde lang gekocht.
Der entstandene Niederschlag verfärbt sich rosafarbig schon in der 20-sten Minute. Er wird am Ende der Reaktionsdauer abgekühlt, abfiltriert und mit Äthylacetat gewaschen. Ausbeute: 1,0 g (100%); Schmp.: 266-267"C (aus Wasser).
Beispiel 29 3-(4'-PyridylJ- I ,2-dllzydropynd < > (3 ,4-e)-as-triazin-hydrochlori/l
1,75 g (0,0066 Mol) 4-lsonicotinoylhydrazino-3-aminopyridin-hydrochlorid werden in 150 ml 21% Salzsäure enthaltendem Äthylacetat zwei Stunden lang unter Rückflusskühler gekocht. Die Ausgangssubstanz wird nicht aufgelöst, nur ihre anfänglich graue Farbe ändert sich auf dunkelblau.
Nach Abkühlung der Suspension werden die Kristalle abfiltriert. Ausbeute: 2,0 g (95,3%): Schmp.: 287-288"C (aus Dimethylformamid).
Beispiel 30 3-(3',5'-Dimethoxypherlyl)- I ,2-dihydropyrido(3,4-e)-as- -triazin -hydrochlorid
16,2 g (0,049 Mol) 3-(3',5'-Dimethoxybenzoyl)-hydrazino -3-aminopyridin werden in 400 ml 15% Salzsäure enthaltendem Isopropanol 2 Stunden lang unter Rühren gekocht. Der schon am Beginn entstandene Niederschlag wird am Ende der Reaktion nach Abkühlung abfiltriert. Die aus ziegelroten Nadelkristallen bestehende Substanz wiegt 13,2 g (86,3%) und schmilzt bei 272 - 273"C.
Beispiel 31
3-Octylpyrido(3 ,4-e)-as-triazin
Zu einer Lösung von 40 g (0,12 Mol) 4-Pelargoylhydrazino-3-nitropyridin und 91,7 g (0,41 Mol) Zinn(ll)-chloriddihydrat in 500 ml Wasser werden tropfenweise 800 ml konzentrierte Salzsäure hinzugefügt, währenddem das Gemisch in schwachem Sieden gehalten wird. Nach dem Zufügen wird das Kochen eine Stunde lang fortgesetzt, der ausgeschiedene gelbe Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen, dann ohne irgendeine Trocknung in eine Lösung von 138 g (42 Centimol) Kaliumcyanoferrat(III) in einem Gemisch von 700 ml Wasser und 113 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd eingetragen. Die Temperatur der Suspension wird unter Rühren eine Stunde lang bei 0-5"C gehalten. Nach Abfiltrieren wird der Niederschlag mit Wasser gewaschen, dann nach Trocknung mit Chloroform digeriert.
Nach Einengen des Lösungsmittels wird das Produkt aus Äthanol kristallisiert, wobei sich 14,75 g (50%) rote blättrige Kristalle ergeben; Schmp.: 46-470C.
Beispiel 32
3 -Nonylpyrido(3,4-e)-as-triazin
28 g (0,1 Mol) 3-Nitro-4-decanoylhydrazinopyridin werden in 360 ml einer 18% igen Lösung von Zinn(II)-chloriddihydrat gelöst, dann 450 ml konzentrierte Salzsäure der Lösung tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wird eine Stunde lang unter Rückflusskühler gekocht. Der bei Abkühlung ausgeschiedene gelbe Niederschlag wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Er wird noch im feuchten Zustand in 450 ml einer 18%igen, mit 75 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemachten Lösung von Kalium cyanoferrat(1 II) eingeführt und das Gemisch eine Stunde lang bei einer Temperatur von 0 gehalten. Der auf solche Weise erhaltene braune Niederschlag wird abfiltriert, getrocknet und mit Chloroform extrahiert, wobei sich 15 g (65,2%) des im Titel angegebenen Produkts ergeben.
Schmp.: 46 bis 470C (aus Äthanol).
Beispiel 33 3-Tridecylpyrido(3,4-e)-as-triazin
36,4 g (0,1 Mol) 4-Myristoylhydrazino-3-nitropyridin werden in einer Lösung von 67,5 g (0,3 Mol) Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 400 ml Wasser gelöst, dann werden 700 ml konzentrierte Salzsäure der Lösung tropfenweise zugefügt.
Danach wird die Lösung bzw. der später entstehende Niederschlag anderthalb Stunden lang unter Rückflusskühler gekocht. Nach Abkühlung und Abfiltrieren wird der Niederschlag mit Wasser gewaschen, dann der erhaltene Zinnkomplex ohne Trocknung in eine vorangehend mit 75 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemachte Lösung von 98,5 g (0,3 Mol) Kaliumcyanoferrat(lll) in 500 ml Was ser eingeführt. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei einer Temperatur von 0-5"C gehalten. Nach Abfiltrieren wird der Niederschlag mit Wasser gewaschen, getrocknet, mit Chloroform digeriert, dann der Rückstand nach Einengen des Lösungsmittels aus Äthanol kristallisiert, wobei sich 19,5 g (62,2es rote Kristalle ergeben; Schmp.: 65-660C.
Beispiel 34 J-Ben 2vlpyrirk,(3 ,4-e)-as-triazin
1,5 g (0,058 Mol) 3-Benzyl-1,2-dihydropyrido(3,4-e)-as -triazin-hydrochlorid werden in 15 ml einer mit 20% Na triumhydrnxyd alkalisch gemachten Lösung von Kaliumcyanoferrat(lll) 40 Minuten lang bei 0-5"C oxydiert. Nach Abfiltrieren des entstandenen aromatischen Produkts wird es mit Wasser gründlich gewaschen. So werden 1,5 g (89%) einer lichtbraunen amorphen Substanz erhalten; Schmp.: l67-1680C (aus Äthanol).
Beispiel 35 3-(Phenyläthyl)-pyrido(3,4-e)-as-triazin
25 g (0,087 Mol) 4-Phenylpropionylhydrazino-3-nitropyridin werden in einer Lösung von 59 g (0,26 Mol) Zinn (ll)-chlorid-dihydrat in 350 ml Wasser gelöst, dann 610 ml konzentrierte Salzsäure tropfenweise in einem solchen Tempo zugefügt, dass sich das Reaktionsgemisch bis zu einem gelinden Sieden erwärmt. Nach Kochen des Gemisches für eine weitere Stunde wird der ausgeschiedene Niederschlag auf 10"C abgekühlt, abfiltriert und mit Wasser bis zum Verschwinden der sauren Reaktion gewaschen. Es ergeben sich 40,5 g des eigelbfarbigen Zinnkomplexes, der nach Trocknung in 320 ml einer mit 50 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemachten wässerigen Lösung von 40 g (0,012 Mol) Kaliumcyanoferrat(III) unter Rühren eingetragen wird.
Das Gemisch wird dann eine Stunde lang bei 0-5"C gehalten, der Niederschlag abfiltriert und mit Äthanol gewaschen. Nach Trocknung wird er mit Chloroform extrahiert und danach das Lösungsmittel eingeengt, wobei sich 10,6 g (51,7%) glänzende braune Kristalle ergeben; Schmp. 76 bis 770C (aus Äthanol).
Beispiel 36 3-(o-Hydroxyphenyl)-pyrido(3,4-e)-as-triazin
0,8 g (0,031 Mol) 3-(o-Hydroxyphenyl)- 1,2-dihydropyrido(3,4-e)-as-triazin-hydrochlorid werden mit einer Lösung von 2.0 g (0,006 Mol) Kaliumcyanoferrat(III) in 15 ml Wasser (die vorangehend mit 5 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht wurde) 45 Minuten lang bei 0-50C oxydiert. Die entstandenen roten Kristalle verfärben sich während des Rührens zu braun. Nach Abfiltrieren, Waschen mit Wasser und Umkristallisieren aus Äthanol ergeben sich 0,65 g (95,3%) einer glänzenden kristallinischen Substanz vom Schmp. 182-1 830C.
Beispiel 37 3-(p-Hydroxyphenyi)-pyrido(3,4-e)-as-triazin
1,31 g (0,0044 Mol) 3-(p-Hydroxyphenyl)-1,2-dihydro -pyrido(3,4-e)-as-triazin-dihydrochlorid werden in 20 ml einer wässerigen Lösung von 2,9 g (0,0088 Mol) Kaliumcyanoferrat(III), die vorangehend mit Ammoniumhydroxyd stark alkalisch gemacht wurde, eine Stunde lang bei einer Temperatur unter +5"C oxydiert. In der lilafarbigen dunklen Lösung verfärbt sich der Niederschlag zu rot. Nach Verlauf der Reaktionsdauer wird das Produkt abfiltriert. Ausbeute: 0,9 g (91,7%); Schmp.: 288-289"C (aus Äthanol).
Ziegelrote Kristalle.
Beispiel 38 3-(p-A nisyl)-pyrido(3,4-e)-as-triazin
42,1 g (0,14 Mol) 4-Anisylhydrazino-3-nitropyridin werden in eine Lösung von 98,3 g (0,44 Mol) Zinn(II)-chlorid -dihydrat in 580 ml Wasser eingetragen, dann 1000 ml konzentrierte Salzsäure tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wird dann eine Stunde lang gekocht. Der entstandene ziegelrote Niederschlag wird filtriert, gut abgesaugt und noch im feuchten Zustand in 480 ml einer auf OOC abgekühlten 20%igen Lösung von Kaliumcyanoferrat(III) eingetragen, die vorangehend mit 100 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht wurde. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei 5"C gehalten, dann der entstandene Niederschlag abfiltriert, getrocknet und mit heissem Chloroform extrahiert.
Durch Einengen der Lösung ergeben sich 20 g (58,2%) des im Titel angegebenen Produkts; Schmp.: 198 bis 1990C.
Beispiel 39 3-(3',5'-Dimethoxyphenyl)- pyrido(3,4-e)-as-triazin
6,12 g (0,02 Mol) 3-(3',5'-Dimethoxyphenyl)-1,2-dihydropyrido(3,4-e)-as-triazin-hydrochlorid werden mit einer Lösung von 20 ml Ammoniumhydroxyd in 200 ml Wasser versetzt, dann werden dem Gemisch 80 ml einer 13,2 g (0,04 Mol) Kaliumcyanoferrat(III) enthaltenden wässerigen Lösung bei einer Temperatur unter 50C zugefügt. Nach einer Stunde wird der bordorote Niederschlag abfiltriert. Bei seiner Umkristallisierung aus Dimethylformamid ergeben sich 5 g (93,3%) des im Titel angegebenen Produkts; Schmp.: 158- 159 C.
Beispiel 40
3-(3' ,4',5'-Trimethoxyphenyl)- pyridof3,4-e)-as-triazin
9,45 g (0,028 Mol) 3-(3',4',5'-Trimethoxyphenyl)- 1,2-di- hydropyrido(3,4-e)-as-triazin-hydrochlorid werden in einer vorangehend mit 20 ml Ammoniumhydroxyd alkalisch gemachten Lösung von 18,45 g (0,056 Mol) Kaliumcyano ferrat(III) in 180 ml Wasser verrührt. Nach einstündigem Rühren des Gemisches bei 5-10"C wird der Niederschlag flitriert, getrocknet und mit Chloroform extrahiert. Beim Einengen des Lösungsmittels ergeben sich 5,7 g (68,2%) rote Kristalle; Schmp.: 204-205"C (aus Chloroform).
Beispiel 41 3-(4'-Pyridyl).pyrido(3 ,4-e)-as-triazin
2,1 g (0,006 Mol) 3-(4'-Pyridyl)-1,2-dihydro-pyrido(3,4-e)- -as-triazin werden in 30 ml einer 20% eigen wässerigen, vorangehend mit 10 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemachten Lösung von Kaliumcyanoferrat(lll) eine halbe Stunde lang bei oOC gerührt. Nach Abfiltrieren des Niederschlages wird das Produkt mit Chloroform extrahiert.
Ausbeute: 0,6 g (43,9%); Schmp.: 169-170"C (aus Chloroform).
Beispiel 42 3 -(2'-Hydroxy-3'-naplz thyl)-pyrido(3 ,4-e)-as-triazin
30,0 g (0,096 Mol) 3-(2'-Hydroxy-3'-naphthyl)- 1,2-di- hydropyrido(3,4-e)-as-triazin-hydrochlorid werden in 450 ml einer vorangehend mit 75 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemachten 14% eigen Kaliumcyanoferrat (III)-Lösung eingetragen. Nach einstündigem Rühren des Gemisches bei Zimmertemperatur wird der braune Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gründlich gewaschen, getrocknet und mit Chloroform extrahiert, wobei sich 10 g (38,2%) des im Titel angegebenen reinen Produkts ergeben; Schmp.: 256-257"C (aus Dimethylformamid).
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PATENT CLAIMS
1. Process for the production of new antimicrobial and anti-inflammatory pyridot3,4-e) -as-triazín- derivatives of the general formula Ia,
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where R is a Cis 20 alkyl group, a phenyl or naphthyl group substituted with a halogen atom, with a hydroxy or an amino group or with one or more alkoxy groups, a phenylalkyl group containing at most four carbon atoms in its alkyl chain or a pyridyl group, and of their pharmaceutically acceptable acids formed salts, characterized in that a) a pyridine derivative of the general formula II,
EMI1.2
wherein X denotes a halogen atom or a C1 3 alkoxy group,
with an acylhydrazine of the general formula IIIa R-CONH-NH2 (liga) is reacted, or b) 4-hydrazino-3-nitropyridine with a carboxylic acid derivative of the general formula leib, R-CO-Z (IIlb) wherein Z is a halogen atom or a Cl denotes 3-alkoxy group, and R has the meaning given above, is reacted, then the resulting new acylhydrazino-nitropyridine of the general formula IV
EMI1.3
reduced and the resulting aminoacylhydrazino compound of the general formula V
EMI1.4
cyclized in an acidic medium and the compound of the formula I obtained is optionally converted into a salt with a pharmaceutically acceptable acid.
2. Use of 1,2-dihydropyrido (3,4-e) -as-triazines of the formula la
EMI1.5
wherein R is a CG 2f) alkyl group. denotes a phenyl or naphthyl group substituted with a halogen atom, with a hydroxy or an amino group or with one or more alkoxy groups, a phenylalkyl group containing at most four carbon atoms in its alkyl chain or a pyridyl group, for the preparation of pyrido (3,4-e) -as- triazines of the formula
EMI1.6
by oxidation.
The invention relates to a process for the preparation of new pyrido (3,4-e) -as-triazine derivatives of the general formula 1,
EMI1.7
where R is a C6 2 "alkyl group, a phenyl or naphthyl group substituted with a halogen atom, with a hydroxy or an amino group or with one or more alkoxy groups, a phenylalkyl group containing at most four carbon atoms in its alkyl chain or a pyridyl group, while Rl and R2 each mean one Hydrogen atom or both together denote another chemical bond - and from their salts.The new compounds have an antimicrobial and anti-inflammatory effect.
Some pyrido (3,4-e) -as-triazine derivatives are known from the literature. The range of substituents in the 3-position is defined in a fairly limited way by one of the references (French patent specification No. 1 449 778), alkyl and aryl groups,), but at the same time only a single example of the preparation of the 3- Methyl compound described. It is mentioned here that the compound given in the example has a photosensitizing effect on light-sensitive materials.
The therapeutic effect of the pyrido (3,4-e) -as-triazine skeleton and other C14 alkyl derivatives is also
(U.S.A. Patent No. 3,597,427). According to the information mentioned, these compounds show an antibacterial effect at a concentration of 31-250 gamma / ml, but at the same time their toxicity is 100-200 mg / kg, therefore it is quite significant.
According to the invention, new compounds of the general formula la
EMI2.1
wherein R has the above meaning, prepared in such a way that a) a pyridine derivative of the general formula II,
EMI2.2
wherein X denotes a halogen atom or a C1 3 alkoxy group, is reacted with an acylhydrazine of the general formula purple R-CO-NH-NH2 (IIIa), or b) 4-hydrazino-3-nitropyridine with a carboxylic acid derivative of the general formula IIIb,
R-CO-Z (IIIb) in which Z denotes a halogen atom or a Cl 3 alkoxy group, is converted,
then the obtained new acylhydrazinonitropyridine of the general formula 1V
EMI2.3
reduced and the resulting aminoacylhydrazino compound of the general formula V
EMI2.4
cyclized in an acidic medium and the compound of the formula I obtained is optionally converted into a salt with a pharmaceutically acceptable acid.
In the first reaction stage of the process according to the invention, the synthesis of the new 3-nitro-4-acylhydrazinopyridine derivatives of the formula IV is carried out in one of the following alternative routes. On the one hand, 4-halo-3-nitropyridine is allowed to react with the R corresponding aliphatic, araliphatic or aromatic carboxylic acid hydrazides or with pyridyl carboxylic acid hydrazide, optionally in the presence of an acid-binding agent.
If no acid-binding agents are used, the hydrochlorides of the compounds of the formula IV are formed.
That method also proved to be advantageous in which 4-hydrazino-3-nitropyridine is allowed to react with the corresponding carboxylic acid halide or carboxylic acid ester.
The 4-acylhydrazino-3-nitropyridines prepared in this way can be reduced catalytically, advantageously in the presence of a palladium catalyst on activated carbon. In general, the 4-acylhydrazino-3-aminopyridines are prepared in the form of their hydrochlorides. Their further conversion takes place in an acidic medium. This is how you work e.g. in hydrochloric acid-containing, aqueous or absolute ethanol, dioxane or ethyl acetate, although polyphosphoric acid or its esters can also be used, the corresponding salts of 1,2-dihydropyrido- (3,4-e) -as-triazines Ia being formed as a result of the cyclization.
The invention also relates to the use of the 1,2-dihydropyrido (3,4-e) -as-triazines of the formula Ia or their salts for the preparation of pyrido (3,4-e) -as-triazines of the formula Ib
EMI2.5
or their salts by oxidation.
This oxidation step is carried out either with the oxygen in the air or with an oxidizing substance. If the dihydropyrido-as-triazine has been obtained as a base (preferably in vacuo), the oxidation can be carried out with simultaneous aromatization in an intense stream of air. An oxidizing substance is mainly used when the dihydropyrido (3,4-e) -as-triazines have been previously prepared as hydrochlorides.
The oxidizing agents are e.g. Potassium ferricyanide, hydrogen peroxide in ethanol and in certain cases iron (III) chloride are possible.
The compounds of the formula Ia can also be prepared by reducing 4-acylhydrazino-3-pyridines with a hydrochloric acid solution of tin (II) chloride. The dihydropyriodo-as-triazine tin complex formed as an intermediate can, if appropriate, be converted into the aromatic end product of the formula Ib in an alkaline medium with an oxidizing substance, preferably with potassium ferricyanide.
In the preparation according to the invention of the compounds of the formulas Ia and Ib, the reaction components can be used in the form of salts. E.g. the aforementioned nitro, amino and dihydro compounds can be used in the form of their salts.
The derivatives of the formula I in which R1 and R2 together denote a chemical bond are advantageous representatives of the compounds produced by the process according to the invention. When administered orally, their toxicity in mice is about 800-3000 mg / kg. The remarkable anti-inflammatory effect of the compounds accessible according to the invention is proven by the fact that they are effective against the carrageenin edema induced in rats at 1/10 of the LDs0 value, and even in concentrations of 0.1 gamma / ml an inhibitory effect, especially in the case of bacteria resistant to antibiotics, such as of streptomycin-resistant and of isonicotinic acid hydrazide-resistant bacteria or of M. kansasii.
The toxicity of the aromatic derivatives (when administered orally to mice) is between 800 and 4500 mg / kg.
The process according to the invention is explained in more detail by the following examples.
Example 1 4-Isonicotinylhydrazino-3-nirropyridine hydrochloride
15.85 g (0.1 mol) of 4-chloro-3-nitropyridine are reacted with 13.71 g (0.1 mol) of isonicotinic acid hydrazide in 400 ml of ethanol at 45-50 ° C. About the end of the first hour, the Separation of a precipitate, which is filtered off after a further two hours of stirring and then washed with ethanol. Yield: 26.9 g (90.8%); melting point: 272-273 "C (from ethanol).
Example 2
4- (3 ', 4', S'-methoxybenzoyl) hydrazino-3-nitrynopyndine hydrochloride
A solution of 4.35 g / (0.019 mol) 3,4,5-trimethoxybenzoic acid hydrazide in 50 ml of ethanol is mixed with 3.05 g (0.019 mol) of 4-chloro-3-nitropyridine. A clear solution is obtained by heating to 50 "C., from which an orange-yellow precipitate separates out in the first hour of the reaction. The mixture is kept at 50" C. for two hours, then cooled, and the precipitate is filtered off. Yield: 6.5 g (97.2%), m.p .: 2400C. After recrystallization of the crude product from 50 ml of ethanol (after a previous treatment with ethyl acetate containing an equivalent amount of hydrochloric acid and subsequent filtration), the monohydrochloride has a melting point of 249-250 "C.
Example 3 4- (3 ', 5' -Dimethoxybenzoyl) -hyd razino-3 -nitropyridin -hydrochloride
38.0 g (0.2 mol) of 4-methoxy-3-nitropyridine hydrochloride are allowed to react with 39.2 g (0.2 mol) of 3,5-dimethoxybenzoic acid hydrazide in 600 ml of ethanol while boiling for 8 hours. After the mixture has cooled, the ocher-yellow, cotton-wool-like precipitate is filtered off, resulting in 62 g (87.8%) of crude product. After recrystallization from isopropanol, the melting point is 252-2530C.
Example 4
4- (p-A nisyl) hydrazino -3-nitropyridine hydrochloride
25.0 g (0.158 mol) of 4-chloro-3-nitropyridine are allowed to react with 26.18 g (0.158 mol) of anisic acid hydrazide in 500 ml of ethanol until the heat of reaction does not decrease. The elimination of the yellow precipitate ends in about 60 minutes. After filtering off, it is washed with ethanol.
Yield: 44.9 g (88.9%) of a yellow product; M.p .: 280 "C (from ethanol).
Example 5
4- (2'-Hydroxy-3'-naphthoyl) hydrazino-3-nitropyridine
30.8 g (0.2 mol) of 4-methoxy-3-nitropyridine are allowed to react with 40.4 g (0.2 mol) of 2-hydroxy-3-naphthoic acid hydrazide in 600 ml of ethanol while boiling for 5 hours. After the mixture has cooled, the precipitate is filtered off and then recrystallized from dimethylformamide. Yield: 57.9 g (89.4%); M.p .: 261-2620C; yellow crystals.
Example 6
4-Phenylprnpionylhydrazino-3-nitrnpynine-hydrochloride
To a solution of 16.4 g (0.1 mol) of phenylpropionic acid hydrazide in 400 ml of ethanol, 15.85 g (0.1 mol) of 4-chloro-3-nitropyridine are added with stirring. As a result of the mild heat of reaction, the temperature of the mixture rises from 23 "C on addition to 30 C, the mixture maintains this temperature for about 6 hours. The mixture is then cooled to 100 C, then the resulting yellow precipitate is filtered off and washed with ethanol. Yield : 29.5 g (91.6%); m.p .: 244-245 "C (from methyl cellosolve).
Example 7 4-Salicyloylhydrazino-3-nitropyridine hydrochloride
19.0 g (0.1 mol) of 4-methoxy-3-nitropyridine hydrochloride are boiled with 15.2 g (0.1 mol) of salicylic acid hydrazide in 250 ml of ethanol for two hours. The resulting orange crystals are filtered after cooling and washed with ethanol. Yield: 29.5 g (95.2%); M.p .: 280 "C (decomposition).
Example 8
I- (p-Hydroxybenzoyl) -hydrazino-j-ritropyrinin -hydrochlorii
15.85 g (0.1 mol) of 4-chloro-3-nitropyridine are allowed to react with 15.2 g (0.1 mol) of p-hydroxybenzoic acid hydrazide in 200 ml of ethanol at 40.degree. After about half an hour, yellow crystals begin to separate from the solution. These are filtered off after two hours and washed with ethanol. Yield: 26.0 g (83.7%) of the crude product. After an alkaline dissolution, the melting point is: 280-281 "C.
Example 9 4-Phenacetylhydrazino-3-nitro pyridin-hyd rochlorid
15.85 g (0.1 mol) of 4-chloro-3-nitropyridine are allowed to react with 15.0 g (0.1 mol) of phenacetylhydrazine in 200 ml of ethanol at room temperature until the heat of reaction which can be observed from the beginning ceases. After concentrating the solution, 27.8 g (90.2%) of the product indicated in the title are obtained. M.p .: 229-230 C (from ethanol). Light yellow lamellar crystals.
Example 10 4-Laurylkyd razino-3-nitro pyrid in-hyd rochlorid
3.8 g (0.02 mol) of 4-methoxy-3-nitropyridine hydrochloride are allowed to react with 4.28 g (0.02 mol) of lauric acid hydrazide in 70 ml of ethanol while boiling for six hours. The still hot, slightly opalescent solution is clarified and filtered, and the filtrate is concentrated to dryness, 5.1 g (76%) of the product indicated in the title having a melting point of.
180 "C result, which can be crystallized from ethanol.
Example 11 4 -Decanoylhydrazino-3-ni) ropyridine
3.08 g (0.02 mol) of 4-methoxy-3-nitropyridine are boiled with 3.72 g (0.02 mol) of capric acid hydrazide in 60 ml of ethanol with stirring for 4 hours. The solution is filtered hot, then the light yellow precipitate which separates out on cooling is filtered, filtered off with suction and washed with ethanol. Yield: 3.03 g (53.6%) of the product given in the title; M.p .: 119-120 "C.
Example 12
4-Pelargoylhydrazino-3-nitropyridine hydrochloride
3.16 g (0.02 mol) of 4-chloro-3-nitropyridine are weighed into a solution of 3.44 g (0.02 mol) of pelargonic acid hydrazide in 80 ml of ethanol. A weak heat of reaction can be observed after the addition. The reaction mixture is stirred for 4 hours at this temperature, then filtered, and finally the solvent is concentrated to give 45.7 g (78.8%) of the yellow crystalline product indicated in the title; M.p .: 188-1 890C.
Example 13
4 -myristylhydrazino-3-nitropyridine
The reaction, carried out in the manner described in Example 11, of 1.54 g (0.01 mol) of 4-methoxy-3-nitropyridine with 2.42 g (0.01 mol of myristic acid hydrazide in ethanol gives 24.6 g (67.3% ) of the product given in the title, whose melting point after recrystallization from ethanol is 211-21 30C.
Example 14
4-phenylpropionylhydrazino-3-aminopyndine hydrochloride
4.5 g (0.014 mol) of 4-phenylpropionylhydrazino-3-nitro-pyridine are hydrogenated in 400 ml of ethanol in the presence of 1 g of palladium catalyst on activated carbon until the theoretical amount of hydrogen is absorbed. After removing the catalyst by filtration, the solution is mixed with 20 ml of ethanol containing hydrochloric acid and concentrated, giving 3.0 g (73.9%) of a greenish-gray substance. M.p .: 176-177 "C (from ethanol).
Example 15 4-Salicyloylhydrazi, 'c'-3-aminopyndin-hydrndtloüd
9.3 g (0.03 mol) of 4-salicyloylhydrazino-3-nitropyridine hydrochloride are hydrogenated in 800 ml of ethanol in the presence of 0.5 g of palladium catalyst on activated carbon until the theoretical amount of hydrogen (2160 ml in 4 Hours) is absorbed. After the catalyst has been removed by filtration, the solution is concentrated, 7.9 g (94%) of the product indicated in the title being obtained which, after recrystallization from ethanol, forms light-gray crystals. M.p .: 223-2240C.
Example 16
4- (3 '.4' .5'-trimethoxybenzoyl) hydrazino-3-aminopyridin hydrochloride
3.48 g (0.01 mol) of 4- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) hydrazino-3-nitropyridine hydrochloride are hydrogenated in the manner described in Example 15. Yield: 2.95 g (83.6 in); M.p .: 265-266 "C (from dimethylformamide).
Example 17 4- f 3 ', 5'-Dimethoxybenzoyl) hydrazino-3-amino pyridine hydrochloride
20 g (0.063 mol) 4- (3 ', 5'-dimethoxybenzoyl) hydrazino -3-nitropyridine are hydrogenated in 800 ml of ethanol in the presence of 1 g of Raney nickel catalyst until the theoretical amount of hydrogen (4, 53 liters in 4.4 hours) is absorbed. The reaction mixture with the precipitate is then heated to boiling, the catalyst is filtered off, the filtrate is mixed with ethyl acetate containing hydrochloric acid, concentrated to 1/3 of its volume and cooled. The precipitate which has separated out is then filtered off.
Yield: 16.2 g of the product indicated in the title with a melting point of 280-2810C. (The sample used for analysis can be crystallized from dimethylformamide.)
Example 18
4- (p-Hydroxyphenyl) hydrazino-3-aminopyridine hydrochloride
15.5 g (0.05 mol) 4- (p-hydroxyphenyl) hydrazino-3-nitropyridine hydrochloride are shaken in 800 ml of ethanol in the presence of a palladium catalyst on activated carbon until the theoretical amount of hydrogen has been absorbed. The solution, in which the precipitation of a precipitate can be observed, is then heated to 50 ° C. and filtered. The filtrate is mixed with 10 centimoles of ethanol containing hydrochloric acid and concentrated. The product which has now separated out is washed with a little cold ethanol.
Yield: 7.5 g (53.6%); M.p .: 250-2510C (from ethanol).
Example 19
4-phenylacetylhydrazino-3-aminopyridine hydrochloride
17 g (0.062 mol) of 4-phenylacetylhydrazino-3-nitropyridine hydrochloride are hydrogenated in 800 ml of isopropanol in the presence of 2 g of palladium catalyst on activated carbon.
The theoretical amount of hydrogen is absorbed in about 48 hours. After removal of the catalyst by filtration, the filtrate is concentrated to a volume of 30 ml, and 200 ml of ethyl acetate containing 13 centimoles of hydrochloric acid are added to the thick suspension, during which process
Yielded 15.3 g (87.7%) of a yellow precipitate; M.p .: 208 "C (from ethanol).
Example 20 4-Isonicotinoylhydrazino-3-amino pyridine hydrochloride
8 g (0.027 mol) of 4-isonicotinoylhydrazino-3-nitropyridine hydrochloride are shaken in 800 ml of ethanol in the presence of 0.5 g of palladium catalyst on activated carbon in 800 ml of ethanol until the theoretical amount of hydrogen is absorbed. After removing the catalyst by filtration, the solution is concentrated. Recrystallization of the residue from ethanol of about 200 times its volume gives 4.15 g (57.7%) of a pale green crystalline product; M.p .: 233-2340C (decomposition).
Example 21 4-Pelargoylhydrazino-3-aminopyridine hydrochloride
4.8 g (0.016 mol) of 4-pelargylhydrazino-3-nitropyridine are hydrogenated in the presence of 0.5 g of palladium catalyst on activated carbon in 600 ml of ethanol until the theoretical amount of hydrogen of 1.2 liters is absorbed.
After filtering off the catalyst, 50 ml of ethanol containing 2% hydrochloric acid are added to the filtrate, and the solution obtained is concentrated. Yield: 2.7 g (55.5%) of the product indicated in the title; M.p .: 217-2180C.
Example 22 4-Laurylhydrazino-3-aminopyridin hydrochloride
25 g (0.067 mol) of 4-laurylhydrazino-3-nitropyridine hydrochloride are hydrogenated in 800 ml of ethanol in the presence of 2 g of palladium catalyst on activated carbon. The theoretical amount of 5.3 liters of hydrogen is absorbed in 40 hours and a precipitate separates out. The catalyst is filtered off while hot, then the filtrate is concentrated to 1/10 of its volume. The precipitated product is filtered off. The 19.8 g (85.6%) crude product obtained is recrystallized from ten times the volume of ethanol after the hot solution has clarified. M.p .: 210-21 10C.
Example 23
4-caprine hydrazino-3-aminopyridine hydrochloride
18.2 g (0.059 mol) of 4-caprinehydrazino-3-nitropyridine are hydrogenated in 850 ml of ethanol in the presence of 1 g of palladium catalyst on activated carbon. The theoretical amount of 4250 ml of hydrogen is absorbed in about an hour. After the catalyst has been filtered off, the filtrate is mixed with ethanol containing hydrochloric acid and concentrated, giving 18.0 g (96.7%) of the yellowish-red product indicated in the title; M.p .: 186-1880C (from ethanol).
Example 24
3-Benzyl-1,2-dihydropyrido (3,4-e) .as-triazine hydrochloride
2 g (0.0072 mol) of 3-phenylacetylhydrazino-3-aminopyridine hydrochloride are refluxed for two hours in 50 ml of isopropanol containing hydrochloric acid.
Already at the beginning of the boiling it is noticeable that the drip-colored starting substance turns light yellow. After the mixture has cooled, it is filtered off and the precipitate is washed with isopropanol. Yield: 1.8 g (96.7%) of the product indicated in the title; M.p .: 278 to 280 "C (from ethanol).
Example 25
3- (p-Hydroxyphenyl) -1 ihydro, 2-dihydropyrido (3, 4-e) -as-triazine - dihydrochloride
5 g (0.018 mol) 3- (p-hydroxybenzoyl) hydrazino-3-aminopyridine hydrochloride are refluxed in 100 ml isopropanol containing 2 equivalents of hydrochloric acid for 2 hours. The pale pink-colored starting substance is converted into glossy bordeaux-red crystals, which are cooled down and filtered off at the end of the reaction period. In this way, 4.9 g (91.6%) of the product indicated in the title are obtained. M.p .: 317-3180C. When recrystallizing from dimethylformamide, the melting point does not change.
Example 26 3- <o-Hydroxyphenyl) -1, 2-dihydropyrido (3,4-e) -as-triazine- hydrochloride
4.3 g (0.015 mol) of 3- (o-hydroxybenzoyl) hydrazino-3-aminopyridine hydrochloride are boiled in 100 ml of isopropanol containing 3 equivalents of hydrochloric acid for one and a half hours. The shiny, soft-colored crystals appear as soon as the boiling begins; after cooling and filtering, 2.8 g (69.3%) of the product given in the title are obtained; M.p .: 298-299 "C (from dimethylformamide).
Example 27
3- (2'-Hydroxy-3'-naphthyl) -1, 2-dihydropyrido (3,4-e) -as- -triazine hydrochloride
35.1 g (0.095 mol) of 3- (2'-hydroxy-3'-naphthoyl) -hydrazino-3-aminopyridine are boiled in 300 ml of isopropanol containing 15% hydrochloric acid for one hour, then the mixture is cooled, the resulting bordo-red The precipitate is filtered off and washed with ethanol to give 30.3 g (97.2%) of the product indicated in the title; M.p .: 246-2470C (from isopropanol).
Example 28 3- (3t, 4, S'-Tn'mnethoxyphenyl) - I .2-dilssydro pyrido- (3 .4-e) -as- -triazine hydrochloride
1.06 g (0.003 mol) of 3- (3 ', 4', 5'-trimethoxybenzoyl) hydrazino-3-aminopyridine hydrochloride are boiled in 50 ml of ethyl acetate containing 10% hydrochloric acid for one hour.
The resulting precipitate turns pink in the twentieth minute. At the end of the reaction time it is cooled, filtered off and washed with ethyl acetate. Yield: 1.0 g (100%); M.p .: 266-267 "C (from water).
Example 29 3- (4'-PyridylJ-1, 2-dllzydropynd <> (3, 4-e) -as-triazine-hydrochloride / l
1.75 g (0.0066 mol) of 4-isonicotinoylhydrazino-3-aminopyridine hydrochloride are refluxed in 150 ml of ethyl acetate containing 21% hydrochloric acid for two hours. The original substance is not dissolved, only its initially gray color changes to dark blue.
After the suspension has been cooled, the crystals are filtered off. Yield: 2.0 g (95.3%): m.p .: 287-288 "C (from dimethylformamide).
Example 30 3- (3 ', 5'-Dimethoxypherlyl) -1, 2-dihydropyrido (3,4-e) -as- -triazine hydrochloride
16.2 g (0.049 mol) of 3- (3 ', 5'-dimethoxybenzoyl) hydrazino -3-aminopyridine are boiled in 400 ml of isopropanol containing 15% hydrochloric acid for 2 hours with stirring. The precipitate formed at the beginning is filtered off at the end of the reaction after cooling. The substance, consisting of brick-red needle crystals, weighs 13.2 g (86.3%) and melts at 272-273 "C.
Example 31
3-Octylpyrido (3, 4-e) -as-triazine
To a solution of 40 g (0.12 mol) of 4-Pelargoylhydrazino-3-nitropyridin and 91.7 g (0.41 mol) of tin (II) chloride dihydrate in 500 ml of water, 800 ml of concentrated hydrochloric acid are added dropwise, while the Mixture is kept at a low boil. After the addition, boiling is continued for an hour, the yellow precipitate which has separated out is filtered off, washed with water, then, without any drying, in a solution of 138 g (42 centimoles) of potassium cyanoferrate (III) in a mixture of 700 ml of water and 113 ml of concentrated Ammonium hydroxide entered. The temperature of the suspension is kept at 0-5 ° C. for one hour with stirring. After filtering off, the precipitate is washed with water and then digested with chloroform after drying.
After the solvent has been concentrated, the product is crystallized from ethanol, 14.75 g (50%) of red, leafy crystals being obtained; M.p .: 46-470C.
Example 32
3 -Nonylpyrido (3,4-e) -as-triazine
28 g (0.1 mol) of 3-nitro-4-decanoylhydrazinopyridine are dissolved in 360 ml of an 18% strength solution of tin (II) chloride dihydrate, then 450 ml of concentrated hydrochloric acid are added dropwise to the solution. The mixture is refluxed for one hour. The yellow precipitate which separates out on cooling is filtered off and washed with water. While still moist, it is introduced into 450 ml of an 18% strength solution of potassium cyanoferrate (1 II) made alkaline with 75 ml of concentrated ammonium hydroxide and the mixture is kept at 0 for one hour. The brown precipitate thus obtained is filtered off, dried and extracted with chloroform to give 15 g (65.2%) of the product indicated in the title.
M.p .: 46 to 470C (from ethanol).
Example 33 3-Tridecylpyrido (3,4-e) -as-triazine
36.4 g (0.1 mol) of 4-myristoylhydrazino-3-nitropyridine are dissolved in a solution of 67.5 g (0.3 mol) of tin (II) chloride dihydrate in 400 ml of water, then 700 ml concentrated hydrochloric acid was added dropwise to the solution.
Then the solution or the precipitate formed later is boiled under reflux condenser for one and a half hours. After cooling and filtering off, the precipitate is washed with water, then the tin complex obtained is introduced without drying into a solution of 98.5 g (0.3 mol) of potassium cyanoferrate (III) in 500 ml of water that has been made alkaline with 75 ml of concentrated ammonium hydroxide. The mixture is kept at a temperature of 0-5 "C for one hour. After filtering off, the precipitate is washed with water, dried, and digested with chloroform, then the residue crystallizes from ethanol after concentrating the solvent, giving 19.5 g ( 62.2es give red crystals, m.p .: 65-660C.
Example 34 J-Ben 2vlpyrirk, (3, 4-e) -as-triazine
1.5 g (0.058 mol) of 3-benzyl-1,2-dihydropyrido (3,4-e) -as-triazine hydrochloride are in 15 ml of a solution of potassium cyanoferrate (III) made alkaline with 20% sodium hydroxide for 40 minutes after filtering off the aromatic product formed, it is washed thoroughly with water. This gives 1.5 g (89%) of a light brown amorphous substance; mp: 167-1680C (from ethanol).
Example 35 3- (Phenylethyl) -pyrido (3,4-e) -as-triazine
25 g (0.087 mol) of 4-phenylpropionylhydrazino-3-nitropyridine are dissolved in a solution of 59 g (0.26 mol) of tin (II) chloride dihydrate in 350 ml of water, then 610 ml of concentrated hydrochloric acid drop by drop at such a rate added that the reaction mixture is heated to a gentle boil. After the mixture has been boiled for a further hour, the precipitate which has separated out is cooled to 10 ° C., filtered off and washed with water until the acidic reaction disappears. 40.5 g of the egg-yellow-colored tin complex are obtained, which after drying in 320 ml of a 50 ml of concentrated ammonium hydroxide made alkaline aqueous solution of 40 g (0.012 mol) of potassium cyanoferrate (III) is introduced with stirring.
The mixture is then kept at 0-5 ° C. for one hour, the precipitate is filtered off and washed with ethanol. After drying, it is extracted with chloroform and the solvent is then concentrated, 10.6 g (51.7%) giving a glossy brown color Crystals give; m.p. 76 to 770C (from ethanol).
Example 36 3- (o-Hydroxyphenyl) -pyrido (3,4-e) -as-triazine
0.8 g (0.031 mol) of 3- (o-hydroxyphenyl) -1,2-dihydropyrido (3,4-e) -as-triazine hydrochloride are mixed with a solution of 2.0 g (0.006 mol) of potassium cyanoferrate (III) in 15 ml of water (previously made alkaline with 5 ml of concentrated ammonium hydroxide) oxidized for 45 minutes at 0-50C. The resulting red crystals turn brown while stirring. After filtering off, washing with water and recrystallization from ethanol, 0.65 g (95.3%) of a glossy crystalline substance with a melting point of 182-1 830C are obtained.
Example 37 3- (p-Hydroxyphenyi) -pyrido (3,4-e) -as-triazine
1.31 g (0.0044 mol) of 3- (p-hydroxyphenyl) -1,2-dihydro-pyrido (3,4-e) -as-triazine dihydrochloride are dissolved in 20 ml of an aqueous solution of 2.9 g (0.0088 mol) potassium cyanoferrate (III), which was previously made strongly alkaline with ammonium hydroxide, oxidized for one hour at a temperature below +5 "C. In the purple-colored, dark solution, the precipitate turns red. After the reaction time has elapsed the product is filtered off. Yield: 0.9 g (91.7%); m.p .: 288-289 "C (from ethanol).
Brick red crystals.
Example 38 3- (p -A nisyl) -pyrido (3,4-e) -as-triazine
42.1 g (0.14 mol) of 4-anisylhydrazino-3-nitropyridine are introduced into a solution of 98.3 g (0.44 mol) of tin (II) chloride dihydrate in 580 ml of water, then 1000 ml of concentrated Hydrochloric acid added dropwise. The mixture is then boiled for an hour. The resulting brick-red precipitate is filtered, suctioned off and, while still moist, added to 480 ml of a 20% solution of potassium cyanoferrate (III) cooled to OOC, which was previously made alkaline with 100 ml of concentrated ammonium hydroxide. The mixture is kept at 5 ° C. for one hour, then the precipitate formed is filtered off, dried and extracted with hot chloroform.
Concentration of the solution gives 20 g (58.2%) of the product indicated in the title; M.p .: 198 to 1990C.
Example 39 3- (3 ', 5'-Dimethoxyphenyl) -pyrido (3,4-e) -as-triazine
6.12 g (0.02 mol) of 3- (3 ', 5'-dimethoxyphenyl) -1,2-dihydropyrido (3,4-e) -as-triazine hydrochloride are mixed with a solution of 20 ml of ammonium hydroxide in 200 ml of water are added, then 80 ml of an aqueous solution containing 13.2 g (0.04 mol) of potassium cyanoferrate (III) are added at a temperature below 50.degree. After one hour, the boron-red precipitate is filtered off. When it is recrystallized from dimethylformamide, 5 g (93.3%) of the product indicated in the title are obtained; M.p .: 158-159 C.
Example 40
3- (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -pyridof3,4-e) -as-triazine
9.45 g (0.028 mol) 3- (3 ', 4', 5'-trimethoxyphenyl) -1,2-dihydropyrido (3,4-e) -as-triazine hydrochloride are in a preceding with 20 ml Ammonium hydroxide made alkaline solution of 18.45 g (0.056 mol) of potassium cyano ferrate (III) in 180 ml of water. After stirring the mixture for one hour at 5-10 "C, the precipitate is filtered off, dried and extracted with chloroform. Concentration of the solvent gives 5.7 g (68.2%) of red crystals; m.p .: 204-205" C ( from chloroform).
Example 41 3- (4'-Pyridyl) .pyrido (3, 4-e) -as-triazine
2.1 g (0.006 mol) 3- (4'-pyridyl) -1,2-dihydro-pyrido (3,4-e) - -as-triazine are added to 30 ml of a 20% aqueous solution, preceded by 10 ml concentrated ammonium hydroxide made alkaline solution of potassium cyanoferrate (III) for half an hour at oOC. After filtering off the precipitate, the product is extracted with chloroform.
Yield: 0.6 g (43.9%); M.p .: 169-170 "C (from chloroform).
Example 42 3 - (2'-Hydroxy-3'-naplzthyl) -pyrido (3, 4-e) -as-triazine
30.0 g (0.096 mol) of 3- (2'-hydroxy-3'-naphthyl) -1,2-dihydropyrido (3,4-e) -as-triazine hydrochloride are added to 450 ml of a previously 75 ml of concentrated ammonium hydroxide made alkaline 14% potassium cyanoferrate (III) solution. After stirring the mixture for one hour at room temperature, the brown precipitate is filtered off, washed thoroughly with water, dried and extracted with chloroform to give 10 g (38.2%) of the pure product indicated in the title; M.p .: 256-257 "C (from dimethylformamide).