Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Halogensteroide der Pregnanreihe der Formel
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worin R1 und R2 je eine freie, veresterte oder verätherte Hydroxygruppe oder R, zusammen mit R2 die Gruppe
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bedeuten, worin Z, und Z2 je einzeln einen aliphatischen, aromatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffrest oder Zl und Z2 zusammen eine Alkylen- oder Alkenylengruppe bedeuten und X für ein Fluor- oder Chloratom steht.
Die genannten veresterten Hydroxygruppen leiten sich insbesondere von gesättigten oder ungesättigten Carbonsäuren der aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen Reihe ab, insbesondere von solchen mit 1-18 Kohlenstoffatomen, z.B. der Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, der Buttersäuren, Valeriansäuren, wie n-Valeriansäure, oder Trimethylessigsäure, Trifluoressigsäure, der Capronsäuren, wie p-Tri- methyl-propionsäure oder Diäthylessigsäure, der Oenanth-, Caprvl-, Pelargon-, Caprin-, Undecylsäuren, der Undecylensäure, der Laurin-, Myristin-, Palmitin- oder Stearinsäuren, der blsäure, oder einer Cyclopropan-, butan-, -pentan- und -hexancarbonsäure, einer Cyclopropylmethancarbonsäure, Cyclobutylmethancarbonsäure, Cyclopentyläthancarbonsäure, Cyclohexyläthancarbonsäure, der Benzoesäure,
von Phenoxyalkansäure, wie Phenoxyessigsäure, von Dicarbonsäuren, wie Bernsteinsäure, Phthalsäure, Chinolinsäure, der Furan-2-carbonsäure, 5-terL -Butyl-furan-2-carbonsäure, 5-Brom-furan-2 -carbonsäure, der Nicotinsäure oder der Isonicotinsäure, oder von Sulfonsäuren, wie Benzolsulfonsäuren, oder von anorganischen Säuren, wie zB. Phosphor- oder Schwefelsäuren.
Eine verätherte Hydroxygruppe ist besonders eine solche, welche sich von Alkoholen mit 1-8 Kohlenstoffatomen ableitet, z.B. von niederaliphatischen Alkanolen, wie Äthylalkohol, Methylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, den Butyl- oder Amylalkoholen oder von araliphatischen Alkoholen, insbesondere von monocyclischen arylniederaliphatischen Alkoholen, wie Benzylalkohol, oder von heterocyclischen Alkoholen, wie a-Tetrahydropyranol oder -furanol.
Die Kohlenwasserstoffreste Z, bzw. Z2 können gleich oder verschieden, gesättigt oder ungesättigt, geradkettig oder verzweigt sein und sind vorzugsweise Niederalkyl-, wie Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, tert-Butyl-, Phenyl-, Tolyl- oder Xylylgruppen, die Benzyl- oder die Phenyläthylgruppe. Wenn Zl und Z2 zusammen eine Alkylen- bzw. Alkenylengruppe bedeuten, so bildet diese zusammen mit dem benachbarten C-Atom eine insbesondere von 5- oder 6gliedrigen cycloaliphatischen Ketonen, wie Cyclopentanon oder Cyclohexanon abgeleitete Cycloalkylidengruppe, d.h. eine Cyclopentyliden- oder Cyclohexylidengruppe. die auch ungesättigt und/ oder durch Alkylgruppen, z.B. Methylgruppen, substituiert sein kann.
Von den neuen Verfahrensprodukten sind insbesondere das 4,66,2 1 -Difluor-1 6,1 7-dihydroxy-3 ,20-dioxo-pregnadien und das 4,6-6-Chlor-21 -fluor-161,1 7x-dihydroxy-3,20-dioxo- -pregnadien und ihre 16- oder 1 7-Ester von niederaliphatischen Carbonsäuren, z.B. der Essigsäure, Propion-, Trimethylessig-, Valerian- oder Capronsäuren, oder entsprechende 16,17-Diester, ihre von niederaliphatischen Alkoholen abgeleiteten 16- oder 17-Monoäther oder die entsprechenden 16,17 Diäther und insbesondere ihre 16,17-Acetonide und 16,17 Ketale von Cyclopentanon und Cyclohexanon zu nennen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So weisen sie neben einer gestagenen und ovulationshemmenden Wirkung insbesondere eine ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung sowohl bei systemischer wie bei lokaler Applikation auf, wie sich im Tierversuch nachweisen lässt. Peroral verabreicht wirken die Verbindungen im Rohwattegranulomtest an der männlichen Ratte schon bei Dosen von ca. 0,03 mg/ kg, lokal appliziert im gleichen Test bei Dosen von 0,001 mg pro Tier. Eine progestative Wirkung im Clauberg-Test am Kaninchen tritt bei subkutaner Applikation bereits mit Dosen von ca. 0,003 und die Ovulationshemmung bei der Ratte in Dosen von ca. 0.03 bis 1 mglkg auf.
Besonders hervorzuheben ist das Ä q-6-Chlor-21-fluor- -16.1 7-dihydrnxy-3?)-dioxo-pregnadien- 16,1 7-acetonid, welches im Clauberg-Test eine maximale gestagene Wirkung mit 0,01 mg/kg subkutan und eine ausgesprochene ovulationshemmende Wirkung mit 0.1 mgfkg subkutan zeigt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen sind deshalb als antiinflammatorische Mittel und zur Steuerung der Fertilität geeignet.
Die genannten neuen Verbindungen sind ausserdem Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gelcenn- zeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
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worin R1 und R die für Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Fluor- oder Chlorwasserstoffsäure oder diese abgebenden Mitteln behandelt und die als Zwischenprodukt erhaltenen entsprechenden 7-Hydroxy-6G$-halogen-A4-3-ketone gleichzeitig oder nachfolgend dehydratisiert. Wenn erwünscht, werden die erhaltenen Verbindungen zu Derivaten weiterverarbeitet, indem man in den Verbindungen enthaltene veresterte Hydroxygruppen in Freiheit setzt oder Ketale spaltet und/ oder 16,17-Diole in ihre 16- oder 17-Monoester oder 16- oder 17-Monoäther oder in die 16,17-Diester oder 16,17-Diäther oder in die 16,1 7-Ketale überführt.
Unter Ver,vendung von zweckmässigerweise konzentrierten Fluor- oder Chiorwasser- stoffsäuren in geeigneten Lösungsmitteln, wie z.B. niederen aliphatischen Carbonsäuren, wie Eisessig, Propionsäure, oder Ketonen, wie Aceton, chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Methylenchlorid, oder schliesslich Äthern, wie z.B. Tetrahydrofuran, erhält man aus den genannten Epoxyden der Formel II die gewünschten A6-6-Halogenderivate der Formel I direkt.
Bei der Behandlung der 6,7-Epoxyde mit Halogenwasserstoffsäure abgebenden Mitteln erhält man intermediär die 70G-Hydroxy-6ss-halogenverbindungen. Die 7, -Hydroxy-6ss-fluorverbindungen werden auch erhalten, wenn man die Epoxyde mit Fluorwasserstoffsäure in Tetrahydrofuran behandelt. Aus den 7a-Hydroxy-6p-halogenverbindun- gen können die gewünschten A6-6-Halogenverbindungen durch die anschliessende Behandlung mit Halogenwasserstoffsäuren in einer niederen aliphatischen Carbonsäure, z.B.
Eisessig, erhalten werden.
Die nachträgliche Veresterung oder Verätherung, sowie Ketalisierung von allfälligen 16- und/oder 17-Hydroxygruppen in den erhaltenen Endstoffen wird ebenfalls in an sich bekannter Weise durchgeführt. Man setzt die Steroidalkohole z.B. mit reaktiven funktionellen Derivaten von Säuren, insbesondere der oben angeführten, wie Anhydriden oder Säurehalogeniden, um, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie Pyridin. Von den Verätherungsmethoden werden vorzugsweise solche verwendet, die alkalische Bedingungen vermeiden. Insbesondere werden Tetrahydropranyläther hergestellt.
Zur Darstellung der 16, 17-Ketale, z.B. der Acetonide oder Cyclopentanon- oder Cyclohexanon-ketale, setzt man die Ausgangsverbindungen mit den entsprechenden Ketonen in Gegenwart einer Säure wie Salzsäure, Perchlorsäure, oder einer Sulfonsäure, z.B. p-Toluolsulfonsäure, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Kohlenwasserstoff oder chlorierten Kohlenwasserstoff, einem Amid, wie Dimethylformamid oder einem Alkohol, um. Die Bildung der Ketale kann aber auch durch Umsetzen der 16,17-Diole mit Ketalen der betreffenden Ketone, wie z.B. Dimethyl- oder Diäthylketalen, erzielt werden.
Die gegebenenfalls auszuführende Freisetzung von veresterten Hydroxygruppen in 16- oder 17-Stellung oder die Spaltung von Ketalen geschieht zweckmässig durch saure Verseifung, z.B. durch Einwirkung von Salzsäure in Methanol.
Die Ausgangsstoffe können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Vorzugsweise werden die Ausgangsverbindungen der obigen Formel II z.B. dadurch hergestellt, dass man eine Verbindung der Formel
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in die entsprechende 16,17-gesättigte 16,17-Dihydroxyverbindung oder einen Ester derselben umwandelt, und, wenn erwünscht, veresterte oder verätherte Hydroxygruppen in Freiheit setzt oder Ketale spaltet und/oder gegebenenfalls erhaltene Verbindungen mit mindestens einer freien Hydroxygruppe in 16,17-Stellung in ihre 16- oder 17-Monoester oder 16oder 17-Monoäther oder in die 16,17-Diester oder 16,17-Di äther oder in die 16,17-Ketale überführt, wonach man die 6,7 Doppelbindung einführt und die erhaltenen A4, 6-Pregnadiene in an sich bekannter Weise, z.B. mit Phthalmonopersäure in die 6a,7x-Epoxyde der Formel II überführt.
Zur Einführung der 6,7-Doppelbindung behandelt man in an sich bekannter Weise z.B. mit einem dehydrierend wirkenden Chinon, wie Chloranil, z.B. in tert.-Butanol oder Amylalkohol oder Dichlordicyanbenzochinon in Gegenwart von Salzsäure, oder man halogeniert die 3-Enoläther der Verbindung der Formel II und spaltet Halogenwasserstoff aus den 6-Halogenderivaten, z.B. mittels Calciumcarbonat oder Lithiumcarbonat in Gegenwart eines Lithiumhalogenids in Dimethylformamid, ab.
Die oben formelmässig angegebene 16,17-Dehydroverbindung ihrerseits kann vorteilhaft in der Weise hergestellt werden, dass man ein Steroid der folgenden Partialformel
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worin Z Wasserstoff oder eine veresterte Carboxygruppe bedeutet, mit einem Diazogruppen-übertragenden Mittel umsetzt, das erhaltene 21-Diazo-20-keton der Partialformel
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mit Fluorwasserstoff umsetzt, und, wenn erwünscht, auf beliebiger Stufe funktionell abgewandelte Hydroxygruppen in freie Hydroxygruppen überführt oder freie Hydroxygruppen funktionell abwandelt. Diazo-übertragende Mittel sind in erster Linie Sulfonylazide, z.B. p-Tosylazid oder p-Carboxyphenylsulfonylazid. Die Umsetzung mit diesen Mitteln wird vorzugsweise in Gegenwart einer Base vorgenommen, z.B.
starker organischer Basen, wie Triäthylamin, oder anorganischer Basen, wie Natriumhydrid, und die Reaktion wird in einem Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, Chloroform oder Methylenchlorid, ausgeführt. Die Umsetzung des erhaltenen Diazoketons mit Fluorwasserstoff wird in einem Lösungsmittel, demgegenüber die Diazofunktion inert ist, z.B.
einem tertiären Alkohol, ausgeführt. Ausgehend z.B. von A516-3l,3-Acetoxy-20-oxo-pregnadien kann man nach dieser Methode in guter Ausbeute das a'6-38-Hydroxy-20-oxo-21- -fluor-pregnadien herstellen, das zunächst in 3-Stellung nach Oppenauer oxydiert und anschliessend mit Osmiumtetroxyd zum A4-1 6,1 7-Dihydroxy-3 ,20-dioxo-21 -fluor-pregnen umgesetzt wird.
Die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten Verbindungen können für die Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin dienen, welche die neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Die neuen Verbindungen können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die genannten Verbindungen können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel I
In eine Mischung von 400 ml Dioxan, 10 g 3,20-Dioxo -1 6l 7a-dihydroxy-21 -fluor-A4-pregnen- 16,1 7-acetonid und 7 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-benzochinon wird während 15 Minuten unter Rühren und Wasserkühlung Salzsäure eingeleitet. Nach weiteren 30 Minuten wird abgenutscht und mit Toluol nachgewaschen, worauf man das Filtrat mit Wasser wäscht, trocknet und im Vakuum eindampft. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Äther-Gemisch umkristallisiert, wo bei man das 3,20-Dioxo-1 fa,1 7a-dihydroxy-21 -fluor-A4,6- -pregnadien-16,17-acetonid vom F. 256-257,5 erhält.
Zu einer Lösung von 11,53 g des oben erhaltenen Diens in 720 ml Methylenchlorid gibt man unter Rühren 11,53 g 86S^ige m-Chlorperbenzoesäure. Nach 24 Stunden wird mit Toluol verdünnt, mit 2 n Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand filtriert man in Methylenchloridlösung durch 200 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) unter Nachwaschen mit 6 Liter Toluol Essigester (9:
:1)-Gemisch. Nach Eindampfen des Eluates im Vakuum wird aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch umkristallisiert. 7,01 g des so erhaltenen 3,20-Dioxo-6,7-epoxy - 16a,17a-dihydroxy-21 -fluor-A4-pregnen- 16,1 7-acetonids werden in 700 ml Chloroform gelöst, worauf man unter Eiskühlung und Rühren Salzsäure bis zur Sättigung einleitet und anschliessend 6 Stunden bei Zimmertemperatur stehenlässt.
Dann wird unter Rühren auf 1,2 Liter gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, abgetrennt, mit Methylenchlorid nachextrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand filtriert man in Toluollösung durch 210 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) unter Nachwaschen mit 9 Liter Toluol. Durch Umlösen des Rückstandes des im Vakuum eingedampften Filtrates aus Methylenchlorid-Äther erhält man das 3,20-Dioxo-6-chlor-16a,l7a- -dihydroxy-21 -fluor-#4,6-pregnadien-16,17-acetonid vom F. 238-2410
Der verwendete Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt werden:
Eine Lösung von 45 g 3ss-Hydroxy-20-oxo-21-fluor-#5,16- -pregnadien und 48 g Aluminiumisopropylat in 1,5 Liter Toluol und 360 ml Cyclohexanon wird während zwei Stunden im Stickstoffstrom gekocht.
Nach Abkühlen giesst man auf gesättigte Seignettesalz-lösung und extrahiert mehrmals mit Toluol. Die organischen Lösungen werden mit gesättigter Seignette-Lösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. worauf man die hochsiedenden Anteile bei 80" im Hochvakuum abdestilliert. Durch Chromatographie des Rückstandes an 2 kg < eFlorisil erhält man aus den mit Toluol-Essig ester-(9:l)-Gemisch eluierten Fraktionen das 3,20-Dioxo-21 -fluor-ZN4 l6-pregnadien, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther-Petroläther bei 163,5-165 schmilzt.
Zu einer Lösung von 7 g des oben erhaltenen 3,20-Dioxo -2l-fluor-A4,16-pregnadiens in 100 ml Benzol und 10 ml Pyridin gibt man unter Eiskühlung 5,8 g Osmiumtetroxyd und lässt 14% Stunden bei Zimmertemperatur stehen. Dann wird auf eine Lösung von 89,5 g Natriumsulfit und 89,5 g Kaliumhydrogencarbonat in 875 ml Wasser und 575 ml Methanol unter Nachspülen mit 100 ml Benzol gegossen. Nach Sstündigem Rühren versetzt man mit 3,75 Liter Chloroform und lässt während 30 Minuten rühren. Dann wird abgetrennt und noch zweimal mit Chloroform nachextrahiert. Die organischen Phasen werden mit halbgesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Nach Umlösen des Rückstandes aus Methylenchlorid-Aceton filtriert man das Kristallisat in Methylenchloridlösung durch 100 g Florisil unter Nachwaschen mit 3 Liter eines Toluol-Essig ester-(4:l)-Gemisches. Durch Kristallisation des Rückstandes des im Vakuum eingedampften Eluates aus einem Me thylenchlorid-Methanol-Äther-Gemisch wird das 3,20-Dioxo- - 1 6a 1 7 -dihydroxy-21 -fluor-A 4-pregnen erhalten. Es schmilzt nach erneutem Umlösen bei 220,5 - 221,50.
Zu einer siedenden Lösung von 38,32 g 3,20-Dioxo-16a,- 17a-dihydroxy-2l-fluor-4-pregnen in 9,5 Liter Aceton gibt man 38 ml konzentrierte Salzsäure. Nach 3minutigem Kochen wird noch 21 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen.
Dann giesst man auf 20 Liter halbgesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und extrahiert mehrmals mit Toluol. Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch unter Zugabe von etwas Pyridin erhält man das 3,20-Dioxo - I 6x,17 ,-dihydroxy-21 -fluor-A4-pregnen-16,17-acetonid vom Smp. 260-263,5.
Beispiel 2
Zu einer Mischung von 10,14 g 3,20-Dioxo-16n,17z-dihy- droxy-21-fluor-A4-pregnen-16,17-cyclopentanonid und 300 ml einer 2 n Lösung von Salzsäure in Dioxan gibt man unter Rühren bei 17 7,5 g 2,3-Dichlor 5,6-dicyano-benzochinon unter Nachwaschen mit 20 ml Dioxan. Nach 30 Minuten wird abgenutscht und mit Toluol und Methylenchlorid nachgewaschen. Das Filtrat wird mit Wasser, 1 -proz. Natronlauge und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft.
Den Rückstand filtriert man in Toluol-Lösung durch 100 g Florisil unter Nachwaschen mit 3 Liter Toluol-Essigester (4:1)-Gemisch. Nach Eindampfen der Filtrate im Vakuum erhält man das 3,20-Dioxo-16α,17α-dihydroxy-21-fluor-A4-6- -pregnadien-16,17-cyclopentanonid, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther bei 209-214 schmilzt.
Zu einer Lösung des oben erhaltenen Diens in 350 ml Methylenchlorid gibt man unter Rühren 5,9 g 86%ige m Chlorperbenzoesäure. Nach 24stündigem Stehen bei Zimmertemperatur wird mit Toluol verdünnt, mit 2 n Natronlauge gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe 3,20-Dioxo-6,7-epoxy-16x,17a-dihydroxy-21- -fluor-#4-pregnen-16,17-cyclopentanonid wird in 590 ml Chloroform gelöst, worauf man unter Eiskühlung Salzsäure bis zur Sättigung einleitet. Nach sechsstündigem Stehen bei Zimmertemperatur verdünnt man mit Methylenchlorid und wäscht mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser. Der Rückstand der getrockneten und im Vakuum eingedampften organischen Lösung wird an 250 g Florisil chromatographiert.
Aus den mit Toluol-Essigester (49:1)- Gemisch eluierten Fraktionen erhält man das 3,20-Dioxo-6 -chlor-l 6a,l 7a-dihydroxy-21 -fluor-A496-pregnadien-16,17-cy- clopentanonid, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther bei 233-234" schmilzt.
Der verwendete Ausgangsstoff kann folgendermassen hergestellt werden:
Zu einer Mischung von 10 g 3,20-Dioxo-16x,17a-dihy- droxy-21 -fluor-A4-pregnen und 100 ml Cyclopentanon gibt man unter Rühren 0,5 ml 70-proz. Perchlorsäure. Nach 20 Minuten ist alles in Lösung gegangen. 80 Minuten später wird auf 200 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den Rückstand filtriert man, gelöst in Toluol-Essigester-(4:1)-Gemisch, durch 100 g Florisil , unter Nachwaschen mit demselben Lösungsmittelgemisch.
Aus dem im Vakuum eingedampften Filtrat wird das 3,20-Dioxo-1 6a,l7r;-dihydroxy-71-fluor-a4-pregnen- -16,17-cyclopentanonid erhalten, das nach Umlösen aus Methylenchlorid-Äther bei 218-229" schmilzt.
Beispiel 3
Eine Mischung von 1,6 g 3,20-Dioxo-6-chlor-16sc,17oc-di- hydroxy-2l -fluor-A4,6-pregnadien- 16,1 7-acetonid und 54 ml 90-proz. Ameisensäure lässt man während 22 Stunden in einem Bad von 42" stehen. Dann wird im Vakuum eingedampft, in Toluol gelöst und erneut im Vakuum eingedampft.
Den Rückstand versetzt man mit einer Mischung bestehend aus 90 ml Methanol, 2,7 ml 60-proz. Perchlorsäure und 27 ml Tetrahydrofuran. Nach 15stündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird auf Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Va kuum eingedampft. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Äther erhält man das 3,20-Dioxo-6 -chlor-16cc-17-dihydroxy-21 -fluor-A4'6-pregnadien vom Smp.
212-214".
Beispiel 4
1,18 g 3 ,20-Dioxo-6,21 -difluor-16a-acetoxy-17a-hydroxy- -A4X6-pregnadien werden in einer Mischung von 270 ml Aceton, 30 ml Methanol und 1,2 ml konzentrierter Salzsäure gelöst, worauf man 7 Tage bei Zimmertemperatur stehen lässt.
Dann wird auf 100 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung und 200 ml gesättigte Kochsalzlösung gegossen und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft, worauf man den Rückstand in einem Toluol-Essigester-(9:l)-Gemisch löst und unter Nachwaschen mit 500 ml desselben Gemisches durch 30 g Aluminiumoxid (Aktivität II) filtriert. Nach Eindampfen des Filtrates im Vakuum wird aus einem Methylenchlorid-Äther-Gemisch umkristallisiert, wobei man das 3,20-Dioxo-6,21-difluor-16a, 17z-dihydroxy-A4^6-pregnadien-16,17-acetonid vom Smp. 235 237 erhält.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 3,262 g 3,20-Dioxo-6-chlor-16a,170s- -dihydroxy-21-fluor-A4s6-pregnadien in 30 ml Acetophenon gibt man unter Rühren 0,15 ml 70-proz. Perchlorsäure. Nach 16 Stunden wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt und mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert.
Die organischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Zur Entfernung des überschüssigen Acetophenons erwärmt man den Rückstand im Hochvakuum auf 80 bis 90". Darauf wird an 120 g Florisilup chromatographiert. Mit Toluol-Essigester-(49:l)-Gemisch wird das 3,20-Dioxo-6-chlor-16a,17lx-dihydroxy-21-fluor- -a46-pregnadien-16,17-acetophenonid eluiert. Nach Umlösen aus Äther-Pentan erhält man 2,04 g vom Smp. 153-154".
The present invention relates to a process for the preparation of new halogen steroids of the pregnane series of the formula
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wherein R1 and R2 each represent a free, esterified or etherified hydroxyl group or R, together with R2 the group
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denote, in which Z and Z2 each individually represent an aliphatic, aromatic or araliphatic hydrocarbon radical or Zl and Z2 together denote an alkylene or alkenylene group and X denotes a fluorine or chlorine atom.
The esterified hydroxyl groups mentioned are derived in particular from saturated or unsaturated carboxylic acids of the aliphatic, aromatic or heterocyclic series, in particular from those having 1-18 carbon atoms, e.g. formic acid, acetic acid, propionic acid, butyric acids, valeric acids, such as n-valeric acid, or trimethyl acetic acid, trifluoroacetic acid, caproic acids, such as p-trimethylpropionic acid or diethyl acetic acid, oenanthic, capric, pelargonic, capric, undecylic acids , the undecylenic acid, the lauric, myristic, palmitic or stearic acids, the blood acid, or a cyclopropane, butane, pentane and hexane carboxylic acid, a cyclopropylmethane carboxylic acid, cyclobutylmethane carboxylic acid, cyclopentylethane carboxylic acid, cyclohexylethane carboxylic acid,
of phenoxyalkanoic acid, such as phenoxyacetic acid, of dicarboxylic acids, such as succinic acid, phthalic acid, quinolinic acid, furan-2-carboxylic acid, 5-tert-butyl-furan-2-carboxylic acid, 5-bromo-furan-2-carboxylic acid, nicotinic acid or isonicotinic acid , or of sulfonic acids, such as benzenesulfonic acids, or of inorganic acids, such as. Phosphoric or sulfuric acids.
An etherified hydroxy group is particularly one which is derived from alcohols having 1-8 carbon atoms, e.g. of lower aliphatic alkanols, such as ethyl alcohol, methyl alcohol, propyl alcohol, isopropyl alcohol, the butyl or amyl alcohols or of araliphatic alcohols, in particular of monocyclic aryl-lower aliphatic alcohols, such as benzyl alcohol, or of heterocyclic alcohols such as a-tetrahydropyranol or -tetrahydropyranol.
The hydrocarbon radicals Z or Z2 can be identical or different, saturated or unsaturated, straight-chain or branched and are preferably lower alkyl, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl, phenyl, Tolyl or xylyl groups, the benzyl or the phenylethyl group. If Zl and Z2 together denote an alkylene or alkenylene group, this together with the adjacent carbon atom forms a cycloalkylidene group derived in particular from 5- or 6-membered cycloaliphatic ketones such as cyclopentanone or cyclohexanone, i.e. a cyclopentylidene or cyclohexylidene group. which are also unsaturated and / or by alkyl groups, e.g. Methyl groups, may be substituted.
Of the new process products are in particular the 4,66,2 1-difluoro-1 6,1 7-dihydroxy-3, 20-dioxo-pregnadiene and the 4,6-6-chloro-21 -fluoro-161,1 7x- dihydroxy-3,20-dioxo- -pregnadiene and their 16- or 17-esters of lower aliphatic carboxylic acids, eg of acetic acid, propionic, trimethyl acetic, valeric or caproic acids, or the corresponding 16,17-diesters, their 16- or 17-monoethers derived from lower aliphatic alcohols or the corresponding 16,17 dieters and in particular their 16,17-acetonides and 16 To name 17 ketals of cyclopentanone and cyclohexanone.
The new compounds obtainable according to the invention have valuable pharmacological properties. In addition to a gestagenic and ovulation-inhibiting effect, they have, in particular, a pronounced anti-inflammatory effect both with systemic and with local application, as can be demonstrated in animal experiments. Administered orally, the compounds act in the raw cotton granuloma test in male rats at doses of about 0.03 mg / kg, and when applied locally in the same test at doses of 0.001 mg per animal. A progestative effect in the Clauberg test on rabbits occurs with subcutaneous application already with doses of approx. 0.003 and the inhibition of ovulation in rats with doses of approx. 0.03 to 1 mg / kg.
Particularly noteworthy is the q-6-chloro-21-fluoro-16.1 7-dihydroxy-3?) -Dioxo-pregnadiene-16.1 7-acetonide, which in the Clauberg test had a maximum gestagenic effect of 0.01 mg / kg subcutaneously and shows a pronounced ovulation-inhibiting effect with 0.1 mgfkg subcutaneously.
The new compounds obtainable according to the invention are therefore suitable as anti-inflammatory agents and for controlling fertility.
The new compounds mentioned are also intermediates for the preparation of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
The process according to the invention is characterized in that a compound of the formula
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wherein R1 and R have the meanings given for formula I, treated with fluoric or hydrochloric acid or agents releasing them and the corresponding 7-hydroxy-6G $ -halo-A4-3-ketones obtained as an intermediate product are dehydrated simultaneously or subsequently. If desired, the compounds obtained are processed into derivatives by liberating the esterified hydroxyl groups contained in the compounds or cleaving ketals and / or 16,17-diols into their 16- or 17-monoesters or 16- or 17-monoethers or in the 16,17 diesters or 16,17 dieters or converted into the 16,1 7-ketals.
Using expediently concentrated hydrofluoric or hydrochloric acids in suitable solvents, e.g. lower aliphatic carboxylic acids such as glacial acetic acid, propionic acid, or ketones such as acetone, chlorinated hydrocarbons such as chloroform or methylene chloride, or finally ethers, such as e.g. Tetrahydrofuran, the desired A6-6 halogen derivatives of the formula I are obtained directly from the epoxides of the formula II mentioned.
When the 6,7-epoxides are treated with agents that release hydrohalic acid, the intermediate 70G-hydroxy-6ss-halogen compounds are obtained. The 7, -hydroxy-6ss-fluoro compounds are also obtained when the epoxides are treated with hydrofluoric acid in tetrahydrofuran. The desired A6-6 halogen compounds can be obtained from the 7a-hydroxy-6p-halogen compounds by the subsequent treatment with hydrohalic acids in a lower aliphatic carboxylic acid, e.g.
Glacial acetic acid.
The subsequent esterification or etherification, as well as ketalization of any 16- and / or 17-hydroxyl groups in the end products obtained is also carried out in a manner known per se. The steroid alcohols are used e.g. with reactive functional derivatives of acids, especially those listed above, such as anhydrides or acid halides, in order, preferably in the presence of a tertiary base such as pyridine. Of the etherification methods, preference is given to using those which avoid alkaline conditions. In particular, tetrahydropranyl ethers are produced.
To represent the 16, 17-ketals, e.g. the acetonides or cyclopentanone or cyclohexanone ketals, the starting compounds are combined with the corresponding ketones in the presence of an acid such as hydrochloric acid, perchloric acid or a sulfonic acid, e.g. p-toluenesulfonic acid, in a suitable solvent such as a hydrocarbon or chlorinated hydrocarbon, an amide such as dimethylformamide or an alcohol. The formation of the ketals can, however, also be achieved by reacting the 16,17-diols with ketals of the ketones concerned, e.g. Dimethyl or diethyl ketals can be achieved.
The release of esterified hydroxyl groups in the 16- or 17-position or the cleavage of ketals, which may have to be carried out, is expediently carried out by acid saponification, e.g. by the action of hydrochloric acid in methanol.
The starting materials can be prepared in a manner known per se. Preferably the starting compounds of formula II above are e.g. produced by a compound of the formula
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converts into the corresponding 16,17-saturated 16,17-dihydroxy compound or an ester thereof, and, if desired, liberates esterified or etherified hydroxy groups or cleaves ketals and / or optionally obtained compounds with at least one free hydroxy group in 16,17- Position in their 16- or 17-monoester or 16 or 17-monoether or in the 16,17-diester or 16,17-di ether or in the 16,17-ketals, after which one introduces the 6.7 double bond and the obtained A4, 6-pregnadienes in a manner known per se, e.g. converted with phthalic monoperic acid into the 6a, 7x-epoxides of the formula II.
To introduce the 6,7 double bond, one treats in a manner known per se e.g. with a dehydrating quinone such as chloranil, e.g. in tert-butanol or amyl alcohol or dichlorodicyanobenzoquinone in the presence of hydrochloric acid, or the 3-enol ethers of the compound of formula II are halogenated and hydrogen halide is cleaved from the 6-halogen derivatives, e.g. by means of calcium carbonate or lithium carbonate in the presence of a lithium halide in dimethylformamide.
The 16,17-dehydro compound given above in terms of its formula can for its part advantageously be prepared in such a way that a steroid of the following partial formula is obtained
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in which Z is hydrogen or an esterified carboxy group, the 21-diazo-20-ketone obtained of the partial formula is reacted with a diazo group-transferring agent
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reacts with hydrogen fluoride, and, if desired, functionally modified hydroxyl groups are converted into free hydroxyl groups or free hydroxyl groups are functionally modified at any stage. Diazo transfer agents are primarily sulfonyl azides, e.g. p-Tosylazide or p-Carboxyphenylsulfonylazid. The reaction with these agents is preferably carried out in the presence of a base, e.g.
strong organic bases such as triethylamine or inorganic bases such as sodium hydride and the reaction is carried out in a hydrocarbon such as benzene or toluene, chloroform or methylene chloride. The reaction of the diazo ketone obtained with hydrogen fluoride is carried out in a solvent to which the diazo function is inert, e.g.
a tertiary alcohol. Starting e.g. from A516-3l, 3-acetoxy-20-oxo-pregnadiene can be prepared in good yield by this method, the a'6-38-hydroxy-20-oxo-21- fluoropregnadiene, which is initially in the 3-position Oppenauer is oxidized and then reacted with osmium tetroxide to A4-1 6,1 7-dihydroxy-3, 20-dioxo-21-fluoroprene.
The compounds produced according to the present invention can be used for the production of pharmaceutical preparations for use in human or veterinary medicine which contain the new pharmacologically active substances described above as active substances together with a pharmaceutical carrier material. The new compounds can also serve as starting materials for the production of other valuable compounds.
The compounds mentioned can also be used as feed additives.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
Example I.
In a mixture of 400 ml of dioxane, 10 g of 3,20-dioxo-6l of 7a-dihydroxy-21-fluorine-A4-pregnene-16,1 7-acetonide and 7 g of 2,3-dichloro-5,6-dicyano -benzoquinone is passed in hydrochloric acid for 15 minutes with stirring and water cooling. After a further 30 minutes, it is suction filtered and washed with toluene, whereupon the filtrate is washed with water, dried and evaporated in vacuo. The residue is recrystallized from a methylene chloride-ether mixture, where the 3,20-dioxo-1 fa, 1 7a-dihydroxy-21-fluoro-A4,6- -pregnadiene-16,17-acetonide of F. 256- 257.5 received.
To a solution of 11.53 g of the diene obtained above in 720 ml of methylene chloride, 11.53 g of 86S ^ ige m-chloroperbenzoic acid are added with stirring. After 24 hours, it is diluted with toluene, washed with 2N sodium hydroxide solution and water, dried and evaporated in vacuo. The residue is filtered in methylene chloride solution through 200 g of aluminum oxide (activity II), washing with 6 liters of toluene ethyl acetate (9:
: 1) mixture. After the eluate has been evaporated in vacuo, it is recrystallized from a methylene chloride-ether mixture. 7.01 g of the 3,20-dioxo-6,7-epoxy-16a, 17a-dihydroxy-21-fluoro-A4-pregnene-16,1 7-acetonide obtained in this way are dissolved in 700 ml of chloroform, whereupon the mixture is cooled with ice and stirring, introduces hydrochloric acid until saturation and then leaves for 6 hours at room temperature.
Then, while stirring, it is poured onto 1.2 liters of saturated sodium hydrogen carbonate solution, separated off, re-extracted with methylene chloride, washed with water, dried and evaporated in vacuo. The residue is filtered in toluene solution through 210 g of aluminum oxide (activity II), washing with 9 liters of toluene. The 3,20-dioxo-6-chloro-16a, 17a-dihydroxy-21-fluoro- # 4,6-pregnadiene-16,17-acetonide from is obtained by redissolving the residue of the filtrate from methylene chloride-ether which has been evaporated in vacuo F. 238-2410
The raw material used can be produced as follows:
A solution of 45 g of 3ss-hydroxy-20-oxo-21-fluoro- # 5,16- -pregnadiene and 48 g of aluminum isopropoxide in 1.5 liters of toluene and 360 ml of cyclohexanone is boiled for two hours in a stream of nitrogen.
After cooling, it is poured onto saturated Seignette salt solution and extracted several times with toluene. The organic solutions are washed with saturated Seignette solution, dried and evaporated in vacuo. whereupon the high-boiling fractions are distilled off at 80 "under high vacuum. Chromatography of the residue on 2 kg of eFlorisil gives 3,20-dioxo-21-fluorine from the fractions eluted with toluene-ethyl acetate (9: 1) mixture -ZN4 l6-pregnadiene, which melts at 163.5-165 after dissolving from methylene chloride-ether-petroleum ether.
5.8 g of osmium tetroxide are added to a solution of 7 g of the 3,20-dioxo-2l-fluoro-A4,16-pregnadiene obtained above in 100 ml of benzene and 10 ml of pyridine, while cooling with ice, and the mixture is left to stand at room temperature for 14%. It is then poured onto a solution of 89.5 g of sodium sulfite and 89.5 g of potassium hydrogen carbonate in 875 ml of water and 575 ml of methanol while rinsing with 100 ml of benzene. After stirring for 5 hours, 3.75 liters of chloroform are added and the mixture is left to stir for 30 minutes. It is then separated off and extracted twice more with chloroform. The organic phases are washed with semi-saturated sodium chloride solution, dried and evaporated in vacuo.
After the residue has been redissolved from methylene chloride-acetone, the crystals in methylene chloride solution are filtered through 100 g of Florisil, washing with 3 liters of a toluene-ethyl acetate (4: 1) mixture. By crystallization of the residue of the eluate which has been evaporated in vacuo from a methylene chloride-methanol-ether mixture, the 3,20-dioxo- - 1 6a 1 7 -dihydroxy-21-fluoro-A 4-pregnen is obtained. After redissolving it melts at 220.5 - 221.50.
38 ml of concentrated hydrochloric acid are added to a boiling solution of 38.32 g of 3,20-dioxo-16a, 17a-dihydroxy-2l-fluoro-4-pregnene in 9.5 liters of acetone. After boiling for 3 minutes, it is left to stand for a further 21 hours at room temperature.
Then it is poured into 20 liters of semi-saturated sodium hydrogen carbonate solution and extracted several times with toluene. The organic solutions are washed with water, dried and evaporated in vacuo. Crystallization of the residue from a methylene chloride-ether mixture with the addition of a little pyridine gives the 3,20-dioxo-I 6x, 17-dihydroxy-21-fluorine-A4-pregnene-16,17-acetonide with a melting point of 260 -263.5.
Example 2
To a mixture of 10.14 g of 3,20-dioxo-16n, 17z-dihydroxy-21-fluoro-A4-pregnen-16,17-cyclopentanonide and 300 ml of a 2N solution of hydrochloric acid in dioxane are added with stirring at 17 7.5 g of 2,3-dichloro 5,6-dicyano-benzoquinone, washing with 20 ml of dioxane. After 30 minutes, it is suction filtered and washed with toluene and methylene chloride. The filtrate is with water, 1 percent. Washed sodium hydroxide solution and water, dried and evaporated in vacuo.
The residue is filtered in toluene solution through 100 g of Florisil, washing with 3 liters of toluene-ethyl acetate (4: 1) mixture. After evaporating the filtrates in vacuo, the 3,20-dioxo-16α, 17α-dihydroxy-21-fluoro-A4-6- -pregnadiene-16,17-cyclopentanonide is obtained, which after dissolving from methylene chloride-ether at 209- 214 melts.
5.9 g of 86% strength m chloroperbenzoic acid are added with stirring to a solution of the diene obtained above in 350 ml of methylene chloride. After standing for 24 hours at room temperature, it is diluted with toluene, washed with 2N sodium hydroxide solution, dried and evaporated in vacuo. The crude 3,20-dioxo-6,7-epoxy-16x, 17a-dihydroxy-21- -fluoro- # 4-pregnen-16,17-cyclopentanonide obtained in this way is dissolved in 590 ml of chloroform, whereupon hydrochloric acid is added while cooling with ice initiates saturation. After standing for six hours at room temperature, it is diluted with methylene chloride and washed with saturated sodium hydrogen carbonate solution and water. The residue of the dried and evaporated organic solution is chromatographed on 250 g of Florisil.
From the fractions eluted with toluene-ethyl acetate (49: 1) mixture, the 3,20-dioxo-6-chloro-l 6a, l 7a-dihydroxy-21-fluoro-A496-pregnadiene-16,17-cy- clopentanonide, which melts at 233-234 "after dissolving from methylene chloride-ether.
The raw material used can be produced as follows:
0.5 ml of 70 percent strength is added to a mixture of 10 g of 3,20-dioxo-16x, 17a-dihydroxy-21-fluorine-A4-pregnen and 100 ml of cyclopentanone with stirring. Perchloric acid. After 20 minutes everything went into solution. 80 minutes later, it is poured onto 200 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution, extracted with methylene chloride, washed with water, dried and evaporated in vacuo. The residue is filtered, dissolved in a toluene / ethyl acetate (4: 1) mixture, through 100 g of Florisil, washing with the same solvent mixture.
The 3,20-dioxo-1 6a, l7r; -dihydroxy-71-fluoro-a4-pregnen-16,17-cyclopentanonide is obtained from the filtrate which has been evaporated in vacuo, which after dissolving from methylene chloride-ether at 218-229 " melts.
Example 3
A mixture of 1.6 g of 3,20-dioxo-6-chloro-16sc, 17oc-di-hydroxy-2l-fluorine-A4,6-pregnadiene-16,17-acetonide and 54 ml of 90 percent strength. Formic acid is left to stand in a 42 "bath for 22 hours. It is then evaporated in vacuo, dissolved in toluene and again evaporated in vacuo.
The residue is mixed with a mixture consisting of 90 ml of methanol, 2.7 ml of 60 percent strength. Perchloric acid and 27 ml of tetrahydrofuran. After stirring for 15 hours at room temperature, it is poured onto water, extracted with methylene chloride, washed with water, dried and evaporated in vacuo. Crystallization of the residue from methylene chloride-ether gives 3,20-dioxo-6-chloro-16cc-17-dihydroxy-21-fluoro-A4'6-pregnadiene of mp.
212-214 ".
Example 4
1.18 g of 3,20-dioxo-6,21-difluoro-16a-acetoxy-17a-hydroxy-A4X6-pregnadiene are dissolved in a mixture of 270 ml of acetone, 30 ml of methanol and 1.2 ml of concentrated hydrochloric acid, whereupon let stand for 7 days at room temperature.
It is then poured onto 100 ml of saturated sodium hydrogen carbonate solution and 200 ml of saturated sodium chloride solution and extracted several times with methylene chloride. The organic solutions are washed with water, dried and evaporated in vacuo, whereupon the residue is dissolved in a toluene-ethyl acetate (9: l) mixture and filtered through 30 g of aluminum oxide (activity II), washing with 500 ml of the same mixture. After the filtrate has been evaporated in vacuo, it is recrystallized from a methylene chloride-ether mixture, the 3,20-dioxo-6,21-difluoro-16a, 17z-dihydroxy-A4 ^ 6-pregnadiene-16,17-acetonide of mp 235 237 received.
Example 5
To a solution of 3.262 g of 3,20-dioxo-6-chloro-16a, 170s-dihydroxy-21-fluoro-A4s6-pregnadiene in 30 ml of acetophenone is added 0.15 ml of 70 percent strength while stirring. Perchloric acid. After 16 hours, saturated sodium hydrogen carbonate solution is added and the mixture is extracted several times with methylene chloride.
The organic solutions are washed with water, dried and evaporated in vacuo. To remove the excess acetophenone, the residue is heated to 80 to 90 "in a high vacuum. It is then chromatographed on 120 g of Florisilup. The 3,20-dioxo-6-chloro-16a is obtained with toluene-ethyl acetate (49: 1) mixture , 17lx-dihydroxy-21-fluoro-a46-pregnadiene-16,17-acetophenonide eluted. After redissolving from ether-pentane, 2.04 g of melting point 153-154 "are obtained.