Verfahren zur Herstellung von neuen Piperidinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Piperidinderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass Piperidinderivate der allgemeinen Formel I,
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in welcher R1 einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit höch stens 10 Kohlenstoffatomen, die Cinnamylgruppe, eine unsubstituierte oder am Benzolkern durch
Halogen bis Atomnummer 35 oder niedere Alkyl oder Alkoxygruppen substituierte Phenyl-(niederal kyl)-gruppe mit höchstens 12 Kohlenstoffatomen, in der die Phenylgruppe mit der niederen Alkylgruppe statt direkt auch über Sauerstoff, die Carbonyl- gruppe, Hydroxymethylengruppe, Iminogruppe, Al kanoyloxymethylengruppe, Alkyliminogruppe, Alke nyliminogruppe oder Alkanoylimdnogruppe verbun den sein kann, bedeutet und R2 und R8 eine Alkylgruppe mit 2-4 Kohlenstoff atomen bedeuten,
und ihre Additionssalze mit anor- ganischen oder organischen Säuren wertvolle phar makologische Eigenschaften, insbesondere analgeti sche sowie antitussive und teilweise auch zentral dämpfende Wirksamkeit bei günstigem therapeuti schem Index besitzen.
Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze, z. B. der Fumarate des 1 - [1 -(3-Hydroxy-3-phenylpropyl)- 4-propyl-4piperidyl]- 1-butanon, des 1-[1-(3-Phenylpropyl)- 4 propyl4-pipendylj- 1-butanon, 1- [ 1-(2-Anilinoäthyl)4-propyl-4-piperidyl]- 1-butanon und des 1-[1-Cinna myl4propyl4-piperidyl] 1-butanon, lässt sich z. B.
durch Messung der durch ihre intraperitoneale oder orale Verabreichung an Mäuse Bewirkten Verlängerung der IReaktionszeit bei der Reizung des Schwanzes durch Wärmestrahlung gemäss der Versuchsanordnung von H.
Friebel und Cl. Reichle, Arch. exp.Path. und Pharmakol. 226, 551 (1955) nachweisen. Gemäss den Ver suchssresultaten sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I mit der n-Propylgruppe als R8 und ihre Salze starke Analgetica; solche mit andern Gruppen Rs, wie der Aethyl- und n-Butylgruppe, milde bis mittlere Analgetica.
Die antitussive Wirksamkeit der obengenannten und weiterer Verbindungen der allgemeinen Formel I zeigt sich beispielsweise bei intravenöser Applikation an Katzen nach der Methode von R. Domenjoz, Arch.exp.
Path. und Pharmakol. 215, 19-24(1952).
Eine weitere Methode zum Nachweis der antitussiven Wirksamkeit ist die Bestimmung der durch subeutane oder orale Verabreichung der Prüfsubstanzen bewirkten Hemmung des durch Schwefeldioxid ausgelösten Reizhustens von Meerschweinchen: In einem Vorversuch zur Auswahl der Versuchstiere werden in einer Plexiglaskammer männliche Meerschweinchen einem bei Atmosphärendruck durchströmenden SOrCO-Luft- Gemisch vom konstanten Mischungsverhältnis von 20 ml : 1,5 Liter: 10,5 Liter pro Minute bis zum Eintritt des Hustens bzw. maximal 120 sec. ausgesetzt. JDie Beurteilung des Husteneintritts erfolgt durch Inspektion.
Die mit Husten reagierenden Meerschweinchen (ca. 2/3 aller Tiere) werden in Gruppen von je 6 Tieren zusammengefasst. Solche Versuchstiergruppen erhalten ca. 24 Stunden nach dem Vorversuch die Prüfsulbstanz in verschidenen, zur Ermittlung der ED50 in mg/kg geeigneten Dosen subeutan oder peroral verabreicht. Die Reizgasexposition erfolgt in gleicher Weise wie beim Vorversuch nach 30 und nach 90 Minuten nach Applikation der Prüfsubstanzen. Die Beurteilung des Husten- eintritts erfolgt wiederum durch Inspektion.
Aus den bei verschiedenen Dosen ermittelten Prozentzablen von auf SO2 nicht mehr reagierenden Tieren wird die bei 50 % der Tiere den Husteneintritt verhinderrade Dosis = ED50 durch graphische Interpolation mit dem Wahrscheinlich- keitsnetz Schleicher und Schüll 298 1/2 ermittelt.
Me neuen PiperidindeAvate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annchmbaren Säureadditionssalze eignen sich als Wirkstoffe für pharmazeutische Präparate zur linderung und Behebung von Schmerzen verschiedener Genese sowie des Hustenreizes. Die Verabreichung kann oral, rektal oder parenteral enfolgen.
In den Verbindungen der allgemeinenFormel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangs- stoffen ist R1 beispielsweise durch Alkylgruppen, wie die Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Iso- propyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek.
Butyl-, n- Pently-, Isopentyl-, n-Hexyl-, n-Heptyl-, n- Octyl-, n-Nonyl-, oder n-lDecylgruppe; durch A1- kenylgruppen, wie die Allyl, Crotyl-, 1wMIethyl- allyl- oder 2-Methylallylgruppe;
; durch die Benzyl- gruppe, die p-Fluor-, o-, m- oder p-Chlor-, p- Brom-, 3,4-Dichlor-, p-Methyl-, p-Isopropyl-, p- Methoxy-, p-Aethoxy-, p-Isopropoxy-, 3,4-Dimeth- oxy-, 3,4,5-Trimethoxy-, Benzylgruppe, die im Benzolkern unsubstituierte 2-Phenyläthyl-, 3-Phenylpropyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 2-Phen- oxyäthyl-, 3-Phenoxypropyl-, 4-Phenoxybutyl-, Phenacyl-, 2-Benzoyläthyl-, 3-Benzoylpropyl-, 2 Hydroxy-2-phenyläthyl-, 2-Methyoxy-2-phenyläthyl-, 2-Methoxy-2-phenyläthyl-, 2-Aethoxy-2-phenyl äthyl,
3-Hydroxy-3-phenylpropyl, 3-Methoxy-3phenylpropyl-, 3-Aethoxy-3-phentylpropyl, 4-Hydroxy-4-phenylbutyl-, 4-Methoxy-4-phenylbutyl-, 4-Aethoxy-4-phenylbutyl-, 2-Acetoxy-2-phenyl äthyl, 2-Propionoxy-2-phenyläthyl-, 3-Acetoxy-30 phenylpropyl-, 3-Propionoxy-3-phenylpropyl- oder 4-Acetoxy-4-phenylbutylgruppe oder durch gdie ent- sprechenden, im Benzolkern analog den vorgenann- ten Benzylgruppen substituierten Gruppen;
; durch Methyl-, ethyl-, n-Propyl-, die in ihrer -Stel- lung durch die Anilino-, o-Toluidino-, m-Toluidi- no-, p-Toluidino-, 3,4-Xylidino-, 2,6-Xylidino-, p-Aethyl-anilino-, m-Fluoranilino-, p-Fluoranili- no-, o-Chloranilino-, m-Chloranilino, p-Chloranilino-, p-Bromanilino-, o-Anisidino-, m-Anisidino-, p-Anisidino-, o-Phenetidino-, m-Pheneti- dino-, p-Phenetidino-, N-Methyl-anilino-, N- Aethyl-anilino, N-n-Propyl-anilino-, N-Allylanilino-, N-Phenylacetamido-, (N-o-Tolylacetamido)-,
(N-m-Tolyl-acetamido)-, (N-p-Tolyl-acetamido)-, (N-3,4-Xylyl-acetamido)-, (N-2,6-Xylylacetamido)-, (N-Mesityl-acetamido)-, (N-p-Acthylphenyl-acetamido)-, (N-m-Fluorphenyl-acetamido)-, (N-o-Chlorphenyl-acetamido)-, (N-m-Chlorphenylacetamido)-(N-p-Chlorphenyl-acetamido)-, (N-3,4 Dichlorphenyl-acetamido)-, (N-p-Bromphenyl-acetamido), (N-m-Methoxyphenyl-acetamido)-, (N-p Methoxyphenyl-acetamido)-, (N-p-Acthoxypenylacctamido)- oder (N-p-Propoxyphenyl-acctamido) gruppe substituiert sind.
Zur Herstellunlg der neuen Piperidinderivate der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionnsalze setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II.
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in welcher R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel III, R1QH in welcher R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung hat, um und führt gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure über.
Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei Raumtemperatur oder mässig erhöhter Temperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie z. B. Aethanol, Aceton, Diäthylketon oder Dimethylformamid. Ge ,vünschtenfalls wird sie durch Zusatz säurebinldender Mittel, wie z. B. Kaliumcarbonat, und/oder von Kataly Esatoren, wie z. B. Kaliumjodid, beschleunigt. Als reak tionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel III eignen sich insbesondere Halogenwasser- stoffsäureester, wie Bromid, Chloride und Jodide, weiter Arensulfonsäureester, z.B. p-Toluolsulfonsäureester.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel Il sind ihrerseits neue Verbindungen.
Um zu Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II zu gelangen, setzt man beispielsweise zunächst niedere Isonipecontinsäurealkylester oder Isonipecotamid mit Chlorameisensäurchonzylester um, führt die so erhaltenen 1-Benzyloxy-carbonylisonipectinsäureester bzw.
das nach anschliessender Wasserabspaltung aus dem Amid erhaltene 1-Carbobenzyloxy-isonipeeotonitril analog der oben angegebenen Reaktionssolge in ihre Alkali metallderivate über und kondensiert letztere mit Allylbzw. (2-Propinyl)-halogeniden. Die erhaltenen 4-Allylbzw. 4-(2-Propinyl)-1- benzyloxycarbonylisonipecotinsäureester bzw.
-isonipecotonitrile werden entweder direkt mit Magnesium-organischen Verbindungen umgesetzt und in den Reaktionsprodukten die 1-Carbobenzyloxygruppe durch Behandlung mit Bromwasserstoff in Eisessig abgespalten, oder man spaltet zuerst die Carbobenzyloxygruppe in gleicher Weise ab und verwendet dann bei der anschliessenden Grignard-Reaktion die doppelt-molare Menge an Magnesium-organischer Verbindung. Gewünschtenfalls führt man die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Additions- salz mit einer anorganischen oder organischen Säure über.
Gewünschtenfalls werden die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Piperidin derivate der allgemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung eines Piperidinderivates der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Methanol oder Aethanol, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther zu Methanol, ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzeeimittel können anstelle freier Basen pharmazeutisch annehmtba- re Säureadditonssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Piperidinderivaten der allgemeinen Formel I kann z. B. Salzsäure. 13 romwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methan!sulfonsäure, Aethansulfonsäure, ss-Hydro- xyäthansulfonsäure, Essigsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessig- säure, Mandelsäure, Embonsäure, 1 ,5-Naphthalindisul- fonsäure oder Cyclohexylaminlsulfonsäure verwendet werden.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel
In einem 250 ml Vierhalskolben wird in üblicher Weise aus 2.21 g Magnesium und 10,82 g Propylbromid in 35 ml abs. Aether die Lösung der Grienard-Verbin- dung hergestellt. Dann werden 4.18 g 4-Propyl-isonipe cotinsäure-äthvlester in 25 ml abs. Aether zugetropft, 45 ml abs. Toluol zugegeben, der Aether abdestilliert und dann das Reaktionsgemisch 15 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird es mit Wasser und 2-n.
Salzsäure zersetzt. Die organische Phase wird nach Zusatz von Aether abgetrennt, mit konz. Ammoniak und Sole durchgeschüttelt, getrocknet und eingedampft.
Der Rückstand von 1,3 g rohem 1-(4-Propyl-4piperidyl)- lXbutanon wird sofort mit 1,3 g 2-Phenyläthvlbromid. 2 9 Natriumcarbonat und wenig Natriumjodid in 18 ml Aceton 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird das Reaktionsgemiseh genutscht, das Nutscheut mit Aceton gewaschen, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen. Die Methvlenchloridlösung wird ebenfalls filtriert. einstedampft und der Rückstand destilliert. Das 1 [(2-Phenyläthyl)-4-propyl-piperidyl]- 1-butanon siedet bei 135 140 /0.02 Torr. Daraus wird durch Lösen in Aether und Versetzen mit 95 0/o der theoretischen Menge Fumarsäure das Fumarat hergestellt, Smp.
1760.
In analoger Weise werden hergestellt: 1-[1-(3-Phenyl-propyl)-4-propyl-4-piperidyl] -1-butanon-fumarat, Smp. 172-1730, 1- [1-(2-Anilino-äthyl)-4-propyl-4-piperidyl] -1-butanon-fumarat, Smp. 146-148", 1-(1-Cin,namyl-4-propyl-4-piperidyl)-1 -butanon-fu- marat, -Smp. 178179o, 1- [1 (2-Phenoxy-äthyl)-4-prnpyl-4-pipen.dyl] - 1- butanon-fumarat, Smp. 159160o, 1- [3-Hydroxy-3-phenylpropyl)-4-propyl-4-piperi dyl] -1-butanon-fumarat.
Der im obigen Beispiel benötigte 4-Propyl-isonipe- cotinsäureäthylester wird wie folgt hergestellt: a) In einem 750ml Vierhalskolben werden unter Stickstoff zu 22,8 g Brombenzol in 180 ml Aether unter Rühren 2,03 g in kleine Stücke zerschnittener Lithiumdraht zugegeben, wobei der Aether zu sieden beginnt.
Nachdem die Reaktion nachgelassen hat, wird das Gemisch noch 2 l/2 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Zur erhaltenen Lösung von Phenyllithium werden 35,4 g Triphenylmethan in 150 ml abs. 1,2-Dimethoxyäthyn auf einmal zugegeben, wobei sich die Lösung infolge Bildung des Triphenylmethyllithiums tiefrot färbt und leicht siedet. Nach 20 Minuten Rühren bei Raumetemperatur werden 42,3 g 1-Benzyloxycarbonyl-isonipecotinsäure äthylester (hergestellt durch Umsetzung von Isonipecotinsäure-äthylester in Gegenwart von l-n. Natriumbicarbonatlösung) in 50 ml abs. Aether bei 28 zugegeben.
Unter leichter Temperaturerhöhung entfärbt sich die tiefrote Lösung. Sie wird 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschliessend mit 18.2 g Propylbromid in 40 ml abs. Aether auf einmal versetzt. Das Gemisch wird 2 1/2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, wobei es sich gelblich färbt und Lithiumbromid ausfällt. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch mit 40 ml Wasser zersetzt und im Rotationsverdampfer fast bis zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 50 ml Aether aufgenommen und die erhaltene Aetherlösung dreimal mit 2-n. Salzsäure ausgezogen. Hierauf wird die Aetherlösung getrocknet und eingedampft und der Rückstand über Nacht stehengelassen. Das gesamte Gemisch wird in kaltem Methanol suspendiert. das Triphenylmethan abgenutscht und das Filtrat eingedampft.
Der Rückstand wird im Hochvakuum destilliert. wobei der 1-Benzyloxycarbonyl-4- Propyl-isonipecotinsäure-äthylester bei 175-185 0/0,07 Torr übergeht.
b) 8,0 g 1-Benzyloxyearbonyl-4-propyl- isonipecotinsäure-äthylester werden mit 40 ml einer gesättigten Lösung von Bromwasserstoff in Eisessig und 9 ml abs.
Aether in einem 100 mol Rundkolben mittels Magnetrührer 2 Stunden gerührt. Die am Anfang starke Kohiendioxidentwicklung lässt allmählich nach. Dann wird die Lösung im Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand in 6-n. Salzsäure aufgenommen. Die salzsaure Lösung wird mit Aether gewaschen, dann unter guter Kühlung mit konz. Ammoniaklösung alkalisch gestellt und mit Chloroform ausgezogen. Die Chloroformlösung wird getrocknet, eingedampft und der zurückbleibende 4-Propyl-isonipecotinsäure-äthylester möglichst rasch weiter umgesetzt.
Process for the preparation of new piperidine derivatives
The present invention relates to a process for the preparation of new piperidine derivatives with valuable pharmacological properties.
It has surprisingly been found that piperidine derivatives of the general formula I,
EMI1.1
in which R1 is an aliphatic hydrocarbon radical with a maximum of 10 carbon atoms, the cinnamyl group, an unsubstituted or on the benzene nucleus
Halogen up to atom number 35 or lower alkyl or alkoxy groups substituted phenyl (lower alkyl) group with a maximum of 12 carbon atoms, in which the phenyl group with the lower alkyl group instead of directly via oxygen, the carbonyl group, hydroxymethylene group, imino group, alkanoyloxymethylene group, alkylimino group , Alkenylimino group or Alkanoylimdno group can be verbun, and R2 and R8 are an alkyl group with 2-4 carbon atoms,
and their addition salts with inorganic or organic acids have valuable pharmacological properties, in particular analgesic as well as antitussive and in some cases also centrally depressant effectiveness with a favorable therapeutic index.
The analgesic effectiveness of the compounds of general formula I and their salts, e.g. B. the fumarates of 1 - [1 - (3-Hydroxy-3-phenylpropyl) -4-propyl-4-piperidyl] -1-butanone, of 1- [1- (3-phenylpropyl) -4 propyl4-pipendylj- 1- butanone, 1- [1- (2-anilinoethyl) 4-propyl-4-piperidyl] -1-butanone and 1- [1-Cinnamyl4propyl4-piperidyl] 1-butanone, can be z. B.
by measuring the prolongation of the reaction time caused by their intraperitoneal or oral administration to mice when the tail is irritated by thermal radiation according to the experimental arrangement by H.
Friebel and Cl. Reichle, Arch. Exp.Path. and Pharmakol. 226, 551 (1955). According to the test results, the compounds of general formula I with the n-propyl group as R8 and their salts are strong analgesics; those with other groups Rs, such as the ethyl and n-butyl groups, mild to moderate analgesics.
The antitussive effectiveness of the abovementioned and other compounds of general formula I is evident, for example, when administered intravenously to cats by the method of R. Domenjoz, Arch.exp.
Path. and Pharmakol. 215: 19-24 (1952).
Another method to prove the antitussive effectiveness is the determination of the inhibition of the sulfur dioxide-induced irritable cough of guinea pigs caused by subeutane or oral administration of the test substances: In a preliminary experiment for the selection of the test animals, male guinea pigs are exposed to SOrCO air flowing through at atmospheric pressure in a plexiglass chamber. Mixture with a constant mixing ratio of 20 ml: 1.5 liters: 10.5 liters per minute until the onset of the cough or a maximum of 120 seconds. JThe onset of a cough is assessed by inspection.
The guinea pigs that react with coughs (approx. 2/3 of all animals) are combined in groups of 6 animals each. Such test animal groups receive the test substance in various doses suitable for determining the ED50 in mg / kg administered subeutanely or orally approximately 24 hours after the preliminary test. The irritant gas exposure takes place in the same way as in the preliminary test after 30 and 90 minutes after application of the test substances. The onset of a cough is assessed by inspection.
From the percentages of animals that no longer react to SO2 at different doses, the dose which prevents coughing in 50% of the animals is determined by graphical interpolation with the Schleicher and Schüll 298 1/2 probability grid.
The new PiperidindeAvate of the general formula I and their pharmaceutically acceptable acid addition salts are suitable as active ingredients for pharmaceutical preparations for the relief and elimination of pain of various origins and of coughing stimuli. Administration can be oral, rectal or parenteral.
In the compounds of the general formula I and the associated starting materials mentioned below, R1 is, for example, represented by alkyl groups such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.
Butyl, n-pently, isopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, or n-l-decyl group; by alkenyl groups, such as the allyl, crotyl, 1mMethylallyl or 2-methylallyl group;
; by the benzyl group, the p-fluorine, o-, m- or p-chlorine, p-bromine, 3,4-dichloro, p-methyl, p-isopropyl, p-methoxy, p-ethoxy, p-isopropoxy, 3,4-dimethoxy, 3,4,5-trimethoxy, benzyl group, the unsubstituted 2-phenylethyl, 3-phenylpropyl, 2-phenylpropyl, 4 -Phenylbutyl-, 2-phenoxyethyl-, 3-phenoxypropyl-, 4-phenoxybutyl-, phenacyl-, 2-benzoylethyl-, 3-benzoylpropyl-, 2-hydroxy-2-phenylethyl-, 2-methyoxy-2-phenylethyl- , 2-methoxy-2-phenylethyl-, 2-ethoxy-2-phenylethyl,
3-Hydroxy-3-phenylpropyl, 3-methoxy-3-phenylpropyl-, 3-ethoxy-3-phenylpropyl, 4-hydroxy-4-phenylbutyl-, 4-methoxy-4-phenylbutyl-, 4-ethoxy-4-phenylbutyl-, 2-acetoxy-2-phenyl ethyl, 2-propionoxy-2-phenylethyl, 3-acetoxy-30 phenylpropyl, 3-propionoxy-3-phenylpropyl or 4-acetoxy-4-phenylbutyl group or by g the corresponding im Benzene nucleus analogously to the abovementioned benzyl groups substituted groups;
; by methyl, ethyl, n-propyl, which in their position by the anilino, o-toluidino, m-toluidino, p-toluidino, 3,4-xylidino, 2, 6-xylidino, p-ethyl-anilino, m-fluoroanilino, p-fluoroanilino, o-chloroanilino, m-chloroanilino, p-chloroanilino, p-bromoanilino, o-anisidino, m- Anisidino, p-anisidino, o-phenetidino, m-phenetidino, p-phenetidino, N-methyl-anilino, N-ethyl-anilino, Nn-propyl-anilino, N-allylanilino, N-Phenylacetamido-, (No-Tolylacetamido) -,
(Nm-Tolyl-acetamido) -, (Np-Tolyl-acetamido) -, (N-3,4-Xylyl-acetamido) -, (N-2,6-Xylylacetamido) -, (N-Mesityl-acetamido) - , (Np-ethylphenyl-acetamido) -, (Nm-fluorophenyl-acetamido) -, (No-chlorophenyl-acetamido) -, (Nm-chlorophenylacetamido) - (Np-chlorophenyl-acetamido) -, (N-3,4 dichlorophenyl -acetamido) -, (Np-bromophenyl-acetamido), (Nm-methoxyphenyl-acetamido) -, (Np methoxyphenyl-acetamido) -, (Np-Acthoxypenylacctamido) - or (Np-propoxyphenyl-acctamido) group are substituted.
To prepare the new piperidine derivatives of the general formula I and their acid addition salts, a compound of the general formula II is used.
EMI2.1
in which R2 and R3 have the meaning given under formula I, with a reactive ester of a compound of the general formula III, R1QH in which R1 has the meaning given under formula I, and if desired converts the compound of the general formula I obtained into an addition salt with an inorganic or organic acid.
The reaction is preferably carried out at room temperature or at a moderately elevated temperature in a suitable organic solvent, such as. B. ethanol, acetone, diethyl ketone or dimethylformamide. If desired, it is made by adding acid-binding agents, such as. B. potassium carbonate, and / or of Kataly Esatoren such. B. potassium iodide, accelerated. Particularly suitable reactive esters of compounds of the general formula III are hydrogen halide esters, such as bromide, chlorides and iodides, and arenesulfonic acid esters, e.g. p-toluenesulfonic acid ester.
The starting materials of the general formula II are themselves new compounds.
In order to obtain starting materials of the general formula II, lower alkyl isonipecontate or isonipecotamide, for example, is first reacted with concyl chloroformate.
the 1-carbobenzyloxy-isonipeeotonitrile obtained after subsequent dehydration from the amide is converted into its alkali metal derivatives analogously to the above reaction sequence and the latter condenses with allyl or. (2-propynyl) halides. The obtained 4-allyl or. 4- (2-propynyl) -1- benzyloxycarbonylisonipecotinic acid ester or
-isonipecotonitriles are either reacted directly with organic magnesium compounds and the 1-carbobenzyloxy group in the reaction products is split off by treatment with hydrogen bromide in glacial acetic acid, or the carbobenzyloxy group is split off first in the same way and then the double-molar one is used in the subsequent Grignard reaction Amount of magnesium-organic compound. If desired, the compound of the general formula I obtained is converted into an addition salt with an inorganic or organic acid.
If desired, the piperidine derivatives of the general formula I obtained by the process according to the invention are then converted in the customary manner into their addition salts with inorganic and organic acids. For example, a solution of a piperidine derivative of the general formula I in an organic solvent, such as diethyl ether, methanol or ethanol, is mixed with the acid desired as the salt component or a solution of the same and this is separated immediately or after adding a second organic liquid, such as. B. diethyl ether to methanol, precipitated salt.
For use as active ingredients for pharmaceuticals, pharmaceutically acceptable acid addition salts can be used instead of free bases; H. Salts with those acids, the anions of which show either no or desired pharmacological effect of their own at the dosages in question.
It is also advantageous if the salts to be used as active ingredients can be readily crystallized and are not or only slightly hygroscopic. For salt formation with piperidine derivatives of the general formula I, for. B. hydrochloric acid. 13 Hydrogenic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, β-hydroxyethanesulfonic acid, acetic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, benzoic acid, salicylic acid, phenyl acetic acid, mandelic acid -Naphthalene disulfonic acid or cyclohexylamine sulfonic acid can be used.
The following example explains the preparation of the new compounds of general formula I.
The temperatures are given in degrees Celsius.
example
In a 250 ml four-necked flask, 2.21 g of magnesium and 10.82 g of propyl bromide in 35 ml of abs. Ether produced the solution of the Grienard compound. Then 4.18 g of 4-propyl-isonipe cotinic acid ethereal ester in 25 ml of abs. Ether added dropwise, 45 ml abs. Toluene was added, the ether was distilled off and the reaction mixture was then refluxed for 15 hours. Then it is with water and 2-n.
Hydrochloric acid decomposes. The organic phase is separated after the addition of ether, with conc. Ammonia and brine shaken, dried and evaporated.
The residue of 1.3 g of crude 1- (4-propyl-4piperidyl) - 1Xbutanone is immediately mixed with 1.3 g of 2-phenylethyl bromide. 2 9 sodium carbonate and a little sodium iodide in 18 ml acetone boiled under reflux for 12 hours. The reaction mixture is then suction filtered, the suction filter is washed with acetone, the filtrate is evaporated and the residue is taken up in methylene chloride. The methylene chloride solution is also filtered. evaporated and the residue distilled. The 1 [(2-phenylethyl) -4-propyl-piperidyl] -1-butanone boils at 135 140/0.02 Torr. The fumarate is prepared from this by dissolving it in ether and adding 95% of the theoretical amount of fumaric acid, mp.
1760.
The following are prepared in an analogous manner: 1- [1- (3-phenyl-propyl) -4-propyl-4-piperidyl] -1-butanone fumarate, melting point 172-1730, 1- [1- (2-anilino- ethyl) -4-propyl-4-piperidyl] -1-butanone fumarate, m.p. 146-148 ", 1- (1-Cin, namyl-4-propyl-4-piperidyl) -1-butanone fumarate , -Smp. 178179o, 1- [1 (2-phenoxy-ethyl) -4-prnpyl-4-pipen.dyl] -1-butanone fumarate, mp 159160o, 1- [3-hydroxy-3-phenylpropyl) -4-propyl-4-piperidyl] -1-butanone fumarate.
The ethyl 4-propyl-isonipe-cotinate required in the above example is prepared as follows: a) In a 750 ml four-necked flask, under nitrogen, 2.03 g lithium wire cut into small pieces are added to 22.8 g bromobenzene in 180 ml ether with stirring the ether begins to boil.
After the reaction has subsided, the mixture is refluxed for a further 2 1/2 hours.
To the solution of phenyllithium obtained, 35.4 g of triphenylmethane in 150 ml of abs. 1,2-Dimethoxyethyn was added all at once, the solution turning deep red and boiling slightly as a result of the formation of the triphenylmethyllithium. After stirring for 20 minutes at room temperature, 42.3 g of 1-benzyloxycarbonyl-isonipecotinic acid ethyl ester (prepared by reacting isonipecotinic acid ethyl ester in the presence of 1-N sodium bicarbonate solution) in 50 ml of abs. Ether added at 28.
The deep red solution becomes discolored with a slight increase in temperature. It is stirred for 10 minutes at room temperature and then with 18.2 g of propyl bromide in 40 ml of abs. Aether moved at once. The mixture is stirred for 2 1/2 hours at room temperature, whereupon it turns yellowish and lithium bromide precipitates. The reaction mixture is then decomposed with 40 ml of water and evaporated almost to dryness in a rotary evaporator. The residue is taken up in 50 ml of ether and the ether solution obtained three times with 2-n. Extracted hydrochloric acid. The ethereal solution is then dried and evaporated and the residue is left to stand overnight. The entire mixture is suspended in cold methanol. the triphenylmethane suction filtered and the filtrate evaporated.
The residue is distilled in a high vacuum. whereby the 1-benzyloxycarbonyl-4-propyl-isonipecotinic acid ethyl ester passes over at 175-185 0 / 0.07 Torr.
b) 8.0 g of 1-benzyloxyearbonyl-4-propyl isonipecotinic acid ethyl ester are mixed with 40 ml of a saturated solution of hydrogen bromide in glacial acetic acid and 9 ml of abs.
Ether was stirred in a 100 mol round-bottom flask using a magnetic stirrer for 2 hours. The initially strong carbon dioxide development gradually subsides. Then the solution is evaporated in a rotary evaporator and the residue in 6-n. Hydrochloric acid added. The hydrochloric acid solution is washed with ether, then with good cooling with conc. Ammonia solution made alkaline and extracted with chloroform. The chloroform solution is dried and evaporated, and the remaining ethyl 4-propyl-isonipecotinate is reacted further as quickly as possible.