CA1194873A - Procede de preparation de nouveaux produits derives de l'acide 2-amino thiazolyl 2-oxyimino acetamido bicyclo-octene carboxylique - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne un procédé pour préparer les nouveaux produits de formule: < IMG > isomères syn, racémiques ou optiquements actifs où R est hydrogène, alkyle, linéaire ou ramifié, alkényle ou alkynyle (C halométhyle, hydroxyméthle ou acyloxyméthyle, X est un oxygène ou un soufre éventuellement oxydé, A est un hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium,d'ammonium ou de base organique aminée où A est un ester facilement clivable, ainsi que les sels des produits I avec les acides minéraux ou organiques. Ces produits possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (-).

Description

8~

La presente invention a pour objet un procede pour preparer les produits de formule generale I:

/ ~

~ OR ~`' ~ R

isomeres syn, racemiques ou optiquement actifs dans laquelle R represente:
- un atome d'hydrogene - un radical alkyle lineaire ou ramifie, alkenyle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, eventuellement substitué, Rl représente un atome d'hydrogene, un radical méthyle, halo-méthyle, hydroxymethyIe ou acyloxymethyle,X représente un atome d'oxygene ou un atome de soufre éventu-ellement oxyde, A représente un atome d'hydroyene, un equivalent de metal al-calin, alcalino-terreux, de magnesium, d'ammonium ou d'une base organique aminee ou ~ represente un yroupement ester facilement clivable, ainsi que les sels des produits de formule I aved les acides mine-raux ou organiques~
Par~ni l~s valeurs de R on peut citer:
a) le~ radicaux methyle, ethyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-b1~t~1e, tert-butyle, pentyle, iso-pentyle, sec-pentyle, tert-pentyle, neo~pentyle, hexyle, i.so-hexyle, sec-hexyle, tert-hex~le;
bl les radicaux vinyle~ allyle, l-propenyle, butenyle, pente-nyle, hexenyl~;
_ J -c) les radicaux ethynyle, propargyle, butynyle;
Les radicaux indiqués ci-dessus aux paragraphes a) a c) peuvent eux-mêmes etre substitues par un ou plusieurs radicaux tels que les radicaux carboxy eventuellement sali~és ou esterifies, alkoxycarbonyle tel que methoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, carbamoyle, diméthyl-carhamoyle, amino, di-alkylamino tel que diméthyl amino, diéthylamino, alkylamino tel que méthyla~ino, halogene tel que chlore, brome, iode, alkoxy tel que rnethoxy, éthox~, propyloxy, alkylthio tel que méthylthio, ethylthio, aryle tel ~ue phenyle, ou aryle hété-rocyclique tel que tétrazolyle, arylthio tel que phénylthio eventuellement substitue, aryle heterocyclique-thio tel que tétrazolylthio ou thiadia~olylthio, eventuellement substitue par un alkyle tel que méthyle.
Parmi les valeurs de Rl on peut citer:
- un atome d'hydrGgene, les radicaux chloromethyle, bromo-méthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle.
Parmi les valeurs de X on peut citer:
- un atome d'oxygene, un atome de soufre, un groupement ~-sulfoxyde, un groupement ~-sulfoxyde ou un groupement sul~one.
Parmi les valeurs de A on peut citer un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut citer, parmi les bases organiques, la méthylamine, la propylamine, la trimethylamine, la diethyla-mine, la triéthylaminc, la N,N-dimethylethanolamlne, le tris (hydroxymethyl) amino méthane, l'éthanolamine/ la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzy-lamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la M-Méthylglucamine.
On peut citer entre autres groupements ester ~acile-ment ~livables que peut représenter A, les groupemen-ts me-thoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopropyloxyméthyle, ~-métho-Y.yéthyle, ~l-étho~yéthyle, méthylthiométhyLe, éthylthiomé-thyle, i.sopropyLthiornéthyle, pivaloyloxyméthyle, acétoY.y -?~.~.9~873 methyle, propionyloxymethyle, butyrylox~methyle, isobuty-ryloxymethyle, valeryloxymethyle, isovaleryloxymethyle, propionyloxyethyle, isovaleryloxyethyle, l-acetoxyethyle, l-acetoxypropyle, l-acetoxyhexyle, l-acetoxyheptyle, phta-lidyle ou 5,6-dimethoxy phtalidyle, methoxy-carbonyloxy-methyle, l-methoxycarbonyloxyethyle, l-ethoxycarbonyloxy-ethyle.
Les produits de formule (I) peuvent egalement se pre-senter sous forme de sels d'acides oryaniques ou mineraux.
Parmi les acides avec lesquels on peut salifier le ou les groupements amino des produits I, on peut citer en-tre autres, les acides acetique, trifluoroacetique, maleique, tartrique, methanesulfonique, benzene sulfonique, p-toluène sulfonique, phosphorique, sulfurique, chlorhydrique, bromhy-drique.
Les produits peuvent également se presenter sous forme de sels internes.
L'invention a plus particulièrement pour objet un procede pour preparer les produits de formule generale (I) telle que definie ci-dessus dans laquelle R represente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, lineaire ou ramifie, ayant de 1 à 3 atomes de carbone, eventuellement substitue par un radical carboxylique libre, esterifie ou salifie, ou par un radical amino, X r~présente un atome de soufre et représente un atome d'hydrogene, ainsi que leurs sels avec les acides mineraux ou organiques.
L~invention a plus pa~ticulièrement pour objet un procéde pour preparer les produits suivants:
- ].'a-ide 7 ~2~2-amino thiazol-4-yl) 2-(methoxyimino) acétyl~
amin~ 8-o~o 4-thia l-aza bicyclo ~4,2,oJ' oct-2-èn 2-carboxy-lique i,omère syn, sous la forme racémique ou optiquement a~tive, ses sels avec les métaux alcallns, alcalino-terreux, le ma~ne~3illm, l'ammoniaque, les bases oryaniques aminees et les acides e~ ses esters avec les groupemen-ts facilement 9~3 clivables;
- l'acide 7 ~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino) ace-tyl~amino~ 8-oxo 4-thia l-aza bicyclo C4, 2, O~ oct-2-en 2-carboxylique isomere syn, sous la forme racemique ou optique-ment active, ses sels avec les metaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminees et les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables;
- l'acide 7 ~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(carboxyrnethoxyimino) acetyl~amino~ 8-oxo 4-thia l-aza bicyclo ~4, 2, OJoct-2-èn 2-carboxylique isomère syn, sous la forme racemique ou optique-ment active, ses sels avec les metaux alcalins, a~calino-terreux, le magnesium, l'ammoniaque, les bases organiques aminees et les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables.
Il est entendu que les produits de formule I precites peuvent se presenter - soit sous la forme indiquee par ladite formule I
- soit sous la forme de produits de formule Iz ~ N H H
\~(~/CONH ~ Rl I z dans la~uelle R, Rl, A et X ont la signification precedente.
Enfin, on doit indiquer que les produits de formule I comportent toujours l'lsomérie cis et sont numerotes selon la nomenclature sui-~ante:

r 6 ~ 4 O ~

rapportée par exemple dans le brevet américain USP 4.166.816.
les produits racémiques sont donc appelés 6RS, 7RS.
Le procédé de préparation des produits de formule (I), telle que définie précedemment et de leurs sels avec les acides, est caracterise en ce que l'on traite un produit de formule II, racem.ique ou optiquement actif:

H2 ~ X II
~ ~ R

dans laquelle X, Rl et A ont la signification indiquee ci-dessus, par un acide de formule III: NHR' S ~
~ / CO2H III

O~R~
ou un derive fonctionnel de cet acide, formu].e III dans la-~uelle R' represente un atome d'hydrogane ou un groupement protecteux du radical amino et R" représente un groupement protecteur du radica]. hydrox~le ou R" represente R, pour o~tenir un produit de formule IV racémique ou optiquement actif:

~3A~

NHRI

S N
~ CON~ ~ ; IV

\0 R" C02~

dans laquelle R', R" , Rl et A ont la signification précé-dente, produit que l'on soumet si nécessaire o~i désiré
l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dan~ un ordre quelconque:
a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements esters ou du ou ~es groupements protecteurs;
b) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques;
c) salification par un acide du ou des radicaux amino;
d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit opti-quement actif.
En plus des groupements cités ci-dessus, le groupe-ment ester facilement éliminable que peut représenter A
peut être par exemple l'ester formé avec les radicaux butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, 2-acétoxyéthyle, 2-propionyloxyéthyle,

2-butyryloxyéthyle.
On peut éyalement citer les xadicaux 2-iodoéthyle, ~,%-trichloroéthyle, vi.nyle, al.lyle, éthynyle, propynyle, benz~le, 4-méthoxybenzyle, 4-nitrobenzyle, phényléthyle, trityle, diphénylméthyle, 3,4-diméthoxyphényle.
On peu~ éyaleJnent citer les radicaux phényle, 4-chlorophényle, tolyle, tert-blltylphényle.

Le grol~pement protecteux du radical amino que peut representer R' peut être par exemple un radical all~yle de 1 à 6 atomes de carbone tel que, preférentiellement, tert-butyle ou tert-amyle. R' peut également représenter un grou-pement acyle, aliphatique, aromatique ou hétérocyclique ou un groupe carbamoyle. On peut citer les groupements alcanoyle inférieurs tels que par exemple formyle, acétyle, propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succi-nyle, pivaloyle. R' peut egalement representer un groupe alkoxy ou cycloalkoxycarbonyle in~erieur tel que par exemp~e, methoxycarbonyle, ethoxycarbonyle, propoxycarbonyle, l-cyclo-propylethoxycarbonyle, isopropyloxycarbonyle, butyloxycarbonyle, tert-butyloxycarbonyle, pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, un groupe benzoyle, toluolyle, naphtoyle, phtaloyle, mesyle, phenylacétyle, phenylpropionyle ou un groupe aralcoxycar-bonyle, tel que benzyloxycarbony]e.
Les groupements acyles peuvent être substitues par exemple par un atome de chlore, de brome, d'iode ou de fluor.
On peut citer les radicaux chloroacetyle, dichloroacetyle, trichloroacetyle, bromoacetyle ou trifluoroacétyle.
R' peut egalement representer un groupement aralkyle inferieur tel que benzyle, 4-methoxybenzyle, phenylethyle, trityle, 3,4-di-metho~ybenzyle ou benzhydryle.
R' peut egalement representer un groupe haloalkyle tel que trichloroethyle.
R' peut egalement representer un groupement chloro-hen%oyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-hutylbenzoyle, pheno~yacetyle, caprylyle, n-decanoyle, acr~loyle, trichloro-etho~ycarbonyle.
R' peut egalement representer un groupement methyl-carbamoyle, ~henylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle, ainsi que les thiocarbamoyles correspondants.
La liste ci-dessus n'est pas limitati~e, il est e~iden~ ~ue d'autres gxoupements protec~eurs des amines, groupement$ connus en particuliex aans la chimie des peptides, d ~ 3 73 peuvent egalement être utilises.
Le groupement de protection du radical h-~droxyle que peut representer R", peut etre choisi dans la liste ci-dessous:
R" peut representer un groupe acyle tel que par exemple formyle, acetyle, chloroacétyle, bromoacétyle, dichloroacétyle, trichloroacétyle, trifluoroacétyle, méthoxyacétyle, phénoxy-acétyle, benzoyle, benzoylformyle, p-nitrobenzoyle. On peut citer egalement les groupements ethoxycarbonyle, methoxy-carbonyle, propoxycarbonyle, ~-trichloroethoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, tert-butoxycarbonyle, l-cyclo propyl-ethoxycarbonyle, tétrahydropyrannyle, tetrahydrothiopyrannyle, methoxytétrahydropyrannyle, trityle, benzyle, 4-méthoxybenzyle, benzhydryle, trichloroéthyle, l-méthyl l-méthoxyéthyle, phtaloyle.
On peut également citer d'autres acyles tels que propionyle, butyryle, isobutyryle, valéryle, isovaléryle, oxalyle, succinyle et pivaloyle.
On peut également citer les radicaux phénylacétyle, phénylpropionyle, mesyle, chlorobenzoyle, para-nitrobenzoyle, para-tert-butylbenzoyle, caprylyle, acryloyle, methyl-carbamoyle, phenylcarbamoyle, naphtylcarbamoyle.
Dans un mode preférentiel d'exécution du procédé, on traite le produit de formule (II) par un dérivé fonctionnel d'un produit de formule (III). Ce dérivé fonctionnel peut etre par eY.emp]e un haloyénure, un anhydride symét~ique ou mixte, un amide ou un ester activé.
Cornme exemple d'anhydride mixte, on peut citer par e~.emple celui formé avec le chloroformiate d'isobut~le et 3n celui forme avec le chlorure de pivaloyle et les anhydrides mi~.tes carhox~lique-sulfoniqùe forrnes par exemple avec le chlorure de para-toluene sulfonyle. Comme e~emple d'ester acti~Jé, on peut rnentionner l'ester forme avec le 2,~-dinitro-phénol et celui formé avec l'hydrox~henzothlazole.

Comme exemple d'halogenure, on peut citer le chlorure ou le bromure.
On peut citer egalement l'azide d'acide ou l'amide d'acide.
L'anhydride peut etre forme in situ par action de carbodiimide NN'di substitue, par exemple, la N,N~dicyclo-hexylcarbodiimide.
La reaction d'acylation est conduite de preference dans un solvant organique tel que le chlorure de methylène.
On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tetrahydrofuranne, le chloroforme, l'acetone ou le dimethylformamide.
Lorsqu'on utilise un halogenure d'acide et de maniere ~enerale lorsqu'une molecule d'acide halohydrique est li~eree au cours de la reaction, on realise la reaction de preference en presence d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium, l'acetate de sodium, la triethylamine, la pyridine, la porpholine ou la M-methylmorpholine.
La temperature de reaction est en general inferieure ou egale a la temperature ambiante.
Lorsque R' represente un atome d'hydrogene, on utilise de preférence un anhydride mixte carboxylique sul-fonique.
Selon les valeurs de R', R" et A, les produits de formule (IV) peuvent ou non constituer des produits de forrnule (I).
Les produits de ormule IIV) constituent des produits de formule (I) lorsque R' représente un atome d'hydrogene, lorsque R" ne xeprésente pas un groupernent protecteur du r~dical hydroY.yle que ]'on désire éliminer, par exemple, l-métho~yéthyle, et lorsque A ne représente pas, parmi les ~roupements esters facilement clivables, l'un de ceux que l'on désire eliminer.

? ~ a~7;3 Dans les autres cas l'action sur le produit de formule (IV) d'un ou plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydro-genolyse ou de la thiouree a pour but d'eliminer le radical R' lorsque celui-ci represente un radical protecteur du ra-dical amino, d'eliminer le radical R" lorsque celui-ci est different de R et/ou d'éliminer le radical A lorsque celui-ci représente, parmi les ~roupements ester facilement clivables, l'un de ceux que l'on desire eliminer.
Cependant il est bien entendu possible d'eliminer R' sans toucher aux substituants R" et A lorsque ceux-ci doivent etre conserves. Il en est ainsi par exemple lorsque A représente un groupement ester que l'on souhaite conser-ver tel qu'un groupement propionyloxyméthyle.
~a nature des réactifs à mettre en jeu dans tous ces cas est bien connue de l'homme de métier. Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expérimentale.
On donne ci-apres une énumération non exhaustive des moyens pouvant etre mis en oeuvre pour éliminer les diffé-rents groupements.
L'élimination du groupe R' peut etre effectuée parhydrolyse, celle-ci étant acide, basique ou utilisant l'hy-drazine.
On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour ~5 éliminer les groupements alkoxy ek cycloalkoxycarbonyle é~Jentuellernenk substitués, tels que tert-pentyloxycarbonyle ou tert-butylox~carbonyle, les groupements aralcoxycarbonyle é~entuellement substitué.s tels que benzyloxycar~onyle, les groupe~nents trityle, benzhydryle, tert-butyle ou 4-méthoxy-benzyle.
L'acide que l'on utillsé de préférence peut êtrechoi~i dans le ~roupe constitué par les acides chlorhydrique, benzene sulfoni~ue ou para-toluene sulfonique, formique ou trifluoroacétique. ~n peut ccpendant utiliser d'autres -- 1() --? ~87;~

acides mineraux ou organiques.
L'hydrolyse basique est utilisee preferentiellement pour eliminer les groupements acyle tels que trifluoroace-tyle.
La base que l'on utilise de preference est une base minerale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On peut egalement utiliser la magnesie, la bary-te ou un carbo-nate ou carbonate acide de métal alcalin tel que les car-honates et carbonates acides de sodium ou de potassium ou d'autres bases.
On peut egalement utiliser l'acetate de sodium ou de potassium.
L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisee de préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle.
Le groupement R' peut également être éliminé par le systeme zinc-acide acetique (pour le groupement trichloro-ethyle), les groupements benzhydryle, benzyloxycarbonyle sont elimines de preference par l'hydrogene en presence d'un ca-talyseur.
Le groupement chloroacetyle est elimine par action de la thiouree en milieu neutre ou acide selon le type de reaction decrit par MASAKI J.A.C.S., 90, ~50~, (196~).
On peut egalement utiliser d'autres methodes de de-protection connues dans la litterature.
Parmi les groupes preferés, on peut citer les grou-pements formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mesyle, triflu-oroacetyle, chloroacetyle, ~rityle. On prefère particuliere-ment les radicaux trityle et chloroacetyle.
L'acide que 1' on utilise de preference est l'acide trifluoroacetique.
L'elimination du radical A ou R" , lorsque celle-ci e~'c nécessaire, est realisee dans des conditions semblables a celles decrites précéder~nent pour l'élimination de R'.
On peut utiliser, enkre autres, l'hydrolyse acide ~ $.~373 pour éliminer les radicaux alk~le ou aralkyle el~entuelle~ent substitués.
On utilise préférentiellement un acide choisi dans le groupe formé par les acides chlorhydrique, formique, tri-fluoroacétique et para-tolène sulfonique.
Les autres valeurs des radicaux A ou R" sont, lorsque cela est désiré, éliminées selon les procédés connus de l'hornrne de métier. On opere de préférence dans des conditions modérées, c'est-a-dire, a température ambiante ou en chauf-fant légèrement.
Naturellement, on peut lorsque par exemple R' et Aou R" sont des groupements éliminables appartenant a des types différents, faire agir sur les produits (IV) plusieurs age}lts envisages dans les énumérations précédentes.
La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles.
La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple le solvat éthanolique ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate tri-sodique. On peut également faire appel à des sels d~acides organiques.
Comrne sels d'acides organiques, on peut mentionner, par ex~mple, les ~els de sodium d'acides carboxyliques ali-phati~ues, lineaires ou rarnifiés, saturés ou insaturés de 1 a 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Ces radicaux aliphati~ues peu~ent être interrompus par un ou plusieurs héteroatomes tels que l'ox~gène ou le soufre ou subst~tués par des radicaux ar~le, comme, par exemple:
phén~le, thienyle, furyle, par un ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halog8ne tels que fluor, chlore ou brome, préferen~iellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inferieurs, de preference methoxycarbonyle, ethoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de preference phénoxy.
De plus, on peut utiliser comme acides organiques des acides aromatiques suffisamrnent solubles comme par exemple des acides benzoiques substitues, de preference, par des radicaux alkyles inferieurs.
Comme exemples de tels acides organiques, on peut mentionner: les acides formique, acetique, acrylique, buty-rique, adipique, isobutyri.que, n-caproique, isocaproique, chloropropioniques, crotonique, phenylacetique, 2-thienyl-acetique, 3-thiénylacétique, ~-éthylphénylacétique, glutari-que, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoique, heptanolque, décanoique, oléique, stéarique, palmitique, 3-hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique,

3-méthylthiobutyrique, 4-chlorobutyrique, ~-phénylbutyrique, 3-phénoxybutyrique, 4-éthylbenzoique, l-propylbenzolque.
On utilise cependant de preference comme sels de sodiurn l'acetate de sodium, le 2-ethyl hexanoate de sodium ou le diethyl acetate de sodium.
La salification ~eut egalement être obtenue par action d'une base organique comme la triethylamine, la diethyl-aMine, la trirnethylamine, la propylamine, la N,~-dimethyl-ethanolamine, le tris(hydroxyméthyl)amino methane, la meth~ylarnine, l'éthanolamine la pyridine, la picoline, la dicy~lohexylarnine, la morpholine et la benzylamine.
Elle peut également être obtenue par action de l'arginine, de la lysine, de la procaine, de l'histldine, de ]a ll-méthyl glucamine.
Cette sali~ication est réalisée de préférence dans un sol~ant ou un mélange de sol~ants tels que l'eau, l'ether eth~ ue, le methanol, l'ethanol ou l'acetone.
Les f;els sont obtenus sous forme amorphe ou cristal-7~

lisee selon les conditions réactionnelles emplo~ees.
Les sels cristallises sont preparés de preférence en faisant reagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, avec l'acétate de sodium.
La salification des produits par les acides miné-raux ou organiques est effectuee dans les conditions usuelles.
L'esterification eventuelle des produits est effec-tuee dans les conditions classiques. On opere en general en faisant reac~ir l'acide de formule (I) avec un derive de formule:
Z-Re dans laquelle Z represente un radical hydroxyle ou un atome d'halogene tel que le chlore, le brome, l'iode et Re designe le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non exhaustive figure ci-dessus. Dans certains cas il peut être avantageux d'effectuer une esterification sur un pro-duit dont l'amine est bloquée avant d'enlever le groupement protecteur de l'amine.
L'éventuel dédoublement des composés de formule générale II ou des composés de formu]e genérale IV peut être effectué au moyen d'un acide organique carboxylique ou sul-fonique optiquement actif comme l'acide tartrique, dibenzoyl-tartrique, camphosulfonique ou g]utamique, la décomposition ~5 du sel ainsi obtenu étant effectuée au moyen d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou d'une base oryanique telle qu'ur,e amine tertialre co~ne la triéthy]-amine. De plus, on peut éventuellement utiliser une base optiqueMent active.
La présente invention concerne spécialement un pro-céde, tel que décrit ~i-des~us, pour la préparation des pro-duits de formule (I) telle que décrite précédemment, carac-térisé en ce que l'on utili~,e, pour la mise en oeuvre du procédé un produit de formule ~II dans laquelle R" repré-sente un atome d'hydroyene, un groupement protecte7lr du radical hydroxyle ou un radical alkyle lineaire ou ramifie ayant de 1 à 3 atomes de carbone, eventuellernent substitue par un radical carbox~lique libre, esterifie ou salifie, ou par un radical amino protege et un produit de forrnule II
dans laquelle X represente un atome de soufre et Rl repre-sente un atome d'hydrogène.
La presente invention concerne, plus specialernent, un procede, tel que decrit ci-dessus, pour la preparation des produits de formule (I) telle que decrite precedemment, caracterise en ce que l'on utilise, pour la mise en oeuvre du procede, un produit de formule III dans laquelle R' re-presente un groupement protecteur du radical amino et en ce que le derive fonctionnel de l'acide de formule III est un anhydride symetrique ou un anhydride mixte carboxylique-sulfonique.
L'anhydride carboxylique sulfonique utilise est de preference forme avec l'acide para-toluène sulfonique.
Le groupement protecteur que represente R' est de preference le groupement trityle.
Les produits de formule générale (I) possèdent une tres bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (-), notamrnent sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmonella et les proteus.
Ces produits peuvent notarnrnent être u-tilisés comme mfdicarnrnents dans le traitement des colibacilloses et in-fections associées, dans les infections à proteus, a kleb-siella et à salrnonella e-t dans d'autres affections provo-quees par de, bactéries a ~ram (-).
Les produits de formule (I) ainsi que leurs sels d'addition ave- les acides pharmaceutiquernent acceptables peuvent donc être utilisés a titre de rnedicaments et notam-Ment de médicaments antihiotiques.
Parmi les rnédicarnents selon l'invention, on peut - ~5 -citer les produits de formule (I) dans laquelle R represente un atome d ' hydrogene ou un radical alkyle linéaire ou rami-f ie ayant de 1 a 3 atomes de carbone, eventuellement suhstitue par un radical carboxylique libre, estérifie ou salifie, ou 5 par un radical amino, X represente un atome de soufre et ~1 represente un atome d ' hydrogene, ainsi que leurs sels d ' acides pharmaceutiquement acceptabl es .
Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les produits décrits dans les exemples, c ' est-a-dire:
- 1 ' acide 7-l~2- (2-amino -thiazol-4-yl) 2- (methoxyimono) acetyl,7amino18-oxo 4-thia l-azabic~clo ~4,2,07oct-2-en 2-carboxylique isomere syn, sous la forme racemique ou optiquement active, ses sels pharmaceutiquement accepta-bles avec les metaux alcalins, alcalino-terreux, le magne-sium, l'amrnoniaque, les bases organiques aminees et les acides et ses esters avec les groupements facilement cli-vable s;
- l'acide 7~l2-(2-amino thiazol-4-yl)2-(hydroxyimino) acétyl~
amino78-oxo 4-thia l-aza bicyclo~4, 2, 07oct-2-en 2-carboxy-lique isomère syn, sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels pharmaceutiquement acceptables avec les métaux alcalins, alcalino-terreu~, la magnesium, l'ammo-niaque, les bases oryaniques aminées et les acides et ses esters a~ec les gxoupements facilement clivables;
- l'acide 7-~[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(carboxyméthoxyimino) acétyl7amino~8~oxo ~-thia l~aza bicyclo [4, 2 ,07oct-2-en 2-carbox~lique isornere s~n, sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels pharmaceutiquement acceptables avec les metaux alcalins, alcalino-terreux, le magnesium, 1 ' amrfloniaqlle " es bases orc3aniques aminees et les acides e t se,; esters a~Jec les yroupements facilement clivables.
Les produits de forrflule I, ainsi que leurs sels d ' acide pharrnacellticluernent a- ceptahles peuvent dont être utilises pour preparer des colnpositions pharmaceutiques ren-fermant comme principe actif au moins un des medicaments definis ci-dessus.
CescompoSitions peuvent etre administrees par voie orale, rectale, parenterale (intramusculaire) ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses.
En particulier les produits de formule (I) dans laquelle A represente un ester clivable tel que i'ester de propionyloxyme-thyle peuvent etre administres par voie orale.
Ces compositions peuvent etre solides ou liquides et se pre-senter sous les formes pharmaceutiques couramment utiliseesen medecinehumaine comme par exemple, les comprimes, simples ou dragéifiés, les gélules, les granules, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les cremes, les gels; elles sont preparees selon les methodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y etre incorpores a des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels ~ue le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnesium, le beurre de cacao, les vehicules acqueux ou non, les corps gras d'origine 20 animale ou vegetale, les derivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
Ces compositions peuvent notammen-t se présenter sous forme d'une poudre destinée a etre dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par e~emple de l'eau stérile ap~royene.
La dose administrée esk variable selon l'a~fection trait~e, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut etre, par exemple, comprise entre 0, 2.~CJ et ~g par jour, par voie orale chez l'homme, avec le produit decrit a l'exemple 1, ou encore comprise entre 0,500y et lg trois fois par jour, par voie intramus~
culaire ~es produits de formu1e (I) peuvent également être ~ 17 -utlllsés comme desinfcctants des lnstruments chirurgicaux.
Le procédé de l'invention permet de préparer des produits intermédiaires nouveaux, à savoir, les prodults de formule générale NHR' S N

~ CONH R

~R" C2 A

isomères syn, racemiques ou optiquement actifs, dans laquelle Rl, A et X ont la signification indiquee ci-dessus et R' et R"l sont tels que:
- soit R'l represente un groupement protecteur du radical amino et R"l represente R", R" ayant la signification indi-quee ci-dessus, - soit R'l représente un atome d'hydrogène et R"l represente un groupement protecteur du radical hydroxyle.
En plus des produits decrits dans les exemples qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les pro-duits suil~ant constituen-t des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la presente invention; les substituants ~, R, A et P.l sont ceux indiques dans la formule (I).

-- lg --X A Rl S CC-~3o2ll H H

S CH3 CH2-O-ICl-cIl3 H

S CH3 CH-O-ICl-CH3 H
S CH3 CH2-O-lci-ocH3 H

S H CH2-O-îcl-cH3 H

S H CH2--~CI-C2H5 H

S H CH2-O-ICl-OcH3 H
S H H CH2_o-~-CH3 S C}13 H CH2-O-Il-CH3 SC112-C02~1 H CH2-0-1CI-cH3 S H CH2-O-~-C~H5 CH2-O-C~-CH3 S H CH2-O-lc~-c2H5 C
. ~ _O_ X R A __ S H ICH-O-ICI-CH3 C~l2-O-C-CH3 S H CH2-O-ICt-OCII3 CH2-O-ICI CH3 S--~O H H H
S-~0 CH3 H H
S-~O C~HI23-CO2H H H

S - ~ O ICCHC3O2H H H

S~O H H CH2-O-IC~-CH3 S-~O CH3 H CH3 S-~O 11 H CH3 S-~O CH3 H CH2-O-ICI-CH3 S--~O CH2-CO2H H CH2-O~~ CH3 2 5 S--~ ~ EHI23-C2~1 H CH3 S-~O C-CO2H H CH2-O-ICI-CH3 S-~O H CH 2 -- ICI -C 2H 5 H .
_ ~

-- -X R A

S----~ CH3 CH2-0-1CI-C2H5 H

5 S ->O H CIH-O-~-CH3 H

10 S--~0 H CH2 --(1i_ CH3 H
S----~ CH3 CH2--ICI-O-CH3 H

S ~O H CH2-O-ICl-C2H5 CH3 15S ~O H CH-O-C-CH3 C 3 S ~O H CH2-O-ICl-C-CH3 CH3 20S 30 C~3 CH2-O-ICl-C2H5CH2-O-C~-CH3 S--~ CH3 CH-O-~-CH3 CH2-0-~-CH3 S-~O CH3 Cl-12-O-ICl-O-CH3CH2-O-ICl-cH3 O H H

o('HH23-C2~ H H .

o 1IHC32H H H
O H ~CH2-O-C~ CH3 _ 37~

X R
. .. _.
O CH3 H C~13 O CH3 HCH2-O-ICl-cH3 C~I2-C02H EICH2-O-JCI-cH3 o IH3 H CH3 OC-CO2H HCH2-O-ICl-cH3 O H CH2-0-1CI-c2H5 H

CH3 CH2-O-lcl-c2H5 H

CH3 CIH-0-lCI-CH3 H

O H CH2-O-fi~OCH3 H
C~13 CH2-O-ICl-OcH3 H

O H C1-12-O-l~-c2H5 CH3 O H CI~I-O-~ C~I3 CH3 O H C112-O-~-OCH3 CH3 .

X Rl CH3 IcH-O-lcl -CH3 CH2-0-C-CH3 -Les produits de forrnule II uti,lises au depart du procede sont decrits dans la litterature ou peuvent facilement être obtenus a partir des produits decrits.
Les produits de formule II dans lesque-ls X repré-sente un atome de soufre sont décrits par exemple dans le brevet américain USP 4.166.816.
Les produits de formule II dans lesquels ~ repré-sente un atome de soufre oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone sont décrits dans la publication CAN. J. CHEM.
55 N 15, 2873-84, 1977.
Les produits dans lesquels X représente un atome d'oxygene sont décrits par exemple dans les publications CAN. J. CHEM 56 p 2~79, 1978 CAN. J. CHEM 56 p 1335-41, 1978 ou dans le brevet belge 837.265.
Les produits de formule III sont décrits dans la littérature.
On peut par exemple citer les brevets belges 850.662 865.298 875.217 Certains anhydrides mixtes carboxyliques sulfoni-ques obtenus a partir des produits de formule III sont dé-crits dans le brevet européen EP 0 023 453.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute~ois la limiter.
Exemple 1 : A~,ide 7 ~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-méthoxy-imino) acét~l1arnino~-oxo 4-thia l-a~a bicvclo r4,2,0~oct-2-en 2-carbox~ ue (6RS, 7RS) isomere syn.
Stade ~ , Sel de sodiurn ge l'acide 7 ~ 2-tritylamino thia-zol-4-ylL 2-(rnethox,viminoL acetylZamino~Z_-oxo 4-thia l-aza b_c~clo_ ~ L2L~ _oc~t-2-en 2-carboxylique (6RS~ 7RSL isomère s~n.
On introduit sous atrnosphere inerte 540 mg du sel ~ 2~ -3.~4~3 de triethylamine de l'acide 2-I2-tritylamino thiazol-4-yi) 2-(methoxyimino) acétique isomere syn et 188 rny ae chlorure de tosyle dans 6,4 cm3 d'acétone. On agite une heure (so-lution A).
On prepare extemporanement une solution de 180 mg d'acide 7 amino 8-oxo 4-thia l-aza bicyclo [4,2,0~ oct-2-en 2-carboxylique dans 2 cm3 de solution molaire de carbonate acide de sodium dans l'eau et 1 cm3 d'eau. On refroidit cette solution dans l'eau glacee et ajoute goutte a goutte la solution A precedente.
On rince a l'acetone, enleve le bain d'eau glacée et agite a température ambiante.
Apres 80 minutes d'agitation on essore, rince a l'acétone, seche et obtient 297 mg de produit attendu.
Stade B : Acide 7 ~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(méthoxyimino) __________________ _____________________ ____________ ______ acéty~amino1 8-oxo 4-thia l-aza bicyclo ~4L2LbJ oct-2-en ____ ____ ______________________ ____ _ _ ___________ _-carboxyl_~ue t 6RSL 7RS ) i_omere _yn On met en suspension les 297 mg de produit obtenu au stade A dans 1,5 cm3 d'une solution a~ueuse d'acide formi-que a 66%. On agite 15 minutes a 50C, refroidit a tempéra-ture ambiante, ajoute 0,66 cm3 d'eau, filtre, rince à l'eau.
On ajoute un peu d'éthanol au filtrat et concentre a sec sous pression réduite.
~n reprend l'huile obtenue avec de l'eau et de l'éthanol, chasse de nouveau les solvants. On ajoute au résidu, 2cm3 de solution molaire de carbonate acide de sodium et 1,65 cm3 d'eau. ~pres dissolution on élimine l'insoluble par filtration, ajoute de l'acide chlorhydrique 2N au filtrat (jusqu'a ~I 3), ajoute un peu d'éthanol. On filtre le produit cristallisé, rince a l'eau puis a l'éther, sache et obtient 1~2 my de produit attendu.
- ~qN (DMSO) pprn 3,88 ~ -C~3 5,69 Idd) proton en 7u (~ - 5 ~Iz) 6,85 : proton en 5 du thiazole Iisomere syn) Exemple 2 : Acide 7 ~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-hydroxyi-mino) acétyl~aminoJ8-oxo 4-thia l-aza hicyclo ~4,2,0~ oct-2-en 2-carboxylique (6RS, 7RS) isomere syn.
Stade A . Ester tert-butyli~ue de 1'acide 7 ~12-12-tritylami-________________________ __ ________________ __ ______ ____ no thiazol-4-yll 2~(1-methyl l-methoxy ethoxy) imino1acety~7 amino~8-oxo 4-thia l-aza bicyclo ~4L2LOl oct-2-en 2-carbo-xylique (6RS 7RS) isomere syn.
__ _______L_______________ On dissout sous atmosphere inerte 230 mg de l'es-ter tert-butylique de l'acide 7-arnino 8-oxo 4-thia l-aza bicyclo ~4,2,0~ oct-2-en 2-carboYylique (6RS, 7RS) dans 2,5 cm3 de chlorure de méthylene et ajoute 0,135 cm3 de triéthyl-amine puis assitôt 814 mg d'anhydride paratoluene sulfonique-2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-~1-méthyl l-méthoxy éthoxy) imino~ acétique isomere syn contenant un équivalent de chlorhydrate de triéthylamine. On agite 45 minutes puis ajoute deux gouttes d'acide acétique, ajoute de l'eau, agite, décante, réextrait au chlorure de méthylene, sèche, concen-tre a sec et obtient le produit attendu sous forme de résine.
Stade B Acide 7 ~- (2-amino thiazol-4-yl) 21hydrox~imino) acéty~Zarninol 8-oxo 4-thia l-aza bic~clo ~4 2 0~ oct-2-en 2-____ ____ ______________________ ____ _L_L ___________ carbo~yli~ue ( 6RS 7RS) isomere syn.
______ __ _______L_______________ _ On dissout la résine obtenue au Stade A dans 3,2 cm3 d'acide trifluoroacétique et abandonne au repos 25 minutes puis dilue avec 32 cm3 d'éther isopropylique, filtre le pré-cipite, rince a l'éther isopropylique et seche. On ajoute a l'insoluble 2 cm3 d'une solution aqueuse de carbonate acide de sodiurn a 10~, agite filtre l'insoluble, rince a l'eau puis ajoute au filtrat de l'acide chlorhydrique 2N -jusqu'a P~ 4,5.
On obtient un précipite jaune, agite 10 minutes, essore, rince a l'eau et obtien-t un premier jet de 64 mg de produit.
On aju~te le p~l 1u filtrat a 4, amorce la cristal-lisation et agite en~iron ]0 rninutes. On filtre, rince a l'eau, seche et ob~ient encore 61 mg de produit attendu.

- ~N (DMSO) pprn:
3,16 : CH2 - S -5,66 (dd) proton en 7~ (J - 5 Ilz) 6,76 : proton en 5 du thiazole (isomère syn) Exemple 3 : Acide 7 ~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(carboxy-mé-thoxyimino) acetyl~aminol8-oxo 4-thia l-aza bicyclo ~4,2, ol oct-2-en 2-carboxylique (6RS, 7RS) isomere syn Stade A Ester tert-butyli~ue de l'acide 7 ~L~-(2-trityl-amino thiazol-4-yl) 2-(tert-butoxycarbonylmethoxyimino)acetyl?
amino~8-oxo 4-thia l-aza bicyclo ~4 2L01 oct-2-en 2 carbo-___~________________________ ______L_ _________________ xyli~ue (6RSL 7RS) isomere syn.
On introduit sous atmosphere inerte 957 mg d'acide 2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-(tert-butoxy carbonyl methoxy-imino) acetique isomere syn et 217 mg de dicyclohexyl carbodi-imide dans 15 cm3 de chlorure de methylene. On agite une demi-heure puis ajoute 225 mg de l'ester tert-butylique de l'acide 7-amino 8-oxo 4-thia l-aza bicyclo C4,2,0l oct-2-en 2-carbo-xylique (6RS, 7 RS).
On laisse une heure a temperature ambiante, elimine par filtration la dicyclohexyluree, concentre a sec le filtrat sous pression réduite, ajoute de l'acétate d'éthyle et 4 cm3 de solution aqueuse de carbonate acide de sodium a 10%, agite, essore l'insoluble, rince a 1 t acétate d'ethyle, empate au chlorure de méthylene, filtre deux ~ois, chasse le solvant, ajoute de l'acetate d'éthyle, réunit les phases d'acétate d'éthyle, lave à l'eau, reextrait l'eau de lavage a l'acetate d'ethyle, seche les phases organiques reunis, concentre à
sec et obtient ~38 mg ~e produit attendu sous forme de resine.
Sta_e ~_ Aclde 7 ~L~-12-arnino thiazol-4-~1) 2-1carboxymetho-~.yimino~ acet~/~arninoZ8-oxo 4-thia 1-aza bic~clo ~4L2LCl~
__.__ _____ ____ ____,_________________ ____ _ _ __ oct-2-en 2-_,1rboxyli~ue (6RSL 7RS) _somere syn.
C~n dissout la résine obtenue au stade A dans 4 cm3 d'acide trifluoroacetique et laisse en contact 20 minutes.
~n dilue avec 40 crn d'éther isopropylique, essore f~3 le precipite, rince, sèche sommairement et reprend dans 1,5 cm3 dlune solution molaire aqueuse de carbonate acide de sodium. On ajoute du charbon actif, essore, rince a l'eau, ajoute de l'acide chlorhydrique 2N de façon à amener le pH
à 3-4. On obtient un precipite qu'on essore, rince à l'eau et seche. On obtient 78 mg d'un premier jet. On ajoute une goutte d'acide chlorhydrique 2N aux liqueurs-meres, filtre un produit semi-cristallise, lave, seche et isole 30 mg d'un deuxieme jet. On reunit les deux jets, hornogeneise et obtient finalement 108 mg de produit attendu.
- RMN (DMSO) ppm:

4,63 = N-O-CH2 - CO2H

5,71 (d,d) : proton en 7~

6,88 : proton en 5 du thiazole (isomere syn).
Exemple 4 : On a réalisé une préparation pour injection de formule:
Acide 7 ~,r2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(méthoxyimino) acetylJamino~8-oxo 4-thia l-aza bicyclo ~4,2,0~ oct-2-en 2-carboxylique (6RS, 7RS) isomere syn------------------ 500mg - excipient aqueux sterile----------------------------- 5cm3 Exemple 5 : On a réalise une préparation pour iniection de formule:
Acide 7~2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(carboxy méthoxy-imino) acéty~aminoJ'8-oxo 4-thia ].-aza bicyclo ~4,2,0~ oct-2-en 2-carboxylique (6RS, 7RS) isomere syn -------~ -- 500rng - e~.cipient aqueux sterile ---------------------------- 5cm3 Exemple 6 : On a réalisé des gélules répondant a la formule:
Acide 7 ~2-(2-arn:ino thiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino) acét~l~amino78-oxv 4-thia l-aza bicyc]o ,~,2,0~ oct-2-en 2-carbo~ lique (6RS, 7~S0 isomere syn ---------~ ---- 250mg - exci.pient q.s.p. une gélule terminée a ----~--------- 400mg Etude pharmacologi~ue de produits selon l'invention.
_ctiTJité in ~itro, méthode des diLutions en milieu liquide.
On prepare une serie-~ de tubes dans le~quels on repartit une rneme quantité de rnilieu nutritif sterile. On distribue dans chaque tube des quantites croissantes du pro-duit à étudier, puls chaquc tuhe est en~emencé avec une sou-che bactérienne. Apres incubation de vinyt-quatre ou quarante-huit heures a l'étuve a 37C, l'inhibition de la croissanceest appréciée par transillumination ce qui permet de déter-miner les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en ~g/cm3.
Les résultats suivants sont obtenus:
-'73 Produit de l'exemple 1 C. M. I. en ~y/ml .
SOU~IIES .

Escherichia Coli Sensible Tétracycline 7624 .................................... 0,2 0,5 Escherichia Coli Résistant Tétracy-cline ATTCC 11 303 ............................ 0,05 0,1 Escherichia Coli Exp. TO26B6............. 0,2 0,2 .
Escherichia Coli Résistant Gentamicine Tobramycine R 55 123 D................... 0,2 0,2 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145........ 0,05 0,05 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résis-tant Gentamycine.............................. 0,2 0,5 Proteus mirabilis (indol-) A 235......... ~ 0,02 0,05 Proteus vulgaris (indol +) ~ 232......... 0,05 0,02 Salmonella typhimurium 420............... 0,5 0,5 Providencia Du 48........................ 0,1 0,2 Serxatia Résistant Gentamicine 2 532 ................................... 1 2 - 30 ~

7~

Produit de l'exeTnple 2 Escherichia Coli Sensible Tétracycli-ne 7624..................................... 0,3 0,3 _ Escherichia Coli Résistant Tetracy-cline ATTC 11 303........................... 0,3 0,3 . ~
Escherichia Coli Resistant Gentami-cine, Tobramycine R 55 123 D................ 0,6 0,6 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145........... 0,6 0,6 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine................................. 1,25 1,25 Proteus mirabilis (indol-) A 235............ 0,6 0,6 . .
Proteus vulgaris (indol~) A 232 ............ 0,3 0,3 Providencia Du 48 ............ ,........... 0,15 1 0,15 i 7;3 Produit de l'exernple 3 , ~scherichia Coli Sensible Tetracycli-ne 7624...................................... 2,5 2,5 .

Escherichia Coli Resistant Tetracycli-ne ATTC 11 303 .............................. 0,08 0,08 . __.
Escherichia Coli Resistant Gentamicine Tobramycine R 55 123 D . 2,5 2,5 Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145 ........... 0,15 0,15 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant Gentamycine ................................. 0,3 0,3 Proteus mirabilis (indol-) A 235 ............ 0,08 0,08 Proteus vulgaris (indol~) A 232 ............. 0,04 0,08 Salmonella typ~imurium 420 .................. 0,3 0,6 Providencia Du 48 ........................... 0,08- 0,08

Claims (13)

Les réalisations de l'invention, au sujet desquelles un droit exclusif de propriété ou de privilège est revendiqué, sont définies comme il suit:

1. Procédé de préparation de produits de formule générale(I):

isomères syn, racémiques ou optiquement actifs, dans laquelle R représente:
- un atome d'hydrogène - un radical alkyle linéaire ou ramifié, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, non-substitué ou substitué
R1 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, halométhyle, hydroxyméthyle ou acyloxyméthyle, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou an atome de soufre oxydé, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement clivable, ainsi que des sels des produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques pharmaceuti-quement acceptables, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II, racémique ou optiquement actif dans laquelle x, R1 et A ont la signification indiquée précédemment, par un acide de formule III:

III

ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans la-quelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R" représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou R" représente R, pour obtenir un produit de formule IV racémique ou optiquement actif:

IV

dans laquelle R', R", R1 et A ont la signification précé-dente, produit que l'on soumet si nécessaire ou si désiré à
l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque:
a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse, ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements esters ou du ou des groupements protecteurs, b) estérification ou salification par une base du ou des ra-dicaux carboxyliques, c) salification par un acide du ou des radicaux amino, d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; et obtient les produits cherchés.

2. Procédé de préparation des produits de formule générale (I):

(I) isomère syn, racémique ou optiquement actifs, dans laquel-le R représente:
- un atome d'hydrogène - un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant au plus 6 atomes de carbone, non-substitué ou substitué par un groupement carboxylique libre, estérifié ou salifié, R1 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome de soufre, A représente un atome d'hydrogène, un équiva-lent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement clivable, ainsi que des sels des produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, caractérisé
en ce que l'on traite un produit de formule II, racémi-que ou optiquement actif (II) dans laquelle X, R1 et A ont la signification indiquée précédemment, par un acide de formule III:

III

ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule III dans la-quelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R" représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou R" représente R, pour obtenir un produit de formule IV racémique ou optiquement actif:

IV

dans laquelle R', R", R1 et A ont la signification précé-dente, produit que l'on soumet si nécessaire ou si désiré à
l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque:
a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse, ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements esters ou du ou des groupements protecteurs, b) estérification ou salification par une base du ou des ra-dicaux carboxyliques, c) salification par un acide du ou des radicaux amino, d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; et obtient les produits cherchés.

3. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de produits de formule générale I dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone, non-substitué ou substitué par un radical carboxy-lique libre, estérifié ou salifié, ou par un radical amino, X représente un atome de soufre et R1 représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement accepta-bles, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule III dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène, un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à
3 atomes de carbone, non-substitué ou substitué par un radical carboxylique libre,estérifié ou salifié ou par un radical amino protégé, sur un produit de formule II
dans laquelle X représente un atome de soufre et R1 représente un atome d'hydrogène, et obtient les produits cherchés.

4. Procédé selon la revendication 1, pour la préparation de produits de formule générale I, caractérisé
en ce que l'on fait réagir un produit de formule III
dans laquelle R' représente un groupement protecteur du radical amino,ou un anhydride symétrique ou un anhydride mixte carboxylique sulfonique de l'acide de formule III
avec un produit de formule II, et obtient les produits cherchés.

5. Procédé pour la préparation de l'acide 7[[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(méthoxyimino)acétyl]amino]
8-oxo 4-thia l-aza bicyclo [4,2, 0] oct-2-ène 2-carboxy-lique, isomère syn, sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées et les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II):

(II) racémique ou optiquement actif, dans laquelle A représen-te un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin , alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement clivable ; par un acide de formule (III), isomère syn,:

(III) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino, pour obtenir un produit de formule (IV), racémique ou optiquement actif:

dans laquelle R' et A ont les significations précédentes, produit que l'on soumet si nécessaire ou désiré à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque;
a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse, ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements esters ou du ou des groupements protecteurs, b) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques, c) salification par un acide du ou des radicaux amino, d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; et on obtient les produits cherchés.

6. Procédé pour la préparation de l'acide 7 [[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino)acétyl]
amino] 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo [4,2,0] oct-2-èn 2-carboxylique, isomère syn, sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées et les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II):

(II) racémique ou optiquement actif, dans laquelle A repré-sente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin , alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupe-ment ester facilement clivable ; par un anhydride mixte carboxylique-sulfonique correspondant à l'acide de formule (III), isomère syn,:

(III) formule (III) dans laquelle R' représente un atome d'hydro-gène ou un groupement protecteur du radical amino et R"
représente un groupement protecteur du radical hydroxyle pour obtenir un produit de formule IV racémique ou optiquement actif:

(IV) dans laquelle R', R" , R1 et A ont la signification précé-dente, produit que l'on soumet si nécessaire ou si désiré
à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelcongue:
a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse, ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements esters ou du ou des groupements protecteurs?
b) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques, c) salification par un acide du ou des radicaux amino, d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; et on obtient les produits cherchés.

7. Procédé pour la préparation de l'acide 7 [[ 2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(carboxyméthoxyimino) acétyl]amino] 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo [4,2,0] oct-2-èn 2-carboxylique, isomère syn, sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées et les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (Il) (II) racémique ou optiquement actif, dans laquelle A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin , alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement clivable,par un acide de formule:

dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R" représente un radical méthyle substitué par un groupement carboxy-lique protégé, pour obtenir un produit de formule (IV), racémique ou optiquement actif:

dans laquelle R', R" et A ont les significations précé-dentes, produit que l'on soumet, si nécessaire ou si désiré
à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque:
a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse, ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements esters ou du ou des groupements protecteurs, b) estérification ou salification par une base du ou des radicaux carboxyliques, c) salification par un acide du ou des radicaux amino, d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; et obtient les produits cherchés.

8. Produits de formule générale (I):

(I) isomères syn, racémiques ou optiquement actifs, dans laquelle R représente:
- un atome d'hydrogène - un radical alkyle linéaire ou ramifié, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, non-substitué
ou substitué, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, halométhyle, hydroxyméthyle ou acyloxyméthyle, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un atome de soufre oxydé, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement clivable, ainsi que des sels des produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiguement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 1 ou 4 ou ses équivalents chimiques manifestes.

9. Produits de formule générale (I):

(I) isomères syn, racémiques ou optiquement actifs, dans laquelle R représente:
- un atome d'hydrogène - un radical alkyle linéaire ou ramifié, ayant au plus 6 atomes de carbone, non-substitué ou substitué par un groupement carboxylique libre, estérifié ou salifié, R1 représente un atome d'hydrogène, X représente un atome de soufre, A représente un atome d'hydrogène, un équiva-lent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester facilement clivable, ainsi que des sels des produits de formule I avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendi-cation 2 ou ses équivalents chimiques manifestes.

10. Produits de formule générale (I):

(I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié ayant de 1 à 3 atomes de carbone, non-substitué ou substitué par un radical carboxylique libre, estérifié ou salifié, ou par un radical amino, X représente un atome de soufre et R1 représente un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 3 ou ses équivalents chimiques manifestes.

11. L'acide 7[[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(méthoxy-imino) acétyl]amino] 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo [4,2,0]
oct-2-èn 2-carboxylique isomère syn, sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammo-niaque, les bases organiques aminées et les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la reven-dication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.

12. L'acide 7 [[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(hydroxyimino) acétyl]amino] 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo [4,2,0] oct-2-èn 2-carboxylique isomère syn, sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammo-niaque, les bases organiques aminées et les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 6 ou ses équivalents chimiques manifestes.

13. L'acide 7[[2-(2-amino thiazol-4-yl) 2-(carboxy-méthoxyimino)acétyl]amino] 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo [4,2/0] oct-2-èn 2-carboxylique isomère syn, sous la forme racémique ou optiquement active, ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium, l'ammoniaque, les bases organiques aminées et les acides et ses esters avec les groupements facilement clivables, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques manifestes.