CA1123824A - Oximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments - Google Patents
Oximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicamentsInfo
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Abstract
La présente demande a pour objet un procédé de préparation des produits de formule I5 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical trityle et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux de magnésium ou d'une base organique aminée. Les produits ainsi obtenus possèdent une très bonne activité antibiotique.
Description
Dans sa demande de brevet canadienne déposée le 21 Janvier 1977 sous le numéro 270,375, la Société demanderesse décrit et revendique de nouvelles oximes dérivées de l'acide 7-amino thiazolyl acétamido céphalosporanique, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments.
Cette demande de brevet principal décrit les produits de formule I:
NH-R
~ I / ~ \ 3H ~ (I) OR' O ~ CH2-0-C-CH3 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, R' représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A
représente, soit un atome d'hydrogène, soit un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, le trait ondulé signifie que le groupement OR' peut se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possibles syn ou anti, étant entendu que, lorsque R' représente un groupe-ment facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydro-génolyse, R représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et, lorsque R' représente un atome d'hydrogène, R représente également un atome d'hydrogène.
Il est entendu que les produits de formule I, précé-demment cités, peuvent exister:
- soit sous la forme indiquée par ladite formule I, - soit sous la forme de produits de formule Iz:
.
~ H (Iz) i~
CH2 0 ~ CH
. OR' 02A
dans laquelle R, Rl et A ont la signification précitée.
~ La présente demande décrit de nouveaux produits entrant dans la formule générale I de la demande de brevet No. 27p.,375.
Elle concerne les produits dont les noms suivent:
- L'acide 3 -acétoxyméthyl 7 - ~2-(2-tritylamino 4 -- -thiazolyl) 2 - vinyloxyimino acétamido~céph 3ème 4 - carboxyli-que isomère syn~
- Le sel de sodium de l'acide 3 - acétoxyméthyl 7,-~2-(2-tritylamino 4 - thiazolyl) 2 - vinyloxyimino acétamido~
céph 3ème 4-carboxylique isomère syn~
8 - L'acide 3 - acétoxyméthyl 7 - ~2-(2-amino 4-thiazo-lyl) 2 vinyloxyimino acétamido~ céph 3ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées~
et plus particulièrement:
- L'acide 3 - acétoxymét~yl 7-~2-(2-amino 4- thiazolyl)
Cette demande de brevet principal décrit les produits de formule I:
NH-R
~ I / ~ \ 3H ~ (I) OR' O ~ CH2-0-C-CH3 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse, R' représente un atome d'hydrogène, un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse ou un radical alkyle saturé ou insaturé, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, A
représente, soit un atome d'hydrogène, soit un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée, le trait ondulé signifie que le groupement OR' peut se trouver dans l'une ou l'autre des deux positions possibles syn ou anti, étant entendu que, lorsque R' représente un groupe-ment facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydro-génolyse, R représente un groupement facilement éliminable par hydrolyse acide ou par hydrogénolyse et, lorsque R' représente un atome d'hydrogène, R représente également un atome d'hydrogène.
Il est entendu que les produits de formule I, précé-demment cités, peuvent exister:
- soit sous la forme indiquée par ladite formule I, - soit sous la forme de produits de formule Iz:
.
~ H (Iz) i~
CH2 0 ~ CH
. OR' 02A
dans laquelle R, Rl et A ont la signification précitée.
~ La présente demande décrit de nouveaux produits entrant dans la formule générale I de la demande de brevet No. 27p.,375.
Elle concerne les produits dont les noms suivent:
- L'acide 3 -acétoxyméthyl 7 - ~2-(2-tritylamino 4 -- -thiazolyl) 2 - vinyloxyimino acétamido~céph 3ème 4 - carboxyli-que isomère syn~
- Le sel de sodium de l'acide 3 - acétoxyméthyl 7,-~2-(2-tritylamino 4 - thiazolyl) 2 - vinyloxyimino acétamido~
céph 3ème 4-carboxylique isomère syn~
8 - L'acide 3 - acétoxyméthyl 7 - ~2-(2-amino 4-thiazo-lyl) 2 vinyloxyimino acétamido~ céph 3ème 4-carboxylique isomère syn et ses sels avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées~
et plus particulièrement:
- L'acide 3 - acétoxymét~yl 7-~2-(2-amino 4- thiazolyl)
2 yinyloxyimino acétamido~ céph 3ème 4-carboxylique isomère syn, et`
- Le sel de sodium de l'acide 3 - acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino 4- thiazolyl) 2 - vinyloxyimino acétamido7 céph 3ème 4 - carboxylique isomère syn.
.. .. = _ . . . . . _ . .. . _ , .
~123824 La présente demande concerne également un :
procédé de préparation des produits de formule I5 ~N 0 --~ /
~NH S~
CH = CH2 ~--CH2-0-~C-CH3 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical trityle et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux de magnésium ou d'une base organique aminée caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7 - amino céphalosporanique de formule H2N-~
o~7 \~~ CH2 -0-S-CH3 Co2H b avec un acide de formule II5 NH C ( 6 5 ) 3 SJ~N
0 -CH = CH2 ou un dérivé fonctionnel de cet acide, pour obtenir un produit de formule I ' 5 NH-C (C6H5)3 ~N
NH ~S I ~ 5 0-CH=CH2 0~ ~ CH2-0-~CI-cH3 ~1238Z4 acide de formule I'5 que l'on traite éventuellement, selon les méthodes usuelles, pour obtenir le sel de métal alcalin, alcalinoterreux de magnésium ou d'une base organique aminée correspondant, acide de formule I'5 ou sel de cet acide que l'on traite, le cas ~ch~ant, par un acide pour obtenir le produit de formule I"s ~H2 0 I"5 H ~ S~
C o 2 H
que l'on salifie éventuellement selon les méthodes usuelles pour obtenir le sel correspondant de l'acide I"5.
Le dérivé fonctionnel de l'acide de formule IIs est préférentiellement l'anhydride formé in situ par action de la di-cyclohexyl carbodiimide. La salification des produits de formule I'5 ou I"5 est réalisée de préférence par action sur ces acides d'une base minérale, préférentiellement le carbonate acide de sodium.
L'acide avec lequel on traite préférentiellement l'acide de formule I'5 ou un sel de cet acide est l'acide formique.
La présente demande a également pour objet un procédé
caractérisé en ce que le produit de formule II5 NH--C (C6H5)3 0 - CH~ CH2 est préparé en faisant agir en présence d'une base un produit dè formule X-CH2-CH2-X dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode sur un produit de formule:
:
~lZ38Z~
NH-C (C6H5)3 \~= <~ ~ C02alc 1~ .
OH
dans laquelle alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule -~H-C (C6H5)3 ~
~ / CO2alc IV5 Il . ` '' , .
~ - CH -CH X
produit que l'on traite par une ~ase forte pour obtenir un ;
produit de formule NH-C (C6H5)3 \==(~C02alc V -':
o -CH = CH2 produit que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir le produit de formule II5 attendu. Parmi les produits de formule XCH2 - CH2X, le produit préféré est celui dans lequel X représente un atome de brome.
La base en présence de laquelle on fait agir le produit XCH2 - C~2X sur le produit III5 est de préférence le carbonate de potassium dans le diméthyl formamide.
On peut utiliser également le tert-butylate de potas-sium dans le diméthyl formamide ou le tétrahydrofuranne. On peut de même utiliser la triéthylamine.
La base forte avec laquelle on traite le produit de formule IV5 pour obtenir le produit de formule V5 est préféren-, ~ ~23824 tiellement le tert-butylate de potassium dans le diméthyl sulfoxyde à température ambiante.
La base en présence de laquelle on opère la trans-formation des produits de formule V5 en produits de formule II5 est préférentiellement le potasse dans un mélange dioxane-éthanol. On peut également utiliser d'autres bases telles que la soude ou la baryte.
L'acide que l'on utilise pour isoler l'acide de formule II5 est de préférence l'acide chlorhydrique dilué, mais on peut également utiliser l'acide acétique ou l'acide formique.
La présente invention a également pour objet les procédés décrits ci-dessus de préparation des produits de formule II5 et I5 caractérisé en ce que le groupement oxygéné porté
par l'azote est dans la position syn.
Pour ce faire on part des produits de formule III
dans lesquels le groupement OH est dans la position syn.
Cette configuration syn du produit III5 peut être conservée dans la suite de la synthèse lors de la préparation des produits IV5, V5, II5 et I5.
Les produits, objet de la présente demande comme ceux de la demande principale, possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part, sur les bactéries gram+, telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicilino-résistants et d'autre part, sur les bactéries gram- notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ~ .
: ,,. ~ ;
~LlZ3824 ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppu-rations pulmonaires.
Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella et Salmonella, et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram-.
Les propriétés justifient l'utilisation, à titres-de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, des produits de formule I5 cités-ci-dessus et plus'particulière-ment de:
- l'acide 3- acétoxyméthyl 7-/2-(2 amino 4-thiazolyl) 2 vinyloxyimino acétamid~J céph 3ème 4 - carboxylique isomère syn, et le sel de sodium de l'acide 3 - acétoxyméthyl 7 /2 (2 amino 4 - thiazolyl) a vinyloxyimino acétamid~céph 3ème 4-carboxylique isomère syn.
Les dérives obtenus par le procédé de l~'invention, peuvent être utilisés pour préparer des compositions pharmaceu-tiques renfermant comme principe actif, au moins un des'médica-ments définis ci-dessus.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les ...muqueuses.
Elles peuvent être solides ou liq~ides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations, injectables, les pommades, les crèmes, les gels, elles sont pré-parées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifspeuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tel que le talc, la gomme ~238Z4 arabique, le lactose, l~'amidon, le stéarate de magnésium, ~ie beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'o-rigine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les gly-cols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le pro- r duit consid~ré. Elle peut être par exemple, comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire, chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 3.
Le procédé de l'invention permet de préparer les pro-duits nouveaux suivants:
es produits de formule IV5 ~H-C (C6H5)3 S ~ CO2alc 5 O CH2_ CH2X
dans laquelle X représente un atome de chlore, brome ou iode et alc représente un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et les produits de formule VI5 ~ ( 6 5)3 S
O-CH=CH2 dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Les produits de formule VI5 sont obtenus par déshydro-halogénation des produits de formule IV5 par une base forte et, dans le cas où R5 représente un atome d'hydrogène, par saponifi-cation des produits obtenus.
Les produits de formule III5 utilisés au départ de l'in- , vention peuvent être préparés comme suit:
On fait agir la thiourée sur un produit de formule Cl-C~2-~-fi-CO2alC A
OH
-, - ,~
~123824 pour obtenir un produit de formule S ~N
C2 alc B
N
OH
produit que l'on traite par un équivalent de chlorure de trityle pour obtenir le produit de formule III5 attendu.
On obtient les produits de formule B et III5 dans lesquels le groupement ~ est dans la position syn lorsque l'action de la thiourée~H sur les produits de formule A est conduite soit dans un solvant aqueux tel que l'acétone aqueuse ou l'éthanol aqueux, soit à température ambiante, en faisant agir une quantité sensiblement stoéchiométrique de thiourée et pendant une durée assez courte de l'ordre de une à trois heures, soit enfin lorsque toutes les conditions précédentes sont réunies.
Un exemple d'une telle préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 :
Acide 3 - acétoxvméthyl 7 - /2 (2 tritylamino 4 -.
thiazolyl) 2 vinvloxYimino acétamid~/ céPh 3ème 4-carboxvli~ue isomère syn.
Stade A = Ester ~thylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyi-mino) 2 -(2-tritylamino 4 - thiazolyl) acétique isomère syn.
On place sous argon un mélange de 4,94 g de chlor-hydrate de l'ester éthylique de l'acide 2 - hydroxyimino 2-(2 tritylamino 4 - thiazolyl) acétique isomère syn dans 10 cm3 de diméthyl formamide et introduit à température ambiante en _ g _ ~1238Z4
- Le sel de sodium de l'acide 3 - acétoxyméthyl 7-~2-(2-amino 4- thiazolyl) 2 - vinyloxyimino acétamido7 céph 3ème 4 - carboxylique isomère syn.
.. .. = _ . . . . . _ . .. . _ , .
~123824 La présente demande concerne également un :
procédé de préparation des produits de formule I5 ~N 0 --~ /
~NH S~
CH = CH2 ~--CH2-0-~C-CH3 dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical trityle et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux de magnésium ou d'une base organique aminée caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7 - amino céphalosporanique de formule H2N-~
o~7 \~~ CH2 -0-S-CH3 Co2H b avec un acide de formule II5 NH C ( 6 5 ) 3 SJ~N
0 -CH = CH2 ou un dérivé fonctionnel de cet acide, pour obtenir un produit de formule I ' 5 NH-C (C6H5)3 ~N
NH ~S I ~ 5 0-CH=CH2 0~ ~ CH2-0-~CI-cH3 ~1238Z4 acide de formule I'5 que l'on traite éventuellement, selon les méthodes usuelles, pour obtenir le sel de métal alcalin, alcalinoterreux de magnésium ou d'une base organique aminée correspondant, acide de formule I'5 ou sel de cet acide que l'on traite, le cas ~ch~ant, par un acide pour obtenir le produit de formule I"s ~H2 0 I"5 H ~ S~
C o 2 H
que l'on salifie éventuellement selon les méthodes usuelles pour obtenir le sel correspondant de l'acide I"5.
Le dérivé fonctionnel de l'acide de formule IIs est préférentiellement l'anhydride formé in situ par action de la di-cyclohexyl carbodiimide. La salification des produits de formule I'5 ou I"5 est réalisée de préférence par action sur ces acides d'une base minérale, préférentiellement le carbonate acide de sodium.
L'acide avec lequel on traite préférentiellement l'acide de formule I'5 ou un sel de cet acide est l'acide formique.
La présente demande a également pour objet un procédé
caractérisé en ce que le produit de formule II5 NH--C (C6H5)3 0 - CH~ CH2 est préparé en faisant agir en présence d'une base un produit dè formule X-CH2-CH2-X dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode sur un produit de formule:
:
~lZ38Z~
NH-C (C6H5)3 \~= <~ ~ C02alc 1~ .
OH
dans laquelle alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule -~H-C (C6H5)3 ~
~ / CO2alc IV5 Il . ` '' , .
~ - CH -CH X
produit que l'on traite par une ~ase forte pour obtenir un ;
produit de formule NH-C (C6H5)3 \==(~C02alc V -':
o -CH = CH2 produit que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir le produit de formule II5 attendu. Parmi les produits de formule XCH2 - CH2X, le produit préféré est celui dans lequel X représente un atome de brome.
La base en présence de laquelle on fait agir le produit XCH2 - C~2X sur le produit III5 est de préférence le carbonate de potassium dans le diméthyl formamide.
On peut utiliser également le tert-butylate de potas-sium dans le diméthyl formamide ou le tétrahydrofuranne. On peut de même utiliser la triéthylamine.
La base forte avec laquelle on traite le produit de formule IV5 pour obtenir le produit de formule V5 est préféren-, ~ ~23824 tiellement le tert-butylate de potassium dans le diméthyl sulfoxyde à température ambiante.
La base en présence de laquelle on opère la trans-formation des produits de formule V5 en produits de formule II5 est préférentiellement le potasse dans un mélange dioxane-éthanol. On peut également utiliser d'autres bases telles que la soude ou la baryte.
L'acide que l'on utilise pour isoler l'acide de formule II5 est de préférence l'acide chlorhydrique dilué, mais on peut également utiliser l'acide acétique ou l'acide formique.
La présente invention a également pour objet les procédés décrits ci-dessus de préparation des produits de formule II5 et I5 caractérisé en ce que le groupement oxygéné porté
par l'azote est dans la position syn.
Pour ce faire on part des produits de formule III
dans lesquels le groupement OH est dans la position syn.
Cette configuration syn du produit III5 peut être conservée dans la suite de la synthèse lors de la préparation des produits IV5, V5, II5 et I5.
Les produits, objet de la présente demande comme ceux de la demande principale, possèdent une très bonne activité antibiotique, d'une part, sur les bactéries gram+, telles que les staphylocoques, les streptocoques et notamment sur les staphylocoques pénicilino-résistants et d'autre part, sur les bactéries gram- notamment sur les bactéries coliformes, les Klebsiella, les Salmonella et les Proteus.
Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et notamment dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanées, pyodermites, plaies septiques ~ .
: ,,. ~ ;
~LlZ3824 ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aiguës primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppu-rations pulmonaires.
Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des collibacilloses et infections associées, dans les infections à Proteus, à Klebsiella et Salmonella, et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram-.
Les propriétés justifient l'utilisation, à titres-de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, des produits de formule I5 cités-ci-dessus et plus'particulière-ment de:
- l'acide 3- acétoxyméthyl 7-/2-(2 amino 4-thiazolyl) 2 vinyloxyimino acétamid~J céph 3ème 4 - carboxylique isomère syn, et le sel de sodium de l'acide 3 - acétoxyméthyl 7 /2 (2 amino 4 - thiazolyl) a vinyloxyimino acétamid~céph 3ème 4-carboxylique isomère syn.
Les dérives obtenus par le procédé de l~'invention, peuvent être utilisés pour préparer des compositions pharmaceu-tiques renfermant comme principe actif, au moins un des'médica-ments définis ci-dessus.
Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les ...muqueuses.
Elles peuvent être solides ou liq~ides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations, injectables, les pommades, les crèmes, les gels, elles sont pré-parées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifspeuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tel que le talc, la gomme ~238Z4 arabique, le lactose, l~'amidon, le stéarate de magnésium, ~ie beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'o-rigine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les gly-cols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le pro- r duit consid~ré. Elle peut être par exemple, comprise entre 0,500 g et 1 g, trois fois par jour, par voie intramusculaire, chez l'homme avec le produit décrit à l'exemple 3.
Le procédé de l'invention permet de préparer les pro-duits nouveaux suivants:
es produits de formule IV5 ~H-C (C6H5)3 S ~ CO2alc 5 O CH2_ CH2X
dans laquelle X représente un atome de chlore, brome ou iode et alc représente un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et les produits de formule VI5 ~ ( 6 5)3 S
O-CH=CH2 dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyl ayant de 1 à 4 atomes de carbone.
Les produits de formule VI5 sont obtenus par déshydro-halogénation des produits de formule IV5 par une base forte et, dans le cas où R5 représente un atome d'hydrogène, par saponifi-cation des produits obtenus.
Les produits de formule III5 utilisés au départ de l'in- , vention peuvent être préparés comme suit:
On fait agir la thiourée sur un produit de formule Cl-C~2-~-fi-CO2alC A
OH
-, - ,~
~123824 pour obtenir un produit de formule S ~N
C2 alc B
N
OH
produit que l'on traite par un équivalent de chlorure de trityle pour obtenir le produit de formule III5 attendu.
On obtient les produits de formule B et III5 dans lesquels le groupement ~ est dans la position syn lorsque l'action de la thiourée~H sur les produits de formule A est conduite soit dans un solvant aqueux tel que l'acétone aqueuse ou l'éthanol aqueux, soit à température ambiante, en faisant agir une quantité sensiblement stoéchiométrique de thiourée et pendant une durée assez courte de l'ordre de une à trois heures, soit enfin lorsque toutes les conditions précédentes sont réunies.
Un exemple d'une telle préparation est donnée plus loin dans la partie expérimentale.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1 :
Acide 3 - acétoxvméthyl 7 - /2 (2 tritylamino 4 -.
thiazolyl) 2 vinvloxYimino acétamid~/ céPh 3ème 4-carboxvli~ue isomère syn.
Stade A = Ester ~thylique de l'acide 2-(2-bromoéthoxyi-mino) 2 -(2-tritylamino 4 - thiazolyl) acétique isomère syn.
On place sous argon un mélange de 4,94 g de chlor-hydrate de l'ester éthylique de l'acide 2 - hydroxyimino 2-(2 tritylamino 4 - thiazolyl) acétique isomère syn dans 10 cm3 de diméthyl formamide et introduit à température ambiante en _ g _ ~1238Z4
3 minutes 4,14 g de carbonate de potassium. On agite 20 minutes à 20C et ajoute 8,65 cm de 1,2 dibromoéthane.
On agite 30 heures et verse dans un milieu comprenant 100 cm3 d'eau distillée et 20 cm de chlorure de méthylène, on décante, réextrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau distillée, réextrait, sèche les solutions organiques, essore, rince et distille à sec. On obtient le produit brut que l'on chromato-graphie sur silice en éluant avec du benzène à 5% d'éther. ~On recueille une première fraction que l'on recristallise dans le méthanol après dissolution à 50-60C et essorage à 0, + 5C
et obtient 1,16 g de produit blanc crème F = 117C.
On obtient ensuite une fraction homogène de 1,258 g.
RMN = pp~ (CDC13) triplet = 3,55 J = 7 Hz CH2 Br triplet = 4,51 J = 6 Hz N-O-CH2 singulet à 6,55, proton cycle thiazolique.
Stade B = Ester éthylique de l'acide 2 -(tritylamino-
On agite 30 heures et verse dans un milieu comprenant 100 cm3 d'eau distillée et 20 cm de chlorure de méthylène, on décante, réextrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau distillée, réextrait, sèche les solutions organiques, essore, rince et distille à sec. On obtient le produit brut que l'on chromato-graphie sur silice en éluant avec du benzène à 5% d'éther. ~On recueille une première fraction que l'on recristallise dans le méthanol après dissolution à 50-60C et essorage à 0, + 5C
et obtient 1,16 g de produit blanc crème F = 117C.
On obtient ensuite une fraction homogène de 1,258 g.
RMN = pp~ (CDC13) triplet = 3,55 J = 7 Hz CH2 Br triplet = 4,51 J = 6 Hz N-O-CH2 singulet à 6,55, proton cycle thiazolique.
Stade B = Ester éthylique de l'acide 2 -(tritylamino-
4-thiazolyl) 2 - vinyloxyimino acétique isomère syn.
On place 6,9 g d'ester éthylique de l'acide 2 -(bromo-éthoxyimino) 2 -(2 tritylamino 4 - thiazolyl) acétique isomère syn préparé au stade A dans 35 cm de diméthyl sulfoxyde. On introduit ensuite à 20-25C en 5 minutes 16 cm3 d'une solution de tert-butylate de potassium à 1 M dansle tétrahydrofuranne.
On agite 30 minutes et introduit à température ambiante 3 cm3 de solution de tert-butylate de potassium à 1 M dans le tétra-hydrofuranne. On agite de nouveau 30 minutes, introduit de nouveau 3 cm3 de la même solution de tert-butylate de potassium puis après 30 minutes une troisième fois 3 cm3 de la solution.
Après la dernière introduction on agite 30 minutes et verse dans un mélange de 350 cm3 d'eau et glace et de 90 cm3 de chlorure de méthylène.
On acidifie à pH2 par 28 cm3 d'acide chlorhydrique ~ i ~L~2382',4 normal, décante et réextrait par 3 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. On lave à l'eau distillée sèche, essore, rince et distille à sec. On obtient une résine noire que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant au chlorure de méthylène. On recueille ainsi 3,227 g de produit atte~du utilisé tel quel pour le stade suivant.
RMN=ppm (CDC13) `
massif de : 4,16 à 4,83 ppm = CH2 massif de : 6,66 à 7,33 ppm = CH
singulet à 6,65 proton cycle thiazolique.
Après recristallisation dans l'éthanol absolu on obtient un produit F = 114C
Analy_e (C28 H25 3 N3 S~
calculé : C %: 69,54 H %: 5,21 N %: 8,69 S %: 6,36 trouvé : 69,2 5,2 8,3 6,6 Stade C: Acide 2- (2 tritylamino 4- thiazolyl) 2 vinyloxyimino acétique isomère syn.
On place 3,227 g d'ester éthylique de l'acide 2-(2 tri- -tylamino 4 -thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétique isomère syn' préparé au stade B dans 3,2 cm3 de dioxanne. On ajoute à
température ambiante 20 cm3 d'une solution 0,5 M de potasse ~
dans l'éthanol absolu et 12 cm d'éthanol absolu. On porte à 50C sous agitation et argon et maintient 1 heure,le sel de potassium cristallise. On ram~ne à 20C essore, rince à
l'éthanol et reprend le produit par un mélange de 50 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'eau distillée.
On acidifie à l'aide de 6 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite jusqu'à obtention de deux phases homogènes. On décante, lave par trois fois 20 cm3 d'eau distillée, réextrait à l'acétate d'éthyle, sèche, essore et rince à l'acétate d'éthyle. On concentre jusqu'à 15 cm et glace à 0, + 5C.
On essore et rince à l'acétate d'éthyle. On sèche et obtient ~23824 2,53 g de produit attendu. Le produit est utilisé tel quel pour le stade suivant.
Après recristallisation on obtient un échantillon purifié F = 150C.
Stade D = Acide 3 - acétoxyméthyl 7-/2-(2 tritylamino 4 - thiazolyl) 2 - vinyloxyimino acétamid~/ céph 3ème 4-carbo-xylique isomère syn.
On introduit 2,53 g d'acide 2-(2 tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétique isomère syn préparé au stade C dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à +
5C et introduit en une fois 0,632 g de dicyclohexylcarbodiimide.
On laisse revenir à température ambiante. On agite sous argon 1 heure pour obtenir la suspension A. De façon séparée, on introduit sous argon 0,718 g d'acide 7 amino cephalosporanique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à + 10C
et introduit 1,1 cm3 de triéthylamine pour obtenir la solution B.
On introduit la suspension A en 10 minutes à + 5, + 10C dans la solution B. On agite en laissant revenir à
température ambiante (en 35 minutes). Puis agite 3 heures à
20-25C.
On ajoute ensuite 0,6 cm3 d'acide acétique agite 10 minutes puis essore la dicyclohexylurée formée. On lave la solution organique à l'eau, sèche et distille sous vide. On obtient une résine jaune que l'on reprend à l'acétate d'éthyle en filtrant un léger insoluble. On amène à sec et obtient 3,475 g de produit attendu.
Le chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétique isomère syn utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit:
2(2 amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétate d'éthyle isomère On dissout 0,8 g de thiourée dans 2,4 cm3 d'éthanol ~123~324 et 4,8 cm3 d'eau. On ajoute en 5 minutes, la solution de 2 g de 4-chloro 2-hydroxyimino acétyl acétate d'éthyle et agite une heure à température ambiante. On chasse la majeure partie de l'éthanol sous vide partiel et neutralise à pH6 en ajoutant du carbonate acide de sodium solide. On glace, essore, lave à
l'eau, sèche sous vide à 40C. On obtient 1,32 g de produit attendu. F = 232C.
Analyse: C5 Hg 03 N3 S
calculé: C%: 39,06 H%: 4,21 ~/O 19,52 S%: 14,9 trouvé : 38,9 4,4 19,7 14,6 - Chlorhydrate de 2(2-tritylamino 4-thiazolYl) 2-hydroxyimino acétate d'éthvle, isomère syn.
On introduit 43,2 g de 2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétate d'éthyle isomère syn préparé ci-dessus dans 120 cm3 de diméthyl formamide sec.
On refroidit à -35C, introduit 32 cm3 de triéthyl-amine, puis en 30 minutes par fractions, 60 g de chlorure de trityle. On laisse remonter la température, observe une dissolu-tion totale, puis un échauffement jusqu'à 30C. Après une heure, on verse sur 1,2 1 d'eau glacée contenant 40 cm3 d'aclde chlorhydrique 22 B=.
On agite dans un bain d'eau glacée, essore, rince à
l'acide chlorhydrique normal, empâte à l'éther, On obtient 69,3 g de chlorhydrate.
Exemple 2 Sel de sodium de l'acide 3- acétoxyméthyl 7-/2 (2-tritvlamino 4 - thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétamido7 céph 3ème 4-carboxylique isomère syn. `
On dissout à température ambiante 2,628 g de produit obtenu à l'exemple 1 sous forme de résine, dans 5,2 cm3 d'acétone.
On ajoute en une fois 10,4 cm3 d'une solution molaire de carbona-te acide de sodium dans l'eau. On essore le sel de sodium ~238Z4 après 1 heure de contact à 20C, et on rince par 2 fois 2 cm~3 d'un mélange eau-acétone 1-1 et par 2 cm3 d'eau distlllée. On sèche sous vide à 40C et obtient 1,612 de produit brut attendu.
Exemple 3 Acide 3-acétoxyméthyl 7-/2 (2 amino 4-thiazolvl) 2 vinyloxyimino acétamido7 céph 3ème 4-carboxYlique isomère syn.
On place 1,612g de sel de sodium de l'acide 3-acéto-xyméthyl 7 /2 tritylamino 4- thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétami--d~J céph 3ème 4-carboxylique isomère syn obtenu à l'exemple 2 dans 4 cm3 d'acide formique à 98%. On ajoute aussitôt après 4 cm3 d'eau distillée. On agite à 40C pendant 15 minutes.
On triture la suspension hétérogène 30 minutes à température ambiante. On essore à 20C et rince par deux fois avec 1,6 cm3 d'acide formique à 50%. On distille à sec et reprend par 5 cm3 d'eau distillée. On essore ~ température ambiante et rince à l'eau distillée puis à l'éther sulfurique. On sèche et obtient 300 mg de produit attendu. On retraite l'insoluble de la même façon que ci-dessus à l'aide de l'acide formique à 50 %
On récupère ainsi 0,214 g d'acide supplémentaire.
analyse : (C17 H17 07 N5 2) calculé : C%: 43,68 H% 3,66 N~/o: 14,98 S%: 13,72 trouvé : 44,2 3,9 15,1 13,0 RMN=ppm (DMSO) 6,91 (proton cycle thiazolique) 7,28 (amine libre MH2) Exemple 4 Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2 (2-amino 4-thiazolYl) 2 -vinvloxvimino acétamido7 céph 3ème 4-carboxylique isomère syn. :
On ajoute à 5,08 g d'acide 3-acétoxyméthvl 7-/2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-vinvloxyimino acétamido7 céph 3ème 4-carboxylique isomère syn préparé selon l'exemple 3, 5 cm3 ~L~238Z~
d'éthanol, puis sous agitation en bain d'eau glacée 10 cm3 d'une solution molaire aqueuse (lM) de carbonate acide de sodium, Après dissolution on ajoute 15 cm3 d'éthanol, concentre à 30C
sous vide, reprend à l'éthanol et sèche à poids constant. On obtient le produit attendu.
Exemple 5 On a réalisé une préparation pour injection de formule:
- acide 3 -acétoxyméthvl 7-/2 (2 amino 4-thiazolvl) 2 vinyloxv-imino acétamido7 céph 3ème 4-carboxylique isomère svn... 500 mg - excipient aqueux stérile .......................... qsp 5 cm3 Exemple 6 On a réalisé des gélules répondant à la formule:
- acide 3-acétoxvméthyl 7-/2 (2 amino 4-thiazolvl) 2-vinvl-oxvimino acétamido7 céph 3ème 4-carboxvlique isomère syn...250 mg - excipient qs pour une gélule terminée à ........... .......400 mg Etude pharmacoloqique des produits de l'invention Activite in vitro :
Methode des dilutions en milieu liquide :
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne.
Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en ,ug/cm3.
Les résultats suivants ont été obtenus:
3L~Z3~Z4 Produit de l'exemple 3 .
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen- . -Sensibles .............................. 1 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant............................... 1 1 Staphylococcus aureus exp. N 54 146.... 1 2 ~.
Streptococcus pyogènes A 561 ........... ~ 0,02 ~0,02 Streptococcus faecalis 5 432............ 3 5 Streptococcus faecalis 99 F 74 ......... 5 10 Bacillus subtilis ATCC 6 633 ........... 2 5 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 .............................. 0,5 0,5 Escherichia coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 ............................ 0,05 0,05 Escherichia Coli Exp. TO26B6............ 0,2 0,2 Escherichia Coli Résistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D.................. 0,5 0,5.
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145....... ~0,02 ~0,02 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant .
Gentamycine............................. 1 2 .
Proteus mirabilis (indol-) A 235 ....... ~0,02 ~0,02 Salmonella typhimurium 420 ............. 0,5 0,5 , -Ent~robacter cloacae 681 ............... 5 Providencia Du 48.....................
Serratia Résistant Gentamicine 2 532.... 1 2
On place 6,9 g d'ester éthylique de l'acide 2 -(bromo-éthoxyimino) 2 -(2 tritylamino 4 - thiazolyl) acétique isomère syn préparé au stade A dans 35 cm de diméthyl sulfoxyde. On introduit ensuite à 20-25C en 5 minutes 16 cm3 d'une solution de tert-butylate de potassium à 1 M dansle tétrahydrofuranne.
On agite 30 minutes et introduit à température ambiante 3 cm3 de solution de tert-butylate de potassium à 1 M dans le tétra-hydrofuranne. On agite de nouveau 30 minutes, introduit de nouveau 3 cm3 de la même solution de tert-butylate de potassium puis après 30 minutes une troisième fois 3 cm3 de la solution.
Après la dernière introduction on agite 30 minutes et verse dans un mélange de 350 cm3 d'eau et glace et de 90 cm3 de chlorure de méthylène.
On acidifie à pH2 par 28 cm3 d'acide chlorhydrique ~ i ~L~2382',4 normal, décante et réextrait par 3 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. On lave à l'eau distillée sèche, essore, rince et distille à sec. On obtient une résine noire que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant au chlorure de méthylène. On recueille ainsi 3,227 g de produit atte~du utilisé tel quel pour le stade suivant.
RMN=ppm (CDC13) `
massif de : 4,16 à 4,83 ppm = CH2 massif de : 6,66 à 7,33 ppm = CH
singulet à 6,65 proton cycle thiazolique.
Après recristallisation dans l'éthanol absolu on obtient un produit F = 114C
Analy_e (C28 H25 3 N3 S~
calculé : C %: 69,54 H %: 5,21 N %: 8,69 S %: 6,36 trouvé : 69,2 5,2 8,3 6,6 Stade C: Acide 2- (2 tritylamino 4- thiazolyl) 2 vinyloxyimino acétique isomère syn.
On place 3,227 g d'ester éthylique de l'acide 2-(2 tri- -tylamino 4 -thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétique isomère syn' préparé au stade B dans 3,2 cm3 de dioxanne. On ajoute à
température ambiante 20 cm3 d'une solution 0,5 M de potasse ~
dans l'éthanol absolu et 12 cm d'éthanol absolu. On porte à 50C sous agitation et argon et maintient 1 heure,le sel de potassium cristallise. On ram~ne à 20C essore, rince à
l'éthanol et reprend le produit par un mélange de 50 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'eau distillée.
On acidifie à l'aide de 6 cm3 d'acide chlorhydrique 2N. On agite jusqu'à obtention de deux phases homogènes. On décante, lave par trois fois 20 cm3 d'eau distillée, réextrait à l'acétate d'éthyle, sèche, essore et rince à l'acétate d'éthyle. On concentre jusqu'à 15 cm et glace à 0, + 5C.
On essore et rince à l'acétate d'éthyle. On sèche et obtient ~23824 2,53 g de produit attendu. Le produit est utilisé tel quel pour le stade suivant.
Après recristallisation on obtient un échantillon purifié F = 150C.
Stade D = Acide 3 - acétoxyméthyl 7-/2-(2 tritylamino 4 - thiazolyl) 2 - vinyloxyimino acétamid~/ céph 3ème 4-carbo-xylique isomère syn.
On introduit 2,53 g d'acide 2-(2 tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétique isomère syn préparé au stade C dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à +
5C et introduit en une fois 0,632 g de dicyclohexylcarbodiimide.
On laisse revenir à température ambiante. On agite sous argon 1 heure pour obtenir la suspension A. De façon séparée, on introduit sous argon 0,718 g d'acide 7 amino cephalosporanique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. On refroidit à + 10C
et introduit 1,1 cm3 de triéthylamine pour obtenir la solution B.
On introduit la suspension A en 10 minutes à + 5, + 10C dans la solution B. On agite en laissant revenir à
température ambiante (en 35 minutes). Puis agite 3 heures à
20-25C.
On ajoute ensuite 0,6 cm3 d'acide acétique agite 10 minutes puis essore la dicyclohexylurée formée. On lave la solution organique à l'eau, sèche et distille sous vide. On obtient une résine jaune que l'on reprend à l'acétate d'éthyle en filtrant un léger insoluble. On amène à sec et obtient 3,475 g de produit attendu.
Le chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide 2-hydroxyimino 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) acétique isomère syn utilisé au départ de l'exemple 1 a été préparé comme suit:
2(2 amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétate d'éthyle isomère On dissout 0,8 g de thiourée dans 2,4 cm3 d'éthanol ~123~324 et 4,8 cm3 d'eau. On ajoute en 5 minutes, la solution de 2 g de 4-chloro 2-hydroxyimino acétyl acétate d'éthyle et agite une heure à température ambiante. On chasse la majeure partie de l'éthanol sous vide partiel et neutralise à pH6 en ajoutant du carbonate acide de sodium solide. On glace, essore, lave à
l'eau, sèche sous vide à 40C. On obtient 1,32 g de produit attendu. F = 232C.
Analyse: C5 Hg 03 N3 S
calculé: C%: 39,06 H%: 4,21 ~/O 19,52 S%: 14,9 trouvé : 38,9 4,4 19,7 14,6 - Chlorhydrate de 2(2-tritylamino 4-thiazolYl) 2-hydroxyimino acétate d'éthvle, isomère syn.
On introduit 43,2 g de 2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxyimino acétate d'éthyle isomère syn préparé ci-dessus dans 120 cm3 de diméthyl formamide sec.
On refroidit à -35C, introduit 32 cm3 de triéthyl-amine, puis en 30 minutes par fractions, 60 g de chlorure de trityle. On laisse remonter la température, observe une dissolu-tion totale, puis un échauffement jusqu'à 30C. Après une heure, on verse sur 1,2 1 d'eau glacée contenant 40 cm3 d'aclde chlorhydrique 22 B=.
On agite dans un bain d'eau glacée, essore, rince à
l'acide chlorhydrique normal, empâte à l'éther, On obtient 69,3 g de chlorhydrate.
Exemple 2 Sel de sodium de l'acide 3- acétoxyméthyl 7-/2 (2-tritvlamino 4 - thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétamido7 céph 3ème 4-carboxylique isomère syn. `
On dissout à température ambiante 2,628 g de produit obtenu à l'exemple 1 sous forme de résine, dans 5,2 cm3 d'acétone.
On ajoute en une fois 10,4 cm3 d'une solution molaire de carbona-te acide de sodium dans l'eau. On essore le sel de sodium ~238Z4 après 1 heure de contact à 20C, et on rince par 2 fois 2 cm~3 d'un mélange eau-acétone 1-1 et par 2 cm3 d'eau distlllée. On sèche sous vide à 40C et obtient 1,612 de produit brut attendu.
Exemple 3 Acide 3-acétoxyméthyl 7-/2 (2 amino 4-thiazolvl) 2 vinyloxyimino acétamido7 céph 3ème 4-carboxYlique isomère syn.
On place 1,612g de sel de sodium de l'acide 3-acéto-xyméthyl 7 /2 tritylamino 4- thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétami--d~J céph 3ème 4-carboxylique isomère syn obtenu à l'exemple 2 dans 4 cm3 d'acide formique à 98%. On ajoute aussitôt après 4 cm3 d'eau distillée. On agite à 40C pendant 15 minutes.
On triture la suspension hétérogène 30 minutes à température ambiante. On essore à 20C et rince par deux fois avec 1,6 cm3 d'acide formique à 50%. On distille à sec et reprend par 5 cm3 d'eau distillée. On essore ~ température ambiante et rince à l'eau distillée puis à l'éther sulfurique. On sèche et obtient 300 mg de produit attendu. On retraite l'insoluble de la même façon que ci-dessus à l'aide de l'acide formique à 50 %
On récupère ainsi 0,214 g d'acide supplémentaire.
analyse : (C17 H17 07 N5 2) calculé : C%: 43,68 H% 3,66 N~/o: 14,98 S%: 13,72 trouvé : 44,2 3,9 15,1 13,0 RMN=ppm (DMSO) 6,91 (proton cycle thiazolique) 7,28 (amine libre MH2) Exemple 4 Sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-/2 (2-amino 4-thiazolYl) 2 -vinvloxvimino acétamido7 céph 3ème 4-carboxylique isomère syn. :
On ajoute à 5,08 g d'acide 3-acétoxyméthvl 7-/2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-vinvloxyimino acétamido7 céph 3ème 4-carboxylique isomère syn préparé selon l'exemple 3, 5 cm3 ~L~238Z~
d'éthanol, puis sous agitation en bain d'eau glacée 10 cm3 d'une solution molaire aqueuse (lM) de carbonate acide de sodium, Après dissolution on ajoute 15 cm3 d'éthanol, concentre à 30C
sous vide, reprend à l'éthanol et sèche à poids constant. On obtient le produit attendu.
Exemple 5 On a réalisé une préparation pour injection de formule:
- acide 3 -acétoxyméthvl 7-/2 (2 amino 4-thiazolvl) 2 vinyloxv-imino acétamido7 céph 3ème 4-carboxylique isomère svn... 500 mg - excipient aqueux stérile .......................... qsp 5 cm3 Exemple 6 On a réalisé des gélules répondant à la formule:
- acide 3-acétoxvméthyl 7-/2 (2 amino 4-thiazolvl) 2-vinvl-oxvimino acétamido7 céph 3ème 4-carboxvlique isomère syn...250 mg - excipient qs pour une gélule terminée à ........... .......400 mg Etude pharmacoloqique des produits de l'invention Activite in vitro :
Methode des dilutions en milieu liquide :
On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne.
Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en ,ug/cm3.
Les résultats suivants ont été obtenus:
3L~Z3~Z4 Produit de l'exemple 3 .
Staphylococcus aureus ATCC 6 538 Pen- . -Sensibles .............................. 1 1 Staphylococcus aureus UC 1 128 Pen-Résistant............................... 1 1 Staphylococcus aureus exp. N 54 146.... 1 2 ~.
Streptococcus pyogènes A 561 ........... ~ 0,02 ~0,02 Streptococcus faecalis 5 432............ 3 5 Streptococcus faecalis 99 F 74 ......... 5 10 Bacillus subtilis ATCC 6 633 ........... 2 5 Escherichia Coli Sensible Tétracycline ATCC 9 637 .............................. 0,5 0,5 Escherichia coli Résistant Tétracycline ATCC 11 303 ............................ 0,05 0,05 Escherichia Coli Exp. TO26B6............ 0,2 0,2 Escherichia Coli Résistant Gentamicine, Tobramycine R 55 123 D.................. 0,5 0,5.
Klebsiella pneumoniae Exp. 52 145....... ~0,02 ~0,02 Klebsiella pneumoniae 2 536 Résistant .
Gentamycine............................. 1 2 .
Proteus mirabilis (indol-) A 235 ....... ~0,02 ~0,02 Salmonella typhimurium 420 ............. 0,5 0,5 , -Ent~robacter cloacae 681 ............... 5 Providencia Du 48.....................
Serratia Résistant Gentamicine 2 532.... 1 2
Claims (14)
1. Procédé de préparation des produits de formule dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical trityle et A représente un atome d'hydrogène ou un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide 7 - amino -céphalosporanique de formule:
avec un acide de formule II5 ou un dérivé fonctionnel de cet acide, pour obtenir un produit de formule I'5 acide de formule I'5 que l'on traite éventuellement selon les méthodes usuelles, pour obtenir le sel de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée correspondant, acide de formule I'5 ou sel de cet acide que l'on traite éventuellement par un acide pour obtenir le produit de formule I"5 I"5 que l'on salifie éventuellement selon les méthodes usuelles pour obtenir le sel correspondant de l'acide I"5.
avec un acide de formule II5 ou un dérivé fonctionnel de cet acide, pour obtenir un produit de formule I'5 acide de formule I'5 que l'on traite éventuellement selon les méthodes usuelles, pour obtenir le sel de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium ou d'une base organique aminée correspondant, acide de formule I'5 ou sel de cet acide que l'on traite éventuellement par un acide pour obtenir le produit de formule I"5 I"5 que l'on salifie éventuellement selon les méthodes usuelles pour obtenir le sel correspondant de l'acide I"5.
2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que le produit de formule II5 II5 est préparé en faisant agir en présence d'une base un produit de formule X-CH2- CH2-X dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode sur un produit de formule III5 dans laquelle alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IV5 produit que l'on traite par une base forte pour obtenir un produit de formule V5 produit que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir le produit de formule II5 attendu.
en ce que le produit de formule II5 II5 est préparé en faisant agir en présence d'une base un produit de formule X-CH2- CH2-X dans laquelle X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode sur un produit de formule III5 dans laquelle alc représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un produit de formule IV5 produit que l'on traite par une base forte pour obtenir un produit de formule V5 produit que l'on traite par une base puis par un acide pour obtenir le produit de formule II5 attendu.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé
en ce que la base forte que l'on utilise pour transformer le produit de formule IV5 en produit de formule V5 est le tert-butylate de potassium dans le diméthyl sulfoxyde à température ambiante.
en ce que la base forte que l'on utilise pour transformer le produit de formule IV5 en produit de formule V5 est le tert-butylate de potassium dans le diméthyl sulfoxyde à température ambiante.
4. Procédé selon les revendications 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que le groupement oxygéné porté par l'azote est dans la position syn.
5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé
en ce que l'on fait réagir l'acide 7-amino-céphalosporanique avec l'acide 2- (2 tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétique isomère syn pour obtenir l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2 (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétamido]
céph 3ème 4-carboxylique isomère syn.
en ce que l'on fait réagir l'acide 7-amino-céphalosporanique avec l'acide 2- (2 tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétique isomère syn pour obtenir l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2 (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétamido]
céph 3ème 4-carboxylique isomère syn.
6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'on fait réagir le produit obtenu par le procédé
de la revendication 5 avec une solution molaire de carbonate acide de sodium dans l'eau pour obtenir le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2 (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétamido] céph 3ème 4-carboxylique isomère syn.
de la revendication 5 avec une solution molaire de carbonate acide de sodium dans l'eau pour obtenir le sel de sodium de l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2 (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétamido] céph 3ème 4-carboxylique isomère syn.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le produit obtenu par le procédé
de la revendication 6 avec de l'acide formique pour former l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-vinyloxy-imino acétamido] céph 3ème 4-carboxylique isomère syn.
en ce que l'on fait réagir le produit obtenu par le procédé
de la revendication 6 avec de l'acide formique pour former l'acide 3-acétoxyméthyl 7-[2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-vinyloxy-imino acétamido] céph 3ème 4-carboxylique isomère syn.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé
en ce que l'on traite selon les méthodes usuelles le produit obtenu par le procédé de la revendication 7 pour former les sels de ce produit avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées.
en ce que l'on traite selon les méthodes usuelles le produit obtenu par le procédé de la revendication 7 pour former les sels de ce produit avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées.
9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé
en ce que l'on fait réagir le produit obtenu par le procédé
de la revendication 7 avec une solution molaire aqueuse de carbonate acide de sodium pour former le sel de sodium de l'acide correspondant.
en ce que l'on fait réagir le produit obtenu par le procédé
de la revendication 7 avec une solution molaire aqueuse de carbonate acide de sodium pour former le sel de sodium de l'acide correspondant.
10. L'acide 3- aceéoxyméthyl 7- [2 (2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétamido] céph 3ème 4-carboxy-lique isomère syn, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
selon la revendication 5 ou ses équivalents chimiques manifestes.
11. Le sel de sodium de l'acide 3 - acétoxyméthyl 7-[2 (2-tritylamino 4- thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétamido]
céph 3ème 4-carboxylique isomère syn, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 6 ou ses équiva-lents chimiques manifestes.
céph 3ème 4-carboxylique isomère syn, chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 6 ou ses équiva-lents chimiques manifestes.
12. Les sels de l'acide 3 - acétoxyméthyl 7 -[2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétamido] céph 3ème 4- carboxylique isomère syn avec les métaux alcalins, alcalino-terreux, le magnésium ou les bases organiques aminées, chaque fois qu'ils sont obtenus par un procédé selon la revendication 8 ou ses équivalents chimiques manifestes.
13. L'acide 3 - acétoxyméthyl 7 -[2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétamido] céph 3ème 4-carboxy-lique isomère syn chaque fois qu'il est obtenu par un procédé
selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques mani-festes.
selon la revendication 7 ou ses équivalents chimiques mani-festes.
14. Le sel de sodium de l'acide 3 - acétoxyméthyl 7 [2 (2-amino 4-thiazolyl) 2-vinyloxyimino acétamido] céph 3ème 4-carboxylique isomère syn chaque fois qu'il est obtenu par un procédé selon la revendication 9 ou ses équivalents chimiques manifestes.
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