BRPI0804764A2

BRPI0804764A2 - inibidores da alfa-glicosidades, composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e processo para sua preparação

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Publication number: BRPI0804764A2
Authority: BR
Inventors: Carlos Roland Kaiser; Emerson Silva Lima; Sabrina Baptista Ferreira; Vitor Francisco Ferreira
Original assignee: Univ Rio De Janeiro; Univ Fed Fluminense; Univ Fed Do Amazonas
Priority date: 2008-07-28
Filing date: 2008-07-28
Publication date: 2010-07-27

Abstract

INIBIDORES DA ALFA-GLICOSIDADES, COMPOSIçõES FARMACêUTICAS COMPREENDENDO OS MESMOS E PROCESSO PARA SUA PREPARAçãO. A presente invenção situa-se no campo dos compostos triazólicos inibidores de <244>-gIicosidades. Especificamente, os compostos triazólicos da presente invenção são compostos do grupo dos <244>-D-ribo, <244>-D-xilo e <244>-D-arabno-triazólicos que apresentam atividade inibitória das enzimas c- glicosidases, e a composições farmacêuticas com atividades antiviral, antiproliferativa, antimicrobiana, antiobesidade, imunoestimulantes, antiag regantes píaq uetários e/ou antidiabéticos. A presente invenção também é relacionada a processos para o preparo destes compostos.

Description

Relatório Descritivo de Patente de Invenção

Inibidores da Alfa-Glicosidades, Composições FarmacêuticasCompreendendo os mesmos e Processo para Sua Preparação

Campo da Invenção

A presente invenção situa-se no campo dos compostos triazólicosinibidores de a-glicosidades. Especificamente, os compostos triazólicos dapresente invenção são compostos do grupo dos a-D-ribo, a-D-xilo e a-D-arabino-triazólicos que apresentam atividade inibitória das enzimas a-glicosidases, e a composições farmacêuticas com atividades antiviral,antiproliferativa, antimicrobiana, antiobesidade, imunoestimulantes,antiagregantes plaquetários e/ou antidiabéticos.

A presente invenção também é relacionada a processos para o preparodestes compostos.

Antecedentes da Invenção

Milhões de pessoas no mundo continuam a morrer de doenças quepodem ser prevenidas e tratadas. Tratamentos inadequados ou mesmoinexistentes, para diversas doenças infecciosas e parasitárias vêm vitimandoum número elevado de pessoas principalmente em países emdesenvolvimento. Milhares de vidas são perdidas, ou duramente prejudicadasdevido a estas doenças, que prejudicam o bem-estar social e excluem umaparcela importante de indivíduos de suas atividades sociais e produtivas. Comoexemplo de doenças que acometem grande número de pessoas em todomundo podemos citar o diabetes, o câncer e as doenças de origem viral.

A ligação glicosídica é uma ligação química covalente que une doisaçúcares simples por meio de um átomo de oxigênio. Muitos polissacarídeossão formados por monossacarídeos ligados pelas ligações alfa e betaglicosídica.

Durante o processo da digestão estas ligações são hidrolisadas porenzimas glicosídicas específicas liberando as unidades de carboidratos comonutrientes (Dwek 1996). Por exemplo, as enzimas amilases são produzidas nosistema digestivo para quebrar as ligações alfa glicosídicas do amido.

Adicionalmente, as enzimas glicosidases estão envolvidas em processosbiológicos importantes, tais como a digestão intestinal e o catabolismolisossomal dos glicoconjugados. Inibidores das glicosidases são também úteiscomo, anti-virais (Courageot et al 2000; Van den Broek 1997), no tratamento demetástases de câncer (Gross et al 1995), como agentes antiproliferativos ecomo agentes antidiabéticos.

A inibição das a-glicosidases situadas nos finos vasos no intestino curtocontrola o aumento rápido da glicose no sangue após uma refeição (Tattersall1993). Os inibidores suprimem ou retardam o metabolismo da glicose nosangue humano e animal. Conseqüentemente, são eficazes em melhorar ascondições hiperglicêmicas assim como as várias doenças induzidas pelahiperglicemia tal como a obesidade e a diabetes.

Além disso, as glicosidases são encontradas igualmente envolvidas natransformação de células normais em células cancerosas, na invasão e namigração da célula tumoral. Igualmente observou-se que os níveis deglicosidases do soro são elevados em muitos pacientes com tumores diferentese provavelmente estão envolvidos na degradação da matriz extracelular nainvasão da célula tumoral (Bernacki et al 1985). Portanto, o uso de inibidoresde glicosidases para a prevenção de anomalias durante o processoglicoproteico e a inibição das glicosidades catabólicas está sendo levado acabo ativamente como a estratégia terapêutica para o câncer. (Watson et al 2001).

Muitos vírus animais contêm um envelope exterior, o qual é composto deuma ou mais glicoproteínas virais. Estas glicoproteínas são freqüentementeproteínas essenciais que são exigidas no ciclo de vida viral, ou no conjunto dovírus e na secreção e/ou na infectividade. Assim, inibidores que processam a-glicosidases foram mostrados na diminuição de infectividade em uma largaescala de vírus humanos patogênicos. (Mehta et al 1998; Watson et al 2001).Similarmente, os inibidores de a-glicosidases foram também utilizadosna restauração da resposta imune de animais experimentaisimunocomprometidos. (Kayakiri et al 1991).

Os inibidores de a-glicosidases são também extensivamente estudadoscomo imunoestimulantes. (Inoue et al 2004). Muitos organismos possueminibidores endógenos que controlam a atividade das glicosidases e dasglicosiltransferases. A Nojirimicina e a Deoxinojirimicina, isolados do caldo decarne cultivado da espécie dos estreptomicetos, são dois inibidores clássicosde glicosidase nos estágios avançados dos processos glicoproteicos. ANojirimicina foi o primeiro mimetizador natural da glicose com um átomo denitrogênio no lugar do oxigênio do anel que é um inibidor potente para a-e (3-glicosidases provenientes de diversas fontes. Desde a descoberta destassubstâncias, diversos outros compostos inibidores de glicosidase foramisolados de plantas e de microorganismos. (Asano 2003; James et al 1989).

Os inibidores digestivos de a-glicosidases podem ser utilizadosterapêuticamente para o tratamento de doenças metabólicas tal como odiabetes mellitus. Estes agentes antidiabéticos agem inibindo algumas a-glicosidases pancreáticas e intestinais, que regulam a absorção doscarboidratos. A busca por inibidores de a-glicosidases conduziu à descobertada acarbose (Glucobay®, Precose), isolado de bactérias do tipo Actinoplanesda classe SE 50, como um potente inibidor de sucrase. Este composto inibe asucrase intestinal do porco com um valor de IC50 de 0.5 uM (Schmidt et al1977). Após muitas investigações clínicas ele foi introduzido no mercado, em1990, para o tratamento do diabetes.

Os compostos que possuem aza-heterociclos de cinco membros atuamcomo miméticos de açúcares e, conseqüentemente, são inibidores poderososda glicosidase. Deve-se ressaltar que as estruturas destes compostos

R = OH, Nojirimicina

R = H, Deoxinojirimicinaheterocíclicos variam em função do heteroátomo presente no anel, a saber:pirróis-, imidazóis- (Tschamber et al 2003; Granier et al 1997), triazóis- (Krulleet al 1997; Périon et al 2005; Rossi et al 2005; Tatsuta et al 1996; Castro et al2007; Sabesan 2005), e glico-tetrazóis (Davis et al 1999; Davis et al 1999). Assuas atividades inibidoras frente às glicosidases dependem da natureza e daorientação dos grupos funcionais no anel heterocíclico, assim como osfragmentos glico-conjugados nestes anéis.

A literatura patentária apontou alguns documentos relevantes, porémque não comprometem a patenteabilidade da presente invenção, descritos aseguir. O documento US 2005/0124563 relata uma série de compostosinibidores de a-glicosidases que compreendem dois açúcares unidos entre sipor um grupo triazólico. A presente invenção difere deste documento por nãocompreender dois açúcares unidos por um grupamento triazólico, mas simsomente um grupo sacarídico.

O documento WO 2006/096769 relata um método de tratar infecçõesvirais, especificamente, infecções causadas por flavivírus, como por exemplo, ovírus da hepatite C que consiste na administração de um inibidor das a-glicosidases de membrana e pelo menos, um agente terapêutico.

Especificamente, os inibidores das a-glicosidases relatados neste documentoincluem quaisquer imino-açúcares, inibidores das a-glicosidases do retículoendoplasmático, inibidores das a-glicosidases de membrana, miglitol, análogose derivados, acarbose, análogos e derivados.

O documento WO 1991/18915 relata compostos inibidores das a-glicosidases especificamente para o tratamento de diabetes, obesidade edoenças associadas a retrovírus.

O documento US 5,091,418 relata inibidores das a-glicosidases, apradimicina. Especificamente, a pradimicina descrita neste documento é obtidaa partir de uma bactéria, a Actinomadura verrucososoora subsp. neohibisca

O documento US 2001/0034356 relata um método de tratamento dadiabetes e doenças associadas em mamíferos que compreende aadministração de um sensibilizador de insulina e um inibidor das a-glicosidasesanti-hiperglicêmico. Especificamente, o inibidor das a-glicosidases sãocompostos derivados de tiazolinedionas.

O documento EP 1 690 519 relata inibidores das a-glicosidasesprovenientes de um extrato vegetal, o extrato de Nelumbonaceae Nelumbo.Especificamente, o extrato vegetal deste documento é utilizado para tratar ouprevenir a diabetes.

A presente invenção difere destes documentos, pelos compostosinibidores das a-glicosidases serem compostos escolhidos do grupo quecompreende os triazóis, mais especificamente, os compostos a-D-glico-triazólicos.

Não há, em toda extensão da literatura química especializada, seja emrevistas, jornais, anais, livros, enciclopédias, ou em patentes, nenhuma citaçãopara o uso das substâncias dos grupos I a III atuando na inibição de enzimasa-glicosidases, com potencial utilização farmacêutica, em especial para otratamento diabetes mellitus e outras enfermidades relacionadas à absorção decarboidratos. Portanto, não foi encontrado na literatura nenhum documento queantecipe ou sequer sugira as particularidades da presente invenção.Objeto da Invenção

É objeto da presente invenção compostos inibidores das enzimas a-glicosidases apresentando estruturas de acordo com as fórmulas gerais (I), (II)e/ou (III):

<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 7</formula>

onde R1, R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, escolhidos do grupo quecompreende H, OH, N02, NH2, CN, C1-C10 alquilas, C2-C10 alquenilas; C1-C10-alcoxilas, C1-C10 tioalcoxilas, C1-C10-alcoxicarbonilas; C1-C10tioalcoxicarbonilas, anéis carbocíclicos com 3 a 7 membros compreendendo -(CH2)n- como espaçadores onde n é escolhido entre 0 a 7; anéis heterocíclicoscom 3 a 7 membros compreendendo -(CH2)n- como espaçadores onde n éescolhido entre 0 a 7 e onde o heteroátomo é escolhido do grupo quecompreende N, S e/ou O; onde tais anéis podem ser opcionalmentesubstituídos; S03X onde X é escolhido do grupo que compreende H, Na, Li, K,C1-C10 alquil, aril, heterociclos, aminas; alquilaminas; alcoxilas; N02; NH2; CNe mistura dos mesmos; derivados de ésteres carboxílicos C02R onde R éescolhido do grupo que compreende H, C1-C10 alquil; anéis carbocíclicos e/ouheterocíclicos fundidos a anéis aromáticos e/ou triazólicos; iminas, hidrazonas,hidroxiaminas e mistura dos mesmos; bem como seus sais, suas formasestereoisoméricas, solvatos e/ou hidratos.

É também objeto da presente invenção um processo de produção dosinibidores de oc-glicosidases compreendendo as etapas de:

a) formação de acetonídeos de fórmula geral (IV) e/ou (V):

<formula>formula see original document page 7</formula>

onde:Rl R2 e R3 são, independentemente, escolhidos do grupo quecompreende H, OH, N02, NH2, CN, C1-C10 alquilas, C2-C10 alquenilas; C1-C10-alcoxilas, C1-C10 tioalcoxilas, C1-C10-alcoxicarbonilas; C1-C10tioalcoxicarbonilas, anéis carbocíclicos com 3 a 7 membros compreendendo -(CH2)n- como espaçadores onde n é escolhido entre 0 a 7; anéis heterocíclicoscom 3 a 7 membros compreendendo -(CH2)n- como espaçadores onde n éescolhido entre 0 a 7 e onde o heteroátomo é escolhido do grupo quecompreende N, S e/ou O; onde tais anéis podem ser opcionalmentesubstituídos; S03X onde X é escolhido do grupo que compreende H, Na, Li, K,C1-C10 alquil, aril, heterociclos, aminas; alquilaminas; alcoxilas; N02; NH2; CNe mistura dos mesmos; derivados de ésteres carboxílicos C02R onde R éescolhido do grupo que compreende H, C1-C10 alquil; anéis carbocíclicos e/ouheterocíclicos fundidos a anéis aromáticos e/ou triazólicos; iminas, hidrazonas,hidroxiaminas e mistura dos mesmos; bem como seus sais, suas formasestereoisoméricas, solvatos e/ou hidratos;

b) mesilação e/ou tosilação dos acetonídeos;

c) substituição nucleofílica com azida de sódio;

d) reação com alcinos de fórmula geral (VII) na presença de cobre.

R4 = R5 (VII)

onde R4 e R5 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreendeH, OH, N02, NH2, CN, C1-C10 alquilas, C2-C10 alquenilas; C1-C10-alcoxilas,C1-C10 tioalcoxilas, C1-C10-alcoxicarbonilas; C1-C10 tioalcoxicarbonilas,anéis carbocíclicos com 3 a 7 membros compreendendo -(CH2)n- comoespaçadores onde n é escolhido entre 0 a 7; anéis heterocíclicos com 3 a 7membros compreendendo -(CH2)n- como espaçadores onde n é escolhidoentre 0 a 7 e onde o heteroátomo é escolhido do grupo que compreende N, Se/ou O; onde tais anéis podem ser opcionalmente substituídos; S03X onde X éescolhido do grupo que compreende H, Na, Li, K, C1-C10 alquil, aril,heterociclos, aminas; alquilaminas; alcoxilas; N02; NH2; CN e mistura dosmesmos; derivados de ésteres carboxílicos C02R onde R é escolhido do grupoque compreende H, C1-C10 alquil; anéis carbocíclicos e/ou heterocíclicosfundidos a anéis aromáticos e/ou triazólicos; iminas, hidrazonas, hidroxiaminase mistura dos mesmos; bem como seus sais, suas formas estereoisoméricas,solvatos e/ou hidratos; e

e) opcionalmente compreender uma etapa de hidrólise dos acetonídeos.

É um objeto da presente invenção uma composição farmacêuticacompreendendo:

a) pelo menos um inibidor de a-glicosidases de acordo com asfórmulas gerais (I), (II) e/ou (III):

<formula>formula see original document page 9</formula>

b) um veículo farmaceuticamente aceitável.

É também objeto da presente invenção, o uso destascomposições farmacêuticas em seres humanos bem como em animais.

Estes e outros objetos da invenção serão melhor compreendidos à luzda descrição detalhada e das reivindicações em anexo.

Descrição Detalhada da Invenção

Os exemplos descritos a seguir não tem a intenção de limitar a invenção,mas apenas de exemplificar uma das formas de realizá-las dentre as váriaspossíveis.

Para efeitos desta invenção, por "composições farmacêuticas" entende-se toda e qualquer composição que contenha um princípio ativo, com finsprofiláticos, paliativos e/ou curativos, atuando de forma a manter e/ou restaurara homeostase, podendo ser administrada de forma tópica, parenteral, enterale/ou intratecal.

A expressão "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para sereferir a compostos, materiais, composições, e/ou forma de dosagem que são,dentro do âmbito da medicina, apropriados para uso em contato com os tecidosde humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica,ou outro problema ou complicação, proporcional com uma relação razoável debenefício/risco.

A composição da presente invenção pode ser administrada em forma dedosagem oral, como tabletes, cápsulas (cada qual inclui a liberação sustentadaou formulações com tempo de liberação) pílulas, pós, granulados, elixires,tinturas, suspensões, xaropes, e emulsões. Eles podem ser administradossozinhos, mas geralmente serão administrados com um veículo farmacêuticoselecionado na base de rota de administração escolhida e da práticafarmacêutica padrão.

Dos objetos desenvolvidos iniciaremos a descrição detalhada a partirdos compostos inibidores das cc-glicosidases.

Os inibidores das cc-glicosidases da presente invenção são compostospertencentes à família de compostos que possuem as fórmulas (I), (II) e/ou (III):

<formula>formula see original document page 11</formula>

onde R1, R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, escolhidos do grupo quecompreende H, OH, N02, NH2, CN, C1-C10 alquilas, C2-C10 alquenilas; C1-C10-alcoxilas, C1-C10 tioalcoxilas, C1-C10-alcoxicarbonilas; C1-C10tioalcoxicarbonilas, anéis carbocíclicos com 3 a 7 membros compreendendo -(CH2)n- como espaçadores onde n é escolhido entre 0 a 7; anéis heterocíclicoscom 3 a 7 membros compreendendo -(CH2)n- como espaçadores onde n éescolhido entre 0 a 7 e onde o heteroatomo é escolhido do grupo quecompreende N, S e/ou O; onde tais anéis podem ser opcionalmentesubstituídos; S03X onde X é escolhido do grupo que compreende H, Na, Li, K,C1-C10 alquil, aril, heterociclos, aminas; alquilaminas; alcoxilas; N02; NH2; CNe mistura dos mesmos; derivados de ésteres carboxílicos C02R onde R éescolhido do grupo que compreende H, C1-C10 alquil; anéis carbocíclicos e/ouheterocíclicos fundidos a anéis aromáticos e/ou triazólicos; iminas, hidrazonas,hidroxiaminas e mistura dos mesmos; bem como seus sais, suas formasestereoisoméricas, solvatos e/ou hidratos.

Os compostos preferenciais da presente invenção incluem os compostosde fórmula geral (I):

Onde R1 é um grupo metoxi, R2 é metil, R3 é metil, R4 é hidrogênio, R5é escolhido dentre fenil, 1-ciclohexenil, 1-hidroxi-ciclohexanil, fenoxi-metil,tetrahidropiran-2-iloximetil, carboxila esterificada, 2-propan-2-ol e/ou alquilcloro.

Os compostos preferenciais da presente invenção são também oscompostos de fórmula geral (II):

onde R2 é metil, R3 é metil, R4 é hidrogênio, R5 é fenil, 1-ciclohexenile/ou metan-1-ol.

Os compostos preferenciais da presente invenção são também oscompostos de fórmula geral (III):

<formula>formula see original document page 12</formula>onde R4 é hidrogênio e R5 é escolhido dentre fenil, 1-ciclohexenil, 1-hidroxi-ciclohexanil e/ou fenóxi-metil.

Os inibidores das a-glicosidases podem ser obtidos pelo processo deprodução descrito a seguir.

Os 1,2,3-triazóis podem ser sintetizados por diversas rotas sintéticasclássicas ou modernas. Pode-se citar como uma das metodologias maisrecentes a cicloadição 1,3-dipolar, que é bastante empregada na síntese dederivados 1,2,3-triazólicos (SIVAKUMAR, 2004; HOTHA, 2005; THIBAULT,2006; OPPILLIART, 2007; YADAV, 2008). As referidas cicloadições 1,3-dipolares entre azidas e alcinos, de modo geral ocorrem rapidamente, sendoum dos métodos mais versáteis para preparação de 1,2,3-triazóis.

A obtenção dos 1,2,3-triazóis glicoconjugados foi realizada pelametodologia desenvolvida recentemente por Sharpless e colaboradores, queutiliza a reação de cicloadição 1,3-dipolar catalisada por Cu(l) tambémconhecida como "Click Chemistry". O cobre utilizado como catalisador além deaumentar a velocidade da reação, controla integralmente suaregiosseletividade levando somente ao produto 1,4 (KOLB, 2001).

A rota que foi estabelecida para este estudo pode ser descrita de acordocom o esquema abaixo:

<formula>formula see original document page 13</formula>

Assim como observado por Sharpless, a velocidade e rendimentos reacionaisMsCI, Acetato de etila .

<formula>formula see original document page 13</formula>são muito superiores comparando com o método tradicional, com rendimentosmaiores que 80% e 100% de regiosseletividade.

A síntese dos glicoconjugados é realizada através de um processocompreendendo as seguintes etapas:

a) formação de acetonídeos de fórmula geral (IV), (V) e/ou (VI):

<formula>formula see original document page 14</formula>

onde:

R1, R2 e R3 são, independentemente, escolhidos do grupo quecompreende H, OH, N02, NH2, CN, C1-C10 alquilas, C2-C10 alquenilas; C1-ClO-alcoxilas, C1-C10 tioalcoxilas, C1-C10-alcoxicarbonilas; C1-C10tioalcoxicarbonilas, anéis carbocíclicos com 3 a 7 membros compreendendo -(CH2)n- como espaçadores onde n é escolhido entre 0 a 7; anéis heterocíclicoscom 3 a 7 membros compreendendo -(CH2)n- como espaçadores onde n éescolhido entre 0 a 7 e onde o heteroátomo é escolhido do grupo quecompreende N, S e/ou O; onde tais anéis podem ser opcionalmentesubstituídos; S03X onde X é escolhido do grupo que compreende H, Na, Li, K,C1-C10 alquil, aril, heterociclos, aminas; alquilaminas; alcoxilas; N02; NH2; CNe mistura dos mesmos; derivados de ésteres carboxílicos C02R onde R éescolhido do grupo que compreende H, C1-C10 alquil; anéis carbocíclicos e/ouheterocíclicos fundidos a anéis aromáticos e/ou triazólicos; iminas, hidrazonas,hidroxiaminas e mistura dos mesmos; bem como seus sais, suas formasestereoisoméricas, solvatos e/ou hidratos;

b) mesilação e/ou tosilação dos acetonídeos;

c) substituição nucleofílica com azida de sódio;

d) reação com alcinos de fórmula geral (VII) na presença de cobre.onde R4 e R5 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreendeH, OH, N02, NH2, CN, C1-C10 alquilas, C2-C10 alquenilas; C1-C10-alcoxilas,C1-C10 tioalcoxilas, C1-C10-alcoxicarbonilas; C1-C10 tioalcoxicarbonilas,anéis carbocíclicos com 3 a 7 membros compreendendo -(CH2)n- comoespaçadores onde n é escolhido entre 0 a 7; anéis heterocíclicos com 3 a 7membros compreendendo -(CH2)n- como espaçadores onde n é escolhidoentre 0 a 7 e onde o heteroátomo é escolhido do grupo que compreende N, Se/ou O; onde tais anéis podem ser opcionalmente substituídos; S03X onde X éescolhido do grupo que compreende H, Na, Li, K, C1-C10 alquil, aril,heterociclos, aminas; alquilaminas; alcoxilas; N02; NH2; CN e mistura dosmesmos; derivados de ésteres carboxílicos C02R onde R é escolhido do grupoque compreende H, C1-C10 alquil; anéis carbocíclicos e/ou heterocíclicosfundidos a anéis aromáticos e/ou triazólicos; iminas, hidrazonas, hidroxiaminase mistura dos mesmos; bem como seus sais, suas formas estereoisoméricas,solvatos e/ou hidratos;

e) opcionalmente compreender uma etapa de hidrólise dos acetonídeos.

Em conformidade com a rota sintética proposta neste trabalho,inicialmente foram sintetizado todos os intermediários necessários à obtençãodos azido carboidratos. Para tal, inicialmente, preparou-se os acetonídeos doscarboidratos. A etapa seguinte foi realizada visando à obtenção de umreagente que apresentasse um melhor grupo abandonador no carbono C5, alvodas reações subseqüentes, obtendo-se o derivado tosilado ou mesilado.

O intermediários tosilados ou mesilados foram utilizados na etapaseguinte de substituição nucleofílica com azida de sódio, sob refluxo à 120°Cem DMF por 12 horas. Após retirada do DMF, dissolução do resíduo comclorofórmio, lavagem com água, secagem e evaporação do solvente obteve-seos produtos na forma de um líquido amarelo com rendimento na faixa de 90-95% sem necessidade de prévia purificação para a realização dos triazóisdesejados.Para obtenção dos derivados triazólicos, resumidamente, uma soluçãodo derivado azido com o alcino teminal foi tratada com sulfato de cobrepentaidratado (5 mol%) e ascorbato de sódio (15 mol%), este último que foiadicionado lentamente. A mistura foi agitada durante um intervalo de temporeacional que variou entre 4-6 hrs dependendo dos substratos iniciais. Oproduto desejado foi isolado por extração e purificado por cromatografiaquando necessário.

Em especial, a razão acetonídeos.alcinos está entre 1:6 a 1:10(mol/mol), preferencialmente 1:8.

A composição farmacêutica da presente invenção é uma composiçãoque compreende:

a) pelo menos um inibidor da a-glicosidase;

b) um veículo farmaceuticamente aceitável.

Especificamente o inibidor da a-glicosidase é um inibidor escolhido dogrupo que compreende os compostos descritos no item acima "Inibidores de a-glicosidases".

O veículo farmaceuticamente aceitável é um veículo escolhido do grupoque compreende os veículos aceitáveis para composições orais, endovenosas,dentre outros possíveis e podem compreender excipientes como o amido,açúcar, talco, manteiga de cacau, glicerina, óleos vegetais, dentre outrospossíveis bem como a mistura dos mesmos e soluções aquosas tais comoágua pra injeção, solução salina (NaCI 0,9%), solução de glicose 5%, soluçãoglicofisiológica (glicose 5% e NaCI 0,9%) dentre outras possíveis bem como amistura das mesmas.

A composição farmacêutica da presente invenção apresenta atividadeinibitória contra as enzimas a-glicosidases sendo indicada à inibição daatividade antiviral de vírus tais como o vírus da dengue, o vírus HIV, dentreoutros possíveis, inibição da atividade antiproliferativa de células neoplásicas,atividade antimicrobiana, atividade redutora da glicemia, atividadeantiobesidade, imunoestimulantes, antiagregantes plaquetários eantidiabéticos, doenças associadas à intolerância à glicose, Doença de Pompedentre outras.

Exemplo 1. Síntede dos Inibidores

A uma solução contendo 7 mmols de alcinos terminais, 0,83 mmols dederivados azido carboidratos em diclorometano (0,7 mL) e água (0,7 ml_) foramadicionados 9,3 mg (0,04 mmols) de sulfato de cobre pentahidratado e 22 mg(0,11 rnols) de ascorbato de sódio. A solução resultante foi deixada sobagitação por um período de 4 - 6 horas à temperatura ambiente. Após estetempo, a mistura foi diluída com 5 mL de diclorometano e 5 mL de água. Asfases orgânicas foram separadas, secas com sulfato de sódio e concentradas àpressão reduzida. Os derivados 1,2,3-triazólicos foram obtidos como sólidosvariando sua coloração de amarelo claro à branco com rendimentos variandode 75 - 98%.

Exemplo2. Ensaios inibidores das enzimas a-glicosidases

Alguns exemplos de substâncias testadas das classes I a III estãomostrados na Tabela 1, onde se podem observar os efeitos inibitórios (Inibição(%) dos glico-triazóis pleiteados na presente invenção, frente a enzima a-glicosidase obtida a partir de leveduras comparando com a atividade daacarbose.

2.1. Detalhes do Procedimento Experimental dos Testes Bioquímicos

Brevemente, uma solução contendo a enzima a-glucosidase foiincubada com soluções das substâncias dissolvidas em DMSO em diferentesconcentrações. Após isso foi adicionado um reativo (qual reativo?), que sofredegradação pela enzima e ao se degradar gera um composto colorido o qualpode ser dosado por espectrofotometria. A intensidade da cor formada éproporcional à atividade da a-glucosidase na solução. A inibição da cor,comparada com a de um controle contendo o diluente utilizado (DMSO) éproporcional à inibição da enzima. Desta forma, foi calculada a porcentagem deinibição da enzima na concentração de 0,5 mmol/L dos glico-triazóis I a III. Oresultado deste ensaio está mostrado na Tabela 1.Tabela 1: Efeito inibitório (%) dos glico-triazóis (0,5 mmol/L) frente à enzima o>glicosidase obtida a partir de leveduras.

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Claims

1. Inibidores das a-glicosidades caracterizados por apresentar asfórmulas gerais (I), (II) e (III):<formula>formula see original document page 21</formula>onde R-i, r2, R3, R4 e R5 são, independentemente, escolhidos do grupo quecompreende H, OH, N02, NH2, CN, C1-C10 alquilas, C2-C10 alquenilas; C1-C10-alcoxilas, C1-C10 tioalcoxilas, C1-C10-alcoxicarbonilas; C1-C10tioalcoxicarbonilas, anéis carbocíclicos com 3 a 7 membros compreendendo -(CH2)n- como espaçadores onde n é escolhido entre 0 a 7; anéis heterocíclicoscom 3 a 7 membros compreendendo -(CH2)n- como espaçadores onde n éescolhido entre 0 a 7 e onde o heteroátomo é escolhido do grupo quecompreende N, S e/ou O; onde tais anéis podem ser opcionalmentesubstituídos; S03X onde X é escolhido do grupo que compreende H, Na, Li, K,C1-C10 alquil, aril, heterociclos, aminas; alquilaminas; alcoxilas; N02; NH2; CNe mistura dos mesmos; derivados de ésteres carboxílicos C02R onde R éescolhido do grupo que compreende H, C1-C10 alquil; anéis carbocíclicos e/ouheterocíclicos fundidos a anéis aromáticos e/ou triazólicos; iminas, hidrazonas,hidroxiaminas e mistura dos mesmos; bem como seus sais, suas formasestereoisoméricas, solvatos e/ou hidratos.

2. Inibidores, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados peloscompostos terem preferencialmente fórmula geral (I) onde R1 é um grupometoxi, R2 é metil, R3 é metil, R4 é hidrogênio, R5 é escolhido dentre fenil, 1-ciclohexenil, 1-hidroxi-ciclohexanil, fenoxi-metil, tetrahidropiran-2-iloximetil,carboxila esterificada, 2-propan-2-ol e/ou alquil cloro bem como seus sais, suasformas estereoisoméricas, solvatos e/ou hidratos.

3. Inibidores, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados peloscompostos terem preferencialmente fórmula geral (II) onde R2 é metil, R3 émetil, R4 é hidrogênio, R5 é fenil, 1-ciclohexenil e/ou metan-1-ol bem comoseus sais, suas formas estereoisoméricas, solvatos e/ou hidratos.

4. Inibidores, de acordo com a reivindicação 1, caracterizados peloscompostos terem preferencialmente fórmula geral (III) onde R4 é hidrogênio eR5 é escolhido dentre fenil, 1-ciclohexenil, 1-hidroxi-ciclohexanil e/ou fenóxi-metil bem como seus sais, suas formas estereoisoméricas, solvatos e/ouhidratos.

5. Processo de produção de inibidores de a-glicosidases de fórmula geral(I), (II) e/ou (III): <formula>formula see original document page 22</formula><formula>formula see original document page 23</formula>onde R-i, R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, escolhidos do grupo quecompreende H, OH, N02, NH2, CN, C1-C10 alquilas, C2-C10 alquenilas; C1-C10-alcoxilas, C1-C10 tioalcoxilas, C1-C10-alcoxicarbonilas; C1-C10tioalcoxicarbonilas, anéis carbocíclicos com 3 a 7 membros compreendendo -(CH2)n- como espaçadores onde n é escolhido entre 0 a 7; anéis heterocíclicoscom 3 a 7 membros compreendendo -(CH2)n- como espaçadores onde n éescolhido entre 0 a 7 e onde o heteroátomo é escolhido do grupo quecompreende N, S e/ou O; onde tais anéis podem ser opcionalmentesubstituídos; S03X onde X é escolhido do grupo que compreende H, Na, Li, K,C1-C10 alquil, aril, heterociclos, aminas; alquilaminas; alcoxilas; N02; NH2; CNe mistura dos mesmos; derivados de ésteres carboxílicos C02R onde R éescolhido do grupo que compreende H, C1-C10 alquil; anéis carbocíclicos e/ouheterocíclicos fundidos a anéis aromáticos e/ou triazólicos; iminas, hidrazonas,hidroxiaminas e mistura dos mesmos; bem como seus sais, suas formasestereoisoméricas, solvatos e/ou hidratos.caracterizado por compreender as etapas de:a) formação de acetonídeos de fórmula geral (IV) e/ou (V):<formula>formula see original document page 23</formula>onde:R1, R2 e R3 são, independentemente, escolhidos do grupo quecompreende H, OH, N02, NH2, CN, C1-C10 alquilas, C2-C10 alquenilas; C1-C10-alcoxilas, C1-C10 tioalcoxilas, C1-C10-alcoxicarbonilas; C1-C10tioalcoxicarbonilas, anéis carbocíclicos com 3 a 7 membros compreendendo -(CH2)n- como espaçadores onde n é escolhido entre 0 a 7; anéis heterocíclicoscom 3 a 7 membros compreendendo -(CH2)n- como espaçadores onde n éescolhido entre 0 a 7 e onde o heteroátomo é escolhido do grupo quecompreende N, S e/ou O; onde tais anéis podem ser opcionalmentesubstituídos; S03X onde X é escolhido do grupo que compreende H, Na, Li, K,C1-C10 alquil, aril, heterociclos, aminas; alquilaminas; alcoxilas; N02; NH2; CNe mistura dos mesmos; derivados de ésteres carboxílicos C02R onde R éescolhido do grupo que compreende H, C1-C10 alquil; anéis carbocíclicos e/ouheterocíclicos fundidos a anéis aromáticos e/ou triazólicos; iminas, hidrazonas,hidroxiaminas e mistura dos mesmos; bem como seus sais, suas formasestereoisoméricas, solvatos e/ou hidratos;b) mesilação e/ou tosilação dos acetonídeos;c) substituição nucleofílica com azida de sódio;d) reação com alcinos de fórmula geral (VII) na presença de cobre. <formula>formula see original document page 22</formula> onde R4 e R5 são, independentemente, escolhidos do grupo que compreendeH, OH, N02, NH2, CN, C1-C10 alquilas, C2-C10 alquenilas; C1-C10-alcoxilas,C1-C10 tioalcoxilas, C1-C10-alcoxicarbonilas; C1-C10 tioalcoxicarbonilas,anéis carbocíclicos com 3 a 7 membros compreendendo -(CH2)n- comoespaçadores onde n é escolhido entre 0 a 7; anéis heterocíclicos com 3 a 7membros compreendendo -(CH2)n- como espaçadores onde n é escolhidoentre 0 a 7 e onde o heteroátomo é escolhido do grupo que compreende N, Se/ou O; onde tais anéis podem ser opcionalmente substituídos; S03X onde X éescolhido do grupo que compreende H, Na, Li, K, C1-C10 alquil, aril,heterociclos, aminas; alquilaminas; alcoxilas; N02; NH2; CN e mistura dosmesmos; derivados de ésteres carboxílicos C02R onde R é escolhido do grupoque compreende H, C1-C10 alquil; anéis carbocíclicos e/ou heterocíclicosfundidos a anéis aromáticos e/ou triazólicos; iminas, hidrazonas, hidroxiaminase mistura dos mesmos; bem como seus sais, suas formas estereoisoméricas,solvatos e/ou hidratos;e) opcionalmente compreender uma etapa de hidrólise dos acetonídeos.

6. Processo de produção, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pela proporção molar acetonídeos:alcinos ser entre 1:6 e 1:10.

7. Processo de produção, de acordo com a reivindicação 6,caracterizado pela proporção molar acetonídeos:alcinos ser 1:8.

8. Processo de produção, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo cobre utilizado ser sulfato de cobre.

9. Processo de produção, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pela reação entre os acetonídeos e os alcinos ser à temperaturaambiente durante 4 a 6 horas.

10. Composição farmacêutica caracterizada por compreender:a. pelo menos um composto de fórmula geral (I), (II) ou (III):<formula>formula see original document page 25</formula><formula>formula see original document page 26</formula> onde R1, R2, R3, R4 e R5 são, independentemente, escolhidos do grupo quecompreende H, OH, N02, NH2, CN, C1-C10 alquilas, C2-C10 alquenilas; C1-C10-alcoxilas, C1-C10 tioalcoxilas, C1-C10-alcoxicarbonilas; C1-C10tioalcoxicarbonilas, anéis carbocíclicos com 3 a 7 membros compreendendo -(CH2)n- como espaçadores onde n é escolhido entre 0 a 7; anéis heterocíclicoscom 3 a 7 membros compreendendo -(CH2)n- como espaçadores onde n éescolhido entre 0 a 7 e onde o heteroátomo é escolhido do grupo quecompreende N, S e/ou O; onde tais anéis podem ser opcionalmentesubstituídos; S03X onde X é escolhido do grupo que compreende H, Na, Li, K,C1-C10 alquil, aril, heterociclos, aminas; alquilaminas; alcoxilas; N02; NH2; CNe mistura dos mesmos; derivados de ésteres carboxílicos C02R onde R éescolhido do grupo que compreende H, C1-C10 alquil; anéis carbocíclicos e/ouheterocíclicos fundidos a anéis aromáticos e/ou triazólicos; iminas, hidrazonas,hidroxiaminas e mistura dos mesmos; bem como seus sais, suas formasestereoisoméricas, solvatos e/ou hidratos.b. um veículo farmaceuticamente aceitável

11. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado peloinibidor da a-glicosidade ser preferencialmente um composto de fórmula geral(I) onde onde R1 é um grupo metoxi, R2 é metil, R3 é metil, R4 é hidrogênio,R5 é escolhido dentre fenil, 1-ciclohexenil, 1-hidroxi-ciclohexanil, fenoxi-metil,tetrahidropiran-2-iloximetil, carboxila esterificada, 2-propan-2-ol e/ou alquil clorobem como seus sais, suas formas estereoisoméricas, solvatos e/ou hidratos.

12. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada peloinibidor das oc-glicosidades ser preferencialmente um composto de fórmulageral (II) onde R2 é metil, R3 é metil, R4 é hidrogênio, R5 é fenil, 1-ciclohexenile/ou metan-1-ol bem como seus sais, suas formas estereoisoméricas, solvatose/ou hidratos.

13. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada peloinibidor das a-glicosidades serem preferencialmente compostos de fórmulageral (III) onde R4 é hidrogênio e R5 é escolhido dentre fenil, 1-ciclohexenil, 1-hidroxi-ciclohexanil e/ou fenóxi-metil bem como seus sais, suas formasestereoisoméricas, solvatos e/ou hidratos.

14. Composição, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada porser utilizada em humanos e/ou animais.