BR112017020168B1 - POLYMERASE INHIBITOR COMPOUNDS FOR HEPATITIS C VIRUS, USES THEREOF, AS WELL AS COMBINATION - Google Patents

POLYMERASE INHIBITOR COMPOUNDS FOR HEPATITIS C VIRUS, USES THEREOF, AS WELL AS COMBINATION Download PDF

Info

Publication number
BR112017020168B1
BR112017020168B1 BR112017020168-2A BR112017020168A BR112017020168B1 BR 112017020168 B1 BR112017020168 B1 BR 112017020168B1 BR 112017020168 A BR112017020168 A BR 112017020168A BR 112017020168 B1 BR112017020168 B1 BR 112017020168B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
mmol
ethoxy
hcv
phenyl
inhibitors
Prior art date
Application number
BR112017020168-2A
Other languages
Portuguese (pt)
Other versions
BR112017020168A2 (en
Inventor
Irina C. Jacobson
Michael D. Feese
Sam S. Lee
Original Assignee
Cocrystal Pharma, Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cocrystal Pharma, Inc filed Critical Cocrystal Pharma, Inc
Priority claimed from PCT/US2016/023664 external-priority patent/WO2016154241A1/en
Publication of BR112017020168A2 publication Critical patent/BR112017020168A2/en
Publication of BR112017020168B1 publication Critical patent/BR112017020168B1/en

Links

Abstract

INIBIDORES DE POLIMERASE PARA O VÍRUS DA HEPATITE C. A presente invenção fornece, entre outras coisas, compostos representados pela Fórmula geral I e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que L e A (e substituintes adicionais) são conforme definido nas classes e subclasses no presente documento, e composições (por exemplo, composições farmacêuticas) que compreendem tais compostos, cujos compostos são úteis como inibidores de polimerase do vírus da hepatite C, e, assim, são úteis, por exemplo, como medicamentos para o tratamento de infecção pelo HCV.HEPATITIS C VIRUS POLYMERASE INHIBITORS. The present invention provides, among other things, compounds represented by general Formula I and pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein L and A (and additional substituents) are as defined in the classes and subclasses in herein, and compositions (e.g., pharmaceutical compositions) comprising such compounds, which compounds are useful as inhibitors of hepatitis C virus polymerase, and thus are useful, for example, as medicaments for the treatment of HCV infection .

Description

[0001] A invenção fornece compostos, composições, e métodos para inibição do vírus da hepatite C.[0001] The invention provides compounds, compositions, and methods for inhibiting the hepatitis C virus.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION

[0002] Vírus da hepatite C (HCV) é um vírus RNA de fita única de sentido positivo envelopado, do gênero Hepacivirus, que pertence à família Flaviviridae. A infecção pelo HCV é uma causa principal de doença hepática e cirrose em seres humanos. A transmissão ocorre principalmente por meio de exposição percutânea a sangue infectado que, tipicamente, envolve o uso de drogas injetadas ou lesão por objetos contaminados com sangue, porém, também está associada ao contato sexual com parceiros infectados. Devido ao teste viral, o risco de transmissão através de transfusão de sangue ou de transplante é extremamente baixo. A infecção é frequentemente assintomática, ou os sintomas são leves, e cerca de 15 a 20% das pessoas infectadas têm capacidade para eliminar o vírus sem tratamento. No entanto, a infecção nos 80 a 85% restantes dentre pessoas infectadas se desenvolve em infecção persistente, que pode ocorrer ao longo da vida, causando doença hepática, que pode resultar em cirrose e carcinoma hepatoce- lular. Infecção pelo HCV é a doença hematogênica crônica mais comum nos Estados Unidos, que afeta cerca de 4 milhões de pessoas e causa cerca de 12.000 mortes por ano. "Evaluation of Acute Hepatitis C Infection Surveillance — United States, 2008", MMWR, 5 de novembro de 2010, 59(43). Aproximadamente 170 milhões de pessoas ao redor do mundo têm infecção de hepatite C crônica. Chen et al., Int J Med Sci, 2006, 3(2):47 a 52. Consequências pessoais da infecção pelo HCV incluem expectativa de vida diminuída, doença hepática crônica debilitadora e possível câncer de fígado, e o risco de infecção de par- ceiros sexuais e profissionais do serviço de saúde. Consequências econômicas de infecção pelo HCV crônica nos Estados Unidos são extremamente grandes. Os custos médicos diretos foram estimados em $10,7 bilhões por ano para o período de 10 anos de 2010 a 2019, com custos sociais projetados em $54,2 bilhões e o custo de morbida- de a partir de deficiência projetado em $21,3 bilhões. Id.[0002] Hepatitis C virus (HCV) is an enveloped positive-sense single-stranded RNA virus of the genus Hepacivirus, which belongs to the Flaviviridae family. HCV infection is a leading cause of liver disease and cirrhosis in humans. Transmission occurs primarily through percutaneous exposure to infected blood, which typically involves injected drug use or injury from blood-contaminated objects, but is also associated with sexual contact with infected partners. Due to viral testing, the risk of transmission through blood transfusion or transplantation is extremely low. The infection is often asymptomatic, or symptoms are mild, and about 15 to 20% of infected people are able to clear the virus without treatment. However, the infection in the remaining 80 to 85% of infected people develops into a persistent infection, which can occur throughout life, causing liver disease, which can result in cirrhosis and hepatocellular carcinoma. HCV infection is the most common chronic hematogenous disease in the United States, affecting approximately 4 million people and causing approximately 12,000 deaths each year. "Evaluation of Acute Hepatitis C Infection Surveillance — United States, 2008", MMWR, November 5, 2010, 59(43). Approximately 170 million people around the world have chronic hepatitis C infection. Chen et al., Int J Med Sci, 2006, 3(2):47 to 52. Personal consequences of HCV infection include decreased life expectancy, debilitating chronic liver disease and possible liver cancer, and the risk of parasite infection. - sexual partners and health service professionals. Economic consequences of chronic HCV infection in the United States are extremely large. Direct medical costs were estimated at $10.7 billion per year for the 10-year period 2010 to 2019, with societal costs projected at $54.2 billion and the cost of morbidity from disability projected at $21.3 billion . ID

[0003] O vírus da hepatite C foi intensivamente estudado e muito se sabe sobre sua genética e biologia. Para uma visão geral desse assunto, consultar, Tan, Ed., Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology, Horizon Bioscience, Norfolk, UK (2006). HCV tem um genoma simples que reside em um único quadro de leitura aberta de cerca de 9,6 kb. O genoma é traduzido na célula infectada para render uma única poliproteína que consiste em cerca de 3.000 aminoácidos, que é, então, proteoliticamente processada por enzimas hospedeiras e virais para produzir pelo menos 10 proteínas estruturais e não estruturais (NS). O vírus é diversificado em seres humanos infectados em 16 subtipos ou genótipos antigênica e/ou geneticamente identificáveis diferentes, sendo que alguns desses são subdivididos adicionalmente em subtipos.[0003] The hepatitis C virus has been intensively studied and much is known about its genetics and biology. For an overview of this subject, see Tan, Ed., Hepatitis C Viruses: Genomes and Molecular Biology, Horizon Bioscience, Norfolk, UK (2006). HCV has a simple genome that resides in a single open reading frame of about 9.6 kb. The genome is translated in the infected cell to yield a single polyprotein consisting of about 3000 amino acids, which is then proteolytically processed by host and viral enzymes to produce at least 10 structural and non-structural (NS) proteins. The virus is diversified in infected humans into 16 different antigenic and/or genetically identifiable subtypes or genotypes, some of which are further subdivided into subtypes.

[0004] HCV sofre mutação rapidamente conforme o mesmo se re plica, e acredita-se que exista como uma quase-espécie viral, o que significa que o mesmo sofre mutação rapidamente conforme se replica para gerar diversas variedades genéticas competidoras do vírus que tem estado físico evolutivo comparável. Essa geração intrínseca de diversas variedades em uma única pessoa infectada torna bastante difícil de isolar uma única variedade para desenvolvimento de uma vacina, e acredita-se que está associada à dificuldade em desenvolver uma vacina, o desenvolvimento de resistência do vírus em produtos farmacêuticos específicos, e a persistência do vírus no hospedeiro. É possível que o vírus tenha capacidade para se desenvolver em quase- espécie imunologicamente distinta sob a pressão da resposta imune do hospedeiro que, desse modo, permite ao mesmo sobreviver e persistir.[0004] HCV mutates rapidly as it replicates, and is believed to exist as a viral quasi-species, meaning that it mutates rapidly as it replicates to generate several genetic varieties that compete with the virus that has been comparable evolutionary physique. This intrinsic generation of several strains in a single infected person makes it quite difficult to isolate a single strain for vaccine development, and is believed to be associated with difficulty in developing a vaccine, the development of virus resistance in specific pharmaceuticals, and the persistence of the virus in the host. It is possible that the virus has the capacity to develop into an immunologically distinct quasi-species under the pressure of the host's immune response, which thereby allows it to survive and persist.

[0005] Outro fator que torna difícil desenvolver tratamentos para a infecção pelo HCV é a faixa estreita de hospedeiros e um problema notavelmente difícil de propagar o vírus em cultura celular. A maior parte das pesquisas foi realizada com o uso de sistemas de pseudo- partícula. Pseudopartículas consistem, principalmente, em nucleocap- sídeos cercados por um envelope lipídico e contêm complexos de gli- coproteína HCV. Essas pseudopartículas foram usadas para elucidar os estágios iniciais do ciclo de replicação viral e ligação de receptor, e para estudar os anticorpos de neutralização. Não obstante, pseudopar- tículas têm uma limitação significativa em que não podem recapitular o ciclo de replicação completo. Outros sistemas descritos para a investigação de HCV incluem cultura de RNAs subgenômicos em células Huh-7, e cultura em hepatócitos humanos primários, e modelos substitutos, tal como o vírus da diarreia viral bovina (BVDV).[0005] Another factor that makes it difficult to develop treatments for HCV infection is the narrow host range and a remarkably difficult problem of propagating the virus in cell culture. Most research has been carried out using pseudoparticle systems. Pseudoparticles consist mainly of nucleocapsids surrounded by a lipid envelope and contain HCV glycoprotein complexes. These pseudoparticles were used to elucidate the early stages of the viral replication cycle and receptor binding, and to study neutralizing antibodies. Nevertheless, pseudoparticles have a significant limitation in that they cannot recapitulate the complete replication cycle. Other systems described for HCV investigation include culture of subgenomic RNAs in Huh-7 cells, and culture in primary human hepatocytes, and surrogate models, such as bovine viral diarrhea virus (BVDV).

[0006] Pesquisas significativas também foram feitas em replicons de RNA sintético, que se auto-amplificam em células de hepatoma humano e recapitulam muito do, porém, não todo, ciclo de replicação de HCV. Até o presente, tais replicons foram subgenômicos e também não tiveram capacidade para render partículas virais infecciosas. Além disso, tal sistema de replicon parece funcionar apensas com o uso do genótipo 1b de HCV (HCV1b). Mais recentemente, a cultura celular de HCV se tornou possível através do isolamento do clone de JFH-1 (HCV 2a). Enquanto sua singularidade permanece incompletamente entendida, JFH-1 se replica a altos níveis em células Huh-7 (carcinoma hepatocelular) e outros tipos de célula em cultura, e produz partículas infecciosas. A passagem em série de JFH-1 fez com que o mesmo se tornasse geneticamente condicionado às condições de cul- tura celular e o mesmo pode não mais ser representativo de isolados clínicos do vírus, porém, as partículas virais são aparentemente viriões funcionais, na medida em que são infecciosas em cultura e em animais inoculados que suportam xenotransplantes de fígado humano. Aparentemente, a eficiência da replicação de JFH-1 depende significativamente do gene NS5B do clone. A substituição por genes NS5B a partir de outros genótipos é difícil. Woerz et al., 2009, J Viral Hepat, 16(1):1 a 9. Outros sistemas de replicon foram desenvolvidos com vários marcadores de replicação e para genótipos de HCV diferentes, que incluem HCV 1a e HCV 2a. Consultar, Huang et al., "Hepatitis C Virus-related Assays", Capítulo 2 em Hepatitis C: Antiviral Drug Discovery and Development, S-L Tan e Y He, edições, Caister Academic Press (2011), páginas 56 a 57.[0006] Significant research has also been done on synthetic RNA replicons, which self-amplify in human hepatoma cells and recapitulate much, but not all, of the HCV replication cycle. To date, such replicons have been subgenomic and also lacked the capacity to yield infectious viral particles. Furthermore, such a replicon system seems to work only with the use of HCV genotype 1b (HCV1b). More recently, HCV cell culture has become possible through the isolation of the JFH-1 clone (HCV 2a). While its uniqueness remains incompletely understood, JFH-1 replicates to high levels in Huh-7 (hepatocellular carcinoma) cells and other cell types in culture, and produces infectious particles. The serial passage of JFH-1 caused it to become genetically conditioned to cell culture conditions and it may no longer be representative of clinical isolates of the virus, however, the viral particles are apparently functional virions, as far as where they are infectious in culture and in inoculated animals that bear human liver xenografts. Apparently, the replication efficiency of JFH-1 significantly depends on the clone's NS5B gene. Replacement by NS5B genes from other genotypes is difficult. Woerz et al., 2009, J Viral Hepat, 16(1):1 to 9. Other replicon systems have been developed with various replication markers and for different HCV genotypes, which include HCV 1a and HCV 2a. See, Huang et al., "Hepatitis C Virus-related Assays", Chapter 2 in Hepatitis C: Antiviral Drug Discovery and Development, S-L Tan and Y He, editions, Caister Academic Press (2011), pages 56 to 57.

[0007] Tratamentos farmacêuticos aprovados incluem injeção de interferon, tipicamente, versões peguiladas que incluem peginterferon alfa-2a (Pegasys®) ou peginterferon alfa-2b (PegIntron®). O uso clínico de interferon peguilado foi aprovado pela FDA em 2001. Ribavirina (por exemplo, Ribasphere®, Virazole®, Copegus®, Rebetol®), um análogo guanosina que tem atividade de espectro amplo contra vírus, é usada para tratar a infecção pelo HCV, porém, não parece ser eficaz contra HCV quando usada como uma monoterapia. A terapia de padrão de cuidados atual inclui administrar peginterferon em combinação com ribavirina. Esse regime é limitado devido aos efeitos colaterais (por exemplo, sintomas semelhantes à gripe, leucopenia, trombocito- penia, depressão e anemia) e eficácia apenas moderada; o sucesso é dependente, em parte, do genótipo que predomina no paciente. Consultar, Ghany et al., Hepatology, 2011, 54(4):1.433 a 1.444.[0007] Approved pharmaceutical treatments include injection of interferon, typically pegylated versions that include peginterferon alfa-2a (Pegasys®) or peginterferon alfa-2b (PegIntron®). Clinical use of pegylated interferon was approved by the FDA in 2001. Ribavirin (eg, Ribasphere®, Virazole®, Copegus®, Rebetol®), a guanosine analog that has broad-spectrum activity against viruses, is used to treat HCV, however, does not appear to be effective against HCV when used as a monotherapy. Current standard of care therapy includes administering peginterferon in combination with ribavirin. This regimen is limited because of side effects (eg, flu-like symptoms, leukopenia, thrombocytopenia, depression, and anemia) and only moderate efficacy; success is dependent, in part, on the genotype that predominates in the patient. See, Ghany et al., Hepatology, 2011, 54(4):1433 to 1444.

[0008] Adicionalmente ao regime de interferon peguilado/ribavirina, três diferentes agentes antivirais de atuação direta foram aprovados para uso em seres humanos que têm infecção pelo HCV. Esses inclu- em sofosbuvir (Sovaldi®; Gilead Sciences), um inibidor de polimerase de NS5B; simeprevir (Olysio®; Janssen Pharmaceuticals), um inibidor de protease de NS3 e ledipasvir (Gilead Sciences), um inibidor de NS5A. Diversas abordagens farmacêuticas alternativas para o tratamento de infecção pelo HCV ainda estão em pesquisa e desenvolvimento. Por exemplo, moléculas de interferon recombinantes e modificadas também foram objeto de programas de desenvolvimento, que incluem, por exemplo, interferon alfa recombinante (BLX-883; Locte- ron®; Biolex/Octoplus) e albinterferon alfa 2b (Zalbin®; Human Genome Sciences).[0008] In addition to the pegylated interferon/ribavirin regimen, three different direct-acting antiviral agents have been approved for use in humans who have HCV infection. These include sofosbuvir (Sovaldi®; Gilead Sciences), an NS5B polymerase inhibitor; simeprevir (Olysio®; Janssen Pharmaceuticals), an NS3 protease inhibitor, and ledipasvir (Gilead Sciences), an NS5A inhibitor. Several alternative pharmaceutical approaches for the treatment of HCV infection are still under research and development. For example, recombinant and modified interferon molecules have also been the subject of development programs, which include, for example, recombinant interferon alpha (BLX-883; Locteron®; Biolex/Octoplus) and albinterferon alfa 2b (Zalbin®; Human Genome Sciences).

[0009] A proteína de HCV NS3-4A, uma serina protease, que é uma enzima essencial para replicação do vírus, foi o objeto de pesquisa farmacêutica intensiva. Diversas companhias buscam desenvolver inibidores dessa enzima. Algumas das moléculas anteriores são tela- previr (Incivek®, VX-950; Vertex) e boceprevir (Victrelis®, SCH503034; Merck e Co.), sendo que cada uma dessas foi aprovada como agente antiviral de atuação direta. Essas várias moléculas podem ser úteis como terapêutica única, porém, algumas também são investigadas em combinação com terapias e/ou compostos de interferon/ribavirina que podem ser eficazes contra HCV por meio de outros mecanismos. No entanto, se acredita que a resistência viral aos inibidores de protease individuais ocorra facilmente. Morrison e Haas, In Vivo, maio de 2009, 42 a 47.[0009] The HCV protein NS3-4A, a serine protease, which is an essential enzyme for virus replication, has been the subject of intensive pharmaceutical research. Several companies seek to develop inhibitors of this enzyme. Some of the foregoing molecules are telaprevir (Incivek®, VX-950; Vertex) and boceprevir (Victrelis®, SCH503034; Merck and Co.), each of which has been approved as a direct-acting antiviral agent. These various molecules may be useful as stand-alone therapeutics, however, some are also being investigated in combination with interferon/ribavirin therapies and/or compounds that may be effective against HCV through other mechanisms. However, viral resistance to individual protease inhibitors is believed to occur easily. Morrison and Haas, In Vivo, May 2009, 42 to 47.

[0010] A polimerase de NS5B de HCV também passa por estudo. Essa proteína é uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp), que é essencial para a síntese de RNA viral, e consequentemente, para a conclusão do ciclo de vida de vírus. Uma visão geral da proteína NS5B está disponível no capítulo 10 de Tan, supra.[0010] HCV NS5B polymerase is also undergoing study. This protein is an RNA-dependent RNA polymerase (RdRp), which is essential for the synthesis of viral RNA, and consequently, for the completion of the virus life cycle. An overview of the NS5B protein is available in Chapter 10 of Tan, supra.

[0011] Diversos grupos trabalham atualmente no desenvolvimento de inibidores da polimerase de NS5B. Wang et al. (J Biol Chem 2003, 278(11), 9.489 a 9.495) relata que determinadas moléculas de não nu- cleosídeo se ligam a um local alostérico na polimerase, que interfere com uma alteração conformacional exigida para a atividade. Biswal et al. (J Biol Chem, 2005, 280(18), 18.202 a 18.210) relata estruturas de cristal que indicam que a polimerase de NS5B exibe duas conformações, com uma estrutura bruta semelhante aos domínios clássicos de dedos, palma e polegar de outras polimerases. Esse documento também mostra estruturas de cocristal para dois inibidores ligados à poli- merase, e oferece hipóteses sobre o mecanismo de inibição de poli- merase. Li et al. (J Med Chem, 2007, 50(17):3.969 a 3.972) relata sobre alguns compostos de diidropirona que seriam inibidores alostéricos oralmente disponíveis. Também consultar, Li et al., J Med Chem, 2009, 52:1.255 a 1.258.[0011] Several groups are currently working on the development of NS5B polymerase inhibitors. Wang et al. (J Biol Chem 2003, 278(11), 9489 to 9495) reports that certain non-nucleoside molecules bind to an allosteric site on the polymerase, which interferes with a conformational change required for activity. Biswal et al. (J Biol Chem, 2005, 280(18), 18202 to 18210) reports crystal structures that indicate that the NS5B polymerase exhibits two conformations, with a crude structure similar to the classical finger, palm, and thumb domains of other polymerases. This paper also shows cocrystal structures for two polymerase-bound inhibitors, and offers hypotheses about the mechanism of polymerase inhibition. Li et al. (J Med Chem, 2007, 50(17):3969 to 3972 ) reports on some dihydropyrone compounds that would be orally available allosteric inhibitors. Also see, Li et al., J Med Chem, 2009, 52:1255 to 1258.

[0012] Inibidores de NS5B podem ser classificados amplamente em três grupos: análogos de nucleosídeo (NI), análogos de não nu- cleosídeo (NNI), e compostos de pirofosfato (PPi). Consultar, Powdrill et al., Viruses, 2010, 2:2.169 a 2.195 e Appleby et al., "Viral RNA Polymerase Inhibitors", capítulo 23 em Viral Genome Replication, Cameron et al., edições, Springer Science+Business Media 2009.[0012] NS5B inhibitors can be broadly classified into three groups: nucleoside analogues (NI), non-nucleoside analogues (NNI), and pyrophosphate compounds (PPi). See, Powdrill et al., Viruses, 2010, 2:2169-2195 and Appleby et al., "Viral RNA Polymerase Inhibitors", chapter 23 in Viral Genome Replication, Cameron et al., editions, Springer Science+Business Media 2009.

[0013] Compostos análogos de nucleosídeo (NI), que se ligam no local ativo de enzima e competem com trifosfatos de nucleosídeo natural, interferem com a síntese de RNA viral. Diversos desses compostos entraram em testes clínicos. Inibidores de nucleosídeo incluem, por exemplo, IDX184 (Idenix), RG7128 (RO5024048; Pharmasset/Roche), e sobretudo o recentemente aprovado sofosbuvir (SOVALDI®, PSI- 7977; Gilead/Pharmasset).[0013] Nucleoside analogue (NI) compounds, which bind to the enzyme's active site and compete with natural nucleoside triphosphates, interfere with viral RNA synthesis. Several of these compounds have entered clinical trials. Nucleoside inhibitors include, for example, IDX184 (Idenix), RG7128 (RO5024048; Pharmasset/Roche), and especially the recently approved sofosbuvir (SOVALDI®, PSI-7977; Gilead/Pharmasset).

[0014] Inibidores de não nucleosídeo, em compensação, parecem se ligar em locais alostéricos em NS5B - dos quais cerca de 4 são bastante caracterizados. Id. Compostos de NNI incluem, por exemplo, fili- buvir (Pfizer), tegobuvir (GS 9190; Gilead), VX-222 (Vertex), A-837093 (Abbott), ABT-072 (Abbott), ABT-333 (Abbott) e PF-868554 (Pfizer).[0014] Non-nucleoside inhibitors, in contrast, appear to bind at allosteric sites in NS5B - of which about 4 are well characterized. Id. NNI compounds include, for example, filibuvir (Pfizer), tegobuvir (GS 9190; Gilead), VX-222 (Vertex), A-837093 (Abbott), ABT-072 (Abbott), ABT-333 ( Abbott) and PF-868554 (Pfizer).

[0015] Também dentre os inibidores de não nucleosídeo de NS5B estão uma série de ácidos tiofeno-2-carboxílicos e derivados dos mesmos. Consultar, por exemplo, Chan et al., Bioorg Med Chem Lett, 2004, 14, 793 a 796; Publicações de Patente Internacional No WO 02/100846 A1, WO 02/100851 A2, WO 2004/052879 A2, WO 2004/052885 A1, WO 2006/072347 A2, WO 2006/119646 A1, WO 2008/017688 A1, WO 2008/043791 A2, WO 2008/058393 A1, WO 2008/059042 A1, WO 2008/125599 A1, e WO 2009/000818 A1. Também consultar os documentos de Patente No U.S. 6.881.741 B2, 7.402.608 B2 e 7.569.600 B2. Também consultar, Yang et al., Bioorg Med Chem Lett 2010, 20, 4.614 a 4.619, com relação a alguns bioisoésteres de tais compostos. Outros compostos similares são descritos, por exemplo, nos documentos de Patente No U.S. 6.887.877 B2 e 6.936.629 B2.[0015] Also among the non-nucleoside inhibitors of NS5B are a number of thiophene-2-carboxylic acids and derivatives thereof. See, for example, Chan et al., Bioorg Med Chem Lett, 2004, 14, 793-796; International patent publications at WO 02/100846 A1, WO 02/100851 A2, WO 2004/052879 A2, WO 2004/052885 A1, WO 2006/072347 A2, WO 2006/119646 A1, WO 2008/017688 A1, WO 2008/ 043791 A2, WO 2008/058393 A1, WO 2008/059042 A1, WO 2008/125599 A1, and WO 2009/000818 A1. Also see U.S. Patent No. 6,881,741 B2, 7,402,608 B2 and 7,569,600 B2. Also see, Yang et al., Bioorg Med Chem Lett 2010, 20, 4614-4619 regarding some bioisoesters of such compounds. Other similar compounds are described, for example, in U.S. Patent No. 6,887,877 B2 and 6,936,629 B2.

[0016] Compostos de pirofosfato (PPi) imitam pirtofosfatos naturais liberados durante reações de transferência de nucleotidil.[0016] Pyrophosphate (PPi) compounds mimic natural pyrtophosphates released during nucleotidyl transfer reactions.

[0017] Vários compostos de NI e NNI mostraram segurança ou eficácia em testes clínicos, porém, poucos ainda alcançaram a aprovação para o uso no tratamento de seres humanos. Compostos de PPi, em compensação, estão geralmente no estágio de investigação.[0017] Several NI and NNI compounds have shown safety or efficacy in clinical trials, however, few have yet achieved approval for use in the treatment of humans. PPi compounds, on the other hand, are generally in the research stage.

[0018] Ainda resta uma profunda necessidade por terapias farma cêuticas mais eficazes, que incluem medicamentos que são úteis como agentes únicos ou em combinação com outros agentes ativos, para o tratamento de infecção de hepatite C em seres humanos.[0018] There remains a deep need for more effective pharmaceutical therapies, which include drugs that are useful as single agents or in combination with other active agents, for the treatment of hepatitis C infection in humans.

SUMÁRIO DA INVENÇÃOSUMMARY OF THE INVENTION

[0019] A presente invenção fornece compostos representados pela Fórmula geral I: e sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis) dos mesmos, sendo que L, A, D e E são, conforme definido nas classes e subclasses no presente documento e composições (por exemplo, composições farmacêuticas) que compreendem tais compostos, cujos compostos são úteis como inibidores de polimerase do vírus da hepatite C, e, assim, são úteis, por exemplo, como medicamentos para o tratamento de infecção pelo HCV e doenças associadas à ou consequentes de tal infecção.[0019] The present invention provides compounds represented by the general Formula I: and salts (e.g. pharmaceutically acceptable salts) thereof, L, A, D and E being as defined in the classes and subclasses herein and compositions (e.g. pharmaceutical compositions) comprising such compounds, which compounds are useful as inhibitors of hepatitis C virus polymerase, and thus are useful, for example, as medicaments for the treatment of HCV infection and diseases associated with or consequential thereon.

[0020] Em outras determinadas modalidades, a invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção, sendo que o composto está presente em uma quantidade eficaz para inibir a atividade de polimerase de HCV. Em outras determinadas modalidades, a invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto da Fórmula I e que, opcionalmente, compreendem adicionalmente um agente ativo adicional para obter o efeito terapêutico. Em ainda outras modalidades, o agente ativo adicional é um agente que tem atividade ou função anti-HCV.[0020] In certain other embodiments, the invention provides pharmaceutical compositions comprising a compound of the invention, the compound being present in an amount effective to inhibit HCV polymerase activity. In certain other embodiments, the invention provides pharmaceutical compositions comprising a compound of Formula I and optionally further comprising an additional active agent to obtain the therapeutic effect. In still other embodiments, the additional active agent is an agent that has anti-HCV activity or function.

[0021] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece mé todos para inibir a atividade de polimerase de HCV em um indivíduo (ou opcionalmente em uma amostra biológica ex vivo ou in vitro), que compreende administrar ao indivíduo (ou colocar em contato com a amostra biológica) com uma quantidade inibidora eficaz de um composto da Fórmula I.[0021] In yet another aspect, the present invention provides methods for inhibiting HCV polymerase activity in a subject (or optionally in a biological sample ex vivo or in vitro), comprising administering to the subject (or bringing into contact with the biological sample) with an effective inhibitory amount of a compound of Formula I.

[0022] Em ainda outro aspecto, a presente invenção fornece mé todos para tratar qualquer distúrbio constitutivamente associado à in- fecção ou replicação de HCV ou que envolve atividade de polimerase de HCV, que compreendem administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I.[0022] In yet another aspect, the present invention provides methods for treating any disorder constitutively associated with HCV infection or replication or that involves HCV polymerase activity, comprising administering to a subject in need thereof, an amount therapeutically effective use of a compound of Formula I.

DESCRIÇÃO DETALHADADETAILED DESCRIPTION

[0023] Em um aspecto, a invenção fornece compostos que têm a estrutura dada como a Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é (a): -(CH2)x-[O(CH2)w]y-O-(CRd2)z- cada Rd é selecionado a partir de hidrogênio, metila e feni- la, ou ambos os Rd, juntamente com o carbono ao qual os mesmos são ligados, formam cicloalquila C3-5; w é 2 a 4; x é 2 a 6; e y e z são, cada um, independentemente 0 a 5, com a res- salva de que quando y for 0, então (x+z) será 4 a 11; ou (b): -(CH2)m-G1-C(O)-G2-C(Rb)2-G3-C(O)-G4-(CRc2)n-, em que m é 1 ou 2; n é 0 a 5; cada um dentre G1, G2, G3 e G4 é independentemente nulo, O, ou NRa; Ra é independentemente hidrogênio ou C1-4alquila, cada Rb é selecionado a partir de hidrogênio e metila, ou ambos os Rb, juntamente com o carbono ao qual estão ligados, formam cicloalquila C3-5, cada Rc é independentemente hidrogênio ou metila; e A é selecionado a partir de alquila C1-3, -C(O)CH3, -CO2H, -CONHOH, alquila -CO2-C1-4, -C(O)NH2, -NH2, hidroxila, cloropiridini- la, -OC1-2alquileno-CO2H, -OC1-2alquileno-CO2C1-4alquila, –SC(O)CH3, e em que D é -C(O)CH3, -(C0-3alquileno)-CO2H, -(C0- 3alquileno)-CO2C1-5alquila, -(C0-3alquileno)-CONHOH, -C(O)CH=C(OH)CO2H, -C(O)CH=C(OH)CO2C1-4alquila, -CO2CH2C(O)NH2, -CO2CH2SC1-4alquila, -CO2Bn, ou -CO2CH2CO2C1-4alquila, e E é nulo, halo, alquila C1-4, alquila -OC1-4, alquila -NH-C1-4, -C0-3alquileno-NH2, ou NO2.[0023] In one aspect, the invention provides compounds having the given structure as Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: L is (a): -(CH2)x-[O(CH2)w]yO-(CRd2)z- each Rd is selected from hydrogen, methyl and phenyl 1a, or both Rd, together with the carbon to which they are attached, form C3-5 cycloalkyl; w is 2 to 4; x is 2 to 6; eyez are each independently 0 to 5, with the proviso that when y is 0, then (x+z) is 4 to 11; or (b): -(CH2)m-G1-C(O)-G2-C(Rb)2-G3-C(O)-G4-(CRc2)n-, wherein m is 1 or 2; n is 0 to 5; each of G1, G2, G3, and G4 is independently zero, 0, or NRa; Ra is independently hydrogen or C1-4alkyl, each Rb is selected from hydrogen and methyl, or both Rb, together with the carbon to which they are attached, form C3-5 cycloalkyl, each Rc is independently hydrogen or methyl; and A is selected from C1-3 alkyl, -C(O)CH3, -CO2H, -CONHOH, -CO2-C1-4 alkyl, -C(O)NH2, -NH2, hydroxyl, chloropyridinyl, - OC1-2alkylene-CO2H, -OC1-2alkylene-CO2C1-4alkyl, –SC(O)CH3, It is where D is -C(O)CH3, -(C0-3alkylene)-CO2H, -(C0-3alkylene)-CO2C1-5alkyl, -(C0-3alkylene)-CONHOH, -C(O)CH=C(OH) )CO2H, -C(O)CH=C(OH)CO2C1-4alkyl, -CO2CH2C(O)NH2, -CO2CH2SC1-4alkyl, -CO2Bn, or -CO2CH2CO2C1-4alkyl, and E is null, halo, C1-4 alkyl , -OC1-4 alkyl, -NH-C1-4 alkyl, -C0-3alkylene-NH2, or NO2.

[0024] Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos da Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é -(CH2)x(OCH2CH2)y-O-(CH2)z-, em que x = 2 a 6, y = 0 a 5 e z = 0 a 5; desde que quando y for 0, então, (x+z) é 4 a 11; e A é selecionado a partir de -CO2H, alquila -CO2-C1-4, clo- ropiridinila, ou , em que D é -CO2H ou alquila -CO2-C1-4, e E é nulo, halo, alquila C1-4, alquila -NH-C1-4, -Co—3alquileno-NH2, ou NO2.[0024] In some embodiments, the invention provides compounds of Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: L is -(CH2)x(OCH2CH2)yO-(CH2)z-, wherein x = 2 to 6, y = 0 to 5 and z = 0 to 5; provided that when y is 0, then (x+z) is 4 to 11; and A is selected from -CO2H, -CO2-C1-4 alkyl, chloropyridinyl, or , where D is -CO2H or -CO2-C1-4 alkyl, and E is null, halo, C1-4 alkyl, -NH-C1-4 alkyl, -Co—3alkylene-NH2, or NO2.

[0025] Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos da Fórmula I, em que E é nulo, flúor, metila, NH2 ou NO2.[0025] In some embodiments, the invention provides compounds of Formula I, where E is null, fluorine, methyl, NH2 or NO2.

[0026] Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos da Fórmula I, em que x = 2, w = 2, y = 1 e z = 1.[0026] In some embodiments, the invention provides compounds of Formula I, where x = 2, w = 2, y = 1 and z = 1.

[0027] Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos da Fórmula I, em que x = 3, y = 1 e z = 1.[0027] In some embodiments, the invention provides compounds of Formula I, where x = 3, y = 1 and z = 1.

[0028] Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos da Fórmula I, em que y é 1 a 4.[0028] In some embodiments, the invention provides compounds of Formula I, where y is 1 to 4.

[0029] Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos da Fórmula I, em que L é -(CH2)x-(OCH2CH2)y-O-(CH2)z-.[0029] In some embodiments, the invention provides compounds of Formula I, wherein L is -(CH2)x-(OCH2CH2)y-O-(CH2)z-.

[0030] Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos da Fórmula I, em que L é —(CH2)m-G1-C(O)-G2-C(Rb)2-G3-C(O)- G4-(CH2)n-. Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos da Fórmula I, em que (i) G1 é nulo e G2 é NH e/ou (ii) G3 é nulo e G4 é NH.[0030] In some embodiments, the invention provides compounds of Formula I, wherein L is —(CH2)m-G1-C(O)-G2-C(Rb)2-G3-C(O)-G4-( CH2)n-. In some embodiments, the invention provides compounds of Formula I, wherein (i) G1 is null and G2 is NH and/or (ii) G3 is null and G4 is NH.

[0031] Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos da Fórmula I, em que A é -CO2H, -CONHOH, alquila -CO2-C1-4, - C(O)NH2, -OC1-2alquileno-CO2H, ou alquila -OC1-2alquileno-CO2C1-4.[0031] In some embodiments, the invention provides compounds of Formula I, wherein A is -CO2H, -CONHOH, -CO2-C1-4 alkyl, -C(O)NH2, -OC1-2alkylene-CO2H, or alkyl - OC1-2alkylene-CO2C1-4.

[0032] Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos da Fórmula I, em que A é, D é -(C0-3alquileno)-CO2H, alquila -(C0-3alquileno)-CO2C1-5 ou -(C0-3alquileno)-CONHOH e E é nulo. Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos da Fórmula I, em que A é , D é -CO2H, -CO2CH3, -CÜ2Et, -CÜ2iPr ou - CO2-nBu, e E é nulo.[0032] In some embodiments, the invention provides compounds of Formula I, wherein A is , D is -(C0-3alkylene)-CO2H, alkyl -(C0-3alkylene)-CO2C1-5 or -(C0-3alkylene)-CONHOH and E is null. In some embodiments, the invention provides compounds of Formula I, wherein A is , D is -CO2H, -CO2CH3, -CÜ2Et, -CÜ2iPr, or -CO2-nBu, and E is null.

[0033] Em algumas modalidades, a invenção fornece compostos da Fórmula I, em que D está na posição para ou meta no grupo fenila.[0033] In some embodiments, the invention provides compounds of Formula I, wherein D is in the para or meta position on the phenyl group.

[0034] Em várias modalidades, a invenção fornece compostos da Fórmula I, em que cada Rd é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, metila e fenila, ou ambos os Rd juntamente com o carbono ao qual estão ligados, formam ciclopropila, ciclobutila, ou ciclo- pentila; w é 2, 3 ou 4; x é 2, 3, 4, 5 ou 6; y é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; e z é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5. Em algumas modalidades, quando y é 0, (x+z) é 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11. Em várias modalidades, a invenção fornece compostos da Fórmula I, em que m é 1 ou 2; n é 0, 1, 2, 3, 4 ou 5; sendo que cada Ra é independentemente hidrogênio, metila, etila, propila ou buti- la; sendo que cada Rb é independentemente selecionado a partir de hidrogênio e metila, ou ambos os Rb juntamente com o carbono ao qual são ligados, formam ciclopropila, ciclobutila ou ciclopentila; e sendo que cada Rc é independentemente hidrogênio ou metila. Em várias modalidades, a invenção fornece compostos da Fórmula I, em que L é -(CH2)x-[O(CH2)w]y-O-(CRd2)z—; A é; D é -CO2H, alquila - CO2C1-5 ou -CONHOH; E é nulo; x é 4 a 6 (por exemplo, 5); y é 0 a 1 e w é 2 (por exemplo, y é 0); z é 0 a 2 (por exemplo, 1); e/ou ambos os Rd são hidrogênio. Em várias modalidades, a invenção fornece compostos da Fórmula I, em que x é 5, y é 0, z é 1, ambos os Rd são hi- --O1 drogênio, A é , D é -CO2H (por exemplo, -CO2H na posição para no grupo fenila) e E é nulo.[0034] In various embodiments, the invention provides compounds of Formula I, wherein each Rd is independently selected from hydrogen, methyl and phenyl, or both Rd together with the carbon to which they are attached form cyclopropyl, cyclobutyl, or cyclopentyl; w is 2, 3 or 4; x is 2, 3, 4, 5 or 6; y is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; and z is 0, 1, 2, 3, 4 or 5. In some embodiments, when y is 0, (x+z) is 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 or 11. In various embodiments, a invention provides compounds of Formula I, wherein m is 1 or 2; n is 0, 1, 2, 3, 4 or 5; each Ra is independently hydrogen, methyl, ethyl, propyl, or butyl; each Rb being independently selected from hydrogen and methyl, or both Rb together with the carbon to which they are attached form cyclopropyl, cyclobutyl or cyclopentyl; and each Rc being independently hydrogen or methyl. In various embodiments, the invention provides compounds of Formula I, wherein L is -(CH2)x-[O(CH2)w]yO-(CRd2)z—; the is ; D is -CO2H, alkyl -CO2C1-5 or -CONHOH; E is null; x is 4 to 6 (eg 5); y is 0 to 1 and w is 2 (for example, y is 0); z is 0 to 2 (eg 1); and/or both Rd are hydrogen. In various embodiments, the invention provides compounds of Formula I, where x is 5, y is 0, z is 1, both Rd are hydrogen, A is , D is -CO2H (for example, -CO2H in the para position on the phenyl group) and E is null.

[0035] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto seleci onado a partir de:[0035] In another aspect, the invention provides a compound selected from:

[0036] 6-(N-(2-(2-(3-acetil-benzilóxi)-etóxi)-etil)-metilsulfonamido)- 5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3-carboxamida (2-8A);[0036] 6-(N-(2-(2-(3-acetyl-benzyloxy)-ethoxy)-ethyl)-methylsulfonamido)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methylbenzofuran-3-carboxamide (2-8A);

[0037] Metilamida de ácido 6-[(2-{2-[2-(3-acetil-benzilóxi)-etóxi]- etóxi}-etil)-metanossulfonil-amino]-5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)- benzofuran-3-carboxílico (2-8B);[0037] 6-[(2-{2-[2-(3-Acetyl-benzyloxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethyl)-methanesulfonyl-amino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro) methylamide -phenyl)-benzofuran-3-carboxylic acid (2-8B);

[0038] Metilamida de ácido 6-{[2-(2-{2-[2-(3-acetil-benzilóxi)-etóxi]- etóxi}-etóxi)-etil]-metanossulfonil-amino}-5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)- benzofuran-3-carboxílico (2-8C);[0038] 6-{[2-(2-{2-[2-(3-Acetyl-benzyloxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino}-5-cyclopropyl- 2-(4-fluoro-phenyl)-benzofuran-3-carboxylic acid (2-8C);

[0039] Metilamida de ácido 6-({2-[2-(2-{2-[2-(3-acetil-benzilóxi)- etóxi]-etóxi}-etóxi)-etóxi]-etil}-metanossulfonil-amino)-5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-benzofuran-3-carboxílico (2-8D);[0039] 6-({2-[2-(2-{2-[2-(3-Acetyl-benzyloxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethyl}-methanesulfonyl-amino acid methylamide )-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-benzofuran-3-carboxylic acid (2-8D);

[0040] Metilamida de ácido 6-[(2-{2-[2-(2-{2-[2-(3-acetil-benzilóxi)- etóxi]-etóxi}-etóxi)-etóxi]-etóxi}-etil)-metanossulfonil-amino]-5- ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-benzofuran-3-carboxílico (2-8E);[0040] 6-[(2-{2-[2-(2-{2-[2-(3-Acetyl-benzyloxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}- acid methylamide ethyl)-methanesulfonyl-amino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-benzofuran-3-carboxylic acid (2-8E);

[0041] Metilamida de ácido 6-({2-[2-(4-acetil-benzilóxi)-etóxi]-etil}- metanossulfonil-amino)-5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-benzofuran-3- carboxílico (2-8F);[0041] 6-({2-[2-(4-Acetyl-benzyloxy)-ethoxy]-ethyl}-methanesulfonyl-amino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-benzofuran-acid methylamide 3-carboxylic (2-8F);

[0042] Metilamida de ácido 6-[(2-{2-[2-(4-acetil-benzilóxi)-etóxi]- etóxi}-etil)-metanossulfonil-amino]-5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)- benzofuran-3-carboxílico (2-9G);[0042] 6-[(2-{2-[2-(4-Acetyl-benzyloxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethyl)-methanesulfonyl-amino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro) methylamide -phenyl)-benzofuran-3-carboxylic acid (2-9G);

[0043] Metilamida de ácido 6-{[2-(2-{2-[2-(4-acetil-benzilóxi)-etóxi]- etóxi}-etóxi)-etil]-metanossulfonil-amino}-5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)- benzofuran-3-carboxílico (2-8H);[0043] 6-{[2-(2-{2-[2-(4-Acetyl-benzyloxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino}-5-cyclopropyl- 2-(4-fluoro-phenyl)-benzofuran-3-carboxylic acid (2-8H);

[0044] Metilamida de ácido 6-({2-[2-(2-{2-[2-(4-acetil-benzilóxi)- etóxi]-etóxi}-etóxi)-etóxi]-etil}-metanossulfonil-amino)-5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-benzofuran-3-carboxílico (2-8I);[0044] 6-({2-[2-(2-{2-[2-(4-Acetyl-benzyloxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethyl}-methanesulfonyl-amino acid methylamide )-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-benzofuran-3-carboxylic acid (2-8I);

[0045] Metilamida de ácido 6-[(2-{2-[2-(2-{2-[2-(4-acetil-benzilóxi)- etóxi]-etóxi}-etóxi)-etóxi]-etóxi}-etil)-metanossulfonil-amino]-5- ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-benzofuran-3-carboxílico (2-8J);[0045] 6-[(2-{2-[2-(2-{2-[2-(4-Acetyl-benzyloxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}- acid methylamide ethyl)-methanesulfonyl-amino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-benzofuran-3-carboxylic acid (2-8J);

[0046] Éster etílico de ácido 4-{3-2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-9A);[0046] 4-{3-2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy acid ethyl ester )-ethoxymethyl]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-9A);

[0047] Éster etílico de ácido 4-(3-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etoximetil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-9B);[0047] 4-(3-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-) ethyl ester amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-9B);

[0048] Éster etílico de ácido 4-[3-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etóxi]-etóxi}-etoximetil)-fenil]-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-9C);[0048] 4-[3-(2-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl] acid ethyl ester) -methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxymethyl)-phenyl]-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic (2-9C);

[0049] Éster etílico de ácido 4-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etóxi]-etóxi}-etóxi)-etoximetil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-9D);[0049] 4-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6) ethyl ester -yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxymethyl]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-9D);

[0050] Éster etílico de ácido 4-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2- (4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-etóxi)-etóxi]-etóxi}-etóxi)-etóxi]-etoximetil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo- but-2-enoico (2-9E);[0050] 4-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl- benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-9E );

[0051] Éster etílico de ácido 4-{4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-9F);[0051] 4-{4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid ethyl ester ethoxy)-ethoxymethyl]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic (2-9F);

[0052] Éster etílico de ácido 4-(4-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etoximetil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-9G);[0052] 4-(4-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-) ethyl ester amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-9G);

[0053] Éster etílico de ácido 4-[4-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etóxi]-etóxi}-etoximetil)-fenil]-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-9H);[0053] 4-[4-(2-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl] acid ethyl ester) -methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxymethyl)-phenyl]-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic (2-9H);

[0054] Éster etílico de ácido 4-{4-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etóxi]-etóxi}-etóxi)-etoximetil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-9I);[0054] 4-{4-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6) ethyl ester -yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxymethyl]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-9I);

[0055] Éster etílico de ácido 4-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2- (4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-etóxi)-etóxi]-etóxi}-etóxi)-etóxi]-etoximetil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo- but-2-enoico (2-9J);[0055] 4-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl- benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic (2-9J );

[0056] Ácido 4-{3-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-10A);[0056] 4-{3-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxymethyl]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-10A);

[0057] Ácido 4-(3-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etoximetil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-10B);[0057] 4-(3-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-10B);

[0058] Ácido 4-[3-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etóxi}-etoximetil)-fenil]-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-10C);[0058] 4-[3-(2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-) acid amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxymethyl)-phenyl]-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic (2-10C);

[0059] Ácido 4-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etóxi}-etóxi)-etoximetil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-10D);[0059] 4-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl] acid) -methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxymethyl]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-10D);

[0060] Ácido 4-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etóxi}-etóxi)-etóxi]-etoximetil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2- 10E);[0060] 4-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6 acid) -yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-10E);

[0061] Ácido 4-{4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-10F);[0061] 4-{4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxymethyl]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-10F);

[0062] Ácido 4-(4-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etoximetil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-10G);[0062] 4-(4-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-10G);

[0063] Ácido 4-[4-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etóxi}-etoximetil)-fenil]-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-10H);[0063] 4-[4-(2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-) acid amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxymethyl)-phenyl]-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic (2-10H);

[0064] Ácido 4-{4-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etóxi}-etóxi)-etoximetil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-10I);[0064] 4-{4-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl] acid) -methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxymethyl]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-10I);

[0065] Ácido 4-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etóxi}-etóxi)-etóxi]-etoximetil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2- 10J);[0065] 4-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6 acid) -yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-10J);

[0066] 6-(N-(3-(2-((3-acetilbenzil)-óxi)-etóxi)-propil)- metilsulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3- carboxamida (3-6A);[0066] 6-(N-(3-(2-((3-acetylbenzyl)-oxy)-ethoxy)-propyl)-methylsulfonamido)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methylbenzofuran-3 - carboxamide (3-6A);

[0067] Éster etílico de ácido 4-{3-[2-(3-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- propóxi)-etoximetil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (3-7A);[0067] 4-{3-[2-(3-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid ethyl ester propoxy)-ethoxymethyl]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (3-7A);

[0068] Ácido 4-{3-[2-(3-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-propóxi)- etoximetil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (3-8A);[0068] 4-{3-[2-(3-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-propoxy)- acid ethoxymethyl]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (3-8A);

[0069] Metilamida de ácido 6-({2-[3-(3-Acetil-benzilóxi)-propóxi]- etil}-metanossulfonil-amino)-5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-benzofuran-3- carboxílico (3-6B);[0069] 6-({2-[3-(3-Acetyl-benzyloxy)-propoxy]-ethyl}-methanesulfonyl-amino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-benzofuran-acid methylamide 3-carboxylic acid (3-6B);

[0070] Ácido 4-{3-[3-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- propoximetil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (3-8B);[0070] 4-{3-[3-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid propoxymethyl]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (3-8B);

[0071] 5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(2-(2-(2-(2-hidroxietóxi)- etóxi)-etóxi)-etil) metilsulfonamido)-N-metilbenzofuran-3-carboxamida (4-5);[0071] 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-(N-(2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy)-ethoxy)-ethyl)methylsulfonamido)-N-methylbenzofuran- 3-carboxamide (4-5);

[0072] 6-(N-(2-(2-(2-(2-aminoetóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)- metilsulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3- carboxamida (4-10);[0072] 6-(N-(2-(2-(2-(2-aminoethoxy)-ethoxy)-ethoxy)-ethyl)-methylsulfonamido)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methylbenzofuran -3-carboxamide (4-10);

[0073] 6-(N-(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-il)-metilsulfonamido)-5- ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3-carboxamida (5-4A);[0073] 6-(N-(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-yl)-methylsulfonamido)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methylbenzofuran-3-carboxamide (5-4A) );

[0074] Metilamida de ácido 6-({2-[2-(2-butóxi-etóxi)-etóxi]-etil}- metanossulfonil-amino)-5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-benzofuran-3- carboxílico (5-4B);[0074] 6-({2-[2-(2-Butoxy-ethoxy)-ethoxy]-ethyl}-methanesulfonyl-amino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-benzofuran-acid methylamide 3-carboxylic acid (5-4B);

[0075] Éster metílico de ácido 2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-benzoico (6-6A);[0075] 2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid methyl ester ethoxymethyl]-benzoyl (6-6A);

[0076] Éster metílico de ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-benzoico (6-6B);[0076] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid methyl ester ethoxymethyl]-benzoyl (6-6B);

[0077] Éster metílico de ácido 3-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-benzoico (6-6C);[0077] 3-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid methyl ester ethoxymethyl]-benzoyl (6-6C);

[0078] Éster metílico de ácido 2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etoximetil}-benzoico (6-6D);[0078] 2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid methyl ester ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-benzoic acid (6-6D);

[0079] Éster metílico de ácido 4-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etoximetil}-benzoico (6-6E);[0079] 4-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid methyl ester ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-benzoic acid (6-6E);

[0080] Éster metílico de ácido 3-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etoximetil}-benzoico (6-6F);[0080] 3-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid methyl ester ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-benzoic acid (6-6F);

[0081] Ácido 2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-benzoico (6-7A);[0081] 2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]- acid benzoyl (6-7A);

[0082] Ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-benzoico (6-7B);[0082] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]- acid benzoyl (6-7B);

[0083] Ácido 3-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-benzoico (6-7C);[0083] 3-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]- acid benzoyl (6-7C);

[0084] Ácido 2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etoximetil}-benzoico (6-7D);[0084] 2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-ethoxymethyl}-benzoic acid (6-7D);

[0085] Ácido 4-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etoximetil}-benzoico (6-7E);[0085] 4-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-ethoxymethyl}-benzoic acid (6-7E);

[0086] Ácido 3-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etoximetil}-benzoico (6-7F);[0086] 3-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-ethoxymethyl}-benzoic acid (6-7F);

[0087] Éster etílico de ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)- 3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-benzoico (6-8B1);[0087] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- ethyl ester ethoxymethyl]-benzoyl (6-8B1);

[0088] Éster propílico de ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-benzoico (6-8B2);[0088] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- propyl ester ethoxymethyl]-benzoyl (6-8B2);

[0089] Éster butílico de ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)- 3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-benzoico (6-8B3);[0089] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- butyl ester ethoxymethyl]-benzoyl (6-8B3);

[0090] Éster pentílico de ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-benzoico (6-8B4);[0090] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- pentyl ester ethoxymethyl]-benzoyl (6-8B4);

[0091] Éster carbamoilmetílico de ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etoximetil]-benzoico (6-8B5);[0091] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid carbamoyl methyl ester ethoxymethyl]-benzoyl (6-8B5);

[0092] Éster metilsulfanilmetílico de ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2- (4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-etóxi)-etoximetil]-benzoico (6-8B6);[0092] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- methylsulfanylmethyl ester ethoxymethyl]-benzoyl (6-8B6);

[0093] Éster benzílico de ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-benzoico (6-8B7);[0093] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- benzyl ester ethoxymethyl]-benzoyl (6-8B7);

[0094] Éster etoxicarbonilmetílico de ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2- (4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-etóxi)-etoximetil]-benzoico (6-8B8);[0094] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- ethoxycarbonylmethyl ester ethoxymethyl]-benzoyl (6-8B8);

[0095] Ácido 4-{[(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etilcarbamoil)-metil]- carbamoil}-butírico (7-7);[0095] 4-{[(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethylcarbamoyl)-methyl]-carbamoyl acid }-butyric (7-7);

[0096] Éster etílico de ácido 4-(3-{[(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)- 3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etilcarbamoil)-metil]-carbamoil}-fenil)-butírico (7-9);[0096] 4-(3-{[(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethylcarbamoyl) ethyl ester )-methyl]-carbamoyl}-phenyl)-butyric (7-9);

[0097] Ácido 4-(3-{[(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etilcarbamoil)- metil]-carbamoil}-fenil)-butírico (7-10);[0097] 4-(3-{[(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethylcarbamoyl)-methyl acid ]-carbamoyl}-phenyl)-butyric (7-10);

[0098] Ácido 4-[(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etoxicarbonilmetil)-carbamoil]- butírico (8-6);[0098] 4-[(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxycarbonylmethyl)-carbamoyl]-butyric acid ( 8-6);

[0099] Éster etílico de ácido 4-(3-{[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- acetilamino)-acetilamino]-metil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (9- 13A);[0099] 4-(3-{[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino} acid ethyl ester) - acetylamino)-acetylamino]-methyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (9-13A);

[00100] Éster etílico de ácido 4-[3-({2-[(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-acetil)- metil-amino]-acetilamino}-metil)-fenil]-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (913B);[00100] 4-[3-({2-[(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino) ethyl ester }-acetyl)-methyl-amino]-acetylamino}-methyl)-phenyl]-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (913B);

[00101] Éster etílico de ácido 4-(3-{[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- acetilamino)-2-metil-propionilamino]-metil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo-but-2- enoico (9-13C);[00101] 4-(3-{[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino} acid ethyl ester) - acetylamino)-2-methyl-propionylamino]-methyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (9-13C);

[00102] Éster etílico de ácido 4-[3-({[1-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- acetilamino)-ciclopropanocarbonil]-amino}-metil)-fenil]-2-hidróxi-4-oxo- but-2-enoico (9-13D);[00102] 4-[3-({[1-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino) ethyl ester }-acetylamino)-cyclopropanecarbonyl]-amino}-methyl)-phenyl]-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (9-13D);

[00103] Éster etílico de ácido 4-[3-({[1-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- acetilamino)-ciclopentanocarbonil]-amino}-metil)-fenil]-2-hidróxi-4-oxo- but-2-enoico (9-13E);[00103] 4-[3-({[1-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino) ethyl ester }-acetylamino)-cyclopentanecarbonyl]-amino}-methyl)-phenyl]-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (9-13E);

[00104] Éster etílico de ácido 4-(3-{[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- acetilamino)-propionilamino]-metil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (9-13F);[00104] 4-(3-{[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino} acid ethyl ester) - acetylamino)-propionylamino]-methyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (9-13F);

[00105] Ácido 4-(3-{[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-acetilamino)- acetilamino]-metil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (9-14A);[00105] 4-(3-{[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-acetylamino) acid - acetylamino]-methyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (9-14A);

[00106] Ácido 4-[3-({2-[(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-acetil)-metil- amino]-acetilamino}-metil)-fenil]-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (9-14B);[00106] 4-[3-({2-[(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-acetyl acid) )-methylamino]-acetylamino}-methyl)-phenyl]-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (9-14B);

[00107] Ácido 4-(3-{[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-acetilamino)-2- metil-propionilamino]-metil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (9-14C);[00107] 4-(3-{[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-acetylamino) acid -2-methyl-propionylamino]-methyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (9-14C);

[00108] Ácido 4-[3-({[1-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-acetilamino)- ciclopropanocarbonil]-amino}-metil)-fenil]-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (9-14D);[00108] 4-[3-({[1-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-acetylamino acid) )-cyclopropanecarbonyl]-amino}-methyl)-phenyl]-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (9-14D);

[00109] Ácido 4-[3-({[1-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-ben-zofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-acetilamino)- ciclopentanocarbo-nil]-amino}-metil)-fenil]-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (9-14E);[00109] 4-[3-({[1-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino} acid) -acetylamino)-cyclopentanecarbonyl]-amino}-methyl)-phenyl]-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (9-14E);

[00110] Ácido 4-(3-{[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-acetilamino)- propionilamino]-metil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (9-14F);[00110] 4-(3-{[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-acetylamino) acid - propionylamino]-methyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic (9-14F);

[00111] Éster metílico de ácido 5-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- acetilamino)-acetilamino]-pentanoico (10-3A);[00111] 5-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-acetylamino)- acid methyl ester acetylamino]-pentanoic (10-3A);

[00112] Éster metílico de ácido 5-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- acetilamino)-acetilamino]-2-metil-pentanoico (10-3B);[00112] 5-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-acetylamino)- acid methyl ester acetylamino]-2-methyl-pentanoic (10-3B);

[00113] Ácido 5-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-acetilamino)- acetilamino]-pentanoico (10-4A);[00113] 5-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-acetylamino)-acetylamino]- acid pentanoic (10-4A);

[00114] Ácido 5-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-acetilamino)- acetilamino]-2-metil-pentanoico (10-4B);[00114] 5-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-acetylamino)-acetylamino]- acid 2-methyl-pentanoic (10-4B);

[00115] Éster metílico de ácido 2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etil}-benzoico (11-5A);[00115] 2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid methyl ester ethoxy)-ethoxy]-ethyl}-benzoic acid (11-5A);

[00116] Éster metílico de ácido 3-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etil}-benzoico (11-5B);[00116] 3-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid methyl ester ethoxy)-ethoxy]-ethyl}-benzoic acid (11-5B);

[00117] Éster metílico de ácido 4-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etil}-benzoico (11-5C);[00117] 4-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid methyl ester ethoxy)-ethoxy]-ethyl}-benzoic acid (11-5C);

[00118] Ácido 2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etil}-benzoico (11-6A);[00118] 2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-ethyl}-benzoic acid (11-6A);

[00119] Ácido 3-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzo-furan-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etil}-benzoico (11-6B);[00119] 3-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzo-furan-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy acid )-ethoxy]-ethyl}-benzoic acid (11-6B);

[00120] Ácido 4-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzo-furan-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etil}-benzoico (11-6C);[00120] 4-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzo-furan-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy acid )-ethoxy]-ethyl}-benzoic acid (11-6C);

[00121] Éster metílico de ácido 2-{3-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-propil}-benzoico (12-6A);[00121] 2-{3-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid methyl ester ethoxy)-ethoxy]-propyl}-benzoic acid (12-6A);

[00122] Ácido 2-{3-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzo-furan-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- propil}-benzoico (12-7A);[00122] 2-{3-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzo-furan-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy acid )-ethoxy]-propyl}-benzoic acid (12-7A);

[00123] Ácido 3-{3-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- propil}-benzoico (12-7B);[00123] 3-{3-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-propyl}-benzoic acid (12-7B);

[00124] Ácido 4-{3-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- propil}-benzoico (12-7C);[00124] 4-{3-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-propyl}-benzoic acid (12-7C);

[00125] Éster metílico de ácido 4-[2-(4-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-butóxi)- etil]-benzoico (13-7C);[00125] 4-[2-(4-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-butoxy)- acid methyl ester ethyl]-benzoyl (13-7C);

[00126] Éster metílico de ácido 4-[4-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- butil]-benzoico (13-7A);[00126] 4-[4-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid methyl ester butyl]-benzoyl (13-7A);

[00127] Éster metílico de ácido 4-[3-(3-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- propóxi)-propil]-benzoico (13-7B);[00127] 4-[3-(3-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-propoxy)- acid methyl ester propyl]-benzoyl (13-7B);

[00128] Éster metílico de ácido 4-(7-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-heptil)- benzoico (13-7D);[00128] 4-(7-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-heptyl)-benzoic acid methyl ester (13 -7D);

[00129] Ácido 4-(2-(4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3- (metilcarbamoil)benzo-furan-6-il)-metilsulfonamido)butóxi)-etil)benzoico (13-8C);[00129] 4-(2-(4-(N-(5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)benzofuran-6-yl)-methylsulfonamido)butoxy)-ethyl)benzoic acid (13-8C);

[00130] Ácido 4-[4-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-butil]- benzoico (13-8A);[00130] 4-[4-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-butyl]- acid benzoyl (13-8A);

[00131] Ácido 4-[3-(3-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-propóxi)- propil]-benzoico (13-8B);[00131] 4-[3-(3-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-propoxy)-propyl]- acid benzoyl (13-8B);

[00132] Ácido 4-(7-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-heptil)-benzoico (13-8D);[00132] 4-(7-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-heptyl)-benzoic acid (13-8D) ;

[00133] Éster etílico de ácido 2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etóxi}-benzoico (14-6A);[00133] 2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid ethyl ester ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-benzoic acid (14-6A);

[00134] Éster etílico de ácido 3-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etóxi}-benzoico (14-6B);[00134] 3-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid ethyl ester ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-benzoic acid (14-6B);

[00135] Éster etílico de ácido 4-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etóxi}-benzoico (14-6C);[00135] 4-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid ethyl ester ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-benzoic acid (14-6C);

[00136] Ácido 2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etóxi}-benzoico (14-7A);[00136] 2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-ethoxy}-benzoic acid (14-7A);

[00137] Ácido 3-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etóxi}-benzoico (14-7B);[00137] 3-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-ethoxy}-benzoic acid (14-7B);

[00138] Ácido 4-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etóxi}-benzoico (14-7C);[00138] 4-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-ethoxy}-benzoic acid (14-7C);

[00139] Éster etílico de ácido 4-(6-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarba-moil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-hexilóxi)- benzoico (15-7);[00139] 4-(6-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-hexyloxy)-benzoic acid ethyl ester (15-7);

[00140] Ácido 4-(6-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-hexilóxi)-benzoico (15-8);[00140] 4-(6-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-hexyloxy)-benzoic acid (15-8) ;

[00141] Éster metílico de ácido 4-(5-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-pentiloximetil)- benzoico (16-6);[00141] 4-(5-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-pentyloxymethyl)-benzoic acid methyl ester (16 -6);

[00142] Ácido 4-(5-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-pentiloximetil)-benzoico [16-7];[00142] 4-(5-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-pentyloxymethyl)-benzoic acid [16-7] ;

[00143] Éster etílico de ácido 5-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)- 3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-2-flúor-benzoico (17A-7);[00143] 5-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- ethyl ester ethoxymethyl]-2-fluoro-benzoic acid (17A-7);

[00144] Ácido 5-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-2-flúor-benzoico (17A-8A);[00144] 5-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]- acid 2-fluoro-benzoic (17A-8A);

[00145] Metilamida de ácido 5-ciclopropil-6-({2-[2-(4-flúor-3- hidroxicarbamoil-benzilóxi)-etóxi]-etil}-metanossulfonil-amino)-2-(4- flúor-fenil)-benzofuran-3-carboxílico (17A-8B);[00145] 5-Cyclopropyl-6-({2-[2-(4-fluoro-3-hydroxycarbamoyl-benzyloxy)-ethoxy]-ethyl}-methanesulfonyl-amino)-2-(4-fluoro-phenyl) methylamide )-benzofuran-3-carboxylic (17A-8B);

[00146] Ácido 5-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-2-metóxi-benzoico (17B-8);[00146] 5-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]- acid 2-methoxy-benzoic acid (17B-8);

[00147] Éster metílico de ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-3-metil-benzoico (18-9B);[00147] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid methyl ester ethoxymethyl]-3-methyl-benzoyl (18-9B);

[00148] Éster metílico de ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-2-metil-benzoico (18-9A);[00148] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid methyl ester ethoxymethyl]-2-methyl-benzoyl (18-9A);

[00149] Ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-3-metil-benzoico (18-10B);[00149] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]- acid 3-methyl-benzoyl (18-10B);

[00150] Ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-2-metil-benzoico (18-10A);[00150] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]- acid 2-methyl-benzoyl (18-10A);

[00151] 2-(2-((6-cloropiridin-3-il)-metóxi)-etóxi)-etil)- metilsulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3- carboxamida (19-8B);[00151] 2-(2-((6-chloropyridin-3-yl)-methoxy)-ethoxy)-ethyl)-methylsulfonamido)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methylbenzofuran-3-carboxamide (19-8B);

[00152] Metilamida de ácido 6-({2-[2-(2-cloro-piridin-4-ilmetóxi)- etóxi]-etil}-metanossulfonil-amino)-5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)- benzofuran-3-carboxílico (19-8A);[00152] 6-({2-[2-(2-Chloro-pyridin-4-ylmethoxy)-ethoxy]-ethyl}-methanesulfonyl-amino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl) methylamide )-benzofuran-3-carboxylic (19-8A);

[00153] Éster etílico de ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)- 3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-naftaleno-1-carboxílico (20-7);[00153] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- ethyl ester ethoxymethyl]-naphthalene-1-carboxylic acid (20-7);

[00154] Ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-naftaleno-1-carboxílico (20-8);[00154] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]- acid naphthalene-1-carboxylic acid (20-8);

[00155] Éster de ácido tioacético S-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etil] (21-5);[00155] S-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- ester of thioacetic acid ethyl](21-5);

[00156] 6-(N-(2-(3-(3-acetilfenil)-propóxi)-etil)-metilsulfonamido)-5- ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3-carboxamida (22-10);[00156] 6-(N-(2-(3-(3-acetylphenyl)-propoxy)-ethyl)-methylsulfonamido)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methylbenzofuran-3-carboxamide (22 -10);

[00157] Éster etílico de ácido 4-{3-[3-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- propil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (22-11);[00157] 4-{3-[3-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid ethyl ester ethoxy)-propyl]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic (22-11);

[00158] Ácido 4-(3-(3-(2-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3- (metilcarbamoil)benzofuran-6-il) metilsulfonamido)-etóxi)-propil)-fenil)- 2-hidróxi-4-oxobut-2-enoico (22-12);[00158] 4-(3-(3-(2-(N-(5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)benzofuran-6-yl) methylsulfonamido)-ethoxy)-propyl) acid -phenyl)-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoic (22-12);

[00159] Éster terc-butílico de ácido {2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etóxi}-acético [23-5A];[00159] {2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- tert-butyl ester) ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetic [23-5A];

[00160] Éster etílico de ácido 2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etóxi}-propiônico (23-5B);[00160] 2-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid ethyl ester ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propionic (23-5B);

[00161] Éster etílico de ácido {2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)- 3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etóxi}-acético (23-5C);[00161] {2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy) acid ethyl ester -ethoxy]-ethoxy}-acetic (23-5C);

[00162] Ácido {2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etóxi}-acético (23-6A);[00162] {2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy] acid - ethoxy}-acetic (23-6A);

[00163] Ácido 2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etóxi}-propiônico (23-6B);[00163] 2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-ethoxy}-propionic (23-6B);

[00164] Metilamida de ácido 5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-6-({2-[2-(2- hidroxicarbamoilmetóxi-etóxi)-etóxi]-etil}-metanossulfonil-amino)- benzofuran-3-carboxílico (23-6C);[00164] 5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-6-({2-[2-(2-hydroxycarbamoylmethoxy-ethoxy)-ethoxy]-ethyl}-methanesulfonyl-amino)-benzofuran- 3-carboxylic (23-6C);

[00165] Metilamida de ácido 6-({2-[2-(2-carbamoilmetóxi-etóxi)- etóxi]-etil}-metanossulfonil-amino)-5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)- benzofuran-3-carboxílico (23-7A);[00165] 6-({2-[2-(2-Carbamoylmethoxy-ethoxy)-ethoxy]-ethyl}-methanesulfonyl-amino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-benzofuran- acid methylamide 3-carboxylic (23-7A);

[00166] Éster etílico de ácido 3-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etóxi}-propiônico (24-3);[00166] 3-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid ethyl ester ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propionic (24-3);

[00167] Ácido 3-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etóxi}-propiônico (24-4);[00167] 3-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-ethoxy}-propionic (24-4);

[00168] Éster etílico de ácido {2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)- 3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etóxi}-fenil-acético (25-4);[00168] {2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy) acid ethyl ester -ethoxy]-ethoxy}-phenyl-acetic acid (25-4);

[00169] Ácido {2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etóxi}-fenil-acético (25-5);[00169] {2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy] acid - ethoxy}-phenyl-acetic acid (25-5);

[00170] Metilamida de ácido 5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-6-[(2-{2-[2- (hidroxicarbamoil-fenil-metóxi)-etóxi]-etóxi}-etil)-metanossulfonil- amino]-benzofuran-3-carboxílico (25-6);[00170] 5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-6-[(2-{2-[2-(hydroxycarbamoyl-phenyl-methoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethyl)-methanesulfonyl acid methylamide - amino]-benzofuran-3-carboxylic acid (25-6);

[00171] Éster terc-butílico de ácido 1-[2-(2-{2-[(5-ciclopropil-3- metilcarbamoil-2-p-tolil-benzofuran-6-il)-metanossulfonil-amino]-etóxi}- etóxi)-etóxi]-ciclopentanocarboxílico (26-6A);[00171] 1-[2-(2-{2-[(5-Cyclopropyl-3-methylcarbamoyl-2-p-tolyl-benzofuran-6-yl)-methanesulfonyl-amino]-ethoxy} tert-butyl ester -ethoxy)-ethoxy]-cyclopentanecarboxylic acid (26-6A);

[00172] Éster terc-butílico de ácido 2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etóxi]-etóxi}-2-metil-propiônico (26-6B);[00172] 2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino tert-butyl ester) }-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-2-methyl-propionic (26-6B);

[00173] Ácido 1-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzo-furan-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etóxi}-ciclopentanocar-boxílico (26-7A);[00173] 1-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzo-furan-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy acid )-ethoxy]-ethoxy}-cyclopentanecarboxylic (26-7A);

[00174] Ácido 2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etóxi}-2-metil-propiônico (26-7B);[00174] 2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-ethoxy}-2-methyl-propionic (26-7B);

[00175] Metilamida de ácido 5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-6-[(2-{2-[2- (1-hidroxicarbamoil-1-metil-etóxi)-etóxi]-etóxi}-etil)-metanossulfonil- amino]-benzofuran-3-carboxílico (26-8B);[00175] 5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-6-[(2-{2-[2-(1-hydroxycarbamoyl-1-methyl-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}- acid methylamide ethyl)-methanesulfonyl-amino]-benzofuran-3-carboxylic (26-8B);

[00176] Éster terc-butílico de ácido [5-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- pentilóxi]-acético (27-8A);[00176] [5-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- tert-butyl ester pentyloxy]-acetic acid (27-8A);

[00177] Ácido [5-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-pentilóxi]-acético (27- 9A);[00177] [5-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-pentyloxy]-acetic acid ( 27-9A);

[00178] Ácido 2-[5-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- pentilóxi]-propiônico (27-9B);[00178] 2-[5-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-pentyloxy]- acid propionic (27-9B);

[00179] Éster terc-butílico de ácido 5-(5-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- pentilóxi)-pentanoico (28-7A);[00179] 5-(5-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-pentyloxy)-pentanoic acid tert-butyl ester (28-7A);

[00180] Ácido 5-((5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3- (metilcarbamoil)benzo-furan-6-il)-metilsulfonamido)-pentil)-óxi)- pentanoico (28-8A);[00180] 5-((5-(N-(5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)benzofuran-6-yl)-methylsulfonamido)-pentyl)-oxy)-pentanoic acid (28-8A);

[00181] Ácido 5-(5-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-pentilóxi)-2-metil-pentanoico (28-8B);[00181] 5-(5-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-pentyloxy)-2-methyl-pentanoic acid ( 28-8B);

[00182] Éster metílico de ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-2-nitro-benzoico (29-7);[00182] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid methyl ester ethoxymethyl]-2-nitro-benzoyl (29-7);

[00183] Ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-2-nitro-benzoico (29-8);[00183] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]- acid 2-nitro-benzoyl (29-8);

[00184] Éster metílico de ácido 2-amino-4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etoximetil]-benzoico (29-9);[00184] 2-Amino-4-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino} methyl ester - ethoxy)-ethoxymethyl]-benzoic acid (29-9);

[00185] Ácido 2-amino-4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-benzoico (29-10);[00185] 2-Amino-4-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy) acid - ethoxymethyl]-benzoyl (29-10);

[00186] Metilamida de ácido 5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-6- [metanossulfonil-(2-{2-[2-(2-oxo-propóxi)-etóxi]-etóxi}-etil)-amino]- benzofuran-3-carboxílico (30-1);[00186] 5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-6-[methanesulfonyl-(2-{2-[2-(2-oxo-propoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethyl) methylamide -amino]-benzofuran-3-carboxylic acid (30-1);

[00187] Éster etílico de ácido 2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etóxi}-propiônico (30-2);[00187] 2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid ethyl ester ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propionic (30-2);

[00188] Éster etílico de ácido 3-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etóxi}-propiônico (30-3);[00188] 3-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid ethyl ester ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propionic (30-3);

[00189] Ácido 3-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etóxi}-etoximetil)-benzoico (30-4);[00189] 3-(2-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxymethyl)-benzoic acid (30-4);

[00190] Metilamida de ácido 6-({2-[3-(3-acetil-fenil)-propóxi]-etil}- metanossulfo-nil-amino)-5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-benzofuran-3- carboxílico (30-5);[00190] 6-({2-[3-(3-Acetyl-phenyl)-propoxy]-ethyl}-methanesulfonyl-amino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)- acid methylamide benzofuran-3-carboxylic acid (30-5);

[00191] Metilamida de ácido 6-[({[(3-acetil-benzylcarbamoil)-metil]- carbamoil}-metil)-metanossulfonil-amino]-5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)- benzofuran-3-carboxílico (30-6);[00191] 6-[({[(3-Acetyl-benzylcarbamoyl)-methyl]-carbamoyl}-methyl)-methanesulfonyl-amino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-benzofuran- 3-carboxylic (30-6);

[00192] Ácido 4-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzo-furan-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etoximetil}-benzoico (30-7);[00192] 4-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzo-furan-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy acid )-ethoxy]-ethoxymethyl}-benzoic acid (30-7);

[00193] Ácido 4-(3-{3-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- propil}-fenil)-2,4-dioxo-butírico (30-8);[00193] 4-(3-{3-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid ethoxy)-ethoxy]-propyl}-phenyl)-2,4-dioxo-butyric (30-8);

[00194] Ácido 4-{3-[4-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-butóxi]- fenil}-2,4-dioxo-butírico (30-9);[00194] 4-{3-[4-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid butoxy]-phenyl}-2,4-dioxo-butyric acid (30-9);

[00195] Ácido 4-[3-(3-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etóxi}-propil)-fenil]-2,4-dioxo-butírico (30-10);[00195] 4-[3-(3-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-) acid amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propyl)-phenyl]-2,4-dioxo-butyric (30-10);

[00196] Éster metílico de ácido 5-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-2-metóxi-benzoico (30-11);[00196] 5-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid methyl ester ethoxymethyl]-2-methoxy-benzoic acid (30-11);

[00197] Ácido 4-(3-{4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- butil}-fenil)-2,4-dioxo-butírico (30-12);[00197] 4-(3-{4-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid ethoxy)-ethoxy]-butyl}-phenyl)-2,4-dioxo-butyric (30-12);

[00198] Ácido 4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etóxi}-etóxi)-etóxi]-etoximetil}-benzoico (30-13);[00198] 4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl] acid) -methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-benzoic acid (30-13);

[00199] Éster etílico de ácido 5-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)- 3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-2-flúor-benzoico (30-14);[00199] 5-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- ethyl ester ethoxymethyl]-2-fluoro-benzoic acid (30-14);

[00200] Ácido 4-[3-(5-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etóxi}-pentil)-fenil]-2,4-dioxo-butírico (30-15); e[00200] 4-[3-(5-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-) acid amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-pentyl)-phenyl]-2,4-dioxo-butyric (30-15); It is

[00201] Ácido 4-[3-(4-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]- etóxi}-butil)-fenil]-2,4-dioxo-butírico (30-16);[00201] 4-[3-(4-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-) acid amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-butyl)-phenyl]-2,4-dioxo-butyric (30-16);

[00202] e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.[00202] and pharmaceutically acceptable salts thereof.

[00203] Em outro aspecto, a invenção fornece compostos que têm a estrutura dada como a Fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é alquileno C7-20 (por exemplo, alquileno C7-10); e A é selecionado a partir de Ci-3alquila, -C(O)CH3, -CO2H, -CONHOH, -Cθ2-Ci—4alquila, -C(O)NH2, -NH2, hidroxila, cloropiridini- la, -OCi-2alquileno-CO2H, -OCi-2alquileno-CO2Ci—4alquila, -SC(O)CH3, e , em que D é -C(O)CH3, -(C0-3alquileno)-CO2H, -(C0-3alquileno)-CO2C1-5alquila, -(C0-3alquileno)-CONHOH, -C(O)CH=C(OH)CO2H, -C(O)CH=C(OH)CO2C1-4alquila, -CO2CH2C(O)NH2, -CO2CH2SC1-4alquila, -CO2Bn, ou -CO2CH2CO2C1-4alquila, e E é nulo, halo, C1-4alquila, -OC1-4alquila, -NH-C1-4alquila, -C0-3alquileno-NH2, ou NO2.[00203] In another aspect, the invention provides compounds that have the given structure as Formula I: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: L is C7-20 alkylene (e.g., C7-10 alkylene); and A is selected from C1-3alkyl, -C(O)CH3, -CO2H, -CONHOH, -Cθ2-Ci—4alkyl, -C(O)NH2, -NH2, hydroxyl, chloropyridinyl, -OCi- 2alkylene-CO2H, -OCi-2alkylene-CO2Ci—4alkyl, -SC(O)CH3, It is , where D is -C(O)CH3, -(C0-3alkylene)-CO2H, -(C0-3alkylene)-CO2C1-5alkyl, -(C0-3alkylene)-CONHOH, -C(O)CH=C( OH)CO2H, -C(O)CH=C(OH)CO2C1-4alkyl, -CO2CH2C(O)NH2, -CO2CH2SC1-4alkyl, -CO2Bn, or -CO2CH2CO2C1-4alkyl, and E is null, halo, C1-4alkyl , -OC1-4alkyl, -NH-C1-4alkyl, -C0-3alkylene-NH2, or NO2.

[00204] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição que compreende qualquer um dos compostos supracitados e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.[00204] In another aspect, the invention provides a composition comprising any of the aforementioned compounds and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

[00205] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar ou prevenir a infecção ou reativação do vírus da hepatite C em um hospedeiro, que compreende administrar ao hospedeiro uma quantidade terapêutica de um composto ou composição, conforme revelado no presente documento.[00205] In another aspect, the invention provides a method of treating or preventing infection or reactivation of the hepatitis C virus in a host, comprising administering to the host a therapeutic amount of a compound or composition, as disclosed herein.

[00206] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para reduzir uma atividade de polimerase do vírus da hepatite C em um hospedeiro, que compreende administrar ao hospedeiro uma quantidade terapêutica de um composto ou composição, conforme revelado no presente documento.[00206] In another aspect, the invention provides a method of reducing a hepatitis C virus polymerase activity in a host, comprising administering to the host a therapeutic amount of a compound or composition, as disclosed herein.

[00207] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para reduzir replicação do vírus da hepatite C em um hospedeiro, que com- preende administrar ao hospedeiro uma quantidade terapêutica de um composto ou composição, conforme revelado no presente documento.[00207] In another aspect, the invention provides a method for reducing replication of the hepatitis C virus in a host, comprising administering to the host a therapeutic amount of a compound or composition, as disclosed herein.

[00208] Nos métodos supracitados, a invenção fornece modalidades nas quais o método compreende, adicionalmente, administrar ao hospedeiro pelo menos um outro agente ativo. Tais agentes ativos podem ser agentes ativos que têm atividade ou função antiviral, por exemplo, anti-HCV. Por exemplo, tais agentes ativos podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em interferons, ribavirina, inibidores de polimerase de HCV NS5B de nucleosídeo, inibidores de polimerase de HCV NS5B de não nucleosídeo, inibidores de protease de HCV NS3-4A, inibidores de HCV NS5A, inibidores de entrada de HCV, inibidores de HCV NS3, inibidores de helicase de HCV NS3, inibidores de HCV NS4B e inibidores de ciclofina humana.[00208] In the aforementioned methods, the invention provides embodiments in which the method further comprises administering to the host at least one other active agent. Such active agents may be active agents that have antiviral activity or function, for example anti-HCV. For example, such active agents may be selected from the group consisting of interferons, ribavirin, HCV NS5B nucleoside polymerase inhibitors, HCV NS5B non-nucleoside polymerase inhibitors, HCV NS3-4A protease inhibitors, HCV NS5A, HCV Entry Inhibitors, HCV NS3 Inhibitors, HCV NS3 Helicase Inhibitors, HCV NS4B Inhibitors, and Human Cyclofin Inhibitors.

[00209] Em outro aspecto, a invenção fornece uma combinação que compreende um composto, conforme revelado no presente documento, juntamente com pelo menos um outro agente ativo. Tais agentes ativos podem ser agentes ativos que têm atividade ou função antiviral, por exemplo, anti-HCV. Por exemplo, tais agentes ativos podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em interferons, ribavirina, inibidores de polimerase de HCV NS5B de nucleosídeo, inibidores de polimerase de HCV NS5B de não nucleosídeo, inibidores de protease de HCV NS3-4A, inibidores de HCV NS5A, inibidores de entrada de HCV, inibidores de HCV NS3, inibidores de helicase de HCV NS3, inibidores de HCV NS4B e inibidores de ciclofina humana.[00209] In another aspect, the invention provides a combination comprising a compound as disclosed herein together with at least one other active agent. Such active agents may be active agents that have antiviral activity or function, for example anti-HCV. For example, such active agents may be selected from the group consisting of interferons, ribavirin, HCV NS5B nucleoside polymerase inhibitors, HCV NS5B non-nucleoside polymerase inhibitors, HCV NS3-4A protease inhibitors, HCV NS5A, HCV Entry Inhibitors, HCV NS3 Inhibitors, HCV NS3 Helicase Inhibitors, HCV NS4B Inhibitors, and Human Cyclofin Inhibitors.

[00210] Em outro aspecto, a invenção fornece uma combinação que compreende uma composição que compreende um composto, conforme revelado no presente documento, e um excipiente farmaceuti- camente aceitável, juntamente com uma composição que compreende pelo menos um outro agente ativo e um excipiente farmaceuticamente aceitável. Tais agentes ativos podem ser agentes ativos que têm ativi- dade ou função antiviral, por exemplo, anti-HCV. Por exemplo, tais agentes ativos podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em interferons, ribavirina, inibidores de polimerase de HCV NS5B de nucleosídeo, inibidores de polimerase de HCV NS5B de não nucleosí- deo, inibidores de protease de HCV NS3-4A, inibidores de HCV NS5A, inibidores de entrada de HCV, inibidores de HCV NS3, inibidores de helicase de HCV NS3, inibidores de HCV NS4B e inibidores de ciclofi- na humana. Por exemplo, tais combinações podem compreender uma composição que compreende um composto da Fórmula I e um excipi- ente farmaceuticamente aceitável, juntamente com duas ou mais outras composições que compreendem outros tais agentes ativos e exci- pientes farmaceuticamente aceitáveis.[00210] In another aspect, the invention provides a combination comprising a composition comprising a compound as disclosed herein and a pharmaceutically acceptable excipient, together with a composition comprising at least one other active agent and an excipient pharmaceutically acceptable. Such active agents may be active agents that have antiviral activity or function, eg anti-HCV. For example, such active agents may be selected from the group consisting of interferons, ribavirin, nucleoside HCV NS5B polymerase inhibitors, non-nucleoside HCV NS5B polymerase inhibitors, HCV NS3-4A protease inhibitors, HCV NS5A inhibitors, HCV entry inhibitors, HCV NS3 inhibitors, HCV NS3 helicase inhibitors, HCV NS4B inhibitors and human cyclophin inhibitors. For example, such combinations can comprise a composition comprising a compound of Formula I and a pharmaceutically acceptable excipient, together with two or more other compositions comprising other such active agents and pharmaceutically acceptable excipients.

[00211] A invenção fornece adicionalmente compostos que podem ser úteis como pró-fármacos. Por exemplo, os compostos que contêm um grupo carboxila podem ser modificados para uma variedade de porções pró-químicas com o uso de técnicas convencionais. Por exemplo, uma porção química de carboxila em um composto da Fórmula I pode ser substituída por ou modificada para amidas, carbama- tos, carbonatos ou ésteres correspondentes, desde que os processos de biotransformação possam render a forma de carboxila apropriada do composto parente. De maneira ideal, a forma de pró-fármaco renderá, sob biotransformação, o composto parente em uma alta razão de recuperação e será não tóxico ou não terá preocupações de segurança significativas.[00211] The invention further provides compounds that may be useful as prodrugs. For example, compounds containing a carboxyl group can be modified to a variety of prochemical moieties using conventional techniques. For example, a chemical carboxyl moiety in a compound of Formula I may be substituted for or modified to corresponding amides, carbamates, carbonates or esters, provided that biotransformation processes can yield the appropriate carboxyl form of the parent compound. Ideally, the prodrug form will, upon biotransformation, yield the parent compound at a high recovery ratio and will be non-toxic or have no significant safety concerns.

[00212] Consequentemente, em um aspecto, são fornecidos compostos da Fórmula I em que D é um grupo carboxila que é esterificado, por exemplo, o grupo -C(O)OH é substituído pelo grupo -C(O)O-RP, em que RP é alquila -C1-4, alquila -Ci.4alquila-OC(O)O-Ci.4, 5-metil-2- oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetil, ou -Ci.4alquila-NR'R", em que R' e R" são independentemente hidrogênio ou alquila -C1-4.[00212] Accordingly, in one aspect, compounds of Formula I are provided wherein D is a carboxyl group that is esterified, for example, the -C(O)OH group is replaced by the -C(O)O-RP group, wherein RP is -C1-4alkyl, -C1-4alkyl-OC(O)O-C1-4alkyl, 5-methyl-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ylmethyl, or -C1-4alkyl -NR'R", where R' and R" are independently hydrogen or -C1-4 alkyl.

[00213] Em algumas modalidades, as formas de pró-fármaco de um composto da Fórmula I podem ter potência reduzida para inibição de atividade de polimerase de HCV. Alternativamente, tais formas de pró- fármaco podem ter um IC50 contra polimerase de HCV que é pelo menos 50 vezes, pelo menos 100 vezes, pelo menos 150 vezes, pelo menos 200 vezes ou pelo menos 500 vezes maior que o IC50 da forma de carboxila não modificada correspondente do composto.[00213] In some embodiments, prodrug forms of a compound of Formula I may have reduced potency for inhibiting HCV polymerase activity. Alternatively, such prodrug forms may have an IC50 against HCV polymerase that is at least 50-fold, at least 100-fold, at least 150-fold, at least 200-fold, or at least 500-fold greater than the IC50 of the carboxyl form corresponding unmodified compound.

[00214] Em um aspecto da invenção, nos compostos da Fórmula I, o grupo L compreende uma cadeia principal de carbono (alquileno) ou carbono e oxigênio (éter). Em tais casos, a cadeia principal pode compreender 7 a 10 átomos de carbonos ou carbono e oxigênio. Em algumas modalidades, L é -(CH2)x(OCH2CH2)y-O- (CH2)z-, em que x = 2 a 6, y = 0 a 5 e z = 0 a 5; desde que quando y for 0, então (x+z) é 4 a 11.[00214] In one aspect of the invention, in the compounds of Formula I, the group L comprises a main chain of carbon (alkylene) or carbon and oxygen (ether). In such cases, the backbone may comprise 7 to 10 carbon atoms or carbon and oxygen. In some embodiments, L is -(CH2)x(OCH2CH2)y-O- (CH2)z-, where x = 2 to 6, y = 0 to 5, and z = 0 to 5; since when y is 0, then (x+z) is 4 to 11.

[00215] Em algumas modalidades, x = 2, y = 0 a 2 e z = 2 a 4.[00215] In some modalities, x = 2, y = 0 to 2 and z = 2 to 4.

[00216] Em algumas modalidades, x = 2, y = 0 e z = 4.[00216] In some embodiments, x = 2, y = 0 and z = 4.

[00217] Em algumas modalidades, x = 2, y = 1 e z = 1 a 3.[00217] In some modalities, x = 2, y = 1 and z = 1 to 3.

[00218] Em algumas modalidades, x = 2, y = 1 e z = 1.[00218] In some embodiments, x = 2, y = 1 and z = 1.

[00219] Em algumas modalidades, x = 2, y = 1 e z = 2.[00219] In some embodiments, x = 2, y = 1 and z = 2.

[00220] Em algumas modalidades, x = 2, y = 1 e z = 3.[00220] In some embodiments, x = 2, y = 1 and z = 3.

[00221] Em algumas modalidades, x = 2, y = 2 e z = 0 a 1.[00221] In some modalities, x = 2, y = 2 and z = 0 to 1.

[00222] Em algumas modalidades, x = 2, y = 2 e z = 0.[00222] In some embodiments, x = 2, y = 2 and z = 0.

[00223] Em algumas modalidades, x = 2, y = 2 e z = 1.[00223] In some embodiments, x = 2, y = 2 and z = 1.

[00224] Em algumas modalidades, x = 3, y = 0 e z = 3.[00224] In some modalities, x = 3, y = 0 and z = 3.

[00225] Em algumas modalidades, x = 4, y = 0 e z = 2.[00225] In some embodiments, x = 4, y = 0 and z = 2.

[00226] Em algumas modalidades, x = 5, y = 0 e z = 0 a 4.[00226] In some embodiments, x = 5, y = 0 and z = 0 to 4.

[00227] Em algumas modalidades, x = 5, y = 0 e z = 1.[00227] In some embodiments, x = 5, y = 0 and z = 1.

[00228] Em algumas modalidades, x = 5, y = 0 e z = 4.[00228] In some modalities, x = 5, y = 0 and z = 4.

[00229] Em algumas modalidades, x = 6, y = 0 e z = 0.[00229] In some embodiments, x = 6, y = 0 and z = 0.

[00230] Em algumas modalidades, L é alquileno C7.[00230] In some embodiments, L is C7 alkylene.

[00231] Ao longo da descrição desta invenção, qualquer escopo de qualquer variável, que inclui m, n, w, x, y e z, pode, a menos que especificado de outra forma, ser usado independentemente com o escopo de qualquer outro exemplo de uma variável.[00231] Throughout the description of this invention, any scope of any variable, which includes m, n, w, x, y and z, may, unless otherwise specified, be used independently with the scope of any other example of a variable.

PREPARAÇÃO GERAL DE COMPOSTOSGENERAL PREPARATION OF COMPOUNDS

[00232] Os compostos da invenção podem ser preparados por qualquer rota sintética adequada, com o uso de técnicas e aparelhos químicos conhecidos pelo químico orgânico habilidoso. Detalhes das sínteses de compostos exemplificativos são fornecidos nos Exemplos abaixo. Definições gerais de tais processos sintéticos são fornecidas para auxiliar o entendimento da invenção.[00232] The compounds of the invention may be prepared by any suitable synthetic route, using chemical techniques and apparatus known to the skilled organic chemist. Details of syntheses of exemplary compounds are provided in the Examples below. General definitions of such synthetic processes are provided to aid understanding of the invention.

[00233] Será verificado que os compostos da Fórmula I podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir em formas racêmicas, diastereoméricas e opticamente ativas. Todos esses compostos racêmicos, enantiômeros e diastereômeros são contemplados de modo a estarem dentro do escopo da presente invenção. Métodos são conhecidos na técnica para separar isômeros, tais como enantiômeros e diastereômeros, que incluem métodos químicos e físicos. Será verificado adicionalmente que determinados compostos da presente invenção podem existir em diferentes formas tautoméri- cas. Todos os tautômeros são contemplados de modo a estarem dentro do escopo da presente invenção.[00233] It will be appreciated that the compounds of Formula I may contain one or more asymmetric carbon atoms and may exist in racemic, diastereomeric and optically active forms. All such racemic compounds, enantiomers and diastereomers are contemplated to be within the scope of the present invention. Methods are known in the art for separating isomers, such as enantiomers and diastereomers, which include chemical and physical methods. It will be further appreciated that certain compounds of the present invention can exist in different tautomeric forms. All tautomers are contemplated to be within the scope of the present invention.

[00234] Determinados compostos da presente invenção podem ocorrer como atropisômeros, que são estereoisômeros que exibem rotação bloqueada a cerca de uma ligação única, na qual a barreira de interconversão estérica para tal rotação é alta o suficiente para permitir o isolamento de confôrmeros individuais. Atropisômeros podem ser termicamente equilibrados e a barreira de interconversão pode ser medida cineticamente.[00234] Certain compounds of the present invention may occur as atropisomers, which are stereoisomers that exhibit rotation locked about a single bond, in which the steric interconversion barrier to such rotation is high enough to allow isolation of individual conformers. Atropisomers can be thermally equilibrated and the interconversion barrier can be measured kinetically.

[00235] A presente invenção também inclui compostos da Fórmula I isotopicamente marcados. Os compostos isotopicamente marcados são idênticos aos compostos desta invenção, porém, para serem produzidos para substituir um ou mais átomos por outro isótopo do mesmo elemento. Por exemplo, um átomo selecionado pode ser alterado de um isótopo abundante na natureza para um isótopo raro. Isótopos exemplificativos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, enxofre, cloro, tal como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C 13N, 15O, 17O, 35S, 18F, 36Cl. Determinados compostos marcados por isótopo (por exemplo, 3H e 14C) são úteis em estudos de distribuição de tecido de composto ou substrato. Determinados isótopos mais pesados (por exemplo, 2H) podem fornecer vantagens terapêuticas que resultam da maior estabilidade metabólica possível.[00235] The present invention also includes isotopically labeled compounds of Formula I. The isotopically labeled compounds are identical to the compounds of this invention, however, to be produced to replace one or more atoms by another isotope of the same element. For example, a selected atom can be changed from an isotope that is abundant in nature to a rare isotope. Exemplary isotopes that can be incorporated into the compounds of the invention include isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, sulfur, chlorine, such as 2H, 3H, 11C, 13C, 14C 13N, 15O, 17O, 35S, 18F, 36Cl. Certain isotope-labelled compounds (eg, 3 H and 14 C) are useful in compound or substrate tissue distribution studies. Certain heavier isotopes (eg 2H) may provide therapeutic advantages resulting from the greatest possible metabolic stability.

[00236] Também incluídos na presente invenção estão os sais, (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis) dos compostos da Fórmula I. Qualquer sal que seja consistente com a estabilidade total e utilidade dos compostos da Fórmula I pode ser fornecido com o uso de métodos convencionais. Sais adequados incluem, sem limitação, sais de grupos ácidos ou básicos que podem estar presentes nos compostos fornecidos no presente documento. Sob determinadas condições ácidas, o composto pode formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Ácidos que podem ser usados para preparar sais farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam sais que compreendem ânions far- macologicamente aceitáveis que incluem, porém, sem limitação a acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bitartrato, brometo, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, brometo, iodeto, citrato, diidrocloreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, glucep- tato, gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hexilressorcinato, hidra- bamina, hidroxinaftoato, isetionato, lactato, lactobionato, malato, male- ato, mandelato, mesilato (metilenossulfonato), metilsulfato, muscato, napsilato, nitrato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, sali- cilato, estearato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, trietiodida e pamoato. Sob determinadas condições básicas, o composto pode formar sais de base com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos sem limitação de tais sais incluem sais de metal alcalino ou de metal alcalino terroso e, particularmente, sais de cálcio, magnésio, sódio, lítio, zinco, potássio e ferro, assim como sais de tetra- alquilamônio. Informações gerais com relação aos sais farmaceutica- mente aceitáveis podem ser encontradas em Stahl PH, e Wermuth CG, edições, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 2002, Wiley-VCH/VHCA Weinheim/Zurique.[00236] Also included in the present invention are salts, (e.g., pharmaceutically acceptable salts) of the compounds of Formula I. Any salt that is consistent with the overall stability and utility of the compounds of Formula I can be provided using methods conventional. Suitable salts include, without limitation, salts of acidic or basic groups which may be present in the compounds provided herein. Under certain acidic conditions, the compound can form a wide variety of salts with various inorganic and organic acids. Acids that can be used to prepare pharmaceutically acceptable salts of such basic compounds are those that form salts that comprise pharmacologically acceptable anions which include, but are not limited to, acetate, benzenesulfonate, benzoate, bicarbonate, bitartrate, bromide, calcium edetate, cansylate, carbonate, chloride, bromide, iodide, citrate, dihydrochloride, edetate, edisylate, estolate, esylate, fumarate, gluceptate, gluconate, glutamate, glycolylarsanilate, hexylresorcinate, hydrabamine, hydroxynaphthoate, isethionate, lactate, lactobionate, malate, maleate, mandelate, mesylate (methylenesulfonate), methylsulfate, muscate, napsylate, nitrate, pantothenate, phosphate/diphosphate, polygalacturonate, salicylate, stearate, succinate, sulfate, tannate, tartrate, theoclate, triethiodide and pamoate. Under certain basic conditions, the compound can form base salts with various pharmacologically acceptable cations. Examples without limitation of such salts include alkali metal or alkaline earth metal salts, and particularly calcium, magnesium, sodium, lithium, zinc, potassium and iron salts, as well as tetraalkylammonium salts. General information regarding pharmaceutically acceptable salts can be found in Stahl PH, and Wermuth CG, editions, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, 2002, Wiley-VCH/VHCA Weinheim/Zurich.

[00237] A presente invenção também se refere a fornecer hidratos e outros solvatos dos compostos da Fórmula I. Assim, hidratos e outros solvatos dos compostos da Fórmula I e hidratos e outros solvatos dos sais dos compostos da Fórmula I são incluídos no escopo da presente invenção.[00237] The present invention also relates to providing hydrates and other solvates of compounds of Formula I. Thus, hydrates and other solvates of compounds of Formula I and hydrates and other solvates of salts of compounds of Formula I are included in the scope of this invention.

[00238] Ésteres, que incluem ésteres farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da Fórmula I, são incluídos no escopo da presente invenção. Ésteres incluem ésteres de ácido carboxílico estáveis - COOR, por exemplo, em que R é selecionado a partir de alquila, alco- xialquila, aralquila, ariloxialquila, arila de cadeia ramificada ou linear opcionalmente substituída; ou, por exemplo, -CH2OC(O)R' ou - CH2OCO2R' em que R' é alquila (por exemplo, R' é terc-butila). A menos que especificado de outra forma, qualquer porção química alquila presente em tais ésteres contém de maneira adequada 1 a 6 átomos de carbono, preferencialmente 1 a 4 átomos de carbono.[00238] Esters, which include pharmaceutically acceptable esters of the compounds of Formula I, are included within the scope of the present invention. Esters include stable carboxylic acid esters - COOR, for example, wherein R is selected from optionally substituted alkyl, alkoxyalkyl, aralkyl, aryloxyalkyl, branched or straight chain aryl; or, for example, -CH2OC(O)R' or -CH2OCO2R' where R' is alkyl (for example, R' is tert-butyl). Unless otherwise specified, any alkyl chemical moiety present in such esters suitably contains 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms.

[00239] Se deve haver, neste relatório descritivo, uma discrepância entre uma estrutura representada e um nome dado àquela estrutura, a estrutura representada deve ser atribuída mais peso. Adicionalmente, se a estereoquímica de uma estrutura ou uma porção de uma estrutu- ra não é indicada com notação convencionalmente aceita, por exemplo, linhas em negrito ou tracejadas, a estrutura ou porção da mesma deve ser interpretada como englobando todos os estereoisômeros de tal estrutura.[00239] If there must be, in this descriptive report, a discrepancy between a represented structure and a name given to that structure, the represented structure must be assigned more weight. Additionally, if the stereochemistry of a structure or a portion of a structure is not indicated with conventionally accepted notation, for example, bold or dashed lines, the structure or portion thereof should be interpreted as encompassing all stereoisomers of that structure. .

[00240] Um composto da Fórmula I e seus sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis) podem existir em formas cristalinas, que podem aparecer como polimorfos ou pseudopolimorfos diferentes. Conforme usado no presente documento, o termo "polimorfismo" cristalino significa a habilidade de um composto cristalino em existir em diferentes estruturas de cristal. Polimorfismo pode ocorrer, de modo geral, como uma resposta às alterações em temperatura, pressão ou ambas. Polimorfismo também pode resultar de variações no processo de cristalização. Polimorfos podem ser distinguidos por várias características físicas conhecidas na técnica, tais como padrões de difração de raios X, solubilidades e pontos de fusão. Polimorfismo pode resultar de diferenças em embalagem de cristal (polimorfismo de embalagem) ou diferenças em embalagem entre diferentes confôrmeros da mesma molécula (polimorfismo conformacional). Conforme usado no presente documento, o termo "pseudopolimorfismo" cristalino significa a habilidade de um hidrato ou solvato de um composto em existir em diferentes estruturas de cristal. Os pseudopolimorfos da presente invenção podem existir devido às diferenças em embalagem de cristal (pseudo- polimorfismo de embalagem) ou devido às diferenças em embalagem entre diferentes confôrmeros da mesma molécula (pseudopolimorfismo conformacional). A presente invenção compreende todos os polimorfos e pseudopolimorfos dos compostos da Fórmula I e seus sais farma- ceuticamente aceitáveis.[00240] A compound of Formula I and its salts (e.g., pharmaceutically acceptable salts) may exist in crystalline forms, which may appear as different polymorphs or pseudopolymorphs. As used herein, the term crystalline "polymorphism" means the ability of a crystalline compound to exist in different crystal structures. Polymorphism can generally occur as a response to changes in temperature, pressure, or both. Polymorphism can also result from variations in the crystallization process. Polymorphs can be distinguished by various physical characteristics known in the art, such as X-ray diffraction patterns, solubilities and melting points. Polymorphism can result from differences in crystal packing (packaging polymorphism) or differences in packing between different conformers of the same molecule (conformational polymorphism). As used herein, the term crystalline "pseudopolymorphism" means the ability of a hydrate or solvate of a compound to exist in different crystal structures. The pseudopolymorphs of the present invention may exist due to differences in crystal packing (packaging pseudopolymorphism) or due to differences in packing between different conformers of the same molecule (conformational pseudopolymorphism). The present invention encompasses all polymorphs and pseudopolymorphs of the compounds of Formula I and their pharmaceutically acceptable salts.

[00241] Um composto da Fórmula I e seus sais ou solvatos também podem existir como sólidos amorfos. Conforme usado no presente documento, um sólido amorfo é um sólido no qual não há ordem de longo alcance das posições dos átomos no sólido. Essa definição também se aplica quando o tamanho de cristal é de dois nanômetros ou menos. Aditivos, que incluem solventes, podem ser usados para criar as formas amorfas da presente invenção. A presente invenção compreende todas as formas amorfas dos compostos da Fórmula I e seus sais, (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis) e solvatos.[00241] A compound of Formula I and its salts or solvates may also exist as amorphous solids. As used herein, an amorphous solid is a solid in which there is no long-range order of the positions of atoms in the solid. This definition also applies when the crystal size is two nanometers or less. Additives, which include solvents, can be used to create the amorphous forms of the present invention. The present invention encompasses all amorphous forms of the compounds of Formula I and their salts (for example, pharmaceutically acceptable salts) and solvates.

[00242] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição que compreende um composto de acordo com a Fórmula I ou um sal (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável) ou solvato do mesmo. Tais composições podem compreender adicionalmente pelo menos um componente adicional, tal como um excipiente farmaceuticamente aceitável.[00242] In one aspect, the invention provides a composition comprising a compound according to Formula I or a salt (e.g. a pharmaceutically acceptable salt) or solvate thereof. Such compositions may additionally comprise at least one additional component, such as a pharmaceutically acceptable excipient.

MÉTODOS DE USOMETHODS OF USE

[00243] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar uma infecção do vírus da hepatite C em um hospedeiro, que compreende administrar ao hospedeiro uma quantidade terapêutica de pelo menos um composto de acordo com a Fórmula I ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo. De maneira semelhante, é fornecido um composto de acordo com a Fórmula I ou um sal farmaceutica- mente aceitável de tal composto, para uso no tratamento de uma infecção pelo HCV em um hospedeiro. Em algumas modalidades, o método compreende, adicionalmente, administrar ao hospedeiro pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em interferons, ribavirina, taribavirina, inibidores de polimerase de HCV de nucleosídeo, inibidores de polimerase de HCV de não nucleosídeo, inibidores de protease de HCV NS3-4A, inibidores de HCV NS5A, inibidores de entrada de HCV, inibidores de HCV NS3 e inibidores de HCV NS4B. Em algumas modalidades, o composto pode ser usado para prevenir infecção pelo HCV em um hospedeiro. Em algumas modalidades, o composto pode ser usado para limitar a infec- ção em um hospedeiro. Em algumas modalidades, o hospedeiro é um indivíduo humano.[00243] In another aspect, the invention provides a method of treating a hepatitis C virus infection in a host, comprising administering to the host a therapeutic amount of at least one compound according to Formula I or a pharmaceutically acceptable salt. acceptable of the same. Similarly, there is provided a compound according to Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound, for use in treating an HCV infection in a host. In some embodiments, the method further comprises administering to the host at least one other therapeutically active agent selected from the group consisting of interferons, ribavirin, taribavirin, nucleoside HCV polymerase inhibitors, non-nucleoside HCV polymerase inhibitors , HCV NS3-4A protease inhibitors, HCV NS5A inhibitors, HCV entry inhibitors, HCV NS3 inhibitors and HCV NS4B inhibitors. In some embodiments, the compound can be used to prevent HCV infection in a host. In some embodiments, the compound can be used to limit infection in a host. In some embodiments, the host is a human subject.

[00244] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar uma reativação do vírus da hepatite C em um hospedeiro, que compreende administrar ao hospedeiro uma quantidade terapêutica de pelo menos um composto de acordo com a Fórmula I ou um sal far- maceuticamente aceitável do mesmo. De maneira semelhante, é fornecido um composto de acordo com a Fórmula I ou um sal farmaceuti- camente aceitável de tal composto, para uso no tratamento de uma infecção pelo HCV em um hospedeiro. Em algumas modalidades, o método compreende, adicionalmente, administrar ao hospedeiro pelo menos um outro agente terapeuticamente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em interferons, ribavirina, taribavirina, inibidores de polimerase de HCV de nucleosídeo, inibidores de polimerase de HCV de não nucleosídeo, inibidores de protease de HCV NS3-4A, inibidores de HCV NS5A, inibidores de entrada de HCV, inibidores de HCV NS3 e inibidores de HCV NS4B. Em algumas modalidades, o composto pode ser usado para prevenir infecção pelo HCV em um hospedeiro. Em algumas modalidades, o composto pode ser usado para limitar a infecção em um hospedeiro. Em algumas modalidades, o hospedeiro é um indivíduo humano.[00244] In another aspect, the invention provides a method of treating a hepatitis C virus reactivation in a host, which comprises administering to the host a therapeutic amount of at least one compound according to Formula I or a pharmaceutically acceptable salt. acceptable of the same. Similarly, there is provided a compound according to Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound, for use in treating an HCV infection in a host. In some embodiments, the method further comprises administering to the host at least one other therapeutically active agent selected from the group consisting of interferons, ribavirin, taribavirin, nucleoside HCV polymerase inhibitors, non-nucleoside HCV polymerase inhibitors , HCV NS3-4A protease inhibitors, HCV NS5A inhibitors, HCV entry inhibitors, HCV NS3 inhibitors and HCV NS4B inhibitors. In some embodiments, the compound can be used to prevent HCV infection in a host. In some embodiments, the compound can be used to limit infection in a host. In some embodiments, the host is a human subject.

[00245] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para inibir ou reduzir a atividade da polimerase do vírus da hepatite C em um hospedeiro, que compreende administrar ao hospedeiro uma quantidade terapêutica de pelo menos um composto de acordo com a Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. De maneira semelhante, é fornecido um composto de acordo com a Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto, para uso em inibir ou reduzir a atividade de polimerase de HCV em um hospedeiro. Em algumas modalidades, o método compreende, adicionalmente, administrar ao hospedeiro pelo menos um outro agente terapeutica- mente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em interferons, ribavirina, taribavirina, inibidores de polimerase de HCV de nucleosí- deo, inibidores de polimerase de HCV de não nucleosídeo, inibidores de protease de HCV NS3-4A, inibidores de HCV NS5A, inibidores de entrada de HCV, inibidores de HCV NS3 e inibidores de HCV NS4B. Em algumas modalidades, o hospedeiro é um indivíduo humano.[00245] In another aspect, the invention provides a method of inhibiting or reducing hepatitis C virus polymerase activity in a host, comprising administering to the host a therapeutic amount of at least one compound according to Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Similarly, there is provided a compound according to Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound, for use in inhibiting or reducing HCV polymerase activity in a host. In some embodiments, the method further comprises administering to the host at least one other therapeutically active agent selected from the group consisting of interferons, ribavirin, taribavirin, HCV nucleoside polymerase inhibitors, Non-nucleoside HCV, HCV NS3-4A protease inhibitors, HCV NS5A inhibitors, HCV entry inhibitors, HCV NS3 inhibitors and HCV NS4B inhibitors. In some embodiments, the host is a human subject.

[00246] Em um aspecto adicional, a invenção fornece um método para inibir ou reduzir a replicação de polimerase do vírus da hepatite C em um hospedeiro, que compreende administrar ao hospedeiro uma quantidade terapêutica de pelo menos um composto de acordo com a Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. De maneira semelhante, é fornecido um composto de acordo com a Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto, para uso em inibir ou reduzir replicação de polimerase de HCV em um hospedeiro. Em algumas modalidades, o método compreende, adicionalmente, administrar ao hospedeiro pelo menos um outro agente tera- peuticamente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em interferons, ribavirina, taribavirina, inibidores de polimerase de HCV de nucleosídeo, inibidores de polimerase de HCV de não nucleosídeo, inibidores de protease de HCV NS3-4A, inibidores de HCV NS5A, inibidores de entrada de HCV, inibidores de HCV NS3 e inibidores de HCV NS4B. Em algumas modalidades, o hospedeiro é um indivíduo humano.[00246] In a further aspect, the invention provides a method of inhibiting or reducing replication of hepatitis C virus polymerase in a host, comprising administering to the host a therapeutic amount of at least one compound according to Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Similarly, there is provided a compound according to Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound, for use in inhibiting or reducing HCV polymerase replication in a host. In some embodiments, the method further comprises administering to the host at least one other therapeutically active agent selected from the group consisting of interferons, ribavirin, taribavirin, HCV nucleoside polymerase inhibitors, HCV nucleoside polymerase inhibitors, non-nucleoside inhibitors, HCV NS3-4A protease inhibitors, HCV NS5A inhibitors, HCV entry inhibitors, HCV NS3 inhibitors, and HCV NS4B inhibitors. In some embodiments, the host is a human subject.

[00247] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para tratar cirrose hepática associada à HCV, doença hepática crônica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia e/ou fibrose hepática em um hospedeiro, que compreende administrar ao hospedeiro uma quantidade terapêutica de pelo menos um composto de acordo com a Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. De maneira semelhante, é fornecido um composto de acordo com a Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável de tal composto, para uso em cirrose hepática associada à HCV, doença hepática crônica, carcinoma hepatocelular, crioglobulinemia e/ou fibrose hepática em um hospedeiro. Em algumas modalidades, o método compreende, adicionalmente, administrar ao hospedeiro pelo menos um outro agente terapeutica- mente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em interferons, ribavirina, taribavirina, inibidores de polimerase de HCV de nucleosí- deo, inibidores de polimerase de HCV de não nucleosídeo, inibidores de protease de HCV NS3-4A, inibidores de HCV NS5A, inibidores de entrada de HCV, inibidores de HCV NS3 e inibidores de HCV NS4B.[00247] In another aspect, the invention provides a method of treating HCV-associated liver cirrhosis, chronic liver disease, hepatocellular carcinoma, cryoglobulinemia and/or liver fibrosis in a host, comprising administering to the host a therapeutic amount of at least one compound according to Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Similarly, there is provided a compound according to Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound, for use in HCV-associated liver cirrhosis, chronic liver disease, hepatocellular carcinoma, cryoglobulinemia and/or liver fibrosis in a host. In some embodiments, the method further comprises administering to the host at least one other therapeutically active agent selected from the group consisting of interferons, ribavirin, taribavirin, HCV nucleoside polymerase inhibitors, Non-nucleoside HCV, HCV NS3-4A protease inhibitors, HCV NS5A inhibitors, HCV entry inhibitors, HCV NS3 inhibitors and HCV NS4B inhibitors.

[00248] Em outro aspecto, a invenção fornece um uso de um composto de acordo com a Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na produção de um medicamento para tratar uma infecção do vírus da hepatite C em um hospedeiro. Em algumas modalidades, o hospedeiro é um indivíduo humano.[00248] In another aspect, the invention provides a use of a compound according to Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating a hepatitis C virus infection in a host. In some embodiments, the host is a human subject.

[00249] Em outro aspecto, a invenção fornece um uso de um composto de acordo com a Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na produção de um medicamento para inibir ou reduzir a atividade de polimerase do vírus da hepatite C em um hospedeiro. Em algumas modalidades, o hospedeiro é um indivíduo humano.[00249] In another aspect, the invention provides a use of a compound according to Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for inhibiting or reducing hepatitis C virus polymerase activity in a host. In some embodiments, the host is a human subject.

[00250] Em outro aspecto, a invenção fornece um uso de um composto de acordo com a Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na produção de um medicamento para inibir ou reduzir a replicação de polimerase do vírus da hepatite C em um hospedeiro. Em algumas modalidades, o hospedeiro é um indivíduo humano.[00250] In another aspect, the invention provides a use of a compound according to Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for inhibiting or reducing replication of hepatitis C virus polymerase in a host. In some embodiments, the host is a human subject.

[00251] A invenção fornece, em um aspecto adicional, uma combinação que compreende pelo menos um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com pelo menos um outro agente ativo, especialmente interferon, ribavirina e/ou um agente anti-HCV adicional.[00251] The invention provides, in a further aspect, a combination comprising at least one compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with at least one other active agent, especially interferon, ribavirin and/or an anti-inflammatory agent. Additional HCV.

[00252] Em um aspecto adicional da presente invenção é fornecido um composto escolhido a partir de compostos da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em terapia médica humana ou veterinária, particularmente no tratamento ou prevenção de infecção viral, particularmente infecção por flavivírus, por exemplo, infecção pelo HCV.[00252] In a further aspect of the present invention there is provided a compound chosen from compounds of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in human or veterinary medical therapy, particularly in the treatment or prevention of viral infection, particularly infection by flaviviruses, for example, HCV infection.

[00253] Em outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na produção de um medicamento para o tratamento e/ou profilaxia de infecção viral, particularmente infecção pelo HCV.[00253] In another aspect, the invention provides the use of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment and/or prophylaxis of viral infection, particularly HCV infection.

[00254] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em tratamento de doença HCV em um ser humano.[00254] In another aspect, the invention provides a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in treating HCV disease in a human.

[00255] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto preparado para ser administrado em combinação com pelo menos um agente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em interferons, ri- bavirina, inibidores de polimerase de HCV NS5B de nucleosídeo, inibidores de polimerase de HCV NS5B de não nucleosídeo, inibidores de protease de HCV NS3-4A, inibidores de HCV NS5A, inibidores de entrada de HCV, inibidores de HCV NS3, inibidores de helicase de HCV NS3, inibidores de HCV NS4B e inibidores de ciclofina humana.[00255] In another aspect, the invention provides a compound prepared to be administered in combination with at least one active agent selected from the group consisting of interferons, ribavirin, HCV NS5B nucleoside polymerase inhibitors, HCV nucleoside polymerase inhibitors non-nucleoside HCV NS5B inhibitors, HCV NS3-4A protease inhibitors, HCV NS5A inhibitors, HCV entry inhibitors, HCV NS3 inhibitors, HCV NS3 helicase inhibitors, HCV NS4B inhibitors, and human cyclophin inhibitors.

[00256] Em outro aspecto, a invenção fornece uma combinação que compreende: a) uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e b) uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em interferons, ri- bavirina, inibidores de polimerase de HCV NS5B de nucleosídeo, inibidores de polimerase de HCV NS5B de não nucleosídeo, inibidores de protease de HCV NS3-4A, inibidores de HCV NS5A, inibidores de en- trada de HCV, inibidores de HCV NS3, inibidores de helicase de HCV NS3, inibidores de HCV NS4B e inibidores de ciclofina humana.[00256] In another aspect, the invention provides a combination comprising: a) a therapeutically effective amount of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof and b) a therapeutically effective amount of at least one active agent selected from the group consisting of interferons, ribavirin, nucleoside HCV NS5B polymerase inhibitors, non-nucleoside HCV NS5B polymerase inhibitors, HCV NS3-4A protease inhibitors, HCV NS5A inhibitors, HCV entry inhibitors , HCV NS3 inhibitors, HCV NS3 helicase inhibitors, HCV NS4B inhibitors and human cyclophin inhibitors.

[00257] Em outro aspecto, a invenção fornece um uso de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com pelo menos um agente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em interferons, ribavirina, inibidores de polime- rase de HCV NS5B de nucleosídeo, inibidores de polimerase de HCV NS5B de não nucleosídeo, inibidores de protease de HCV NS3-4A, inibidores de HCV NS5A, inibidores de entrada de HCV, inibidores de HCV NS3, inibidores de helicase de HCV NS3, inibidores de HCV NS4B e inibidores de ciclofina humana, para produção de um medicamento para tratamento de doença HCV em um ser humano.[00257] In another aspect, the invention provides a use of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in combination with at least one active agent selected from the group consisting of interferons, ribavirin, polymerase inhibitors HCV NS5B Nucleoside Polymerase Inhibitors, HCV NS5B Non-Nucleoside Polymerase Inhibitors, HCV NS3-4A Protease Inhibitors, HCV NS5A Inhibitors, HCV Entry Inhibitors, HCV NS3 Inhibitors, HCV NS3 Helicase Inhibitors, HCV NS4B and human cyclophin inhibitors, for manufacturing a drug for treating HCV disease in a human.

[00258] Em outro aspecto, a invenção fornece um uso de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo na produção de uma forma de dosagem para tratamento de doença HCV em um ser humano, sendo que a forma de dosagem compreende 1 a 1.000 mg de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo, e uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo selecionado a partir do grupo que consiste em interferons, ribavirina, inibidores de polimerase de HCV NS5B de nucleosí- deo, inibidores de polimerase de HCV NS5B de não nucleosídeo, inibidores de protease de HCV NS3-4A, inibidores de HCV NS5A, inibidores de entrada de HCV, inibidores de HCV NS3, inibidores de helicase de HCV NS3, inibidores de HCV NS4B, e inibidores de ciclofina humana, sendo que a forma de dosagem é adequada para administração a um ser humano.[00258] In another aspect, the invention provides a use of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the production of a dosage form for treating HCV disease in a human being, the dosage form comprising 1 to 1000 mg of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and an effective amount of at least one active agent selected from the group consisting of interferons, ribavirin, HCV NS5B nucleoside polymerase inhibitors deo, non-nucleoside HCV NS5B polymerase inhibitors, HCV NS3-4A protease inhibitors, HCV NS5A inhibitors, HCV entry inhibitors, HCV NS3 inhibitors, HCV NS3 helicase inhibitors, HCV NS4B inhibitors, and human cyclophin inhibitors, the dosage form being suitable for administration to a human.

[00259] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece métodos para inibir a atividade de polimerase de HCV em uma amostra biológica, que compreende colocar em contato a amostra biológica com uma quantidade inibidora eficaz de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a amostra biológica é uma amostra sanguínea, de tecido ou de outro fluido. Em algumas modalidades, a amostra biológica é uma cultura de células hospedeiras, por exemplo, hepatócitos, ou células de carcinoma hepatocelular, infectadas com HCV. Para uma pesquisa de sistemas de ensaio biológico na qual os compostos da invenção podem ser demonstrados, consultar, Huang et al., "Hepatitis C Virus-related Assays", capítulo 2 em Hepatitis C: Antiviral Drug Discovery and Development, S-L Tan e Y He, edições, Caister Academic Press (2011).[00259] In yet another aspect, the invention provides methods for inhibiting HCV polymerase activity in a biological sample, comprising contacting the biological sample with an effective inhibitory amount of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt of the same. In some embodiments, the biological sample is a blood, tissue, or other fluid sample. In some embodiments, the biological sample is a culture of host cells, for example, hepatocytes, or hepatocellular carcinoma cells, infected with HCV. For a survey of biological assay systems in which compounds of the invention can be demonstrated, see, Huang et al., "Hepatitis C Virus-related Assays", chapter 2 in Hepatitis C: Antiviral Drug Discovery and Development, S-L Tan and Y He, edits, Caister Academic Press (2011).

[00260] Tais métodos podem ser úteis em pesquisa ou na clínica, por exemplo, na identificação de genótipos de HCV passíveis de inibição com os compostos da invenção ou na identificação de indivíduos que podem ser tratados de maneira benéfica com o uso de compostos ou composições da invenção. Em algumas modalidades, o genótipo de HCV é 1 ou o genótipo de HCV é 1a ou o genótipo de HCV é 1b.[00260] Such methods may be useful in research or in the clinic, for example, in identifying HCV genotypes amenable to inhibition with the compounds of the invention or in identifying individuals who can be beneficially treated with the use of compounds or compositions of the invention. In some embodiments, the HCV genotype is 1 or the HCV genotype is 1a or the HCV genotype is 1b.

[00261] Em várias modalidades dos métodos, apresentados acima, para usar os compostos da Fórmula I para o tratamento ou prevenção de infecção pelo HCV ou das sequelas de tal infecção, o HCV pode ser genotipicamente não identificado. Em outras modalidades, o HCV é genótipo de HCV 1, opcionalmente genótipo de HCV 1a ou 1b. Em outras modalidades, o HCV pode ser selecionado dentre outros genó- tipos de HCV, que incluem genótipos de HCV 2 e/ou 3.[00261] In various embodiments of the methods, presented above, for using the compounds of Formula I for the treatment or prevention of HCV infection or the sequelae of such infection, the HCV may be genotypically unidentified. In other embodiments, the HCV is HCV genotype 1, optionally HCV genotype 1a or 1b. In other embodiments, the HCV can be selected from other HCV genotypes, which include HCV genotypes 2 and/or 3.

[00262] Sem desejar estar vinculado à teoria, acredita-se que os compostos da Fórmula I que exibem a inibição de replicação ou infecci- osidade de HCV derivam sua atividade através da interação com ou ligação a um local alostérico que controla a conformação da proteína de HCV NS5B e que, desse modo, inibe síntese de RNA viral na célula hospedeira. Acredita-se que os compostos da Fórmula I que exibem a inibição de replicação ou infecciosidade de HCV interagem com ou se ligam aos NNI IV. Conforme demonstrado nos Exemplos abaixo, os compos- tos da Fórmula I exibem inibição potente da atividade de NS5B RdRp em um ensaio bioquímico in vitro, assim como inibição de replicação de HCV conforme medido em um ensaio de célula replicon de HCV.[00262] Without wishing to be bound by theory, it is believed that compounds of Formula I that exhibit inhibition of HCV replication or infectivity derive their activity through interaction with or binding to an allosteric site that controls protein conformation of HCV NS5B and which thereby inhibits viral RNA synthesis in the host cell. Compounds of Formula I which exhibit inhibition of HCV replication or infectivity are believed to interact with or bind to NNI IV. As demonstrated in the Examples below, compounds of Formula I exhibit potent inhibition of NS5B RdRp activity in an in vitro biochemical assay, as well as inhibition of HCV replication as measured in an HCV replicon cell assay.

DEFINIÇÕESDEFINITIONS

[00263] É entendido que os compostos da invenção, conforme descrito no presente documento, podem ser substituídos por uma variedade de substituintes ou porções químicas funcionais. De modo geral, o termo "substituído", seja ou não precedido pelo termo "opcionalmente", e substituintes contidos nas fórmulas desta invenção, se referem à substituição de radicais de hidrogênio em uma dada estrutura pelo radical de um substituinte especificado. Quando mais de uma posição em qualquer dada estrutura pode ser substituída por mais de um subs- tituinte selecionado a partir de um grupo especificado, os substituintes devem, a menos que indicado de outra maneira, ser entendidos como independentes, isto é, podem ser os mesmos ou diferentes em cada posição. Conforme usado no presente documento, o termo "substituído" é contemplado para incluir todos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Em um aspecto amplo, os substituintes permis- síveis incluem substituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e não ramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos e não aromáticos, de carbono e heteroátomo de compostos orgânicos. Com os propósitos desta invenção, heteroátomos, tais como nitrogênio podem ter substituintes de hidrogênio e/ou quaisquer substituintes permissíveis de compostos orgânicos descritos no presente documento que satisfaçam as valências dos heteroátomos. Adicionalmente, esta invenção não se destina a ser limitada de nenhuma maneira pelos substituintes permissíveis de compostos orgânicos. Combinações de substituintes e variáveis previstas por esta invenção são, preferencialmente, aqueles que resultam na formação de compostos estáveis úteis, conforme descrito no presente documento, por exemplo, no tratamento e prevenção de distúrbios associados à infecção pelo HCV.[00263] It is understood that the compounds of the invention, as described herein, may be substituted for a variety of substituents or functional chemical moieties. In general, the term "substituted", whether or not preceded by the term "optionally", and substituents contained in the formulas of this invention, refer to the replacement of hydrogen radicals in a given structure by the radical of a specified substituent. When more than one position in any given structure can be substituted by more than one substituent selected from a specified group, the substituents shall, unless otherwise indicated, be understood to be independent, i.e., they may be the same. same or different in each position. As used herein, the term "substituted" is contemplated to include all permissible substituents of organic compounds. In a broad aspect, permissible substituents include acyclic and cyclic, branched and unbranched, carbocyclic and heterocyclic, aromatic and non-aromatic, carbon and heteroatom substituents of organic compounds. For purposes of this invention, heteroatoms such as nitrogen may have hydrogen substituents and/or any permissible substituents of organic compounds described herein that satisfy the valences of the heteroatoms. Additionally, this invention is not intended to be limited in any way by the permissible substituents of organic compounds. Combinations of substituents and variables envisioned by this invention are preferably those that result in the formation of stable compounds useful, as described herein, for example, in the treatment and prevention of disorders associated with HCV infection.

[00264] O termo "alifático", conforme usado no presente documento, inclui cadeia linear tanto saturada quanto insaturada (isto é, não ramificada) ou hidrocarbonetos alifáticos ramificados, que são opcionalmente substituídos por um ou mais grupos funcionais. Conforme será verificado por uma pessoa de habilidade comum na técnica, "ali- fático" se destina, no presente documento, a incluir, porém, sem limitação a porções químicas de alquila, alquenila, alquinila. Assim, conforme usado no presente documento, o termo "alquila" inclui grupos alquila lineares e ramificados. Uma convenção análoga se aplica a outros termos genéricos, tais como "alquenila", "alquinila" e semelhantes. Adicionalmente, conforme usado no presente documento, os termos "alquila" "alquenila", "alquinila" e semelhantes, englobam ambos os grupos substituídos e não substituídos.[00264] The term "aliphatic", as used herein, includes both saturated and unsaturated straight chain (ie, unbranched) or branched aliphatic hydrocarbons, which are optionally substituted by one or more functional groups. As will be appreciated by one of ordinary skill in the art, "aliphatic" is herein intended to include, but is not limited to, alkyl, alkenyl, alkynyl chemical moieties. Thus, as used herein, the term "alkyl" includes straight and branched alkyl groups. An analogous convention applies to other generic terms such as "alkenyl", "alkynyl" and the like. Additionally, as used herein, the terms "alkyl", "alkenyl", "alkynyl" and the like, encompass both substituted and unsubstituted groups.

[00265] Em determinadas modalidades, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invenção contêm cerca de 1 a 20 átomos de carbono alifático (C1-20). Em outras determinadas modalidades, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invenção contêm cerca de 1 a 10 átomos de carbono alifático (C1-10). Em ainda outras modalidades, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invenção contêm cerca de 1 a 8 átomos de carbono alifático (C1-8). Em ainda outras modalidades, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invenção contêm cerca de 1 a 6 átomos de carbono alifá- tico (C1-6). Em ainda outras modalidades, os grupos alquila, alquenila e alquinila empregados na invenção contêm cerca de 1 a 4 átomos de carbono (C1-4). Grupos alifáticos incluem, por exemplo, metila, etila, n- propila, isopropila (iPr), alila, n-butila (nBu), sec-butila, isobutila, terc- butila, n-pentila, sec-pentila, isopentila, terc-pentila, n-hexila, sec-hexila e semelhantes, que podem suportar um ou mais substituintes. Grupos alquenila incluem, por exemplo, etenila, propenila, butenila, 1-metil-2- buten-1-ila e semelhantes. Grupos alquinila incluem, por exemplo, eti- nila, 2-propinila (propargila), 1-propinila e semelhantes.[00265] In certain embodiments, the alkyl, alkenyl and alkynyl groups employed in the invention contain about 1 to 20 aliphatic carbon atoms (C1-20). In certain other embodiments, the alkyl, alkenyl and alkynyl groups employed in the invention contain from about 1 to 10 aliphatic (C1-10) carbon atoms. In still other embodiments, the alkyl, alkenyl and alkynyl groups employed in the invention contain about 1 to 8 aliphatic (C1-8) carbon atoms. In still other embodiments, the alkyl, alkenyl and alkynyl groups employed in the invention contain about 1 to 6 aliphatic (C1-6) carbon atoms. In still other embodiments, the alkyl, alkenyl and alkynyl groups employed in the invention contain about 1 to 4 carbon atoms (C1-4). Aliphatic groups include, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl (iPr), allyl, n-butyl (nBu), sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, sec-pentyl, isopentyl, tert -pentyl, n-hexyl, sec-hexyl and the like, which may bear one or more substituents. Alkenyl groups include, for example, ethenyl, propenyl, butenyl, 1-methyl-2-buten-1-yl and the like. Alkynyl groups include, for example, ethynyl, 2-propynyl (propargyl), 1-propynyl and the like.

[00266] O termo "alquila", conforme usado no presente documento, se refere a uma cadeia linear saturada ou hidrocarboneto ramificado. Grupos alquila podem ocorrer como radicais monovalentes ou divalentes em compostos revelados no presente documento. Em algumas modalidades, os grupos alquila têm 1 a 10 (C1-10), 1 a 6 (C1-6), 1 a 4 (C1-4) ou 1 a 3 (C1-3) átomos de carbono. Substituintes de alquila de cadeia linear saturada representativos incluem metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila e n-hexila; enquanto substituintes de alquila saturada ramificada incluem isopropila, sec-butila, isobutila, terc-butila, isopentila, 2-metilbutila, 3-metilbutila e semelhantes.[00266] The term "alkyl", as used herein, refers to a saturated straight chain or branched hydrocarbon. Alkyl groups can occur as monovalent or divalent radicals in compounds disclosed herein. In some embodiments, alkyl groups have 1 to 10 (C1-10), 1 to 6 (C1-6), 1 to 4 (C1-4), or 1 to 3 (C1-3) carbon atoms. Representative saturated straight chain alkyl substituents include methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl and n-hexyl; while branched saturated alkyl substituents include isopropyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl and the like.

[00267] O termo "Bn", conforme usado no presente documento, se refere a um grupo benzila.[00267] The term "Bn", as used herein, refers to a benzyl group.

[00268] Os termos "amina" e "amino", conforme usados no presente documento, se referem a um grupo que tem a fórmula -NR'R", sendo que R' e R" são ambos hidrogênio. O termo "alquilamina", conforme usado no presente documento, se refere a um grupo que tem a fórmula -NR'R", sendo que R' é hidrogênio ou alquila, e R" é alquila. Assim, o termo alquilamina inclui monoalquilamina e dialquilamina. O termo "aminoalquila", conforme usado no presente documento, se refere a um grupo que tem a fórmula -alquil-NR'R", sendo que R' e R" são independentemente hidrogênio ou alquila.[00268] The terms "amine" and "amino", as used herein, refer to a group having the formula -NR'R", where R' and R" are both hydrogen. The term "alkylamine", as used herein, refers to a group having the formula -NR'R", where R' is hydrogen or alkyl, and R" is alkyl. Thus, the term alkylamine includes monoalkylamine and dialkylamine. The term "aminoalkyl", as used herein, refers to a group having the formula -alkyl-NR'R", where R' and R" are independently hydrogen or alkyl.

[00269] O termo "éter", conforme usado no presente documento, se refere a um grupo que tem a fórmula R'-O-R", sendo que R' e R" são independentemente alquila ou outro substituinte ligado ao oxigênio por meio de um átomo de carbono, por exemplo, -CH2-O-CH2 ou -CH2- O-aril-(CH2)3. O termo "tioéter", conforme usado no presente documento, se refere a um grupo similar que tem a fórmula R'-S-R". O termo "(tio)éter", conforme usado no presente documento, se refere a um grupo que compreende uma funcionalidade de éter ou tioéter, ou que tem funcionalidade de éter e tioéter híbrida, por exemplo -CH2-O- CH2-S-CH2-.[00269] The term "ether", as used herein, refers to a group that has the formula R'-O-R", where R' and R" are independently alkyl or other substituent attached to oxygen through an carbon atom, for example -CH2-O-CH2 or -CH2-O-aryl-(CH2)3. The term "thioether", as used herein, refers to a similar group having the formula R'-S-R". The term "(thio)ether", as used herein, refers to a group comprising an ether or thioether functionality, or which have hybrid ether and thioether functionality, for example -CH 2 -O-CH 2 -S-CH 2 -.

[00270] O termo "excipiente", conforme usado no presente documento, se refere a uma substância natural ou sintética formulada em conjunto com o ingrediente ativo de uma composição. Excipientes podem ser incluídos em uma composição para várias funções ou para transmitir várias propriedades à composição. Por exemplo, excipientes podem ser incluídos com o propósito de aumentar as formulações que contêm ingredientes ativos potentes (assim, frequentemente denominados "agentes de volume", "cargas" ou "diluentes"). Alternativamente, excipientes podem ser incluídos em uma formulação para conferir um aprimoramento terapêutico no ingrediente ativo na forma de dosagem final, tal como facilitar a absorção ou solubilidade de fármaco. A seleção de excipientes apropriados também depende da rota de administração e da forma de dosagem, assim como do ingrediente ativo e outros fatores. Por exemplo, para administração oral pode ser dada consideração aos corantes, aromatizantes, deslizantes, lubrificantes e semelhantes. Excipientes também podem ser úteis no processo de produção, para auxiliar no manuseio da substância ativa envolvida, tal como facilitando-se a fluidez de pó ou propriedades antiaderentes. Ex- cipientes podem ser empregados para auxiliar na estabilidade da formulação, tal como prevenção de desnaturação ao longo da vida útil esperada, ou para evitar ou deter crescimento (conservantes) microbiano (por exemplo, bacteriano, fúngico).[00270] The term "excipient", as used herein, refers to a natural or synthetic substance formulated together with the active ingredient of a composition. Excipients may be included in a composition for various functions or to impart various properties to the composition. For example, excipients may be included for the purpose of augmenting formulations that contain potent active ingredients (thus often referred to as "bulking agents", "fillers" or "diluents"). Alternatively, excipients can be included in a formulation to confer a therapeutic enhancement on the active ingredient in the final dosage form, such as facilitating drug absorption or solubility. Selection of appropriate excipients also depends on the route of administration and dosage form, as well as the active ingredient and other factors. For example, for oral administration consideration may be given to colorants, flavors, glidants, lubricants and the like. Excipients can also be useful in the production process, to aid in the handling of the active substance involved, such as facilitating powder flow or non-stick properties. Excipients may be employed to aid formulation stability, such as preventing denaturation over expected shelf life, or to prevent or arrest microbial (eg, bacterial, fungal) growth (preservatives).

[00271] O termo "IC50", conforme usado no presente documento, se refere a uma quantidade, concentração ou dosagem de um composto de teste particular que alcança uma inibição de 50% de uma resposta máxima em um ensaio in vitro — tal como um ensaio bioquímico ou enzimático — que mede tal resposta.[00271] The term "IC50", as used herein, refers to an amount, concentration, or dosage of a particular test compound that achieves 50% inhibition of a maximal response in an in vitro assay — such as a biochemical or enzymatic assay — which measures such a response.

[00272] O termo "halo" ou "halogênio", conforme usado no presente documento, se refere a F, Cl, Br ou I.[00272] The term "halo" or "halogen", as used herein, refers to F, Cl, Br or I.

[00273] O termo "polimerase de HCV", conforme usado no presente documento, se refere à polimerase de NS5B de HCV.[00273] The term "HCV polymerase" as used herein refers to the HCV NS5B polymerase.

[00274] O termo "farmaceuticamente aceitável", conforme usado no presente documento em relação a um ingrediente (tal como um ingrediente ativo, um sal ou solvato do mesmo, ou um excipiente) que pode ser incluído em uma formulação farmacêutica para administração a um paciente, se refere àquele ingrediente que é aceitável no sentido de ser compatível com quaisquer outros ingredientes presentes na formulação farmacêutica e que não são prejudiciais ao paciente. De fato, normas e padrões farmacêuticos exigem que todo excipiente em medicamentos administrados aos seres humanos e outros animais, assim como a decomposição química ou os produtos de metabolismo de tais excipientes, sejam identificados e se mostrem seguros. O acrônimo GRAS é frequentemente aplicado a tais materiais, que significa que são "Geralmente Reconhecidos Como Seguros".[00274] The term "pharmaceutically acceptable", as used herein in relation to an ingredient (such as an active ingredient, a salt or solvate thereof, or an excipient) that can be included in a pharmaceutical formulation for administration to a patient, refers to that ingredient which is acceptable in the sense of being compatible with any other ingredients present in the pharmaceutical formulation and which are not harmful to the patient. Indeed, pharmaceutical norms and standards require that all excipients in drugs administered to humans and other animals, as well as the chemical decomposition or metabolism products of such excipients, be identified and shown to be safe. The acronym GRAS is often applied to such materials, meaning they are "Generally Recognized As Safe".

[00275] O termo "prevenir", conforme usado no presente documento, significa que os compostos da presente invenção são úteis quando administrados a um paciente que não foi diagnosticado como possivelmente tendo a doença no momento da administração, porém, que normalmente se esperaria desenvolver a doença ou estar em risco mais elevado para a doença. De modo geral, o termo "prevenir" se refere à administração de um composto da invenção antes do surgimento de sintomas, particularmente aos pacientes em risco de contrair a infecção pelo HCV. Os compostos da invenção retardarão o desenvol-vimento dos sintomas de doença, atrasarão o surgimento da doença ou prevenirão que o individual desenvolva a doença.[00275] The term "prevent" as used herein means that the compounds of the present invention are useful when administered to a patient who has not been diagnosed as possibly having the disease at the time of administration, but who would normally be expected to develop the disease or be at higher risk for the disease. Generally speaking, the term "prevent" refers to administering a compound of the invention before the onset of symptoms, particularly to patients at risk of contracting HCV infection. The compounds of the invention will delay the development of disease symptoms, delay the onset of the disease or prevent the individual from developing the disease.

[00276] O termo "pró-fármaco", conforme usado no presente documento, se refere a um composto químico que tem pouca ou ne- nhuma atividade farmacológica por si ou que tem propriedades que são preferenciais para a administração, porém, que tem capacidade para passar por biotransformação para um metabolito terapeutica- mente ativo de interesse. Por exemplo, uma forma de pró-fármaco de um composto da Fórmula I pode, por si, ter pouca ou nenhuma atividade inibidora contra polimerase de HCV, porém, passaria por bio- transformação no corpo do paciente para a forma ativa do composto. Como outro exemplo, uma forma de pró-fármaco de um composto da Fórmula I pode ter uma ou mais propriedades físico-químicas, por exemplo, solubilidade, que transmite ao composto um perfil farmaco- cinético ou farmacodinâmico diferente. Biotransformação pode incluir hidrólise, oxidação, fotólise, ou por meio de processos fisiológicos ou metabólicos, por exemplo, por modificação enzimática. Um pró- fármaco pode ser idealizado como a incluir o composto terapêutico ligado por ligação covalente a uma porção pró-química, e o processo de biotransformação remove ou modifica a porção pró-química para render o composto terapêutico. Grupos funcionais comuns em compostos que podem ser substituídos por ou modificados para conter uma porção pró-química incluem, por exemplo, grupos amino, carbonila, carboxila, hidroxila, fosfonila e tiolila. Consultar, por exemplo, Rautio et al., Nat Rev Drug Discov, 2008, 7:255 a 270. Se um fárma- co parente contém uma dessas porções químicas, o composto pode ser modificado com o uso de química biorreversível para conter uma porção pró-química. Alternativamente, o pró-fármaco pode ser preparado com a porção pró-química incorporada em um estágio sintético inicial, como pode ser desejado.[00276] The term "prodrug", as used in this document, refers to a chemical compound that has little or no pharmacological activity per se or that has properties that are preferable for administration, however, that has the ability to to undergo biotransformation to a therapeutically active metabolite of interest. For example, a prodrug form of a compound of Formula I may, by itself, have little or no inhibitory activity against HCV polymerase, however, it would undergo biotransformation in the patient's body to the active form of the compound. As another example, a prodrug form of a compound of Formula I may have one or more physicochemical properties, for example, solubility, which impart a different pharmacokinetic or pharmacodynamic profile to the compound. Biotransformation can include hydrolysis, oxidation, photolysis, or via physiological or metabolic processes, for example, by enzymatic modification. A prodrug can be thought of as including the therapeutic compound covalently linked to a prochemical moiety, and the biotransformation process removing or modifying the prochemical moiety to yield the therapeutic compound. Common functional groups on compounds that may be substituted for or modified to contain a prochemical moiety include, for example, amino, carbonyl, carboxyl, hydroxyl, phosphonyl, and thiolyl groups. See, for example, Rautio et al., Nat Rev Drug Discov, 2008, 7:255-270. If a parent drug contains one of these chemical moieties, the compound can be modified using bioreversible chemistry to contain a moiety. pro-chemistry. Alternatively, the prodrug can be prepared with the prochemical moiety incorporated in an early synthetic stage, as may be desired.

[00277] O termo "solvato", conforme usado no presente documento, se refere a um complexo de estequiometria variável formada por um soluto (nesta invenção, um composto da Fórmula I ou um sal do mesmo) e um solvente. Tais solventes com o propósito da invenção não podem interferir na atividade biológica do soluto. Exemplos de solventes adequados incluem, porém, sem limitação a água, metanol, etanol e ácido acético. Preferencialmente, o solvente usado é um solvente farmaceuticamente aceitável. No entanto, solvatos que têm solventes não farmaceuticamente aceitáveis estão dentro do escopo da presente invenção, por exemplo, para uso como intermediários na preparação de outros compostos da Fórmula I e seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Com máxima preferência, o solvente usado é água e o sol- vato resultante também pode ser denominado um hidrato. Conforme usado no presente documento, e a menos que indicado de outra maneira, o termo "hidrato" significa um composto fornecido no presente documento ou um sal do mesmo inclui adicionalmente uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica de água ligada por forças in- termoleculares não covalentes.[00277] The term "solvate", as used herein, refers to a complex of varying stoichiometry formed by a solute (in this invention, a compound of Formula I or a salt thereof) and a solvent. Such solvents for the purpose of the invention cannot interfere with the biological activity of the solute. Examples of suitable solvents include, but are not limited to, water, methanol, ethanol and acetic acid. Preferably, the solvent used is a pharmaceutically acceptable solvent. However, solvates which have non-pharmaceutically acceptable solvents are within the scope of the present invention, for example, for use as intermediates in the preparation of other compounds of Formula I and their pharmaceutically acceptable salts. Most preferably, the solvent used is water and the resulting solvate can also be called a hydrate. As used herein, and unless otherwise indicated, the term "hydrate" means a compound provided herein or a salt thereof additionally includes a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces .

[00278] O termo "estável", conforme usado no presente documento, se refere aos compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir sua produção, e que mantêm a integridade do composto por um período de tempo suficiente para ser detectado e, preferencialmente, por um período de tempo suficiente para ser útil para os propósitos detalhados no presente documento. Por exemplo, um composto da invenção deveria ser suficientemente estável para permitir sua purificação ou isolamento, ou identificação; ou deveria ser suficientemente estável para permitir a formulação em uma forma de dosagem farma- ceuticamente aceitável.[00278] The term "stable", as used in this document, refers to compounds that have sufficient stability to allow their production, and that maintain the integrity of the compound for a period of time sufficient to be detected and, preferably, for a period of time sufficient to be useful for the purposes detailed in this document. For example, a compound of the invention should be sufficiently stable to allow purification or isolation or identification; or should be sufficiently stable to permit formulation into a pharmaceutically acceptable dosage form.

[00279] O termo "indivíduo", conforme usado no presente documento, é um animal, tipicamente um mamífero, mais tipicamente um ser humano, tal como um paciente. O termo "hospedeiro", conforme usado no presente documento, é uma célula, tal como um hepatócito, ou um paciente humano ou outro indivíduo suspeito de ter, ou determinado a ter sido, infectado pelo HCV, conforme determinado através de técni- cas genéticas ou serológicas convencionais.[00279] The term "subject" as used herein is an animal, typically a mammal, more typically a human, such as a patient. The term "host", as used herein, is a cell, such as a hepatocyte, or a human patient or other individual suspected of having, or determined to have been, infected with HCV, as determined using genetic techniques. or conventional serology.

[00280] O termo "substituído", conforme usado no presente docu mento, se refere a uma porção química na qual pelo menos um átomo de hidrogênio é substituído por um substituinte diferente de hidrogênio. Por exemplo, se um grupo fenila se diz opcionalmente substituído, pelo menos um dos hidrogênios no anel de fenila é substituído por um substituinte que não é hidrogênio. Tipicamente, tais substi- tuintes são pequenas porções químicas, tais como halo, hidroxila, alquila C1-4, alcóxi C1-4 ou ciano. Tais substituições, de modo geral, contribuem para uma propriedade desejável para a molécula ou pelo menos não diminuem substancialmente das propriedades desejáveis da molécula, e em qualquer caso, devem ser suficientemente estáveis para uso de acordo com os propósitos apresentados no presente documento.[00280] The term "substituted", as used herein, refers to a chemical moiety in which at least one hydrogen atom is replaced by a substituent other than hydrogen. For example, if a phenyl group is said to be optionally substituted, at least one of the hydrogens on the phenyl ring is replaced by a non-hydrogen substituent. Typically such substituents are small chemical moieties such as halo, hydroxyl, C1-4 alkyl, C1-4 alkoxy or cyano. Such substitutions, in general, contribute to a desirable property for the molecule or at least do not substantially detract from the desirable properties of the molecule, and in any case, must be sufficiently stable for use according to the purposes presented in the present document.

[00281] O termo "quantidade terapêutica", conforme usado no presente documento, se refere a uma quantidade de um composto que seria razoavelmente esperada pelo médico profissional para ter um efeito terapêutico particular no paciente, ao levar em consideração tais fatores como sexo, idade, histórico genético, massa corporal, área de superfície corporal, modo de administração e semelhantes, não obstante idiossincrasias da fisiologia do paciente. O efeito terapêutico pode ser contemplado no tratamento, prevenção, e/ou gerenciamento de um infecção pelo HCV ou uma afecção ou sintoma associado a tal infecção, ou o atraso ou minimização de um ou mais sintomas associados ao mesmo. O termo "quantidade terapêutica" pode, portanto, englobar uma quantidade que melhora a terapia geral, reduz ou evita sintomas ou causas de infecção pelo HCV, ou aprimora a eficácia tera-pêutica de outro agente terapêutico. É possível que uma quantidade terapêutica de um composto possa alcançar resultados diferentes quando administrado em diferentes pacientes. Em alguns casos, uma quantidade de um composto que produz o benefício terapêutico para um paciente pode render pouco ou nenhum benefício para outro paciente, porém, ainda é considerada uma quantidade terapêutica. Em algumas modalidades, uma quantidade terapêutica de um composto ativo é uma quantidade determinada pela Administração de Alimentos e Fármacos dos Estados Unidos (ou uma organização correlativa em outro país ou região) para ser segura e eficaz no tratamento de infecção pelo HCV ou outra doença ou distúrbio especificada em um paciente humano.[00281] The term "therapeutic amount", as used herein, refers to an amount of a compound that would reasonably be expected by the medical professional to have a particular therapeutic effect on the patient, when taking into account such factors as sex, age , genetic history, body mass, body surface area, mode of administration, and the like, regardless of the idiosyncrasies of the patient's physiology. The therapeutic effect may be contemplated in the treatment, prevention, and/or management of an HCV infection or a condition or symptom associated with such infection, or the delay or minimization of one or more symptoms associated therewith. The term "therapeutic amount" can therefore encompass an amount that improves overall therapy, reduces or prevents symptoms or causes of HCV infection, or enhances the therapeutic efficacy of another therapeutic agent. It is possible that a therapeutic amount of a compound may achieve different results when administered to different patients. In some cases, an amount of a compound that produces therapeutic benefit for one patient may yield little or no benefit for another patient, but it is still considered a therapeutic amount. In some embodiments, a therapeutic amount of an active compound is an amount determined by the United States Food and Drug Administration (or a related organization in another country or region) to be safe and effective in treating HCV infection or other disease or specified disorder in a human patient.

[00282] Será verificado que a referência no presente documento à "terapia" e/ou "tratamento" inclui, porém, sem limitação a prevenção, retardamento, profilaxia, melhora e/ou cura da infecção pelo HCV ou sintomas médicos, afecções ou outras sequelas consequentes ou associadas (coletivamente, "doença HCV"). Assim, será verificado que as referências no presente documento ao tratamento ou prevenção de infecção pelo HCV incluem tratamento ou prevenção de infecção pelo HCV crônica, infecção pelo HCV aguda ou qualquer uma das doenças e distúrbios associados à HCV, tais como fibrose hepática, esteatose hepática, cirrose, crioglobulinemia e carcinoma hepatocelular. Consequentemente, os termos "tratar", "tratamento" e "em tratamento", conforme usado no presente documento, se referem a aliviar ou reduzir a gravidade de um sintoma associado à infecção pelo HCV ou uma afecção consequente a tal infecção. Em determinadas modalidades, compostos da invenção atrasarão ou retardarão a progressão da infecção pelo HCV, ou uma afecção consequente a tal infecção que, desse modo, torna possível para o indivíduo aproveitar um tempo de vida mais longo ou uma melhor qualidade de vida.[00282] It will be appreciated that the reference in this document to "therapy" and/or "treatment" includes, however, without limitation the prevention, delay, prophylaxis, improvement and/or cure of HCV infection or medical symptoms, ailments or other consequential or associated sequelae (collectively, "HCV disease"). Thus, it will be appreciated that references in this document to treatment or prevention of HCV infection include treatment or prevention of chronic HCV infection, acute HCV infection, or any of the diseases and disorders associated with HCV, such as liver fibrosis, fatty liver , cirrhosis, cryoglobulinemia and hepatocellular carcinoma. Accordingly, the terms "treat", "treatment" and "under treatment", as used herein, refer to alleviating or reducing the severity of a symptom associated with HCV infection or a condition consequent upon such infection. In certain embodiments, compounds of the invention will delay or delay the progression of HCV infection, or a condition consequent upon such infection, thereby making it possible for the individual to enjoy a longer lifespan or a better quality of life.

[00283] O termo "quantidade subterapêutica", conforme usado no presente documento, se refere a uma quantidade de um composto que, caso administrado sozinho, se espera que não exiba efeito tera- pêutico ou nenhum efeito terapêutico significativo no paciente, ao levar em consideração os fatores supracitados. Quantidades subterapêuti- cas de um composto da Fórmula I podem ser úteis em terapia de combinação, na qual, por exemplo, dois ou mais compostos ativos são administrados para se obter um efeito terapêutico.[00283] The term "subtherapeutic amount", as used herein, refers to an amount of a compound that, if administered alone, is expected to exhibit no therapeutic effect or any significant therapeutic effect in the patient, when taking into account consideration the above factors. Subtherapeutic amounts of a compound of Formula I may be useful in combination therapy, in which, for example, two or more active compounds are administered to achieve a therapeutic effect.

[00284] Efeito terapêutico ou de tratamento pode ser medido de qualquer maneira conhecida na técnica. Efeito terapêutico pode ser observado em pacientes de HCV assintomáticos por meio de atraso, redução ou prevenção de surgimento ou desenvolvimento de um ou mais sintomas característicos da doença HCV. Por exemplo, o efeito terapêutico pode ser observado através do atraso, redução ou prevenção de uma patologia hepática. Como outro exemplo, o efeito terapêutico pode ser observado através de redução de carga viral (tal como por avaliação de qPCR do número de cópias de RNA de HCV no sangue do paciente). Consultar, por exemplo, Highleyman L. e Franciscus A., "HCV Diagnostic Tools: HCV Viral Load Tests", HCSP Fact Sheet, v.3, maio de 2011 [https://www.hcvadvocate.org/hepatitis/factsheets_pdf/viralload.pdf].[00284] Therapeutic or treatment effect can be measured in any manner known in the art. Therapeutic effect may be observed in asymptomatic HCV patients by delaying, reducing or preventing the onset or development of one or more symptoms characteristic of HCV disease. For example, the therapeutic effect can be observed by delaying, reducing or preventing a liver pathology. As another example, the therapeutic effect can be observed through viral load reduction (such as by qPCR assessment of the number of HCV RNA copies in the patient's blood). See, for example, Highleyman L. and Franciscus A., "HCV Diagnostic Tools: HCV Viral Load Tests," HCSP Fact Sheet, v.3, May 2011 [https://www.hcvadvocate.org/hepatitis/factsheets_pdf/ viralload.pdf].

[00285] O termo "quantidade eficaz", conforme usado no presente documento, se refere a uma quantidade de um composto que, quando fornecida a uma célula hospedeira ou um sistema in vitro ou ex vivo seria esperada que exibisse um efeito óbvio ou mensurável no sistema. Por exemplo, em um sistema de ensaio acelular ou celular adequado para medir uma atividade de polimerase de HCV, os compostos da Fórmula I podem inibir ou reduzir tal atividade de polimerase de HCV quando fornecidos em uma quantidade eficaz. Como outro exemplo, em um sistema de ensaio celular adequado para medir a re- plicação ou infecciosidade de HCV, os compostos da Fórmula I podem inibir ou reduzir tal atividade de HCV quando fornecidos em uma quantidade eficaz.[00285] The term "effective amount" as used herein refers to an amount of a compound that, when supplied to a host cell or system in vitro or ex vivo, would be expected to exhibit an obvious or measurable effect on the system. For example, in an acellular or cellular assay system suitable for measuring HCV polymerase activity, compounds of Formula I can inhibit or reduce such HCV polymerase activity when provided in an effective amount. As another example, in a cellular assay system suitable for measuring HCV replication or infectivity, compounds of Formula I can inhibit or reduce such HCV activity when provided in an effective amount.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E FORMAS DE DOSAGEMPHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND DOSAGE FORMS

[00286] A invenção fornece composições, e em particular, composições farmacêuticas, que compreendem qualquer um dos compostos da Fórmula I (por exemplo, um único enantiômero, uma mistura de enantiômeros, ou uma mistura de diaestereômeros do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato do mesmo) em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Consultar, por exemplo, RC Rowe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a edição, 2009, Pharmaceutical Press.[00286] The invention provides compositions, and in particular, pharmaceutical compositions, comprising any one of the compounds of Formula I (for example, a single enantiomer, a mixture of enantiomers, or a mixture of diastereomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof) in combination with at least one pharmaceutically acceptable excipient. See, for example, RC Rowe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, 2009, Pharmaceutical Press.

[00287] Enquanto diversas modalidades de composições, de acordo com a invenção, são apresentadas em detalhes abaixo, será entendido pela pessoa versada na técnica que compostos da Fórmula I não se limitam ao uso em composições especificamente adaptadas para administração como medicamentos, porém, que muitas outras composições que compreendem qualquer um dos compostos da Fórmula I podem ser produzidas com o uso de materiais e métodos convencionais. Consequentemente, a invenção fornece composições que compreendem qualquer um dos compostos da Fórmula I (por exemplo, um único enantiômero, uma mistura de enantiômeros, ou uma mistura de diaestereômeros do mesmo, ou um sal ou solvato do mesmo) em combinação com pelo menos um veículo, carreador, diluente, excipien- te, ou uma mistura de um ou mais dos ingredientes supracitados. Por exemplo, espera-se que qualquer um dos compostos da Fórmula I possa aparecer em solução com um solvente que é considerado não aceitável para administração a seres humanos ou outros indivíduos. Adicionalmente, qualquer um dos compostos da Fórmula I pode ser preparado como um sal de um composto que é considerado não aceitável para administração a seres humanos ou outros indivíduos. A pessoa versada na técnica entenderá como preparar e interconverter tais formas de sal dos compostos, e tais composições que compreen- dem tais compostos, por meio de técnicas convencionais.[00287] While various embodiments of compositions in accordance with the invention are presented in detail below, it will be understood by the person skilled in the art that compounds of Formula I are not limited to use in compositions specifically adapted for administration as medicaments, however, that many other compositions comprising any of the compounds of Formula I can be produced using conventional materials and methods. Accordingly, the invention provides compositions comprising any one of the compounds of Formula I (e.g., a single enantiomer, a mixture of enantiomers, or a mixture of diastereomers thereof, or a salt or solvate thereof) in combination with at least one vehicle, carrier, diluent, excipient, or a mixture of one or more of the foregoing ingredients. For example, it is expected that any of the compounds of Formula I may appear in solution with a solvent that is considered unacceptable for administration to humans or other individuals. Additionally, any of the compounds of Formula I can be prepared as a salt of a compound which is deemed unacceptable for administration to humans or other individuals. The person skilled in the art will understand how to prepare and interconvert such salt forms of the compounds, and such compositions comprising such compounds, by conventional techniques.

[00288] As quantidades de vários compostos da Fórmula I a serem administradas podem ser determinadas por procedimentos padrão que levam em conta fatores, tais como a potência (IC50), eficácia (EC50) e a meia-vida biológica de composto, a idade, tamanho e peso do paciente, e a doença ou o distúrbio associado ao paciente. A importância desses e outros fatores a serem considerados são conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica.[00288] The amounts of various compounds of Formula I to be administered can be determined by standard procedures that take into account factors such as potency (IC50), efficacy (EC50) and biological half-life of compound, age, patient size and weight, and the patient's associated disease or disorder. The importance of these and other factors to consider are known to those of ordinary skill in the art.

[00289] Quantidades administradas também dependem das rotas de administração e do grau de biodisponibilidade oral. Por exemplo, para os compostos da Fórmula I com baixa biodisponibilidade oral, doses relativamente maiores terão que ser administradas. Administração oral é um método conveniente de administração dos compostos da Fórmula I.[00289] Amounts administered also depend on the routes of administration and the degree of oral bioavailability. For example, for compounds of Formula I with poor oral bioavailability, relatively larger doses will have to be administered. Oral administration is a convenient method of administering the compounds of Formula I.

[00290] De maneira adequada a composição farmacêutica está em forma de dosagem unitária. Para administração oral, por exemplo, um comprimido ou cápsula pode ser administrado; para aplicação nasal uma dose aerossol medida pode ser administrada; para aplicação transdérmica, uma formulação topical ou adesiva pode ser administrada; e para entrega transmucosa, um adesivo bucal pode ser administrado.[00290] Suitably the pharmaceutical composition is in unit dosage form. For oral administration, for example, a tablet or capsule can be administered; for nasal application a metered aerosol dose can be administered; for transdermal application, a topical or patch formulation can be administered; and for transmucosal delivery, a buccal patch can be administered.

[00291] Cada unidade de dosagem para administração oral pode conter de 0,01 a 500 mg/Kg, por exemplo, de 0,1 a 50 mg/Kg, de um composto da Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, calculada como a base livre. A dosagem diária para rotas parenteral, nasal, inalação oral, transmucosa ou transdérmica pode conter de 0,01 mg a 100 mg/Kg, de um composto da Fórmula I. Uma formulação tópica pode conter 0,01 a 5,0% de um composto da Fórmula I. O ingrediente ativo pode ser administrado de 1 a 4 vezes ao dia, por exemplo, uma vez, duas vezes ou três vezes ao dia, suficiente para se obter a atividade farmacêutica desejada.[00291] Each dosage unit for oral administration may contain from 0.01 to 500 mg/Kg, for example from 0.1 to 50 mg/Kg, of a compound of Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, calculated as the free base. The daily dosage for parenteral, nasal, oral inhalation, transmucosal, or transdermal routes can contain from 0.01 mg to 100 mg/kg of a compound of Formula I. A topical formulation can contain 0.01 to 5.0% of a compound of Formula I. The active ingredient may be administered from 1 to 4 times a day, for example once, twice or three times a day, sufficient to obtain the desired pharmaceutical activity.

[00292] As composições farmacêuticas podem ser formuladas em várias formas de dosagem, que incluem, porém, sem limitação a formas de dosagem para administração oral, parenteral ou tópica. As composições farmacêuticas também podem ser formuladas como formas de dosagem de liberação modificada, que incluem, porém, sem limitação às formas de dosagem de liberação atrasada, estendida, prolongada, sustentada, pulsátil, controlada, acelerada, rápida, alvejada e de liberação programada, e de retenção gástrica. Essas formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com métodos e técnicas convencionais conhecidas por aqueles que são versados na técnica. Consultar, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a edição, 2005, Lippincott Williams & Wilkins; Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 9a edição, 2010, Lippincott Williams & Wilkins.[00292] The pharmaceutical compositions may be formulated into various dosage forms, which include, but are not limited to, dosage forms for oral, parenteral or topical administration. Pharmaceutical compositions may also be formulated as modified release dosage forms, which include, but are not limited to, delayed, extended, sustained, sustained, pulsatile, controlled, accelerated, rapid, targeted and timed release dosage forms, and gastric retention. Such dosage forms can be prepared according to conventional methods and techniques known to those skilled in the art. See, for example, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2005, Lippincott Williams &Wilkins; Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 9th edition, 2010, Lippincott Williams & Wilkins.

[00293] Em um aspecto da invenção, as composições farmacêuticas são fornecidas em uma forma de dosagem para administração oral, que compreendem um composto fornecido no presente documento, que incluem um único enantiômero, uma mistura de enantiômeros, ou uma mistura de diaestereômeros do mesmo, ou um sal farmaceuti- camente aceitável, solvato; e pelo menos um excipiente farmaceuti- camente aceitável.[00293] In one aspect of the invention, pharmaceutical compositions are provided in a dosage form for oral administration, comprising a compound provided herein, including a single enantiomer, a mixture of enantiomers, or a mixture of diastereomers thereof , or a pharmaceutically acceptable salt, solvate; and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

[00294] Em outro aspecto da invenção, as composições farmacêuticas são fornecidas em uma forma de dosagem para administração parenteral, que compreendem um composto fornecido no presente documento, que incluem um único enantiômero, uma mistura de enanti- ômeros, ou uma mistura de diaestereômeros do mesmo, ou um sal ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo; e pelo menos um ex- cipiente farmaceuticamente aceitável.[00294] In another aspect of the invention, pharmaceutical compositions are provided in a dosage form for parenteral administration, comprising a compound provided herein, which include a single enantiomer, a mixture of enantiomers, or a mixture of diastereomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof; and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

[00295] Em ainda outro aspecto da invenção, as composições far macêuticas são fornecidas em uma forma de dosagem para administração tópica, que compreendem um composto fornecido no presente documento, que incluem um único enantiômero, uma mistura de enan- tiômeros, ou uma mistura de diaestereômeros do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato; e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável.[00295] In yet another aspect of the invention, the pharmaceutical compositions are provided in a dosage form for topical administration, comprising a compound provided herein, which includes a single enantiomer, a mixture of enantiomers, or a mixture of diastereomers thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate; and at least one pharmaceutically acceptable excipient.

[00296] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser fornecidas em uma forma de dosagem unitária ou múltipla. Uma forma de dosagem unitária, conforme usado no presente documento, se refere a uma unidade fisicamente discreta adequada para administração a um indivíduo, e embalada individualmente conforme conhecido na técnica. Cada dose unitária contém uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo (ou ingredientes ativos) suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável exigido. Exemplos de uma forma de dosagem unitária incluem uma ampola, seringa, e comprimido e cápsula individualmente embalados. Uma forma de dosagem unitária pode ser administrada em frações ou múltiplas do mesmo. Uma forma de dosagem múltipla é uma pluralidade de formas de dosagem unitárias idênticas embaladas em um único recipiente a ser administrado em uma forma de dosagem unitária segregada. Exemplos de formas de dosagem múltiplas incluem, sem limitação, frascos, garrafas, embalagens alveolares e embalagens de papelão de comprimidos ou cápsulas.[00296] The pharmaceutical compositions provided herein may be provided in single or multiple dosage form. A unit dosage form as used herein refers to a physically discrete unit suitable for administration to an individual, and individually packaged as known in the art. Each unit dose contains a predetermined quantity of the active ingredient (or active ingredients) sufficient to produce the desired therapeutic effect, in association with the required at least one pharmaceutically acceptable excipient. Examples of a unit dosage form include an ampoule, syringe, and individually packaged tablet and capsule. A unit dosage form can be administered in fractions or multiples thereof. A multiple-dosage form is a plurality of identical unit-dosage forms packaged in a single container to be administered in a segregated unit-dosage form. Examples of multiple dosage forms include, without limitation, vials, bottles, blister packs, and cartons of tablets or capsules.

[00297] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser administradas de uma vez, ou múltiplas vezes em intervalos de tempo. É entendido que a dosagem e a duração de tratamento adequados para um paciente particular podem variar com a idade, peso e afecção do paciente que é tratado, e podem ser determinadas empiricamente com o uso de protocolos de teste conhecidos ou por extrapolação de teste in vivo ou in vitro ou dados de diagnóstico. É entendido adicionalmente que para qualquer indivíduo particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições farmacêuticas fornecidas no presente documento.[00297] The pharmaceutical compositions provided herein can be administered at once, or multiple times at time intervals. It is understood that the dosage and duration of treatment suitable for a particular patient may vary with the age, weight and condition of the patient being treated, and may be determined empirically using known test protocols or by extrapolation from in vivo testing. or in vitro or diagnostic data. It is further understood that for any particular individual, specific dosage regimens should be adjusted from time to time according to individual need and the professional judgment of the person administering or supervising the administration of the pharmaceutical compositions provided herein.

ADMINISTRAÇÃO ORALORAL ADMINISTRATION

[00298] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser fornecidas em formas de dosagem sólida, semis- sólida ou líquida para administração oral. Conforme usado no presente documento, a administração oral também inclui administração bucal, lingual e sublingual. Formas de dosagem oral adequadas incluem, porém, sem limitação a comprimidos, cápsulas, pílulas, pastilhas redondas, drágeas, pastilhas, hóstias, pelotas, goma de mascar medicada, grânulos, pós a granel, pós ou grânulos efervescentes ou não efervescentes, soluções, emulsões, suspensões, bolachas, granulados, elixires e xaropes.[00298] The pharmaceutical compositions provided herein may be provided in solid, semi-solid or liquid dosage forms for oral administration. As used herein, oral administration also includes buccal, lingual and sublingual administration. Suitable oral dosage forms include, but are not limited to, tablets, capsules, pills, lozenges, dragees, lozenges, wafers, pellets, medicated chewing gum, granules, bulk powders, effervescent or non-effervescent powders or granules, solutions, emulsions, suspensions, wafers, granules, elixirs and syrups.

[00299] Adicionalmente ao ingrediente ativo (ou ingredientes ativos), as composições farmacêuticas para administração oral podem conter um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, que incluem, porém, sem limitação a aglutinantes, cargas, diluentes, desin- tegrantes, agentes molhantes, lubrificantes, deslizantes, agentes corantes, inibidores de migração de tinta, agentes adoçantes e agentes aromatizantes. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados são conhecidos e descritos na técnica. Consultar, por exemplo, RC Rowe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a edição, 2009, Pharmaceutical Press.[00299] In addition to the active ingredient (or active ingredients), pharmaceutical compositions for oral administration may contain one or more pharmaceutically acceptable excipients, which include, but are not limited to, binders, fillers, diluents, disintegrants, wetting agents, lubricants , glidants, coloring agents, ink migration inhibitors, sweetening agents and flavoring agents. Suitable pharmaceutically acceptable excipients are known and described in the art. See, for example, RC Rowe, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, 2009, Pharmaceutical Press.

[00300] Aglutinantes ou granuladores transmitem coesão a um comprimido para garantir que o comprimido permaneça intacto após compressão. Aglutinantes ou cargas adequadas incluem, porém, sem limitação a amidos, tais como amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado (por exemplo, STARCH 1500); gelatina; açúcares, tais como sacarose, glicose, dextrose, melaço e lactose; gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, ácido algínico, alginatos, extrato de musgo da Irlanda, goma panwar, goma ghatti, cascas de mucilagem de isabgol (psílio), polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, arabinogalacta- no de larício, tragacanto em pó e goma guar; celuloses, tais como etil- celulose (EC), acetato de celulose, carboximetilcelulose (CMC), metil- celulose, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidro- xipropilmetilcelulose (HPMC); celuloses microcristalinas, tais como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); e misturas dos mesmos. Cargas adequadas incluem, porém, sem limitação a talco, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado e misturas dos mesmos. Em determinadas modalidades, o aglutinante ou carga está presente de cerca de 50 a cerca de 99% em peso nas composições farmacêuticas fornecidas no presente documento.[00300] Binders or granulators impart cohesion to a tablet to ensure that the tablet remains intact after compression. Suitable binders or fillers include, but are not limited to, starches, such as corn starch, potato starch, and pregelatinized starch (e.g., STARCH 1500); gelatin; sugars, such as sucrose, glucose, dextrose, molasses and lactose; Natural and synthetic gums such as acacia, alginic acid, alginates, Irish moss extract, panwar gum, ghatti gum, isabgol (psyllium) mucilage husks, polyvinylpyrrolidone (PVP), Veegum, larch arabinogalactan, tragacanth in powder and guar gum; celluloses, such as ethylcellulose (EC), cellulose acetate, carboxymethylcellulose (CMC), methylcellulose, hydroxyethylcellulose (HEC), hydroxypropylcellulose (HPC), hydroxypropylmethylcellulose (HPMC); microcrystalline celluloses, such as AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); and mixtures thereof. Suitable fillers include, but are not limited to, talc, calcium carbonate, microcrystalline cellulose, powdered cellulose, dextrates, kaolin, mannitol, silicic acid, sorbitol, starch, pregelatinized starch and mixtures thereof. In certain embodiments, the binder or filler is present from about 50 to about 99% by weight in the pharmaceutical compositions provided herein.

[00301] Diluentes adequados incluem, porém, sem limitação a di- fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, lactose, sorbitol, sacarose, inositol, celulose, caulim, manitol, cloreto de sódio, amido seco e açúcar em pó. Determinados diluentes, tais como manitol, lactose, sorbitol, sacarose e inositol, quando presentes em quantidade suficiente, podem transmitir propriedades a alguns comprimidos comprimidos que permitem desintegração na boca através da mastigação. Tais comprimidos comprimidos podem ser usados como comprimidos mastigáveis.[00301] Suitable diluents include, but are not limited to, calcium diphosphate, calcium sulfate, lactose, sorbitol, sucrose, inositol, cellulose, kaolin, mannitol, sodium chloride, dry starch and powdered sugar. Certain diluents, such as mannitol, lactose, sorbitol, sucrose and inositol, when present in sufficient quantity, can impart properties to some compressed tablets that allow disintegration in the mouth through mastication. Such compressed tablets can be used as chewable tablets.

[00302] Desintegrantes adequados incluem, porém, sem limitação a ágar; bentonita; celuloses, tais como metilcelulose e CMC; produtos de madeira; esponja natural; resinas de troca de cátion; ácido algínico; gomas, tais como goma guar e Veegum HV; polpa cítrica; celuloses reticuladas, tais como croscarmelose; polímeros reticulados, tais como crospovidona; amidos reticulados; carbonato de cálcio; celulose micro- cristalina, tal como glicolato de amido de sódio; potássio polacrilina; amidos, tais como amido de milho, amido de batata, amido de tapioca e amido pré-gelatinizado; argilas; alinhamentos; e misturas dos mesmos. A quantidade de um desintegrante nas composições farmacêuticas fornecidas no presente documento varia sob o tipo de formulação, e é prontamente discernível àqueles de habilidade comum na técnica. Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento contêm de cerca de 0,5 a cerca de 15% ou de cerca de 1 a cerca de 5% em peso de um desintegrante.[00302] Suitable disintegrants include, but are not limited to, agar; bentonite; celluloses, such as methylcellulose and CMC; wood products; natural sponge; cation exchange resins; alginic acid; gums, such as guar gum and Veegum HV; citrus pulp; crosslinked celluloses, such as croscarmellose; cross-linked polymers such as crospovidone; crosslinked starches; calcium carbonate; microcrystalline cellulose, such as sodium starch glycollate; polacrylin potassium; starches, such as corn starch, potato starch, tapioca starch and pregelatinized starch; clays; alignments; and mixtures thereof. The amount of a disintegrant in the pharmaceutical compositions provided herein varies under the type of formulation, and is readily discernible to those of ordinary skill in the art. In certain embodiments, pharmaceutical compositions provided herein contain from about 0.5 to about 15% or from about 1 to about 5% by weight of a disintegrant.

[00303] Lubrificantes adequados incluem, porém, sem limitação a estearato de cálcio; estearato de magnésio; estearilfumarato de sódio; óleo mineral; óleo mineral leve; glicerina; sorbitol; manitol; glicóis, tais como beenato de glicerol e polietilenoglicol (PEG); ácido esteárico; ácido fumárico esteárico; sulfato de laurila de sódio; talco; óleo vegetal hidrogenado, que inclui óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; estearato de zinco; oleato etílico; laureato etílico; ágar; amido; lycopodium; sílica ou géis de sílica, tal como AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) e CAB-O-SIL® (Cabot Co., Boston, MA); e misturas dos mesmos. Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento contêm cerca de 0,1 a cerca de 5% em peso de um lubrificante.[00303] Suitable lubricants include, but are not limited to, calcium stearate; magnesium stearate; sodium stearyl fumarate; mineral oil; light mineral oil; glycerin; sorbitol; mannitol; glycols, such as glycerol polyethylene glycol (PEG) behenate; stearic acid; stearic fumaric acid; sodium lauryl sulfate; baby powder; hydrogenated vegetable oil, which includes peanut oil, cottonseed oil, sunflower oil, sesame oil, olive oil, corn oil and soybean oil; zinc stearate; ethyl oleate; ethyl laurate; agar; starch; lycopodium; silica or silica gels, such as AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) and CAB-O-SIL® (Cabot Co., Boston, MA); and mixtures thereof. In certain embodiments, pharmaceutical compositions provided herein contain from about 0.1 to about 5% by weight of a lubricant.

[00304] Deslizantes adequados incluem, porém, sem limitação a dióxido de silício coloidal, CAB-O-SIL® e talco livre de asbestos.[00304] Suitable glidants include, but are not limited to, colloidal silicon dioxide, CAB-O-SIL® and asbestos-free talc.

[00305] Agentes corantes adequados incluem, porém, sem limita ção a qualquer um dos corantes de FD&C solúveis em água aprovados e certificados, corantes de FD&C solúveis em água suspensos em hidrato de alumina e lagos de cores, e misturas dos mesmos. Um lago de cores é a combinação por adsorção de um corante solúvel em água com um óxido hidratado de um metal pesado, que resulta em uma forma insolúvel do corante.[00305] Suitable coloring agents include, but are not limited to, any of the approved and certified water soluble FD&C dyes, water soluble FD&C dyes suspended in alumina hydrate and color lakes, and mixtures thereof. A color lake is the adsorption combination of a water-soluble dye with a hydrated oxide of a heavy metal, which results in an insoluble form of the dye.

[00306] Agentes aromatizantes adequados incluem, porém, sem limitação a aromatizantes naturais extraídos de plantas, tais como frutas, e mesclas sintéticas de compostos que produzem uma sensação de gosto agradável, tal como hortelã e metilsalicilato.[00306] Suitable flavoring agents include, but are not limited to, natural flavorings extracted from plants, such as fruit, and synthetic blends of compounds that produce a pleasant taste sensation, such as mint and methylsalicylate.

[00307] Agentes adoçantes adequados incluem, porém, sem limitação a sacarose, lactose, manitol, xaropes, glicerina e adoçantes artificiais, tais como sacarina e aspartame.[00307] Suitable sweetening agents include, but are not limited to, sucrose, lactose, mannitol, syrups, glycerin, and artificial sweeteners such as saccharin and aspartame.

[00308] Agentes emulsificantes adequados incluem, porém, sem limitação a gelatina, acácia, tragacanto, bentonita e tensoativos, tais como monooleato de polioxietileno sorbitano (TWEEN® 20), monoolea- to de polioxietileno sorbitano 80 (TWEEN® 80) e oleato de trietanola- mina.[00308] Suitable emulsifying agents include, but are not limited to, gelatin, acacia, tragacanth, bentonite and surfactants such as polyoxyethylene sorbitan monooleate (TWEEN® 20), polyoxyethylene sorbitan monooleate 80 (TWEEN® 80) and triethanolamine.

[00309] Agentes dispersantes e de suspensão adequados incluem, porém, sem limitação a CMC de sódio, pectina, tragacanto, Veegum, acácia, HPMC e PVP.[00309] Suitable dispersing and suspending agents include, but are not limited to, CMC Sodium, Pectin, Tracanth, Veegum, Acacia, HPMC and PVP.

[00310] Conservantes adequados incluem, porém, sem limitação a glicerina, ésteres de ácido p-hidroxibenzoico (por exemplo, metil e propil-parabeno), ácido benzoico, benzoato de sódio e álcool.[00310] Suitable preservatives include, but are not limited to, glycerin, p-hydroxybenzoic acid esters (eg, methyl and propyl paraben), benzoic acid, sodium benzoate and alcohol.

[00311] Agentes molhantes adequados incluem, porém, sem limitação a monoestearato de propilenoglicol, monooleato de sorbitano, mo- nolaurato de dietilenoglicol e éter de laurila de polioxietileno.[00311] Suitable wetting agents include, but are not limited to, propylene glycol monostearate, sorbitan monooleate, diethylene glycol monolaurate and polyoxyethylene lauryl ether.

[00312] Solventes adequados incluem, porém, sem limitação a glicerina, sorbitol, álcool etílico e xarope.[00312] Suitable solvents include, but are not limited to, glycerin, sorbitol, ethyl alcohol and syrup.

[00313] Líquidos não aquosos adequados utilizados em emulsões incluem, porém, sem limitação a óleo mineral e óleo de semente de algodão.[00313] Suitable non-aqueous liquids used in emulsions include, but are not limited to, mineral oil and cottonseed oil.

[00314] Ácidos orgânicos adequados incluem, porém, sem limitação a ácido cítrico e tartárico.[00314] Suitable organic acids include, but are not limited to, citric and tartaric acid.

[00315] Fontes de dióxido de carbono adequadas incluem, porém, sem limitação a bicarbonato de sódio e carbonato de sódio.[00315] Suitable sources of carbon dioxide include, but are not limited to, sodium bicarbonate and sodium carbonate.

[00316] Deve ser entendido que um excipiente particular pode servir para mais de uma função, mesmo com a mesma formulação.[00316] It should be understood that a particular excipient may serve more than one function, even with the same formulation.

[00317] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser fornecidas como comprimidos comprimidos, triturados de comprimido, drágeas mastigáveis, comprimidos rapidamente dissolvidos, múltiplos comprimidos comprimidos, comprimidos revestidos entéricos, comprimidos revestidos por açúcar ou comprimidos revestidos por filme. Comprimidos revestidos entéricos são comprimidos comprimidos revestidos com substâncias que resistem à ação do ácido estomacal, porém, se dissolvem ou desintegram no intestino, assim, protegem os ingredientes ativos do ambiente ácido do estômago. Revestimentos entéricos incluem, porém, sem limitação a ácidos graxos, gorduras, fenilsalicilato, ceras, goma-laca, goma-laca amonizada e fta- latos de acetato de celulose. Comprimidos revestidos por açúcar são comprimidos comprimidos cercados por um revestimento de açúcar, que pode ser benéfico em esconder o gosto ou odor indesejado e em proteger os comprimidos da oxidação. Comprimidos revestidos por filme são comprimidos comprimidos que são revestidos com uma camada fina ou filme de um material solúvel em água. Revestimentos de filme incluem, porém, sem limitação a hidroxietilcelulose, CMC de sódio, polietilenoglicol 4000 e ftalato de acetato de celulose. O revestimento de filme transmite as mesmas características gerais que o revestimento de açúcar. Múltiplos comprimidos comprimidos são comprimidos comprimidos produzidos a partir de mais de um ciclo de compressão, que inclui comprimidos em camada, revestidos por prensa e revestidos a seco.[00317] The pharmaceutical compositions provided herein may be provided as compressed tablets, crushed tablets, chewable dragees, rapidly dissolving tablets, multi-compressed tablets, enteric-coated tablets, sugar-coated tablets or film-coated tablets. Enteric coated tablets are tablets coated with substances that resist the action of stomach acid, but dissolve or disintegrate in the intestine, thus protecting the active ingredients from the acidic environment of the stomach. Enteric coatings include, but are not limited to, fatty acids, fats, phenylsalicylate, waxes, shellac, ammoniated shellac, and cellulose acetate phthalates. Sugar-coated tablets are compressed tablets surrounded by a sugar coating, which can be beneficial in hiding unwanted taste or odor and protecting the tablets from oxidation. Film-coated tablets are compressed tablets that are coated with a thin layer or film of a water-soluble material. Film coatings include, but are not limited to, hydroxyethylcellulose, sodium CMC, polyethylene glycol 4000, and cellulose acetate phthalate. Film coating imparts the same general characteristics as sugar coating. Multi-compressed tablets are compressed tablets produced from more than one compression cycle, which include layered, press-coated and dry-coated tablets.

[00318] As formas de dosagem de comprimido podem ser prepara das a partir do ingrediente ativo em formas de pó, cristalina ou granular, sozinho ou em combinação com pelo menos um excipiente farma- ceuticamente aceitável; que inclui, por exemplo, um aglutinante, desin- tegrante, polímero de liberação controlada, lubrificante, diluente e/ou colorante. Agentes adoçantes e aromatizantes são especialmente úteis na formação de comprimidos e drágeas mastigáveis.[00318] Tablet dosage forms can be prepared from the active ingredient in powder, crystalline or granular forms, alone or in combination with at least one pharmaceutically acceptable excipient; which includes, for example, a binder, disintegrant, controlled release polymer, lubricant, diluent and/or colorant. Sweetening and flavoring agents are especially useful in the formation of chewable tablets and dragees.

[00319] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser fornecidas como cápsulas suaves ou duras, que podem ser produzidas a partir de, por exemplo, gelatina, metilcelulose, pululano, amido ou alginato de cálcio. A cápsula dura de gelatina, também conhecida como cápsula seca carregada (DFC), consiste em duas seções, sendo que uma desliza sobre a outra, assim, envolvem completamente o ingrediente ativo. A cápsula suave elástica (SEC) é um invólucro globular suave, tal como um invólucro de gelatina, que é plastificado pela adição de glicerina, sorbitol ou um poliol similar. Os invólucros suaves de gelatina podem conter um conservante para evitar o crescimento de microrganismos. Conservantes adequados são aqueles conforme descritos no presente documento, que incluem, porém, sem limitação a metil e propil-parabenos e ácido sórbico. As formas de dosagem líquida, semissólida e sólida fornecidas no presente documento podem ser encapsuladas em uma cápsula com o uso de métodos convencionais. Formas de dosagem líquida e semissólida adequadas incluem, porém, sem limitação a soluções e suspensões em carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerídeos. As cápsulas também podem ser revestidas conforme conhecido por aqueles que são versados na técnica de modo a modificar ou manter a dissolução do ingrediente ativo.[00319] The pharmaceutical compositions provided herein can be provided as soft or hard capsules, which can be produced from, for example, gelatin, methylcellulose, pullulan, starch or calcium alginate. The hard gelatine capsule, also known as a dry filled capsule (DFC), consists of two sections, one of which slides over the other, thus completely enveloping the active ingredient. The elastic soft capsule (SEC) is a soft globular shell, such as a gelatin shell, which is plasticized by the addition of glycerin, sorbitol or a similar polyol. Soft gelatin shells may contain a preservative to prevent the growth of microorganisms. Suitable preservatives are those as described herein, which include, but are not limited to, methyl and propyl parabens and sorbic acid. The liquid, semi-solid and solid dosage forms provided herein can be encapsulated in a capsule using conventional methods. Suitable liquid and semi-solid dosage forms include, but are not limited to, solutions and suspensions in propylene carbonate, vegetable oils or triglycerides. Capsules may also be coated as known to those skilled in the art in order to modify or maintain dissolution of the active ingredient.

[00320] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser fornecidas em formas de dosagem líquida e se- missólida, que incluem, porém, sem limitação a emulsões, soluções, suspensões, elixires e xaropes. Uma emulsão é um sistema de duas fases, no qual um líquido é dispersado na forma de pequenos glóbulos ao longo de outro líquido, que pode ser óleo em água ou água em óleo. Emulsões podem incluir um líquido ou solvente farmaceutica- mente aceitável não aquoso, agente emulsificante e conservante. Suspensões podem incluir um agente de suspensão farmaceuticamen- te aceitável e conservante. Soluções alcoólicas aquosas podem incluir um acetal farmaceuticamente aceitável, tal como um acetal di(alquila inferior) de um aldeído de alquila inferior, por exemplo, dietilacetal de acetaldeído; e um solvente miscível em água que tem um ou mais grupos hidroxila, tal como propilenoglicol e etanol. Elixires são soluções claras, adoçadas e hidroalcoólicas. Xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, por exemplo, sacarose, e também podem conter um conservante. Para uma forma de dosagem líquida, por exemplo, uma solução em um polietilenoglicol pode ser diluída com uma quantidade suficiente de um carreador líquido farmaceutica- mente aceitável, por exemplo, água, a ser medida convenientemente para administração.[00320] The pharmaceutical compositions provided herein may be provided in liquid and semi-solid dosage forms, which include, but are not limited to, emulsions, solutions, suspensions, elixirs and syrups. An emulsion is a two-phase system in which a liquid is dispersed in the form of small globules throughout another liquid, which may be oil in water or water in oil. Emulsions can include a non-aqueous pharmaceutically acceptable liquid or solvent, emulsifying agent and preservative. Suspensions can include a pharmaceutically acceptable suspending agent and preservative. Aqueous alcoholic solutions may include a pharmaceutically acceptable acetal, such as a di(lower alkyl) acetal of a lower alkyl aldehyde, for example, acetaldehyde diethyl acetal; and a water-miscible solvent having one or more hydroxyl groups, such as propylene glycol and ethanol. Elixirs are clear, sweetened, hydroalcoholic solutions. Syrups are concentrated aqueous solutions of a sugar, for example sucrose, and may also contain a preservative. For a liquid dosage form, for example, a solution in a polyethylene glycol may be diluted with a sufficient amount of a pharmaceutically acceptable liquid carrier, for example, water, to be conveniently measured for administration.

[00321] Outras formas de dosagem líquida e semissólida úteis incluem, porém, sem limitação àquelas que contêm um ingrediente ativo, por exemplo, um composto da Fórmula I e um mono ou polialquileno- glicol dialquilado, que inclui, 1,2-dimetoximetano, diéter dimetílico de etilenoglicol, triéter dimetílico de etilenoglicol, tetraéter dimetílico de etilenoglicol, éter de polietilenoglicol-350-dimetila, éter de polietileno- glicol-550-dimetila, éter de polietilenoglicol-750-dimetila, em que 350, 550 e 750 se referem ao peso molecular médio aproximado do polieti- lenoglicol. Essas formulações podem compreender adicionalmente um ou mais antioxidantes, tais como hidroxitolueno butilado (BHT), hidro- xianisol butilado (BHA), propilgalato, vitamina E, hidroquinona, hidroxi- cumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido máli- co, sorbitol, ácido fosfórico, bissulfito, metabissulfito de sódio, ácido tiodipropiônico e seus ésteres, e ditiocarbamatos.[00321] Other useful liquid and semi-solid dosage forms include, but are not limited to, those containing an active ingredient, for example, a compound of Formula I and a dialkylated mono- or polyalkylene glycol, which includes, 1,2-dimethoxymethane, ethylene glycol dimethyl ether, ethylene glycol dimethyl triether, ethylene glycol dimethyl tetraether, polyethylene glycol-350-dimethyl ether, polyethylene glycol-550-dimethyl ether, polyethylene glycol-750-dimethyl ether, wherein 350, 550 and 750 refer to the approximate average molecular weight of polyethylene glycol. These formulations may additionally comprise one or more antioxidants, such as butylated hydroxytoluene (BHT), butylated hydroxyanisole (BHA), propylgallate, vitamin E, hydroquinone, hydroxycoumarins, ethanolamine, lecithin, cephalin, ascorbic acid, malic acid , sorbitol, phosphoric acid, bisulfite, sodium metabisulfite, thiodipropionic acid and its esters, and dithiocarbamates.

[00322] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento para administração oral também podem ser fornecidas na forma de lipossomas, micelas, microesferas ou nanossistemas. Formas de dosagem de micela podem ser preparadas, conforme descrito no documento de Patente No U.S. 6.350.458.[00322] The pharmaceutical compositions provided herein for oral administration may also be provided in the form of liposomes, micelles, microspheres or nanosystems. Micelle dosage forms can be prepared as described in U.S. Patent No. 6,350,458.

[00323] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser fornecidas como grânulos ou pós efervescentes ou não efervescentes, a serem reconstituídos em uma forma de dosagem líquida. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados nos grânulos ou pós não efervescentes podem incluir diluentes, adoçantes e agentes molhantes. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados nos grânulos ou pós efervescentes podem incluir ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono.[00323] The pharmaceutical compositions provided herein may be provided as effervescent or non-effervescent granules or powders, to be reconstituted into a liquid dosage form. Pharmaceutically acceptable excipients used in non-effervescent granules or powders may include diluents, sweeteners and wetting agents. Pharmaceutically acceptable excipients used in the effervescent granules or powders can include organic acids and a source of carbon dioxide.

[00324] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas como formas de dosagem de liberação imediata ou modificada, que incluem formas de liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.[00324] The pharmaceutical compositions provided herein can be formulated as immediate or modified release dosage forms, which include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted and programmed release forms.

[00325] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser coformuladas com outros ingredientes ativos que não transmitem a ação terapêutica desejada, ou com substâncias que suplementam a ação desejada.[00325] The pharmaceutical compositions provided herein may be co-formulated with other active ingredients that do not convey the desired therapeutic action, or with substances that supplement the desired action.

ADMINISTRAÇÃO PARENTERALPARENTERAL ADMINISTRATION

[00326] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser administradas parenteralmente por injeção, infusão ou implantação, para administração local ou sistêmica. Administração parenteral, conforme usado no presente documento, inclui administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intrasternal, intracraniana, intramuscular, intra- sinovial e subcutânea.[00326] The pharmaceutical compositions provided herein can be administered parenterally by injection, infusion or implantation, for local or systemic administration. Parenteral administration, as used herein, includes intravenous, intraarterial, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intrasternal, intracranial, intramuscular, intrasynovial, and subcutaneous administration.

[00327] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas em quaisquer formas de dosagem que sejam adequadas para administração parenteral, que incluem soluções, suspensões, emulsões, micelas, lipossomas, microesferas, na- nossistemas, e formas sólidas adequadas para soluções ou suspensões em líquido antes da injeção. Tais formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais conhecidos por aqueles que são versados na técnica da ciência farmacêutica. Consultar, por exemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Handbook of Pharmaceutical Excipients; supra.[00327] The pharmaceutical compositions provided herein can be formulated in any dosage forms that are suitable for parenteral administration, which include solutions, suspensions, emulsions, micelles, liposomes, microspheres, nanosystems, and solid forms suitable for solutions or suspensions in liquid prior to injection. Such dosage forms can be prepared according to conventional methods known to those skilled in the art of pharmaceutical science. See, for example, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Handbook of Pharmaceutical Excipients; above.

[00328] As composições farmacêuticas destinadas à administração parenteral podem incluir um ou mais excipientes farmaceutica- mente aceitáveis, que incluem, porém, sem limitação a veículos aquosos, veículos miscíveis em água, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos, ou conservantes contra o crescimento de microrganismos, estabilizantes, intensificadores de solubilidade, agentes isotônicos, agentes tamponantes, antioxidantes, anestésicos locais, agentes dispersantes e de suspensão, agentes molhantes ou emulsificantes, agentes de complexação, agentes sequestrantes ou quelantes, crioprotetores, lioprotetores, agentes espessantes, agentes de ajuste de pH e gases inertes. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados são conhecidos e descritos na técnica. Consultar, por exemplo, Handbook of Pharmaceutical Excipients, supra.[00328] Pharmaceutical compositions intended for parenteral administration may include one or more pharmaceutically acceptable excipients, which include, but are not limited to, aqueous vehicles, water-miscible vehicles, non-aqueous vehicles, antimicrobial agents, or preservatives against the growth of microorganisms, stabilizers, solubility enhancers, isotonic agents, buffering agents, antioxidants, local anesthetics, dispersing and suspending agents, wetting or emulsifying agents, complexing agents, sequestering or chelating agents, cryoprotectants, lyoprotectants, thickening agents, temperature adjusting agents pH and inert gases. Suitable pharmaceutically acceptable excipients are known and described in the art. See, for example, Handbook of Pharmaceutical Excipients, supra.

[00329] Veículos aquosos adequados incluem, porém, sem limitação a água, solução salina, solução salina fisiológica ou solução salina de tampão de fosfato (PBS), injeção de cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção de dextrose isotônica, injeção de água estéril e injeção de dextrose e Ringer lactado. Veículos não aquosos incluem, porém, sem limitação a óleos fixos de origem vegetal, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de hortelã, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de soja, óleos vegetais hidrogenados, óleo de soja hidrogenado, triglicerídeos de cadeia média de óleo de coco e óleo de semente de palmeira. Veículos miscíveis em água incluem, porém, sem limitação a etanol, 1,3- butanediol, polietilenoglicol líquido (por exemplo, polietilenoglicol 300 e polietilenoglicol 400), propilenoglicol, glicerina, N-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilacetamida e sulfóxido de dimetila.[00329] Suitable aqueous vehicles include, but are not limited to, water, saline, physiological saline or phosphate buffered saline (PBS), sodium chloride injection, Ringer's injection, isotonic dextrose injection, water injection sterile and injection of dextrose and lactated Ringer's. Non-aqueous vehicles include, but are not limited to, fixed oils of vegetable origin, castor oil, corn oil, cottonseed oil, olive oil, peanut oil, peppermint oil, safflower oil, sesame oil, soybean oil, hydrogenated vegetable oils, hydrogenated soybean oil, coconut oil medium chain triglycerides and palm kernel oil. Water-miscible carriers include, but are not limited to, ethanol, 1,3-butanediol, liquid polyethylene glycol (e.g., polyethylene glycol 300 and polyethylene glycol 400), propylene glycol, glycerin, N-methyl-2-pyrrolidone, N,N-dimethylacetamide, and dimethyl sulfoxide.

[00330] Agentes antimicrobianos ou conservantes adequados incluem, porém, sem limitação a fenóis, cresóis, mercuriais, álcool benzíli- co, clorobutanol, timerosal, cloreto de benzalcônio (por exemplo, cloreto de benzetônio), metil e propil-parabenos e ácido sórbico. Agentes isotônicos adequados incluem, porém, sem limitação a cloreto de sódio, glicerina e dextrose. Agentes tamponantes adequados incluem, porém, sem limitação a fosfato e citrato. Antioxidantes adequados são aqueles conforme descritos no presente documento, que incluem bis- sulfito e metabissulfito de sódio. Anestésicos locais adequados incluem, porém, sem limitação a cloridrato de procaína. Agentes dispersan- tes e de suspensão adequados são aqueles conforme descritos no presente documento, que incluem CMC de sódio, HPMC e PVP. Agentes emulsificantes adequados incluem aqueles descritos no presente documento, que incluem monolaurato de polioxietileno sorbitano, mo- nooleato de polioxietileno sorbitano 80 e oleato de trietanolamina. Agentes sequestrantes ou quelantes adequados incluem, porém, sem limitação a EDTA. Agentes de ajuste de pH adequados incluem, porém, sem limitação a hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico e ácido lático. Agentes de complexação adequados incluem, porém, sem limitação a ciclodextrinas, que incluem α-ciclodextrina, β- ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina, sulfobutileter-β-ciclodextrina e sulfobutileter-7-β-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS).[00330] Suitable antimicrobial agents or preservatives include, but are not limited to, phenols, cresols, mercurials, benzyl alcohol, chlorobutanol, thimerosal, benzalkonium chloride (for example, benzethonium chloride), methyl and propyl parabens and sorbic acid . Suitable isotonic agents include, but are not limited to, sodium chloride, glycerin and dextrose. Suitable buffering agents include, but are not limited to, phosphate and citrate. Suitable antioxidants are those as described herein, which include sodium bisulfite and metabisulfite. Suitable local anesthetics include, but are not limited to, procaine hydrochloride. Suitable dispersing and suspending agents are those as described herein, which include sodium CMC, HPMC and PVP. Suitable emulsifying agents include those described herein, which include polyoxyethylene sorbitan monolaurate, polyoxyethylene sorbitan monooleate 80 and triethanolamine oleate. Suitable sequestering or chelating agents include, but are not limited to, EDTA. Suitable pH adjusting agents include, but are not limited to, sodium hydroxide, hydrochloric acid, citric acid and lactic acid. Suitable complexing agents include, but are not limited to, cyclodextrins, which include α-cyclodextrin, β-cyclodextrin, hydroxypropyl-β-cyclodextrin, sulfobutylether-β-cyclodextrin, and sulfobutylether-7-β-cyclodextrin (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS).

[00331] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas para administração de dosagem única ou múltipla. As formulações de dosagem única podem ser embaladas, por exemplo, em uma ampola, um vaso ou uma seringa. Em determinadas modalidades, as formulações parenterais de dosagem múltipla contêm um agente antimicrobiano em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas. Em determinadas modalidades, as formulações pa- renterais fornecidas no presente documento são estéreis, conforme conhecido e praticado na técnica.[00331] The pharmaceutical compositions provided herein may be formulated for single or multiple dosage administration. Single-dose formulations may be packaged, for example, in an ampoule, a vial or a syringe. In certain embodiments, the multi-dose parenteral formulations contain an antimicrobial agent at bacteriostatic or fungistatic concentrations. In certain embodiments, the parenteral formulations provided herein are sterile, as known and practiced in the art.

[00332] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como soluções estéreis prontas para o uso. Em outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como produtos solúveis secos estéreis, que incluem pós liofilizados e comprimidos hipodérmicos, a serem reconstituídos com um veículo antes do uso. Em ainda outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como suspensões estéreis prontas para o uso. Em ainda outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como produtos insolúveis secos estéreis a serem reconstituídos com um veículo antes do uso. Em ainda outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como emulsões estéreis prontas para o uso.[00332] In one embodiment, the pharmaceutical compositions are provided as sterile, ready-to-use solutions. In another embodiment, the pharmaceutical compositions are provided as sterile dry soluble products, which include lyophilized powders and hypodermic tablets, to be reconstituted with a vehicle before use. In yet another embodiment, the pharmaceutical compositions are provided as sterile, ready-to-use suspensions. In yet another embodiment, the pharmaceutical compositions are provided as sterile dry insoluble products to be reconstituted with a vehicle before use. In yet another embodiment, the pharmaceutical compositions are provided as sterile, ready-to-use emulsions.

[00333] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas como formas de dosagem de liberação imediata ou modificada, que incluem formas de liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.[00333] The pharmaceutical compositions provided herein can be formulated as immediate or modified release dosage forms, which include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted and programmed release forms.

[00334] As composições farmacêuticas podem ser formuladas como uma suspensão, sólido, semissólido ou líquido tixotrópico, para administração como um depósito implantado. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento são dispersadas em uma matriz interna sólida, que é cercada por uma membrana polimérica externa que é insolúvel nos fluidos corporais, porém, permite que o ingrediente ativo nas composições farmacêuticas se disperse através dos mesmos.[00334] The pharmaceutical compositions can be formulated as a suspension, solid, semi-solid or thixotropic liquid, for administration as an implanted depot. In one embodiment, the pharmaceutical compositions provided herein are dispersed in a solid internal matrix, which is surrounded by an outer polymeric membrane that is insoluble in body fluids, yet allows the active ingredient in the pharmaceutical compositions to disperse therethrough.

[00335] Matrizes internas adequadas incluem polimetilmetacrilato, polibutil-metacrilato, policloreto de vinila plastificado ou não plastificado, nylon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, borracha natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolí- meros de acetato de etileno-vinila, borrachas de silicone, polidimetil- siloxanos, copolímeros de carbonato de silicone, polímeros hidrofílicos, tais como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metacrílico, coláge- no, álcool polivinílico reticulado e acetato polivinílico parcialmente hi- drolisado reticulado.[00335] Suitable internal matrices include polymethylmethacrylate, polybutylmethacrylate, plasticized or unplasticized polyvinyl chloride, plasticized nylon, plasticized polyethylene terephthalate, natural rubber, polyisoprene, polyisobutylene, polybutadiene, polyethylene, ethylene-vinyl acetate copolymers, silicone rubbers, polydimethylsiloxanes, silicone carbonate copolymers, hydrophilic polymers such as hydrogels of acrylic and methacrylic acid esters, collagen, crosslinked polyvinyl alcohol and crosslinked partially hydrolyzed polyvinyl acetate.

[00336] Membranas poliméricas externas adequadas incluem polie- tileno, polipropileno, copolímeros de acetato de etileno/vinila, copolí- meros de etileno/propileno, copolímeros de acrilato de etileno/etila, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, borracha de neoprene, po- lietileno clorado, policloreto de vinila, copolímeros de cloreto de vinila com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, terefta- lato de polietileno ionômero, borrachas de epicloridrina de borracha de butila, copolímero de álcool de etileno/vinila, terpolímero de álcool de acetato/vinila de etileno/vinila e copolímero de etileno/viniloxietanol.[00336] Suitable external polymeric membranes include polyethylene, polypropylene, ethylene/vinyl acetate copolymers, ethylene/propylene copolymers, ethylene/ethyl acrylate copolymers, silicone rubbers, polydimethylsiloxanes, neoprene rubber, po- chlorinated polyethylene, polyvinyl chloride, copolymers of vinyl chloride with vinyl acetate, vinylidene chloride, ethylene and propylene, ionomer polyethylene terephthalate, butyl rubber epichlorohydrin rubbers, ethylene/vinyl alcohol copolymer, terpolymer of ethylene/vinyl acetate/vinyl alcohol and ethylene/vinyloxyethanol copolymer.

ADMINISTRAÇÃO TÓPICATOPICAL ADMINISTRATION

[00337] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser administradas topicamente na pele, orifícios ou mucosa. A administração tópica, conforme usado no presente documento, inclui administração (intra)dérmica, conjuntiva, intracorneal, intraocular, oftálmica, auricular, transdérmica, nasal, vaginal, uretral, respiratória e retal.[00337] The pharmaceutical compositions provided herein can be administered topically to the skin, orifices or mucosa. Topical administration as used herein includes (intra)dermal, conjunctival, intracorneal, intraocular, ophthalmic, auricular, transdermal, nasal, vaginal, urethral, respiratory and rectal administration.

[00338] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas em quaisquer formas de dosagem que sejam adequadas para administração tópica para efeito local ou sistêmico, que inclui emulsões, soluções, suspensões, cremes, géis, hidro- géis, pomadas, pós, molhos, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas, filmes, aerossóis, irrigações, pulverizações, supositórios, bandagens e adesivos dérmicos. A formulação tópica das composições farmacêuticas fornecida no presente documento também pode compreender lipossomas, micelas, microesferas, nanossistemas e misturas dos mesmos.[00338] The pharmaceutical compositions provided in this document can be formulated in any dosage forms that are suitable for topical administration for local or systemic effect, which includes emulsions, solutions, suspensions, creams, gels, hydrogels, ointments, powders, sauces, elixirs, lotions, suspensions, tinctures, pastes, foams, films, aerosols, irrigations, sprays, suppositories, bandages and dermal patches. The topical formulation of pharmaceutical compositions provided herein may also comprise liposomes, micelles, microspheres, nanosystems and mixtures thereof.

[00339] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso nas formulações tópicas fornecidas no presente documento incluem, porém, sem limitação a veículos aquosos, veículos miscíveis em água, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos ou conservantes contra o crescimento de microrganismos, estabilizantes, intensificado- res de solubilidade, agentes isotônicos, agentes tamponantes, antioxi- dantes, anestésicos locais, agentes dispersantes e de suspensão, agentes molhantes ou emulsificantes, agentes de complexação, agentes sequestrantes ou quelantes, intensificadores de penetração, crio- protetores, lioprotetores, agentes espessantes e gases inertes. Excipi- entes farmaceuticamente aceitáveis adequados são conhecidos e descritos na técnica. Consultar, por exemplo, Handbook of Pharmaceutical Excipients, supra.[00339] Pharmaceutically acceptable excipients suitable for use in the topical formulations provided in this document include, but are not limited to, aqueous vehicles, water-miscible vehicles, non-aqueous vehicles, antimicrobial agents or preservatives against the growth of microorganisms, stabilizers, enhancers solubility agents, isotonic agents, buffering agents, antioxidants, local anesthetics, dispersing and suspending agents, wetting or emulsifying agents, complexing agents, sequestering or chelating agents, penetration enhancers, cryoprotectants, lyoprotectants, thickening agents and gases inert. Suitable pharmaceutically acceptable excipients are known and described in the art. See, for example, Handbook of Pharmaceutical Excipients, supra.

[00340] As composições farmacêuticas também podem ser administradas topicamente através de eletroporação, iontoforese, fonofore- se, sonoforese ou injeção de microagulha ou livre de agulha, tal como POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA) e BIOJECT™ (Bio- ject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR).[00340] The pharmaceutical compositions can also be administered topically via electroporation, iontophoresis, phonophoresis, sonophoresis, or microneedle or needle-free injection, such as POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA) and BIOJECT™ (Bio- ject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR).

[00341] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser fornecidas na forma de pomadas, cremes ou géis. Veículos de pomada adequados incluem veículos de hidrocarboneto ou oleaginosos, que incluem banha, banha benzoinada, óleo de oliva, óleo de semente de algodão, e outros óleos; petrolato branco; veículos emulsionáveis ou de absorção, tais como petrolato hidrofílico, sulfato de hidroxiestearina, e lanolina anidra; veículos removíveis em água, tais como pomada hidrofílica; veículos de pomada solúvel em água, que incluem glicóis de peso molecular variante; e veículos de emulsão, sejam emulsões de água em óleo (W/O) ou emulsões de óleo em água (O/W), que incluem álcool cetílico, glicerilmonoestearato, lanolina e ácido esteárico. Esses veículos são emolientes, porém, exigem geralmente adição de antioxidantes e conservantes.[00341] The pharmaceutical compositions provided herein may be provided in the form of ointments, creams or gels. Suitable ointment vehicles include hydrocarbon or oleaginous vehicles, which include lard, benzoin lard, olive oil, cottonseed oil, and other oils; white petrolatum; emulsifiable or absorbable vehicles, such as hydrophilic petrolatum, hydroxystearin sulfate, and anhydrous lanolin; water-removable vehicles such as hydrophilic ointment; water-soluble ointment vehicles, which include glycols of varying molecular weight; and emulsion vehicles, whether water-in-oil (W/O) emulsions or oil-in-water (O/W) emulsions, which include cetyl alcohol, glyceryl monostearate, lanolin, and stearic acid. These vehicles are emollients, however, generally require the addition of antioxidants and preservatives.

[00342] Bases de creme adequadas podem ser de óleo em água ou água em óleo. Veículos de creme podem ser laváveis em água, e conter uma fase de óleo, um emulsificante, e uma fase aquosa. A fase de óleo também é denominada a fase "interna", que compreende, de modo geral, petrolato e um álcool graxo, tal como álcool cetílico ou de es- tearílico. A fase aquosa normalmente, embora não necessariamente, excede a fase de óleo em volume, e geralmente contém um umectan- te. O emulsificante em uma formulação de creme pode ser um tensoa- tivo não iônico, aniônico, catiônico ou anfotérico.[00342] Suitable cream foundations can be oil-in-water or water-in-oil. Cream vehicles may be water washable, and contain an oil phase, an emulsifier, and an aqueous phase. The oil phase is also called the "internal" phase, which generally comprises petrolatum and a fatty alcohol such as cetyl or stearyl alcohol. The aqueous phase usually, though not necessarily, exceeds the oil phase by volume, and usually contains a humectant. The emulsifier in a cream formulation can be a non-ionic, anionic, cationic or amphoteric surfactant.

[00343] Géis são sistemas semissólidos de tipo de suspensão. Géis de fase única contêm macromoléculas orgânicas distribuídas de maneira substancialmente uniforme ao longo de um carreador líquido. Agentes gelificantes adequados incluem polímeros de ácido acrílico reticulados, tais como carbômeros, carboxipolialquilenos, CARBOPOL®; polímeros hidrofílicos, tais como óxidos de polietileno, copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno e álcool polivinílico; polímeros celulósicos, tais como HPC, HEC, HPMC, ftalato de hidroxi- propilmetilcelulose e metilcelulose; gomas, tais como tragacanto e goma xantana; alginato de sódio; e gelatina. Para preparar um gel uniforme, agentes dispersantes, tais como álcool ou glicerina podem ser adicionados, ou o agente gelificante pode ser distribuído por trituração, mistura mecânica e/ou agitação.[00343] Gels are suspension type semi-solid systems. Single-phase gels contain organic macromolecules distributed substantially uniformly throughout a liquid carrier. Suitable gelling agents include cross-linked acrylic acid polymers such as carbomers, carboxypolyalkylenes, CARBOPOL®; hydrophilic polymers such as polyethylene oxides, polyoxyethylene-polyoxypropylene copolymers and polyvinyl alcohol; cellulosic polymers such as HPC, HEC, HPMC, hydroxypropylmethylcellulose phthalate and methylcellulose; gums, such as tragacanth and xanthan gum; sodium alginate; and gelatin. To prepare a uniform gel, dispersing agents such as alcohol or glycerin can be added, or the gelling agent can be distributed by grinding, mechanical mixing and/or agitation.

[00344] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser administradas por via retal, uretral, vaginal ou perivaginal na forma de supositórios, pessários, sondas, emplastros ou cataplasma, pastas, pós, molhos, cremes, malagma, contraceptivos, pomadas, soluções, emulsões, suspensões, tampões, géis, espumas, pulverizações ou enemas. Essas formas de dosagem podem ser produzidas com o uso de processos convencionais, tais como são descritos em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra.[00344] The pharmaceutical compositions provided in this document can be administered rectally, urethrally, vaginally or perivaginally in the form of suppositories, pessaries, probes, plasters or poultices, pastes, powders, sauces, creams, malagma, contraceptives, ointments, solutions , emulsions, suspensions, tampons, gels, foams, sprays or enemas. Such dosage forms can be produced using conventional processes, such as are described in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra.

[00345] Supositórios retais, uretrais e vaginais são corpos sólidos para inserção em orifícios do corpo, que são sólidos a temperaturas comuns, porém, derretem ou amolecem em temperatura corporal para liberar o ingrediente ativo (ou ingredientes ativos) dentro dos orifícios. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis utilizados em supositórios retais e vaginais incluem bases ou veículos, tais como agentes de rigidez, que transmitem à formulação um ponto de fusão nas proximidades da temperatura corporal. Veículos adequados incluem, porém, sem limitação a manteiga de cacau (óleo de teobroma), gelatina de glicerina, carbowax (polioxietilenoglicol), espermacete, parafina, cera branca e amarela, e misturas apropriadas de mono, di e triglicerídeos de ácidos graxos, hidrogéis, tais como álcool polivinílico, hidroxietilme- tacrilato, ácido poliacrílico; e gelatina glicerinada. Combinações dos vários veículos podem ser usadas. Supositórios retais e vaginais podem compreender adicionalmente antioxidantes, conforme descrito no presente documento, que incluem bissulfito e metabissulfito de sódio. Supositórios retais e vaginais podem ser preparado pelo método comprimido ou moldagem. A massa típica de um supositório retal e vaginal é de cerca de 2 a cerca de 3 g.[00345] Rectal, urethral and vaginal suppositories are solid bodies for insertion into body orifices, which are solid at ordinary temperatures, but melt or soften at body temperature to release the active ingredient (or active ingredients) into the orifices. Pharmaceutically acceptable excipients used in rectal and vaginal suppositories include bases or vehicles, such as stiffening agents, which impart a melting point in the vicinity of body temperature to the formulation. Suitable carriers include, but are not limited to, cocoa butter (theobroma oil), glycerin gelatin, carbowax (polyoxyethylene glycol), spermaceti, paraffin, white and yellow wax, and appropriate mixtures of mono, di, and triglycerides of fatty acids, hydrogels such as polyvinyl alcohol, hydroxyethyl methacrylate, polyacrylic acid; and glycerin gelatin. Combinations of the various vehicles can be used. Rectal and vaginal suppositories may further comprise antioxidants, as described herein, which include sodium bisulfite and metabisulfite. Rectal and vaginal suppositories can be prepared by the compressed or molded method. The typical mass of a rectal and vaginal suppository is about 2 to about 3 g.

[00346] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser administradas via intranasal ou por inalação para o trato respiratório. As composições farmacêuticas podem ser fornecidas na forma de um aerossol ou solução para entrega com o uso de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizante, atomizador, tal como um atomizador que usa eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina, ou nebulizador, sozinho ou em combinação com um propulsor adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3- heptafluoropropano. As composições farmacêuticas também podem ser fornecidas como um pó seco para insuflação, sozinho ou em combinação com um carreador inerte, tal como lactose ou fosfolipídeos; ou gotas nasais. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, que inclui quitosana ou ciclodextrina.[00346] The pharmaceutical compositions provided herein can be administered intranasally or by inhalation into the respiratory tract. Pharmaceutical compositions may be provided in the form of an aerosol or solution for delivery using a pressurized container, pump, spray, atomizer, such as an atomizer that uses electrohydrodynamics to produce a fine mist, or nebulizer, alone or in conjunction with combination with a suitable propellant such as 1,1,1,2-tetrafluoroethane or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane. Pharmaceutical compositions can also be provided as a dry powder for insufflation, alone or in combination with an inert carrier such as lactose or phospholipids; or nasal drops. For intranasal use, the powder may comprise a bioadhesive agent, which includes chitosan or cyclodextrin.

[00347] Soluções ou suspensões para uso em um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador, ou nebulizador podem ser formuladas para conter etanol, etanol aquoso ou um agente alternativo adequado, solvente ou sistema de solvente para distribuir, solubilizar ou estender a liberação do ingrediente ativo fornecido no presente documento; e/ou um propulsor como solvente; e/ou um tensoativo, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico ou um ácido oligolático.[00347] Solutions or suspensions for use in a pressurized container, pump, spray, atomizer, or nebulizer may be formulated to contain ethanol, aqueous ethanol or a suitable alternative agent, solvent or solvent system to distribute, solubilize or extend the release of the active ingredient provided herein; and/or a propellant as a solvent; and/or a surfactant such as sorbitan trioleate, oleic acid or an oligolactic acid.

[00348] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser micronizadas para um tamanho adequado para entrega através de inalação, tal como cerca de 50 micrômetros ou menos, ou cerca de 10 micrômetros ou menos. Partículas de tais tamanhos podem ser preparadas com o uso de um método fragmentado conhecido por aqueles que são versados na técnica, tal como moagem a jato espiral, moagem a jato de leito fluido, processamento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneização de alta pressão ou secagem por pulverização.[00348] The pharmaceutical compositions provided herein can be micronized to a size suitable for delivery via inhalation, such as about 50 micrometers or less, or about 10 micrometers or less. Particles of such sizes can be prepared using a comminuted method known to those skilled in the art, such as spiral jet milling, fluid bed jet milling, supercritical fluid processing to form nanoparticles, high pressure homogenization or spray drying.

[00349] Cápsulas, bolhas e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formuladas para conter uma mistura de pó das composições farmacêuticas fornecidas no presente documento; uma base de pó adequada, tal como lactose ou amido; e um modificador de desempenho, tal comol-leucina, manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou na forma de mono-hidratos. Outros excipi- entes ou carreadores adequados incluem dextrana, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose. As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento para administração inala- da/intranasal podem compreender adicionalmente um agente aromati- zante adequado, tal como mentol e levomentol, ou adoçantes, tais como sacarina ou sódio de sacarina.[00349] Capsules, blisters and cartridges for use in an inhaler or insufflator may be formulated to contain a powder blend of the pharmaceutical compositions provided herein; a suitable powder base, such as lactose or starch; and a performance modifier such as leucine, mannitol or magnesium stearate. Lactose can be anhydrous or in the form of monohydrates. Other suitable excipients or carriers include dextran, glucose, maltose, sorbitol, xylitol, fructose, sucrose and trehalose. Pharmaceutical compositions provided herein for inhaled/intranasal administration may additionally comprise a suitable flavoring agent, such as menthol and levomenthol, or sweeteners, such as saccharin or saccharin sodium.

[00350] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento para administração tópica podem ser formuladas de modo a serem de liberação imediata ou liberação modificada, que inclui liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.[00350] The pharmaceutical compositions provided herein for topical administration can be formulated to be immediate release or modified release, which includes delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted and programmed release.

COADMINISTRAÇÃO E COMBINAÇÕESCOADMINISTRATION AND COMBINATIONS

[00351] Os termos "coadministração" e "em combinação com" incluem a administração de dois ou mais agentes farmaceuticamente ativos (por exemplo, um composto da Fórmula I e outro agente antiviral ou segundo agente) seja simultaneamente, em conjunto ou sequencialmente sem limites de tempo específicos. Em uma modalidade, ambos os agentes estão presentes na célula ou no corpo do paciente ao mesmo tempo ou exercem seu efeito biológico ou terapêutico ao mesmo tempo. Em uma modalidade, os dois ou mais agentes ativos estão na mesma composição ou forma de dosagem unitária. Em outra modalidade, os dois ou mais agentes ativos são fornecidos em composições ou formas de dosagem unitárias separadas.[00351] The terms "coadministration" and "in combination with" include the administration of two or more pharmaceutically active agents (e.g., a compound of Formula I and another antiviral agent or second agent) either simultaneously, together or sequentially without limitation of specific time. In one embodiment, both agents are present in the patient's cell or body at the same time or exert their biological or therapeutic effect at the same time. In one embodiment, the two or more active agents are in the same composition or unit dosage form. In another embodiment, the two or more active agents are provided in separate compositions or unit dosage forms.

[00352] As combinações acima podem ser convenientemente apresentadas para uso na forma de uma formulação farmacêutica e, assim, formulações farmacêuticas que compreendem uma combinação, conforme definido acima, juntamente com pelo menos um excipiente far- maceuticamente aceitável do mesmo, representam um aspecto adicio- nal da invenção. Assim, em algumas modalidades, a invenção fornece composições que compreendem um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, e que compreende adicionalmente um ou dois compostos adicionais que têm atividade anti-HCV. Alternativamente, em algumas modalidades, a invenção fornece o uso combinado de um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável, e que compreende adicionalmente o uso de um ou dois compostos adicionais que têm atividade anti-HCV, cada um em uma composição com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável ou em conjunto em uma composição com pelo menos um excipi- ente farmaceuticamente aceitável.[00352] The above combinations may conveniently be presented for use in the form of a pharmaceutical formulation and thus pharmaceutical formulations comprising a combination as defined above together with at least one pharmaceutically acceptable excipient thereof represent an additional aspect - end of the invention. Thus, in some embodiments, the invention provides compositions comprising a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, and further comprising one or two additional compounds that have anti-HCV activity. Alternatively, in some embodiments, the invention provides the combined use of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, and which further comprises the use of one or two additional compounds having anti-HCV, each in a composition with at least one pharmaceutically acceptable excipient or together in a composition with at least one pharmaceutically acceptable excipient.

[00353] Em algumas modalidades, a invenção fornece o uso combinado de um composto da Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para preparar uma composição que compreende o composto da Fórmula I, um ou dois compostos adicionais que têm atividade anti-HCV, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.[00353] In some embodiments, the invention provides the combined use of a compound of Formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to prepare a composition comprising the compound of Formula I, one or two additional compounds that have anti-inflammatory activity. HCV, and a pharmaceutically acceptable excipient.

[00354] Os componentes das combinações podem ser administrados sequencial ou simultaneamente, ou em subcombinações, em formulações farmacêuticas separadas ou combinadas. Combinações apropriadas podem ser identificadas por aqueles versados na técnica.[00354] The components of the combinations can be administered sequentially or simultaneously, or in subcombinations, in separate or combined pharmaceutical formulations. Appropriate combinations can be identified by those skilled in the art.

[00355] Os compostos da Fórmula I e outros componentes individuais de tais combinações podem ser fornecidos em quantidades terapêuticas ou subterapêuticas. Independentemente de se cada componente na combinação é propriamente fornecido em uma quantidade que seria, de alguma forma, considerada terapêutica ou subterapêuti- ca, e independentemente se os componentes são direcionados a efeitos terapêuticos específicos iguais ou diferentes, uma combinação de acordo com a invenção é administrada em uma quantidade em que um praticante versado na técnica consideraria adequada para o tratamento de HCV, conforme descrito no presente documento. Em tais casos, se diz que a combinação é administrada em uma quantidade terapêutica. Consequentemente, uma quantidade de um composto da invenção pode ser considerada subterapêutica se for administrada sozinha, porém, seria considerada uma quantidade terapêutica se a combinação ou regime de coadministração for considerado terapeuticamente eficaz. Por exemplo, uma quantidade de um composto da Fórmula I pode ser administrada em uma quantidade que obtém um efeito terapêutico, por exemplo, uma redução em carga viral de hepatite C, em combinação com um ou mais outros agentes ativos.[00355] The compounds of Formula I and other individual components of such combinations may be provided in therapeutic or subtherapeutic amounts. Regardless of whether each component in the combination is properly provided in an amount that would otherwise be considered therapeutic or subtherapeutic, and regardless of whether the components are directed to the same or different specific therapeutic effects, a combination according to the invention is administered in an amount that a practitioner skilled in the art would consider adequate for the treatment of HCV as described herein. In such cases, the combination is said to be administered in a therapeutic amount. Accordingly, an amount of a compound of the invention may be considered subtherapeutic if administered alone, however, would be considered a therapeutic amount if the combination or co-administration regimen is found to be therapeutically effective. For example, an amount of a compound of Formula I can be administered in an amount that achieves a therapeutic effect, for example, a reduction in hepatitis C viral load, in combination with one or more other active agents.

[00356] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I pode ser administrado em combinação com um ou mais outros agentes an- tivirais. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I pode ser administrado em combinação com dois outros agentes antivirais. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I pode ser administrado em combinação com três outros agentes antivirais. Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I pode ser administrado em combinação com quatro outros agentes antivirais. Tais combinações são, por vezes, denominadas "coquetéis". Algumas combinações de agentes antivirais são usadas na clínica para melhorar a habilidade de HCV em sofre mutação para superar a atividade inibidora de um único agente. O uso de um composto da Fórmula I em tais combinações pode, portanto, transmitir vantagens terapêuticas úteis.[00356] In some embodiments, a compound of Formula I can be administered in combination with one or more other antiviral agents. In some embodiments, a compound of Formula I can be administered in combination with two other antiviral agents. In some embodiments, a compound of Formula I can be administered in combination with three other antiviral agents. In some embodiments, a compound of Formula I can be administered in combination with four other antiviral agents. Such combinations are sometimes referred to as "cocktails". Some combinations of antiviral agents are used in the clinic to improve the ability of mutated HCV to overcome the inhibitory activity of a single agent. The use of a compound of Formula I in such combinations can therefore convey useful therapeutic advantages.

[00357] Combinações ou coadministração dos compostos da invenção com outros agentes ativos pode exibir de maneira desejável efeitos sinergéticos (isto é, o efeito que é obtido quando os ingredientes ativos são administrados em conjunto é maior que a soma dos efeitos de cada agente administrado separadamente) e/ou uma barreira mais elevada para a resistência ao fármaco. Por exemplo, se dois agentes são coadministrados, seu efeito combinado pode ser sinérgico se um efeito terapêutico for obtido, não obstante que não se esperaria que os dois agentes rendessem um efeito terapêutico equivalente se administrados separadamente ou em conjunto. Pelo contrário, pode se dizer que o antagonismo de dois agentes existe se seu efeito combinado for menor que a soma dos efeitos de cada agente administrado separadamente. Sinergia, resistência ao fármaco e antagonismo podem ser medidos com o uso de qualquer método que é geralmente aceito na técnica, tal como por meio de curvas de resposta de concentração para um parâmetro de interesse. Sinergia, resistência ao fármaco ou antagonismo para uma dada combinação podem ser determinados para a inibição de infecção pelo HCV, atividade de polimerase de HCV, um efeito farmacocinético ou farmacodinâmico, ou semelhantes.[00357] Combinations or co-administration of the compounds of the invention with other active agents may desirably exhibit synergistic effects (i.e., the effect that is obtained when the active ingredients are administered together is greater than the sum of the effects of each agent administered separately ) and/or a higher barrier to drug resistance. For example, if two agents are co-administered, their combined effect may be synergistic if a therapeutic effect is obtained, notwithstanding that the two agents would not be expected to yield an equivalent therapeutic effect if administered separately or together. On the contrary, the antagonism of two agents can be said to exist if their combined effect is less than the sum of the effects of each agent administered separately. Synergy, drug resistance and antagonism can be measured using any method that is generally accepted in the art, such as using concentration response curves for a parameter of interest. Synergy, drug resistance, or antagonism for a given combination can be determined for inhibition of HCV infection, HCV polymerase activity, a pharmacokinetic or pharmacodynamic effect, or the like.

[00358] Doses e regimes de dosagem dos compostos da Fórmula I juntamente com segundos agentes ativos e combinações dos mesmos deveriam depender da indicação específica que é tratada, da idade e afecção do paciente e da gravidade de efeitos adversos, e podem ser ajustados adequadamente por aqueles que são versados na técnica. Exemplos de doses e regimes de dosagem para outras porções químicas ativas podem ser encontrados, por exemplo, em Physician's Desk Reference, e exigirão adaptação ao uso nos métodos da invenção.[00358] Doses and dosage regimens of the compounds of Formula I together with second active agents and combinations thereof should depend on the specific indication being treated, the age and condition of the patient and the severity of adverse effects, and can be adjusted accordingly by those who are versed in the art. Examples of doses and dosage regimens for other active chemical moieties can be found, for example, in the Physician's Desk Reference, and will require adaptation for use in the methods of the invention.

[00359] Consequentemente, em algumas modalidades, é administrada ao paciente uma quantidade terapêutica de uma combinação que compreende um composto da Fórmula I e pelo menos um outro agente ativo a um paciente em necessidade do mesmo. Em algumas modalidades, a quantidade administrada de pelo menos um outro agente ativo é subterapêutica. Em algumas modalidades, a quantidade administrada do pelo menos um outro agente ativo é terapêutica. Em algumas modalidades, a quantidade administrada do composto da Fórmula I é subterapêutica. Em outras modalidades, a quantidade administrada do composto da Fórmula I é terapêutica.[00359] Accordingly, in some embodiments, a therapeutic amount of a combination comprising a compound of Formula I and at least one other active agent is administered to the patient to a patient in need thereof. In some embodiments, the administered amount of at least one other active agent is subtherapeutic. In some embodiments, the administered amount of the at least one other active agent is therapeutic. In some embodiments, the administered amount of the compound of Formula I is subtherapeutic. In other embodiments, the administered amount of the compound of Formula I is therapeutic.

[00360] Agentes ativos adequados para uso em combinação com um composto da Fórmula I podem ser agentes que têm atividade contra HCV diretamente ou indiretamente, por exemplo, compostos que inibem ou reduzem a replicação ou infecciosidade de HCV. Os tais e agentes de HCV incluem, dentre outros, interferons, agentes antivirais (por exemplo, ribavirina, taribavirina (viramidina), amantadina), inibidores de polimerase de HCV NS5B de nucleosídeo, inibidores de polime- rase de HCV NS5B de não nucleosídeo, HCV inibidores de protease, inibidores de HCV NS5A, inibidores de HCV NS4B, inibidores de helicase de HCV NS3, inibidores de entrada de célula hospedeira e inibidores de ciclofina humana.[00360] Active agents suitable for use in combination with a compound of Formula I can be agents that have activity against HCV directly or indirectly, for example, compounds that inhibit or reduce HCV replication or infectivity. HCV agents include, but are not limited to, interferons, antiviral agents (e.g., ribavirin, taribavirin (viramidine), amantadine), nucleoside HCV NS5B polymerase inhibitors, non-nucleoside HCV NS5B polymerase inhibitors, HCV protease inhibitors, HCV NS5A inhibitors, HCV NS4B inhibitors, HCV NS3 helicase inhibitors, host cell entry inhibitors and human cyclophin inhibitors.

[00361] Em algumas modalidades, um composto da invenção pode ser administrado em combinação com uma ou mais moléculas de interferon. Interferons exemplificativos incluem, sem limitação, moléculas de interferon naturais, recombinantes e modificadas (por exemplo, ligadas em PEG, ligadas em albumina). Interferons incluem, porém, sem limitação a interferon alfa-2a (Roferon®), interferon alfa-2b (Intron®), interferon alfacon-1 (Infergen®), peginterferon alfa-2a (Pe- gasys®) ou peginterferon alfa-2b (PegIntron®), interferon alfa recombi- nante (BLX-883; Locteron®), e albinterferon alfa 2b (Zalbin®).[00361] In some embodiments, a compound of the invention can be administered in combination with one or more interferon molecules. Exemplary interferons include, without limitation, natural, recombinant, and modified (e.g., PEG-linked, albumin-linked) interferon molecules. Interferons include, but are not limited to, interferon alfa-2a (Roferon®), interferon alfa-2b (Intron®), interferon alfacon-1 (Infergen®), peginterferon alfa-2a (Pegasys®) or peginterferon alfa-2b (PegIntron®), recombinant interferon alpha (BLX-883; Locteron®), and albinterferon alpha 2b (Zalbin®).

[00362] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I pode ser administrado em combinação com um interferon e ribavirina. Em tais casos, pode se dizer que o composto da invenção é usado para suplementar o padrão de cuidados atual. Em algumas outras modalidades, um composto da invenção é administrado em combinação com ribavirina.[00362] In some embodiments, a compound of Formula I can be administered in combination with an interferon and ribavirin. In such cases, the compound of the invention can be said to be used to supplement the current standard of care. In some other embodiments, a compound of the invention is administered in combination with ribavirin.

[00363] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I pode ser administrado em combinação com um ou mais compostos que ini- bem a atividade da protease de serina de HCV (NS3-4A). Tais inibidores de protease incluem, sem limitação, telaprevir (Incivek™; VX-950; Vertex), boceprevir (Victrelis™; SCH503034; Merck), simeprevir (TMC435; Janssen/Tibotec/Medevir), danoprevir (ITMN-191/RG7227; Hoffmann-La Roche/Genentech), faldaprevir (BI 201335; Boehringer Ingelheim), BI 12202 (Boehringer Ingelheim), vaniprevir (MK-7009; Merck), MK-5172 (Merck), paritaprevir (ABT-450; Abbvie); VX500 (Vertex), PHX1766 (Phenomix), BILN2061 (Boehringer Ingelheim), GS- 9256 (Gilead), GS-9451 (Gilead), asunaprevir (BMS-650032; Bristol- Myers Squibb), VX-985 (Vertex), sovaprevir (ACH-1625; Achillion), ACH-2684 (Achillion) e narlaprevir (SCH900518; Merck).[00363] In some embodiments, a compound of Formula I can be administered in combination with one or more compounds that inhibit HCV serine protease activity (NS3-4A). Such protease inhibitors include, without limitation, telaprevir (Incivek™; VX-950; Vertex), boceprevir (Victrelis™; SCH503034; Merck), simeprevir (TMC435; Janssen/Tibotec/Medevir), damageprevir (ITMN-191/RG7227; Hoffmann-La Roche/Genentech), faldaprevir (BI 201335; Boehringer Ingelheim), BI 12202 (Boehringer Ingelheim), vaniprevir (MK-7009; Merck), MK-5172 (Merck), paritaprevir (ABT-450; Abbvie); VX500 (Vertex), PHX1766 (Phenomix), BILN2061 (Boehringer Ingelheim), GS-9256 (Gilead), GS-9451 (Gilead), asunaprevir (BMS-650032; Bristol-Myers Squibb), VX-985 (Vertex), sovaprevir (ACH-1625; Achillion), ACH-2684 (Achillion) and narlaprevir (SCH900518; Merck).

[00364] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I pode ser administrado em combinação com um ou mais inibidores de nu- cleosídeo da polimerase de HCV (NS5B). Compostos de NI adequados incluem, dentre outros, IDX184 (Idenix), mericitabina (RG7128, R- 7128, RO5024048; Hoffmann-La Roche/Genentech), PSI-7851 (Phar- masset), PSI-938 (Pharmasset), sofosbuvir (SOVALDI®, PSI-7977; Gi- lead/Pharmasset), TMC647055 (Janssen); e VX-135 (Vertex), assim como análogos de nucleotídeo de fosforamidato, tais como INX-189 (Inhibitex), TMC649128 (Tibotec/Medevir). Combinações de compostos da Fórmula I com outros inibidores de NS5B podem ser usados, por exemplo, combinações com ALS-2200 ou ALS-2158 (Vertex e Alios Biopharma)[00364] In some embodiments, a compound of Formula I can be administered in combination with one or more HCV nucleoside polymerase inhibitors (NS5B). Suitable NI compounds include, but are not limited to, IDX184 (Idenix), mericitabine (RG7128, R-7128, RO5024048; Hoffmann-La Roche/Genentech), PSI-7851 (Pharmasset), PSI-938 (Pharmasset), sofosbuvir ( SOVALDI®, PSI-7977; Gilead/Pharmasset), TMC647055 (Janssen); and VX-135 (Vertex), as well as phosphoramidate nucleotide analogs such as INX-189 (Inhibitex), TMC649128 (Tibotec/Medevir). Combinations of Formula I compounds with other NS5B inhibitors can be used, for example combinations with ALS-2200 or ALS-2158 (Vertex and Alios Biopharma)

[00365] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I pode ser administrado em combinação com um ou mais inibidores de não nucleosídeo da polimerase de HCV (NS5B). Compostos de NNI adequados incluem, sem limitação, compostos que se ligam a ou inibem a atividade através de um dos locais de NNI identificados na proteína de NS5B. Consultar, Powdrill et al., Viruses, 2010, 2:2169-95 e Appleby et al., "Viral RNA Polymerase Inhibitors", capítulo 23 em Viral Genome Replication, Cameron et al., edições, Springer Science+Business Media 2009. Esses compostos de NNI podem ser classificados sob a base do local com o qual os mesmos interagem.[00365] In some embodiments, a compound of Formula I can be administered in combination with one or more non-nucleoside inhibitors of HCV polymerase (NS5B). Suitable NNI compounds include, without limitation, compounds that bind to or inhibit activity through one of the identified NNI sites on the NS5B protein. See, Powdrill et al., Viruses, 2010, 2:2169-95 and Appleby et al., "Viral RNA Polymerase Inhibitors", chapter 23 in Viral Genome Replication, Cameron et al., editions, Springer Science+Business Media 2009. These NNI compounds can be classified on the basis of where they interact.

[00366] Consequentemente, em algumas modalidades, um composto da Fórmula I pode ser coadministrado, ou fornecido em combinação, com um composto inibidor de NNI I, um composto inibidor de NNI II, um composto inibidor de NNI III ou um composto inibidor de NNI IV, ou uma combinação de tais compostos. Consequentemente, em algumas modalidades, um composto da Fórmula I pode ser administrado em combinação com um ou mais compostos selecionados dentre:[00366] Accordingly, in some embodiments, a compound of Formula I can be co-administered, or provided in combination, with an NNI I inhibitor compound, an NNI II inhibitor compound, an NNI III inhibitor compound, or an NNI inhibitor compound IV, or a combination of such compounds. Accordingly, in some embodiments, a compound of Formula I can be administered in combination with one or more compounds selected from:

[00367] Compostos de NNI I que incluem, dentre outros, JTK-109 (Japan Tobacco), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), MK-3281 (Merck), BI 207127 (Boehringer Ingelheim);[00367] NNI I compounds which include, but are not limited to, JTK-109 (Japan Tobacco), BILB-1941 (Boehringer Ingelheim), MK-3281 (Merck), BI 207127 (Boehringer Ingelheim);

[00368] Compostos de NNI II que incluem, dentre outros, filibuvir (PF-868554; Pfizer), VX-759 (VCH-759; Vertex), VCH-916 (Vertex), VX-222 (VCH-222; Vertex), GS-9669 (Gilead);[00368] NNI II compounds which include but are not limited to filibuvir (PF-868554; Pfizer), VX-759 (VCH-759; Vertex), VCH-916 (Vertex), VX-222 (VCH-222; Vertex) , GS-9669 (Gilead);

[00369] Compostos de NNI III que incluem, dentre outros, GSK625433 (Glaxo SmithKline), ANA-598 (Anadys/Roche), dasabuvir (ABT-333; Abbvie), ABT-072 (Abbott), setrobuvir (ANA-598l; Ho- ffmann-La Roche/Genentech); ou[00369] NNI III compounds which include, but are not limited to, GSK625433 (Glaxo SmithKline), ANA-598 (Anadys/Roche), dasabuvir (ABT-333; Abbvie), ABT-072 (Abbott), setrobuvir (ANA-598l; Hoffmann-La Roche/Genentech); or

[00370] Compostos de NNI IV que incluem, dentre outros, HCV-796 (ViroPharma/Wyeth), tegobuvir (GS-9190; Gilead), IDX375 (Idenix).[00370] NNI IV compounds which include but are not limited to HCV-796 (ViroPharma/Wyeth), tegobuvir (GS-9190; Gilead), IDX375 (Idenix).

[00371] Em outras modalidades, um composto da Fórmula I pode ser administrado em combinação com um ou mais outros inibidores de polimerase de NS5B que incluem, dentre outros, BMS 791325 (Bristol- Myers Squibb), R1626 (Roche), A-848837 (Abbott) e A-837093 (Abbott), assim como os compostos revelados nas publicações de Patente Internacional No WO 02/100846 A1, WO 02/100851 A2, WO 2004/052879 A2, WO 2004/052885 A1, WO 2006/072347 A2, WO 2006/119646 A1, WO 2008/017688 A1, WO 2008/043791 A2, WO 2008/058393 A1, WO 2008/059042 A1, WO 2008/125599 A1, e WO 2009/000818 A1; os documentos de Patente No U.S. 6.881.741 B2, 6.887.877 B2 e 6.936.629 B2, 7.402.608 B2 e 7.569.600 B2; e Yang et al., Bioorg Med Chem Lett, 2010, 20:4614-19.[00371] In other embodiments, a compound of Formula I can be administered in combination with one or more other NS5B polymerase inhibitors which include, but are not limited to, BMS 791325 (Bristol-Myers Squibb), R1626 (Roche), A-848837 (Abbott) and A-837093 (Abbott), as well as compounds disclosed in International Patent Publications No. WO 02/100846 A1, WO 02/100851 A2, WO 2004/052879 A2, WO 2004/052885 A1, WO 2006/072347 A2, WO 2006/119646 A1, WO 2008/017688 A1, WO 2008/043791 A2, WO 2008/058393 A1, WO 2008/059042 A1, WO 2008/125599 A1, and WO 2009/000818 A1; U.S. Patent No. 6,881,741 B2, 6,887,877 B2 and 6,936,629 B2, 7,402,608 B2 and 7,569,600 B2; and Yang et al., Bioorg Med Chem Lett, 2010, 20:4614-19.

[00372] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I pode ser administrado em combinação com um composto ativo que inibe outra atividade ou função de um alvo selecionado a partir de metaloprotease de HCV, protease de serina de HCV, polimerase de HCV, helicase de HCV, proteína de HCV NS4B, entrada de HCV, montagem de HCV, egresso de HCV, proteína de HCV NS5A e desidrogenase de inosina-5'-monofosfato (IMPDH). Por exemplo, um composto da invenção pode ser administrado em combinação com um ou mais compostos selecionados a partir de:[00372] In some embodiments, a compound of Formula I can be administered in combination with an active compound that inhibits another activity or function of a target selected from HCV metalloprotease, HCV serine protease, HCV polymerase, HCV helicase HCV, HCV NS4B protein, HCV entry, HCV assembly, HCV egress, HCV NS5A protein, and inosine-5'-monophosphate dehydrogenase (IMPDH). For example, a compound of the invention can be administered in combination with one or more compounds selected from:

[00373] Inibidores de NS5A (proteína reguladora), por exemplo, daclatasvir (BMS-790052; Bristol-Myers Squibb), BMS-824383 (Bristol- Myers Squibb), AZD7295 (AstraZeneca), PPI-461 (Presidio), PPI-688 (Presidio), GS-5885 (Gilead), ACH-2928 (Achillion), IDX-719 (Idenix), ombitasvir (ABT-267; Abbvie); ledipasvir (GS-5885; Gilead), ACH-3102 (Achillion), GS-5816 (Gilead), JNJ-56914845 (GSK 2336805; Janssen), MK-8742 (Merck);[00373] NS5A (regulatory protein) inhibitors, e.g. daclatasvir (BMS-790052; Bristol-Myers Squibb), BMS-824383 (Bristol-Myers Squibb), AZD7295 (AstraZeneca), PPI-461 (Presidio), PPI- 688 (Presidio), GS-5885 (Gilead), ACH-2928 (Achillion), IDX-719 (Idenix), ombitasvir (ABT-267; Abbvie); ledipasvir (GS-5885; Gilead), ACH-3102 (Achillion), GS-5816 (Gilead), JNJ-56914845 (GSK 2336805; Janssen), MK-8742 (Merck);

[00374] Inibidores de NS3 (peptidase/helicase), por exemplo, BMS- 650032 (Bristol-Myers Squibb);[00374] NS3 (peptidase/helicase) inhibitors, eg BMS-650032 (Bristol-Myers Squibb);

[00375] Inibidores de NS4B (proteína reguladora), por exemplo, clemizol (Eiger Biopharmaceuticals); inibidores de entrada de célula hospedeira, por exemplo, ITX5061 (iTherX); e[00375] NS4B (regulatory protein) inhibitors, eg clemizol (Eiger Biopharmaceuticals); host cell entry inhibitors, for example ITX5061 (iTherX); It is

[00376] Inibidores de ciclofilina, tais como inibidores de ciclofilina-A, por exemplo, Debio 025 (alisporivir), SCY-635, NIM811, e outros derivados de ciclosporina (ciclosporina).[00376] Cyclophilin inhibitors, such as cyclophilin-A inhibitors, for example, Debio 025 (alisporivir), SCY-635, NIM811, and other cyclosporine derivatives (cyclosporine).

[00377] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I po- de ser administrado em combinação com dois ou mais compostos que inibem atividades ou funções de HCV. Por exemplo, um composto da Fórmula I pode ser administrado em combinação com combinações de inibidores de HCV NS5B (polimerase) e inibidores de NS5A (proteína reguladora), tais como sofosbuvir+ledipasvir (HARVONI®; Gilead) e sofosbuvir com GS-5816. Como outro exemplo, um composto da Fórmula I pode ser administrado em combinação com com-binações de inibidores de HCV NS5B (polimerase), tais como inibidores de TMC435 e NS5A (proteína reguladora), tais como JNJ- 56914845.[00377] In some embodiments, a compound of Formula I can be administered in combination with two or more compounds that inhibit HCV activities or functions. For example, a compound of Formula I can be administered in combination with combinations of HCV NS5B (polymerase) inhibitors and NS5A (regulatory protein) inhibitors, such as sofosbuvir+ledipasvir (HARVONI®; Gilead) and sofosbuvir with GS-5816. As another example, a compound of Formula I can be administered in combination with combinations of HCV NS5B (polymerase) inhibitors, such as TMC435 and NS5A (regulatory protein) inhibitors, such as JNJ-56914845.

[00378] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I pode ser administrado em combinação com um ou mais compostos que inibem atividades ou funções de HCV e um ou mais compostos que têm outras atividades. Por exemplo, um composto da Fórmula I pode ser administrado em combinação com combinações de um inibidor de protease NS3-4A, isto é intensificado com ritonavir (NORVIR®; Abbvie), que inibe CYP3A4, uma enzima hospedeira que pode metabolizar inibidores de protease. Esses incluem, por exemplo, ABT-450 intensificada com ritonavir e danoprevir intensificada com ritonavir.[00378] In some embodiments, a compound of Formula I can be administered in combination with one or more compounds that inhibit activities or functions of HCV and one or more compounds that have other activities. For example, a compound of Formula I can be administered in combination with combinations of an NS3-4A protease inhibitor, i.e. enhanced with ritonavir (NORVIR®; Abbvie), which inhibits CYP3A4, a host enzyme that can metabolize protease inhibitors. These include, for example, ritonavir-boosted ABT-450 and ritonavir-boosted damageprevir.

[00379] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I pode ser empregado em combinação com múltiplos agentes ativos. Como um exemplo de tais combinações, um composto da Fórmula I pode ser empregado em combinação com um inibidor de protease (por exemplo, paritaprevir) intensificado com ritonavir, e um inibidor de NS5A (por exemplo, ombitasvir), opcionalmente com ribavirina.[00379] In some embodiments, a compound of Formula I can be employed in combination with multiple active agents. As an example of such combinations, a compound of Formula I can be employed in combination with a protease inhibitor (eg, paritaprevir) boosted with ritonavir, and an NS5A inhibitor (eg, ombitasvir), optionally with ribavirin.

[00380] Em algumas modalidades, um composto da Fórmula I pode ser administrado em combinação com um composto selecionado a partir de interleucina 2, interleucina 6, interleucina 12, um composto que aprimora o desenvolvimento de uma resposta de célula T helper de tipo 1, RNA de interferência, RNA antissenso, imiquimode, ribaviri- na, um inibidor de IMPDH, amantadina e rimantadina.[00380] In some embodiments, a compound of Formula I can be administered in combination with a compound selected from interleukin 2, interleukin 6, interleukin 12, a compound that enhances the development of a type 1 helper T cell response, RNA interference, antisense RNA, imiquimod, ribavirin, an IMPDH inhibitor, amantadine, and rimantadine.

[00381] Os compostos da Fórmula I também podem ser usados em combinação com outros agentes terapêuticos, por exemplo, vacinas terapêuticas, agentes antifibróticos, agentes anti-inflamatórios, tais como corticosteroides ou NSAIDs, broncodilatadores, tais como ago- nistas adrenérgicos beta-2 e xantinas (por exemplo, teofilina), agentes mucolíticos, antimuscarínicos, antileucotrienos, inibidores de adesão celular (por exemplo, antagonistas de ICAM), antioxidantes (por exemplo, N-acetilcisteina), agonistas de citocina, antagonistas de citocina, tensoativos pulmonares e/ou agentes antimicrobianos. Os compostos da Fórmula I também podem ser usados em combinação com terapia de substituição de gene.[00381] The compounds of Formula I can also be used in combination with other therapeutic agents, for example therapeutic vaccines, antifibrotic agents, anti-inflammatory agents such as corticosteroids or NSAIDs, bronchodilators such as beta-2 adrenergic agonists and xanthines (eg, theophylline), mucolytic agents, antimuscarinics, antileukotrienes, cell adhesion inhibitors (eg, ICAM antagonists), antioxidants (eg, N-acetylcysteine), cytokine agonists, cytokine antagonists, lung surfactants, and /or antimicrobial agents. The compounds of Formula I can also be used in combination with gene replacement therapy.

[00382] Embora as porções químicas ativas mencionadas no presente documento como segundos agentes ativos possam ser identificadas como porções químicas ativas livres, formas de sal (que incluem com hidrogênio ou ligações de coordenação), solvatos ou como derivados não covalentes (por exemplo, quelatos, complexos e clatra- tos) de tais porções químicas ativas, deve ser entendido que os dados produtos de fármaco comerciais representativos não são limitan- tes, e porções químicas ativas livres, ou sais ou outras formas de derivado das porções químicas ativas podem ser alternativamente empregadas. Consequentemente, a referência a uma porção química ativa deve ser entendida por englobar não só a porção química ativa livre, porém, qualquer sal, solvato ou outra forma de derivado farma- cologicamente aceitável que é consistente com os parâmetros especificados de uso.[00382] Although the active chemical moieties mentioned herein as second active agents can be identified as free active chemical moieties, salt forms (which include with hydrogen or coordination bonds), solvates or as non-covalent derivatives (e.g. chelates , complexes and clathrates) of such active chemical moieties, it is to be understood that the given representative commercial drug products are not limiting, and free active chemical moieties, or salts or other derivative forms of the active chemical moieties may alternatively be maids. Accordingly, reference to an active chemical moiety should be understood to encompass not only the free active chemical moiety, but any salt, solvate or other form of pharmacologically acceptable derivative that is consistent with the specified parameters of use.

EXEMPLOSEXAMPLES

[00383] Os exemplos químicos, esquemas sintéticos e intermediários, fornecidos no presente documento são destinados a ilustrar rotas sintéticas adequadas para a preparação dos compostos da invenção (e seus intermediários), para assistir no entendimento da presente invenção. Com a manipulação e proteção apropriadas de qualquer funcionalidade química, a síntese de compostos da Fórmula I é alcançada através de métodos análogos àqueles descritos no presente documento. Grupos de proteção adequados podem ser encontrados, por exemplo, em P.G.M. Wuts e T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Edição, 2006, Wiley Interscience.[00383] The chemical examples, synthetic schemes and intermediates provided herein are intended to illustrate suitable synthetic routes for preparing the compounds of the invention (and their intermediates), to assist in the understanding of the present invention. With proper handling and protection of any chemical functionality, the synthesis of compounds of Formula I is achieved through methods analogous to those described herein. Suitable protecting groups can be found, for example, in P.G.M. Wuts and T.W. Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, 2006, Wiley Interscience.

[00384] Métodos para testar a atividade dos compostos da invenção são descritos nos exemplos. As pessoas versadas na técnica saberão de outros métodos para identificar compostos que têm atividade contra a polimerase de NS5B. Por exemplo, McKercher et al., Nucl Acids Res, 2004, 32(2):422 a 431, descreve um método para identificar compostos inibidores de NS5B; Burton JR, Everson, GT, Clin Liver Dis. 2009, 13, 453 a 465; Soriano et al., Expert Opin Pharmacother, 2013, 14, 1.161 a 1.170.[00384] Methods for testing the activity of the compounds of the invention are described in the examples. Those skilled in the art will know of other methods for identifying compounds that have activity against the NS5B polymerase. For example, McKercher et al., Nucl Acids Res, 2004, 32(2):422 to 431 describe a method to identify NS5B inhibitory compounds; Burton JR, Everson, GT, Clin Liver Dis. 2009, 13, 453 to 465; Soriano et al., Expert Opin Pharmacother, 2013, 14, 1161 to 1170.

[00385] Intermediários sintéticos foram analisados por LC-MS. Produtos finais foram analisados e confirmados por LC-MS e RMN de 1H. O método de LC-MS: o instrumento foi o espectrômetro de massa Agilent 1100 HPLC e Agilent 3200 com o detector de ESI(+). A coluna analítica usada foi uma coluna Synergi Hydro-RP (00B-4375-E0; Phe- nomenex), e os compostos foram eluídos por 3 minutos (10% a 95% de acetonitrila (ACN) em água, que contém 0,1% de ácido trifluoroacé- tico). EXEMPLO 1 3-(4-FLUOROFENIL)-3-OXOPROPANOATO DE ETILA (1-2). [00385] Synthetic intermediates were analyzed by LC-MS. Final products were analyzed and confirmed by LC-MS and 1H NMR. LC-MS method: instrument was Agilent 1100 HPLC and Agilent 3200 mass spectrometer with ESI(+) detector. The analytical column used was a Synergi Hydro-RP column (00B-4375-E0; Phenomenex), and compounds were eluted for 3 minutes (10% to 95% acetonitrile (ACN) in water, which contains 0.1 % trifluoroacetic acid). EXAMPLE 1 ETHYL 3-(4-FLUOROPHENYL)-3-OXOPROPANOATE (1-2).

[00386] A uma solução agitada de t-butóxido de potássio (323 g, 2,89 mols) em tolueno (1 L) foi adicionado carbonato dietílico (533 g, 4,51 mols) à TA, e a mistura foi aquecida a 80°C por uma hora. 1-(4- fluorofenil)-etanona (250 g, 1,80 mol) em tolueno (2 L) foi adicionado à mistura de reação lentamente e agitado a 70°C por duas horas, então, resfriado à TA e a agitação foi continuada por 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com HCl diluído, então, diluída com água e extraída com acetato etílico (EtOAc; 3 X 800 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada com Na2SO4 e concentrada. O composto bruto foi purificado através de destilação fracionária para obter 1-2 (210 g, 55% de rendimento, 1 mol) como líquido amarelo pálido. MS = 211,2 [M+1]+. 2-(4-FLUOROFENIL)-5-HIDROXIBENZOFURAN-3-CARBOXILATO DE ETILA (1-3). [00386] To a stirred solution of potassium t-butoxide (323 g, 2.89 mol) in toluene (1 L) was added diethyl carbonate (533 g, 4.51 mol) at RT, and the mixture was heated to 80°C for one hour. 1-(4-fluorophenyl)-ethanone (250 g, 1.80 mol) in toluene (2 L) was added to the reaction mixture slowly and stirred at 70 °C for two hours, then cooled to RT and stirring was continued for 16 hours. The reaction mixture was quenched with dilute HCl, then diluted with water and extracted with ethyl acetate (EtOAc; 3 X 800 mL). The combined organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude compound was purified by fractional distillation to obtain 1-2 (210 g, 55% yield, 1 mol) as a pale yellow liquid. MS = 211.2 [M+1]+. ETHYL 2-(4-FLUOROPHENYL)-5-HYDROXYBENZOFURAN-3-CARBOXYLATE (1-3).

[00387] A uma solução agitada de 3-(4-fluorofenil)-3-oxopropanoato de etila (5 g, 23 mmols) em tolueno (75 ml) foi adicionado ZnCl2 (1 M em éter dietílico) (34 ml, 34,5 mmols) lentamente a 110°C. p- Benzoquinona (3,4 g, 30,9 mmols) em tetra-hidrofurano (THF) foi adicionada gota a gota e a agitação foi continuada por 6 horas a 110°C. A mistura de reação foi resfriada à TA, água (100 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. O composto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (100 a 200 de sílica) para proporcionar 1-3 (2,6 g, 36% de rendimento) como um sólido marrom. MS = 301,0 [M+1]+. 2-(4-FLUOROFENIL)-5-ISOPROPOXIBENZOFURAN-3-CARBOXILATO DE ETILA (1-4). [00387] To a stirred solution of ethyl 3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropanoate (5 g, 23 mmol) in toluene (75 ml) was added ZnCl2 (1 M in diethyl ether) (34 ml, 34, 5 mmol) slowly at 110°C. p-Benzoquinone (3.4 g, 30.9 mmol) in tetrahydrofuran (THF) was added dropwise and stirring was continued for 6 hours at 110°C. The reaction mixture was cooled to RT, water (100 ml) was added and the mixture was extracted with EtOAc (100 ml). The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) and concentrated. The crude compound was purified by column chromatography (100 to 200 µl silica) to afford 1-3 (2.6 g, 36% yield) as a brown solid. MS = 301.0 [M+1]+. ETHYL 2-(4-FLUOROPHENYL)-5-ISOPROPOXYBENZOFURAN-3-CARBOXYLATE (1-4).

[00388] Carbonato de césio (Cs2CO3; 58,3 g, 33 mmols) foi adicionado a uma solução de 1-3 (50 g, 166,6 mmols) em dimetilformamida (DMF) (250 ml) seguido pela adição de 2-bromopropano (80 ml, 83 mmols) gota a gota. Então, a mistura de reação foi aquecida a 60°C e agitada por duas horas. Após consumo do material de partida (por TLC), a mistura de reação foi diluída com água fria (100 ml) e extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. O composto bruto foi purificado por lavagens com éter dietílico e pentano para proporcionar 1-4 (45 g, 79% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS = 343,1 [M+1]+. 2-(4-FLUOROFENIL)-5-ISOPROPÓXI-6-BENZOFURAN-3-CARBOXILATO DE ETILA (1-5). [00388] Cesium carbonate (Cs2CO3; 58.3 g, 33 mmol) was added to a solution of 1-3 (50 g, 166.6 mmol) in dimethylformamide (DMF) (250 ml) followed by the addition of 2- bromopropane (80 mL, 83 mmol) dropwise. Then, the reaction mixture was heated to 60°C and stirred for two hours. After consumption of starting material (by TLC), the reaction mixture was diluted with cold water (100 ml) and extracted with EtOAc (100 ml). The organic layer was washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude compound was purified by washings with diethyl ether and pentane to afford 1-4 (45 g, 79% yield) as an off-white solid. MS = 343.1 [M+1]+. ETHYL 2-(4-FLUOROPHENYL)-5-ISOPROPOXY-6-BENZOFURAN-3-CARBOXYLATE (1-5).

[00389] A uma solução agitada de 1-4 (45 g, 131,5 mmols) em clorofórmio (500 ml) foi adicionado gota a gota 70% de HNO3 (80 ml) em CHCl3 (200 ml) a 0°C e agitado à TA por duas horas. Após a conclusão da reação conforme indicado por TLC, a mistura foi vertida em água fria (100 ml), extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. O composto bruto foi purificado por lavagem com éter dietílico e pentano para proporcionar 1-5 (44 g, 86% de rendimento) como um sólido amarelo. 2-(4-FLUOROFENIL)-5-HIDRÓXI-6-BENZOFURAN-3-CARBOXILATO DE ETILA (1-6). [00389] To a stirred solution of 1-4 (45 g, 131.5 mmol) in chloroform (500 ml) was added dropwise 70% HNO3 (80 ml) in CHCl3 (200 ml) at 0 °C and stirred at TA for two hours. Upon completion of the reaction as indicated by TLC, the mixture was poured into cold water (100 ml), extracted with EtOAc (100 ml). The organic layer was washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude compound was purified by washing with diethyl ether and pentane to afford 1-5 (44 g, 86% yield) as a yellow solid. ETHYL 2-(4-FLUOROPHENYL)-5-HYDROXY-6-BENZOFURAN-3-CARBOXYLATE (1-6).

[00390] Tricloreto de boro (BCl3; 500 ml, 85,7 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de 1-5 (44 g, 113,3 mmols) em diclorometano (DCM; 900 ml) a 0°C e a reação foi continuada sob agitação na mesma temperatura por duas horas. Após a conclusão da reação conforme indicado por TLC, a mistura foi vertida em água fria (200 ml), extraída com DCM (2 x 300 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), secada com Na2SO4, e concentrada. O composto bruto foi purificado através de lavagens com pentano para proporcionar 1-6 (38 g, 110,14 mmol, 97%) como um sólido amarelo. MS = 344,1 [M+1]+. 2-(4-FLUOROFENIL)-6-NITRO-5-(TRIFLUOROMETILSULFONILÓXI)- BENZOFURAN-3-CARBOXILATO DE ETILA (1-7). [00390] Boron trichloride (BCl3; 500 ml, 85.7 mmol) was added to a stirred solution of 1-5 (44 g, 113.3 mmol) in dichloromethane (DCM; 900 ml) at 0 °C and at The reaction was continued under stirring at the same temperature for two hours. Upon completion of the reaction as indicated by TLC, the mixture was poured into cold water (200 ml), extracted with DCM (2 x 300 ml). The combined organic layer was washed with brine (100 mL), dried over Na 2 SO 4 , and concentrated. The crude compound was purified by pentane washes to afford 1-6 (38 g, 110.14 mmol, 97%) as a yellow solid. MS = 344.1 [M+1]+. ETHYL 2-(4-FLUOROPHENYL)-6-NITRO-5-(TRIFLUOROMETHYLSULFONYLOXY)-BENZOFURAN-3-CARBOXYLATE (1-7).

[00391] N-fenilbis(triflorometanossulfonamida) (feniltriflimida; 24,8 g, 69,5 mmols) foi adicionado a uma solução agitada de 1-6 (20 g, 57,9 mmols) em ACN/DMF (500 ml, 10:1) a 0°C e a reação foi continuada sob agitação a 0°C por duas horas. Após a conclusão da reação (por TLC), a mistura de reação foi vertida em água fria (100 ml), extraída com EtOAc (3 X 100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com água (50 ml), salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. O composto bruto lavado com pentano (100 ml) e secado para proporcionar 1-7 (27,6 g, rendimento quantitativo) como um sólido es-branquiçado. 5-CICLOPROPIL-2-(4-FLUOROFENIL)-6-NITROBENZOFURAN-3- CARBOXILATO DE ETILA (1-8). [00391] N-Phenylbis(trifluoromethanesulfonamide) (phenyltriflimide; 24.8 g, 69.5 mmol) was added to a stirred solution of 1-6 (20 g, 57.9 mmol) in ACN/DMF (500 mL, 10 :1) at 0°C and the reaction was continued under stirring at 0°C for two hours. Upon completion of the reaction (by TLC), the reaction mixture was poured into cold water (100 ml), extracted with EtOAc (3 X 100 ml). The combined organic layer was washed with water (50 ml), brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude compound washed with pentane (100 ml) and dried to afford 1-7 (27.6 g, quantitative yield) as an off-white solid. ETHYL 5-CYCLOPROPYL-2-(4-FLUOROPHENYL)-6-NITROBENZOFURAN-3-CARBOXYLATE (1-8).

[00392] A uma solução desgaseificada agitada de 1-7 (27,6 g, 57,9 mmols) em tolueno (250 ml) foi adicionado ácido borônico de ciclopro- pila (7,46 g, 86,79 mmols), brometo de sódio (6,14 g, 59,6 mmols), flu- oreto de potássio (11,4 g, 191,52 mmols). Após desgaseificar por 20 minutos, Pd(PPh3)4 (2 g, 1,73 mmol) foi adicionado e a reação foi continuada sob agitação a 110°C por 16 horas. Após a conclusão da reação ter sido indicada por TLC, a mistura foi vertida em água fria (500 ml), extraída com EtOAc (3 X 250 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), secada com Na2SO4, e concentrada. O composto bruto foi purificado por cromatografia de coluna (230 a 400 sílica) com o uso de 13% de DCM em hexano para proporcionar 1-8 (8 g, 21,68 mmols, 38% de rendimento) como um sólido amarelo. MS = 370 [M+1]+. 6-AMINO-5-CICLOPROPIL-2-(4-FLUOROFENIL)BENZOFURAN-3- CARBOXILATO DE ETILA (1-9). [00392] To a stirred degassed solution of 1-7 (27.6 g, 57.9 mmol) in toluene (250 ml) was added cyclopropyl boronic acid (7.46 g, 86.79 mmol), bromide sodium hydroxide (6.14 g, 59.6 mmol), potassium fluoride (11.4 g, 191.52 mmol). After degassing for 20 minutes, Pd(PPh3)4 (2 g, 1.73 mmol) was added and the reaction was continued under stirring at 110°C for 16 hours. After completion of the reaction was indicated by TLC, the mixture was poured into cold water (500 ml), extracted with EtOAc (3 X 250 ml). The combined organic layer was washed with brine (100 mL), dried over Na 2 SO 4 , and concentrated. The crude compound was purified by column chromatography (230 to 400 silica) using 13% DCM in hexane to afford 1-8 (8 g, 21.68 mmol, 38% yield) as a yellow solid. MS = 370 [M+1]+. ETHYL 6-AMINO-5-CYCLOPROPYL-2-(4-FLUOROPHENYL)BENZOFURAN-3-CARBOXYLATE (1-9).

[00393] A uma solução agitada de 1-8 (5.7 g, 15,43 mmols) em uma mistura de metanol (MeOH), THF e água (3:3:1) foi adicionada poeira de zinco (4,03 g, 61,73 mmols) e NH4Cl à TA e a mistura foi aquecida a 80°C por 6 horas. Após a conclusão da reação conforme indicado por TLC, a mistura foi filtrada através de filtro de celite, lavada com EtOAc. Filtrado concentrado sob pressão reduzida, resíduo bruto foi diluído com EtOAc (100 ml) e lavado com água (100 ml), salmoura (50 ml), secado com Na2SO4 e concentrado. O composto bruto foi lavado com pentano (30 ml) para proporcionar 1-9 (5,2 g, quantitativo) como um sólido laranja. MS = 340 [M+1]+. 5-CICLOPROPIL-2-(4-FLUOROFENIL)-6-(N-(METILSULFONIL)- METILSULFONAMIDO)-BENZOFURAN-3-CARBOXILATO DE ETILA (1-10). [00393] To a stirred solution of 1-8 (5.7 g, 15.43 mmol) in a mixture of methanol (MeOH), THF and water (3:3:1) was added zinc dust (4.03 g, 61.73 mmol) and NH4Cl at RT and the mixture was heated at 80°C for 6 hours. Upon completion of the reaction as indicated by TLC, the mixture was filtered through a celite pad, washed with EtOAc. Filtered concentrated under reduced pressure, crude residue was diluted with EtOAc (100 ml) and washed with water (100 ml), brine (50 ml), dried with Na 2 SO 4 and concentrated. The crude compound was washed with pentane (30 ml) to afford 1-9 (5.2 g, quantitative) as an orange solid. MS = 340 [M+1]+. ETHYL 5-CYCLOPROPYL-2-(4-FLUOROPHENYL)-6-(N-(METHYLSULFONYL)-METHYLSULFONAMIDO)-BENZOFURAN-3-CARBOXYLATE (1-10).

[00394] A uma solução agitada de 1-9 (5,2 g, 15,33 mmols) em DCM (70 ml) foi adicionado mesilcloreto (2,72 ml, 35,2 mmols), trieti- lamina (11,62 ml, 76,66 mmols) a 0°C e a reação foi continuada sob agitação à TA por duas horas. Após a conclusão do material de partida conforme indicado por TLC, a mistura foi vertida em água fria (50 ml), extraída com DCM (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada para proporcionar 1-10 (6 g, 79% de rendimento) como um sólido laranja. MS = 496,4 [M+1]+. ÁCIDO 5-CICLOPROPIL-2-(4-FLUOROFENIL)-6- (METILSULFONAMIDO)BENZOFURAN-3-CARBOXÍLICO (1-11). [00394] To a stirred solution of 1-9 (5.2 g, 15.33 mmol) in DCM (70 ml) was added mesylchloride (2.72 ml, 35.2 mmol), triethylamine (11.62 ml, 76.66 mmol) at 0°C and the reaction was continued under stirring at RT for two hours. Upon completion of starting material as indicated by TLC, the mixture was poured into cold water (50 ml), extracted with DCM (100 ml). The organic layer was washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to afford 1-10 (6 g, 79% yield) as an orange solid. MS = 496.4 [M+1]+. 5-CYCLOPROPYL-2-(4-FLUOROPHENYL)-6-(METHYLSULFONAMIDO)BENZOFURAN-3-CARBOXYLIC ACID (1-11).

[00395] A uma solução agitada de 1-10 (6 g, 12,12 mmols) em uma mistura de MeOH, THF e H2O (3:3:1, 75 ml) foi adicionado NaOH (1,93 g, 48,48 mmols) à TA e agitado por 6 horas a 80°C. Após a conclusão da reação conforme indicado por TLC, a mistura de reação foi concentrada para remover materiais voláteis orgânicos, o composto bruto foi diluído com água (20 ml), e neutralizado com o uso de 1 N de HCl (pH ~3 a 4), extraído com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. O composto bruto foi lavado com pentano para proporcionar 1-11 (4,9 g, quantitativo) como um sólido esbranquiçado. MS = 390,1 [M+1]+. 5-CICLOPROPIL-2-(4-FLUOROFENIL)-N-METIL-6- (METILSULFONAMIDO)BENZOFURAN-3-CARBOXAMIDA (1-12). [00395] To a stirred solution of 1-10 (6 g, 12.12 mmol) in a mixture of MeOH, THF and H2O (3:3:1, 75 ml) was added NaOH (1.93 g, 48, 48 mmol) at RT and stirred for 6 hours at 80°C. After completion of the reaction as indicated by TLC, the reaction mixture was concentrated to remove organic volatiles, the crude compound was diluted with water (20 mL), and neutralized using 1 N HCl (pH ~3 to 4 ), extracted with EtOAc (100 ml). The organic layer was washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude compound was washed with pentane to afford 1-11 (4.9 g, quantitative) as an off-white solid. MS = 390.1 [M+1]+. 5-CYCLOPROPYL-2-(4-FLUOROPHENYL)-N-METHYL-6-(METHYLSULFONAMIDO)BENZOFURAN-3-CARBOXAMIDE (1-12).

[00396] A uma solução de 1-11 (14 g, 35,9 mmols) em DCM (150 ml) foi adicionado HATU (27,3 g, 71,9 mmols), DIPEA (18,8 ml, 107,9 mmols) a 0 °C e a reação foi continuada sob agitação à TA por 16 horas. Após a conclusão da reação conforme indicado por TLC, a mistura foi vertida em água fria (100 ml), extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml), salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. O composto bruto foi purificado por cro- matografia de coluna (100 a 200 sílica) e lavagens com DCM e pentano para proporcionar 1-12 (11 g, 75,8% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS = 403,5 [M+H]+. EXEMPLO 2 1-(3-BROMOMETIL-FENIL)-ETANONA (2-2A). [00396] To a solution of 1-11 (14 g, 35.9 mmol) in DCM (150 ml) was added HATU (27.3 g, 71.9 mmol), DIPEA (18.8 ml, 107.9 mmol) mmols) at 0 °C and the reaction was continued under stirring at RT for 16 hours. Upon completion of the reaction as indicated by TLC, the mixture was poured into cold water (100 ml), extracted with EtOAc (100 ml). The organic layer was washed with water (50 ml), brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude compound was purified by column chromatography (100 to 200 silica) and washes with DCM and pentane to afford 1-12 (11 g, 75.8% yield) as an off-white solid. MS = 403.5 [M+H]+. EXAMPLE 2 1-(3-BROMOMETHYL-PHENYL)-ETHANONE (2-2A).

[00397] A uma solução agitada de 1-m-toliletanona 2-1A (25 g, 186,43 mmols) em ACN (ACN; 200 ml) foi adicionado NBS (36,4 g, 205,07 mmols) e azoisobutironitrila (AIBN; 3,06 g, 18,64 mmols) à temperatura ambiente (ambiente; TA). A mistura de reação foi aquecida a 90°C por 6 horas (hora) sob atmosfera de N2. O solvente de mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto lavado com tolueno (500 ml) e o precipitado foi filtrado (NBS). O filtrado evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foram purificados por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 3% de EtOAc (EtOAc) em éter de petróleo (éter pet.) para proporcionar 2- 2A (27,6 g, 129,57 mmol, 70% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 213,0 (M+1)+. A etapa-A acima foi adaptada com o uso de 1-p-tolil-etanona 2-1b para preparar 2-2b. 2-(2-(TETRAHIDRO-2H-PIRAN-2-ILÓXI)-ETÓXI)-ETANOL (2-4A). [00397] To a stirred solution of 1-m-tolylethanone 2-1A (25 g, 186.43 mmol) in ACN (ACN; 200 mL) was added NBS (36.4 g, 205.07 mmol) and azoisobutyronitrile ( AIBN; 3.06 g, 18.64 mmol) at room temperature (room; RT). The reaction mixture was heated at 90°C for 6 hours (hour) under N2 atmosphere. The reaction mixture solvent was evaporated under reduced pressure and the crude residue washed with toluene (500 ml) and the precipitate filtered (NBS). The filtrate evaporated under reduced pressure and the crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 3% EtOAc (EtOAc) in petroleum ether (pet. ether) to afford 2-2A (27.6 g, 129.57 mmol, 70% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 213.0 (M+1)+. Step-A above was adapted using 1-p-tolyl-ethanone 2-1b to prepare 2-2b. 2-(2-(TETRAHYDRO-2H-PYRAN-2-YLOXY)-ETHOXY)-ETHANOL (2-4A).

[00398] A uma solução agitada de 2,2'-oxidietanol 2-3A (30 g, 282,70 mmols) em DCM (900 ml) foi adicionado diidropirano (DHP; 20,6 ml, 226,16 mmols) e piridínio p-toluenossulfonato (PTSA; 5,3 g, 28,27 mmols) a 0°C e agitado à TA por 4 horas. A mistura de reação foi diluída com água (600 ml), extraída com CH2Cl2 (3 X 800 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 100 ml) e secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 2% de MeOH (MeOH) em DCM para proporcionar 2-4A (16 g, 84,21 mmols, 30% de rendimento) como um líquido espesso amarelo. A etapa-B foi adaptada substituindo-se 2-3b através de 2-3e por 2-3a, para preparar os seguintes compostos de tetrahidro-2h-pirano (thp): [00398] To a stirred solution of 2,2'-oxydiethanol 2-3A (30 g, 282.70 mmol) in DCM (900 ml) was added dihydropyran (DHP; 20.6 ml, 226.16 mmol) and pyridinium p-toluenesulfonate (PTSA; 5.3 g, 28.27 mmol) at 0°C and stirred at RT for 4 hours. The reaction mixture was diluted with water (600 mL), extracted with CH 2 Cl 2 (3 X 800 mL), the combined organic layers were washed with brine (2 X 100 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 2% MeOH (MeOH) in DCM to afford 2-4A (16 g, 84.21 mmol, 30% yield) as a thick yellow liquid . Step-B was adapted by replacing 2-3b through 2-3e with 2-3a to prepare the following tetrahydro-2h-pyran (thp) compounds:

[00399] 2-3B (30 g, 0,2 mmol) foi usado para preparar 2-4B (10 g, 21% de rendimento).[00399] 2-3B (30 g, 0.2 mmol) was used to prepare 2-4B (10 g, 21% yield).

[00400] 2-3C (30 g, 0,15 mmol) foi usado para preparar 2-4C (7 g, 16% de rendimento).[00400] 2-3C (30 g, 0.15 mmol) was used to prepare 2-4C (7 g, 16% yield).

[00401] 2-3D (10 g, 42,0 mmols) foi usado para preparar 2-4D (3,01 g, 22,2% de rendimento).[00401] 2-3D (10 g, 42.0 mmol) was used to prepare 2-4D (3.01 g, 22.2% yield).

[00402] 2-3E (10 g, 35,0 mmols) foi usado para preparar 2-4E (4,02 g, 30,8% de rendimento). 1-(3-(2-(2-TETRA-2H-PIRAN-2-ILÓXI)-ETÓXI)-ETÓXI)-METIL)- FENIL)-ETANONA (2-5A). [00402] 2-3E (10 g, 35.0 mmol) was used to prepare 2-4E (4.02 g, 30.8% yield). 1-(3-(2-(2-TETRA-2H-PYRAN-2-YLOXY)-ETHOXY)-ETOXY)-METHYL)-PHENYL)-ETHANONE (2-5A).

[00403] A uma solução agitada de 1-(3-(bromometil)-fenil)-etanona 2-2A (8 g, 42,1 mmols) em THF (50 ml) foi adicionado NaH (1,6 g, 42,1 mmols) a 0°C, e reação foi continuada à TA por 30 minutos, 2-4A (9,3 g, 44,2 mmols) em THF (30 ml) foi adicionado à mistura de reação a 0°C por 5 minutos e reação foi continuada à TA por 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida com água fria (100 ml) e extraída com EtO- Ac (3 X 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 200 ml), salmoura (150 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 20% de EtOAc/hexanos para proporcionar 2-5A (3,8 g, 11,80 mmols, 28% de rendimento) como um líquido espesso amarelo. MS (ESI): m/z 344,9 (M+23)+. A etapa-C foi adaptada substituindo-se 2-4b através de 2-4e por 2-4a, respectivamente, para preparar os seguintes compostos: [00403] To a stirred solution of 1-(3-(bromomethyl)-phenyl)-ethanone 2-2A (8 g, 42.1 mmol) in THF (50 mL) was added NaH (1.6 g, 42, 1 mmol) at 0°C, and reaction was continued at RT for 30 minutes, 2-4A (9.3 g, 44.2 mmol) in THF (30 ml) was added to the reaction mixture at 0°C for 5 minutes and reaction was continued at RT for 16 hours. The reaction mixture was quenched with cold water (100 ml) and extracted with EtO-Ac (3 X 200 ml). The combined organic layers were washed with water (2 X 200 ml), brine (150 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 20% EtOAc/hexanes to afford 2-5A (3.8 g, 11.80 mmol, 28% yield) as a thick yellow liquid. MS (ESI): m/z 344.9 (M+23)+. The C-step was adapted by replacing 2-4b through 2-4e with 2-4a, respectively, to prepare the following compounds:

[00404] 2-4B (1,3 g, 5,0 mmols) foi usado para preparar 2-5B (3,8 g, 28% de rendimento).[00404] 2-4B (1.3 g, 5.0 mmol) was used to prepare 2-5B (3.8 g, 28% yield).

[00405] 2-4C (2,5 g, 9,027 mmols) foi usado para preparar 2-5C (1,7 g, 46% de rendimento). MS (ESI): m/z 428,2 (M+18)+.[00405] 2-4C (2.5 g, 9.027 mmol) was used to prepare 2-5C (1.7 g, 46% yield). MS (ESI): m/z 428.2 (M+18)+.

[00406] 2-4D (3,0 g, 9,32 mmols) foi usado para preparar 2-5D (1,51g, 35,7% de rendimento). MS (ESI): m/z 477,2 (M+23)+.[00406] 2-4D (3.0 g, 9.32 mmol) was used to prepare 2-5D (1.51 g, 35.7% yield). MS (ESI): m/z 477.2 (M+23)+.

[00407] 2-4E (3,0 g, 8,19 mmols) foi usado para preparar 2-5E (1,71g, 41,2% de rendimento).[00407] 2-4E (3.0 g, 8.19 mmol) was used to prepare 2-5E (1.71g, 41.2% yield).

[00408] A etapa-C também foi adaptada substituindo-se 2-2b por 2- 2a, juntamente com 2-4a através de 2-4e, respectivamente, para preparar os seguintes compostos: [00408] The C-step was also adapted by replacing 2-2b with 2-2a, along with 2-4a through 2-4e, respectively, to prepare the following compounds:

[00409] 2-4A (1,6 g, 8,4 mmols) foi usado para preparar 2-5F (910 mg, 32% de rendimento). MS (ESI): m/z 340,2 (M+18)+.[00409] 2-4A (1.6 g, 8.4 mmol) was used to prepare 2-5F (910 mg, 32% yield). MS (ESI): m/z 340.2 (M+18)+.

[00410] 2-4B (1,4 g, 5,0 mmols) foi usado para preparar 2-5G (790 mg, 38% de rendimento).[00410] 2-4B (1.4 g, 5.0 mmol) was used to prepare 2-5G (790 mg, 38% yield).

[00411] 2-4C (1,3 g, 4,67 mmols) foi usado para preparar 2-5H (750 mg, 38% de rendimento).[00411] 2-4C (1.3 g, 4.67 mmol) was used to prepare 2-5H (750 mg, 38% yield).

[00412] 2-4D (1,5 g, 4,658 mmols) foi usado para preparar 2-5I (950 mg, 45% de rendimento). MS (ESI): m/z 472,3 (M+18)+.[00412] 2-4D (1.5 g, 4.658 mmol) was used to prepare 2-5I (950 mg, 45% yield). MS (ESI): m/z 472.3 (M+18)+.

[00413] 2-4E (1,8 g, 4,92 mmols) foi usado para preparar 2-5J (1,02 g, 41% de rendimento). MS (ESI): m/z 516,3 (M+18)+. 1- (3-(2-(2-HIDROXIETÓXI)-ETÓXI)-METIL)-FENIL)-ETANONA (2-6A). [00413] 2-4E (1.8 g, 4.92 mmol) was used to prepare 2-5J (1.02 g, 41% yield). MS (ESI): m/z 516.3 (M+18)+. 1-(3-(2-(2-HYDROXYETHOXY)-ETHOXY)-METHYL)-PHENYL)-ETHANONE (2-6A).

[00414] A uma solução agitada de 2-5A (3,8 g, 11,8 mmols) em MeOH (40 ml) foi adicionado p-toluenossulfonato de piridínio (PPTS; 0,59 g, 2,30 mmols) a 0°C e agitado à TA por 16 horas. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi extraído com EtOAc (3 X 150 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 5% de acetona: em DCM para proporcionar 2-6A (1,4 g, 5,88 mmol, 50% de rendimento) como um líquido gomoso. MS (ESI): m/z 239,0 (M+1)+.[00414] To a stirred solution of 2-5A (3.8 g, 11.8 mmol) in MeOH (40 ml) was added pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS; 0.59 g, 2.30 mmol) at 0 °C and stirred at RT for 16 hours. Solvents were distilled off under reduced pressure. The obtained residue was extracted with EtOAc (3 X 150 ml). The combined organic layer was washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 5% acetone: in DCM to afford 2-6A (1.4 g, 5.88 mmol, 50% yield) as a gummy liquid. MS (ESI): m/z 239.0 (M+1)+.

[00415] O procedimento acima foi adaptado para preparar os com- postos a seguir: [00415] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00416] 2-5B (720 mg, 5,0 mmols) foi usado para preparar 2-6B (589 mg, 84% de rendimento). MS não coletado.[00416] 2-5B (720 mg, 5.0 mmol) was used to prepare 2-6B (589 mg, 84% yield). MS not collected.

[00417] 2-5C (1,7 g, 4,146 mmols) foi usado para preparar 2-6C (1,2 g, 89%). MS (ESI): m/z 327,1 (M+1)+.[00417] 2-5C (1.7 g, 4.146 mmol) was used to prepare 2-6C (1.2 g, 89%). MS (ESI): m/z 327.1 (M+1)+.

[00418] 2-5D (1,5 g, 3,3 mmols) foi usado para preparar 2-6D (850 mg, 70%). MS (ESI): m/z 371,1 (M+1)+.[00418] 2-5D (1.5 g, 3.3 mmol) was used to prepare 2-6D (850 mg, 70%). MS (ESI): m/z 371.1 (M+1)+.

[00419] 2-5E (1,7 g, 3,4 mmols) foi usado para preparar 2-6E (1,1 g, 78%). MS (ESI): m/z 415,2 (M+1)+.[00419] 2-5E (1.7 g, 3.4 mmol) was used to prepare 2-6E (1.1 g, 78%). MS (ESI): m/z 415.2 (M+1)+.

[00420] 2-5F (900 mg, 2,8 mmols) foi usado para preparar 2-6F (650 mg, 97%). MS (ESI): m/z 239,1 (M+1)+.[00420] 2-5F (900 mg, 2.8 mmol) was used to prepare 2-6F (650 mg, 97%). MS (ESI): m/z 239.1 (M+1)+.

[00421] 2-5G (790 mg, 2,1 mmols) foi usado para preparar 2-6G (600 mg, 92%). MS (ESI): m/z 283,1 (M+1)+.[00421] 2-5G (790 mg, 2.1 mmol) was used to prepare 2-6G (600 mg, 92%). MS (ESI): m/z 283.1 (M+1)+.

[00422] 2-5H (1,3 g, 4,67 mmols) foi usado para preparar 2-6H (750 mg, 38%). MS (ESI): m/z 412 (M+1)+.[00422] 2-5H (1.3 g, 4.67 mmol) was used to prepare 2-6H (750 mg, 38%). MS (ESI): m/z 412 (M+1)+.

[00423] 2-5I (950 mg, 2,092 mmols) foi usado para preparar 2-6I (560 mg, 72%). MS (ESI): m/z 369,3 (M+1)+.[00423] 2-5I (950 mg, 2.092 mmol) was used to prepare 2-6I (560 mg, 72%). MS (ESI): m/z 369.3 (M+1)+.

[00424] 2-5J (1,02 g, 2 mmols) foi usado para preparar 2-6J (800 mg, 94%). MS (ESI): m/z 415,2 (M+1)+. METANOSSULFONATO DE 2-(2-(3-ACETILBENZILÓXI)-ETÓXI)- ETILA (2-7A). [00424] 2-5J (1.02 g, 2 mmol) was used to prepare 2-6J (800 mg, 94%). MS (ESI): m/z 415.2 (M+1)+. ETHYL 2-(2-(3-ACETYLBENZYLOXY)-ETHOXY)-METHANESULFONATE (2-7A).

[00425] Cloreto de metanossulfonila (0,7 ml, 8,80 mmols) foi adicionado a uma solução de 2-6A (1,4 g, 5,88 mmols) em DCM (50 ml) e trietilamina (2,5 ml, 17,6 mmols) a 0°C e agitado à TA durante uma hora. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml), extraída com DCM (3 X 100 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 ml), secada com Na2SO4, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 30% de EtOAc em hexanos para proporcionar 2-7A (1,8 g, 5,69 mmols, 97% de rendimento) como líquido gomoso. MS (ESI): m/z 316,8 (M+1)+.[00425] Methanesulfonyl chloride (0.7 ml, 8.80 mmol) was added to a solution of 2-6A (1.4 g, 5.88 mmol) in DCM (50 ml) and triethylamine (2.5 ml , 17.6 mmol) at 0 °C and stirred at RT for one hour. The reaction mixture was diluted with water (50 ml), extracted with DCM (3 X 100 ml). The combined organic layer was washed with brine (100 mL), dried over Na 2 SO 4 , and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtOAc in hexanes to afford 2-7A (1.8 g, 5.69 mmol, 97% yield) as a gummy liquid. MS (ESI): m/z 316.8 (M+1)+.

[00426] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir: [00426] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00427] 2-6B (700 mg, 2,4 mmols) foi usado para preparar 2-7B (650 mg, 68%). MS (ESI): m/z 361,1 (M+1)+.[00427] 2-6B (700 mg, 2.4 mmol) was used to prepare 2-7B (650 mg, 68%). MS (ESI): m/z 361.1 (M+1)+.

[00428] 2-6C (400 mg, 1,226 mmol) foi usado para preparar 2-7C (420 mg, 85%). MS não coletado.[00428] 2-6C (400 mg, 1.226 mmol) was used to prepare 2-7C (420 mg, 85%). MS not collected.

[00429] 2-6D (850 mg, 2,29 mmols) foi usado para preparar 2-7D (800 mg, 78%). MS (ESI): m/z 466,2 (M+18)+.[00429] 2-6D (850 mg, 2.29 mmol) was used to prepare 2-7D (800 mg, 78%). MS (ESI): m/z 466.2 (M+18)+.

[00430] 2-6E (500 mg, 2,29 mmols) foi usado para preparar 2-7E (460 mg, 70%). MS não coletado.[00430] 2-6E (500 mg, 2.29 mmol) was used to prepare 2-7E (460 mg, 70%). MS not collected.

[00431] 2-6F (650 mg, 2,7 mmols) foi usado para preparar 2-7F (660 mg, 76%). MS (ESI): m/z 317 (M+1)+.[00431] 2-6F (650 mg, 2.7 mmol) was used to prepare 2-7F (660 mg, 76%). MS (ESI): m/z 317 (M+1)+.

[00432] 2-6G (600 mg, 2,1 mmols) foi usado para preparar 2-7G (540 mg, 72%). MS (ESI): m/z 361,0 (M+1)+.[00432] 2-6G (600 mg, 2.1 mmol) was used to prepare 2-7G (540 mg, 72%). MS (ESI): m/z 361.0 (M+1)+.

[00433] 2-6H (600 mg, 1,46 mmol) foi usado para preparar 2-7H (460 mg, 78%). MS não coletado.[00433] 2-6H (600 mg, 1.46 mmol) was used to prepare 2-7H (460 mg, 78%). MS not collected.

[00434] 2-6I (560 mg, 1,513 mmol) foi usado para preparar 2-7I (600 mg, 88%). MS (ESI): m/z 466,3 (M+18)+.[00434] 2-6I (560 mg, 1.513 mmol) was used to prepare 2-7I (600 mg, 88%). MS (ESI): m/z 466.3 (M+18)+.

[00435] 2-6J (800 mg, 1,92 mmol) foi usado para preparar 2-7J (610 mg, 64%). MS (ESI): m/z 493,1 (M+1)+. 6-(N-(2-(2-(3-ACETIL-BENZILÓXI)-ETÓXI)-ETIL)-METILSULFONAMIDO)-5- CICLOPROPIL-2-(4-FLUOROFENIL)-N-METILBENZOFURAN-3- CARBOXAMIDA (2-8A). [00435] 2-6J (800 mg, 1.92 mmol) was used to prepare 2-7J (610 mg, 64%). MS (ESI): m/z 493.1 (M+1)+. 6-(N-(2-(2-(3-ACETYL-BENZYLOXY)-ETHOXY)-ETHYL)-METHYLSULFONAMIDO)-5-CYCLOPROPYL-2-(4-FLUOROPHENYL)-N-METHYLBENZOFURAN-3-CARBOXAMIDE (2- 8A).

[00436] A uma solução agitada de [1-12] (1,6 g, 4,00 mmols) em DMF (40 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,6 g, 11,90 mmols) seguido por 2-7A (1,8 g, 5,60 mmols), quantidade catalítica de iodeto de tetrabutilamônio a 80°C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (75 ml), lavada com água (2 X 40 ml), salmoura (25 ml) e secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) com o uso de 2% de MeOH-DCM para proporcionar 2-8A (1,3 g, 2,09 mmol, 42% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 622,9 (M+1)+.[00436] To a stirred solution of [1-12] (1.6 g, 4.00 mmol) in DMF (40 ml) was added potassium carbonate (1.6 g, 11.90 mmol) followed by 2- 7A (1.8 g, 5.60 mmol), catalytic amount of tetrabutylammonium iodide at 80°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EtOAc (75 mL), washed with water (2 X 40 mL), brine (25 mL) and dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 2% MeOH-DCM to afford 2-8A (1.3 g, 2.09 mmol, 42% yield) as an off-white solid . MS (ESI): m/z 622.9 (M+1)+.

[00437] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00437] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00438] Metilamida de ácido 6-[(2-{2-[2-(3-Acetil-benzilóxi)- etóxi]-etóxi}-etil)-metanossulfonil-amino]-5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-benzofuran-3-carboxílico (2-8B). 2-7B (535 mg, 1,4 mmol) foi usado para preparar 2-8B (518 mg, 63%). MS (ESI): m/z 667,2 (M+1)+. [00438] 6-[(2-{2-[2-(3-Acetyl-benzyloxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethyl)-methanesulfonyl-amino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro) methylamide -phenyl)-benzofuran-3-carboxylic acid (2-8B). 2-7B (535 mg, 1.4 mmol) was used to prepare 2-8B (518 mg, 63%). MS (ESI): m/z 667.2 (M+1)+.

[00439] Metilamida de ácido 6-{[2-(2-{2-[2-(3-Acetil-benzilóxi)- etóxi]-etóxi}-etóxi)-etil]-metanossulfonil-amino}-5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-benzofuran-3-carboxílico (2-8C). 2-7C (380 mg, 0,940 mmol) foi usado para preparar 2-8C (320 mg, 57%). MS (ESI): m/z 711,1 (M+1)+. [00439] 6-{[2-(2-{2-[2-(3-Acetyl-benzyloxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino}-5-cyclopropyl- 2-(4-Fluoro-phenyl)-benzofuran-3-carboxylic acid (2-8C). 2-7C (380 mg, 0.940 mmol) was used to prepare 2-8C (320 mg, 57%). MS (ESI): m/z 711.1 (M+1)+.

[00440] Metilamida de ácido 6-({2-[2-(2-{2-[2-(3-acetil-benzilóxi)- etóxi]-etóxi}-etóxi)-etóxi]-etil}-metanossulfonil-amino)-5- ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-benzofuran-3-carboxílico (2-8D). 2-7D (536 mg, 1,19 mmol) foi usado para preparar 2-8D (550 mg, 73%). MS (ESI): m/z 755,2 (M+1)+. [00440] 6-({2-[2-(2-{2-[2-(3-Acetyl-benzyloxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethyl}-methanesulfonyl-amino acid methylamide )-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-benzofuran-3-carboxylic acid (2-8D). 2-7D (536 mg, 1.19 mmol) was used to prepare 2-8D (550 mg, 73%). MS (ESI): m/z 755.2 (M+1)+.

[00441] Metilamida de ácido 6-[(2-{2-[2-(2-{2-[2-(3-acetil- benzilóxi)-etóxi]-etóxi}-etóxi)-etóxi]-etóxi}-etil)-metanossulfonil- amino]-5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-benzofuran-3-carboxílico (2- 8E). 2-7E (411 mg, 0,83 mmol) foi usado para preparar 2-8E (402 mg, 64%). MS (ESI): m/z 799,2 (M+1)+. [00441] 6-[(2-{2-[2-(2-{2-[2-(3-acetyl-benzyloxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}- acid methylamide ethyl)-methanesulfonyl-amino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-benzofuran-3-carboxylic acid (2-8E). 2-7E (411 mg, 0.83 mmol) was used to prepare 2-8E (402 mg, 64%). MS (ESI): m/z 799.2 (M+1)+.

[00442] Metilamida de ácido 6-({2-[2-(4-Acetil-benzilóxi)-etóxi]- etil}-metanossulfonil-amino)-5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)- benzofuran-3-carboxílico (2-8F). 2-7F (377 mg, 1,19 mmol) foi usado para preparar 2-8F (460 mg, 75%). MS (ESI): m/z 623,2 (M+1)+. [00442] 6-({2-[2-(4-Acetyl-benzyloxy)-ethoxy]-ethyl}-methanesulfonyl-amino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-benzofuran- acid methylamide 3-carboxylic acid (2-8F). 2-7F (377 mg, 1.19 mmol) was used to prepare 2-8F (460 mg, 75%). MS (ESI): m/z 623.2 (M+1)+.

[00443] Metilamida de ácido 6-[(2-{2-[2-(4-Acetil-benzilóxi)- etóxi]-etóxi}-etil)-metanossulfonil-amino]-5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-benzofuran-3-carboxílico (2-9G): 2-7G (429 mg, 1,1 mmol) foi usado para preparar 2-8G (420 mg, 65%). MS (ESI): m/z 665,6 (M+1)+. [00443] 6-[(2-{2-[2-(4-Acetyl-benzyloxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethyl)-methanesulfonyl-amino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro) methylamide -phenyl)-benzofuran-3-carboxylic acid (2-9G): 2-7G (429 mg, 1.1 mmol) was used to prepare 2-8G (420 mg, 65%). MS (ESI): m/z 665.6 (M+1)+.

[00444] Metilamida de ácido 6-{[2-(2-{2-[2-(4-acetil-benzilóxi)- etóxi]-etóxi}-etóxi)-etil]-metanossulfonil-amino}-5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-benzofuran-3-carboxílico (2-8H): 2-7H (1,18 g, 3,61 mmol) foi usado para preparar 2-8H (1,4 g, quantitativo). MS (ESI): m/z 711,3 (M+1)+. [00444] 6-{[2-(2-{2-[2-(4-Acetyl-benzyloxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethyl]-methanesulfonyl-amino}-5-cyclopropyl- 2-(4-Fluoro-phenyl)-benzofuran-3-carboxylic acid (2-8H): 2-7H (1.18 g, 3.61 mmol) was used to prepare 2-8H (1.4 g, quantitative) . MS (ESI): m/z 711.3 (M+1)+.

[00445] Metilamida de ácido 6-({2-[2-(2-{2-[2-(4-acetil-benzilóxi)- etóxi]-etóxi}-etóxi)-etóxi]-etil}-metanossulfonil-amino)-5- ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-benzofuran-3-carboxílico (2-8I). 2-7I (434 mg, 0,970 mmol) foi usado para preparar 2-8I (300 mg, 53%). MS (ESI): m/z 755,3 (M+1)+. [00445] 6-({2-[2-(2-{2-[2-(4-Acetyl-benzyloxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethyl}-methanesulfonyl-amino acid methylamide )-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-benzofuran-3-carboxylic acid (2-8I). 2-7I (434 mg, 0.970 mmol) was used to prepare 2-8I (300 mg, 53%). MS (ESI): m/z 755.3 (M+1)+.

[00446] Metilamida de ácido 6-[(2-{2-[2-(2-{2-[2-(4-acetil benzilóxi)-etóxi]-etóxi}-etóxi)-etóxi]-etóxi}-etil)-metanossulfonil- amino]-5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-benzofuran-3-carboxílico (2- 8J). 2-7J (440 mg, 0,89 mmol) foi usado para preparar 2-8J (350 mg, 58%). MS (ESI): m/z 799,3 (M+1)+. [00446] 6-[(2-{2-[2-(2-{2-[2-(4-acetyl benzyloxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethyl acid methylamide )-methanesulfonyl-amino]-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-benzofuran-3-carboxylic acid (2-8J). 2-7J (440 mg, 0.89 mmol) was used to prepare 2-8J (350 mg, 58%). MS (ESI): m/z 799.3 (M+1)+.

[00447] Éster etílico de ácido 4-{3-2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etoximetil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-9A). [00447] 4-{3-2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy acid ethyl ester )-ethoxymethyl]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-9A).

[00448] A uma solução agitada de 2-8A (0,35 g, 0,56 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado hexametildissilazano de potássio a -78°C e a mistura de reação foi aquecida a -55°C por uma hora. Oxalato de dieti- la foi adicionado à mistura de reação a -78°C e a mistura de reação foi aquecida a -55°C por duas horas sob atmosfera de nitrogênio. A reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio, e extraída com EtOAc (3 X 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 20 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash que usa sílica neutra (100 a 200 sílica) a 2% de MeOH-DCM para proporcionar (0,7 g, composto bruto) 2-9A como um sólido gomoso marrom. MS (ESI): m/z 721,1 (M-1)+.[00448] To a stirred solution of 2-8A (0.35 g, 0.56 mmol) in THF (5 ml) was added potassium hexamethyldisilazane at -78 °C and the reaction mixture was warmed to -55 °C for an hour. Diethyl oxalate was added to the reaction mixture at -78°C and the reaction mixture was heated at -55°C for two hours under a nitrogen atmosphere. The reaction was quenched with ammonium chloride solution, and extracted with EtOAc (3 X 40 mL). The combined organic layers were washed with brine (2 X 20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography using neutral silica (100 to 200 silica) in 2% MeOH-DCM to afford (0.7 g, crude compound) 2-9A as a brown gummy solid. MS (ESI): m/z 721.1 (M-1)+.

[00449] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00449] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00450] Éster etílico de ácido 4-(3-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-etóxi)-etóxi]-etoximetil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-9B): 2-8B (100 mg, 0,15 mmol) foi usado para preparar 2-9B (60 mg, bruto). MS (ESI): m/z 767,2 (M+1)+. [00450] 4-(3-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-) ethyl ester amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-9B): 2-8B (100 mg, 0.15 mmol) was used to prepare 2-9B (60 mg, crude). MS (ESI): m/z 767.2 (M+1)+.

[00451] Éster etílico de ácido 4-[3-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-etóxi)-etóxi]-etóxi}-etoximetil)-fenil]-2-hidróxi-4-oxo-but-2- enoico (2-9C): 2-8C (160 mg, 0,225 mmol) foi usado para preparar 29C (110 mg, bruto). MS (ESI): m/z 811,2 (M+1)+. [00451] 4-[3-(2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl] ethyl ester) -methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxymethyl)-phenyl]-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic (2-9C): 2-8C (160 mg, 0.225 mmol) was used to prepare 29C (110 mg, crude). MS (ESI): m/z 811.2 (M+1)+.

[00452] Éster etílico de ácido 4-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2- (4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-etóxi)-etóxi]-etóxi}-etóxi)-etoximetil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo- but-2-enoico (2-9D): 2-8D (100 mg, 0,13 mmol) foi usado para preparar 2-9D (50 mg, 44%). MS (ESI): m/z 855,3 (M+1)+. [00452] 4-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6) ethyl ester -yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxymethyl]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic (2-9D): 2-8D ( 100 mg, 0.13 mmol) was used to prepare 2-9D (50 mg, 44%). MS (ESI): m/z 855.3 (M+1)+.

[00453] Éster etílico de ácido 4-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil- 2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-etóxi)-etóxi]-etóxi}-etóxi)-etóxi]-etoximetil}-fenil)-2-hidróxi- 4-oxo-but-2-enoico (2-9E): 2-8E (100 mg, 0,12 mmol) foi usado para preparar 2-9E (75 mg, 66%). MS (ESI): m/z 899,3 (M+1)+. [00453] 4-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl- benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-9E ): 2-8E (100 mg, 0.12 mmol) was used to prepare 2-9E (75 mg, 66%). MS (ESI): m/z 899.3 (M+1)+.

[00454] Éster etílico de ácido 4-{4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etoximetil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-9F): 2-8F (100 mg, 0,16 mmol) foi usado para preparar 2-9F (150 mg). MS (ESI): m/z 723,1 (M+1)+. [00454] 4-{4-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid ethyl ester ethoxy)-ethoxymethyl]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-9F): 2-8F (100 mg, 0.16 mmol) was used to prepare 2-9F (150 mg ). MS (ESI): m/z 723.1 (M+1)+.

[00455] Éster etílico de ácido 4-(4-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-etóxi)-etóxi]-etoximetil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-9G): 2-8G (100 mg, 0,15 mmol) foi usado para preparar 2-9G (115 mg, bruto). MS (ESI): m/z 767,0 (M+1)+. [00455] 4-(4-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-) ethyl ester amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-9G): 2-8G (100 mg, 0.15 mmol) was used to prepare 2-9G (115 mg, crude). MS (ESI): m/z 767.0 (M+1)+.

[00456] Éster etílico de ácido 4-[4-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-etóxi)-etóxi]-etóxi}-etoximetil)-fenil]-2-hidróxi-4-oxo-but-2- enoico (2-9H): 2-8H (100 mg, 0,14 mmol) foi usado para preparar 29H (80 mg, bruto). MS (ESI): m/z 811,6 (M+1)+. [00456] 4-[4-(2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl] ethyl ester) -methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxymethyl)-phenyl]-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic (2-9H): 2-8H (100 mg, 0.14 mmol) was used to prepare 29H (80 mg, crude). MS (ESI): m/z 811.6 (M+1)+.

[00457] Éster etílico de ácido 4-{4-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2- (4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-etóxi)-etóxi]-etóxi}-etóxi)-etoximetil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo- but-2-enoico (2-9I): 2-8I (100 mg, 0,132 mmol) foi usado para preparar 2-9I (90 mg, bruto). MS (ESI): m/z 855,3 (M+1)+. [00457] 4-{4-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6) ethyl ester -yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxymethyl]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic (2-9I): 2-8I ( 100 mg, 0.132 mmol) was used to prepare 2-9I (90 mg, crude). MS (ESI): m/z 855.3 (M+1)+.

[00458] Éster etílico de ácido 4-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5- ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]- metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]-etóxi}-etóxi)-etóxi]- etoximetil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-9J): 2-8J (150 mg, 0,19 mmol) foi usado para preparar 2-9J (120 mg, 71%). MS (ESI): m/z 899,4 (M+1)+. [00458] 4-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-) ethyl ester benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic (2-9J ): 2-8J (150 mg, 0.19 mmol) was used to prepare 2-9J (120 mg, 71%). MS (ESI): m/z 899.4 (M+1)+.

[00459] Ácido 4-{3-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-10A). [00459] 4-{3-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxymethyl]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-10A).

[00460] A uma solução agitada de mistura bruta de 2-8A (0,7 g, 0,97 mmol) em THF e água (8 ml; 4:1) foi adicionado LiOH (0,14 g, 5,82 mmols) a 0°C e a reação foi continuada à TA por duas horas. Após a conclusão da reação (TLC), solventes foram evaporados por meio de evaporador giratório (Hiedolph rotavapour), resíduo extraído com éter pet. (50 ml). Então, a camada aquosa foi neutralizada com 1N de HCl (10 ml) seguido por extração com EtOAc (3 X 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 50 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 2-10A (50 mg) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 693,7 (M-1)+.[00460] To a stirred solution of crude mixture of 2-8A (0.7 g, 0.97 mmol) in THF and water (8 ml; 4:1) was added LiOH (0.14 g, 5.82 mmol ) at 0°C and the reaction was continued at RT for two hours. After completion of the reaction (TLC), solvents were evaporated using a rotary evaporator (Hiedolph rotavapour), residue extracted with pet ether. (50ml). Then, the aqueous layer was neutralized with 1N HCl (10 ml) followed by extraction with EtOAc (3 X 100 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 50 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC to afford 2-10A (50 mg) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 693.7 (M-1)+.

[00461] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00461] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00462] Ácido 4-(3-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etoximetil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-10B): 2-9B (60 mg, bruto) foi usado para preparar 2-10B (5,0 mg). MS (ESI): m/z 739,3 (M+1)+. [00462] 4-(3-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-10B): 2-9B (60 mg, crude) was used to prepare 2-10B (5, 0 mg). MS (ESI): m/z 739.3 (M+1)+.

[00463] Ácido 4-[3-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etóxi}-etoximetil)-fenil]-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2- 10C): 2-9C (120 mg, 0,148 mmol) foi usado para preparar 2-10C (4 mg, 4%). MS (ESI): m/z 781,6 (M-1)+. [00463] 4-[3-(2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-) acid amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxymethyl)-phenyl]-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-10C): 2-9C (120 mg, 0.148 mmol) was used to prepare 2-10C (4 mg, 4%). MS (ESI): m/z 781.6 (M-1)+.

[00464] Ácido 4-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etóxi}-etóxi)-etoximetil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-10D): 2-9D (50 mg, 0,06 mmol) foi usado para preparar 2-10D (5 mg, 10%). MS (ESI): m/z 827,2 (M+1)+. [00464] 4-{3-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl] acid) -methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxymethyl]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-10D): 2-9D (50 mg, 0.06 mmol) was used to prepare 2-10D (5 mg, 10%). MS (ESI): m/z 827.2 (M+1)+.

[00465] Ácido 4-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etóxi]-etóxi}-etóxi)-etóxi]-etoximetil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo- but-2-enoico (2-10E): 2-9E (40 mg, 0,05 mmol) foi usado para prepa- rar 2-10E (5 mg, 11%). MS (ESI): m/z 870,6 (M+1)+. [00465] 4-(3-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6 acid) -yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic (2-10E): 2 -9E (40 mg, 0.05 mmol) was used to prepare 2-10E (5 mg, 11%). MS (ESI): m/z 870.6 (M+1)+.

[00466] Ácido 4-{4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-10F): 2-9F (90 mg, bruto) foi usado para preparar 2-10F (8,6 mg). MS (ESI): m/z 692,9 (M1)-. [00466] 4-{4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxymethyl]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-10F): 2-9F (90 mg, crude) was used to prepare 2-10F (8.6 mg). MS (ESI): m/z 692.9 (M1)-.

[00467] Ácido 4-(4-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etoximetil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-10G): 2-9G (50 mg, bruto) foi usado para preparar 2-10G (3,6 mg). MS (ESI): m/z 739,3 (M+1)+. [00467] 4-(4-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2-10G): 2-9G (50 mg, crude) was used to prepare 2-10G (3, 6 mg). MS (ESI): m/z 739.3 (M+1)+.

[00468] Ácido 4-[4-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etóxi}-etoximetil)-fenil]-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2 10H): 2-9H (60 mg, 0,074 mmol) foi usado para preparar 2-10H (11,5 mg, 19%). MS (ESI): m/z 783,3 (M+1)+. [00468] 4-[4-(2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-) acid amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxymethyl)-phenyl]-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (2 10H): 2-9H (60 mg, 0.074 mmol) was used to prepare 2-10H (11.5 mg, 19%). MS (ESI): m/z 783.3 (M+1)+.

[00469] Ácido 4-{4-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etóxi}-etóxi)-etoximetil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (2-10I): 2-9I (60 mg, 0,0705 mmol) foi usado para preparar 2-10I (6 mg, 10%). MS não coletado. [00469] 4-{4-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl] acid) -methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxymethyl]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic (2-10I): 2-9I (60 mg, 0.0705 mmol) was used to prepare 2-10I (6 mg, 10%). MS not collected.

[00470] Ácido 4-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etóxi]-etóxi}-etóxi)-etóxi]-etoximetil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo- but-2-enoico (2-10J): 2-9J (70 mg, 0,08 mmol) foi usado para preparar 2-10J (10 mg, 14%). MS (ESI): m/z 871,8 (M+1)+. [00470] 4-(4-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6 acid) -yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic (2-10J): 2 -9J (70 mg, 0.08 mmol) was used to prepare 2-10J (10 mg, 14%). MS (ESI): m/z 871.8 (M+1)+.

EXEMPLO 3EXAMPLE 3

[00471] 1-(3-((2-hidroxietóxi)-metil)-fenil)-etanona (3-2A). [00471] 1-(3-((2-hydroxyethoxy)-methyl)-phenyl)-ethanone (3-2A).

[00472] A uma solução agitada de 2-2A (5 g, 23,5 mmols) em THF (50 ml) foi adicionado etano-1,2-diol (1,31 g, 21,22 mmols) e Ag2O (8,15 g, 35,3 mmols) à TA, então, submetida ao refluxo por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado, então, diluído com EtOAc (300 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 200 ml), salmoura (150 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) com o uso de 30% de EtOAc/hexanos para proporcionar 3-2A (2,01 g, 10,3 mmol, 44,6% de rendimento) co- mo um líquido espesso incolor. MS (ESI): m/z 195,06 (M+1)+. [00472] To a stirred solution of 2-2A (5 g, 23.5 mmol) in THF (50 mL) was added ethane-1,2-diol (1.31 g, 21.22 mmol) and Ag2O (8 .15 g, 35.3 mmol) at RT, then refluxed for 12 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated, then diluted with EtOAc (300 mL). The combined organic layers were washed with water (2 X 200 ml), brine (150 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtOAc/hexanes to afford 3-2A (2.01 g, 10.3 mmol, 44.6% yield) as - mo a thick colorless liquid. MS (ESI): m/z 195.06 (M+1)+.

[00473] Ao adaptar o procedimento acima (etapa-A), propano-1,2- diol (1 g, 4,73 mmols) foi substituído por etano-1,2-diol para preparar 3-2B (670 mg, 68%). MS (ESI): m/z 209,0 (M+1)+.[00473] By adapting the above procedure (step-A), propane-1,2-diol (1 g, 4.73 mmol) was replaced by ethane-1,2-diol to prepare 3-2B (670 mg, 68 %). MS (ESI): m/z 209.0 (M+1)+.

[00474] 2-((3-acetilbenzil)-óxi)-etil-4-metilbenzenossulfonato (3- 3A). [00474] 2-((3-Acetylbenzyl)-oxy)-ethyl-4-methylbenzenesulfonate (3-3A).

[00475] Cloreto de sulfonil-p-tolueno (740 mg, 3,91 mmols) foi adicionado a uma solução de 3-2A (630 mg, 3,01 mmols) em DCM (15 ml) e trietilamina (1,45 ml, 9,6 mmols) a 0°C e DMAP (quantidade cat.), agitado à TA por uma hora. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com DCM (3 X 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatogra- fia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 30% de EtOAc em he- xanos para proporcionar 3-3A (710 mg, 2,06 mmols, 64,2% de rendimento) como líquido gomoso marrom. MS (ESI): m/z 348,9 (M+1)+.[00475] Sulfonyl-p-toluene chloride (740 mg, 3.91 mmol) was added to a solution of 3-2A (630 mg, 3.01 mmol) in DCM (15 ml) and triethylamine (1.45 ml , 9.6 mmol) at 0°C and DMAP (cat. amount), stirred at RT for one hour. The reaction mixture was diluted with water (100 ml) and extracted with DCM (3 X 100 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtOAc in hexanes to afford 3-3A (710 mg, 2.06 mmol, 64.2% yield) as brown gummy liquid. MS (ESI): m/z 348.9 (M+1)+.

[00476] 1-(3-((2-(3-hidroxipropóxi)-etóxi)-metil)-fenil)-etanona (3- 4A):. [00476] 1-(3-((2-(3-hydroxypropoxy)-ethoxy)-methyl)-phenyl)-ethanone (3-4A):.

[00477] A uma solução agitada de 1, 3-propanodiol (0,73 ml, 10,1 mmols) em THF (10 ml) foi adicionado NaH (37 mg, 2,2 mmols) a 0°C e a reação foi continuada à TA por 30 minutos, 3-3A (710 mg, 2,01 mmols) em THF (5 ml) foi adicionado à mistura de reação a 0°C durante 5 minutos e a reação foi submetida a refluxo por 4 horas. A mistura de reação foi arrefecida com água fria (100 ml) e extraída com EtOAc (3 X 100 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 100 ml), salmoura (150 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 30% de EtOAc/hexanos para proporcionar 3-4A (260 mg, 1,08 mmol, 50% de rendimento) como um líquido espesso incolor. MS (ESI): m/z 253,1 (M+1)+. Metanossulfonato de 3-(2-((3-acetilbenzil)-óxi)-etóxi)-propila (3- 5A). [00477] To a stirred solution of 1,3-propanediol (0.73 ml, 10.1 mmol) in THF (10 ml) was added NaH (37 mg, 2.2 mmol) at 0 °C and the reaction was continued at RT for 30 minutes, 3-3A (710 mg, 2.01 mmol) in THF (5 ml) was added to the reaction mixture at 0°C over 5 minutes and the reaction was refluxed for 4 hours. The reaction mixture was quenched with cold water (100 mL) and extracted with EtOAc (3 X 100 mL), the combined organic layers were washed with water (2 X 100 mL), brine (150 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated . The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtOAc/hexanes to afford 3-4A (260 mg, 1.08 mmol, 50% yield) as a thick colorless liquid. MS (ESI): m/z 253.1 (M+1)+. 3-(2-((3-Acetylbenzyl)-oxy)-ethoxy)-propyl methanesulfonate (3-5A).

[00478] Cloreto de metanossulfonila (0,11 ml, 1,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-4A (300 mg, 1,10 mmol) em DCM (10 ml) e trietilamina (0,51 ml, 3,5 mmols) a 0°C e agitado à TA durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com DCM (3 X 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 25% de EtOAc em hexanos para proporcionar 3-5A (355 mg, 0,81 mmol, 90% de rendimento) como um líquido marrom. MS (ESI): m/z 331,1 (M+1)+. 6-(N-(3-(2-((3-acetilbenzil)-óxi)-etóxi)-propil)-metilsulfonamido)-5- ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3-carboxamida (3- 6A). [00478] Methanesulfonyl chloride (0.11 ml, 1.4 mmol) was added to a solution of 3-4A (300 mg, 1.10 mmol) in DCM (10 ml) and triethylamine (0.51 ml, 3 .5 mmol) at 0°C and stirred at RT for two hours. The reaction mixture was diluted with water (50 ml) and extracted with DCM (3 X 50 ml). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 25% EtOAc in hexanes to afford 3-5A (355 mg, 0.81 mmol, 90% yield) as a brown liquid. MS (ESI): m/z 331.1 (M+1)+. 6-(N-(3-(2-((3-acetylbenzyl)-oxy)-ethoxy)-propyl)-methylsulfonamido)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methylbenzofuran-3-carboxamide ( 3-6A).

[00479] A uma solução agitada de 1-12 (350 mg, 0,80 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (360 mg, 2,60 mmol) seguido por 3-5A (345 mg, 1,01 mmol), quantidade catalítica de TBAI a 80°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (100 ml), então, lavada com água (2 X 50 ml), salmoura (50 ml) e secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 45% de EtOAc/éter pet. para proporcionar 3-6A (380 mg, 0,59 mmol, 69% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 636,9 (M+1)+. Éster etílico de ácido 4-{3-[2-(3-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-propóxi)- etoximetil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (3-7A). [00479] To a stirred solution of 1-12 (350 mg, 0.80 mmol) in DMF (10 ml) was added potassium carbonate (360 mg, 2.60 mmol) followed by 3-5A (345 mg, 1 .01 mmol), catalytic amount of TBAI at 80°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EtOAc (100 mL), then washed with water (2 X 50 mL), brine (50 mL) and dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 45% EtOAc/pet ether. to afford 3-6A (380 mg, 0.59 mmol, 69% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 636.9 (M+1)+. 4-{3-[2-(3-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-propoxy)- acid ethyl ester ethoxymethyl]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (3-7A).

[00480] A uma solução agitada de 3-6A (100 mg, 0,12 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado bis(trimetilsilil)amida de potássio (KHMDS; 0,39 ml, 0,31 mmol) a -78°C e a mistura de reação foi aquecida a -55°C por um hora. Então, oxalato de dietila (0,03 ml, 0,21 mmol) adicionado à mistura de reação a -78°C e a mistura de reação foi aquecida a -55°C por duas horas, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio, extraída em EtOAc (3 X 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 20 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna flash com o uso de sílica neutra (100 a 200 sílica) 5% de DCM de acetona para proporcionar (90 mg, bruta) 3-7A, como um líquido gomoso marrom. MS (ESI): m/z 737,2 (M+1)+. Ácido 4-{3-[2-(3-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-propóxi)-etoximetil]- fenil}-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (3-8A). [00480] To a stirred solution of 3-6A (100 mg, 0.12 mmol) in THF (5 ml) was added potassium bis(trimethylsilyl)amide (KHMDS; 0.39 ml, 0.31 mmol) to - 78°C and the reaction mixture was warmed to -55°C for one hour. Then, diethyl oxalate (0.03 ml, 0.21 mmol) was added to the reaction mixture at -78°C and the reaction mixture was warmed to -55°C for two hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with ammonium chloride solution, extracted into EtOAc (3 X 40 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography using neutral silica (100 to 200 silica) 5% acetone DCM to afford (90 mg, crude) 3-7A as a brown gummy liquid. MS (ESI): m/z 737.2 (M+1)+. 4-{3-[2-(3-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-propoxy)-ethoxymethyl]- acid phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic (3-8A).

[00481] A uma solução agitada de 3-7A (90 mg, 0,10 mmol) em THF e água (5 ml, (1:1)) foi adicionado LiOH (20 mg, 0,70 mmol) a 0°C e a reação foi continuada à TA durante 5 h. Após a conclusão da reação (por TLC), solventes foram evaporados com um evaporador giratório e o resíduo extraído com éter (50 ml). A camada aquosa foi neutralizada com 1N de HCl (5 ml) seguida por extração com EtOAc (3 X 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 50 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 3-8A (3,5 mg, 3% de rendimento) como um sólido marrom pálido. MS (ESI): m/z 709,2 (M+1)+.[00481] To a stirred solution of 3-7A (90 mg, 0.10 mmol) in THF and water (5 mL, (1:1)) was added LiOH (20 mg, 0.70 mmol) at 0 °C and the reaction was continued at RT for 5 h. Upon completion of the reaction (by TLC), solvents were evaporated with a rotary evaporator and the residue extracted with ether (50 ml). The aqueous layer was neutralized with 1N HCl (5 ml) followed by extraction with EtOAc (3 X 50 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 50 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC to afford 3-8A (3.5 mg, 3% yield) as a pale brown solid. MS (ESI): m/z 709.2 (M+1)+.

[00482] Ácido 4-{3-[3-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- propoximetil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (3-8B): O proce-dimento dado acima foi adaptado substituindo-se 3-2B por 3-2A na etapa-B, seguido pela modificação apropriada das etapas C a F subsequentes, para preparar 3-8B. MS (ESI): m/z 709,6 (M+1)+. Metila- mida de ácido 6-({2-[3-(3-acetil-benzilóxi)-propóxi]-etil}- metanossulfonil-amino)-5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-benzofuran- 3-carboxílico (3-6B) foi preparada durante a etapa-E deste procedimento. EXEMPLO 4 2,2,3,3-tetrametil-4,7,10,13-tetraoxa-3-silapentadecan-15-ol (4-2). [00482] 4-{3-[3-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid propoxymethyl]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (3-8B): The procedure given above was adapted by substituting 3-2B for 3-2A in step-B, followed by appropriate modification of subsequent steps C to F to prepare 3-8B. MS (ESI): m/z 709.6 (M+1)+. 6-({2-[3-(3-Acetyl-benzyloxy)-propoxy]-ethyl}-methanesulfonyl-amino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-benzofuran-3-acid methylamide -carboxylic acid (3-6B) was prepared during step-E of this procedure. EXAMPLE 4 2,2,3,3-tetramethyl-4,7,10,13-tetraoxa-3-silapentadecan-15-ol (4-2).

[00483] A uma solução agitada de 2,2'-(2,2'-oxibis(etano-2,1- diil)bis(óxi))dietanol 4-1 (5 g, 25,7 mmols) em DCM (100 ml) foi adicio-nado imidazol (2,1 g, 30,9 mmols) e cloreto de terc-butildimetilsilila (TBDMSCl; 3,48 g, 23,1 mmols) a 0°C e agitada à TA por 6 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (100 ml) e lavada com água (2 X 100 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 30% de EtOAc/éter pet. para gerar 4-2 (1,8 g, 5,8 mmols, 22% de rendimento) como um sólido es-branquiçado. Metanossulfonato de 2,2,3,3-tetrametil-4,7,10,13-tetraoxa-3- silapentadecan-15-ila (4-3). [00483] To a stirred solution of 2,2'-(2,2'-oxybis(ethane-2,1-diyl)bis(oxy))diethanol 4-1 (5 g, 25.7 mmol) in DCM ( 100 ml) was added imidazole (2.1 g, 30.9 mmol) and tert-butyldimethylsilyl chloride (TBDMSCl; 3.48 g, 23.1 mmol) at 0°C and stirred at RT for 6 hours. The reaction mixture was diluted with DCM (100 ml) and washed with water (2 X 100 ml) and brine (50 ml). The organic layer was concentrated under reduced pressure and the crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtOAc/pet ether. to give 4-2 (1.8 g, 5.8 mmol, 22% yield) as an off-white solid. 2,2,3,3-Tetramethyl-4,7,10,13-tetraoxa-3-silapentadecan-15-yl methanesulfonate (4-3).

[00484] A uma solução agitada de 4-2 (0,2 g, 0,65 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,1 ml, 0,78 mmol) e trietilamina (0,13 ml, 0,9741 mmol) a 0°C e agitado à TA por 4 horas. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml), extraída com DCM (3 X 20 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 10 ml) e secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) com o uso de 20% de EtOAc/éter pet. para proporcionar 4-3 (0,1 g, 0,26 mmol, 40% de rendimento) como um líquido amarelo. 5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(2,2,3,3-tetrametil- 4,7,10,13-tetraoxa-3-silapentadecan-15-il)- metilsulfonamido)benzofuran-3-carboxamida (4-4). [00484] To a stirred solution of 4-2 (0.2 g, 0.65 mmol) in DCM (10 ml) was added methanesulfonyl chloride (0.1 ml, 0.78 mmol) and triethylamine (0.13 ml, 0.9741 mmol) at 0°C and stirred at RT for 4 hours. The reaction mixture was diluted with water (20 ml), extracted with DCM (3 X 20 ml), the combined organic layers were washed with brine (2 X 10 ml), dried with Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 20% EtOAc/pet ether. to afford 4-3 (0.1 g, 0.26 mmol, 40% yield) as a yellow liquid. 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-6-(N-(2,2,3,3-tetramethyl-4,7,10,13-tetraoxa-3-silapentadecan-15-yl) - methylsulfonamido)benzofuran-3-carboxamide (4-4).

[00485] A uma solução agitada de 1-12 (0,05 g, 0,12 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado K2CO3 (0,052 g, 0,37 mmol) seguido por 43 (0,072 g, 0,18 mmol), quantidade catalítica de TBAI a 80°C por 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (15 ml) lavada com água (2 X 10 ml), salmoura (15 ml) e secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatogra- fia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 2% de MeOH-DCM para proporcionar 4-4 (0,02 g, 0,03 mmol, 23% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 710,2 (M+18)+. 5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(2-(2-(2-(2-hidroxietóxi)-etóxi)- etóxi)-etil) metilsulfonamido)-N-metilbenzofuran-3-carboxamida (4-5). [00485] To a stirred solution of 1-12 (0.05 g, 0.12 mmol) in DMF (10 mL) was added K2CO3 (0.052 g, 0.37 mmol) followed by 43 (0.072 g, 0.18 mmol), catalytic amount of TBAI at 80°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EtOAc (15 ml) washed with water (2 X 10 ml), brine (15 ml) and dried with Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 2% MeOH-DCM to afford 4-4 (0.02 g, 0.03 mmol, 23% yield) as a solid. whitish. MS (ESI): m/z 710.2 (M+18)+. 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-(N-(2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy)-ethoxy)-ethyl)methylsulfonamido)-N-methylbenzofuran-3-carboxamide (4-5).

[00486] A uma solução agitada de 4-4 (0,1 g, 0,14 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado fluoreto de tetrabutilamônio (0,2 ml, 0,16 mmol) a 0°C e agitado à TA por 4 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio aquosa saturada. A solução arrefecida foi extraída com EtOAc (3 X 10 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (20 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 5% de MeOH-DCM para proporcionar 4-5 (0,05 g, 0,08 mmol, 60% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 601,1 (M+23)+. 15-azido-2,2,3,3-tetrametil-4,7,10,13-tetraoxa-3-silapentadecano (4-6). [00486] To a stirred solution of 4-4 (0.1 g, 0.14 mmol) in THF (5 ml) was added tetrabutylammonium fluoride (0.2 ml, 0.16 mmol) at 0 °C and stirred at RT for 4 hours. The reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride solution. The cooled solution was extracted with EtOAc (3 X 10 ml). The combined organic layer was washed with brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 5% MeOH-DCM to afford 4-5 (0.05 g, 0.08 mmol, 60% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 601.1 (M+23)+. 15-azido-2,2,3,3-tetramethyl-4,7,10,13-tetraoxa-3-silapentadecane (4-6).

[00487] A uma solução agitada de 4-3 (1,5 g, 3,88 mmols) em DMF (30 ml) foi adicionado azida de sódio (303 mg, 4,6 mmols) à TA e agitado a 60°C por 20 horas. Após o consumo do material de partida (por TLC), a reação foi diluída com água (90 ml) e extraída com EtOAc (3 X 40 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (80 ml), secada com Na2SO4, e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 20% de EtOAc em hexanos para proporcionar 4-6 (750 mg, 2,25 mmols, 58% de rendimento) como um líquido amarelo. 2-(2-(2-(2-azidoetóxi)-etóxi)-etóxi)-etanol (4-7). [00487] To a stirred solution of 4-3 (1.5 g, 3.88 mmol) in DMF (30 ml) was added sodium azide (303 mg, 4.6 mmol) at RT and stirred at 60 °C for 20 hours. After consumption of the starting material (by TLC), the reaction was diluted with water (90 ml) and extracted with EtOAc (3 X 40 ml). The combined organic layer was washed with brine (80 mL), dried over Na 2 SO 4 , and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 20% EtOAc in hexanes to provide 4-6 (750 mg, 2.25 mmol, 58% yield) as a yellow liquid. 2-(2-(2-(2-azidoethoxy)-ethoxy)-ethoxy)-ethanol (4-7).

[00488] A uma solução agitada de 4-6 (750 mg, 2,25 mmols) em THF (20 ml) foi adicionado fluoreto de tetra-n-butilamônio (TBAF; 2,7 ml, 2,7 mmols) a 0°C, e aqueceu a mistura de reação à TA e a agitação continuou por duas horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (2 X 30 ml) lavada com água (30 ml), salmoura (30 ml) e secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) com o uso de 40% de EtOAc em éter pet. para proporcionar 4-7 (400 mg, 1,82 mmol, 81% de rendimento) como um líquido amarelo. Metanossulfonato de 2-(2-(2-(2-azidoetóxi)-etóxi)-etóxi)-etila (4-8). [00488] To a stirred solution of 4-6 (750 mg, 2.25 mmol) in THF (20 ml) was added tetra-n-butylammonium fluoride (TBAF; 2.7 ml, 2.7 mmol) at 0 °C, and heated the reaction mixture to RT and stirring was continued for two hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (2 X 30 ml) washed with water (30 ml), brine (30 ml) and dried with Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 40% EtOAc in pet ether. to afford 4-7 (400 mg, 1.82 mmol, 81% yield) as a yellow liquid. 2-(2-(2-(2-Azidoethoxy)-ethoxy)-ethoxy)-ethyl methanesulfonate (4-8).

[00489] A uma solução agitada de 4-7 (400 mg, 1,82 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,17 ml, 2,19 mmols) e trietilamina (0,6 ml, 4,38 mmols) a 0°C e agitado à TA por 4 horas. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml), extraída com DCM (3 X 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 10 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) com o uso de 30% de EtOAc/éter pet. para proporcionar 4-8 (390 g, 1,31 mmol, 72% de rendimento) como um líquido amarelo. 6-(N-(2-(2-(2-(2-azidoetóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-metilsulfonamido)-5- ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3-carboxamida (49). [00489] To a stirred solution of 4-7 (400 mg, 1.82 mmol) in DCM (10 ml) was added methanesulfonyl chloride (0.17 ml, 2.19 mmol) and triethylamine (0.6 ml, 4.38 mmol) at 0°C and stirred at RT for 4 hours. The reaction mixture was diluted with water (10 ml), extracted with DCM (3 X 15 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 10 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtOAc/pet ether. to afford 4-8 (390 g, 1.31 mmol, 72% yield) as a yellow liquid. 6-(N-(2-(2-(2-(2-azidoethoxy)-ethoxy)-ethoxy)-ethyl)-methylsulfonamido)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methylbenzofuran-3- carboxamide (49).

[00490] A uma solução agitada de 1-12 (439 mg, 1,09 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (451 g, 3,27 mmols) seguido por 4-8 (390 mg, 1,31 mmol) e quantidade catalítica de iodeto de tetrabutilamônio a 80°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (30 ml), lavada com água (2 X 15 ml), salmoura (25 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) com o uso de 20% de EtOAc em hexano para proporcionar 4-9 (320 g, 0,53 mmol, 48% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 648,3 (M+45)+. 6-(N-(2-(2-(2-(2-aminoetóxi)-etóxi)-etóxi)-etil)-metilsulfonamido)-5- ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3-carboxamida (410). [00490] To a stirred solution of 1-12 (439 mg, 1.09 mmol) in DMF (10 ml) was added potassium carbonate (451 g, 3.27 mmol) followed by 4-8 (390 mg, 1 .31 mmol) and catalytic amount of tetrabutylammonium iodide at 80°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EtOAc (30 ml), washed with water (2 X 15 ml), brine (25 ml), dried with Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 20% EtOAc in hexane to provide 4-9 (320 g, 0.53 mmol, 48% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 648.3 (M+45)+. 6-(N-(2-(2-(2-(2-aminoethoxy)-ethoxy)-ethoxy)-ethyl)-methylsulfonamido)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methylbenzofuran-3- carboxamide (410).

[00491] A uma solução agitada de 4-9 (320 g, 0,530 mmol) em THF:H2O (1:1, 10 ml) foi adicionado fosfina de trimetila a 0°C e a mistura de reação foi aquecida a 50°C e agitada por 16 horas. Após a conclusão da reação (por TLC), a mistura foi diluída com água, extraída com EtOAc (3 X 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 10 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de sílica neutra (100 a 200 sílica) com 5% de MeOH-DCM para proporcionar 4-10 (0,15 g, 0,26 mmol, 49% de rendimento) como um sólido gomoso marrom. MS (ESI): m/z 578 (M+1)+. EXEMPLO 5 2-(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-ilóxi)tetrahidro-2H-pirano (5-1A). [00491] To a stirred solution of 4-9 (320 g, 0.530 mmol) in THF:H2O (1:1, 10 ml) was added trimethyl phosphine at 0 °C and the reaction mixture was heated to 50 °C and stirred for 16 hours. Upon completion of the reaction (by TLC), the mixture was diluted with water, extracted with EtOAc (3 X 10 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 10 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography using neutral silica (100 to 200 silica) with 5% MeOH-DCM to afford 4-10 (0.15 g, 0.26 mmol, 49% yield) as a brown gummy solid. MS (ESI): m/z 578 (M+1)+. EXAMPLE 5 2-(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-yloxy)tetrahydro-2H-pyran (5-1A).

[00492] A uma suspensão agitada de NaH em THF foi adicionado uma solução de 2-4C (500 mg, 1,8 mmol) em THF (5 ml) a 0°C e a mistura foi agitada à TA por 30 minutos. A mistura foi resfriada a 0°C, MeI foi adicionado e se permitiu que a mistura fosse agitada à TA por duas horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi arrefecida com água fria, extraída com EtOAc (3 X 80 ml). A camada orgânica lavada com água (50 ml), salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) com o uso de 30% de EtOAc em hexanos para proporcionar 5-1A (280 mg, 0,95 mmol, 52% de rendimento) como um líquido amarelo.[00492] To a stirred suspension of NaH in THF was added a solution of 2-4C (500 mg, 1.8 mmol) in THF (5 ml) at 0 °C and the mixture was stirred at RT for 30 minutes. The mixture was cooled to 0°C, MeI was added and the mixture was allowed to stir at RT for two hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with cold water, extracted with EtOAc (3 X 80 ml). The organic layer washed with water (50 ml), brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtOAc in hexanes to afford 5-1A (280 mg, 0.95 mmol, 52% yield) as a yellow liquid.

[00493] Ao substituir iodeto de butila por iodeto de metila na etapa- A, 2-4B (1 g, 4,27 mmols) foi usado para preparar 5-1B (718 mg, 58% de rendimento). 2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-ol (5-2A). [00493] By replacing butyl iodide with methyl iodide in step-A, 2-4B (1 g, 4.27 mmol) was used to prepare 5-1B (718 mg, 58% yield). 2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-ol (5-2A).

[00494] A uma solução de 2-(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13- ilóxi)tetra-hidro-2H-pirano 5-1A (280 mg, 0,96 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado PPTS (24 mg, 0,096 mmol) e agitado a 0°C até TA durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para obter composto bruto. O composto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatografia em coluna de sílica-gel com 5% de MeOH em DCM para proporcionar 5-2A (180 mg, 0,87 mmol, 90% de rendi-mento) como um líquido amarelo pálido.[00494] To a solution of 2-(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-yloxy)tetrahydro-2H-pyran 5-1A (280 mg, 0.96 mmol) in MeOH (5 ml) was PPTS (24 mg, 0.096 mmol) is added and stirred at 0°C to RT for 16 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain crude compound. The crude compound obtained was purified using silica gel column chromatography with 5% MeOH in DCM to afford 5-2A (180 mg, 0.87 mmol, 90% yield) as a pale yellow liquid. .

[00495] Adaptando o procedimento acima, 5-1B (710 mg, 2,44 mmol) foi usado para preparar 5-2B (406 mg, 78%). Metanossulfonato de 2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-ila (5-3A). [00495] Adapting the above procedure, 5-1B (710 mg, 2.44 mmol) was used to prepare 5-2B (406 mg, 78%). 2,5,8,11-Tetraoxatridecan-13-yl methanesulfonate (5-3A).

[00496] A uma solução agitada de 5-2A (180 mg, 0,87 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionada trietilamina (0,18 ml, 1,3 mmol) e cloreto de metanossulfonila (0,1 ml, 1,13 mmol) a 0°C e agitada à TA durante uma hora. A mistura de reação foi diluída com DCM em excesso (40 ml) e lavada com água (2 X 10 ml), salmoura (10 ml) e secada com Na2SO4, a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. Isso foi purificado com o uso de cromatografia em coluna de sílica-gel 100 a 200 que usa 2% de MeOH em DCM para proporcionar 5-3A (200 mg, 0,699 mmol, 80% de rendimento) como um líquido amarelo.[00496] To a stirred solution of 5-2A (180 mg, 0.87 mmol) in DCM (5 ml) was added triethylamine (0.18 ml, 1.3 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.1 ml, 1.13 mmol) at 0°C and stirred at RT for one hour. The reaction mixture was diluted with excess DCM (40 ml) and washed with water (2 X 10 ml), brine (10 ml) and dried with Na 2 SO 4 , the organic phase was concentrated under reduced pressure to obtain the crude compound. This was purified using silica gel 100 to 200 column chromatography using 2% MeOH in DCM to afford 5-3A (200 mg, 0.699 mmol, 80% yield) as a yellow liquid.

[00497] Adaptando o procedimento acima, 5-2B (406 mg, 1,91 mmol) foi usado para preparar 5-3B (440 mg, 78%). 6-(N-(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-il)-metilsulfonamido)-5- ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3-carboxamida (5- 4A). [00497] Adapting the above procedure, 5-2B (406 mg, 1.91 mmol) was used to prepare 5-3B (440 mg, 78%). 6-(N-(2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-yl)-methylsulfonamido)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methylbenzofuran-3-carboxamide (5-4A).

[00498] A uma solução de 1-12 (110 mg, 0,29 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado carbonato de potássio (120 mg, 0,9 mmol) seguido por 5-3A (102 mg, 0,35 mmol), quantidade catalítica de TBAI, então agitada a 70°C durante 16 horas. A reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (30 ml), lavada com água (20 ml), salmoura (15 ml) e secada com Na2SO4, a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O composto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatografia em coluna de sílica-gel 230 a 400 que usa 15% de acetona em DCM para proporcionar 5-4A (67 mg, 0,11 mmol, 45% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): m/z 592,8 (M+1)+.[00498] To a solution of 1-12 (110 mg, 0.29 mmol) in DMF (3 ml) was added potassium carbonate (120 mg, 0.9 mmol) followed by 5-3A (102 mg, 0. 35 mmol), catalytic amount of TBAI, then stirred at 70°C for 16 hours. The reaction was cooled to RT and diluted with EtOAc (30 ml), washed with water (20 ml), brine (15 ml) and dried with Na 2 SO 4 , the organic phase was concentrated under reduced pressure to obtain the crude compound. The crude compound obtained was purified using silica gel 230 to 400 column chromatography using 15% acetone in DCM to afford 5-4A (67 mg, 0.11 mmol, 45% yield) as a solid white. MS (ESI): m/z 592.8 (M+1)+.

[00499] Metilamida de ácido 6-({2-[2-(2-butóxi-etóxi)-etóxi]-etil}- metanossulfonil-amino)-5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-benzofuran- 3-carboxílico (5-4B): Adaptando o procedimento acima, 5-3B (150 mg, 0,52 mmol) foi usado para preparar 5-4B (13 mg, 4,2%). MS = 590,85 [M+1]+. EXEMPLO 6 2-(bromometil)-benzoato de metila (6-2A). [00499] 6-({2-[2-(2-Butoxy-ethoxy)-ethoxy]-ethyl}-methanesulfonyl-amino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-benzofuran- acid methylamide 3-carboxylic acid (5-4B): Adapting the above procedure, 5-3B (150 mg, 0.52 mmol) was used to prepare 5-4B (13 mg, 4.2%). MS = 590.85 [M+1]+. EXAMPLE 6 Methyl 2-(bromomethyl)-benzoate (6-2A).

[00500] A uma solução agitada de 2-metilbenzoato de metila 6-1A (5 g, 33,3 mmols) em ACN (200 ml) foi adicionado NBS (5,3 g, 30 mmols) e AIBN (547 mg, 3,33 mmols) à TA. A mistura de reação foi aquecida a 90°C durante 6 horas sob atmosfera de nitrogênio. O solvente de mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto lavado com tolueno (500 ml) e o precipitado foi filtrado (NBS). O filtrado evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foram purificados por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 2% de EtOAc/éter pet. para proporcionar 6-2A (5 g, 22,1 mmols, 65,7% de rendimento) como um líquido espesso amarelo.[00500] To a stirred solution of methyl 2-methylbenzoate 6-1A (5 g, 33.3 mmol) in ACN (200 ml) was added NBS (5.3 g, 30 mmol) and AIBN (547 mg, 3 .33 mmol) at RT. The reaction mixture was heated at 90°C for 6 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture solvent was evaporated under reduced pressure and the crude residue washed with toluene (500 ml) and the precipitate filtered (NBS). The filtrate evaporated under reduced pressure and the crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 2% EtOAc/pet ether. to afford 6-2A (5 g, 22.1 mmol, 65.7% yield) as a thick yellow liquid.

[00501] Adaptando o procedimento acima, 4-metilbenzoato de meti- la 6-1B (5 g, 33,3 mmols) foi usado para preparar 6-2B (4,5 g, 60%). MS (ESI): m/z 231,0 (M+1)+. Metil-2-((2-2(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)-etóxi)-metil)benzoato (6- 3A). [00501] Adapting the above procedure, methyl 4-methylbenzoate 6-1B (5 g, 33.3 mmol) was used to prepare 6-2B (4.5 g, 60%). MS (ESI): m/z 231.0 (M+1)+. Methyl-2-((2-2(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-ethoxy)-methyl)benzoate (6-3A).

[00502] A uma solução de NaH (116 mg, 2,6 mmols) em THF (20 ml) foi adicionado 2-4A (552 mg, 2,9 mmols) a 0°C e agitado à TA durante uma hora. A mistura de reação foi novamente resfriada a 0°C, 6- 2A (600 mg, 2,6 mmols) foi adicionado e agitado à TA durante 16 h. A mistura de reação foi arrefecida com água fria e diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (50 ml), salmoura (25 ml) e secada com Na2SO4, a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia de sílica-gel (15% de EtOAc em hexano) para proporcionar 6-3A (350 mg, 1,03 mmol, 40,4% de rendimento). MS (ESI): m/z 339 (M+1)+.[00502] To a solution of NaH (116 mg, 2.6 mmol) in THF (20 ml) was added 2-4A (552 mg, 2.9 mmol) at 0 °C and stirred at RT for one hour. The reaction mixture was again cooled to 0 °C, 6-2A (600 mg, 2.6 mmol) was added and stirred at RT for 16 h. The reaction mixture was quenched with cold water and diluted with EtOAc (50 ml), washed with water (50 ml), brine (25 ml) and dried over Na 2 SO 4 , the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using silica gel chromatography (15% EtOAc in hexane) to provide 6-3A (350 mg, 1.03 mmol, 40.4% yield). MS (ESI): m/z 339 (M+1)+.

[00503] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir: [00503] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00504] 6-2B (7,28 g, 31,8 mmols) foi usado para preparar 6-3B (4 g, 41%). MS (ESI): m/z 255,0 (M-THP+1)+.[00504] 6-2B (7.28 g, 31.8 mmol) was used to prepare 6-3B (4 g, 41%). MS (ESI): m/z 255.0 (M-THP+1)+.

[00505] 3-metilbenzoato de metila 6-2C (1,2 g, 5,113 mmols; TCI) foi usado para preparar 6-3C (0,3 g, 25%). MS (ESI): m/z 369,0 (M+1)+.[00505] Methyl 3-methylbenzoate 6-2C (1.2 g, 5.113 mmol; TCI) was used to prepare 6-3C (0.3 g, 25%). MS (ESI): m/z 369.0 (M+1)+.

[00506] O procedimento acima foi adaptado, substituindo 2-4A com 2-4B, para preparar os compostos a seguir: [00506] The above procedure was adapted, replacing 2-4A with 2-4B, to prepare the following compounds:

[00507] 6-2A (1 g, 4,04 mmols) foi usado para preparar 6-3D (450 mg, 21%). MS (ESI): m/z 383,0 (M+1)+.[00507] 6-2A (1 g, 4.04 mmol) was used to prepare 6-3D (450 mg, 21%). MS (ESI): m/z 383.0 (M+1)+.

[00508] 6-2B (820 mg, 3,5 mmols) foi usado para preparar 6-3E (450 mg, 41%). MS (ESI): m/z 299 [M-THP+1]+.[00508] 6-2B (820 mg, 3.5 mmol) was used to prepare 6-3E (450 mg, 41%). MS (ESI): m/z 299 [M-THP+1]+.

[00509] 6-2C (0,753 g, 3,29 mmols) foi usado para preparar 6-3F (550 mg, 50%). MS (ESI): m/z 299 [M-THP+1]+. 2-((2-(2-hidroxietóxi)-etóxi)-metil)benzoato de metila (6-4A). [00509] 6-2C (0.753 g, 3.29 mmol) was used to prepare 6-3F (550 mg, 50%). MS (ESI): m/z 299 [M-THP+1]+. Methyl 2-((2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy)-methyl)benzoate (6-4A).

[00510] A uma solução de 6-3A (310 mg, 0,916 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado PPTS (46 mg, 0,18 mmol) e agitado a 0°C até TA durante 16 h. A mistura de reação foi destilada e diluída com EtOAc em excesso (100 ml), lavada com água (100 ml), salmoura (50 ml) e secada com Na2SO4 e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia em coluna combiflash (30% de EtOAc em hexano) para proporcionar 6-4A (150 mg, 0,59 mmol, 65% de rendimento). MS (ESI): m/z 315 (M+1)+.[00510] To a solution of 6-3A (310 mg, 0.916 mmol) in MeOH (5 ml) was added PPTS (46 mg, 0.18 mmol) and stirred at 0 °C to RT for 16 h. The reaction mixture was distilled and diluted with excess EtOAc (100 ml), washed with water (100 ml), brine (50 ml) and dried over Na 2 SO 4 and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using combiflash column chromatography (30% EtOAc in hexane) to afford 6-4A (150 mg, 0.59 mmol, 65% yield). MS (ESI): m/z 315 (M+1)+.

[00511] Ao adaptar o procedimento acima, os compostos a seguir foram feitos: [00511] By adapting the above procedure, the following compounds were made:

[00512] 6-3B (4 g, 12,12 mmols) foi usado para preparar 6-4B (2,7 g, 90%). MS (ESI): m/z 240 (M-CH3+1)+.[00512] 6-3B (4 g, 12.12 mmol) was used to prepare 6-4B (2.7 g, 90%). MS (ESI): m/z 240 (M-CH3+1)+.

[00513] 6-3C (0,3 g, 0,88 mmol) foi usado para preparar 6-4C (300 mg, 100%). MS (ESI): m/z 255 (M+1)+.[00513] 6-3C (0.3 g, 0.88 mmol) was used to prepare 6-4C (300 mg, 100%). MS (ESI): m/z 255 (M+1)+.

[00514] 6-3D (260 mg, 0,65 mmol) foi usado para preparar 6-4D (140 mg, 70%). MS (ESI): m/z 299,0 (M+1)+.[00514] 6-3D (260 mg, 0.65 mmol) was used to prepare 6-4D (140 mg, 70%). MS (ESI): m/z 299.0 (M+1)+.

[00515] 6-3E (450 mg, 1,178 mmol) foi usado para preparar 6-4E (210 mg, 60%). MS (ESI): m/z 299,3 (M+1)+.[00515] 6-3E (450 mg, 1.178 mmol) was used to prepare 6-4E (210 mg, 60%). MS (ESI): m/z 299.3 (M+1)+.

[00516] 6-3F (550 mg, 1,43 mmol) foi usado para preparar 6-4F (280 mg, 65%). MS (ESI): m/z 299,3 (M+1)+. Éster metílico de ácido 2-[2-(2-metanossulfonilóxi-etóxi)- etoximetil]-benzoico (6-5A). [00516] 6-3F (550 mg, 1.43 mmol) was used to prepare 6-4F (280 mg, 65%). MS (ESI): m/z 299.3 (M+1)+. 2-[2-(2-Methanesulfonyloxy-ethoxy)-ethoxymethyl]-benzoic acid methyl ester (6-5A).

[00517] Cloreto de metanossulfonila (0,05 ml, 0,7 mmol) a 0°C foi adicionado a uma solução de 6-4A (150 mg, 0,5 mmol) em DCM (5 ml) e trietilamina (0,13 ml, 0,7 mmol) e agitado à TA durante uma hora. A mistura de reação foi diluída com DCM em excesso (50 ml) e lavada com água (50 ml), salmoura (20 ml) e secada com Na2SO4, a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter 6-5A (170 mg, 0,51 mmol, 87% de rendimento) como um líquido de cor amarela.[00517] Methanesulfonyl chloride (0.05 ml, 0.7 mmol) at 0°C was added to a solution of 6-4A (150 mg, 0.5 mmol) in DCM (5 ml) and triethylamine (0. 13 ml, 0.7 mmol) and stirred at RT for one hour. The reaction mixture was diluted with excess DCM (50 ml) and washed with water (50 ml), brine (20 ml) and dried over Na 2 SO 4 , the organic phase was concentrated under reduced pressure to obtain 6-5A (170 mg, 0.51 mmol, 87% yield) as a yellow colored liquid.

[00518] O procedimento acima foi adaptado para preparar os com- postos a seguir: [00518] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00519] 6-4B (2,7 g, 8,49 mmols) foi usado para preparar 6-5B (2,7 g, 77%). MS (ESI): m/z 333,5 (M+1)+.[00519] 6-4B (2.7 g, 8.49 mmol) was used to prepare 6-5B (2.7 g, 77%). MS (ESI): m/z 333.5 (M+1)+.

[00520] 6-4C (0,3 g, 1,181 mmol) foi usado para preparar 6-5C (280 mg, 46%). MS (ESI): m/z 350,1 (M+18)+.[00520] 6-4C (0.3 g, 1.181 mmol) was used to prepare 6-5C (280 mg, 46%). MS (ESI): m/z 350.1 (M+18)+.

[00521] 6-4D (300 mg, 1 mmol) foi usado para preparar 6-5D (370 mg, 97%). MS (ESI): m/z 377,0 (M+1)+.[00521] 6-4D (300 mg, 1 mmol) was used to prepare 6-5D (370 mg, 97%). MS (ESI): m/z 377.0 (M+1)+.

[00522] 6-4E (200 mg, 0,671 mmol) foi usado para preparar 6-5E (220 mg, 87%). MS (ESI): m/z 377,3 (M+1)+.[00522] 6-4E (200 mg, 0.671 mmol) was used to prepare 6-5E (220 mg, 87%). MS (ESI): m/z 377.3 (M+1)+.

[00523] 6-4F (280 mg, 0,939 mmol) foi usado para preparar 6-5F (340 mg, 95%). MS (ESI): m/z 377,3 (M+1)+. Éster metílico de ácido 2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-benzoico (6-6A). [00523] 6-4F (280 mg, 0.939 mmol) was used to prepare 6-5F (340 mg, 95%). MS (ESI): m/z 377.3 (M+1)+. 2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]- acid methyl ester benzoyl (6-6A).

[00524] A uma solução de 1-12 (141 mg, 0,350 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado carbonato de potássio (144 mg, 1,04 mmol) seguido por 6-5A (140 mg, 0,4 mmol), e a quantidade catalítica de TBAI, então, agitada a 70°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (50 ml), salmoura (25 ml) e secado com Na2SO4, a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cro- matografia em coluna combiflash (20% de EtOAc em hexano) para proporcionar 6-6A (120 mg, 0,188 mmol, 46,9% de rendimento). MS (ESI): m/z 639,4 (M+1)+.[00524] To a solution of 1-12 (141 mg, 0.350 mmol) in DMF (5 ml) was added potassium carbonate (144 mg, 1.04 mmol) followed by 6-5A (140 mg, 0.4 mmol ), and the catalytic amount of TBAI then stirred at 70°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EtOAc (50 ml), washed with water (50 ml), brine (25 ml) and dried with Na 2 SO 4 , the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using combiflash column chromatography (20% EtOAc in hexane) to provide 6-6A (120 mg, 0.188 mmol, 46.9% yield). MS (ESI): m/z 639.4 (M+1)+.

[00525] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00525] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00526] Éster metílico de ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etoximetil]-benzoico (6-6B): 6-5B (2,7 g, 8,13 mmols) foi usado para preparar 6-6B (2,5 g, 48%). MS (ESI): m/z 638,8 (M+1)+.[00526] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid methyl ester ethoxymethyl]-benzoyl (6-6B): 6-5B (2.7 g, 8.13 mmol) was used to prepare 6-6B (2.5 g, 48%). MS (ESI): m/z 638.8 (M+1)+.

[00527] Éster metílico de ácido 3-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etoximetil]-benzoico (6-6C): 6-5C (0,15g, 0,45 mmol) foi usado para preparar 6-6C (0,08 g, 39,4%). MS (ESI): m/z 639,0 (M+1)+.[00527] 3-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid methyl ester ethoxymethyl]-benzoyl (6-6C): 6-5C (0.15g, 0.45 mmol) was used to prepare 6-6C (0.08 g, 39.4%). MS (ESI): m/z 639.0 (M+1)+.

[00528] Éster metílico de ácido 2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-etóxi)-etóxi]-etoximetil}-benzoico (6-6D): 6-5D (170 mg, 0,45 mmol) foi usado para preparar 6-6D (115 mg, 51,8%). MS (ESI): m/z 683,6 (M+1)+.[00528] 2-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid methyl ester ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-benzoic acid (6-6D): 6-5D (170 mg, 0.45 mmol) was used to prepare 6-6D (115 mg, 51.8%). MS (ESI): m/z 683.6 (M+1)+.

[00529] Éster metílico de ácido 4-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-etóxi)-etóxi]-etoximetil}-benzoico (6-6E): 6-5E (210 mg, 0,55 mmol) foi usado para preparar 6-6E (180 mg, 53%). MS (ESI): m/z 683,5 (M+1)+.[00529] 4-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid methyl ester ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-benzoic acid (6-6E): 6-5E (210 mg, 0.55 mmol) was used to prepare 6-6E (180 mg, 53%). MS (ESI): m/z 683.5 (M+1)+.

[00530] Éster metílico de ácido 3-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-etóxi)-etóxi]-etoximetil}-benzoico (6-6F): 6-5F ((340 mg, 0,90 mmol) foi usado para preparar 6-6F (240 mg, 47%). MS (ESI): m/z 682,7 (M+1)+. Ácido 2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etoximetil]- benzoico (6-7A). [00530] 3-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid methyl ester ethoxy)-ethoxy]-ethoxymethyl}-benzoic acid (6-6F): 6-5F ((340 mg, 0.90 mmol) was used to prepare 6-6F (240 mg, 47%). MS (ESI): m /z 682.7 (M+1)+. 2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]-benzoic acid (6 -7A).

[00531] A uma solução de 6-6A (50 mg, 0,07 mmol) em THF, MeOH e água (4:1:1) foi adicionado LiOH (11 mg, 0,47 mmol) e agitado à TA durante 16 h. Após a conclusão da reação conforme indicado por TLC, a mistura de reação foi neutralizada com 1N de HCl e, então, extraída com EtOAc (2 X 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 ml), secada com Na2SO4, e concentrada. O composto bruto foi purificado por lavagens de pentano para obter 6-7A (25,5 mg, 0,04 mmol, 51,8% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 623,3 (M+1)+.[00531] To a solution of 6-6A (50 mg, 0.07 mmol) in THF, MeOH and water (4:1:1) was added LiOH (11 mg, 0.47 mmol) and stirred at RT for 16 H. Upon completion of the reaction as indicated by TLC, the reaction mixture was neutralized with 1N HCl and then extracted with EtOAc (2 X 50 mL). The combined organic layer was washed with brine (25 mL), dried over Na 2 SO 4 , and concentrated. The crude compound was purified by pentane washes to obtain 6-7A (25.5 mg, 0.04 mmol, 51.8% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 623.3 (M+1)+.

[00532] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00532] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00533] Ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-benzoico (6-7B): 6-6B (2,4 g, 3,761 mmols) foi usado para preparar 6-7B (1,2 g, 52%).MS (ESI): m/z 625,5 (M+1)+.[00533] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]- acid benzoyl (6-7B): 6-6B (2.4 g, 3.761 mmol) was used to prepare 6-7B (1.2 g, 52%). MS (ESI): m/z 625.5 (M+ 1)+.

[00534] Ácido 3-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-benzoico (6-7C): 6-6C (0,05 g, 0,073 mmol) foi usado para preparar 6-7C (0,03 g, 66%). MS (ESI): m/z 625,0.(M+1)+.[00534] 3-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]- acid benzoyl (6-7C): 6-6C (0.05 g, 0.073 mmol) was used to prepare 6-7C (0.03 g, 66%). MS (ESI): m/z 625.0.(M+1)+.

[00535] Ácido 2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etoximetil}-benzoico (6-7D): 6-6D (80 mg, 0,11 mmol) foi usado para preparar 6-7D (35 mg, 44%). MS (ESI): m/z 669,3 (M+1)+.[00535] 2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-ethoxymethyl}-benzoic acid (6-7D): 6-6D (80 mg, 0.11 mmol) was used to prepare 6-7D (35 mg, 44%). MS (ESI): m/z 669.3 (M+1)+.

[00536] Ácido 4-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etoximetil}-benzoico (6-7E): 6-6E (100 mg, 0,14 mmol) foi usado para preparar 6-7E (45 mg, 46%). MS (ESI): m/z 667,0 (M-1)+.[00536] 4-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-ethoxymethyl}-benzoic acid (6-7E): 6-6E (100 mg, 0.14 mmol) was used to prepare 6-7E (45 mg, 46%). MS (ESI): m/z 667.0 (M-1)+.

[00537] Ácido 3-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etoximetil}-benzoico (6-7F):6-6F (100 mg, 0,14 mmol) foi usado para preparar 6-7F (50 mg, 51%). MS (ESI): m/z 691,5 (M+23)+. Éster etílico de ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-benzoico (6-8B1). [00537] 3-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-ethoxymethyl}-benzoyl (6-7F):6-6F (100 mg, 0.14 mmol) was used to prepare 6-7F (50 mg, 51%). MS (ESI): m/z 691.5 (M+23)+. 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]- acid ethyl ester benzoyl (6-8B1).

[00538] A uma solução de 6-7B (50 mg, 0,08 mmol) em DMF (5 ml), foi adicionado carbonato de potássio (13 mg, 0,09 mmol) seguido por brometo de etila (1-bromo etano; 0,9 ml, 0,08 mmol), quantidade cata-lítica de TBAI, então, agitado à TA durante 16 h. A reação foi diluída com EtOAc (50 ml) lavada com água (50 ml), salmoura (10 ml) e secada com Na2SO4 e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado usando-se lavagens de pentano para proporcionar 6-8B1 (10,21 mg, 0,15 mmol, 20% de rendimento). MS (ESI): m/z 653,2 (M+1)+.[00538] To a solution of 6-7B (50 mg, 0.08 mmol) in DMF (5 ml), was added potassium carbonate (13 mg, 0.09 mmol) followed by ethyl bromide (1-bromo ethane ; 0.9 ml, 0.08 mmol), catalytic amount of TBAI, then stirred at RT for 16 h. The reaction was diluted with EtOAc (50 ml) washed with water (50 ml), brine (10 ml) and dried with Na 2 SO 4 and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using pentane washes to afford 6-8B1 (10.21 mg, 0.15 mmol, 20% yield). MS (ESI): m/z 653.2 (M+1)+.

[00539] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00539] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00540] Éster propílico de ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etoximetil]-benzoico (6-8B2):1-bromopropano (13 mg, 0,09 mmol) foi usado para preparar 6-8B2 (32 mg, 66%). MS (ESI): m/z 695,6 (M+1)+.[00540] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- propyl ester Ethoxymethyl]-benzoyl (6-8B2):1-bromopropane (13 mg, 0.09 mmol) was used to prepare 6-8B2 (32 mg, 66%). MS (ESI): m/z 695.6 (M+1)+.

[00541] Éster butílico de ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etoximetil]-benzoico (6-8B3): 1-bromobutano (6 mg, 0,04 mmol) foi usado para preparar 6-8B3 (15 mg, 55%). MS (ESI): m/z 681,6 (M+1)+.[00541] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- butyl ester ethoxymethyl]-benzoyl (6-8B3): 1-bromobutane (6 mg, 0.04 mmol) was used to prepare 6-8B3 (15 mg, 55%). MS (ESI): m/z 681.6 (M+1)+.

[00542] Éster pentílico de ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etoximetil]-benzoico (6-8B4): 1-bromopentano (18,1 g, 0,12 mmol) foi usado para preparar 6-8B4 (22 mg, 40%). MS (ESI): m/z 716,7 (M+23)+.[00542] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- pentyl ester ethoxymethyl]-benzoyl (6-8B4): 1-bromopentane (18.1 g, 0.12 mmol) was used to prepare 6-8B4 (22 mg, 40%). MS (ESI): m/z 716.7 (M+23)+.

[00543] Éster carbamoilmetílico de ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil- 2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-etóxi)-etoximetil]-benzoico (6-8B5): 2-cloroacetamida (50 mg, 0,08 mmol) foi usado para preparar 6-8B5 (3,7 mg, 6,2%). MS (ESI): m/z 682,0 (M+1)+.[00543] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid carbamoyl methyl ester ethoxymethyl]-benzoyl (6-8B5): 2-chloroacetamide (50 mg, 0.08 mmol) was used to prepare 6-8B5 (3.7 mg, 6.2%). MS (ESI): m/z 682.0 (M+1)+.

[00544] Éster metilsulfanilmetílico de ácido 4-[2-(2-{[5- ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]- metanossulfonil-amino}-etóxi)-etoximetil]-benzoico (6-8B6): Clo- rometilsulfanilmetano (50 mg, 0,08 mmol) foi usado para preparar 6- 8B6 (40 mg, 72%). MS (ESI): m/z 685,0 (M+1)+.[00544] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- methylsulfanylmethyl ester ethoxymethyl]-benzoyl (6-8B6): Chloromethylsulfanylmethane (50 mg, 0.08 mmol) was used to prepare 6-8B6 (40 mg, 72%). MS (ESI): m/z 685.0 (M+1)+.

[00545] Éster benzílico de ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etoximetil]-benzoico (6-8B7): Bromobenzeno(50 mg, 0,08 mmol) foi usado para preparar 6-8B7 (30 mg, 52%). MS (ESI): m/z 715,0 (M+1)+.[00545] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- benzyl ester ethoxymethyl]-benzoyl (6-8B7): Bromobenzene (50 mg, 0.08 mmol) was used to prepare 6-8B7 (30 mg, 52%). MS (ESI): m/z 715.0 (M+1)+.

[00546] Éster etoxicarbonilmetílico de ácido 4-[2-(2-{[5- ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]- metanossulfonil-amino}-etóxi)-etoximetil]-benzoico (6-8B8): 2- bromoacetato de etila (11,7 mg, 0,071 mmol) foi usado para preparar 6-8B8 (32 mg, 71%). MS (ESI): m/z 711,6 (M+1)+. EXEMPLO 7 Metanossulfonato de 2-(terc-butoxicarbonilamino)etila (7-2). [00546] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxycarbonylmethyl ester ethoxymethyl]-benzoyl (6-8B8): Ethyl 2-bromoacetate (11.7 mg, 0.071 mmol) was used to prepare 6-8B8 (32 mg, 71%). MS (ESI): m/z 711.6 (M+1)+. EXAMPLE 7 2-(tert-Butoxycarbonylamino)ethyl methanesulfonate (7-2).

[00547] Cloreto de metanossulfonila (2,4 ml, 31,25 mmols) foi adicionado a uma solução 2-hidroxietilcarbamato de terça-butílico 7-1 (5 g, 31,25 mmols) em DCM (40 ml) e trietilamina (6,5 ml, 46,87 mmols) a 0°C e agitado à TA durante 4 horas. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml) e extraída com DCM (3 X 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por croma- tografia em coluna flash (100 a 200 sílica) com o uso de 10% de EtO- Ac em hexanos para proporcionar 7-2 (3,5 g, 14,64 mmols, 47% de rendimento) como líquido gomoso. 2-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran- 6-il) metilsulfonamido)-etilcarbamato de terc-butila (7-3). [00547] Methanesulfonyl chloride (2.4 ml, 31.25 mmol) was added to a solution of tert-butyl 2-hydroxyethylcarbamate 7-1 (5 g, 31.25 mmol) in DCM (40 ml) and triethylamine ( 6.5 ml, 46.87 mmol) at 0°C and stirred at RT for 4 hours. The reaction mixture was diluted with water (100 ml) and extracted with DCM (3 X 150 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 10% EtO-Ac in hexanes to afford 7-2 (3.5 g, 14.64 mmol, 47% yield ) as a gummy liquid. tert-Butyl 2-(N-(5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)benzofuran-6-yl)methylsulfonamido)-ethylcarbamate (7-3).

[00548] A uma solução agitada de 1-12 (0,06 g, 0,15 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado carbonato de potássio (0,062 g, 0,44 mmol) seguido por 7-2 (0,053 g, 0,22 mmol) e uma quantidade catalítica de TBAI a 80°C durante 10 h. A mistura de reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (25 ml), lavada com água (2 X 15 ml), salmoura (15 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) com o uso de 30% de EtOAc em hexanos para proporcionar 7-3 (0,02 g, 2,09 mmol, 24% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 6-(N-(2-aminoetil)-metilsulfonamido)-5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)- N-metil benzofuran-3-carboxamida (7-4). [00548] To a stirred solution of 1-12 (0.06 g, 0.15 mmol) in DMF (5 ml) was added potassium carbonate (0.062 g, 0.44 mmol) followed by 7-2 (0.053 g , 0.22 mmol) and a catalytic amount of TBAI at 80 °C for 10 h. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EtOAc (25 ml), washed with water (2 X 15 ml), brine (15 ml), dried with Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtOAc in hexanes to afford 7-3 (0.02 g, 2.09 mmol, 24% yield) as a solid whitish. 6-(N-(2-aminoethyl)-methylsulfonamido)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl benzofuran-3-carboxamide (7-4).

[00549] A uma solução agitada de 7-3 (0,1 g, 0,18 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (0,06 ml) a 0°C e agitado à TA durante duas horas. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por lavagens com pentano para proporcionar 74 (0,04 g, 0,09 mmol, 50% de rendimento) como um líquido gomoso. 2-(2-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il) metilsulfonamido)-etilamino)-2-oxoetilcarbamato de terc-butila (7-5). [00549] To a stirred solution of 7-3 (0.1 g, 0.18 mmol) in DCM (5 ml) was added TFA (0.06 ml) at 0 °C and stirred at RT for two hours. Solvents were evaporated under reduced pressure and the crude residue was purified by pentane washes to afford 74 (0.04 g, 0.09 mmol, 50% yield) as a gummy liquid. tert-Butyl 2-(2-(N-(5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)benzofuran-6-yl)methylsulfonamido)-ethylamino)-2-oxoethylcarbamate (7-5) .

[00550] A uma solução agitada de 7-4 (15 mg, 0,03 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionada 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI; 0,08 g, 0,042 mmol), hidroxibenzotriazol (HOBT; 0,06 g, 0,04 mmol), e trietilamina (0,01 ml, 0,01 mmol), seguidos pela adição de ácido 2- (terc-butoxicarbonilamino)acético (0,05 g, 0,04 mmol) a 0°C e agitação contínua à TA durante 10 h. A mistura de reação foi diluída com água fria (20 ml) e extraída com EtOAc (3 X 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 25 ml), salmoura (30 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por TLC preparativa para proporcionar 7-5 (0,01 g, 0,01 mmol, 50% de rendimento) como um líquido espesso amarelo. MS (ESI): m/z 503,3 (M-Boc)+. 6-(N-(2-(2-aminoacetamido)-etil)-metilsulfonamido)-5-ciclopropil-2- (4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3-carboxamida (7-6). [00550] To a stirred solution of 7-4 (15 mg, 0.03 mmol) in DCM (5 mL) was added 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDCI; 0.08 g, 0.042 mmol ), hydroxybenzotriazole (HOBT; 0.06 g, 0.04 mmol), and triethylamine (0.01 mL, 0.01 mmol), followed by the addition of 2-(tert-butoxycarbonylamino)acetic acid (0.05 g, 0.04 mmol) at 0 °C and continuous stirring at RT for 10 h. The reaction mixture was diluted with cold water (20 ml) and extracted with EtOAc (3 X 10 ml). The combined organic layers were washed with water (2 X 25 ml), brine (30 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by preparative TLC to afford 7-5 (0.01 g, 0.01 mmol, 50% yield) as a thick yellow liquid. MS (ESI): m/z 503.3 (M-Boc)+. 6-(N-(2-(2-aminoacetamido)-ethyl)-methylsulfonamido)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methylbenzofuran-3-carboxamide (7-6).

[00551] A uma solução agitada de 7-5 (0,05 g, 0,07 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado TFA (0,3 ml) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à TA durante uma hora. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por lavagens com pentano para proporcionar 7-6 (0,01 g, 0,02 mmol, 25% de rendimento) como líquido gomoso. MS (ESI): m/z: 503,2 (M+1)+.[00551] To a stirred solution of 7-5 (0.05 g, 0.07 mmol) in DCM (5 ml) was added TFA (0.3 ml) at 0 °C. The reaction mixture was stirred at RT for one hour. Solvents were evaporated under reduced pressure and the crude residue was purified by pentane washes to afford 7-6 (0.01 g, 0.02 mmol, 25% yield) as gummy liquid. MS (ESI): m/z: 503.2 (M+1)+.

[00552] Ácido 4-{[(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etilcarbamoil)-metil]-carbamoil}-butírico (7-7). [00552] 4-{[(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethylcarbamoyl)-methyl]-carbamoyl acid }-butyric (7-7).

[00553] A uma solução agitada de 7-6 (0,02 g, 0,04 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada trietilamina (0,02 g, 0,19 mmol) seguida por dii- dro-piran-2,6-diona (0,01 g, 0,09 mmol), e quantidade catalítica de TBAI à TA durante 16 h. A mistura de reação foi diluída com água (15 ml) e extraída com EtOAc (3 X 20 ml) lavada com água (2 X 50 ml), salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para proporcionar 7-7 (5 mg, 0,008 mmol, 21% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 617,2 (M+1)+.[00553] To a stirred solution of 7-6 (0.02 g, 0.04 mmol) in DMF (5 ml) was added triethylamine (0.02 g, 0.19 mmol) followed by dihydro-pyran- 2,6-dione (0.01 g, 0.09 mmol), and catalytic amount of TBAI at RT for 16 h. The reaction mixture was diluted with water (15 mL) and extracted with EtOAc (3 X 20 mL) washed with water (2 X 50 mL), brine (50 mL), dried with Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by preparative TLC to afford 7-7 (5 mg, 0.008 mmol, 21% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 617.2 (M+1)+.

[00554] Éster etílico de ácido 4-(3-{[(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etilcarbamoil)-metil]-carbamoil}-fenil)-butírico (7-9). [00554] 4-(3-{[(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethylcarbamoyl) ethyl ester )-methyl]-carbamoyl}-phenyl)-butyric acid (7-9).

[00555] A uma solução agitada de 7-6 (50 mg, 0,09 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado HATU (75 mg, 0,19 mmol), DIPEA (0,05 ml, 0,29 mmol) e 7-8 a 0°C e a reação foi continuada durante 12 h à TA. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml), extraída com EtOAc (3 X 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (50 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para proporcionar 7-9 (60 mg, bruto) como uma massa espessa marrom. MS (ESI): m/z 721,3 (M+1)+.[00555] To a stirred solution of 7-6 (50 mg, 0.09 mmol) in DCM (5 ml) was added HATU (75 mg, 0.19 mmol), DIPEA (0.05 ml, 0.29 mmol ) and 7-8 at 0°C and the reaction was continued for 12 h at RT. The reaction mixture was diluted with water (50 ml), extracted with EtOAc (3 X 50 ml). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to afford 7-9 (60 mg, crude) as a thick brown mass. MS (ESI): m/z 721.3 (M+1)+.

[00556] Ácido 4-(3-{[(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etilcarbamoil)-metil]-carbamoil}-fenil)-butírico (7-10). [00556] 4-(3-{[(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethylcarbamoyl)-methyl acid ]-carbamoyl}-phenyl)-butyric (7-10).

[00557] A uma solução agitada de 7-9 (40 mg, 0,05 mmol) em THF e água (3 ml; 1:1) foi adicionado LiOH (5 mg, 0,16 mmol) a 0°C e a reação foi continuada à TA durante 5 horas. Após a conclusão da reação, os solventes foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi extraído com éter (20 ml). A camada aquosa foi neutralizada com 1N de HCl (5 ml) seguido por extração com EtOAc (3 X 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 20 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa para proporcionar 7-10 (3,5 mg, 7,3%) como massa espessa clara. EXEMPLO 8 2-aminoacetato de 2-bromoetila (8-2). [00557] To a stirred solution of 7-9 (40 mg, 0.05 mmol) in THF and water (3 ml; 1:1) was added LiOH (5 mg, 0.16 mmol) at 0 °C and reaction was continued at RT for 5 hours. Upon completion of the reaction, the solvents were evaporated under reduced pressure. The residue was extracted with ether (20ml). The aqueous layer was neutralized with 1N HCl (5 ml) followed by extraction with EtOAc (3 X 20 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by preparative HPLC to afford 7-10 (3.5 mg, 7.3%) as a light thick mass. EXAMPLE 8 2-Bromoethyl 2-aminoacetate (8-2).

[00558] A uma solução agitada de ácido 2-aminoacético 8-1 (1 g, 13,33 mmols) em DCM (25 ml) foi adicionado cloreto de tionila (1,47 ml, 19,99 mmols) e 2-bromoetanol (1,65 g, 13,33 mmols) a 0°C e agitado à TA durante 10 horas. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml) e extraída com DCM (3 X 75 ml). As camadas orgânicas com-binadas foram concentradas e secados à pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por lavagens com pentano/éter para proporcionar 8-2 (0,5 g, 2,77 mmol, 20% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 2-(terc-butoxicarbonilamino)acetato de 2-bromoetila (8-3). [00558] To a stirred solution of 2-aminoacetic acid 8-1 (1 g, 13.33 mmol) in DCM (25 ml) was added thionyl chloride (1.47 ml, 19.99 mmol) and 2-bromoethanol (1.65 g, 13.33 mmol) at 0°C and stirred at RT for 10 hours. The reaction mixture was diluted with water (50 ml) and extracted with DCM (3 X 75 ml). The combined organic layers were concentrated and dried under reduced pressure. The crude residue was purified by pentane/ether washes to afford 8-2 (0.5 g, 2.77 mmol, 20% yield) as an off-white solid. 2-Bromoethyl 2-(tert-butoxycarbonylamino)acetate (8-3).

[00559] A uma solução agitada de 8-2 (0,5 g, 2,77 mmols) em dioxano (5 ml) e água (5 ml) foi adicionado anidrido de Boc (0,69 ml, 3,02 mmols) e bicarbonato de sódio (0,23 g, 2,77 mmols) a 0°C e agitação foi continuada à TA durante 16 h. A mistura de reação foi arrefecida com água (20 ml) e extraída com EtOAc (3 X 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 20 ml), salmoura (30 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por lavagens com pentano e éter para proporcionar 8-3 (0,3 g, 1,06 mmol, 52% de rendimento) como um líquido espesso amarelo. 2-(terc-butoxicarbonilamino)acetato de 2-(N-(5-ciclopropil-2-(4- fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il)-metilsulfonamido)- etila (8-3). [00559] To a stirred solution of 8-2 (0.5 g, 2.77 mmol) in dioxane (5 ml) and water (5 ml) was added Boc anhydride (0.69 ml, 3.02 mmol) and sodium bicarbonate (0.23 g, 2.77 mmol) at 0 °C and stirring was continued at RT for 16 h. The reaction mixture was quenched with water (20 ml) and extracted with EtOAc (3 X 25 ml). The combined organic layers were washed with water (2 X 20 ml), brine (30 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by washings with pentane and ether to afford 8-3 (0.3 g, 1.06 mmol, 52% yield) as a thick yellow liquid. 2-(N-(5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)benzofuran-6-yl)-methylsulfonamido)-ethyl 2-(tert-butoxycarbonylamino)acetate (8-3).

[00560] A uma solução agitada de 1-12 (0,25 g, 0,62 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (0,25 g, 1,86 mmol) seguido por 8-3 (0,23 g, 0,82 mmol) e quantidade catalítica de TBAI a 80°C durante 10 h. A mistura de reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (40 ml) lavada com água (2 X 25 ml), salmoura (30 ml) e secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) com o uso de 30% de EtOAc em hexanos para proporcionar 8-4 (0,26 g, 0,43 mmol, 50% de rendimento) como um sólido marrom. 2-aminoacetato de 2-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3- (metilcarbamoil)benzofuran-6-il)-metilsulfonamido)-etila (8-5). [00560] To a stirred solution of 1-12 (0.25 g, 0.62 mmol) in DMF (10 ml) was added potassium carbonate (0.25 g, 1.86 mmol) followed by 8-3 ( 0.23 g, 0.82 mmol) and catalytic amount of TBAI at 80 °C for 10 h. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EtOAc (40 mL) washed with water (2 X 25 mL), brine (30 mL) and dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtOAc in hexanes to afford 8-4 (0.26 g, 0.43 mmol, 50% yield) as a solid brown. 2-(N-(5-Cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)benzofuran-6-yl)-methylsulfonamido)-ethyl 2-aminoacetate (8-5).

[00561] A uma solução agitada de 8-4 (0,05 g, 0,08 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado ácido trifluoroacético (1 ml) a 0°C e agitado à TA durante uma hora. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por lavagens com pentano e éter para proporcionar 8-5 (0,02 g, 0,05 mmol, 47% de rendimento) como um líquido gomoso. MS (ESI): m/z 503,8 (M+1)+. Ácido 4-[(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etoxicarbonilmetil)- carbamoil]-butírico(8-6). [00561] To a stirred solution of 8-4 (0.05 g, 0.08 mmol) in DCM (5 ml) was added trifluoroacetic acid (1 ml) at 0 °C and stirred at RT for one hour. Solvents were evaporated under reduced pressure and the crude residue was purified by washings with pentane and ether to afford 8-5 (0.02 g, 0.05 mmol, 47% yield) as a gummy liquid. MS (ESI): m/z 503.8 (M+1)+. 4-[(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxycarbonylmethyl)-carbamoyl]-butyric acid (8-6 ).

[00562] A uma solução agitada de 8-5 (0,025 g, 0,05 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada trietilamina (0,03 ml, 0,25 mmol) seguido por diidro-piran-2,6-diona (0,014 g, 0,12 mmol) e quantidade catalítica de TBAI à TA durante 10 horas. A mistura de reação foi diluída com água (15 ml) e extraída com EtOAc (3 X 20 ml), lavada com água (2 X 50 ml), salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por TLC preparativa para proporcionar 8-6 (5 mg, 0,008 mmol, 16% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 615,8 (M-1)-. EXEMPLO 9 1-(3-(azidometil)fenil)etanona (9-2). [00562] To a stirred solution of 8-5 (0.025 g, 0.05 mmol) in DMF (5 ml) was added triethylamine (0.03 ml, 0.25 mmol) followed by dihydro-pyran-2,6- dione (0.014 g, 0.12 mmol) and catalytic amount of TBAI at RT for 10 hours. The reaction mixture was diluted with water (15 mL) and extracted with EtOAc (3 X 20 mL), washed with water (2 X 50 mL), brine (50 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by preparative TLC to afford 8-6 (5 mg, 0.008 mmol, 16% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 615.8 (M-1)-. EXAMPLE 9 1-(3-(azidomethyl)phenyl)ethanone (9-2).

[00563] A uma solução agitada de 1-(3-(bromometil)fenil)etanona 91 (3 g, 14,08 mmols) em ACN (42 ml) foi adicionado azeto de sódio (1,38 g, 21,32 mmols) a 0°C. A mistura de reação foi aquecida até o refluxo durante 10 horas sob atmosfera de nitrogênio. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi diluído com água (50 ml) e extraído com EtOAc (3 X 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 30 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) com o uso de 10% d EtOAc/éter pet. para proporcionar 9-2 (2,23 g, 13,09 mmol, 93% de rendimento) como um líquido incolor. 1-(3-(aminometil)-fenil)-etanona (9-3). [00563] To a stirred solution of 1-(3-(bromomethyl)phenyl)ethanone 91 (3 g, 14.08 mmol) in ACN (42 ml) was added sodium azide (1.38 g, 21.32 mmol ) at 0°C. The reaction mixture was heated to reflux for 10 hours under a nitrogen atmosphere. Solvents were evaporated under reduced pressure and the crude residue was diluted with water (50 ml) and extracted with EtOAc (3 X 50 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 30 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 10% EtOAc/pet ether. to afford 9-2 (2.23 g, 13.09 mmol, 93% yield) as a colorless liquid. 1-(3-(aminomethyl)-phenyl)-ethanone (9-3).

[00564] A uma solução agitada de 9-2 (2 g, 11,42 mmols) em THF:H2O (20 ml) foi adicionado trimetilfosfina (57 ml, 57,15 mmols) a 0°C e a mistura de reação foi agitada à TA durante 10 horas. A mistura de reação foi diluída com água (60 ml), extraída com EtOAc (3 X 60 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 30 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por lavagens com éter e pentano para proporcionar 9-3 (1,36 g, 9,14 mmols, 77% de rendimento) como um líquido espesso amarelo. 3-acetilbenzilcarbamato de terc-butila (9-4). [00564] To a stirred solution of 9-2 (2 g, 11.42 mmol) in THF:H2O (20 ml) was added trimethylphosphine (57 ml, 57.15 mmol) at 0 °C and the reaction mixture was stirred at RT for 10 hours. The reaction mixture was diluted with water (60 ml), extracted with EtOAc (3 X 60 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 30 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by washings with ether and pentane to afford 9-3 (1.36 g, 9.14 mmol, 77% yield) as a thick yellow liquid. tert-butyl 3-acetylbenzylcarbamate (9-4).

[00565] A uma solução agitada de 9-3 (0,3 g, 2,013 mmols) em DCM (10 ml) foi adicionad anidrido de Boc (0,5 ml, 2,19 mmols) e trieti- lamina (0,7 ml, 5,03 mmols) a 0°C e a agitação foi continuada à TA durante 20 horas. A mistura de reação foi arrefecida com água (30 ml) e extraída com DCM (3 X 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 40 ml), salmoura (30 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatogra- fia em coluna flash (100 a 200 sílica) com o uso de 12% de EtO- Ac/hexanos para proporcionar 9-4 (0,26 g, 1,06 mmol, 53% de rendimento) como um líquido amarelo espesso. MS (ESI): m/z 267,1 (M+18)+. 4-(3-((terc-butoxicarbonilamino)-metil)-fenil)-2-hidróxi-4-oxobut-2- enoato de 1(Z)-etila (9-5). [00565] To a stirred solution of 9-3 (0.3 g, 2.013 mmol) in DCM (10 ml) was added Boc anhydride (0.5 ml, 2.19 mmol) and triethylamine (0.7 ml, 5.03 mmol) at 0°C and stirring was continued at RT for 20 hours. The reaction mixture was quenched with water (30 ml) and extracted with DCM (3 X 50 ml). The combined organic layers were washed with water (2 X 40 ml), brine (30 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 12% EtO-Ac/hexanes to afford 9-4 (0.26 g, 1.06 mmol, 53% yield ) as a thick yellow liquid. MS (ESI): m/z 267.1 (M+18)+. 1(Z)-ethyl 4-(3-((tert-butoxycarbonylamino)-methyl)-phenyl)-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoate (9-5).

[00566] A uma solução agitada de 9-4 (0,6 g, 2,41 mmols) em THF (20 ml) foi adicionado KHMDS a -78°C, e a mistura de reação foi agitada a -78°C durante uma hora. Então, oxalato de dietila (0,49 ml, 3,61 mmols) foi adicionado à mistura de reação a -78°C e a mistura de reação foi aquecida até -60°C durante 30 min. A mistura de reação foi ar- refecida com solução de cloreto de amônio, extraída em EtOAc (3 X 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 20 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de sílica neutra (100 a 200 sílica) com 15% de EtOAc/hexanos para proporcionar 95 (0,55 g, 1,57 mmol, 65% de rendimento) como um sólido gomoso marrom. MS (ESI): m/z 348,1 (M-1)-. Éster etílico de ácido 4-(3-aminometil-fenil)-2-hidróxi-4-oxo-but-2- enoico (9-6). [00566] To a stirred solution of 9-4 (0.6 g, 2.41 mmol) in THF (20 mL) was added KHMDS at -78 °C, and the reaction mixture was stirred at -78 °C for one hour. Then, diethyl oxalate (0.49 mL, 3.61 mmol) was added to the reaction mixture at -78 °C and the reaction mixture was warmed to -60 °C for 30 min. The reaction mixture was quenched with ammonium chloride solution, extracted into EtOAc (3 X 40 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography using neutral silica (100 to 200 silica) with 15% EtOAc/hexanes to provide 95 (0.55 g, 1.57 mmol, 65% yield) as a brown gummy solid. MS (ESI): m/z 348.1 (M-1)-. 4-(3-Aminomethyl-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid ethyl ester (9-6).

[00567] A uma solução agitada de 9-5 (0,55 g, 1,57 mmol) em dioxano (20 ml) foi adicionado dioxano.HCl (10 ml) a 0°C e a agitação foi continuada à TA durante 6 h. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por lavagens com pentano para proporcionar 9-6 (0,3 g, 1,05 mmol, 66% de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI): m/z 250,3 (M+1) +. 2-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran- 6-il)-metilsulfonamido)acetato de etila (9-7). [00567] To a stirred solution of 9-5 (0.55 g, 1.57 mmol) in dioxane (20 ml) was added dioxane HCl (10 ml) at 0 °C and stirring was continued at RT for 6 H. Solvents were evaporated under reduced pressure and the crude residue was purified by pentane washes to afford 9-6 (0.3 g, 1.05 mmol, 66% yield) as a brown solid. MS (ESI): m/z 250.3 (M+1) +. Ethyl 2-(N-(5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)benzofuran-6-yl)-methylsulfonamido)acetate (9-7).

[00568] A uma solução agitada de 1-12 (1 g, 2,48 mmols) em DMF (20 ml) foi adicionado carbonato de potássio (1,03 g, 7,46 mmols) seguido por bromoacetato de etila (500 mg, 2,99 mmols), quantidade ca- talítica de iodeto de tetrabutilamônio a 80°C durante 16 horas. A mistu- ra de reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (75 ml), lavada com água (2 X 50 ml), salmoura (25 ml) e secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) com o uso de 2% de MeOH-DCM para proporcionar 9-7 (980 mg, 2 mmol, 80% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 489,1 [M+H]+. Ácido 2-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3- (metilcarbamoil)benzofuran-6-il)-metil sulfonamida)acético (9-8). [00568] To a stirred solution of 1-12 (1 g, 2.48 mmol) in DMF (20 ml) was added potassium carbonate (1.03 g, 7.46 mmol) followed by ethyl bromoacetate (500 mg , 2.99 mmol), catalytic amount of tetrabutylammonium iodide at 80°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EtOAc (75 ml), washed with water (2 X 50 ml), brine (25 ml), dried with Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 2% MeOH-DCM to afford 9-7 (980 mg, 2 mmol, 80% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 489.1 [M+H]+. 2-(N-(5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)benzofuran-6-yl)-methylsulfonamide)acetic acid (9-8).

[00569] A uma solução agitada de 9-7 (980 mg, 2 mmols) em THF e água (10 ml; 4:1) foi adicionado LiOH (289 mg, 12 mmols) a 0°C e a reação foi continuada à TA durante 6 horas. Após a conclusão da reação (por TLC), os solventes evaporaram em evaporador giratório, o resíduo foi extraído com éter (15 ml). Então, a camada aquosa foi neutralizada com 1N de HCl (10 ml) seguido por extração com EtOAc (3 X 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 15 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por lavagem com pentano para proporcionar 9-8 (900 mg, 1,96 mmol, 97% de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI): m/z 459,0 [M-H]+. 2-aminoacetato de metila (9-10A). [00569] To a stirred solution of 9-7 (980 mg, 2 mmol) in THF and water (10 ml; 4:1) was added LiOH (289 mg, 12 mmol) at 0 °C and the reaction was continued at AT for 6 hours. Upon completion of the reaction (by TLC), the solvents were evaporated on a rotary evaporator, the residue was extracted with ether (15 ml). Then, the aqueous layer was neutralized with 1N HCl (10 ml) followed by extraction with EtOAc (3 X 25 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 15 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by washing with pentane to afford 9-8 (900 mg, 1.96 mmol, 97% yield) as a brown solid. MS (ESI): m/z 459.0 [MH]+. Methyl 2-aminoacetate (9-10A).

[00570] A uma solução agitada de ácido 2-aminoacético 8-1 (2 g, 26,64 mmols) em MeOH (20 ml) foi adicionado cloreto de tionila (5,8 ml, 79,92 mmols) a 0°C e agitado à TA durante 16 horas. Os solventes foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por lavagens com pentano/éter para proporcionar 9-10A (2,7 g, 21,6 mmols, 81% de rendimento) como um sólido marrom.[00570] To a stirred solution of 2-aminoacetic acid 8-1 (2 g, 26.64 mmol) in MeOH (20 ml) was added thionyl chloride (5.8 ml, 79.92 mmol) at 0°C and stirred at RT for 16 hours. Solvents were evaporated under reduced pressure and the crude residue was purified by pentane/ether washes to afford 9-10A (2.7 g, 21.6 mmol, 81% yield) as a brown solid.

[00571] O procedimento acima (Etapa H) foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00571] The above procedure (Step H) was adapted to prepare the following compounds:

[00572] Ácido metilamino-acético (1 g, 11,2 mmols) foi usado para preparar 9-10B (3 g, quantitativo).[00572] Methylaminoacetic acid (1 g, 11.2 mmol) was used to prepare 9-10B (3 g, quantitative).

[00573] Ácido 2-amino-2-metil-propiônico (2 g, 29,12 mmols) foi usado para preparar 9-10C (4 g, quantitativo).[00573] 2-Amino-2-methyl-propionic acid (2 g, 29.12 mmol) was used to prepare 9-10C (4 g, quantitative).

[00574] Ácido 1-amino-ciclopropanocarboxílico (1 g, 9,89 mmols) foi usado para preparar 9-10D (1,4 g, 94%).[00574] 1-Amino-cyclopropanecarboxylic acid (1 g, 9.89 mmol) was used to prepare 9-10D (1.4 g, 94%).

[00575] Ácido 1-amino-ciclopentanocarboxílico (1 g, 7,75 mmols) foi usado para preparar 9-10E (1,4 g, 94%). 2-(2-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3-(metilcarbamoil)benzofuran-6-il) metilsulfonamido)acetamido)acetato de metila (9-11A). [00575] 1-Amino-cyclopentanecarboxylic acid (1 g, 7.75 mmol) was used to prepare 9-10E (1.4 g, 94%). Methyl 2-(2-(N-(5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)benzofuran-6-yl)methylsulfonamido)acetamido)acetate (9-11A).

[00576] A uma solução agitada de 9-8 (0,2 g, 0,43 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado EDCI (0,17 g, 0,91 mmol), HOBT (0,06 g, 0,48 mmol), DIPEA (0,37 ml 2,17 mmols), seguido por adição de 9-10A (0,08 g, 0,65 mmol) a 0°C. A reação foi agitada à TA durante 10 horas. A mistura de reação foi diluída com água fria (20 ml) e extraída com EtOAc (3 X 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 25 ml), salmoura (30 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) com o uso de 30% de EtOAc/hexanos para proporcionar 9-11A (0,17 g, 0,32 mmol, 74% de rendimento) como um líquido espesso amarelo. MS (ESI): m/z 532,1 (M+1)+.[00576] To a stirred solution of 9-8 (0.2 g, 0.43 mmol) in DMF (10 mL) was added EDCI (0.17 g, 0.91 mmol), HOBT (0.06 g, 0.48 mmol), DIPEA (0.37 ml 2.17 mmol), followed by addition of 9-10A (0.08 g, 0.65 mmol) at 0 °C. The reaction was stirred at RT for 10 hours. The reaction mixture was diluted with cold water (20 ml) and extracted with EtOAc (3 X 30 ml). The combined organic layers were washed with water (2 X 25 ml), brine (30 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtOAc/hexanes to afford 9-11A (0.17 g, 0.32 mmol, 74% yield) as a liquid thick yellow. MS (ESI): m/z 532.1 (M+1)+.

[00577] O procedimento acima (Etapa I) foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00577] The above procedure (Step I) was adapted to prepare the following compounds:

[00578] 9-10B (63 mg, 0,54 mmol) foi usado para preparar 9-11B (250 mg, 83%).[00578] 9-10B (63 mg, 0.54 mmol) was used to prepare 9-11B (250 mg, 83%).

[00579] 9-10C (0,2 g, 0,43 mmol) foi usado para preparar 9-11C (0,14 g, 80%). MS (ESI): m/z 560,1 (M+1)+.[00579] 9-10C (0.2 g, 0.43 mmol) was used to prepare 9-11C (0.14 g, 80%). MS (ESI): m/z 560.1 (M+1)+.

[00580] 9-10D (150 mg, 0,33 mmol) foi usado para preparar 9-11D (160 mg, 88%). MS (ESI): m/z 602,1 [M-1]+.[00580] 9-10D (150 mg, 0.33 mmol) was used to prepare 9-11D (160 mg, 88%). MS (ESI): m/z 602.1 [M-1]+.

[00581] 9-10E (150 mg, 0,33 mmol) foi usado para preparar 9-11E (162 mg, 88%).[00581] 9-10E (150 mg, 0.33 mmol) was used to prepare 9-11E (162 mg, 88%).

[00582] Cloridrato de éster metílico de ácido 2-amino-propiônico 9- 10F (200 mg, 0,43 mmol; Sigma Aldrich) foi usado para preparar 9-11F (230 mg, 98%). Ácido2-(2-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3- (metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metil do)acetamido)acético (9-12A). [00582] 2-Amino-propionic acid methyl ester hydrochloride 9-10F (200 mg, 0.43 mmol; Sigma Aldrich) was used to prepare 9-11F (230 mg, 98%). 2-(2-(N-(5-Cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)benzofuran-6-yl)methyldo)acetamido)acetic acid (9-12A).

[00583] A uma solução agitada de 9-11A (0,24 g, 0,45 mmol) em THF e água (10 ml; 4:1) foi adicionado LiOH (0,04 g, 1,80 mmol) a 0°C e a reação foi continuada à TA durante duas horas. Após a conclusão da reação (TLC), os solventes evaporaram em evaporador giratório, o resíduo foi extraído com éter (50 ml). Então, a camada aquosa foi neu-tralizada com 1N de HCl (10 ml) seguido por extração com EtOAc (3 X 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com sal- moura (2 X 30 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por lavagem com pentano para proporcionar 9-12A (0,107 g, 0,20 mmol, 65% de rendimento) como um líquido gomoso. MS (ESI): m/z 516,0 (M-1)-.[00583] To a stirred solution of 9-11A (0.24 g, 0.45 mmol) in THF and water (10 ml; 4:1) was added LiOH (0.04 g, 1.80 mmol) at 0 °C and the reaction was continued at RT for two hours. After completion of the reaction (TLC), the solvents were evaporated on a rotary evaporator, the residue was extracted with ether (50 ml). Then, the aqueous layer was neutralized with 1N HCl (10 ml) followed by extraction with EtOAc (3 X 50 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 30 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by washing with pentane to afford 9-12A (0.107 g, 0.20 mmol, 65% yield) as a gummy liquid. MS (ESI): m/z 516.0 (M-1)-.

[00584] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00584] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00585] 9-11B (95 mg, 0,16 mmol) foi usado para preparar 9-12B (60 mg, 66%). MS (ESI): m/z 530,0 (M-1)-.[00585] 9-11B (95 mg, 0.16 mmol) was used to prepare 9-12B (60 mg, 66%). MS (ESI): m/z 530.0 (M-1)-.

[00586] 9-11C (0,17 g, 0,32 mmol) foi usado para preparar 9-12C (0,12 g, 88%). MS (ESI): m/z 544,1 (M-1)-.[00586] 9-11C (0.17 g, 0.32 mmol) was used to prepare 9-12C (0.12 g, 88%). MS (ESI): m/z 544.1 (M-1)-.

[00587] 9-11D (150 mg, 0,2 mmol) foi usado para preparar 9-12D (110 mg, 78%). MS (ESI): m/z 542,0 [M-1]-.[00587] 9-11D (150 mg, 0.2 mmol) was used to prepare 9-12D (110 mg, 78%). MS (ESI): m/z 542.0 [M-1]-.

[00588] 9-11E (160 mg, 0,27 mmol) foi usado para preparar 9-12E (113 mg, 72%).[00588] 9-11E (160 mg, 0.27 mmol) was used to prepare 9-12E (113 mg, 72%).

[00589] 9-11F (190 mg, 0,39 mmol) foi usado para preparar 9-12F (134 mg, 73%). MS (ESI): m/z 529,9 [M-1]-. Éster etílico de ácido4-(3-{[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- acetilamino)-acetilamino]-metil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo-but-2- enoico (9-13A). [00589] 9-11F (190 mg, 0.39 mmol) was used to prepare 9-12F (134 mg, 73%). MS (ESI): m/z 529.9 [M-1]-. 4-(3-{[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-acetylamino)- acid ethyl ester acetylamino]-methyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (9-13A).

[00590] A uma solução agitada de 9-6 (0,15 g, 0,43 mmol) em DMF (8 ml) foi adicionado EDCI (0,16 g, 0,61 mmol), HOBT (0,043 g, 0,32 mmol) e DIPEA (0,25 ml, 1,45 mmol), seguido por adição de 9-12A (0,12 g, 0,43 mmol ) a 0°C, e a reação foi continuada à TA durante 12 h. A mistura de reação foi diluída com água fria (20 ml) e extraída com EtOAc (3 X 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 25 ml), salmoura (30 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) com o uso de 60% de EtOAc/hexanos para proporcionar 9-13A (0,23 g, bruto) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 749,6 (M+1)+.[00590] To a stirred solution of 9-6 (0.15 g, 0.43 mmol) in DMF (8 ml) was added EDCI (0.16 g, 0.61 mmol), HOBT (0.043 g, 0. 32 mmol) and DIPEA (0.25 ml, 1.45 mmol), followed by addition of 9-12A (0.12 g, 0.43 mmol) at 0 °C, and the reaction was continued at RT for 12 h . The reaction mixture was diluted with cold water (20 ml) and extracted with EtOAc (3 X 30 ml). The combined organic layers were washed with water (2 X 25 ml), brine (30 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 60% EtOAc/hexanes to afford 9-13A (0.23 g, crude) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 749.6 (M+1)+.

[00591] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00591] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00592] Éster etílico de ácido 4-[3-({2-[(2-{[5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-acetil)-metil-amino]-acetilamino}-metil)-fenil]-2-hidróxi-4- oxo-but-2-enoico (9-13B): 9-12B (130 mg, 0,24 mmol) foi usado para preparar 9-13B (150 mg, bruto). MS (ESI): m/z 761,0 (M-1)-.[00592] 4-[3-({2-[(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino) ethyl ester }-acetyl)-methyl-amino]-acetylamino}-methyl)-phenyl]-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (9-13B): 9-12B (130 mg, 0.24 mmol) was used to prepare 9-13B (150 mg, crude). MS (ESI): m/z 761.0 (M-1)-.

[00593] Éster etílico de ácido 4-(3-{[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-acetilamino)-2-metil-propionilamino]-metil}-fenil)-2-hidróxi- 4-oxo-but-2-enoico (9-13C): 9-12C (0,13 g, 0,238 mmol) foi usado para preparar 9-13C (0,12 g, bruto). MS (ESI): m/z 775,2 (M+1)+.[00593] 4-(3-{[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino} acid ethyl ester) -acetylamino)-2-methyl-propionylamino]-methyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (9-13C): 9-12C (0.13 g, 0.238 mmol) was used to prepare 9-13C (0.12 g, crude). MS (ESI): m/z 775.2 (M+1)+.

[00594] Éster etílico de ácido 4-[3-({[1-(2-{[5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-acetilamino)-ciclopropanocarbonil]-amino}-metil)-fenil]-2- hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (9-13D): 9-12D (90 mg, 0,16 mmol) foi usado para preparar 9-13D (152 mg, 83%). MS (ESI): m/z 775,4 [M+1]+.[00594] 4-[3-({[1-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino) ethyl ester }-acetylamino)-cyclopropanecarbonyl]-amino}-methyl)-phenyl]-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (9-13D): 9-12D (90 mg, 0.16 mmol) was used to prepare 9-13D (152 mg, 83%). MS (ESI): m/z 775.4 [M+1]+.

[00595] Éster etílico de ácido 4-[3-({[1-(2-{[5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-acetilamino)-ciclopentanocarbonil]-amino}-metil)-fenil]-2- hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (9-13E): 9-12E (80 mg, 0,14 mmol) foi usado para preparar 9-13E (150 mg, 84%). MS (ESI): m/z 801,3 [M-1]-.[00595] 4-[3-({[1-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino) ethyl ester }-acetylamino)-cyclopentanecarbonyl]-amino}-methyl)-phenyl]-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (9-13E): 9-12E (80 mg, 0.14 mmol) was used to prepare 9-13E (150 mg, 84%). MS (ESI): m/z 801.3 [M-1]-.

[00596] Éster etílico de ácido 4-(3-{[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-acetilamino)-propionilamino]-metil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo- but-2-enoico (9-13F): 9-12F (120 mg, 0,23 mmol) foi usado para pre- parar 9-13F (164 mg, 94%). MS (ESI): m/z 761,3 [M-1]-. [00596] 4-(3-{[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino} acid ethyl ester) -acetylamino)-propionylamino]-methyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (9-13F): 9-12F (120 mg, 0.23 mmol) was used to prepare 9-13F (164 mg, 94%). MS (ESI): m/z 761.3 [M-1]-.

[00597] Ácido 4-(3-{[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- acetilamino)-acetilamino]-metil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo-but-2- enoico (9-14A). [00597] 4-(3-{[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-acetylamino) acid -acetylamino]-methyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (9-14A).

[00598] A uma solução agitada de 9-13A (0,1 g, 0,13 mmol) em THF e água (10 ml; 4:1) foi adicionado LiOH (0,01 g, 0,53 mmol) a 0°C e a reação foi continuada à TA durante duas horas. Após a conclusão da reação (TLC), os solventes evaporaram em evaporador giratório, o resíduo foi extraído com éter (15 ml). Então, a camada aquosa foi neu-tralizada com 1N de HCl (10 ml) seguido por extração com EtOAc (3 X 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 15 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por lavagem com pentano e HPLC preparativa para proporcionar 9-14A (0,017 g, 0,02 mmol, 17% de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI): m/z 718,8 (M-1)-.[00598] To a stirred solution of 9-13A (0.1 g, 0.13 mmol) in THF and water (10 mL; 4:1) was added LiOH (0.01 g, 0.53 mmol) at 0 °C and the reaction was continued at RT for two hours. After completion of the reaction (TLC), the solvents were evaporated on a rotary evaporator, the residue was extracted with ether (15 ml). Then, the aqueous layer was neutralized with 1N HCl (10 ml) followed by extraction with EtOAc (3 X 25 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 15 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by washing with pentane and preparative HPLC to afford 9-14A (0.017 g, 0.02 mmol, 17% yield) as a brown solid. MS (ESI): m/z 718.8 (M-1)-.

[00599] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00599] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00600] Ácido 4-[3-({2-[(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-acetil)- metil-amino]-acetilamino}-metil)-fenil]-2-hidróxi-4-oxo-but-2- enoico (9-14B): 9-13B (150 mg, 0,19 mmol) foi usado para preparar 9-14B (5 mg, 2,8%). MS (ESI): m/z 732,9 (M-1)-.[00600] 4-[3-({2-[(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-acetyl acid) )-methyl-amino]-acetylamino}-methyl)-phenyl]-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (9-14B): 9-13B (150 mg, 0.19 mmol) was used to prepare 9-14B (5 mg, 2.8%). MS (ESI): m/z 732.9 (M-1)-.

[00601] Ácido 4-(3-{[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- acetilamino)-2-metil-propionilamino]-metil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo- but-2-enoico (9-14C): 9-13C (0,13 g, 0,16 mmol) foi usado para preparar 9-14C (0,035 g, 36%). MS (ESI): m/z 749,2 (M+1)+.[00601] 4-(3-{[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-acetylamino) acid -2-methyl-propionylamino]-methyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic (9-14C): 9-13C (0.13 g, 0.16 mmol) was used to prepare 9-14C (0.035 g, 36%). MS (ESI): m/z 749.2 (M+1)+.

[00602] Ácido 4-[3-({[1-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- acetilamino)-ciclopropanocarbonil]-amino}-metil)-fenil]-2-hidróxi- 4-oxo-but-2-enoico (9-14D): 9-13D (150 mg, 0,19 mmol) foi usado para preparar 9-14D (35 mg, 20%). MS (ESI): m/z 745,9 [M-1]-.[00602] 4-[3-({[1-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-acetylamino acid) )-cyclopropanecarbonyl]-amino}-methyl)-phenyl]-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (9-14D): 9-13D (150 mg, 0.19 mmol) was used to prepare 9 -14D (35 mg, 20%). MS (ESI): m/z 745.9 [M-1]-.

[00603] Ácido 4-[3-({[1-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- acetilamino)-ciclopentanocarbonil]-amino}-metil)-fenil]-2-hidróxi- 4-oxo-but-2-enoico (9-14E): 9-13E (150 mg, 0,19 mmol) foi usado para preparar 9-14E (30 mg, 22%). MS (ESI): m/z 774,8 [M+1]+.[00603] 4-[3-({[1-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-acetylamino acid) )-cyclopentanecarbonyl]-amino}-methyl)-phenyl]-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (9-14E): 9-13E (150 mg, 0.19 mmol) was used to prepare 9 -14E (30 mg, 22%). MS (ESI): m/z 774.8 [M+1]+.

[00604] Ácido 4-(3-{[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- acetilamino)-propionilamino]-metil}-fenil)-2-hidróxi-4-oxo-but-2- enoico (9-14F): 9-13F (80 mg, 0,1 mmol) foi usado para preparar 9- 14F (3 mg, 3,8%). MS (ESI): m/z 732,8 [M-1]-. EXEMPLO 10 Cloridrato de 5-aminopentanoato de metila (10-2A). [00604] 4-(3-{[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-acetylamino) acid -propionylamino]-methyl}-phenyl)-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic acid (9-14F): 9-13F (80 mg, 0.1 mmol) was used to prepare 9-14F (3 mg, 3.8%). MS (ESI): m/z 732.8 [M-1]-. EXAMPLE 10 Methyl 5-aminopentanoate hydrochloride (10-2A).

[00605] A uma solução agitada de piperidin-2-ona 10-1A (500 mg, 5,05 mmols) em MeOH (10 ml) gás HCl foi passado. A mistura de reação foi agitada à TA durante 4 h sob atmosfera de N2. Então, a mistura de reação foi aquecida até 55°C e a agitação foi continuada durante 16 horas. Os solventes de reação foram evaporados sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi lavado com éter dietílico para proporcionar 10- 2A (608 mg, 129,57 mmols, 72% de rendimento) como um sólido es-branquiçado.[00605] To a stirred solution of piperidin-2-one 10-1A (500 mg, 5.05 mmol) in MeOH (10 ml) HCl gas was passed. The reaction mixture was stirred at RT for 4 h under N 2 atmosphere. Then, the reaction mixture was heated to 55°C and stirring was continued for 16 hours. The reaction solvents were evaporated under reduced pressure and the crude residue was washed with diethyl ether to afford 10-2A (608 mg, 129.57 mmol, 72% yield) as an off-white solid.

[00606] A Etapa A acima foi adaptada com o uso de 3-metil- piperidin-2-ona 10-1B (250 mg, 2,2 mmols) para preparar 10-2B (300 mg, 80%). [00606] Step A above was adapted using 3-methylpiperidin-2-one 10-1B (250 mg, 2.2 mmol) to prepare 10-2B (300 mg, 80%).

[00607] Éster metílico de ácido 5-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- acetilamino)-acetilamino]-pentanoico (10-3A). [00607] 5-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-acetylamino)- acid methyl ester acetylamino]-pentanoic acid (10-3A).

[00608] A uma solução de 9-12A (125 mg, 0,24 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado HOBT (48 mg, 0,36 mmol), DIPEA (0,15 ml, 0,84 mmols) e EDC.HCl (100 mg, 0,53 mmol) a 0°C. Após 15 minutos, 10- 2A (51 mg, 0,26 mmol) foi adicionado a 0°C e a reação foi continuada sob agitação à TA durante 16 horas. Após a conclusão da reação conforme indicado por TLC, a mistura foi vertida em água fria (10 ml), extraída com EtOAc (25 ml). A camada orgânica foi lavada com água (20 ml), salmoura (10 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (100 a 200) de sílica para proporcionar 10-3A (110 mg, 72% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 632,0 [M+1]+.[00608] To a solution of 9-12A (125 mg, 0.24 mmol) in DMF (4 ml) was added HOBT (48 mg, 0.36 mmol), DIPEA (0.15 ml, 0.84 mmol) and EDC.HCl (100 mg, 0.53 mmol) at 0°C. After 15 minutes, 10-2A (51 mg, 0.26 mmol) was added at 0 °C and the reaction was continued under stirring at RT for 16 hours. Upon completion of the reaction as indicated by TLC, the mixture was poured into cold water (10 ml), extracted with EtOAc (25 ml). The organic layer was washed with water (20 ml), brine (10 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude compound was purified by column chromatography (100 to 200) on silica to afford 10-3A (110 mg, 72% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 632.0 [M+1]+.

[00609] Éster metílico de ácido 5-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- acetilamino)-acetilamino]-2-metil-pentanoico (10-3B). A Etapa B acima foi adaptada com o uso de 10-2B (27 mg, 0,17 mmol) para pre- parar 10-3B (70 mg, 95,4%). MS (ESI): m/z 644,9 [M+1]+. Ácido 5-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-acetilamino)-acetilamino]- pentanoico (10-4A). [00609] 5-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-acetylamino)- acid methyl ester acetylamino]-2-methyl-pentanoic (10-3B). Step B above was adapted using 10-2B (27 mg, 0.17 mmol) to prepare 10-3B (70 mg, 95.4%). MS (ESI): m/z 644.9 [M+1]+. 5-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-acetylamino)-acetylamino]-pentanoic acid (10 -4A).

[00610] A uma solução agitada de 10-3A (100 mg, 1,59 mmol) em THF (4 ml) e água (1 ml) foi adicionado LiOH (229 mg, 9,54 mmols) a 0°C e a reação foi continuada à TA durante 16 horas. Após a conclusão da reação (TLC), os solventes foram concentrados sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com éter (10 ml). A camada aquosa foi neutralizada com 1N de HCl (1 ml) seguido por extração com EtOAc (3 X 10 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 10 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por lavagens com pentano para proporcionar 10-4A (22 mg, 0,035 mmol, 22,6% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 616,8 [M+1]+.[00610] To a stirred solution of 10-3A (100 mg, 1.59 mmol) in THF (4 ml) and water (1 ml) was added LiOH (229 mg, 9.54 mmol) at 0 °C and reaction was continued at RT for 16 hours. After completion of the reaction (TLC), the solvents were concentrated under reduced pressure, the residue was extracted with ether (10 ml). The aqueous layer was neutralized with 1N HCl (1 ml) followed by extraction with EtOAc (3 X 10 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 10 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by pentane washes to afford 10-4A (22 mg, 0.035 mmol, 22.6% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 616.8 [M+1]+.

[00611] Ácido 5-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- acetilamino)-acetilamino]-2-metil-pentanoico (10-4B). A Etapa C acima foi adaptada com o uso de 10-3B (60 mg, 0,09 mmol) para pre-parar 10-4B (45 mg, 78% de rendimento). MS (ESI): m/z 629,5 [M+1]+. EXEMPLO 11 2-(2-(2-(2-hidroxietóxi)-etóxi)vinil)benzoato de (E)-metila (11-2A). [00611] 5-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-acetylamino)-acetylamino]- acid 2-methyl-pentanoic (10-4B). Step C above was adapted using 10-3B (60 mg, 0.09 mmol) to prepare 10-4B (45 mg, 78% yield). MS (ESI): m/z 629.5 [M+1]+. EXAMPLE 11 (E)-Methyl 2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)vinyl)benzoate (11-2A).

[00612] A uma solução agitada de 2-(2-vinilóxi)etóxi)etanol (2,03 g, 15,33 mmols; Sigma-Aldrich) em DMF, acetato de prata foi adicionado à TA. Após 5 min, 11-1A (800 mg, 3,06 mmols) e trifenilfosfina (80 mg, 0,30 mmol) foram adicionados à mistura de reação que foi, então, desgaseificada com N2 durante 15 minutos. O acetato de paládio (38,62 mg, 0,0575) foi adicionado e a mistura foi aquecida até 70°C durante 16 horas. Após a conclusão da reação, a mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar 11-3A (0,365 g, 1,37 mmol, 45% de rendimento) como um líquido espesso marrom. MS (ESI): m/z 267,17 [M+1]+.[00612] To a stirred solution of 2-(2-vinyloxy)ethoxy)ethanol (2.03 g, 15.33 mmol; Sigma-Aldrich) in DMF, silver acetate was added at RT. After 5 min, 11-1A (800 mg, 3.06 mmol) and triphenylphosphine (80 mg, 0.30 mmol) were added to the reaction mixture which was then degassed with N2 for 15 minutes. Palladium acetate (38.62 mg, 0.0575) was added and the mixture heated to 70°C for 16 hours. Upon completion of the reaction, the mixture was diluted with water and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water, brine, dried (Na2SO4) and concentrated. The crude compound was purified by column chromatography to afford 11-3A (0.365 g, 1.37 mmol, 45% yield) as a thick brown liquid. MS (ESI): m/z 267.17 [M+1]+.

[00613] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00613] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00614] Éster etílico de ácido 3-iodo-benzoico 11-1B (800 mg, 2,89 mmol) foi usado para preparar 11-2B (700 mg, 86%). MS (ESI): m/z 281,28 [M+1]+.[00614] 3-iodo-benzoic acid ethyl ester 11-1B (800 mg, 2.89 mmol) was used to prepare 11-2B (700 mg, 86%). MS (ESI): m/z 281.28 [M+1]+.

[00615] Éster metílico de ácido 4-iodo-benzoico 11-1C (800 mg, 3,06 mmol) foi usado para preparar 11-2C (350 mg, 43%). MS (ESI): m/z 267,14 [M+1]+. [00615] 4-iodo-benzoic acid methyl ester 11-1C (800 mg, 3.06 mmol) was used to prepare 11-2C (350 mg, 43%). MS (ESI): m/z 267.14 [M+1]+.

[00616] 2-(2-(2-(2-hidroxietóxi)-etóxi)-etil)benzoato de metila (11-3A). [00616] Methyl 2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy)-ethyl)benzoate (11-3A).

[00617] A uma solução agitada de 11-2A (0,36 g, 1,37 mmol) em etanol foi adicionado Pd em carbono (0,036 mg, 10% p/p) à TA durante 4 h sob atmosfera de hidrogênio (balão). Após a conclusão da reação, a mistura foi filtrada através de filtro de celite e lavada com EtO- Ac. A camada orgânica combinada foi secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna para obter 11-3A (0,32 g, 1,19 mmol, 86% de rendimento) como um líquido espesso marrom escuro. MS (ESI): m/z 269,22 [M+1]+.[00617] To a stirred solution of 11-2A (0.36 g, 1.37 mmol) in ethanol was added Pd on carbon (0.036 mg, 10% w/w) at RT for 4 h under a hydrogen atmosphere (balloon ). Upon completion of the reaction, the mixture was filtered through a celite pad and washed with EtO-Ac. The combined organic layer was dried with Na2SO4 and concentrated. The crude residue was purified by column chromatography to obtain 11-3A (0.32 g, 1.19 mmol, 86% yield) as a dark brown thick liquid. MS (ESI): m/z 269.22 [M+1]+.

[00618] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00618] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00619] 11-2B (700 mg, 2,5 mmols) foi usado para preparar 11-3B (563 mg, 80%). MS (ESI): m/z 283,19 [M+1]+.[00619] 11-2B (700 mg, 2.5 mmol) was used to prepare 11-3B (563 mg, 80%). MS (ESI): m/z 283.19 [M+1]+.

[00620] 11-2B (200 mg, 0,75 mmol) foi usado para preparar 11-3B (190 mg, 84%). MS (ESI): m/z 269,18 [M+1]+. [00620] 11-2B (200 mg, 0.75 mmol) was used to prepare 11-3B (190 mg, 84%). MS (ESI): m/z 269.18 [M+1]+.

[00621] Éster metílico de ácido 2-{2-[2-(2-metanossulfonilóxi- etóxi)-etóxi]-etil}-benzoico (11-4A). [00621] 2-{2-[2-(2-Methanesulfonyloxy-ethoxy)-ethoxy]-ethyl}-benzoic acid methyl ester (11-4A).

[00622] A uma solução agitada de 11-3A (308 mg, 1,15 mmol) em DCM foi adicionada trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmols) a 0°C. Após 5 min, cloreto de mesila (0,13 ml, 1,73 mmol) foi adicionado à mistura de reação à mesma temperatura. Permitiu-se que a mistura agitasse à TA durante duas horas. Então, a mistura foi diluída com água, extraída com DCM. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com Na2SO4 e concentrada para obter o composto bruto. Isso foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar 11-4A (338 mg, 0,98 mmol, 85% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI): m/z 347,26 [M+1]+.[00622] To a stirred solution of 11-3A (308 mg, 1.15 mmol) in DCM was added triethylamine (0.32 ml, 2.3 mmol) at 0 °C. After 5 min, mesyl chloride (0.13 ml, 1.73 mmol) was added to the reaction mixture at the same temperature. The mixture was allowed to stir at RT for two hours. Then, the mixture was diluted with water, extracted with DCM. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated to obtain the crude compound. This was purified by column chromatography to provide 11-4A (338 mg, 0.98 mmol, 85% yield) as a colorless liquid. MS (ESI): m/z 347.26 [M+1]+.

[00623] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00623] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00624] 11-3B (415 mg, 1,47 mmol) foi usado para preparar 11-4B (420 mg, 84%).[00624] 11-3B (415 mg, 1.47 mmol) was used to prepare 11-4B (420 mg, 84%).

[00625] 11-3C (190 mg, 0,71 mmol) foi usado para preparar 11-4C (230 mg, 93,8%). MS (ESI): m/z 347,1 [M+1]+. [00625] 11-3C (190 mg, 0.71 mmol) was used to prepare 11-4C (230 mg, 93.8%). MS (ESI): m/z 347.1 [M+1]+.

[00626] Éster metílico de ácido 2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonilamino}-etóxi)-etóxi]-etil}-benzoico (11-5A). [00626] 2-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonylamino}-ethoxy) acid methyl ester -ethoxy]-ethyl}-benzoic acid (11-5A).

[00627] A uma solução agitada de [1-12] (160 mg, 0,39 mmol) em DMF, carbonato de potássio (109 mg, 0,76 mmol) foi adicionado à TA. Após 5 min, 11-4A (165 mg, 0,47 mmol), quantidade catalítica de TBAI foram adicionados à reação e aquecidos até 70°C. A reação foi mantida a 70 a 75°C durante 16 horas. Após a conclusão da reação indicada por TLC, a mistura foi diluída com água fria, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada com Na2SO4 e concentrada. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para obter 11-5A (132 mg, 0,2 mmol, 50,9% de rendimento) como um semissólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 653,41 [M+1]+.[00627] To a stirred solution of [1-12] (160 mg, 0.39 mmol) in DMF, potassium carbonate (109 mg, 0.76 mmol) was added at RT. After 5 min, 11-4A (165 mg, 0.47 mmol), catalytic amount of TBAI was added to the reaction and heated to 70 °C. The reaction was maintained at 70 to 75°C for 16 hours. Upon completion of the reaction indicated by TLC, the mixture was diluted with cold water, extracted with EtOAc. The organic layer was washed with water, brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude compound was purified by column chromatography to obtain 11-5A (132 mg, 0.2 mmol, 50.9% yield) as an off-white semi-solid. MS (ESI): m/z 653.41 [M+1]+.

[00628] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00628] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00629] Éster etílico de ácido 3-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etóxi]-etil}-benzoico (11-5B): 11-4B (253 mg, 0,744 mmol) foi usado para preparar 11-5B (168 mg, 39%). MS (ESI): m/z 667,34 [M+1]+.[00629] 3-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid ethyl ester ethoxy)-ethoxy]-ethyl}-benzoic acid (11-5B): 11-4B (253 mg, 0.744 mmol) was used to prepare 11-5B (168 mg, 39%). MS (ESI): m/z 667.34 [M+1]+.

[00630] Éster metílico de ácido 4-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-etóxi)-etóxi]-etil}-benzoico (11-5C): 11-4C (225 mg, 0,56 mmol) foi usado para preparar 11-5C (145 mg, 40%). MS (ESI): m/z 653,37 [M+1]+. [00630] 4-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid methyl ester ethoxy)-ethoxy]-ethyl}-benzoic acid (11-5C): 11-4C (225 mg, 0.56 mmol) was used to prepare 11-5C (145 mg, 40%). MS (ESI): m/z 653.37 [M+1]+.

[00631] Ácido 2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etil}-benzoico (11-6A). [00631] 2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-ethyl}-benzoic acid (11-6A).

[00632] A uma solução agitada de 11-5A (100 mg, 0,15 mmol) em THF e água (4 ml, 4:1) foi adicionado LiOH (21 mg, 0,9 mmol) a 0°C e a reação foi continuada à TA durante 16 h. Após a conclusão da rea- ção (TLC), os solventes foram evaporados em evaporador giratório. O resíduo bruto foi extraído com éter (2 X 20 ml). A camada aquosa foi neutralizada com 1N de HCl (10 ml), então, extraída com EtOAc (3 X 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por lavagens com éter dietílico e pentano para proporcionar 11-6A (32 mg, 0,05 mmol, 33% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): m/z 639,39 [M+1]+.[00632] To a stirred solution of 11-5A (100 mg, 0.15 mmol) in THF and water (4 mL, 4:1) was added LiOH (21 mg, 0.9 mmol) at 0 °C and reaction was continued at RT for 16 h. After completion of the reaction (TLC), the solvents were evaporated in a rotary evaporator. The crude residue was extracted with ether (2 X 20 ml). The aqueous layer was neutralized with 1N HCl (10 mL), then extracted with EtOAc (3 X 30 mL). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by washings with diethyl ether and pentane to afford 11-6A (32 mg, 0.05 mmol, 33% yield) as a white solid. MS (ESI): m/z 639.39 [M+1]+.

[00633] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00633] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00634] Ácido 3-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etil}-benzoico (11-6B):11-5B (60 mg, 0,09 mmol) foi usado para preparar 11-6B (17 mg, 29%). MS (ESI): m/z 639,3 [M+1]+.[00634] 3-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-ethyl}-benzoic acid (11-6B):11-5B (60 mg, 0.09 mmol) was used to prepare 11-6B (17 mg, 29%). MS (ESI): m/z 639.3 [M+1]+.

[00635] Ácido 4-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etil}-benzoico (11-6C): 11-5C (100 mg, 0,15 mmol) foi usado para preparar 11-6C (25 mg, 25%). MS (ESI): m/z 639,3 [M+1]+. [00635] 4-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-ethyl}-benzoic acid (11-6C): 11-5C (100 mg, 0.15 mmol) was used to prepare 11-6C (25 mg, 25%). MS (ESI): m/z 639.3 [M+1]+.

EXEMPLO 12EXAMPLE 12

[00636] 2-(2-(2-(alilóxi)-etóxi)-etóxi)tetra-hidro-2H-pirano (12-1). [00636] 2-(2-(2-(allyloxy)-ethoxy)-ethoxy)tetrahydro-2H-pyran (12-1).

[00637] A uma suspensão agitada de NaH em THF (80 ml) foi adicionada uma solução de 2-4A (8 g, 42 mmols) em THF (20 ml) a 0°C e a mistura foi agitada à TA durante 30 min. Então, a mistura foi resfria- da a 0°C, foi adicionado brometo de alila (5,6 g, 44 mmols) e se permitiu sua agitação à TA durante 16 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi arrefecida com água fria e extraída com EtOAc (3 X 100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (80 ml), salmoura (80 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) com o uso de 30% de EtOAc em hexanos para proporcionar 12-1 (9 g, 39 mmol, 92% de rendimento) como um líquido amarelo pálido.[00637] To a stirred suspension of NaH in THF (80 ml) was added a solution of 2-4A (8 g, 42 mmol) in THF (20 ml) at 0 °C and the mixture was stirred at RT for 30 min . Then, the mixture was cooled to 0 °C, allyl bromide (5.6 g, 44 mmol) was added and allowed to stir at RT for 16 h under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with cold water and extracted with EtOAc (3 X 100 ml). The organic layer was washed with water (80 ml), brine (80 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtOAc in hexanes to afford 12-1 (9 g, 39 mmol, 92% yield) as a pale yellow liquid.

[00638] 2-(3-(2-(2-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)-etóxi)-etóxi)- prop-1-enil)benzoato de (E)-metila (12-2A). [00638] (E)-methyl 2-(3-(2-(2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-ethoxy)-ethoxy)-prop-1-enyl)benzoate (12- 2A).

[00639] A uma solução agitada de 2-iodobenzoato de metila 11-1A (1 g, 3,8 mmols) em DMF (8 ml) foi adicionado 12-1 (2,2 g, 11,4 mmols), trifenilfosfina e acetato de prata (639 mg, 3,8 mmols) à TA. A mistura de reação foi desgaseificada durante 15 min com argônio, ace-tato de paládio (128 mg, 0,19 mmol) foi adicionado e a mistura aquecida até 80°C durante 18 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de celite, lavado com EtOAc inteiramente. O filtrado lavado com água e salmoura, secado com Na2SO4 e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) com o uso de 20% de EtOAc/éter pet. para proporcionar 12-4A (300 mg, 0,82 mmol, 23% de rendimento) como um líquido amarelo. MS (ESI): m/z 364,0 (M+1)+.[00639] To a stirred solution of methyl 2-iodobenzoate 11-1A (1 g, 3.8 mmol) in DMF (8 ml) was added 12-1 (2.2 g, 11.4 mmol), triphenylphosphine and silver acetate (639 mg, 3.8 mmol) at RT. The reaction mixture was degassed for 15 min with argon, palladium acetate (128 mg, 0.19 mmol) was added and the mixture heated to 80 °C for 18 h. The reaction mixture was filtered through a celite pad, washed thoroughly with EtOAc. The filtrate is washed with water and brine, dried over Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 20% EtOAc/pet ether. to afford 12-4A (300 mg, 0.82 mmol, 23% yield) as a yellow liquid. MS (ESI): m/z 364.0 (M+1)+.

[00640] 2-(3-(2-(2-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)-etóxi)- propil)benzoato de metila (12-3A). [00640] Methyl 2-(3-(2-(2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-ethoxy)-propyl)benzoate (12-3A).

[00641] A uma solução de 12-2A (300 mg, 0,82 mmol) em EtOH (5 ml) foi adicionado 10% de Pd/C (90 mg) e agitado à TA durante 3 h sob atmosfera de H2. A mistura de reação foi filtrada em um leito de Celite e lavada com 10% de MeOH-EtOAc. O filtrado foi destilado sob pressão reduzida para obter 12-3A (300 mg, 0,81 mmol, rendimento quantitativo).[00641] To a solution of 12-2A (300 mg, 0.82 mmol) in EtOH (5 ml) was added 10% Pd/C (90 mg) and stirred at RT for 3 h under H2 atmosphere. The reaction mixture was filtered through a bed of Celite and washed with 10% MeOH-EtOAc. The filtrate was distilled under reduced pressure to obtain 12-3A (300 mg, 0.81 mmol, quantitative yield).

[00642] 2-(3-(2-(2-hidroxietóxi)-etóxi)-propil)benzoato de metila (12-4A). [00642] Methyl 2-(3-(2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy)-propyl)benzoate (12-4A).

[00643] A uma solução de 12-3A (300 mg, 0,81 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado PPTS (41 mg, 0,16 mmol) e agitado a 0°C até TA durante 16 horas. A mistura de reação foi destilada e diluída com excesso (100 ml), lavada com água (100 ml), salmoura (50 ml) e secada com Na2SO4 e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia em coluna CombiFlash® (Teledyne Isco) (40% de EtOAc em hexano) para proporcionar 12-4A (160 mg, 0,56 mmol, 69% de rendimento).MS (ESI): m/z 305,2 (M+23)+.[00643] To a solution of 12-3A (300 mg, 0.81 mmol) in MeOH (5 mL) was added PPTS (41 mg, 0.16 mmol) and stirred at 0°C to RT for 16 hours. The reaction mixture was distilled and over-diluted (100 ml), washed with water (100 ml), brine (50 ml) and dried over Na 2 SO 4 and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using CombiFlash® column chromatography (Teledyne Isco) (40% EtOAc in hexane) to afford 12-4A (160 mg, 0.56 mmol, 69% yield). MS (ESI) : m/z 305.2 (M+23)+.

[00644] Éster metílico de ácido 2-{3-[2-(2-metanossulfonilóxi- etóxi)-etóxi]-propil}-benzoico(12-5A). [00644] 2-{3-[2-(2-Methanesulfonyloxy-ethoxy)-ethoxy]-propyl}-benzoic acid methyl ester(12-5A).

[00645] Cloreto de metanossulfonila (0,07 ml, 0,85 mmol) a 0°C foi adicionado a uma solução de 12-4A (160 mg, 410,56 mmol) em DCM (5 ml) e trietilamina (0,13 ml, 0,9 mmol) e agitado à TA durante uma hora. A mistura de reação foi diluída com DCM em excesso (50 ml) e lavada com água (50 ml) e salmoura (20 ml) e secada com Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter 12-5A (130 mg, 0,34 mmol, 61% de rendimento) como um líquido amarelo. MS (ESI): m/z 375,0 (M+1)+.[00645] Methanesulfonyl chloride (0.07 ml, 0.85 mmol) at 0 °C was added to a solution of 12-4A (160 mg, 410.56 mmol) in DCM (5 ml) and triethylamine (0. 13 ml, 0.9 mmol) and stirred at RT for one hour. The reaction mixture was diluted with excess DCM (50 ml) and washed with water (50 ml) and brine (20 ml) and dried over Na 2 SO 4 . The organic phase was concentrated under reduced pressure to obtain 12-5A (130 mg, 0.34 mmol, 61% yield) as a yellow liquid. MS (ESI): m/z 375.0 (M+1)+.

[00646] Éster metílico de ácido2-{3-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4- flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-etóxi)-etóxi]-propil}-benzoico (12-6A). [00646] 2-{3-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy methyl ester )-ethoxy]-propyl}-benzoic acid (12-6A).

[00647] A uma solução de 1-12 (116 mg, 0,28 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado carbonato de potássio (120 mg, 0,86 mmol) seguido por 12-7A (130 mg, 0,34 mmol), quantidade catalítica de TBAI, então, agitado a 70°C durante 16 h. A reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (50 ml), salmoura (25 ml) e secada com Na2SO4 e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto obtido foi purificado com o uso de cromato- grafia em coluna combiflash (30% de EtOAc em hexano) para proporcionar 12-6A (129 mg, 0,19 mmol, 69% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 666,7 (M+1)+.[00647] To a solution of 1-12 (116 mg, 0.28 mmol) in DMF (5 ml) was added potassium carbonate (120 mg, 0.86 mmol) followed by 12-7A (130 mg, 0. 34 mmol), catalytic amount of TBAI, then stirred at 70 °C for 16 h. The reaction was cooled to RT and diluted with EtOAc (50 ml), washed with water (50 ml), brine (25 ml) and dried with Na 2 SO 4 and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound obtained was purified using combiflash column chromatography (30% EtOAc in hexane) to afford 12-6A (129 mg, 0.19 mmol, 69% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 666.7 (M+1)+.

[00648] Ácido 2-{3-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-propil}-benzoico (12-7A). [00648] 2-{3-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-propyl}-benzoic acid (12-7A).

[00649] A uma solução de 12-6A (80 mg, 0,12 mmol) em THF, MeOH e água (4:1:1) foi adicionado LiOH (15 mg, 0,6 mmol) e agitado à TA durante 16 horas. Após a conclusão conforme indicado por TLC, a mistura de reação foi neutralizada com 1N de HCl e, então, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com Na2SO4 e concentrada. O composto bruto foi purificado usando-se la-vagens de pentano para proporcionar 12-7A (25 mg, 0,038 mmol, 32% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 653,4 (M+1)+.[00649] To a solution of 12-6A (80 mg, 0.12 mmol) in THF, MeOH and water (4:1:1) was added LiOH (15 mg, 0.6 mmol) and stirred at RT for 16 hours. Upon completion as indicated by TLC, the reaction mixture was neutralized with 1N HCl and then extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated. The crude compound was purified using pentane washes to afford 12-7A (25 mg, 0.038 mmol, 32% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 653.4 (M+1)+.

[00650] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00650] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00651] Ácido 3-{3-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-propil}-benzoico (12-7B): 3-iodobenzoato de etila 11-1B foi substituído por 2-iodobenzoato de metila 11-1A na Etapa A, com modi-ficação apropriada de etapas subsequentes, para preparar 12-7B. MS (ESI): m/z 653,4 (M+1)+.[00651] 3-{3-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid Ethoxy]-propyl}-benzoic acid (12-7B): Ethyl 3-iodobenzoate 11-1B was substituted for methyl 2-iodobenzoate 11-1A in Step A, with appropriate modification of subsequent steps, to prepare 12-7B . MS (ESI): m/z 653.4 (M+1)+.

[00652] Ácido 4-{3-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-propil}-benzoico (12-7C): 4-iodobenzoato de metila 11-1C foi substituído por 2-iodobenzoato de metila 11-1A na Etapa A, com modi-ficação apropriada de etapas subsequentes, para preparar 12-7C. MS (ESI): m/z 653,4 (M+1)+. EXEMPLO 13 (2-bromoetóxi)tetra-hidro-2H-pirano (13-2). [00652] 4-{3-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-propyl}-benzoic acid (12-7C): Methyl 4-iodobenzoate 11-1C was substituted for methyl 2-iodobenzoate 11-1A in Step A, with appropriate modification of subsequent steps, to prepare 12-7C . MS (ESI): m/z 653.4 (M+1)+. EXAMPLE 13 (2-bromoethoxy)tetrahydro-2H-pyran (13-2).

[00653] A uma solução de 2-bromoetanol 13-1 (5 g, 40 mmols) em DCM (250 ml) foi adicionado ácido p-toluenossulfônico (760 mg, 4 mmols) seguido por diidropirano (4,3 ml, 48 mmols) a 0°C e agitado à TA durante 5 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (100 ml), salmoura (10 ml) e secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida a 25°C. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia de sílica-gel (5% de EtO- Ac em hexanos) para proporcionar 13-2 (5 g, 24 mmol, 60% de rendimento) como um líquido de cor amarela pálida. 2-(2-(but-3-enilóxi)-etóxi)tetra-hidro-2H-pirano (13-3AT). [00653] To a solution of 2-bromoethanol 13-1 (5 g, 40 mmol) in DCM (250 ml) was added p-toluenesulfonic acid (760 mg, 4 mmol) followed by dihydropyran (4.3 ml, 48 mmol ) at 0°C and stirred at RT for 5 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc (100 ml), washed with water (100 ml), brine (10 ml) and dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure at 25°C. The crude compound was purified using silica gel chromatography (5% EtO-Ac in hexanes) to afford 13-2 (5 g, 24 mmol, 60% yield) as a pale yellow liquid. 2-(2-(but-3-enyloxy)-ethoxy)tetrahydro-2H-pyran (13-3AT).

[00654] A uma solução de NaH (885 mg, 24 mmols) em THF (50 ml) foi adicionado 13-2 (5 g, 24 mmols) a 0°C e agitado à TA durante uma hora. A mistura de reação foi novamente resfriada a 0°C, álcool homoalílico (1,9 ml, 22,8 mmols) foi adicionado e agitado à TA durante 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida com água fria e diluída com EtOAc (50 ml) lavada com água (50 ml), salmoura (10 ml) secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia de sílica-gel (5% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 13-3AT (1,5 g, 7,5 mmol, 31% de ren-dimento) como um líquido de cor amarela pálida. 4-(2-(4-hidroxibutóxi)vinil)benzoato de (E)-metila (13-5C). [00654] To a solution of NaH (885 mg, 24 mmol) in THF (50 ml) was added 13-2 (5 g, 24 mmol) at 0 °C and stirred at RT for one hour. The reaction mixture was again cooled to 0 °C, homoallyl alcohol (1.9 ml, 22.8 mmol) was added and stirred at RT for 16 hours. The reaction mixture was quenched with cold water and diluted with EtOAc (50 ml) washed with water (50 ml), brine (10 ml) dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using silica gel chromatography (5% EtOAc in hexanes) to provide 13-3AT (1.5 g, 7.5 mmol, 31% yield) as a red colored liquid. pale yellow. (E)-methyl (13-5C) 4-(2-(4-hydroxybutoxy)vinyl)benzoate.

[00655] A uma solução de éster metílico de ácido 4-iodo-benzoico 11-1C (1,2 g, 4,5 mmols) em DMF (5 ml) foi adicionado 4-vinilóxi- butan-1-ol 13-3C (2,65 g, 22,9 mmols; TCI), Ag(OAc)2 (751 mg, 4,5 mmols) e TPP (117 mg, 0,45 mmol) sequencialmente e desgaseificado durante 15 min, seguido por adição de Pd(OAc)2 (100 mg, 0,14 mmol) e novamente desgaseificado durante 5 min e agitado a 70°C durante 16 horas. A reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (200 ml), lavada com água (200 ml), salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia de sílica-gel (100 a 200 sílica) com o uso de 30% de EtOAc em hexanos para proporcionar 13-4C (520 mg, 2,08 mmols, 43% de rendimento) como um líquido espesso marrom. MS (ESI): m/z 251,2 [M+1]+.[00655] To a solution of 4-iodo-benzoic acid methyl ester 11-1C (1.2 g, 4.5 mmol) in DMF (5 ml) was added 4-vinyloxybutan-1-ol 13-3C (2.65 g, 22.9 mmol; TCI), Ag(OAc) 2 (751 mg, 4.5 mmol) and TPP (117 mg, 0.45 mmol) sequentially and degassed for 15 min, followed by addition of Pd(OAc) 2 (100 mg, 0.14 mmol) and again degassed for 5 min and stirred at 70 °C for 16 h. The reaction was cooled to RT and diluted with EtOAc (200 ml), washed with water (200 ml), brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified by silica gel chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtOAc in hexanes to afford 13-4C (520 mg, 2.08 mmol, 43% yield) as a thick liquid brown. MS (ESI): m/z 251.2 [M+1]+.

[00656] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00656] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00657] 13-3A (783 mg, 3 mmols) foi usado para preparar 13-4A (600 mg, 46%). MS (ESI): m/z 357,3 (M+1)+.[00657] 13-3A (783 mg, 3 mmol) was used to prepare 13-4A (600 mg, 46%). MS (ESI): m/z 357.3 (M+1)+.

[00658] 3-alilóxi-propan-1-ol 13-3B (1,7 g, 14,65 mmols) foi usado para preparar 13-4B (300 mg, 39%). MS (ESI): m/z 251,2 [M+1]+.[00658] 3-allyloxy-propan-1-ol 13-3B (1.7 g, 14.65 mmol) was used to prepare 13-4B (300 mg, 39%). MS (ESI): m/z 251.2 [M+1]+.

[00659] Hept-6-en-1-ol 13-3D (1 g, 8,77 mmol) foi usado para pre parar 13-4D (800 mg, 80%). MS (ESI): m/z = 249,2 [M+H]+. 4-(2-(4-hidroxibutóxi)-etil)benzoato de metila (13-5C). [00659] Hept-6-en-1-ol 13-3D (1 g, 8.77 mmol) was used to prepare 13-4D (800 mg, 80%). MS (ESI): m/z = 249.2 [M+H]+. Methyl 4-(2-(4-hydroxybutoxy)-ethyl)benzoate (13-5C).

[00660] A uma solução 13-4C (520 mg, 2,08 mmols) em etanol (5 ml) foi adicionado 20% de Pd(OH)2/C (30 mg) e agitado à TA durante 3 horas sob atmosfera de H2. A mistura de reação foi filtrada em leito de celite e lavada com 10% de MeOH-EtOAc. O filtrado foi destilado sob pressão reduzida, o composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (100 a 200 sílica) que usa 30% de EtOAc em hexanos para proporcionar 13-5C (400 mg, 1,58 mmol, 76% de rendimento).MS (ESI): m/z 253,0 (M+1)+.[00660] To a solution 13-4C (520 mg, 2.08 mmol) in ethanol (5 ml) was added 20% Pd(OH)2/C (30 mg) and stirred at RT for 3 hours under an atmosphere of H2. The reaction mixture was filtered through a bed of celite and washed with 10% MeOH-EtOAc. The filtrate was distilled under reduced pressure, the crude compound was purified by column chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtOAc in hexanes to provide 13-5C (400 mg, 1.58 mmol, 76% yield) .MS (ESI): m/z 253.0 (M+1)+.

[00661] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00661] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00662] 13-4A (600 mg, 1,79 mmol) foi usado para preparar 13-5A (530 mg, 87%).[00662] 13-4A (600 mg, 1.79 mmol) was used to prepare 13-5A (530 mg, 87%).

[00663] 13-4B (300 mg, 1,2 mmol) foi usado para preparar 13-5B (160 mg, 52%). MS (ESI): m/z 253,2 (M+1)+.[00663] 13-4B (300 mg, 1.2 mmol) was used to prepare 13-5B (160 mg, 52%). MS (ESI): m/z 253.2 (M+1)+.

[00664] 13-4D (800 mg, 3,22 mmols) foi usado para preparar 13-5D 4-(3-(2-hidroxietóxi)butil)benzoato de metila (13-5A). [00664] 13-4D (800 mg, 3.22 mmol) was used to prepare 13-5D Methyl 4-(3-(2-hydroxyethoxy)butyl)benzoate (13-5A).

[00665] A uma solução de 13-5AT (530 mg, 1,5 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado PPTS (79 mg, 0,3 mmol) e agitado a 0°C até TA durante 16 horas. A mistura de reação foi destilada e diluída com EtOAc em excesso (100 ml), lavada com água (100 ml), salmoura (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia em coluna combiflash (18% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 13-5A (250 mg, 0,99 mmol, 66% de rendimento). MS (ESI): m/z 253,2 (M+1)+. 4-(2-(4-(metilsulfonilóxi)butóxi)-etil)benzoato de metila (13-6C). [00665] To a solution of 13-5AT (530 mg, 1.5 mmol) in MeOH (5 ml) was added PPTS (79 mg, 0.3 mmol) and stirred at 0°C to RT for 16 hours. The reaction mixture was distilled and diluted with excess EtOAc (100 ml), washed with water (100 ml), brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using combiflash column chromatography (18% EtOAc in hexanes) to afford 13-5A (250 mg, 0.99 mmol, 66% yield). MS (ESI): m/z 253.2 (M+1)+. Methyl 4-(2-(4-(methylsulfonyloxy)butoxy)ethyl)benzoate (13-6C).

[00666] Cloreto de metanossulfonila (0,15 ml, 1,90 mmol) a 0°C foi adicionado a uma solução de 13-5C (400 mg, 1,58 mmol) em DCM (5 ml) e trietilamina (0,53 ml, 3,79 mmsol) e agitado à TA durante uma hora. A mistura de reação foi diluída com DCM em excesso (50 ml) e lavada com água (50 ml), salmoura (20 ml), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (100 a 200 sílica) que usa 30% de EtOAc em hexanos para proporcionar 13-6C (400 mg, 1,21 mmol, 75% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI): m/z 331,3 (M+1)+.[00666] Methanesulfonyl chloride (0.15 ml, 1.90 mmol) at 0°C was added to a solution of 13-5C (400 mg, 1.58 mmol) in DCM (5 ml) and triethylamine (0. 53 ml, 3.79 mmsol) and stirred at RT for one hour. The reaction mixture was diluted with excess DCM (50 ml) and washed with water (50 ml), brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified by column chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtOAc in hexanes to provide 13-6C (400 mg, 1.21 mmol, 75% yield) as a colorless liquid. MS (ESI): m/z 331.3 (M+1)+.

[00667] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00667] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00668] 13-5A (250 mg, 0,99 mmol) foi usado para preparar 13-6A (300 mg, 93%). MS (ESI): m/z 331,2 (M+1)+.[00668] 13-5A (250 mg, 0.99 mmol) was used to prepare 13-6A (300 mg, 93%). MS (ESI): m/z 331.2 (M+1)+.

[00669] 13-5B (160 mg, 0,63 mmol) foi usado para preparar 13-6B (165 mg, 78%). MS (ESI): m/z 331,2 (M+1)+. 13-5D (600 mg, 2,4 mmol) foi usado para preparar 13-6D (700 mg, 93,3%). Confirmado por RMN de 1H. Éster metílico de ácido 4-[2-(4-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-butóxi)- etil]-benzoico (13-7C). [00669] 13-5B (160 mg, 0.63 mmol) was used to prepare 13-6B (165 mg, 78%). MS (ESI): m/z 331.2 (M+1)+. 13-5D (600 mg, 2.4 mmol) was used to prepare 13-6D (700 mg, 93.3%). Confirmed by 1H NMR. 4-[2-(4-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-butoxy)-ethyl]- acid methyl ester benzoyl (13-7C).

[00670] A uma solução agitada de 1-12 (304 mg, 0,75 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado carbonato de potássio (313 mg, 2,27 mmols) seguido por 13-6C (300 mg, 0,91 mmol), quantidade catalítica de TBAI, então, agitado a 70°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (50 ml), salmoura (25 ml), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia em coluna (100 a 200 sílica) que usa 30% de EtOAc em hexanos para proporcionar 13-7C (280 mg, 0,44 mmol, 59% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 637,4 (M+1)+.[00670] To a stirred solution of 1-12 (304 mg, 0.75 mmol) in DMF (5 ml) was added potassium carbonate (313 mg, 2.27 mmol) followed by 13-6C (300 mg, 0 .91 mmol), catalytic amount of TBAI, then stirred at 70°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EtOAc (50 ml), washed with water (50 ml), brine (25 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using column chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtOAc in hexanes to provide 13-7C (280 mg, 0.44 mmol, 59% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 637.4 (M+1)+.

[00671] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00671] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00672] Éster metílico de ácido 4-[4-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-butil]-benzoico (13-7A): 13-6A (197 mg, 0,59 mmol) foi usado para preparar 13-7A (130 mg, 34%). MS (ESI): m/z 637,3 (M+1)+.[00672] 4-[4-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid methyl ester butyl]-benzoyl (13-7A): 13-6A (197 mg, 0.59 mmol) was used to prepare 13-7A (130 mg, 34%). MS (ESI): m/z 637.3 (M+1)+.

[00673] Éster metílico de ácido 4-[3-(3-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- propóxi)-propil]-benzoico (13-7B): 13-6B (160 mg, 0,48 mmol) foi usado para preparar 13-7B (130 mg, 42%). MS (ESI): m/z 637,0 (M+1)+.[00673] 4-[3-(3-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-propoxy)- acid methyl ester propyl]-benzoyl (13-7B): 13-6B (160 mg, 0.48 mmol) was used to prepare 13-7B (130 mg, 42%). MS (ESI): m/z 637.0 (M+1)+.

[00674] Éster metílico de ácido 4-(7-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- heptil)-benzoico (13-7D): 13-6D (195 mg, 0,62 mmol) foi usado para preparar 13-7D (110 mg, 28%). MS (ESI): m/z 635,6 (M+1)+. [00674] 4-(7-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-heptyl)-benzoic acid methyl ester (13 -7D): 13-6D (195 mg, 0.62 mmol) was used to prepare 13-7D (110 mg, 28%). MS (ESI): m/z 635.6 (M+1)+.

[00675] Ácido 4-(2-(4-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3- (metilcarbamoil)benzofuran-6-il)-metilsulfonamido)butóxi)- etil)benzoico (13-8C). [00675] 4-(2-(4-(N-(5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)benzofuran-6-yl)-methylsulfonamido)butoxy)ethyl)benzoic acid (13 -8C).

[00676] A uma solução agitada de 13-7C (100 mg, 0,157 mmol) em THF, MeOH e água (4:1:1; 6 ml) foi adicionado LiOH (19 mg, 0,785 mmol) e agitado à TA durante 16 horas. Após a conclusão da reação conforme indicado por TLC, a mistura de reação foi neutralizada com 1N de HCl e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4), e concentrada. O composto bruto foi puri-ficado por lavagens com DCM e pentano para proporcionar 13-8C (40 mg, 0,064 mmol, 41% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 621,5 (M-1)+.[00676] To a stirred solution of 13-7C (100 mg, 0.157 mmol) in THF, MeOH and water (4:1:1; 6 ml) was added LiOH (19 mg, 0.785 mmol) and stirred at RT for 16 hours. Upon completion of the reaction as indicated by TLC, the reaction mixture was neutralized with 1N HCl and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4), and concentrated. The crude compound was purified by DCM and pentane washes to afford 13-8C (40 mg, 0.064 mmol, 41% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 621.5 (M-1)+.

[00677] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00677] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00678] Ácido 4-[4-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- butil]-benzoico (13-8A): 13-7A (50 mg, 0,07 mmol) foi usado para preparar 13-8A (16 mg, 35%). MS (ESI): m/z 623,3 (M+1)+.[00678] 4-[4-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-butyl]- acid benzoyl (13-8A): 13-7A (50 mg, 0.07 mmol) was used to prepare 13-8A (16 mg, 35%). MS (ESI): m/z 623.3 (M+1)+.

[00679] Ácido 4-[3-(3-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-propóxi)- propil]-benzoico (13-8B): 13-7B (90 mg, 0,14 mmol) foi usado para preparar 13-8B (40 mg, 45%). MS (ESI): m/z 623,1 (M+1)+.[00679] 4-[3-(3-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-propoxy)-propyl]- acid benzoyl (13-8B): 13-7B (90 mg, 0.14 mmol) was used to prepare 13-8B (40 mg, 45%). MS (ESI): m/z 623.1 (M+1)+.

[00680] Ácido 4-(7-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-heptil)- benzoico (13-8D): 13-7D (60 mg, 0,09 mmol) foi usado para preparar 13-8D (27 mg, 46%). MS (ESI): m/z 621,3 (M+1)+. EXEMPLO 14 2-(2-(2-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)-etóxi)-etilmetanossulfonato (14-1). [00680] 4-(7-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-heptyl)-benzoic acid (13-8D) : 13-7D (60 mg, 0.09 mmol) was used to prepare 13-8D (27 mg, 46%). MS (ESI): m/z 621.3 (M+1)+. EXAMPLE 14 2-(2-(2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-ethoxy)-ethylmethanesulfonate (14-1).

[00681] Cloreto de metanossulfonila (1,1 ml, 13,88 mmols) a 0°C foi adicionado a uma solução de 2-4B (2,5 g, 10,68 mmols) em THF (22 ml) e trietilamina (3 ml, 21,36 mmols) e agitado à TA durante uma hora. A mistura de reação foi diluída com DCM em excesso (150 ml) e lavada com água (100 ml), salmoura (100 ml) e secada com Na2SO4 e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia em coluna de sílica-gel 100 a 200 (3% de MeOH em DCM) para proporcionar 14-1 (3 g, 9,61 mmols, 91% de rendimento) como um líquido oleoso amarelado pálido. 2-(2-(2-(2-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)-etóxi)-etóxi)-etóxi)benzoato de etila (14-3A). [00681] Methanesulfonyl chloride (1.1 ml, 13.88 mmol) at 0 °C was added to a solution of 2-4B (2.5 g, 10.68 mmol) in THF (22 ml) and triethylamine ( 3 ml, 21.36 mmol) and stirred at RT for one hour. The reaction mixture was diluted with excess DCM (150 ml) and washed with water (100 ml), brine (100 ml) and dried with Na 2 SO 4 and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using silica gel 100 to 200 column chromatography (3% MeOH in DCM) to afford 14-1 (3 g, 9.61 mmol, 91% yield) as an oily liquid. pale yellowish. Ethyl 2-(2-(2-(2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-ethoxy)-ethoxy)-ethoxy)benzoate (14-3A).

[00682] A uma solução de 14-1 (800 mg, 2,56 mmols) em DMF (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (353 mg, 2,56 mmols) seguido por 2-hidroxibenzoato de etila 14-2A (553 mg, 3,33 mmols) e agitado a 70°C durante 16 horas. A reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (100 ml), e salmoura (50 ml) e secada com Na2SO4 e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto obtido foi purificado com o uso de croma- tografia de sílica-gel (40% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 14-4A (700 mg, 1,83 mmol, 71% de rendimento). MS (ESI): m/z 382,73 (M+1)+.[00682] To a solution of 14-1 (800 mg, 2.56 mmol) in DMF (10 ml) was added potassium carbonate (353 mg, 2.56 mmol) followed by ethyl 2-hydroxybenzoate 14-2A ( 553 mg, 3.33 mmol) and stirred at 70°C for 16 hours. The reaction was cooled to RT and diluted with EtOAc (100 ml), washed with water (100 ml), and brine (50 ml) and dried with Na 2 SO 4 and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The obtained crude compound was purified using silica gel chromatography (40% EtOAc in hexanes) to provide 14-4A (700 mg, 1.83 mmol, 71% yield). MS (ESI): m/z 382.73 (M+1)+.

[00683] O procedimento acima foi adaptado para preparar os com- postos a seguir:[00683] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00684] 3-hidróxi-benzoato de etila 14-2B (553 mg, 3,33 mmol) foi usado para preparar 14-3B (700 mg, 73%). MS (ESI): m/z 399,8 (M+18)+.[00684] Ethyl 3-hydroxybenzoate 14-2B (553 mg, 3.33 mmol) was used to prepare 14-3B (700 mg, 73%). MS (ESI): m/z 399.8 (M+18)+.

[00685] 4-hidróxi-benzoato de etila 14-2C (553 mg, 3,33 mmol) foi usado para preparar 14-3C (800 mg, 81%). MS (ESI): m/z 405,4 (M+23)+. 2-(2-(2-(2-hidroxietóxi)-etóxi)-etóxi)benzoato de etila (14-4A). [00685] Ethyl 4-hydroxybenzoate 14-2C (553 mg, 3.33 mmol) was used to prepare 14-3C (800 mg, 81%). MS (ESI): m/z 405.4 (M+23)+. Ethyl 2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy)-ethoxy)benzoate (14-4A).

[00686] A uma solução agitada de 14-3A (700 mg, 1,83 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado p-toluenossulfonato de piridínio (353 mg, 2,56 mmols) a 0°C e agitado à TA durante 4 horas. A mistura de reação foi diluída com água (100 ml), extraída com DCM (3 X 50 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 50 ml) e secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa (40% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 14-4A (400 mg, 1,34 mmol, 74% de rendimento) como um líquido oleoso incolor. MS (ESI): m/z 252,9 (M+1)+.[00686] To a stirred solution of 14-3A (700 mg, 1.83 mmol) in DCM (10 ml) was added pyridinium p-toluenesulfonate (353 mg, 2.56 mmol) at 0 °C and stirred at RT for 4 hours. The reaction mixture was diluted with water (100 ml), extracted with DCM (3 X 50 ml), the combined organic layers were washed with brine (2 X 50 ml), dried with Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using (40% EtOAc in hexanes) to afford 14-4A (400 mg, 1.34 mmol, 74% yield) as a colorless oily liquid. MS (ESI): m/z 252.9 (M+1)+.

[00687] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00687] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00688] 14-3B (720 mg, 1,83 mmol) foi usado para preparar 14-4B (450 mg, 80%). MS (ESI): m/z 252,9 (M+1)+.[00688] 14-3B (720 mg, 1.83 mmol) was used to prepare 14-4B (450 mg, 80%). MS (ESI): m/z 252.9 (M+1)+.

[00689] 14-3C (800 mg, 2,09 mmols) foi usado para preparar 14-4C (520 mg, 83%). MS (ESI): m/z 252,9 (M+1)+. Éster etílico de ácido 2-{2-[2-(2-metanossulfonilóxi-etóxi)-etóxi]- etóxi}-benzoico (14-5A). [00689] 14-3C (800 mg, 2.09 mmol) was used to prepare 14-4C (520 mg, 83%). MS (ESI): m/z 252.9 (M+1)+. 2-{2-[2-(2-Methanesulfonyloxy-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-benzoic acid ethyl ester (14-5A).

[00690] Cloreto de metanossulfonila (229 mg, 2,01 mmols) a 0°C foi adicionado a uma solução de 14-4A (400 mg, 1,34 mmol) em DCM (6 ml) e trietilamina (339 mg, 3,35 mmols) e agitado à TA durante uma hora. A mistura de reação foi diluída com DCM em excesso (50 ml) e lavada com água (50 ml), então, salmoura (20 ml), secada com Na2SO4, e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O composto obtido foi purificado com o uso de cromatografia em coluna de sílica-gel 100 a 200 (50% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 14-5A (440 mg, 1,17 mmol, 87% de rendimento) como um líquido gomoso marrom pálido. MS (ESI): m/z 377,3 (M+1)+.[00690] Methanesulfonyl chloride (229 mg, 2.01 mmol) at 0°C was added to a solution of 14-4A (400 mg, 1.34 mmol) in DCM (6 ml) and triethylamine (339 mg, 3 .35 mmol) and stirred at RT for one hour. The reaction mixture was diluted with excess DCM (50 ml) and washed with water (50 ml), then brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 , and the organic phase concentrated under reduced pressure to give the crude compound. The obtained compound was purified using silica gel 100 to 200 column chromatography (50% EtOAc in hexanes) to afford 14-5A (440 mg, 1.17 mmol, 87% yield) as a gummy liquid pale brown. MS (ESI): m/z 377.3 (M+1)+.

[00691] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00691] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00692] 14-4B (300 mg, 1 mmol) foi usado para preparar 14-5B (280 mg, 74%). MS (ESI): m/z 376,7 (M+1)+.[00692] 14-4B (300 mg, 1 mmol) was used to prepare 14-5B (280 mg, 74%). MS (ESI): m/z 376.7 (M+1)+.

[00693] 14-4C (300 mg, 1 mmol) foi usado para preparar 14-5C (305 mg, 80%). MS (ESI): m/z 376,7 (M+1)+. Éster etílico de ácido 2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etóxi}-benzoico (14-6A). [00693] 14-4C (300 mg, 1 mmol) was used to prepare 14-5C (305 mg, 80%). MS (ESI): m/z 376.7 (M+1)+. 2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethyl ester ethoxy]-ethoxy}-benzoic acid (14-6A).

[00694] A uma solução de 1-12 (250 mg, 0,62 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado carbonato de potássio (257 mg, 1,86 mmol) seguido por 14-5A (280 mg, 0,74 mmol), quantidade catalítica de TBAI, então, agitado a 70°C durante 16 horas. A reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (50 ml), salmoura (25 ml) e secada com Na2SO4 e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O composto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatografia de sílica-gel (50% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 14-6A (200 mg, 0,29 mmol, 47% de rendimento). MS (ESI): m/z 681,5 (M-1)-.[00694] To a solution of 1-12 (250 mg, 0.62 mmol) in DMF (3 ml) was added potassium carbonate (257 mg, 1.86 mmol) followed by 14-5A (280 mg, 0. 74 mmol), catalytic amount of TBAI, then stirred at 70°C for 16 hours. The reaction was cooled to RT and diluted with EtOAc (50 ml), washed with water (50 ml), brine (25 ml) and dried with Na 2 SO 4 and the organic phase was concentrated under reduced pressure to obtain the crude compound. The obtained crude compound was purified using silica gel chromatography (50% EtOAc in hexanes) to provide 14-6A (200 mg, 0.29 mmol, 47% yield). MS (ESI): m/z 681.5 (M-1)-.

[00695] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00695] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00696] Éster etílico de ácido 3-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etóxi]-etóxi}-benzoico (14-6C): 14-5B (280 mg, 0,74 mmol) foi usado para preparar 14-6B (150 mg, 29%). MS (ESI): m/z 682,7 (M+1)+.[00696] 3-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid ethyl ester ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-benzoic acid (14-6C): 14-5B (280 mg, 0.74 mmol) was used to prepare 14-6B (150 mg, 29%). MS (ESI): m/z 682.7 (M+1)+.

[00697] Éster etílico de ácido 4-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etóxi]-etóxi}-benzoico (14-6C): 14-5C (280 mg, 0,74 mmol) foi usado para preparar 14-6C (180 mg, 35%). MS (ESI): m/z 683,3 (M+1)+. Ácido 2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]-etóxi}- benzoico(14-7A). [00697] 4-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid ethyl ester ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-benzoic acid (14-6C): 14-5C (280 mg, 0.74 mmol) was used to prepare 14-6C (180 mg, 35%). MS (ESI): m/z 683.3 (M+1)+. 2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]- acid ethoxy}benzoic(14-7A).

[00698] A uma solução de 14-6A (50 mg, 0,073 mmol) em THF e água (4:1; 4 ml) foi adicionado LiOH (8 mg, 0,36 mmol) e agitado à TA durante 16 horas. Após a conclusão conforme indicado por TLC, a mistura de reação foi neutralizada com 1N de HCl e, então, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada para obter o composto bruto. O composto bruto obtido foi purificado por TLC preparativa para obter 14-7A (20 mg, 0,030 mmol, 41% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 655,5 (M+1)+.[00698] To a solution of 14-6A (50 mg, 0.073 mmol) in THF and water (4:1; 4 ml) was added LiOH (8 mg, 0.36 mmol) and stirred at RT for 16 hours. Upon completion as indicated by TLC, the reaction mixture was neutralized with 1N HCl and then extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) and concentrated to obtain the crude compound. The crude compound obtained was purified by preparative TLC to obtain 14-7A (20 mg, 0.030 mmol, 41% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 655.5 (M+1)+.

[00699] O procedimento acima foi adaptado para preparar os compostos a seguir:[00699] The above procedure was adapted to prepare the following compounds:

[00700] Ácido 3-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etóxi}-benzoico (14-7B): 14-6B (75 mg, 0,11 mmol) foi usado para preparar 14-7B (20 mg, 27%). MS (ESI): m/z 654,8 (M+1)+.[00700] 3-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-ethoxy}-benzoic acid (14-7B): 14-6B (75 mg, 0.11 mmol) was used to prepare 14-7B (20 mg, 27%). MS (ESI): m/z 654.8 (M+1)+.

[00701] Ácido 4-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etóxi}-benzoico (14-7C): 14-6C (100 mg, 0,14 mmol) foi usado para preparar 14-7C (30 mg, 31%). MS (ESI): m/z 655,3 (M+1)+. EXEMPLO 15 6-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)hexan-1-ol (15-2). [00701] 4-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-ethoxy}-benzoic acid (14-7C): 14-6C (100 mg, 0.14 mmol) was used to prepare 14-7C (30 mg, 31%). MS (ESI): m/z 655.3 (M+1)+. EXAMPLE 15 6-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)hexan-1-ol (15-2).

[00702] A uma solução agitada de 15-1 (4 g, 33,8 mmols) em DCM (200 ml) foi adicionado diidropirano (2,78 ml, 30,5 mmols) e PPTS (1,2 g, 6,8 mmols) a 0°C e agitado à TA durante 4 horas. A mistura de reação foi diluída com água (300 ml), extraída com DCM (3 X 250 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 100 ml) e secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 2% de MeOH/DCM para proporcionar 15-2 (2 g, 9,9 mmol, 30% de rendimento) como um líquido espesso incolor. Metanossulfonato de 6-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)hexila (15-3). [00702] To a stirred solution of 15-1 (4 g, 33.8 mmol) in DCM (200 ml) was added dihydropyran (2.78 ml, 30.5 mmol) and PPTS (1.2 g, 6, 8 mmol) at 0°C and stirred at RT for 4 hours. The reaction mixture was diluted with water (300 ml), extracted with DCM (3 X 250 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 100 ml) and dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 2% MeOH/DCM to afford 15-2 (2 g, 9.9 mmol, 30% yield) as a thick colorless liquid. 6-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)hexyl methanesulfonate (15-3).

[00703] Cloreto de metanossulfonila (0,8 g, 3,96 mmols)) foi adicionado a uma solução de 15-2 (0,33 ml, 4,4 mmols) em DCM (10 ml) e trietilamina (1,15 ml, 8,6 mmols) a 0°C e agitado à TA durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com água (25 ml) extraída com DCM (3 X 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resí- duo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 30% de EtOAc em hexanos para proporcionar 15-3 (850 mg, 3,04 mmols, 78% de rendimento) como um líquido espesso incolor. 4-(7-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)heptil)benzoato de etila (15-4). [00703] Methanesulfonyl chloride (0.8 g, 3.96 mmol)) was added to a solution of 15-2 (0.33 ml, 4.4 mmol) in DCM (10 ml) and triethylamine (1.15 ml, 8.6 mmol) at 0°C and stirred at RT for two hours. The reaction mixture was diluted with water (25 ml) extracted with DCM (3 X 50 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtOAc in hexanes to afford 15-3 (850 mg, 3.04 mmol, 78% yield) as a thick colorless liquid. . Ethyl 4-(7-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)heptyl)benzoate (15-4).

[00704] A uma solução agitada de 14-2C (400 mg, 2,4 mmols) em DMF (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (332,5 mg, 2,65 mmols), 15-3 (742 mg, 2,65 mmols) à TA e a reação foi continuada em agitação a 70°C durante 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida com água fria (20 ml) e extraída com EtOAc (3 X 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 20 ml), salmoura (15 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 20% de EtOAc/hexanos para proporcionar 15-4 (600 mg, 1,72 mmol, 71% de rendimento) como sólido rosa claro. MS (ESI): m/z 373,47 [M+23]+. 4-(6-hidróxi-hexilóxi)benzoato de etila (15-5). [00704] To a stirred solution of 14-2C (400 mg, 2.4 mmol) in DMF (10 ml) was added potassium carbonate (332.5 mg, 2.65 mmol), 15-3 (742 mg, 2.65 mmol) at RT and the reaction was continued under stirring at 70°C for 16 hours. The reaction mixture was quenched with cold water (20 ml) and extracted with EtOAc (3 X 50 ml). The combined organic layers were washed with water (2 X 20 ml), brine (15 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 20% EtOAc/hexanes to afford 15-4 (600 mg, 1.72 mmol, 71% yield) as a light pink solid. MS (ESI): m/z 373.47 [M+23]+. Ethyl 4-(6-hydroxyhexyloxy)benzoate (15-5).

[00705] A uma solução agitada de 15-4 (570 g, 1,63 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado p-toluenossulfonato de piridínio (91 mg, 0,33 mmol) a 0°C e agitado à TA durante 16 horas. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi extraído com EtOAc (3 X 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 5% de acetona:DCM para proporcionar 15-5 (348 mg, 1,31 mmol, 80% de rendimento) como líquido gomoso. MS (ESI): m/z 266,97 [M+1]+. 4-(6-(metilsulfonilóxi)hexilóxi)benzoato de etila (15-6). [00705] To a stirred solution of 15-4 (570 g, 1.63 mmol) in MeOH (5 ml) was added pyridinium p-toluenesulfonate (91 mg, 0.33 mmol) at 0 °C and stirred at RT for 16 hours. Solvents were distilled off under reduced pressure. The obtained residue was extracted with EtOAc (3 X 50 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 5% acetone:DCM to afford 15-5 (348 mg, 1.31 mmol, 80% yield) as a gummy liquid. MS (ESI): m/z 266.97 [M+1]+. Ethyl 4-(6-(methylsulfonyloxy)hexyloxy)benzoate (15-6).

[00706] Cloreto de metanossulfonila (0,12 ml, 1,56 mmol)) foi adicionado a uma solução de 15-5 (345 mg, 1,29 mmol) em DCM (10 ml) e trietilamina (0,4 ml, 3,1 mmols) a 0°C e agitado à TA durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com água (25 ml), extraída com DCM (3 X 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 20% de EtOAc em hexanos para proporcionar 15-6 (385 mg, 1,12 mmol, 86,8% de rendimento) como um líquido espesso incolor. MS (ESI): m/z 344,7 [M+1]+. Éster etílico de ácido 4-(6-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-hexilóxi)- benzoico (15-7). [00706] Methanesulfonyl chloride (0.12 ml, 1.56 mmol)) was added to a solution of 15-5 (345 mg, 1.29 mmol) in DCM (10 ml) and triethylamine (0.4 ml, 3.1 mmol) at 0°C and stirred at RT for two hours. The reaction mixture was diluted with water (25 ml), extracted with DCM (3 X 20 ml). The combined organic layers were washed with brine (25 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 20% EtOAc in hexanes to provide 15-6 (385 mg, 1.12 mmol, 86.8% yield) as a thick colorless liquid . MS (ESI): m/z 344.7 [M+1]+. 4-(6-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-hexyloxy)-benzoic acid ethyl ester (15-7) .

[00707] A uma solução agitada de 1-12 (250 mg, 0,62 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (257 mg, 1,86 mmol) seguido por [15-6] (256 mg, 0,74 mmol), quantidade catalítica de iodeto de tetrabutilamônio a 80°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (2 X 50 ml), salmoura (25 ml) e secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 2% de MeOH: DCM para proporcionar 15-7 (252 mg, 0,39 mmol, 60% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 651,4 [M+1]+. Ácido 4-(6-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-hexilóxi)-benzoico (15-8). [00707] To a stirred solution of 1-12 (250 mg, 0.62 mmol) in DMF (10 ml) was added potassium carbonate (257 mg, 1.86 mmol) followed by [15-6] (256 mg , 0.74 mmol), catalytic amount of tetrabutylammonium iodide at 80°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EtOAc (50 mL), washed with water (2 X 50 mL), brine (25 mL) and dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 2% MeOH: DCM to afford 15-7 (252 mg, 0.39 mmol, 60% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 651.4 [M+1]+. 4-(6-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-hexyloxy)-benzoic acid (15-8).

[00708] A uma solução agitada de 15-7 (80 mg, 0,12 mmol) em THF e água (4 ml, 4:1) foi adicionado LiOH (17,7 mg, 0,73 mmol) a 0°C e a reação foi continuada à TA durante 16 horas. Após a conclusão da re-ação (TLC), solventes foram evaporados em evaporador giratório, o resíduo foi extraído com éter (25 ml). Então camada aquosa foi neutra-lizada com 1N de HCl (2 ml) seguida por extração com EtOAc (3 X 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 15 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa para obter 15-8 (18 mg, 0,03 mmol, 24% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 622,74 [M+H]+. EXEMPLO 16 5-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)-pentan-1-ol (16-2). [00708] To a stirred solution of 15-7 (80 mg, 0.12 mmol) in THF and water (4 ml, 4:1) was added LiOH (17.7 mg, 0.73 mmol) at 0°C and the reaction was continued at RT for 16 hours. After completion of the reaction (TLC), solvents were evaporated on a rotary evaporator, the residue was extracted with ether (25 ml). Then the aqueous layer was neutralized with 1N HCl (2 ml) followed by extraction with EtOAc (3 X 20 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 15 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by preparative HPLC to obtain 15-8 (18 mg, 0.03 mmol, 24% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 622.74 [M+H]+. EXAMPLE 16 5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-pentan-1-ol (16-2).

[00709] A uma solução agitada de 16-1 (20 g, 192 mmols) em DCM (400 ml) foi adicionado diidropirano (14 g, 163,4 mmols) e p- toluenossulfonato de piridínio (3,6 g, 19,2 mmols) a 0°C e agitado à TA durante 4 horas. A mistura de reação foi diluída com água (500 ml), extraída com DCM (3 X 350 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 100 ml) e secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 2% de MeOH/DCM para proporcionar 16-2 (5,6 g, 30 mmol, 15% de rendimento) como um líquido espesso incolor. 4-((5-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)-pentilóxi)-metil)benzoato de me- tila (16-3). [00709] To a stirred solution of 16-1 (20 g, 192 mmol) in DCM (400 ml) was added dihydropyran (14 g, 163.4 mmol) and pyridinium p-toluenesulfonate (3.6 g, 19, 2 mmol) at 0°C and stirred at RT for 4 hours. The reaction mixture was diluted with water (500 ml), extracted with DCM (3 X 350 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 100 ml) and dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 2% MeOH/DCM to afford 16-2 (5.6 g, 30 mmol, 15% yield) as a thick colorless liquid. Methyl 4-((5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-pentyloxy)-methyl)benzoate (16-3).

[00710] A uma solução de NaH (536 mg, 22,3 mmols) em THF (40 ml) foi adicionado 16-2 (2,8 g, 14,89 mmol) a 0°C e agitado à TA durante uma hora. A mistura de reação foi novamente resfriada a 0°C, 4- (bromometil)benzoato de metila 6-2B (3,58 g, 15,63 mmols) foi adicio-nado, e agitado à TA durante 6 horas. A mistura de reação foi arrefecida com água fria e diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (50 ml), salmoura (25mL), secada com Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromato- grafia de sílica-gel (15% de EtOAc em hexano) para proporcionar 16-3 (1 g, 2,97 mmols, 20% de rendimento). MS (ESI): m/z 359,3 [M+23] +. 4-((5-hidroxipentilóxi)-metil)benzoato de metila (16-4). [00710] To a solution of NaH (536 mg, 22.3 mmol) in THF (40 ml) was added 16-2 (2.8 g, 14.89 mmol) at 0 °C and stirred at RT for one hour . The reaction mixture was again cooled to 0 °C, methyl 4-(bromomethyl)benzoate 6-2B (3.58 g, 15.63 mmol) was added, and stirred at RT for 6 hours. The reaction mixture was quenched with cold water and diluted with EtOAc (100 mL), washed with water (50 mL), brine (25 mL), dried over Na 2 SO 4 , and concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using silica gel chromatography (15% EtOAc in hexane) to afford 16-3 (1 g, 2.97 mmol, 20% yield). MS (ESI): m/z 359.3 [M+23]+. Methyl 4-((5-hydroxypentyloxy)methyl)benzoate (16-4).

[00711] A uma solução agitada de 16-3 (1 g, 2,97 mmols) em MeOH (5 ml) foi adicionado p-toluenossulfonato de piridínio (75 mg, 0,29 mmol) a 0°C e agitado à TA durante 16 horas. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi extraído com EtOAc (3 X 50 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com sal-moura (100 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 5% de acetona-DCM para proporcionar metil 16-4 (720 mg, 2,85 mmol, 96% de rendimento) como líquido gomoso. MS (ESI): m/z 253,2 [M+1]+. 4-((5-(metilsulfonilóxi)-pentilóxi)-metil)benzoato de metila (16-5). [00711] To a stirred solution of 16-3 (1 g, 2.97 mmol) in MeOH (5 mL) was added pyridinium p-toluenesulfonate (75 mg, 0.29 mmol) at 0 °C and stirred at RT for 16 hours. Solvents were distilled off under reduced pressure. The obtained residue was extracted with EtOAc (3 X 50 ml). The combined organic layer was washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 5% acetone-DCM to afford methyl 16-4 (720 mg, 2.85 mmol, 96% yield) as a gummy liquid. MS (ESI): m/z 253.2 [M+1]+. Methyl 4-((5-(methylsulfonyloxy)-pentyloxy)-methyl)benzoate (16-5).

[00712] Cloreto de metanossulfonila (0,28 ml, 3,4 mmols) foi adicionado a uma solução de 16-4 (850 mg, 3,37 mmols) em DCM (10 ml) e trietilamina (0,4 ml, 3,1 mmols) a 0°C e agitado à TA durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com água (25 ml), extraída com DCM (3 X 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 20% de EtOAc em hexanos para proporcionar 16-5 (600 mg, 1,8 mmol, 63% de rendimento) como um líquido espesso in- color.MS (ESI): m/z 331,2 [M+1]+. Éster metílico de ácido 4-(5-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- pentiloximetil)-benzoico (16-6). [00712] Methanesulfonyl chloride (0.28 ml, 3.4 mmol) was added to a solution of 16-4 (850 mg, 3.37 mmol) in DCM (10 ml) and triethylamine (0.4 ml, 3 .1 mmol) at 0°C and stirred at RT for two hours. The reaction mixture was diluted with water (25 ml), extracted with DCM (3 X 20 ml). The combined organic layers were washed with brine (25 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 20% EtOAc in hexanes to provide 16-5 (600 mg, 1.8 mmol, 63% yield) as a thick colorless liquid. .MS (ESI): m/z 331.2 [M+1]+. 4-(5-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-pentyloxymethyl)-benzoic acid methyl ester (16-6) .

[00713] A uma solução agitada de 1-12 (600 mg, 1,52 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (627 mg, 4,54 mmols) seguido por 16-5 (600 mg, 1,82 mmol), quantidade catalítica de iodeto de tetrabutilamônio a 80°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (2 X 50 ml), salmoura (25 ml) e secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) com o uso de 2% de MeOH-DCM para proporcionar 16-6 (850 mg, 1,33 mmol, 89% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 637,33 [M+H]+. Ácido 4-(5-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-pentiloximetil)-benzoico (16-7). [00713] To a stirred solution of 1-12 (600 mg, 1.52 mmol) in DMF (10 ml) was added potassium carbonate (627 mg, 4.54 mmol) followed by 16-5 (600 mg, 1 .82 mmol), catalytic amount of tetrabutylammonium iodide at 80°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EtOAc (50 mL), washed with water (2 X 50 mL), brine (25 mL) and dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 2% MeOH-DCM to afford 16-6 (850 mg, 1.33 mmol, 89% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 637.33 [M+H]+. 4-(5-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-pentyloxymethyl)-benzoic acid (16-7).

[00714] A uma solução agitada de 16-6 (850 mg, 1,34 mmol) em THF e água (10 ml; 4:1) foi adicionado LiOH (192 mg, 8,02 mmols) a 0°C e a reação foi continuada à TA durante 16 horas. Após a conclusão da reação (TLC), solventes foram evaporados via evaporador giratório, e o resíduo foi extraído com éter (25 ml). A camada aquosa foi neutralizada com 1N de HCl (2 ml) e extraída com EtOAc (3 X 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 15 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa para obter 16-7 (72 mg, 0,12 mmol, 8,6% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 623,3 [M+1]+. EXEMPLO 17A 2-flúor-5-metilbenzoato de etila (17A-2). [00714] To a stirred solution of 16-6 (850 mg, 1.34 mmol) in THF and water (10 ml; 4:1) was added LiOH (192 mg, 8.02 mmol) at 0 °C and reaction was continued at RT for 16 hours. Upon completion of reaction (TLC), solvents were evaporated via rotary evaporator, and the residue was extracted with ether (25 ml). The aqueous layer was neutralized with 1N HCl (2 ml) and extracted with EtOAc (3 X 20 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 15 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by preparative HPLC to obtain 16-7 (72 mg, 0.12 mmol, 8.6% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 623.3 [M+1]+. EXAMPLE 17A Ethyl 2-fluoro-5-methylbenzoate (17A-2).

[00715] A uma solução agitada de ácido 2-flúor-5-metilbenzoico 17A-1 (2 g, 12,9 mmols) em EtOH (20 ml) foi adicionado H2SO4 (0,1 ml, catalítico) a 0°C e a reação foi submetida ao refluxo durante duas horas. A mistura de reação foi concentrada e ao resíduo foi adicionada água fria (100 ml) e extraído com EtOAc (3 X 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 200 ml), salmoura (150 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 15% de EtOAc/hexanos para proporcionar 17A-2 (2,2 g, 12,08 mmol, 95% de rendimento) como um líquido espesso incolor. MS = 183,1 [M+H]+. 5-(bromometil)-2-fluorobenzoato de etila (17-3A). [00715] To a stirred solution of 2-fluoro-5-methylbenzoic acid 17A-1 (2 g, 12.9 mmol) in EtOH (20 ml) was added H2SO4 (0.1 ml, catalytic) at 0 °C and the reaction was refluxed for two hours. The reaction mixture was concentrated and the residue was added cold water (100 ml) and extracted with EtOAc (3 X 200 ml). The combined organic layers were washed with water (2 X 200 ml), brine (150 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 15% EtOAc/hexanes to afford 17A-2 (2.2 g, 12.08 mmol, 95% yield) as a thick colorless liquid. MS = 183.1 [M+H]+. Ethyl 5-(bromomethyl)-2-fluorobenzoate (17-3A).

[00716] A uma solução agitada de 17-2A (2,2 g, 12,09 mmols) em ACN (20 ml) foi adicionado NBS (2,32 g, 13,1 mmols) e AIBN (198 mg, 1,21 mmol) à TA. A mistura de reação foi aquecida até 90°C durante 6 horas sob atmosfera de nitrogênio. O solvente de mistura de reação foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi lavado com tolu- eno (100 ml) e o filtrado foi precipitado (NBS). O filtrado foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 5% de EtOAc/éter pet. para proporcionar 17-3A (2,51 g, 19,61 mmols, 81% de rendimento) como um líquido incolor. 2-flúor-5-((2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)-óxi)-etóxi)-etóxi)-metil)benzoato de etila (17A-4). [00716] To a stirred solution of 17-2A (2.2 g, 12.09 mmol) in ACN (20 ml) was added NBS (2.32 g, 13.1 mmol) and AIBN (198 mg, 1, 21 mmol) at RT. The reaction mixture was heated to 90°C for 6 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture solvent was evaporated under reduced pressure and the crude residue was washed with toluene (100 ml) and the filtrate was precipitated (NBS). The filtrate was evaporated under reduced pressure and the crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 5% EtOAc/pet ether. to afford 17-3A (2.51 g, 19.61 mmol, 81% yield) as a colorless liquid. Ethyl 2-fluoro-5-((2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy)-ethoxy)-ethoxy)-methyl)benzoate (17A-4).

[00717] A uma solução agitada de 2-4A (656 mg, 3,40 mmols) em THF (5 ml) foi adicionado NaH (165 mg, 3,40 mmols) a 0°C, e a reação foi continuada à TA durante 30 min. 17A-3 (1,0g, 3,8 mmols) em THF (10 ml) foi adicionado à mistura de reação a 0°C durante 5 min e a reação foi continuada à TA durante 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida com água fria (100 ml) e extraída com EtOAc (3 X 100 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 100 ml), salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 20% de EtOAc/hexanos para proporcionar 17A-4 (270 mg, 0,729 mmol, 8,9% de rendimento) como um líquido amarelo espesso. MS = 283,1 [M-THP]+. 2-flúor-5-((2-(2-hidroxietóxi)-etóxi)-metil)benzoato de etila (17A-5). [00717] To a stirred solution of 2-4A (656 mg, 3.40 mmol) in THF (5 ml) was added NaH (165 mg, 3.40 mmol) at 0 °C, and the reaction was continued at RT for 30 min. 17A-3 (1.0g, 3.8 mmol) in THF (10 ml) was added to the reaction mixture at 0°C over 5 min and the reaction was continued at RT for 16 hours. The reaction mixture was quenched with cold water (100 mL) and extracted with EtOAc (3 X 100 mL), the combined organic layers were washed with water (2 X 100 mL), brine (100 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated . The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 20% EtOAc/hexanes to afford 17A-4 (270 mg, 0.729 mmol, 8.9% yield) as a thick yellow liquid. MS = 283.1 [M-THP]+. Ethyl 2-fluoro-5-((2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy)-methyl)benzoate (17A-5).

[00718] A uma solução agitada de 17A-4 (270 mg, 0,72 mmol) em MeOH (5 ml) foi adicionado PPTS (37 mg, 0,014 mmol) a 0°C e agitado à TA durante 12 horas. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi extraído com EtOAc (3 X 50 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para proporcionar 17A-5 (190 mg, 0,61 mmol, 91% de rendimento) como um líquido gomoso marrom. MS = 283,09 [M-1]-. Éster etílico de ácido 2-flúor-5-[2-(2-metanossulfonilóxi-etóxi)- etoximetil]-benzoico (17A-6). [00718] To a stirred solution of 17A-4 (270 mg, 0.72 mmol) in MeOH (5 mL) was added PPTS (37 mg, 0.014 mmol) at 0 °C and stirred at RT for 12 hours. Solvents were distilled off under reduced pressure. The obtained residue was extracted with EtOAc (3 X 50 ml), the combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried with Na 2 SO 4 and concentrated to provide 17A-5 (190 mg, 0.61 mmol, 91% yield ) as a brown gummy liquid. MS = 283.09 [M-1]-. 2-Fluoro-5-[2-(2-methanesulfonyloxy-ethoxy)-ethoxymethyl]-benzoic acid ethyl ester (17A-6).

[00719] Cloreto de metanossulfonila (0,06 ml, 0,79 mmol) foi adicio- nado a uma solução de 17A-5 (190 mg, 0,61 mmol) em DCM (5 ml) e trietilamina (0,28 ml, 1,91 mmol) a 0°C e agitado à TA durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml) extraída com DCM (3 X 50 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 25% de EtOAc em hexano para proporcionar 17A-6 (108 mg, 0,32 mmol, 44,8% de rendimento) como um líquido gomoso incolor. MS = 382,09 [M+18]+. Éster etílico de ácido5-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-2-flúor-benzoico(17A-7). [00719] Methanesulfonyl chloride (0.06 ml, 0.79 mmol) was added to a solution of 17A-5 (190 mg, 0.61 mmol) in DCM (5 ml) and triethylamine (0.28 ml , 1.91 mmol) at 0°C and stirred at RT for two hours. The reaction mixture was diluted with water (50 ml) extracted with DCM (3 X 50 ml), the combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried with Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 25% EtOAc in hexane to afford 17A-6 (108 mg, 0.32 mmol, 44.8% yield) as a colorless gummy liquid. MS = 382.09 [M+18]+. 5-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]-2 acid ethyl ester -fluoro-benzoic(17A-7).

[00720] A uma solução agitada de 1-12 (100 mg, 0,24 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado carbonato de potássio (103 mg, 0,74 mmol) seguido por 17A-6 (108 mg, 0,29 mmol), uma quantidade catalítica de TBAI a 80°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (2 X 40 ml), salmoura (25 ml) e secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 25% de EtOAc:éter pet. para proporcionar 17A-7 (59 mg, 0,088 mmol, 35,2% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS = 670,9 [M+1]+. Ácido 5-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etoximetil]-2-flúor- benzoico (17A-8A). [00720] To a stirred solution of 1-12 (100 mg, 0.24 mmol) in DMF (5 ml) was added potassium carbonate (103 mg, 0.74 mmol) followed by 17A-6 (108 mg, 0 .29 mmol), a catalytic amount of TBAI at 80°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EtOAc (50 ml), washed with water (2 X 40 ml), brine (25 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 25% EtOAc:pet ether. to afford 17A-7 (59 mg, 0.088 mmol, 35.2% yield) as an off-white solid. MS = 670.9 [M+1]+. 5-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]-2-fluoro acid - benzoyl (17A-8A).

[00721] A uma solução agitada de 17A-7 (50 mg, 0,07 mmol) em THF e água (3 ml; 1:1) foi adicionado LiOH (18 mg, 0,74 mmol) a 0°C e a reação foi continuada à TA durante 5 h. Após a conclusão da reação (TLC), os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com éter (50 ml). Então camada aquosa foi neutralizada com 1N de HCl (5 ml) seguida por extração com EtOAc (3 X 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 20 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi lavado com penteno de éter para proporcionar 17A-8A (14,2 mg, 30,1% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS = 641,29 [M-1]-. Ácido 5-ciclopropil-6-({2-[2-(4-flúor-3-hidroxicarbamoil-benzilóxi)- etóxi]-etil}-metanossulfonil-amino)-2-(4-flúor-fenil)-benzofuran-3- carboxílico (17A-8B). [00721] To a stirred solution of 17A-7 (50 mg, 0.07 mmol) in THF and water (3 mL; 1:1) was added LiOH (18 mg, 0.74 mmol) at 0 °C and reaction was continued at RT for 5 h. After completion of the reaction (TLC), the solvents were evaporated under reduced pressure, the residue was extracted with ether (50 ml). Then the aqueous layer was neutralized with 1N HCl (5 ml) followed by extraction with EtOAc (3 X 20 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was washed with ether pentene to afford 17A-8A (14.2 mg, 30.1% yield) as an off-white solid. MS = 641.29 [M-1]-. 5-Cyclopropyl-6-({2-[2-(4-fluoro-3-hydroxycarbamoyl-benzyloxy)-ethoxy]-ethyl}-methanesulfonyl-amino)-2-(4-fluoro-phenyl)-benzofuran-3 acid - carboxylic acid (17A-8B).

[00722] A uma solução agitada de cloridrato de hidroxilamina (1 g, 14,34 mmols) em MeOH (1,5 ml) foi adicionado KOH (1,2 g, 21,51 mmol) em MeOH a 0°C. Um ml dessa solução foi adicionado a uma solução de 17A-7 (50 mg, 0,07 mmol) em MeOH a 0°C, e a reação foi continuada à TA durante uma hora. Após a conclusão da reação (TLC), os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, então, a água foi adicionada e a solução foi neutralizada com 1N de HCl (5 ml), seguida por extração com EtOAc (3 X 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 20 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado com HPLC preparativa para proporcionar 17A-8B (5 mg, 10% de rendimento) como um sólido marrom. MS = 658,2 [M+1]+. EXEMPLO 17B 2-metóxi-5-metilbenzoato de metila (17B-2). [00722] To a stirred solution of hydroxylamine hydrochloride (1 g, 14.34 mmol) in MeOH (1.5 ml) was added KOH (1.2 g, 21.51 mmol) in MeOH at 0 °C. One ml of this solution was added to a solution of 17A-7 (50 mg, 0.07 mmol) in MeOH at 0 °C, and the reaction was continued at RT for one hour. Upon completion of the reaction (TLC), the solvents were evaporated under reduced pressure, then water was added and the solution was neutralized with 1N HCl (5 mL), followed by extraction with EtOAc (3 X 20 mL). The combined organic layers were washed with brine (2 X 20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified with preparative HPLC to afford 17A-8B (5 mg, 10% yield) as a brown solid. MS = 658.2 [M+1]+. EXAMPLE 17B Methyl 2-methoxy-5-methylbenzoate (17B-2).

[00723] A uma solução agitada de ácido 2-hidróxi-5-metilbenzoico 17B-1 (3 g, 19,73 mmols) em DMF (50 ml) foi adicionado K2CO3 (8,2 g, 59,21 mmols) e iodeto de metila (2,7 ml, 43,41 mmols) a 0°C e a reação foi agitada à TA durante 6 horas. À mistura de reação foi adicionada água fria (100 ml) e extraída com EtOAc (3 X 100 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 200 ml), salmoura (150 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 15% de EtOAc/hexanos para proporcionar 17B-2 (3,4 g, 18,88 mmols, 85% de rendimento) como um líquido espesso incolor. MS (ESI): m/z 181,1 (M+1)+.[00723] To a stirred solution of 2-hydroxy-5-methylbenzoic acid 17B-1 (3 g, 19.73 mmol) in DMF (50 ml) was added K2CO3 (8.2 g, 59.21 mmol) and iodide of methyl (2.7 mL, 43.41 mmol) at 0 °C and the reaction was stirred at RT for 6 hours. To the reaction mixture was added cold water (100 ml) and extracted with EtOAc (3 X 100 ml), the combined organic layers were washed with water (2 X 200 ml), brine (150 ml), dried with Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 15% EtOAc/hexanes to afford 17B-2 (3.4 g, 18.88 mmol, 85% yield) as a thick colorless liquid. MS (ESI): m/z 181.1 (M+1)+.

[00724] Ácido 5-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-2-metóxi-benzoico (17B-8): A partir de 17B-2, substituído por 17A-2 na Etapa B, o procedimento dado no Exemplo 17A foi adaptado para preparar 17B-8. MS (ESI): m/z 654,8 (M+1)+. EXEMPLO 18 4-iodo-2-metilbenzoato de metila (18-2A). [00724] 5-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]- acid 2-methoxybenzoic (17B-8): From 17B-2, substituted for 17A-2 in Step B, the procedure given in Example 17A was adapted to prepare 17B-8. MS (ESI): m/z 654.8 (M+1)+. EXAMPLE 18 Methyl 4-iodo-2-methylbenzoate (18-2A).

[00725] A uma solução de ácido 4-iodo-2-metil-benzoico 18-1A (2 g, 7,62 mmols) em MeOH (20 ml) foi adicionado cloreto de tionila (1,5 ml, 10,87 mmols) a 0°C e agitado em refluxo durante 6 horas. A mistura de reação foi destilada e diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (100 ml), solução de NaHCO3 (50 ml), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia de sílica-gel (10% de EtOAc em hexanos) para pro-porcionar 18-2A (1,8 g, 6,55 mmol, 85,7% de rendimento) como um líquido oleoso marrom. 4-formil-3-metilbenzoato de metila (18-3B). [00725] To a solution of 4-iodo-2-methyl-benzoic acid 18-1A (2 g, 7.62 mmol) in MeOH (20 ml) was added thionyl chloride (1.5 ml, 10.87 mmol ) at 0°C and stirred at reflux for 6 hours. The reaction mixture was distilled and diluted with EtOAc (50 ml), washed with water (100 ml), NaHCO 3 solution (50 ml), dried with Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using silica gel chromatography (10% EtOAc in hexanes) to afford 18-2A (1.8 g, 6.55 mmol, 85.7% yield) as a liquid. oily brown. Methyl 4-formyl-3-methylbenzoate (18-3B).

[00726] Uma solução agitada de 18-2B (3,2 g, 11,5 mmols; TCI) em THF foi tratada com cloreto de isopropil magnésio (i-PrMgCl) em THF (22,8 ml de 2,0 M em THF, 46 mmols) a -15°C. Após duas horas de agitação à mesma temperatura, o DMF seco (4,3 ml, 57,5 mmols) foi adicionado e se permitiu que a reação aquecesse até 23°C durante uma hora. Após consumo do material inicial (por TLC), a reação foi arrefecida com 1M de HCl aquoso (60 ml), seguida por extração com EtOAc, secada com Na2SO4 e concentrada. O composto bruto foi puri-ficado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 5% de EtOAc em hexanos para proporcionar 18-3B (1,4 g, 7,8 mmols, 70% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 179,2 (M+1)+.[00726] A stirred solution of 18-2B (3.2 g, 11.5 mmol; TCI) in THF was treated with isopropyl magnesium chloride (i-PrMgCl) in THF (22.8 mL of 2.0 M in THF, 46 mmol) at -15°C. After two hours of stirring at the same temperature, dry DMF (4.3 ml, 57.5 mmol) was added and the reaction was allowed to warm to 23°C over one hour. After consumption of starting material (by TLC), the reaction was quenched with 1M aqueous HCl (60 mL), followed by extraction with EtOAc, dried with Na2SO4 and concentrated. The crude compound was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 5% EtOAc in hexanes to afford 18-3B (1.4 g, 7.8 mmol, 70% yield) as a solid whitish. MS (ESI): m/z 179.2 (M+1)+.

[00727] A Etapa B acima foi adaptada com o uso de 4-iodo-2-metil- benzoato de metila (18-2A) (1,8 g, 6,52 mmols) para preparar 18-3A (906 mg, 78%). 4-(hidroximetil)-3-metilbenzoato de metila (18-4B). [00727] Step B above was adapted using methyl 4-iodo-2-methylbenzoate (18-2A) (1.8 g, 6.52 mmol) to prepare 18-3A (906 mg, 78 %). Methyl 4-(hydroxymethyl)-3-methylbenzoate (18-4B).

[00728] A uma solução agitada de 18-3B (1,4 g, 7,8 mmols) em MeOH, foi adicionado NaBH4 (0,29 g, 7,8 mmols) a 0°C e agitado até TA durante 30 min. Após o consumo de material inicial (TLC), a mistura de reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio saturada, então, MeOH foi destilado e a camada aquosa foi extraída com EtOAc, secada com Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 20% de EtOAc em hexano para proporcionar 18-4B (1,2 g, 6,6 mmols, 84% de rendimento) como um líquido incolor. MS (ESI): m/z 181,0 (M+1)+.[00728] To a stirred solution of 18-3B (1.4 g, 7.8 mmol) in MeOH, was added NaBH4 (0.29 g, 7.8 mmol) at 0 °C and stirred at RT for 30 min . After consumption of starting material (TLC), the reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution, then MeOH was distilled off and the aqueous layer was extracted with EtOAc, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 20% EtOAc in hexane to provide 18-4B (1.2 g, 6.6 mmol, 84% yield) as a colorless liquid. MS (ESI): m/z 181.0 (M+1)+.

[00729] A Etapa C acima foi adaptada com o uso de 18-3A (900 mg, 5,0 mmols) para preparar 18-4A (801 mg, 88%). MS (ESI): m/z 81,17 [M+1]+. 4-(bromometil)-3-metilbenzoato de metila (18-5B). [00729] Step C above was adapted using 18-3A (900 mg, 5.0 mmol) to prepare 18-4A (801 mg, 88%). MS (ESI): m/z 81.17 [M+1]+. Methyl 4-(bromomethyl)-3-methylbenzoate (18-5B).

[00730] A uma solução agitada de 18-4B (1,2 g, 6,6 mmols) em DCM, foi adicionado tribrometo fosforoso (0,64 ml, 6,6 mmol) a 0°C e agitado até TA durante 30 min. Após o consumo do material inicial (por TLC), a reação foi arrefecida com solução de NaHCO3 saturada e extraída com DCM. A camada orgânica foi secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 5% de EtOAc em hexano para proporcionar 18-5B (0,95 g, 3,9 mmol, 59% de rendimento) como um semissólido incolor.[00730] To a stirred solution of 18-4B (1.2 g, 6.6 mmol) in DCM, was added phosphorus tribromide (0.64 ml, 6.6 mmol) at 0 °C and stirred at RT for 30 min. After consumption of the starting material (by TLC), the reaction was quenched with saturated NaHCO 3 solution and extracted with DCM. The organic layer was dried with Na2SO4 and concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 5% EtOAc in hexane to provide 18-5B (0.95 g, 3.9 mmol, 59% yield) as a colorless semi-solid.

[00731] A Etapa D acima foi adaptada com o uso de 18-4A (1,42 g, 7,88 mmol) para preparar 18-5A (920 mg, 48%). 3-metil-4-((2-(2-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)-etóxi)-etóxi)-metil)benzoato de metila (18-6B). [00731] Step D above was adapted using 18-4A (1.42 g, 7.88 mmol) to prepare 18-5A (920 mg, 48%). Methyl 3-methyl-4-((2-(2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-ethoxy)-ethoxy)-methyl)benzoate (18-6B).

[00732] A uma solução agitada de 2-4A (0,745 g, 3,9 mmols) em THF (20 ml) foi adicionado NaH (102 mg, 4,29 mmols) em porções a 0°C e agitado à TA durante uma hora, então, adicionada a solução de 18-5B (950 mg, 3,9 mmols) em THF (10 ml) à mesma temperatura e agitada à TA durante 4 h. A mistura de reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio saturada e diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (100 ml), salmoura (50 ml) e secada com Na2SO4 e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 20% de EtOAc em hexano para proporcionar 18-6B (500 mg, 1,42 mmol, 36% de rendimento) como um líquido amarelo pálido. MS (ESI): m/z 269,0 (M-THP+1)+.[00732] To a stirred solution of 2-4A (0.745 g, 3.9 mmol) in THF (20 ml) was added NaH (102 mg, 4.29 mmol) in portions at 0 °C and stirred at RT for one hour, then a solution of 18-5B (950 mg, 3.9 mmol) in THF (10 mL) is added at the same temperature and stirred at RT for 4 h. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution and diluted with EtOAc (100 ml), washed with water (100 ml), brine (50 ml) and dried with Na2SO4 and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 20% EtOAc in hexane to afford 18-6B (500 mg, 1.42 mmol, 36% yield) as a pale yellow liquid. MS (ESI): m/z 269.0 (M-THP+1)+.

[00733] A Etapa E acima foi adaptada com o uso de [18-5A (650 mg, 3,81 mmols) para preparar [18-6A (602 mg, 44%). MS (ESI): m/z 370,39 [M+18]+. 4-((2-(2-hidroxietóxi)-etóxi)-metil)-3-metilbenzoato de metila (18- 7B). [00733] Step E above was adapted using [18-5A (650 mg, 3.81 mmol) to prepare [18-6A (602 mg, 44%). MS (ESI): m/z 370.39 [M+18]+. Methyl 4-((2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy)-methyl)-3-methylbenzoate (18-7B).

[00734] A uma solução de 18-6B (500 mg, 1,42 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado PPTS (35,6 mg, 0,14 mmol) e agitado a 0°C até TA durante 16 horas. A mistura de reação foi destilada e diluída com EtOAc em excesso (50 ml), lavada com água (50 ml), salmoura (20 ml), secada com Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 30% de EtOAc em hexano para proporcionar 187B (270 mg, 1,0 mmol, 71% de rendimento) como um líquido amarelo. MS (ESI): m/z 269,0 (M+1)+.[00734] To a solution of 18-6B (500 mg, 1.42 mmol) in MeOH (10 ml) was added PPTS (35.6 mg, 0.14 mmol) and stirred at 0°C to RT for 16 hours . The reaction mixture was distilled and diluted with excess EtOAc (50 ml), washed with water (50 ml), brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 , and concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtOAc in hexane to afford 187B (270 mg, 1.0 mmol, 71% yield) as a yellow liquid. MS (ESI): m/z 269.0 (M+1)+.

[00735] A Etapa F acima foi adaptada com o uso de 18-6A (600 mg, 1,7 mmol) para preparar 18-7A (252 mg, 57%). MS (ESI): m/z 269,2 [M+1]+. Éster metílico de ácido 4-[2-(2-metanossulfonilóxi-etóxi)- etoximetil]-3-metil-benzoico (18-8B). [00735] Step F above was adapted using 18-6A (600 mg, 1.7 mmol) to prepare 18-7A (252 mg, 57%). MS (ESI): m/z 269.2 [M+1]+. 4-[2-(2-Methanesulfonyloxy-ethoxy)-ethoxymethyl]-3-methyl-benzoic acid methyl ester (18-8B).

[00736] A uma solução agitada de 18-7B (0,270 g, 1,01 mmol) em DCM (6 ml) foi adicionada trietilamina (0,33 ml, 2,41 mmols) e cloreto de metanossulfonila (0,097 ml, 1,2 mmol) a 0°C e agitada à TA durante uma hora. A mistura de reação foi diluída com DCM em excesso (50 ml) e lavada com água (50 ml), salmoura (20 ml), secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 25% de EtOAc em hexano para proporcionar 18-8B (250 mg, 0,72 mmol, rendimento de 71%) como um líquido incolor. MS (ESI): m/z 347,0 (M+1)+.[00736] To a stirred solution of 18-7B (0.270 g, 1.01 mmol) in DCM (6 ml) was added triethylamine (0.33 ml, 2.41 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.097 ml, 1, 2 mmol) at 0°C and stirred at RT for one hour. The reaction mixture was diluted with excess DCM (50 ml) and washed with water (50 ml), brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 25% EtOAc in hexane to provide 18-8B (250 mg, 0.72 mmol, 71% yield) as a colorless liquid. MS (ESI): m/z 347.0 (M+1)+.

[00737] A Etapa G foi adaptada com o uso de 18-7A (260 mg, 0,9 mmol) para preparar 18-8A (270 mg, 80,4%). MS (ESI): m/z 347,1 [M+1]+. Éster metílico de ácido4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-3-metil-benzoico (18-9B). [00737] Step G was adapted using 18-7A (260 mg, 0.9 mmol) to prepare 18-8A (270 mg, 80.4%). MS (ESI): m/z 347.1 [M+1]+. 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]-3 acid methyl ester -methyl-benzoyl (18-9B).

[00738] A uma solução de 1-12 (252 mg, 0,62 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado carbonato de potássio (260 mg, 1,88 mmol) seguido por 18-8B (250 mg, 0,72 mmol), quantidade catalítica de TBAI, então, agitado a 70°C durante 16 horas. A reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (50 ml), salmoura (15 ml) e secada com Na2SO4 e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 30% de EtOAc em hexano para proporcionar 18-9B (210 mg, 0,32 mmol, 51% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 653,3 (M+1)+.[00738] To a solution of 1-12 (252 mg, 0.62 mmol) in DMF (5 ml) was added potassium carbonate (260 mg, 1.88 mmol) followed by 18-8B (250 mg, 0. 72 mmol), catalytic amount of TBAI, then stirred at 70°C for 16 hours. The reaction was cooled to RT and diluted with EtOAc (50 ml), washed with water (50 ml), brine (15 ml) and dried with Na 2 SO 4 and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtOAc in hexane to afford 18-9B (210 mg, 0.32 mmol, 51% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 653.3 (M+1)+.

[00739] Éster metílico de ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etoximetil]-2-metil-benzoico (18-9A):A Etapa H foi adaptada com o uso de 18-8A (225 mg, 1,55 mmol) para preparar 18-9A (184 mg, 50%). MS (ESI): m/z 653,2 [M+1]+. [00739] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid methyl ester ethoxymethyl]-2-methyl-benzoyl (18-9A): Step H was adapted using 18-8A (225 mg, 1.55 mmol) to prepare 18-9A (184 mg, 50%). MS (ESI): m/z 653.2 [M+1]+.

[00740] Ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-3-metil-benzoico (18-10B). [00740] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]- acid 3-methyl-benzoyl (18-10B).

[00741] A uma solução de 18-9B (100 mg, 0,15 mmol) em THF e água (4:1; 6 ml) foi adicionado LiOH.H2O (22 mg, 0,91 mmol) e agitado à TA durante 16 horas. Após a conclusão da reação conforme indicado por TLC, a mistura de reação foi neutralizada com 1N de HCl e, então, extraída com EtOAc (3 X 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (100 a 200 sílica) que usa 2% de MeOH em DCM, seguido por DCM e lavagem de pentano para proporcionar 18-10B (45 mg, 0,07 mmol, 46% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 639,0 (M+1)+.[00741] To a solution of 18-9B (100 mg, 0.15 mmol) in THF and water (4:1; 6 mL) was added LiOH.H2O (22 mg, 0.91 mmol) and stirred at RT for 16 hours. Upon completion of the reaction as indicated by TLC, the reaction mixture was neutralized with 1N HCl and then extracted with EtOAc (3 X 20 mL). The combined organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) and concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified by column chromatography (100 to 200 silica) using 2% MeOH in DCM, followed by DCM and pentane wash to afford 18-10B (45 mg, 0.07 mmol, 46% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 639.0 (M+1)+.

[00742] Ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-2-metil-benzoico (18-10A):Esse procedimento foi adaptado com o uso de 18-9A (100 mg, 0,1 mmol) para preparar 18-10A (37 mg, 38%). MS (ESI): m/z 639,3 [M+1]+. EXEMPLO 19 2-cloroisonicotinato de metila (19-2A). [00742] 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]- acid 2-methyl-benzoyl (18-10A): This procedure was adapted using 18-9A (100 mg, 0.1 mmol) to prepare 18-10A (37 mg, 38%). MS (ESI): m/z 639.3 [M+1]+. EXAMPLE 19 Methyl 2-chloroisonicotinate (19-2A).

[00743] A uma solução de ácido 2-cloroisonicotínico 19-1A (5 g, 31,8 mmols) em MeOH (50 ml) foi adicionado SOCl2 (2,7 ml, 38,2 mmols) em porções a 0°C, e a mistura foi agitada à TA durante 16 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. A reação foi arrefecida com carbonato de sódio saturado e diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (50 ml), salmoura (20 ml) e secada com Na2SO4 e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatografia de sílica-gel (15% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 19-2A (4,4 g, 25,7 mmols, 81% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 172,1 (M+1)+.[00743] To a solution of 2-chloroisonicotinic acid 19-1A (5 g, 31.8 mmol) in MeOH (50 ml) was added SOCl2 (2.7 ml, 38.2 mmol) in portions at 0°C, and the mixture was stirred at RT for 16 hours. The solvent was evaporated under reduced pressure. The reaction was quenched with saturated sodium carbonate and diluted with EtOAc (50 mL), washed with water (50 mL), brine (20 mL) and dried over Na 2 SO 4 and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound obtained was purified using silica gel chromatography (15% EtOAc in hexanes) to provide 19-2A (4.4 g, 25.7 mmol, 81% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 172.1 (M+1)+.

[00744] A Etapa A foi adaptada com o uso de ácido 6- cloronicotínico para preparar 19-2B. (6-cloropiridin-3-il)-metanol (19-3B). [00744] Step A was adapted using 6-chloronicotinic acid to prepare 19-2B. (6-chloropyridin-3-yl)-methanol (19-3B).

[00745] A uma solução de 19-2B (500 mg, 2,693 mmols) em MeOH (5 ml) foi adicionado boridreto de sódio (153 mg, 4,04 mmols) em porções a 0°C e agitado à TA durante 16 horas. A reação foi arrefecida com cloreto de amônio saturado e diluído com EtOAc (50 ml) lavado com água (50 ml), salmoura (20 ml) e secado com Na2SO4 e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. A composição bruta foi purificada com o uso de cromatografia de sílica-gel (30% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 19-3B (230 mg, 1,60 mmol, 59% de rendimento) como um sólido pálido amarelo. MS (ESI): m/z 144,0 (M+1)+.[00745] To a solution of 19-2B (500 mg, 2.693 mmol) in MeOH (5 ml) was added sodium borohydride (153 mg, 4.04 mmol) in portions at 0°C and stirred at RT for 16 hours . The reaction was quenched with saturated ammonium chloride and diluted with EtOAc (50 ml) washed with water (50 ml), brine (20 ml) and dried with Na 2 SO 4 and the organic phase was concentrated under reduced pressure to obtain the crude compound. The crude composition was purified using silica gel chromatography (30% EtOAc in hexanes) to provide 19-3B (230 mg, 1.60 mmol, 59% yield) as a pale yellow solid. MS (ESI): m/z 144.0 (M+1)+.

[00746] A Etapa B foi adaptada com o uso de 19-2A (1 g, 5,8 mmol) para preparar 19-3A (800 mg, 95%). MS (ESI): m/z 144,0 (M+1)+. 5-(bromometil)-2-cloropiridina (19-4B). [00746] Step B was adapted using 19-2A (1 g, 5.8 mmol) to prepare 19-3A (800 mg, 95%). MS (ESI): m/z 144.0 (M+1)+. 5-(bromomethyl)-2-chloropyridine (19-4B).

[00747] A uma solução de 19-3B (115 mg, 0,804 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado tetrabrometo de carbono (320 mg, 0,965 mmol), tri- fenilfosfina (210 mg, 0,965 mmol) e agitado a 0°C até TA durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM em excesso (20 ml), lavada com água (20 ml), salmoura (10 ml) e secada com Na2SO4, e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatografia de sílica-gel (8% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 19-4B (100 mg, 0,48 mmol, rendimento de 60%). MS (ESI): m/z 206,0 (M-1)+.[00747] To a solution of 19-3B (115 mg, 0.804 mmol) in DCM (3 ml) was added carbon tetrabromide (320 mg, 0.965 mmol), triphenylphosphine (210 mg, 0.965 mmol) and stirred at 0 °C to RT for 16 hours. The reaction mixture was diluted with excess DCM (20 ml), washed with water (20 ml), brine (10 ml) and dried over Na 2 SO 4 , and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound obtained was purified using silica gel chromatography (8% EtOAc in hexanes) to provide 19-4B (100 mg, 0.48 mmol, 60% yield). MS (ESI): m/z 206.0 (M-1)+.

[00748] A Etapa C foi adaptada com o uso de 19-3A (800 mg, 5,5 mmol) para preparar 19-4A (600 mg, 52%). MS (ESI): m/z 206,1 (M- 1)+. 2-(cloro-5-((2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il) óxi)-etóxi)-etóxi)-metil)- piridina) (19-5B). [00748] Step C was adapted using 19-3A (800 mg, 5.5 mmol) to prepare 19-4A (600 mg, 52%). MS (ESI): m/z 206.1 (M-1)+. 2-(chloro-5-((2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)-ethoxy)-ethoxy)-methyl)-pyridine) (19-5B).

[00749] A uma solução de 2-4A (77 mg, 0,40 mmol) em THF (2 ml) foi adicionado NaH (12 mg, 0,48 mmol) em porções a 0°C e agitado à TA durante 1 h e, então, adicionada uma solução de 19-4B em THF (100 mg, 0,40 mmol; 1 ml) à mesma temperatura e agitada à TA durante 3 horas. A reação foi arrefecida com cloreto de amônio saturado e diluído com EtOAc (50 ml) lavado com água (50 ml), salmoura (20 ml) e secado com Na2SO4 e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia de sílica-gel (35% de EtOAc em he- xanos) para proporcionar 19-5B (70 mg, 0,22 mmol, 55% de rendimento) como um líquido gomoso marrom. MS (ESI): m/z 316,3 (M+1)+.[00749] To a solution of 2-4A (77 mg, 0.40 mmol) in THF (2 ml) was added NaH (12 mg, 0.48 mmol) in portions at 0 °C and stirred at RT for 1 h and then a solution of 19-4B in THF (100 mg, 0.40 mmol; 1 ml) is added at the same temperature and stirred at RT for 3 hours. The reaction was quenched with saturated ammonium chloride and diluted with EtOAc (50 ml) washed with water (50 ml), brine (20 ml) and dried with Na 2 SO 4 and the organic phase was concentrated under reduced pressure to obtain the crude compound. The crude compound was purified using silica gel chromatography (35% EtOAc in hexanes) to afford 19-5B (70 mg, 0.22 mmol, 55% yield) as a brown gummy liquid. MS (ESI): m/z 316.3 (M+1)+.

[00750] A Etapa D foi adaptada com o uso de 19-4A (600 mg, 2,9 mmols) para preparar 19-5A (300 mg, 30%). MS (ESI): m/z 316,3 (M+1)+. 2-(2-((6-cloropiridina-3-il)-metóxi)-etóxi)-etanol (19-6B). [00750] Step D was adapted using 19-4A (600 mg, 2.9 mmol) to prepare 19-5A (300 mg, 30%). MS (ESI): m/z 316.3 (M+1)+. 2-(2-((6-chloropyridin-3-yl)-methoxy)-ethoxy)-ethanol (19-6B).

[00751] A uma solução de 19-5B (70 mg, 0,22 mmol) em MeOH (1 ml) foi adicionado PPTS (11 mg, 0,04 mmol) e agitado a 0°C até TA durante 16 horas. A mistura de reação foi destilada e diluída com EtO- Ac em excesso (20 ml), lavada com água (20 ml), salmoura (10 ml) e secada com Na2SO4 e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter um composto bruto. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia de sílica-gel (50% de EtOAc em hexa- nos) para proporcionar 19-6B (40 mg, 0,173 mmol, 78% de rendimento) como um líquido gomoso marrom. Confirmado por RMN de 1H.[00751] To a solution of 19-5B (70 mg, 0.22 mmol) in MeOH (1 ml) was added PPTS (11 mg, 0.04 mmol) and stirred at 0°C to RT for 16 hours. The reaction mixture was distilled and diluted with excess EtO-Ac (20 ml), washed with water (20 ml), brine (10 ml) and dried over Na2SO4 and the organic phase was concentrated under reduced pressure to obtain a crude compound . The crude compound was purified using silica gel chromatography (50% EtOAc in hexanes) to provide 19-6B (40 mg, 0.173 mmol, 78% yield) as a brown gummy liquid. Confirmed by 1H NMR.

[00752] A Etapa E foi adaptada com o uso de 19-5A (300 mg, 0,95 mmol) que foi usado para preparar 19-6A (100 mg, 45%). MS (ESI): m/z 232,1 (M+1)+. Metanossulfonato de 2-(2-((6-cloropiridin-3-il)-metóxi)-etóxi)-etila (19-7B). [00752] Step E was adapted using 19-5A (300 mg, 0.95 mmol) which was used to prepare 19-6A (100 mg, 45%). MS (ESI): m/z 232.1 (M+1)+. 2-(2-((6-Chloropyridin-3-yl)-methoxy)-ethoxy)-ethyl methanesulfonate (19-7B).

[00753] Cloreto de metanossulfonila (29 mg, 0,26 mmol) foi adicionado a uma solução de 19-6B (40 mg, 0,17 mmol) em DCM (1 ml) e trietilamina (43 mg, 0,4329 mmol) a 0°C e agitado à TA durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com DCM em excesso (10 ml) e lavada com água (10 ml), salmoura (10 ml) e secada com Na2SO4, e a fase orgânica concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O composto obtido foi purificado com o uso de cromatografia em coluna de sílica-gel 100 a 200 (40% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 19-7B (36 mg, 0,116 mmol, 67% de rendimento) como um líquido oleoso marrom. MS (ESI): m/z 310,18 (M+1)+.[00753] Methanesulfonyl chloride (29 mg, 0.26 mmol) was added to a solution of 19-6B (40 mg, 0.17 mmol) in DCM (1 ml) and triethylamine (43 mg, 0.4329 mmol) at 0°C and stirred at RT for two hours. The reaction mixture was diluted with excess DCM (10 ml) and washed with water (10 ml), brine (10 ml) and dried over Na 2 SO 4 , and the organic phase concentrated under reduced pressure to obtain the crude compound. The obtained compound was purified using silica gel 100 to 200 column chromatography (40% EtOAc in hexanes) to afford 19-7B (36 mg, 0.116 mmol, 67% yield) as a brown oily liquid. MS (ESI): m/z 310.18 (M+1)+.

[00754] A Etapa F foi adaptada com o uso de 19-6A (100 mg, 0,43 mmol) foi usado para preparar 19-7A (100 mg, 76%). MS (ESI): m/z 310,1 (M+1)+. 2-(2-((6-cloropiridin-3-il)-metóxi)-etóxi)-etil)-metilsulfonamido)-5- ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3-carboxamida (19-8B). [00754] Step F was adapted using 19-6A (100 mg, 0.43 mmol) was used to prepare 19-7A (100 mg, 76%). MS (ESI): m/z 310.1 (M+1)+. 2-(2-((6-chloropyridin-3-yl)-methoxy)-ethoxy)-ethyl)-methylsulfonamido)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methylbenzofuran-3-carboxamide (19- 8B).

[00755] A uma solução de 1-12 (39 mg, 0,097 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado carbonato de potássio (40 mg, 0,291 mmol) seguido por 19-7B (36 mg, 0,11 mmol), quantidade catalítica de TBAI, então, agitada a 70°C durante 16 horas. A reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (20 ml), lavada com água (20 ml), salmoura (15 ml) e secada com Na2SO4 e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto obtido foi purificado com o uso de método de TLC preparativa para proporcionar 19-8B (25 mg, 0,04 mmol, 34% de rendimento). MS (ESI): m/z 616,4 (M+1)+.[00755] To a solution of 1-12 (39 mg, 0.097 mmol) in DMF (1 ml) was added potassium carbonate (40 mg, 0.291 mmol) followed by 19-7B (36 mg, 0.11 mmol), catalytic amount of TBAI then stirred at 70°C for 16 hours. The reaction was cooled to RT and diluted with EtOAc (20 ml), washed with water (20 ml), brine (15 ml) and dried with Na2SO4 and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was purified using preparative TLC method to provide 19-8B (25 mg, 0.04 mmol, 34% yield). MS (ESI): m/z 616.4 (M+1)+.

[00756] Metilamida de ácido 6-({2-[2-(2-cloro-piridin-4-ilmetóxi)- etóxi]-etil}-metanossulfonil-amino)-5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)- benzofuran-3-carboxílico (19-8A). A Etapa G foi adaptada com o uso de 19-7A (100 mg, 0,32 mmol) para preparar 19-8A (39 mg, 17%). MS (ESI): m/z 616,2 (M+1)+. EXEMPLO 20 4-metil-1-naftoato de etila (20-2). [00756] 6-({2-[2-(2-Chloro-pyridin-4-ylmethoxy)-ethoxy]-ethyl}-methanesulfonyl-amino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl) methylamide )-benzofuran-3-carboxylic acid (19-8A). Step G was adapted using 19-7A (100 mg, 0.32 mmol) to prepare 19-8A (39 mg, 17%). MS (ESI): m/z 616.2 (M+1)+. EXAMPLE 20 Ethyl 4-methyl-1-naphthoate (20-2).

[00757] A uma solução de 20-1 (5 g, 26,9 mmols) em etanol (50 ml) foi adicionado cloreto de tionila (4,8 g, 40,32 mmols) a 0°C e agitado em refluxo durante 6 horas. A mistura de reação foi destilada e diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (100 ml), solução de NaHCO3 (50 ml) e secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia de sílica-gel (10% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 20-2 (5 g, 23,63 mmols, 87% de rendimento) como um líquido oleoso marrom. MS (ESI): m/z 215,1 (M+1)+. 4-(bromometil)-1-naftoato de metila (20-3). [00757] To a solution of 20-1 (5 g, 26.9 mmol) in ethanol (50 ml) was added thionyl chloride (4.8 g, 40.32 mmol) at 0°C and stirred at reflux for 6 hours. The reaction mixture was distilled and diluted with EtOAc (100 ml), washed with water (100 ml), NaHCO 3 solution (50 ml) and dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using silica gel chromatography (10% EtOAc in hexanes) to afford 20-2 (5 g, 23.63 mmol, 87% yield) as a brown oily liquid. MS (ESI): m/z 215.1 (M+1)+. Methyl 4-(bromomethyl)-1-naphthoate (20-3).

[00758] A uma solução de 20-2 (1 g, 4,67 mmols) em ACN (40 ml) foi adicionado N-bromosuccinimida (744 mg, 4,20 mmols), azoisobuti- ronitrila (76 mg, 0,46 mmol) e agitado em refluxo durante 6 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (100 ml), salmoura (50 ml) e secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cro- matografia de sílica-gel (3% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 20-3 (600 mg, 2,05 mmol, 44% de rendimento). MS (ESI): m/z 293,1 (M+1)+. 4-((2-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)-óxi)-etóxi)-etóxi)-metil)-1-naftoato de etila (20-4). [00758] To a solution of 20-2 (1 g, 4.67 mmol) in ACN (40 ml) was added N-bromosuccinimide (744 mg, 4.20 mmol), azoisobutyronitrile (76 mg, 0.46 mmol) and stirred at reflux for 6 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc (100 ml), washed with water (100 ml), brine (50 ml) and dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using silica gel chromatography (3% EtOAc in hexanes) to provide 20-3 (600 mg, 2.05 mmol, 44% yield). MS (ESI): m/z 293.1 (M+1)+. Ethyl 4-((2-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy)-ethoxy)-ethoxy)-methyl)-1-naphthoate (20-4).

[00759] A uma solução de 2-4A (800 mg, 4,21 mmols) em THF (20 ml) foi adicionado NaH (121 mg, 5,05 mmols) em porções a 0°C e agitado à TA durante uma hora e adicionada a solução de 20-3 (1,47 g, 5,05 mmols) em THF (10 ml) à mesma temperatura e agitada à TA durante 3 horas. A mistura de reação foi arrefecida com cloreto de amô- nio saturado e diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (100 ml), salmoura (50 ml) e secada com Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia de sílica-gel (30% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 20-4 (600 mg, 1,49 mmol, 35% de rendimento) como um líquido gomoso verde pálido. MS (ESI): m/z 420,4 (M+18)+. 4-((2-(2-hidroxietóxi)-etóxi)-metil)-1-naftoato de etila (20-5). [00759] To a solution of 2-4A (800 mg, 4.21 mmol) in THF (20 ml) was added NaH (121 mg, 5.05 mmol) in portions at 0 °C and stirred at RT for one hour and added a solution of 20-3 (1.47 g, 5.05 mmol) in THF (10 ml) at the same temperature and stirred at RT for 3 hours. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride and diluted with EtOAc (100 ml), washed with water (100 ml), brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 , and concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using silica gel chromatography (30% EtOAc in hexanes) to afford 20-4 (600 mg, 1.49 mmol, 35% yield) as a pale green gummy liquid. MS (ESI): m/z 420.4 (M+18)+. Ethyl 4-((2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy)-methyl)-1-naphthoate (20-5).

[00760] A uma solução de 20-4 (600 mg, 1,49 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado PPTS (37,7 mg, 0,15 mmol) e agitado a 0°C até TA durante 16 horas. A mistura de reação foi destilada e diluída com EtO- Ac em excesso (50 ml), lavada com água (50 ml), salmoura (20 ml) e secada com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O composto bruto obtido foi purificado com o uso de cromatografia de sílica-gel (50% de EtOAc em hexanos) para propor-cionar 20-5 (365 mg, 1,15 mmol, 77% de rendimento) como um líquido gomoso verde pálido. MS (ESI): m/z 319,3 (M+1)+. Éster etílico de ácido 4-[2-(2-metanossulfonilóxi-etóxi)-etoximetil]- naftaleno-1-carboxílico (20-6). [00760] To a solution of 20-4 (600 mg, 1.49 mmol) in MeOH (10 ml) was added PPTS (37.7 mg, 0.15 mmol) and stirred at 0°C to RT for 16 hours . The reaction mixture was distilled and diluted with excess EtO-Ac (50 ml), washed with water (50 ml), brine (20 ml) and dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to obtain the crude compound. The crude compound obtained was purified using silica gel chromatography (50% EtOAc in hexanes) to afford 20-5 (365 mg, 1.15 mmol, 77% yield) as a pale green gummy liquid . MS (ESI): m/z 319.3 (M+1)+. 4-[2-(2-Methanesulfonyloxy-ethoxy)-ethoxymethyl]-naphthalene-1-carboxylic acid ethyl ester (20-6).

[00761] Cloreto de metanossulfonila (193 mg, 1,69 mmol) a 0°C foi adicionado a uma solução de 20-5 (360 mg, 1,13 mmol) em DCM (5 ml) e trietilamina (286 mg, 2,83 mmols) e agitado à TA durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com DCM em excesso (50 ml) e lavada com água (50 ml), salmoura (20 ml) e secada com Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia em coluna de sílica-gel 100 a 200 (40% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 20-6 (355 mg, 0,89 mmol, 79% de rendimento) como um líquido oleoso verde pálido. MS (ESI): m/z 397,2 (M+1)+. Éster etílico de ácido4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-naftaleno-1-carboxílico (20-7). [00761] Methanesulfonyl chloride (193 mg, 1.69 mmol) at 0 °C was added to a solution of 20-5 (360 mg, 1.13 mmol) in DCM (5 ml) and triethylamine (286 mg, 2 .83 mmol) and stirred at RT for two hours. The reaction mixture was diluted with excess DCM (50 ml) and washed with water (50 ml), brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 , and concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using silica gel 100 to 200 column chromatography (40% EtOAc in hexanes) to afford 20-6 (355 mg, 0.89 mmol, 79% yield) as an oily liquid. pale green. MS (ESI): m/z 397.2 (M+1)+. 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]-naphthalene acid ethyl ester -1-carboxylic acid (20-7).

[00762] A uma solução de 1-12 (250 mg, 0,62 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado carbonato de potássio (257 mg, 1,86 mmol) seguido por 20-6 (295 mg, 0,74 mmol), a quantidade catalítica de TBAI, então, agitado a 70°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (50 ml), salmoura (15 ml) e secada com Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia em coluna de sílica-gel 100 a 200 (40% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 20-7 (180 mg, 0,25 mmol, 39% de rendimento) como um sólido es-branquiçado. MS (ESI): m/z 703,3 (M+1)+. Ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etoximetil]-naftaleno-1- carboxílicoo (20-8). [00762] To a solution of 1-12 (250 mg, 0.62 mmol) in DMF (4 ml) was added potassium carbonate (257 mg, 1.86 mmol) followed by 20-6 (295 mg, 0. 74 mmol), the catalytic amount of TBAI, then stirred at 70°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EtOAc (50 ml), washed with water (50 ml), brine (15 ml), dried over Na 2 SO 4 , and concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using silica gel 100 to 200 column chromatography (40% EtOAc in hexanes) to provide 20-7 (180 mg, 0.25 mmol, 39% yield) as a solid solid. -whitened. MS (ESI): m/z 703.3 (M+1)+. 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]-naphthalene-1 acid - carboxylic (20-8).

[00763] A uma solução de 20-7 (100 mg, 0,14 mmol) em MeOH, THF e água (1:4:1; 6 ml) foi adicionado LiOH.H2O (28 mg, 0,71 mmol) e agitado à TA durante 16 horas. Após a conclusão da reação conforme indicado por TLC, a mistura de reação foi neutralizada com 1N de HCl e, então, extraída com EtOAc (3 X 25 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada com Na2SO4 e concentrada. O composto bruto foi purificado por TLC preparativa para proporcionar 20-8 (30 mg, 0,04 mmol, 31% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 673,5 (M+1)+. EXEMPLO 21 Metanossulfonato de2-(2-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)-etóxi)-etila (21-1). [00763] To a solution of 20-7 (100 mg, 0.14 mmol) in MeOH, THF and water (1:4:1; 6 mL) was added LiOH.H2O (28 mg, 0.71 mmol) and stirred at RT for 16 hours. Upon completion of the reaction as indicated by TLC, the reaction mixture was neutralized with 1N HCl and then extracted with EtOAc (3 X 25 mL). The combined organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude compound was purified by preparative TLC to afford 20-8 (30 mg, 0.04 mmol, 31% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 673.5 (M+1)+. EXAMPLE 21 2-(2-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-ethoxy)-ethyl methanesulfonate (21-1).

[00764] A uma solução agitada de 2-4A (300 mg, 1,57 mmol) em DCM, foi adicionada trietilamina (0,3 ml, 1,88 mmol) a 0°C. Após 5 min, cloreto de mesila (0,15 ml, 1,88 mmol) foi adicionado à mistura de reação à mesma temperatura, então, a reação foi aquecida para agitação à TA durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM (3 X 30 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada com Na2SO4 e concentrada. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna para proporcionar 21-1 (390 mg, 1,45 mmol, 92% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-N-metil-6-(N-(2-(2-(tetra-hidro-2H-piran- ilóxi)etóxi)etil)-metilsulfonamido)benzofuran-3-carboxamida (21-2). [00764] To a stirred solution of 2-4A (300 mg, 1.57 mmol) in DCM, was added triethylamine (0.3 ml, 1.88 mmol) at 0°C. After 5 min, mesyl chloride (0.15 mL, 1.88 mmol) was added to the reaction mixture at the same temperature, then the reaction was heated to stir at RT for two hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with DCM (3 X 30 ml). The combined organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude compound was purified by column chromatography to afford 21-1 (390 mg, 1.45 mmol, 92% yield) as an off-white solid. 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methyl-6-(N-(2-(2-(tetrahydro-2H-pyranyloxy)ethoxy)ethyl)-methylsulfonamido)benzofuran-3-carboxamide (21-2).

[00765] A uma solução agitada de 1-12 (300 mg, 0,75 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (309 mg, 2,24 mmols) seguido por 21-1 (237 mg, 0,89 mmol), quantidade catalítica de iodeto de tetrabutilamônio a 80°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (2 X 40 ml), salmoura (25 ml) e secada com Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromato- grafia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 2% de MeOH-DCM para proporcionar 21-2 (312 mg, 0,54 mmol, 73% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 572,8 (M-1)-. 5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-6-(N-(2-(2-hidroxietóxi)-etil)- metilsulfonamido)-N-metilbenzofuran-3-carboxamida (21-3). [00765] To a stirred solution of 1-12 (300 mg, 0.75 mmol) in DMF (10 ml) was added potassium carbonate (309 mg, 2.24 mmol) followed by 21-1 (237 mg, 0 .89 mmol), catalytic amount of tetrabutylammonium iodide at 80°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EtOAc (50 mL), washed with water (2 X 40 mL), brine (25 mL) and dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 2% MeOH-DCM to afford 21-2 (312 mg, 0.54 mmol, 73% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 572.8 (M-1)-. 5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-6-(N-(2-(2-hydroxyethoxy)-ethyl)-methylsulfonamido)-N-methylbenzofuran-3-carboxamide (21-3).

[00766] A uma solução agitada de 21-2 (312 mg, 0,54 mmol) em MeOH (6 ml) foi adicionado p-toluenossulfonato de piridínio (30 mg, 0,11 mmol) a 0°C e agitado à TA durante 16 horas. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi extraído com EtOAc (3 X 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (10 ml), secada com Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 5% de acetona-DCM para proporcionar 21-3 (200 mg, 0,4 mmol, 76%) como líquido gomoso. MS (ESI): m/z 491,4 (M+1)+. Éster 2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etílico de ácido metanossulfônico (21-4). [00766] To a stirred solution of 21-2 (312 mg, 0.54 mmol) in MeOH (6 ml) was added pyridinium p-toluenesulfonate (30 mg, 0.11 mmol) at 0 °C and stirred at RT for 16 hours. Solvents were distilled off under reduced pressure. The obtained residue was extracted with EtOAc (3 X 20 ml). The combined organic layer was washed with brine (10 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 5% acetone-DCM to afford 21-3 (200 mg, 0.4 mmol, 76%) as a gummy liquid. MS (ESI): m/z 491.4 (M+1)+. Methanesulfonic acid 2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethyl ester (21-4) .

[00767] A uma solução agitada de 21-3 (40 mg, 0,08 mmol) em DCM, foi adicionada trietilamina (0,02 ml, 0,19 mmol) a 0°C. Após 5 min, cloreto de mesila (0,007 ml, 0,09 mmol) foi adicionado à mistura de reação à mesma temperatura. Permitiu-se que a mistura de reação fosse agitada à TA durante duas horas. Após isso, a mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM (2 X 20 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, secada com Na2SO4 e concentrada à pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cro- matografia em coluna para obter 21-4 (41 mg, 0,07 mmol, 90% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z = 569,4 (M+1)+. Éster S-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etílico] de ácido tioacético (21-5). [00767] To a stirred solution of 21-3 (40 mg, 0.08 mmol) in DCM, was added triethylamine (0.02 ml, 0.19 mmol) at 0°C. After 5 min, mesyl chloride (0.007 ml, 0.09 mmol) was added to the reaction mixture at the same temperature. The reaction mixture was allowed to stir at RT for two hours. Thereafter, the reaction mixture was diluted with water and extracted with DCM (2 X 20 ml). The combined organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified by column chromatography to obtain 21-4 (41 mg, 0.07 mmol, 90% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z = 569.4 (M+1)+. Thioacetic acid S-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethyl] ester ( 21-5).

[00768] A uma solução agitada de 21-4 (41 mg, 0,7 mmol) em DMF (2 ml), tioacetato de potássio (KSAc; 8,15 mg, 0,072 mmol) foi adicionado lentamente a 0°C e agitado à TA durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (15 ml), extraída com EtOAc (3 X 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 15 ml) e secadas com Na2SO4 e concentradas à pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) com uso de 10% de EtOAc/ hexano para proporcionar 21-5 (16 mg, 0,029 mmol, 41% de rendimento) como um sólido incolor. MS (ESI): m/z 548,6 [M+1]+. EXEMPLO 22 1-(3-(3-hidroxiprop-1-en-1-il)-fenil)-etanona (22-2). A uma solução agitada de 1-(3-iodofenil)etanona 22-1 (200 mg, 0,81 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado álcool alílico (252 mg, 4,06 mmol), AgOAc (137 mg,0,81 mmol), TPP (21 mg, 0,081 mmol). A mistura foi purgada com argônio durante 15 min e Pd(OAc)2 (27 mg, 0,04 mmol) foi adicionado à TA. A mistura de reação foi aquecida a 70°C durante 16 h sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com água (10 ml) extraída com EtOAc (3 X 50 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 40 ml) e se-cadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna (100 a 200 sílica) que usa 20 a 25% de EtO- Ac/éter pet. para proporcionar 22-2 (100 mg, 0,56, 69,9% de rendimento) como um líquido incolor. MS=177,1 [M+1]+. 1-(3-(3-hidroxipropil)-fenil)-etanona (22-3). [00768] To a stirred solution of 21-4 (41 mg, 0.7 mmol) in DMF (2 ml), potassium thioacetate (KSAc; 8.15 mg, 0.072 mmol) was added slowly at 0 °C and stirred at RT for 16 hours. The reaction mixture was diluted with water (15 ml), extracted with EtOAc (3 X 25 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 15 ml) and dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 10% EtOAc/hexane to provide 21-5 (16 mg, 0.029 mmol, 41% yield) as a colorless solid. MS (ESI): m/z 548.6 [M+1]+. EXAMPLE 22 1-(3-(3-hydroxyprop-1-en-1-yl)-phenyl)-ethanone (22-2). To a stirred solution of 1-(3-iodophenyl)ethanone 22-1 (200 mg, 0.81 mmol) in DMF (3 mL) was added allyl alcohol (252 mg, 4.06 mmol), AgOAc (137 mg, 0.81 mmol), TPP (21 mg, 0.081 mmol). The mixture was purged with argon for 15 min and Pd(OAc) 2 (27 mg, 0.04 mmol) was added at RT. The reaction mixture was heated at 70 °C for 16 h under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (10 mL) extracted with EtOAc (3 X 50 mL), the combined organic layers were washed with brine (2 X 40 mL) and dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by column chromatography (100 to 200 silica) using 20 to 25% EtO-Ac/pet ether. to afford 22-2 (100 mg, 0.56, 69.9% yield) as a colorless liquid. MS=177.1 [M+1]+. 1-(3-(3-hydroxypropyl)-phenyl)-ethanone (22-3).

[00769] A uma solução agitada de 22-2 (200 mg, 1,13 mmol) em EtOH (10 ml) foi adicionado NaHCO3 (95 mg, 1,13 mmol), Pd/C (10% p/p) 15 mg, à TA. A mistura de reação foi agitada durante 3 h sob atmosfera de H2 (1 atm). A mistura de reação foi filtrada através de um leito de celite, lavada com EtOAc (50 ml), as camadas orgânicas combinadas foram secadas com Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida para proporcionar 22-3 (190 mg, 0,94, 95% de rendimento) como um líquido incolor. Metanossulfonato de 3-(3-acetilfenil)-propila (22-4). [00769] To a stirred solution of 22-2 (200 mg, 1.13 mmol) in EtOH (10 ml) was added NaHCO3 (95 mg, 1.13 mmol), Pd/C (10% w/w) 15 mg, at RT. The reaction mixture was stirred for 3 h under H2 atmosphere (1 atm). The reaction mixture was filtered through a bed of celite, washed with EtOAc (50 mL), the combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to afford 22-3 (190 mg, 0.94, 95% yield) as a colorless liquid. 3-(3-Acetylphenyl)-propyl methanesulfonate (22-4).

[00770] Cloreto de metanossulfonila (0,137 ml, 1,68 mmol) foi adicionado a uma solução de 22-3 (250 mg, 1,40 mmol) em DCM (10 ml) e trietilamina (0,591 ml, 4,21 mmols) a 0°C e agitado à TA durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml), extraída com DCM (3 X 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 15% de EtOAc em hexanos para proporcionar 22-4 (180 mg, 0,703 mmol, 50,1% de rendimento) como um líquido incolor. MS = 257,1 [M+1]+. 2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)-óxi)-etanol (22-6). [00770] Methanesulfonyl chloride (0.137 ml, 1.68 mmol) was added to a solution of 22-3 (250 mg, 1.40 mmol) in DCM (10 ml) and triethylamine (0.591 ml, 4.21 mmol) at 0°C and stirred at RT for two hours. The reaction mixture was diluted with water (50 ml), extracted with DCM (3 X 100 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 15% EtOAc in hexanes to provide 22-4 (180 mg, 0.703 mmol, 50.1% yield) as a colorless liquid. MS = 257.1 [M+1]+. 2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy)-ethanol (22-6).

[00771] A uma solução agitada de etano-1,2-diol 22-5 (5 g, 80,6 mmols) em DCM (50 ml) foi adicionado DHP (6,4 g, 76,61 mmols) e PTSA (1,53 g, 8,06 mmols) a 0°C e agitado à TA durante 4 horas. A mistura de reação foi diluída com água (150 ml), extraída com DCM (3 X 200 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 100 ml) e secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 20% de EtOAc-éter pet. para proporcionar 22-6 (1,2 g, 8,21, 10,2% de rendimento) como líquido amarelo pálido. 1-(3-(3-(2-((tetra-hidro-2H-piran-2-il)-óxi)-etóxi)-propil)-fenil)etanona (227). [00771] To a stirred solution of ethane-1,2-diol 22-5 (5 g, 80.6 mmol) in DCM (50 ml) was added DHP (6.4 g, 76.61 mmol) and PTSA ( 1.53 g, 8.06 mmol) at 0°C and stirred at RT for 4 hours. The reaction mixture was diluted with water (150 ml), extracted with DCM (3 X 200 ml), the combined organic layers were washed with brine (2 X 100 ml), dried with Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 20% EtOAc-pet ether. to afford 22-6 (1.2 g, 8.21, 10.2% yield) as pale yellow liquid. 1-(3-(3-(2-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy)-ethoxy)-propyl)-phenyl)-ethanone (227).

[00772] A uma solução agitada de 22-6 (926 mg, 6,3 mmols) em DMSO (6 ml) foi adicionado NaOH (284 mg, 5,07 mmols) a 0°C e a reação foi continuada à TA durante 30 min. 22-4 (650 mg, 2,53 mmols) em DMSO (4 ml) foi adicionado à mistura de reação a 0°C durante 5 min. e a reação foi continuada à TA durante uma hora. A mistura de reação foi arrefecida com água fria (100 ml) e extraída com EtOAc (3 X 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 200 ml), salmoura (150 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 15% de EtOAc/hexanos para proporcionar 22-7 (420 mg, 1,37 mmol, 54,5% de rendimento) como um líquido espesso incolor. MS = 324,1 [M+1]+. 1-(3-(3-(2-hidroxietóxi)-propil)-fenil)etanona (22-8). [00772] To a stirred solution of 22-6 (926 mg, 6.3 mmol) in DMSO (6 ml) was added NaOH (284 mg, 5.07 mmol) at 0 °C and the reaction was continued at RT for 30 min. 22-4 (650 mg, 2.53 mmol) in DMSO (4 mL) was added to the reaction mixture at 0 °C for 5 min. and the reaction was continued at RT for one hour. The reaction mixture was quenched with cold water (100 ml) and extracted with EtOAc (3 X 100 ml). The combined organic layers were washed with water (2 X 200 ml), brine (150 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 15% EtOAc/hexanes to afford 22-7 (420 mg, 1.37 mmol, 54.5% yield) as a thick colorless liquid. MS = 324.1 [M+1]+. 1-(3-(3-(2-hydroxyethoxy)-propyl)-phenyl)ethanone (22-8).

[00773] A uma solução agitada de 22-7 (400 mg, 1,3 mmol) em MeOH (10 ml) foi adicionado PPTS (70 mg, 0,26 mmol) a 0°C e agitado à TA durante 16 horas. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi extraído com EtOAc (3 X 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para proporcionar 22-8 (210 mg, 0,945 mmol, 72,4% de rendimento) como um líquido gomoso incolor. Metanossulfonato de 2-(3-(3-acetilfenil)-propóxi)-etila (22-9). [00773] To a stirred solution of 22-7 (400 mg, 1.3 mmol) in MeOH (10 ml) was added PPTS (70 mg, 0.26 mmol) at 0°C and stirred at RT for 16 hours. Solvents were distilled off under reduced pressure. The obtained residue was extracted with EtOAc (3 X 100 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to afford 22-8 (210 mg, 0.945 mmol, 72.4% yield) as a colorless gummy liquid. 2-(3-(3-Acetylphenyl)-propoxy)-ethyl methanesulfonate (22-9).

[00774] Cloreto de metanossulfonila (0,1 ml, 1,29 mmol) foi adicionado a uma solução de 22-8 (210 mg, 0,95 mmol) em DCM (50 ml) e trietilamina (0,4 ml, 2,8 mmol) a 0°C e agitado à TA durante uma hora. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml), extraída com DCM (3 X 100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 30% de EtOAc em hexanos para proporcionar 22-9 (220 mg, 0,733 mmol, 77,7% de rendimento) como líquido gomoso. 6-(N-(2-(3-(3-acetilfenil)-propóxi)-etil)-metilsulfonamido)-5-ciclopropil-2- (4-fluorofenil)-N-metilbenzofuran-3-carboxamida (22-10). [00774] Methanesulfonyl chloride (0.1 ml, 1.29 mmol) was added to a solution of 22-8 (210 mg, 0.95 mmol) in DCM (50 ml) and triethylamine (0.4 ml, 2 .8 mmol) at 0°C and stirred at RT for one hour. The reaction mixture was diluted with water (50 ml), extracted with DCM (3 X 100 ml). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtOAc in hexanes to afford 22-9 (220 mg, 0.733 mmol, 77.7% yield) as a gummy liquid. 6-(N-(2-(3-(3-acetylphenyl)-propoxy)-ethyl)-methylsulfonamido)-5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-N-methylbenzofuran-3-carboxamide (22-10) .

[00775] A uma solução agitada de 1-12 (100 mg, 0,24 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado carbonato de potássio (103 mg, 0,74 mmol) seguido por 22-9 (110 mg, 0,37 mmol), quantidade catalítica de TBAI a 80°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (75 ml), lavada com água (2 X 40 ml), salmoura (25 ml) e secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 30% de EtO- Ac:éter pet. para proporcionar 22-10 (110 mg, 0,181 mmol, 73,3% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS = 607,11 [M+1]+. Éster etílico de ácido4-{3-[3-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- propil]-fenil}-2-hidróxi-4-oxo-but-2-enoico (22-11). [00775] To a stirred solution of 1-12 (100 mg, 0.24 mmol) in DMF (5 ml) was added potassium carbonate (103 mg, 0.74 mmol) followed by 22-9 (110 mg, 0 .37 mmol), catalytic amount of TBAI at 80°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EtOAc (75 mL), washed with water (2 X 40 mL), brine (25 mL) and dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtO-Ac:pet ether. to afford 22-10 (110 mg, 0.181 mmol, 73.3% yield) as an off-white solid. MS = 607.11 [M+1]+. 4-{3-[3-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-propyl acid ethyl ester ]-phenyl}-2-hydroxy-4-oxo-but-2-enoic (22-11).

[00776] A uma solução agitada de 22-10 (50 mg, 0,082 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado KHMDS (0,247 ml, 0,24 mmol) a -78°C, e a mistura de reação foi aquecida até -55°C durante uma hora. Então, oxalato de dietila (0,048 ml, 0,31 mmol) foi adicionado à mistura de reação a -78°C e a mistura de reação foi aquecida até -55°C durante 2 h, sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio, extraída em EtOAc (3 X 40 ml). As ca- madas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 20 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash que usa sílica neutra (100 a 200 sílica) a 2% de MeOH-DCM para proporcionar (40 mg, composto bruto) 2211 como uma massa gomosa marrom. MS = 707,24 [M+1]+. Ácido 4-(3-(3-(2-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3- (metilcarbamoil)benzofuran-6-il)metil sulfonamido)-etóxi)-propil)- fenil)-2-hidróxi-4-oxobut-2-enoico (22-12). [00776] To a stirred solution of 22-10 (50 mg, 0.082 mmol) in THF (3 ml) was added KHMDS (0.247 ml, 0.24 mmol) at -78 °C, and the reaction mixture was warmed to -55°C for one hour. Then, diethyl oxalate (0.048 mL, 0.31 mmol) was added to the reaction mixture at -78 °C and the reaction mixture was warmed to -55 °C for 2 h under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with ammonium chloride solution, extracted into EtOAc (3 X 40 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 20 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography using neutral silica (100 to 200 silica) in 2% MeOH-DCM to afford (40 mg, crude compound) 2211 as a brown gummy mass. MS = 707.24 [M+1]+. 4-(3-(3-(2-(N-(5-cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)benzofuran-6-yl)methylsulfonamido)-ethoxy)-propyl)-phenyl acid )-2-hydroxy-4-oxobut-2-enoic (22-12).

[00777] A uma solução agitada de 22-11 (40 mg, 0,056 mmol) em THF e água (1 ml; (1:1)) foi adicionado LiOH (8 mg, 0,33 mmol) a 0°C e a reação foi continuada à TA durante 5 h. Após a conclusão da reação (TLC), os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, o resíduo foi extraído com éter (50 ml). Então, camada aquosa foi neutralizada com 1N de HCl (5 ml) seguida por extração com EtOAc (3 X 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 20 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para obter 22-12 (4 mg) como massa espessa clara. MS = 679,1 [M+1]+. EXEMPLO 23 2-(2-(2-(2-hidroxietóxi)-etóxi)-etóxi)acetato de t-butila(23-3A). [00777] To a stirred solution of 22-11 (40 mg, 0.056 mmol) in THF and water (1 ml; (1:1)) was added LiOH (8 mg, 0.33 mmol) at 0°C and reaction was continued at RT for 5 h. After completion of the reaction (TLC), the solvents were evaporated under reduced pressure, the residue was extracted with ether (50 ml). Then, aqueous layer was neutralized with 1N HCl (5 ml) followed by extraction with EtOAc (3 X 20 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by preparative HPLC to obtain 22-12 (4 mg) as light thick mass. MS = 679.1 [M+1]+. EXAMPLE 23 t-Butyl 2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy)-ethoxy)acetate (23-3A).

[00778] A uma solução agitada de 2,2'-(etano-1,2- diilbis(óxi))dietanol 23-1 (5 g, 33,33 mmols) em DMSO (50 ml) foi adi-cionado terc-butóxido de potássio (2,2 g, 20 mmols) a 0°C, e 2- bromoacetato de terc-butila 23-2A (2,5 ml, 15,43 mmol)foi adicionado à mistura de reação a 0°C. Então, a mistura de reação foi aquecida até 60°C e continuou em agitação durante 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida com água fria (100 ml) e extraída com EtOAc (3 X 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 200 ml), salmoura (150 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 40% de EtOAc/hexanos para proporcionar 23-3A (1,2 g, 4,87 mmols, 13,6% de rendimento) como um líquido espesso amarelo. Confirmado por RMN de 1H. 2,2,3,3-tetrametil-4,7,10-trioxa-3-siladodecan-12-ol (23-2B1): [00778] To a stirred solution of 2,2'-(ethane-1,2-diylbis(oxy))diethanol 23-1 (5 g, 33.33 mmol) in DMSO (50 ml) was added tert- Potassium butoxide (2.2 g, 20 mmol) at 0 °C, and tert-butyl 2-bromoacetate 23-2A (2.5 mL, 15.43 mmol) were added to the reaction mixture at 0 °C. Then, the reaction mixture was heated to 60°C and stirred for 16 hours. The reaction mixture was quenched with cold water (100 ml) and extracted with EtOAc (3 X 200 ml). The combined organic layers were washed with water (2 X 200 ml), brine (150 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 40% EtOAc/hexanes to afford 23-3A (1.2 g, 4.87 mmol, 13.6% yield) as a thick liquid yellow. Confirmed by 1H NMR. 2,2,3,3-tetramethyl-4,7,10-trioxa-3-siladodecan-12-ol (23-2B1):

[00779] A uma solução agitada de 23-1 (20 g, 133,33 mmols) em diclorometano (100 ml) foi adicionado imidazol (5,4 g, 79,99 mmols) e TBDMSCl (10,0 g, 66,66 mmols) a 0°C e agitado até TA durante 10 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (200 ml) e lavada com água (2 X 100 ml) e salmoura (50 ml). A camada orgânica foi concen-trada sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por croma- tografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 20% de acetato de etila/éter pet. gerou 23-2B1 (10 g, 37,87 mmol, 28% de rendimento) como um líquido incolor. Metanossulfonato de 2,2,3,3-tetrametil-4,7,10-trioxa-3- siladodecan-12-ila (23-2B2). [00779] To a stirred solution of 23-1 (20 g, 133.33 mmol) in dichloromethane (100 mL) was added imidazole (5.4 g, 79.99 mmol) and TBDMSCl (10.0 g, 66. 66 mmol) at 0°C and stirred at RT for 10 hours. The reaction mixture was diluted with DCM (200 ml) and washed with water (2 X 100 ml) and brine (50 ml). The organic layer was concentrated under reduced pressure and the crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 20% ethyl acetate/pet ether. gave 23-2B1 (10 g, 37.87 mmol, 28% yield) as a colorless liquid. 2,2,3,3-Tetramethyl-4,7,10-trioxa-3-siladodecan-12-yl methanesulfonate (23-2B2).

[00780] Cloreto de metanossulfonila (1,5 ml, 18,93 mmols) e trieti- lamina (3,2 ml, 22,72 mmols) foram adicionados a uma solução de 23- 2B1 (5 g, 18,93 mmols) em DCM (100 ml) a 0°C e agitados à TA durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com água (25 ml), extraída com DCM (3 X 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 saturada (10 ml), salmoura (25 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. Esse composto bruto foi purificado cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 15% de EtOAc/hexanos para proporcionar 23-2B2 (1,1 g, 3,21 mmols, 85% de rendimento) como um líquido incolor. 2,2,3,3,14-pentametil-4,7,10,13-tetraoxa-3-silapentadecan-15-oato de etila (23-2B3). [00780] Methanesulfonyl chloride (1.5 ml, 18.93 mmol) and triethylamine (3.2 ml, 22.72 mmol) were added to a solution of 23-2B1 (5 g, 18.93 mmol) in DCM (100 ml) at 0°C and stirred at RT for two hours. The reaction mixture was diluted with water (25 ml), extracted with DCM (3 X 25 ml). The combined organic layers were washed with saturated NaHCO 3 solution (10 ml), brine (25 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. This crude compound was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 15% EtOAc/hexanes to provide 23-2B2 (1.1 g, 3.21 mmol, 85% yield) as a colorless liquid. Ethyl 2,2,3,3,14-pentamethyl-4,7,10,13-tetraoxa-3-silapentadecan-15-oate (23-2B3).

[00781] A uma solução agitada de 23-2X (0,35 g, 2,96 mmols) em THF (5 ml) foi adicionado NaH (0,23 g, 5,92 mmols) em THF (10 ml) a 0°C, e a reação foi continuada à TA durante 30 min. 23-2B2 (1,1 g, 3,21 mmols) em THF (5 ml) foi adicionado à mistura de reação a 0°C durante 5 min, e a reação foi aquecida até TA e continuada em agitação durante 16 horas. A mistura de reação arrefecida com água fria (50 ml) e foi extraída com EtOAc (3 X 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 20 ml), salmoura (15 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 20% de EtOAc/hexanos para proporcionar 23-2B3 (0,14 g, 0,38 mmol, 11% de rendimento) como um líquido incolor. 2-(2-(2-(2-hidroxietóxi)etóxi)etóxi)propanoato de etila (23-3B). A uma solução agitada de 23-2B3 (1,7 g, 4,67 mmols) em THF (20 ml) foi adicionado 1M de TBAF em solução de THF (8,0 ml, 8,0 mmols) a 0°C e agitado à TA durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (3 X 50 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas para proporcionar 23-3B (1 g, 4 mmol, 86%) como um líquido espesso amarelo. Éster terc-butílico de ácido{2-[2-(2-metanossulfonilóxi-etóxi)- etóxi]-etóxi}-acético(23-4A). [00781] To a stirred solution of 23-2X (0.35 g, 2.96 mmol) in THF (5 ml) was added NaH (0.23 g, 5.92 mmol) in THF (10 ml) at 0 °C, and the reaction was continued at RT for 30 min. 23-2B2 (1.1 g, 3.21 mmol) in THF (5 mL) was added to the reaction mixture at 0 °C over 5 min, and the reaction was warmed to RT and stirred for 16 hours. The reaction mixture quenched with cold water (50 ml) and extracted with EtOAc (3 X 30 ml). The combined organic layers were washed with water (2 X 20 ml), brine (15 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 20% EtOAc/hexanes to provide 23-2B3 (0.14 g, 0.38 mmol, 11% yield) as a colorless liquid. Ethyl 2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)ethoxy)ethoxy)propanoate (23-3B). To a stirred solution of 23-2B3 (1.7 g, 4.67 mmol) in THF (20 ml) was added 1M TBAF in THF solution (8.0 ml, 8.0 mmol) at 0°C and stirred at RT for two hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with EtOAc (3 X 50 mL), the combined organic layers were washed with brine (25 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated to afford 23-3B (1 g, 4 mmol, 86 %) as a thick yellow liquid. {2-[2-(2-Methanesulfonyloxy-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-acetic acid tert-butyl ester (23-4A).

[00782] Cloreto de metanossulfonila (0,13 ml, 1,59 mmol) foi adicionado a uma solução de 23-3A (0,42 g, 1,59 mmol) em DCM (15 ml) e trietilamina (0,33 ml, 2,38 mmols) a 0°C e agitado à TA durante uma hora. A mistura de reação foi diluída com água (50 ml), extraída com DCM (3 X 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 20% de EtOAc em hexanos para proporcionar 23-4A (0,3 g, 0,87 mmol, 55% de rendimento) como líquido gomoso. Éster etílico de ácido 2-{2-[2-(2-metanossulfonilóxi-etóxi)-etóxi]- etóxi}-propiônico (23-4B). A Etapa B acima foi adaptada com o uso de 23-3B (1 g, 4,0 mmols) para preparar 23-4B (1,3 g, 99%). Éster terc-butílico de ácido {2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)- 3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etóxi}-acético (23-5A). [00782] Methanesulfonyl chloride (0.13 ml, 1.59 mmol) was added to a solution of 23-3A (0.42 g, 1.59 mmol) in DCM (15 ml) and triethylamine (0.33 ml , 2.38 mmol) at 0 °C and stirred at RT for one hour. The reaction mixture was diluted with water (50 ml), extracted with DCM (3 X 20 ml). The combined organic layers were washed with brine (25 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 20% EtOAc in hexanes to afford 23-4A (0.3 g, 0.87 mmol, 55% yield) as a gummy liquid. 2-{2-[2-(2-Methanesulfonyloxy-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propionic acid ethyl ester (23-4B). Step B above was adapted using 23-3B (1 g, 4.0 mmol) to prepare 23-4B (1.3 g, 99%). {2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- tert-butyl ester ethoxy]-ethoxy}-acetic (23-5A).

[00783] A uma solução agitada de 1-12 (0,1 g, 0,24 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado carbonato de potássio (0,10 g, 0,74 mmol) seguido por 23-4A (0,12 g, 0,37 mmol), quantidade catalítica de TBAI a 80°C durante 10 horas. A mistura de reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (25 ml) lavada com água (2 X 20 ml), salmoura (25 ml) e secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 30% de EtO- Ac/éter pet. para proporcionar 23-5A (0,06 g, 0,09 mmol, 62% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 693,3 (M+1)+.[00783] To a stirred solution of 1-12 (0.1 g, 0.24 mmol) in DMF (15 ml) was added potassium carbonate (0.10 g, 0.74 mmol) followed by 23-4A ( 0.12 g, 0.37 mmol), catalytic amount of TBAI at 80°C for 10 hours. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EtOAc (25 mL) washed with water (2 X 20 mL), brine (25 mL) and dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtO-Ac/pet ether. to afford 23-5A (0.06 g, 0.09 mmol, 62% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 693.3 (M+1)+.

[00784] Éster etílico de ácido 2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etóxi]-etóxi}-propiônico (23-5B):A Etapa C acima foi adaptada com o uso de 23-4B (0,15 g, 0,37 mmol) para preparar 23-5B (0,14 g, 59%). MS (ESI): m/z 635,1 (M+1)+. [00784] 2-{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}- acid ethyl ester ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-propionic (23-5B): Step C above was adapted using 23-4B (0.15 g, 0.37 mmol) to prepare 23-5B (0.14 g , 59%). MS (ESI): m/z 635.1 (M+1)+.

[00785] Éster etílico de ácido {2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etóxi]-etóxi}-acético (23-5C):A Etapa C acima também foi adaptada com o uso de 23-4C (382 mg, 1,22 mmol) para preparar 23- 5C (355 mg 70%). MS (ESI): m/z 621,1 (M+1)+. [00785] {2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy) acid ethyl ester -ethoxy]-ethoxy}-acetic (23-5C): Step C above was also adapted using 23-4C (382 mg, 1.22 mmol) to prepare 23-5C (355 mg 70%). MS (ESI): m/z 621.1 (M+1)+.

MÉTODO A:METHOD A:

[00786] Ácido {2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etóxi}-acético (23-6A). [00786] {2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy] acid -ethoxy}-acetic acid (23-6A).

[00787] A uma solução agitada de 23-5A (0,06 g, 0,09 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado TFA (1 ml) a 0°C e a reação foi continuou em agitação à TA durante uma hora. Após a conclusão da reação (TLC), os solventes foram removidos por rotavapor. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 2% de MeOH/ DCM para proporcionar 23-6A (0,005 g, 0,008 mmol, 8,9% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 615,3 (M+23)+. MÉTODO B: Ácido 2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]-etóxi}- propiônico (23-6B). [00787] To a stirred solution of 23-5A (0.06 g, 0.09 mmol) in DCM (3 ml) was added TFA (1 ml) at 0 °C and the reaction was continued to stir at RT for one hour. Upon completion of the reaction (TLC), the solvents were removed by rotary evaporation. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 2% MeOH/DCM to afford 23-6A (0.005 g, 0.008 mmol, 8.9% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 615.3 (M+23)+. METHOD B: 2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-ethoxy}-propionic (23-6B).

[00788] A uma solução agitada de 23-5B (0,14 g, 0,220 mmol) em THF e água (8 ml; 4:1) foi adicionado LiOH (0,02 g, 0,66 mmol) a 0°C e a reação foi continuada à TA durante 3 horas. Após a conclusão da reação (TLC), os solventes evaporaram em evaporador giratório, o resíduo foi extraído com éter (20 ml). Então, a camada aquosa foi neutralizada com 1N de HCl (5 ml) seguida por extração com EtOAc (3 X 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 25 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por lavagem com pentano e éter para proporcionar 23-6B (0,08 g, 0,13 mmol, 60% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 607,0 (M+1)+. Metilamida de ácido 5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-6-({2-[2-(2- hidroxicarbamoilmetóxi-etóxi)-etóxi]-etil}-metanossulfonil-amino)- benzofuran-3-carboxílico(23-6C). [00788] To a stirred solution of 23-5B (0.14 g, 0.220 mmol) in THF and water (8 ml; 4:1) was added LiOH (0.02 g, 0.66 mmol) at 0°C and the reaction was continued at RT for 3 hours. After completion of the reaction (TLC), the solvents were evaporated on a rotary evaporator, the residue was extracted with ether (20 ml). Then, the aqueous layer was neutralized with 1N HCl (5 ml) followed by extraction with EtOAc (3 X 30 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 25 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by washing with pentane and ether to afford 23-6B (0.08 g, 0.13 mmol, 60% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 607.0 (M+1)+. 5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-6-({2-[2-(2-hydroxycarbamoylmethoxy-ethoxy)-ethoxy]-ethyl}-methanesulfonyl-amino)-benzofuran-3-carboxylic acid methylamide (23-6C).

[00789] A uma solução agitada de NH2OH.HCl (1 g, 14,34 mmols) em MeOH (1,5 ml) foi adicionado KOH (1,2 g, 21,51 mmols) em MeOH a 0°C. A solução recém-preparada de hidroxilamina (2 ml) em MeOH foi adicionada à solução de 23-5C (50 mg, 0,08 mmol) em MeOH a 0°C e a reação foi continuada à TA durante uma hora. Após a conclusão da reação (TLC), os solventes foram evaporados sob pressão re- duzida, então, a água foi adicionada e neutralizada com 1N de HCl (5 ml) seguida por extração com EtOAc (3 X 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 20 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado com TLC preparativa para proporcionar 23-6C (15 mg, 0,02 mmol, 30% de ren-dimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 608,7 (M+1)+. Metilamida de ácido 6-({2-[2-(2-Carbamoilmetóxi-etóxi)-etóxi]-etil}- metanossulfonil-amino)-5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-benzofuran- 3-carboxílico(23-7A). [00789] To a stirred solution of NH 2 OH·HCl (1 g, 14.34 mmol) in MeOH (1.5 mL) was added KOH (1.2 g, 21.51 mmol) in MeOH at 0 °C. The freshly prepared solution of hydroxylamine (2 ml) in MeOH was added to the solution of 23-5C (50 mg, 0.08 mmol) in MeOH at 0°C and the reaction was continued at RT for one hour. Upon completion of the reaction (TLC), solvents were evaporated under reduced pressure, then water was added and neutralized with 1N HCl (5 mL) followed by extraction with EtOAc (3 X 20 mL). The combined organic layers were washed with brine (2 X 20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified with preparative TLC to afford 23-6C (15 mg, 0.02 mmol, 30% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 608.7 (M+1)+. 6-({2-[2-(2-Carbamoylmethoxy-ethoxy)-ethoxy]-ethyl}-methanesulfonyl-amino)-5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-benzofuran-3-carboxylic acid methylamide (23-7A).

[00790] A uma solução agitada de 23-6A (0,03 g, 0,50 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado HATU (0,57 g, 1,52 mmol), DIPEA (0,4 ml, 2,53 mmols) e cloreto de amônio (0,054 g, 1,01 mmol) a 0°C e agitado à TA durante 4 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM (3 X 25 ml). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (25 ml), secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 5% de MeOH-DCM para proporcionar 23-7A (0,15 g, 0,25 mmol, 51% de rendimento) como líquido gomoso. MS (ESI): m/z 592,2 (M+1)+. EXEMPLO 24 3-(2-(2-(2-hidroxietóxi)-etóxi)-etóxi)-propanoato de etila (24-1). [00790] To a stirred solution of 23-6A (0.03 g, 0.50 mmol) in DCM (20 ml) was added HATU (0.57 g, 1.52 mmol), DIPEA (0.4 ml, 2.53 mmol) and ammonium chloride (0.054 g, 1.01 mmol) at 0°C and stirred at RT for 4 hours. The reaction mixture was diluted with water and extracted with DCM (3 X 25 ml). The combined organic layer was washed with brine (25 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 5% MeOH-DCM to afford 23-7A (0.15 g, 0.25 mmol, 51% yield) as a gummy liquid. MS (ESI): m/z 592.2 (M+1)+. EXAMPLE 24 Ethyl 3-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy)-ethoxy)-propanoate (24-1).

[00791] A uma solução agitada de 2,2'-(etano-1,2- diilbis(óxi))dietanol 23-1 (2 g, 13,3 mmols) em THF (30 ml) foi adicionado NaH (0,48 g, 0,012 mmol) a 0°C e a reação foi continuada à TA durante duas horas. 3-bromopropanoato de etila (2,16 g, 0,012 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado à mistura de reação a 0°C durante 5 min e a reação foi continuada à TA durante 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida com água fria (100 ml) e extraída com EtOAc (3 X 200 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 50 ml), salmoura (50 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (230-400 sílica) que usa 50% de EtOAc/hexanos para proporcionar 24-1 (150 mg, 0,6 mmol, 5% de rendimento) como um líquido incolor. 2-(2-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)-etoxietanol (24-2). [00791] To a stirred solution of 2,2'-(ethane-1,2-diylbis(oxy))diethanol 23-1 (2 g, 13.3 mmol) in THF (30 ml) was added NaH (0. 48 g, 0.012 mmol) at 0 °C and the reaction was continued at RT for two hours. Ethyl 3-bromopropanoate (2.16 g, 0.012 mmol) in THF (10 ml) was added to the reaction mixture at 0 °C over 5 min and the reaction was continued at RT for 16 hours. The reaction mixture was quenched with cold water (100 ml) and extracted with EtOAc (3 X 200 ml). The combined organic layers were washed with water (2 X 50 ml), brine (50 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (230-400 silica) using 50% EtOAc/hexanes to afford 24-1 (150 mg, 0.6 mmol, 5% yield) as a colorless liquid. 2-(2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-ethoxyethanol (24-2).

[00792] A uma solução agitada de 24-1 (500 mg, 2 mmols) em DCM (5 ml) foi adicionada trietilamina (0,36 ml, 2,6 mmols) e cloreto de me- tanossulfonila (0,2 ml, 2,4 mmols) a 0°C e agitada à TA durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com DCM em excesso (40 ml) e lavada com água (2 X 20 ml), salmoura (20 ml) e secada com Na2SO4, e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de 230-400 cromatografia em coluna de sílica-gel que usa 80% de EtOAc/hexanos para proporcionar 24-2 (390 mg, 1,18 mmol, 60% de rendimento) como um líquido incolor. Éster etílico de ácido 3-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etóxi}-propiônico (24-3). [00792] To a stirred solution of 24-1 (500 mg, 2 mmol) in DCM (5 ml) was added triethylamine (0.36 ml, 2.6 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.2 ml, 2.4 mmol) at 0°C and stirred at RT for two hours. The reaction mixture was diluted with excess DCM (40 ml) and washed with water (2 X 20 ml), brine (20 ml) and dried over Na 2 SO 4 , and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using 230-400 silica gel column chromatography using 80% EtOAc/hexanes to provide 24-2 (390 mg, 1.18 mmol, 60% yield) as a colorless liquid . 3-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethyl ester ethoxy]-ethoxy}-propionic (24-3).

[00793] A uma solução de 1-12 (370 mg, 0,92 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado carbonato de potássio (470 mg, 1,15 mmol) seguido por 24-2 (380 mg, 1,15 mmol), quantidade catalítica de TBAI e agitado a 70°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (30 ml), lavada com água (2 X 20 ml), salmoura (15 ml) e secada com Na2SO4 e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromato- grafia em coluna de sílica-gel 230 a 400 que usa 5% de acetona em DCM para proporcionar o composto de titulação 24-3 (420 mg, 0,66 mmol, 71% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 634,80 (M+1)+. Ácido 3-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]-etóxi}- propiônico (24-4). [00793] To a solution of 1-12 (370 mg, 0.92 mmol) in DMF (5 ml) was added potassium carbonate (470 mg, 1.15 mmol) followed by 24-2 (380 mg, 1, 15 mmol), catalytic amount of TBAI and stirred at 70°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EtOAc (30 ml), washed with water (2 X 20 ml), brine (15 ml) and dried with Na 2 SO 4 and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using column chromatography on silica gel 230 to 400 using 5% acetone in DCM to afford the title compound 24-3 (420 mg, 0.66 mmol, 71% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 634.80 (M+1)+. 3-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]- acid ethoxy}-propionic (24-4).

[00794] A uma solução agitada de 24-3 (250 mg, 0,4 mmol) em THF e água (4 ml, 4:1) foi adicionado LiOH (56 mg, 2,0 mmols) a 0°C e a reação foi continuada à TA durante 16 horas. Após a conclusão da re-ação (TLC), os solventes foram evaporados em evaporador giratório. O resíduo bruto foi extraído com éter (2 X 30 ml). A camada aquosa foi neutralizada com 1N de HCl (10 ml) seguida por extração com EtOAc (3 X 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por lavagens com éter dietílico e pentano para proporcionar 24-4 (50 mg, 0,08 mmol, 20% de rendimento) como sólido branco. MS (ESI): m/z 606,85 (M+1)+. EXEMPLO 25 2-fenil-2-(2-(2-(2-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)-etóxi)-etóxi)- etóxi)acetato de etila (25-1). [00794] To a stirred solution of 24-3 (250 mg, 0.4 mmol) in THF and water (4 ml, 4:1) was added LiOH (56 mg, 2.0 mmol) at 0 °C and reaction was continued at RT for 16 hours. After completion of the reaction (TLC), the solvents were evaporated on a rotary evaporator. The crude residue was extracted with ether (2 X 30 ml). The aqueous layer was neutralized with 1N HCl (10 ml) followed by extraction with EtOAc (3 X 50 ml). The combined organic layers were washed with brine (20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by washings with diethyl ether and pentane to afford 24-4 (50 mg, 0.08 mmol, 20% yield) as a white solid. MS (ESI): m/z 606.85 (M+1)+. EXAMPLE 25 Ethyl 2-phenyl-2-(2-(2-(2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-ethoxy)-ethoxy)-ethoxy)acetate (25-1).

[00795] A uma solução agitada de mandalato de etila (0,6 g, 3,33 mmols) em THF (30 ml) foi adicionado NaH (0,16 g, 42,1 mmols) a 0°C, e a reação foi continuada à TA durante 30 min. Metanossulfonato de 2-(2-(2-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)-etóxi)-etóxi)-etila 14-1 (1,14 g, 3,66 mmols) em THF (10 ml) foi adicionado à mistura de reação a 0°C durante 5 min, e a reação foi aquecida até TA e continuou em agitação durante 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida com água fria (50 ml) e extraída com EtOAc (3 X 30 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 20mL), salmoura (15 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por croma- tografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 20% de EtO- Ac/hexanos para proporcionar 25-1 (0,14 g, 0,36 mmol, 11% de rendimento) como um líquido espesso amarelo. MS (ESI): m/z 414,3 (M+18)+. 2-(2-(2-(2-hidroxietóxi)-etóxi)-etóxi)-2-fenilacetato de etila (25-2). [00795] To a stirred solution of ethyl mandalate (0.6 g, 3.33 mmol) in THF (30 ml) was added NaH (0.16 g, 42.1 mmol) at 0 °C, and the reaction was continued at RT for 30 min. 2-(2-(2-(Tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-ethoxy)-ethoxy)-ethyl methanesulfonate 14-1 (1.14 g, 3.66 mmol) in THF (10 ml ) was added to the reaction mixture at 0°C over 5 min, and the reaction was warmed to RT and stirred for 16 hours. The reaction mixture was quenched with cold water (50 ml) and extracted with EtOAc (3 X 30 ml). The combined organic layers were washed with water (2 X 20mL), brine (15 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 20% EtO-Ac/hexanes to afford 25-1 (0.14 g, 0.36 mmol, 11% yield) as a thick yellow liquid. MS (ESI): m/z 414.3 (M+18)+. Ethyl 2-(2-(2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy)-ethoxy)-2-phenylacetate (25-2).

[00796] A uma solução agitada de 25-1 (1,6 g, 4,04 mmols) em MeOH (20 ml) foi adicionado p-toluenossulfonato de piridínio (0,1 g, 0,40 mmol) a 0°C, e agitado à TA durante uma hora. Os solventes foram destilados sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi extraído com EtOAc (3 X 20 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 5% de MeOH/DCM para proporcionar 25-2 (0,74 g, 2,37 mmol, 58% de rendimento) como um líquido espesso amarelo. MS (ESI): m/z 330,2 (M+18) +. Éster etílico de ácido{2-[2-(2-metanossulfonilóxi-etóxi)-etóxi]- etóxi}-fenil-acético (25-3). [00796] To a stirred solution of 25-1 (1.6 g, 4.04 mmol) in MeOH (20 mL) was added pyridinium p-toluenesulfonate (0.1 g, 0.40 mmol) at 0 °C , and stirred at RT for one hour. Solvents were distilled off under reduced pressure. The crude residue was extracted with EtOAc (3 X 20 ml), the combined organic layers were washed with brine (25 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 5% MeOH/DCM to afford 25-2 (0.74 g, 2.37 mmol, 58% yield) as a thick yellow liquid. MS (ESI): m/z 330.2 (M+18) +. {2-[2-(2-Methanesulfonyloxy-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-phenyl-acetic acid ethyl ester (25-3).

[00797] Cloreto de metanossulfonila (0,1 ml, 1,28 mmol) foi adicionado a uma solução de 25-2 (0,4 g, 1,28 mmol) em DCM (10 ml) e trie- tilamina (0,27 ml, 1,92 mmol) a 0°C e agitado à TA durante uma hora. A mistura de reação foi diluída com água (25 ml), extraída com DCM (3 X 25 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (25 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 20% de EtOAc em hexanos para proporcionar 25-3 (0,4 g, 1,025 mmol, 80% de rendimento) como líquido gomoso. MS (ESI): m/z 408,2 (M+18)+. Éster etílico de ácido {2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etóxi}-fenil-acético (25-4). [00797] Methanesulfonyl chloride (0.1 ml, 1.28 mmol) was added to a solution of 25-2 (0.4 g, 1.28 mmol) in DCM (10 ml) and triethylamine (0. 27 ml, 1.92 mmol) at 0 °C and stirred at RT for one hour. The reaction mixture was diluted with water (25 ml), extracted with DCM (3 X 25 ml). The combined organic layers were washed with brine (25 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 20% EtOAc in hexanes to afford 25-3 (0.4 g, 1.025 mmol, 80% yield) as a gummy liquid. MS (ESI): m/z 408.2 (M+18)+. {2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy] acid ethyl ester -ethoxy}-phenyl-acetic acid (25-4).

[00798] A uma solução agitada de 1-12 (0,29 g, 0,721 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado K2CO3 (0,2 g, 2,163 mmols) seguido por 25-3 (0,33 g, 0,86 mmol), quantidade catalítica de TBAI a 80°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (25 ml) lavada com água (2 X 20 ml), salmoura (25 ml) e secada com Na2SO4 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatogra- fia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 5% de MeOH-DCM para proporcionar 25-4 (0,2 g, 0,28 mmol, 40% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 718,9 (M+23)+. Ácido{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]-etóxi}-fenil- acético (25-5). [00798] To a stirred solution of 1-12 (0.29 g, 0.721 mmol) in DMF (15 ml) was added K2CO3 (0.2 g, 2.163 mmol) followed by 25-3 (0.33 g, 0 .86 mmol), catalytic amount of TBAI at 80°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EtOAc (25 mL) washed with water (2 X 20 mL), brine (25 mL) and dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 5% MeOH-DCM to afford 25-4 (0.2 g, 0.28 mmol, 40% yield) as a solid. whitish. MS (ESI): m/z 718.9 (M+23)+. Acid{2-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy} -phenyl-acetic acid (25-5).

[00799] A uma solução agitada de 25-4 (0,08 g, 0,114 mmol) em THF e água (6 ml; 4:1) foi adicionado LiOH (0,02 g, 0,46 mmol) a 0°C e a reação foi continuada à TA durante duas horas. Após a conclusão da reação (por TLC), solventes foram evaporados em evaporador giratório, o resíduo foi extraído com éter (25 ml). A camada aquosa foi neutralizada com 1N de HCl (5 ml) seguida por extração com EtOAc (3 X 15 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 15mL), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por lavagem com pentano e éter obtendo-se 25-5 (40 mg, 0,06 mmol, 52% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 669,1 (M+1)+. Metilamida de ácido 5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-6-[(2-{2-[2- (hidroxicarbamoil-fenil-metóxi)-etóxi]-etóxi}-etil)-metanossulfonil- amino]-benzofuran-3-carboxílico (25-6). [00799] To a stirred solution of 25-4 (0.08 g, 0.114 mmol) in THF and water (6 ml; 4:1) was added LiOH (0.02 g, 0.46 mmol) at 0°C and the reaction was continued at RT for two hours. Upon completion of the reaction (by TLC), solvents were evaporated on a rotary evaporator, the residue was extracted with ether (25 ml). The aqueous layer was neutralized with 1N HCl (5 ml) followed by extraction with EtOAc (3 X 15 ml). The combined organic layers were washed with brine (2 X 15mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by washing with pentane and ether to afford 25-5 (40 mg, 0.06 mmol, 52% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 669.1 (M+1)+. 5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-6-[(2-{2-[2-(hydroxycarbamoyl-phenyl-methoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethyl)-methanesulfonyl-amino] acid methylamide -benzofuran-3-carboxylic acid (25-6).

[00800] A uma solução agitada de cloridrato de hidroxilamina (1 g, 14,34 mmols) em MeOH (1,5 ml) foi adicionado KOH (1,2 g, 21,51 mmol) em MeOH a 0°C. A solução recém-preparada de hidroxilamina (1 ml) em MeOH foi adicionada à solução de 25-4 (150 mg, 0,22 mmol) em MeOH a 0°C e a reação foi continuada à TA durante uma hora. Após a conclusão da reação (TLC), os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, então, a água foi adicionada e neutralizada com 1N de HCl (5 ml) seguida por extração com EtOAc (3 X 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 20 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado com TLC preparativa para proporcionar 25-6 (70 mg, 0,12 mmol, 50% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 683,9 (M+1)+. EXEMPLO 26 2-(2-(2-(tritilóxi)-etóxi)-etóxi)-etanol (26-1). [00800] To a stirred solution of hydroxylamine hydrochloride (1 g, 14.34 mmol) in MeOH (1.5 ml) was added KOH (1.2 g, 21.51 mmol) in MeOH at 0 °C. The freshly prepared solution of hydroxylamine (1 ml) in MeOH was added to the solution of 25-4 (150 mg, 0.22 mmol) in MeOH at 0 °C and the reaction was continued at RT for one hour. Upon completion of the reaction (TLC), solvents were evaporated under reduced pressure, then water was added and neutralized with 1N HCl (5 mL) followed by extraction with EtOAc (3 X 20 mL). The combined organic layers were washed with brine (2 X 20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified with preparative TLC to afford 25-6 (70 mg, 0.12 mmol, 50% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 683.9 (M+1)+. EXAMPLE 26 2-(2-(2-(trityloxy)-ethoxy)-ethoxy)-ethanol (26-1).

[00801] A uma solução agitada de 23-1 (1 g, 6,66 mmols) em DCM (25 ml) foi adicionado cloreto de tritila (1,67 g, 5,99 mmols) e trietilami- na (1,7 ml, 13,32 mmols) a 0°C e a agitação foi continuada à TA du- rante 4 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com água (2 x 50 ml) e extraída com DCM (3 x 50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 25% de EtOAc/éter pet. para proporcionar 26-1 (900 mg, 2,29 mmol, 34% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1-(2-(2-(2-(tritilóxi)-etóxi)-etóxi)-etóxi)ciclopentanocarboxilato de terc-butila (26-2). [00801] To a stirred solution of 23-1 (1 g, 6.66 mmol) in DCM (25 ml) was added trityl chloride (1.67 g, 5.99 mmol) and triethylamine (1.7 ml, 13.32 mmol) at 0°C and stirring was continued at RT for 4 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water (2 x 50 ml) and extracted with DCM (3 x 50 ml). The combined organic layers were evaporated under reduced pressure and the crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 25% EtOAc/pet ether. to afford 26-1 (900 mg, 2.29 mmol, 34% yield) as an off-white solid. tert-Butyl 1-(2-(2-(2-(trityloxy)-ethoxy)-ethoxy)-ethoxy)cyclopentanecarboxylate (26-2).

[00802] A uma solução de 26-1 (8 g, 20,4 mmols) em THF (100 ml) foi adicionado NaH (880 mg, 18,37 mmols) em porções a 0°C, então, agitado durante uma hora e, então, adicionada a solução de t- butilbromoacetato (8 g, 40,82 mmols) em THF (50 ml) a 0°C e agitada à TA durante 24 horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio saturada (300 ml) e diluída com EtOAc (400 ml), lavada com água (100 ml), e secada com Na2SO4, e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter o composto bruto. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia de sílica-gel (10% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 26-2 (4,5 g, 8,9 mmols, 43% de rendimento) como um líquido gomoso incolor. MS (ESI): m/z 524,2 (M+1)+. 1-(2-(2-(2-(tritilóxi)-etóxi)-etóxi)-etóxi)ciclopentanocarboxilato de terc-butila (26-3A). [00802] To a solution of 26-1 (8 g, 20.4 mmol) in THF (100 ml) was added NaH (880 mg, 18.37 mmol) in portions at 0 °C, then stirred for one hour and then added to a solution of t-butylbromoacetate (8 g, 40.82 mmol) in THF (50 ml) at 0°C and stirred at RT for 24 hours. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution (300 ml) and diluted with EtOAc (400 ml), washed with water (100 ml), and dried over Na2SO4, and the organic phase was concentrated under reduced pressure to obtain the raw compound. The crude compound was purified using silica gel chromatography (10% EtOAc in hexanes) to afford 26-2 (4.5 g, 8.9 mmol, 43% yield) as a colorless gummy liquid. MS (ESI): m/z 524.2 (M+1)+. tert-Butyl 1-(2-(2-(2-(trityloxy)-ethoxy)-ethoxy)-ethoxy)cyclopentanecarboxylate (26-3A).

[00803] A uma solução de 26-2 (500 mg, 0,98 mmol) e 1,4- diiodobutano (459 mg, 1,48 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado diisopropilamida de lítio (LDA; 2 M em THF) (1,97 ml, 1,97 mmol) em - 40°C e a reação foi agitada à TA durante uma hora. A reação foi arre-fecida com solução de NH4Cl saturada (50 ml) e diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (20 ml) e secada com Na2SO4 e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia de sílica-gel (10% de EtOAc em he- xanos) para proporcionar 26-3A (170 mg, 0,30 mmol, 40% de rendimento) como um líquido oleoso incolor. Confirmado por RMN de 1H. 12,12-dimetil-1,1,1-trifenil-2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-oato de terc-butila (26-3B). [00803] To a solution of 26-2 (500 mg, 0.98 mmol) and 1,4-diiodobutane (459 mg, 1.48 mmol) in THF (10 ml) was added lithium diisopropylamide (LDA; 2 M in THF) (1.97 mL, 1.97 mmol) at -40 °C and the reaction was stirred at RT for one hour. The reaction was quenched with saturated NH 4 Cl solution (50 ml) and diluted with EtOAc (50 ml), washed with water (20 ml) and dried with Na 2 SO 4 and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using silica gel chromatography (10% EtOAc in hexanes) to provide 26-3A (170 mg, 0.30 mmol, 40% yield) as a colorless oily liquid. Confirmed by 1H NMR. tert-Butyl 12,12-dimethyl-1,1,1-triphenyl-2,5,8,11-tetraoxatridecan-13-oate (26-3B).

[00804] A uma solução de 26-2 (700 mg, 1,78 mmol) em THF (10 ml) a -78°C foi adicionado LiHMDS (1 M em THF) (4,1 ml, 4,1 mmols) seguido por iodeto de metila (0,4 ml, 5,35 mmols) em THF (8 ml) foi adicionado e agitado à mesma temperatura durante duas horas. A mistura de reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio saturada (50 ml) e diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (20 ml) e secada com Na2SO4. A fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia de sílica-gel (5% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 26-3B (500 mg, 0,93 mmol, 67% de rendimento) como um líquido oleoso incolor. MS (ESI): m/z 566,3[M+1]+. 5-((5-hidroxipentil)-óxi)-2-metilpentanoato de terc-butila (26-4A). [00804] To a solution of 26-2 (700 mg, 1.78 mmol) in THF (10 ml) at -78 °C was added LiHMDS (1 M in THF) (4.1 ml, 4.1 mmol) followed by methyl iodide (0.4 ml, 5.35 mmol) in THF (8 ml) was added and stirred at the same temperature for two hours. The reaction mixture was quenched with saturated ammonium chloride solution (50 ml) and diluted with EtOAc (50 ml), washed with water (20 ml) and dried over Na 2 SO 4 . The organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using silica gel chromatography (5% EtOAc in hexanes) to provide 26-3B (500 mg, 0.93 mmol, 67% yield) as a colorless oily liquid. MS (ESI): m/z 566.3[M+1]+. tert-Butyl 5-((5-hydroxypentyl)oxy)-2-methylpentanoate (26-4A).

[00805] A uma solução de 26-3A (1,5 g, 2,67 mmols) em DCM (15 ml) foram adicionados 3,8 ml de triisopropilsilano e 0,8 ml de TFA a 0°C e agitados durante 5 min. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (100 ml), salmoura (50 ml) e secada com Na2SO4, e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia de sílica- gel (60% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 26-4A (800 mg, 2,51 mmol, 94% de rendimento) como um líquido oleoso incolor.[00805] To a solution of 26-3A (1.5 g, 2.67 mmol) in DCM (15 ml) were added 3.8 ml of triisopropylsilane and 0.8 ml of TFA at 0°C and stirred for 5 min. The reaction mixture was diluted with EtOAc (100 ml), washed with water (100 ml), brine (50 ml) and dried with Na 2 SO 4 , and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using silica gel chromatography (60% EtOAc in hexanes) to provide 26-4A (800 mg, 2.51 mmol, 94% yield) as a colorless oily liquid.

[00806] (26-3B) (500 mg, 0,94 mmol) foi substituído por [26-3A no procedimento acima para preparar [26-4B (210 mg, 77%). Éster terc-butílico de ácido etil 4-((2-(2-hidroxietóxi)-etóxi)-metil)- 1-naftoato1-{2-[2-(2-metanossulfonilóxi-etóxi)-etóxi]-etóxi}- ciclopentanocarboxílico (26-5A). [00806] (26-3B) (500 mg, 0.94 mmol) was substituted for [26-3A in the above procedure to prepare [26-4B (210 mg, 77%). Ethyl 4-((2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy)-methyl)-1-naphthoate 1-{2-[2-(2-methanesulfonyloxy-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-cyclopentanecarboxylic acid tert-butyl ester (26-5A).

[00807] Cloreto de metanossulfonila (430 mg, 3,77 mmols) a 0°C foi adicionado a uma solução de 26-4A (800 mg, 2,51 mmols) em DCM (10 ml) e trietilamina (635 mg, 6,28 mmols) e agitado à TA durante uma hora. A mistura de reação foi diluída com DCM em excesso (100 ml) e lavada com água (100 ml), salmoura (50 ml) e secada com Na2SO4 e a fase orgânica concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia em coluna de filtro de sílica-gel 100 a 200 para proporcionar 26-5A (600 mg, 1,515 mmol, 60% de rendimento) como um líquido oleoso marrom pálido.[00807] Methanesulfonyl chloride (430 mg, 3.77 mmol) at 0°C was added to a solution of 26-4A (800 mg, 2.51 mmol) in DCM (10 ml) and triethylamine (635 mg, 6 .28 mmol) and stirred at RT for one hour. The reaction mixture was diluted with excess DCM (100 ml) and washed with water (100 ml), brine (50 ml) and dried over Na 2 SO 4 and the organic phase concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using silica gel 100 to 200 filter column chromatography to afford 26-5A (600 mg, 1.515 mmol, 60% yield) as a pale brown oily liquid.

[00808] A Etapa E acima foi adaptada com o uso de 26-4B (210 mg, 0,72 mmol) substituído por 26-4A para preparar 26-5B (200 mg, 75%). Éster terc-butílico de ácido 1-[2-(2-{2-[(5-ciclopropil-3- metilcarbamoil-2-p-tolil-benzofuran-6-il)-metanossulfonil-amino]- etóxi}-etóxi)-etóxi]-ciclopentanocarboxílico (26-6A). [00808] Step E above was adapted using 26-4B (210 mg, 0.72 mmol) substituted for 26-4A to prepare 26-5B (200 mg, 75%). 1-[2-(2-{2-[(5-Cyclopropyl-3-methylcarbamoyl-2-p-tolyl-benzofuran-6-yl)-methanesulfonyl-amino]-ethoxy}-ethoxy) tert-butyl ester -ethoxy]-cyclopentanecarboxylic acid (26-6A).

[00809] A uma solução de 1-12 (507 mg, 1,26 mmol) em DMF (6 ml) foi adicionado carbonato de potássio (528 mg, 3,78 mmols) seguido por 26-5A (600 mg, 1,51 mmol), quantidade catalítica de TBAI, então, agitado a 70°C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (100 ml), salmoura (50 ml) e secada com Na2SO4 e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia em coluna de sílica-gel 100 a 200 (50% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 26-6A (156 mg, 0,22 mmol, 17% de rendimento) como um líquido gomoso incolor. MS (ESI): m/z 720,3 (M+18)+.[00809] To a solution of 1-12 (507 mg, 1.26 mmol) in DMF (6 ml) was added potassium carbonate (528 mg, 3.78 mmol) followed by 26-5A (600 mg, 1, 51 mmol), catalytic amount of TBAI, then stirred at 70°C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to RT and diluted with EtOAc (100 ml), washed with water (100 ml), brine (50 ml) and dried with Na2SO4 and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using silica gel 100 to 200 column chromatography (50% EtOAc in hexanes) to provide 26-6A (156 mg, 0.22 mmol, 17% yield) as a gummy liquid colorless. MS (ESI): m/z 720.3 (M+18)+.

[00810] Éster terc-butílico de ácido 2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2- (4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil- amino}-etóxi)-etóxi]-etóxi}-2-metil-propiônico (26-6B): 26-5B (100 mg, 0,26 mmol) foi substituído por 26-5A no procedimento acima para preparar 26-6B (102 mg, 84%). MS (ESI): m/z 694,3 (M+23)+. Ácido 1-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etóxi]-etóxi}- ciclopentanocarboxílico (26-7A). [00810] 2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino tert-butyl ester) }-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-2-methyl-propionic (26-6B): 26-5B (100 mg, 0.26 mmol) was substituted for 26-5A in the above procedure to prepare 26-6B (102 mg, 84%). MS (ESI): m/z 694.3 (M+23)+. 1-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxy]- acid ethoxy}-cyclopentanecarboxylic acid (26-7A).

[00811] A uma solução de 26-6A (80 mg, 0,12 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA a 0°C e agitado à TA durante duas horas. Após a conclusão da reação conforme indicado por TLC, foi adicionada água à mistura de reação e, então, extraída com DCM em excesso. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com Na2SO4 e concentrada. O composto bruto foi purificado por TLC preparativa para proporcionar 26-7A (50 mg, 0,07 mmol, 68% de rendimento) como sólido branco. MS (ESI): m/z 646,9 (M+1)+.[00811] To a solution of 26-6A (80 mg, 0.12 mmol) in DCM (2 mL) was added TFA at 0 °C and stirred at RT for two hours. Upon completion of the reaction as indicated by TLC, water was added to the reaction mixture and then extracted with excess DCM. The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated. The crude compound was purified by preparative TLC to afford 26-7A (50 mg, 0.07 mmol, 68% yield) as a white solid. MS (ESI): m/z 646.9 (M+1)+.

[00812] Ácido 2-{2-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etóxi]-etóxi}-2-metil-propiônico (26-7B): Iniciando a partir da Etapa D no procedimento descrito acima, 26-3B foi substituído por 26-3A, e as Etapas D a G foram adaptadas para preparar 26-7B. MS (ESI): m/z 620,95 [M+1]+. Metilamida de ácido 5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-6-[(2-{2-[2-(1- hidroxicarbamoil-1-metil-etóxi)-etóxi]-etóxi}-etil)-metanossulfonil- amino]-benzofuran-3-carboxílico (26-8B). [00812] 2-{2-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)- acid ethoxy]-ethoxy}-2-methyl-propion (26-7B): Starting from Step D in the procedure described above, 26-3B was substituted for 26-3A, and Steps D through G were adapted to prepare 26- 7B. MS (ESI): m/z 620.95 [M+1]+. 5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-6-[(2-{2-[2-(1-hydroxycarbamoyl-1-methyl-ethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethyl)- acid methylamide methanesulfonyl-amino]-benzofuran-3-carboxylic acid (26-8B).

[00813] A uma solução agitada de 26-7B (30 mg, 0,048 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado NH2OH.HCl (5 mg, 0,07 mmol), HATU (36,8 mg, 0,09 mmol) e DIPEA (187 mg, 1,45 mmol) a 0°C e a reação foi continuada à TA durante 16 horas. Após a conclusão da reação (TLC), os solventes foram evaporados sob pressão reduzida, então, a água foi adicionada e neutralizada com 1N de HCl (5 ml) seguida por extração com EtOAc (3 X 20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (2 X 20 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado com HPLC preparativa para proporcionar 26-8B (5 mg, 0,07 mmol, 16% de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI): m/z 636,26 [M+1]+. EXEMPLO 27 ((2-bromoetóxi)-metanotritil)tribenzeno (27-2). A uma solução agitada de 2-bromoetanol 27-1 (10 g, 80,0 mmols) em DCM (250 ml) foi adicionado cloreto de tritila (20 g, 72 mmols) e trieti- lamina (22,4 ml, 160 mmols) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à TA durante 10 horas sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM (3 X 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram evaporadas sob pressão reduzida e o resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 5% de EtOAc/éter pet. para proporcionar 27-2 (16 g, 43,71 mmols, 54% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 5-(2-(tritilóxi)-etóxi)-pentan-1-ol (27-3). [00813] To a stirred solution of 26-7B (30 mg, 0.048 mmol) in DCM (2 ml) was added NH2OH·HCl (5 mg, 0.07 mmol), HATU (36.8 mg, 0.09 mmol ) and DIPEA (187 mg, 1.45 mmol) at 0 °C and the reaction was continued at RT for 16 hours. Upon completion of the reaction (TLC), solvents were evaporated under reduced pressure, then water was added and neutralized with 1N HCl (5 mL) followed by extraction with EtOAc (3 X 20 mL). The combined organic layers were washed with brine (2 X 20 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The residue was purified with preparative HPLC to afford 26-8B (5 mg, 0.07 mmol, 16% yield) as a brown solid. MS (ESI): m/z 636.26 [M+1]+. EXAMPLE 27 ((2-bromoethoxy)-methanetrityl)tribenzene (27-2). To a stirred solution of 2-bromoethanol 27-1 (10 g, 80.0 mmol) in DCM (250 mL) was added trityl chloride (20 g, 72 mmol) and triethylamine (22.4 mL, 160 mmol ) at 0°C. The reaction mixture was stirred at RT for 10 hours under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was diluted with water and extracted with DCM (3 X 500 ml). The combined organic layers were evaporated under reduced pressure and the crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 5% EtOAc/pet ether. to afford 27-2 (16 g, 43.71 mmol, 54% yield) as an off-white solid. 5-(2-(trityloxy)-ethoxy)-pentan-1-ol (27-3).

[00814] A uma solução agitada de 27-2 (3 g, 15,95 mmols) em DMF (50 ml) foi adicionado NaH (0,96 g, 23,96 mmol) a 0°C e a reação foi aquecida até TA durante 30 minutos. Pentano-1,5-diol (6 g, 17,55 mmols) em DMF (10 ml) foi adicionado à mistura de reação a 0°C durante 5 min e a reação foi continuada à TA durante 16 horas. A reação foi arrefecida com água fria (100 ml) e extraída com EtOAc (3 X 150 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 100mL), salmoura (150 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 20% de EtOAc/hexanos para proporcionar 27-3 (1 g, 2,56 mmol, 17% de rendimento) como um líquido espesso amarelo. 2-(5-(2-(tritilóxi)-etóxi)-pentilóxi)acetato de terc-butila (27-5A). [00814] To a stirred solution of 27-2 (3 g, 15.95 mmol) in DMF (50 mL) was added NaH (0.96 g, 23.96 mmol) at 0 °C and the reaction was warmed to AT for 30 minutes. Pentane-1,5-diol (6 g, 17.55 mmol) in DMF (10 ml) was added to the reaction mixture at 0 °C over 5 min and the reaction was continued at RT for 16 h. The reaction was quenched with cold water (100 ml) and extracted with EtOAc (3 X 150 ml). The combined organic layers were washed with water (2 X 100mL), brine (150mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 20% EtOAc/hexanes to provide 27-3 (1 g, 2.56 mmol, 17% yield) as a thick yellow liquid. tert-Butyl 2-(5-(2-(trityloxy)-ethoxy)-pentyloxy)acetate (27-5A).

[00815] A uma solução de 27-3 (1,95 g, 10,25 mmols) e 23-2A (1,95 g, 10,25 mmols) em tolueno (20 ml) e 5N de NaOH (aq.) (20 ml) foi adicionado sulfato de tetra n-butil hidrogênio amônio (800 mg, 2,05 mmols) e agitado à TA durante 48 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (100 ml), salmoura (50 ml) e secada com Na2SO4, e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia de sílica-gel (6% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 27-5A (1 g, 1,984 mmol, 77% de rendimento) como um líquido oleoso incolor. 2-(5-(2-hidroxietóxi)pentilóxi)acetato de terc-butila (27-6A) [00815] To a solution of 27-3 (1.95 g, 10.25 mmol) and 23-2A (1.95 g, 10.25 mmol) in toluene (20 ml) and 5N NaOH (aq.) (20 mL) tetra n-butyl hydrogen ammonium sulfate (800 mg, 2.05 mmol) was added and stirred at RT for 48 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc (100 ml), washed with water (100 ml), brine (50 ml) and dried with Na 2 SO 4 , and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using silica gel chromatography (6% EtOAc in hexanes) to provide 27-5A (1 g, 1.984 mmol, 77% yield) as a colorless oily liquid. tert-butyl 2-(5-(2-hydroxyethoxy)pentyloxy)acetate (27-6A)

[00816] A uma solução de 27-5A (1 g, 1,98 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado 0,5 ml de triisopropilsilano (TIS) e 0,5 ml de TFA a 0°C e agitado durante 5 min. A reação foi diluída com EtOAc (100 ml) lavada com água (100 ml), salmoura (50 ml) e secada com Na2SO4, e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi pu-rificado com o uso de cromatografia de sílica-gel (40% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 27-6A (300 mg, 1,14 mmol, 58% de ren-dimento) como um líquido oleoso incolor. Éster terc-butílico de ácido[5-(2-metanossulfonilóxi-etóxi)- pentilóxi]-acético (27-7A). [00816] To a solution of 27-5A (1 g, 1.98 mmol) in DCM (10 ml) was added 0.5 ml of triisopropylsilane (TIS) and 0.5 ml of TFA at 0°C and stirred for 5 min. The reaction was diluted with EtOAc (100 ml) washed with water (100 ml), brine (50 ml) and dried over Na 2 SO 4 , and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified using silica gel chromatography (40% EtOAc in hexanes) to provide 27-6A (300 mg, 1.14 mmol, 58% yield) as a colorless oily liquid. . [5-(2-Methanesulfonyloxy-ethoxy)-pentyloxy]-acetic acid tert-butyl ester (27-7A).

[00817] Cloreto de metanossulfonila (195 mg, 1,71 mmol) a 0°C foi adicionado a uma solução de 27-6A (300 mg, 1,14 mmol) em DCM (5 ml) e trietilamina (231 mg, 2,29 mmols) e agitado à TA durante duas horas. A mistura de reação foi diluída com DCM em excesso (50 ml) e lavada com água (50 ml), salmoura (20 ml) e secada com Na2SO4. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado com o uso de cromatografia em coluna de sílica-gel 100 a 200 (30% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 27-7A (320 mg, 0,94 mmol, 82% de rendimento) como um líquido oleoso incolor. Éster terc-butílico de ácido[5-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- pentilóxi]-acético (27-8A). [00817] Methanesulfonyl chloride (195 mg, 1.71 mmol) at 0°C was added to a solution of 27-6A (300 mg, 1.14 mmol) in DCM (5 ml) and triethylamine (231 mg, 2 .29 mmol) and stirred at RT for two hours. The reaction mixture was diluted with excess DCM (50 ml) and washed with water (50 ml), brine (20 ml) and dried over Na 2 SO 4 . The organic layer was concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified using silica gel 100 to 200 column chromatography (30% EtOAc in hexanes) to afford 27-7A (320 mg, 0.94 mmol, 82% yield) as an oily liquid colorless. [5-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-pentyloxy]- acid tert-butyl ester acetic acid (27-8A).

[00818] A uma solução de 1-12 (315 mg, 0,78 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado carbonato de potássio (325 mg, 2,35 mmol) seguido por 27-7A (320 mg, 0,94 mmol), quantidade catalítica de TBAI, então, agitado a 70°C durante 16 horas. A reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (50 ml), salmoura (20 ml) e secada com Na2SO4, e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado com o uso de cromatografia em coluna de sílica-gel 100 a 200 (40% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 27-8A (250 mg, 0,38 mmol, 49% de rendimento) como um sólido cinza. MS (ESI): m/z 647,1 (M+1)+. Ácido[5-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-pentilóxi]-acético (27-9A). [00818] To a solution of 1-12 (315 mg, 0.78 mmol) in DMF (3 ml) was added potassium carbonate (325 mg, 2.35 mmol) followed by 27-7A (320 mg, 0. 94 mmol), catalytic amount of TBAI, then stirred at 70°C for 16 hours. The reaction was cooled to RT and diluted with EtOAc (50 ml), washed with water (50 ml), brine (20 ml) and dried with Na 2 SO 4 , and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified using silica gel 100 to 200 column chromatography (40% EtOAc in hexanes) to provide 27-8A (250 mg, 0.38 mmol, 49% yield) as a gray solid . MS (ESI): m/z 647.1 (M+1)+. [5-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-pentyloxy]-acetic acid (27-9A ).

[00819] A uma solução de 27-8A (50 mg, 0,07 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado 0,5 ml de TFA a 0°C e agitado à TA durante duas horas. Após a conclusão conforme indicado por TLC, é adicionada água à mistura de reação (20 ml) e, então, extraída com DCM em excesso (20 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada à pressão reduzida. O resíduo bruto foi purificado por TLC preparativa para proporcionar 27-9A (12 mg, 0,02 mmol, 25% de rendimento) como um sólido branco. MS (ESI): m/z 589,6 (M+1)+.[00819] To a solution of 27-8A (50 mg, 0.07 mmol) in DCM (2 ml) was added 0.5 ml of TFA at 0 °C and stirred at RT for two hours. Upon completion as indicated by TLC, water is added to the reaction mixture (20 ml) and then extracted with excess DCM (20 ml). The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) and concentrated under reduced pressure. The crude residue was purified by preparative TLC to afford 27-9A (12 mg, 0.02 mmol, 25% yield) as a white solid. MS (ESI): m/z 589.6 (M+1)+.

[00820] Ácido 2-[5-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- pentilóxi]-propiônico (27-9B): Iniciando a partir da Etapa C no pro-cedimento descrito acima, éster terc-butílico de ácido 2-bromo- propiônico 27-4B foi substituído por 27-4A e as Etapas C a G foram adaptadas para preparar 27-9B. MS (ESI): m/z 603,5 (M+1)+. EXEMPLO 28 5-bromopentanoato de terc-butila (28-2A). [00820] 2-[5-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-pentyloxy]- acid propionic acid (27-9B): Starting from Step C in the procedure described above, 2-bromo-propionic acid tert-butyl ester 27-4B was substituted for 27-4A and Steps C through G were adapted to prepare 27-9B. MS (ESI): m/z 603.5 (M+1)+. EXAMPLE 28 tert-Butyl 5-bromopentanoate (28-2A).

[00821] A uma solução de 28-1A (5 g, 27,62 mmols) em DCM, foi adicionado cloreto de oxalila (5,2 g, 41,436 mmols) e a quantidade ca-talítica de DMF a 0°C e agitado à TA durante 30 min, então, foi adicio-nado t-BuOH (8,2 g, 110,49 mmols) a 0°C e agitado à TA durante 15 minutos. A mistura de reação foi completamente destilada, então, foi adicionada água (100 ml) e extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi lavada com água (50 ml), solução de NaHCO3 (50 ml) e secada com Na2SO4, e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia de sílica-gel (3% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 28-2A (5 g, 21,18 mmol, 77% de rendimento) como um líquido oleoso incolor. 5-bromo-2-metilpentanoato de terc-butila (28-2B). [00821] To a solution of 28-1A (5 g, 27.62 mmol) in DCM, was added oxalyl chloride (5.2 g, 41.436 mmol) and the catalytic amount of DMF at 0°C and stirred at RT for 30 min, then t-BuOH (8.2 g, 110.49 mmol) was added at 0 °C and stirred at RT for 15 min. The reaction mixture was completely distilled, then water (100 ml) was added and extracted with EtOAc (100 ml). The organic layer was washed with water (50 ml), NaHCO3 solution (50 ml) and dried over Na2SO4, and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using silica gel chromatography (3% EtOAc in hexanes) to provide 28-2A (5 g, 21.18 mmol, 77% yield) as a colorless oily liquid. tert-Butyl 5-bromo-2-methylpentanoate (28-2B).

[00822] A uma solução de éster terc-butílico de ácido propiônico 281B (300 mg, 2,30 mmols) em THF (5 ml) foi adicionado 1,3- dibromopropano (0,35 ml, 3,46 mmols) e LDA em THF (2,3 ml, 4,61 mmols) a -40°C e agitado durante duas horas. A reação foi arrefecida com solução de cloreto de amônio saturada e extraída com EtOAc (100 ml) lavada com água (100 ml), salmoura (50 ml) e secada com Na2SO4 e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia de sílica-gel (40% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 28-2B (290 mg, 1,16 mmol, 51% de rendimento) como um líquido oleoso amarelo pálido. 5-(5-(tritilóxi)-pentilóxi)-pentanoato de terc-butila (28-4A). [00822] To a solution of propionic acid tert-butyl ester 281B (300 mg, 2.30 mmol) in THF (5 ml) was added 1,3-dibromopropane (0.35 ml, 3.46 mmol) and LDA in THF (2.3 mL, 4.61 mmol) at -40 °C and stirred for two hours. The reaction was quenched with saturated ammonium chloride solution and extracted with EtOAc (100 ml) washed with water (100 ml), brine (50 ml) and dried with Na 2 SO 4 and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using silica gel chromatography (40% EtOAc in hexanes) to afford 28-2B (290 mg, 1.16 mmol, 51% yield) as a pale yellow oily liquid. tert-Butyl 5-(5-(trityloxy)pentyloxy)pentanoate (28-4A).

[00823] A uma solução de 5-tritilóxi-pentan-1-ol 28-3 (551 mg, 1,588 mmol) e 28-2A (1,5 g, 6,35 mmols) em tolueno (6 ml) e 5N de NaOH aq. (20 ml) foi adicionado sulfato de tetra n-butil hidrogênio amônio (495 mg, 1,27 mmol) e agitado a 50°C durante 48 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 ml), lavada com água (100 ml), salmoura (50 ml) e secada com Na2SO4, e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia de sílica-gel (3% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 28-4A (220 mg, 0,43 mmol, 27% de rendimento) como um líquido oleoso incolor. 5-((5-hidroxipentil)-óxi)-pentanoato de terc-butila (28-5A). [00823] To a solution of 5-trityloxy-pentan-1-ol 28-3 (551 mg, 1.588 mmol) and 28-2A (1.5 g, 6.35 mmol) in toluene (6 ml) and 5N of NaOH aq. (20 mL) was added tetra n-butyl hydrogen ammonium sulfate (495 mg, 1.27 mmol) and stirred at 50°C for 48 hours. The reaction mixture was diluted with EtOAc (100 ml), washed with water (100 ml), brine (50 ml) and dried with Na 2 SO 4 , and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using silica gel chromatography (3% EtOAc in hexanes) to afford 28-4A (220 mg, 0.43 mmol, 27% yield) as a colorless oily liquid. tert-Butyl 5-((5-hydroxypentyl)-oxy)-pentanoate (28-5A).

[00824] A uma solução de 28-4A (220 mg, 0,44 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado triisopropilsilano (TIS; 5 ml) e TFA (0,1 ml) a 0°C e agitado durante 5 minutos. A reação foi diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (50 ml), salmoura (25 ml) e secada com Na2SO4, e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia de sílica-gel (50% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 28-5A (40 mg, 0,15 mmol, 33% de rendimento) como um líquido oleoso incolor. 5-((5-((metilsulfonil)-óxi)-pentil)-óxi)-pentanoato de terc-butila (28- 6A) [00824] To a solution of 28-4A (220 mg, 0.44 mmol) in DCM (5 ml) was added triisopropylsilane (TIS; 5 ml) and TFA (0.1 ml) at 0 °C and stirred for 5 minutes. The reaction was diluted with EtOAc (50 ml), washed with water (50 ml), brine (25 ml) and dried over Na 2 SO 4 , and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using silica gel chromatography (50% EtOAc in hexanes) to provide 28-5A (40 mg, 0.15 mmol, 33% yield) as a colorless oily liquid. tert-Butyl 5-((5-((methylsulfonyl)-oxy)-pentyl)-oxy)-pentanoate (28-6A)

[00825] Cloreto de metanossulfonila (26 mg, 0,23 mmol) a 0°C foi adicionado a uma solução de 28-5A (40 mg, 0,15 mmol) em DCM (2 ml) e trietilamina (39 mg, 0,38 mmol) e agitado à TA durante uma hora. A mistura de reação foi diluída com DCM em excesso (20 ml) e lavada com água (20 ml), salmoura (10 ml) e secada com Na2SO4, e a fase orgânica concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia em coluna de sílica-gel 100 a 200 (40% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 28-6A (45 mg, 0,133 mmol, 86% de rendimento) como um líquido oleoso marrom. Éster terc-butílico de ácido 5-(5-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- pentilóxi)-pentanoico (28-7A). [00825] Methanesulfonyl chloride (26 mg, 0.23 mmol) at 0 °C was added to a solution of 28-5A (40 mg, 0.15 mmol) in DCM (2 ml) and triethylamine (39 mg, 0 .38 mmol) and stirred at RT for one hour. The reaction mixture was diluted with excess DCM (20 ml) and washed with water (20 ml), brine (10 ml) and dried over Na 2 SO 4 , and the organic phase concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using silica gel 100 to 200 column chromatography (40% EtOAc in hexanes) to provide 28-6A (45 mg, 0.133 mmol, 86% yield) as a brown oily liquid. 5-(5-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-pentyloxy)-pentanoic acid tert-butyl ester (28- 7A).

[00826] A uma solução de 1-12 (281 mg, 0,69 mmol) em DMF (1 ml) foi adicionado carbonato de potássio (290 mg, 2,09 mmols) seguido por 28-6A (260 mg, 0,76 mmol), quantidade catalítica de TBAI, então, agitado a 70°C durante 16 horas. A reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (50 ml), lavada com água (50 ml), salmoura (20 ml) e secada com Na2SO4, e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado com o uso de cromatografia em coluna de sílica-gel 100 a 200 (40% de EtOAc em hexanos) para proporcionar 28-7A (180 mg, 0,279 mmol, 36% de rendimento) como um sólido cinza. MS (ESI): m/z 645,0 (M+1)+. Ácido 5-((5-(N-(5-ciclopropil-2-(4-fluorofenil)-3- (metilcarbamoil)benzofuran-6-il)-metil sulfonamido)-pentil)-óxi)- pentanoico (28-8A). [00826] To a solution of 1-12 (281 mg, 0.69 mmol) in DMF (1 ml) was added potassium carbonate (290 mg, 2.09 mmol) followed by 28-6A (260 mg, 0. 76 mmol), catalytic amount of TBAI, then stirred at 70°C for 16 hours. The reaction was cooled to RT and diluted with EtOAc (50 ml), washed with water (50 ml), brine (20 ml) and dried with Na 2 SO 4 , and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified using silica gel 100 to 200 column chromatography (40% EtOAc in hexanes) to afford 28-7A (180 mg, 0.279 mmol, 36% yield) as a gray solid. MS (ESI): m/z 645.0 (M+1)+. 5-((5-(N-(5-Cyclopropyl-2-(4-fluorophenyl)-3-(methylcarbamoyl)benzofuran-6-yl)-methylsulfonamido)-pentyl)-oxy)-pentanoic acid (28-8A ).

[00827] A uma solução de 28-7A (18 mg, 0,03 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado TFA a 0°C e agitado à TA durante 16 horas. Após a conclusão da reação (por TLC), água (10 ml) foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc (10 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada com Na2SO4 e concentrada. O composto bruto foi purificado por TLC preparativa para proporcionar 28-8A (8 mg, 0,014 mmol, 50% de rendimento) como um sólido cinza. MS (ESI): m/z 586,9 (M+1)+. Ácido 5-(5-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran- 6-il]-metanossulfonil-amino}-pentilóxi)-2-metil-pentanoico (28-8B). Iniciando a partir da Etapa B no procedimento descrito acima, 28-2B foi substituído por 28-2A, e as Etapas B a F foram adaptados para preparar 28-8B. MS (ESI): m/z 603,5 (M+1)+. EXEMPLO 29 4-(hidroximetil)-2-nitrobenzoato de metila (29-2). [00827] To a solution of 28-7A (18 mg, 0.03 mmol) in DCM (1 ml) was added TFA at 0°C and stirred at RT for 16 hours. Upon completion of the reaction (by TLC), water (10 ml) was added, and the mixture was extracted with EtOAc (10 ml). The organic layer was washed with brine, dried over Na2SO4 and concentrated. The crude compound was purified by preparative TLC to afford 28-8A (8 mg, 0.014 mmol, 50% yield) as a gray solid. MS (ESI): m/z 586.9 (M+1)+. 5-(5-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-pentyloxy)-2-methyl-pentanoic acid (28-8B ). Starting from Step B in the procedure described above, 28-2B was substituted for 28-2A, and Steps B through F were adapted to prepare 28-8B. MS (ESI): m/z 603.5 (M+1)+. EXAMPLE 29 Methyl 4-(hydroxymethyl)-2-nitrobenzoate (29-2).

[00828] A uma solução agitada de ácido 4-(metoxicarbonil)-3- nitrobenzoico 29-1 (5 g, 22,2 mmols) em THF (100 ml) foi adicionado e cloreto de oxalila (2,27 ml, 26,6 mmols) e DMF (0,3 ml) foram adicionados a 0°C. A mistura de reação foi agitada à mesma temperatura durante uma hora. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em DME (30 ml). Essa solução foi adicionada a uma suspensão de boridreto de sódio (3,3 g, 88,8 mmols) em DME (20 ml) a 0°C e a mistura foi agitada durante 4 horas. Após a conclusão da reação (por TLC), 1N de ácido clorídrico (50 ml) foi vertido na mistura de reação e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (100 a 200 sílica) que usa 25% de EtOAc/éter pet. para proporcionar 29-2 (3,7 g, 20,6 mmols, rendimento de 80%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 180,0 (M+1)+. 4-(bromometil)-2-nitrobenzoato de metila (29-3). [00828] To a stirred solution of 4-(methoxycarbonyl)-3-nitrobenzoic acid 29-1 (5 g, 22.2 mmol) in THF (100 mL) was added and oxalyl chloride (2.27 mL, 26, 6 mmol) and DMF (0.3 ml) were added at 0°C. The reaction mixture was stirred at the same temperature for one hour. The organic solvent was removed under reduced pressure and the residue was dissolved in DME (30ml). This solution was added to a suspension of sodium borohydride (3.3g, 88.8mmol) in DME (20ml) at 0°C and the mixture was stirred for 4 hours. Upon completion of the reaction (by TLC), 1N hydrochloric acid (50 ml) was poured into the reaction mixture and extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) and concentrated. The crude compound was purified by column chromatography (100 to 200 silica) using 25% EtOAc/pet ether. to afford 29-2 (3.7 g, 20.6 mmol, 80% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 180.0 (M+1)+. Methyl 4-(bromomethyl)-2-nitrobenzoate (29-3).

[00829] A uma solução de 29-2 (3 g, 14,2 mmols) em DCM (80 ml) foi adicionado tetrabrometo de carbono (5,17 g, 15,6 mmols), trifenil- fosfina (4,08 g, 15,6 mmols) e agitado a 0°C até TA durante 4 h. A mistura de reação foi diluída com DCM (50 ml), lavada com água (100 ml), salmoura (100 ml) e secada com Na2SO4 e a fase orgânica foi concen- trada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cro- matografia em coluna (100 a 200 sílica) que usa 10% de EtOAc em hexano) para proporcionar 29-3 (2,5 g, 9,19 mmol, 65% de rendimento). MS (ESI): m/z 244,0 (M-NO2+18)+. 2-nitro-4-((2-(2-(tetra-hidro-2H-piran-2-ilóxi)-etóxi)-etóxi)-metil)benzoato de metila (29-4). [00829] To a solution of 29-2 (3 g, 14.2 mmol) in DCM (80 ml) was added carbon tetrabromide (5.17 g, 15.6 mmol), triphenylphosphine (4.08 g , 15.6 mmol) and stirred at 0 °C to RT for 4 h. The reaction mixture was diluted with DCM (50 ml), washed with water (100 ml), brine (100 ml) and dried with Na 2 SO 4 and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified by column chromatography (100 to 200 silica using 10% EtOAc in hexane) to provide 29-3 (2.5 g, 9.19 mmol, 65% yield). MS (ESI): m/z 244.0 (M-NO2+18)+. Methyl 2-nitro-4-((2-(2-(tetrahydro-2H-pyran-2-yloxy)-ethoxy)-ethoxy)-methyl)benzoate (29-4).

[00830] A uma solução agitada de 2-4A (1,5 g, 7,8 mmols) em THF (5 ml) foi adicionado NaH (187 mg, 7,8 mmol) a 0°C, e a reação foi continuada à TA durante 30 min. Então, 29-3 (2,34 g, 8,58 mmols) em THF (10mL) foi adicionado à mistura de reação a 0°C durante 5 min. e a reação foi continuada à TA durante 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida com água fria (100 ml) e extraída com EtOAc (3 X 100 ml), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (2 X 100 ml), salmoura (100 ml), secadas com Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 20% de EtOAc/hexanos para proporcionar 29-4 (1,1 g, 2,87 mmol, 31% de rendimento) como um líquido espesso amarelo. MS (ESI): m/z 300,0 (M-THP+1)+. 4-((2-(2-hidroxietóxi)-etóxi)-metil)-2-nitrobenzoato de metila (29-5). [00830] To a stirred solution of 2-4A (1.5 g, 7.8 mmol) in THF (5 mL) was added NaH (187 mg, 7.8 mmol) at 0 °C, and the reaction was continued at RT for 30 min. Then, 29-3 (2.34 g, 8.58 mmol) in THF (10 mL) was added to the reaction mixture at 0°C over 5 min. and the reaction was continued at RT for 16 hours. The reaction mixture was quenched with cold water (100 mL) and extracted with EtOAc (3 X 100 mL), the combined organic layers were washed with water (2 X 100 mL), brine (100 mL), dried over Na 2 SO 4 and concentrated . The residue was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 20% EtOAc/hexanes to afford 29-4 (1.1 g, 2.87 mmol, 31% yield) as a thick yellow liquid. MS (ESI): m/z 300.0 (M-THP+1)+. Methyl 4-((2-(2-hydroxyethoxy)-ethoxy)-methyl)-2-nitrobenzoate (29-5).

[00831] A uma solução agitada de 29-4 (1,1 g, 2,87 mmols em MeOH (10 ml) foi adicionado PPTS (72 mg, 0,28 mmol) a 0°C e agitado à TA durante 12 horas. A mistura de reação foi destilada e diluída com EtOAc em excesso (20 ml), lavada com água (20 ml), salmoura (10 ml) e secada com Na2SO4 e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para obter um composto bruto. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 40% de EtOAc/hexanos para proporcionar 29-5 (600 mg, 2,01 mmol, 69% de rendimento) como líquido amarelo claro. MS (ESI): m/z 300,0 (M+1)+. Éster metílico de ácido 4-[2-(2-metanossulfonilóxi-etóxi)- etoximetil]-2-nitro-benzoico (29-6). [00831] To a stirred solution of 29-4 (1.1 g, 2.87 mmol in MeOH (10 ml) was added PPTS (72 mg, 0.28 mmol) at 0°C and stirred at RT for 12 hours The reaction mixture was distilled and diluted with excess EtOAc (20 ml), washed with water (20 ml), brine (10 ml) and dried with Na 2 SO 4 and the organic phase was concentrated under reduced pressure to obtain a crude compound. The crude compound was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 40% EtOAc/hexanes to afford 29-5 (600 mg, 2.01 mmol, 69% yield) as pale yellow liquid. ESI): m/z 300.0 (M+1) + 4-[2-(2-Methanesulfonyloxy-ethoxy)-ethoxymethyl]-2-nitro-benzoic acid methyl ester (29-6).

[00832] A uma solução agitada de 29-5 (600 mg, 2,01 mmols) em DCM (10 ml) foram adicionados trietilamina (0,67 ml, 4,81 mmols) e cloreto de metanossulfonila (0,19 ml, 2,41 mmols) a 0°C e agitados à TA durante uma hora. A mistura de reação foi diluída com DCM em excesso (50 ml) e lavada com água (50 ml), salmoura (30 ml) e secada com Na2SO4, e a fase orgânica concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (100 a 200 sílica) que usa 30% de EtOAc/hexano para proporcionar 29-6 (610 mg, 1,62 mmol, 80% de rendimento). MS (ESI): m/z 378,0 (M+1)+. Éster metílico de ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-2-nitro-benzoico. [00832] To a stirred solution of 29-5 (600 mg, 2.01 mmol) in DCM (10 ml) were added triethylamine (0.67 ml, 4.81 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.19 ml, 2.41 mmol) at 0°C and stirred at RT for one hour. The reaction mixture was diluted with excess DCM (50 ml) and washed with water (50 ml), brine (30 ml) and dried with Na 2 SO 4 , and the organic phase concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified by column chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtOAc/hexane to afford 29-6 (610 mg, 1.62 mmol, 80% yield). MS (ESI): m/z 378.0 (M+1)+. 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]- acid methyl ester 2-nitro-benzoic acid.

[00833] A uma solução agitada de 1-12 (544 mg, 1,35 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionado carbonato de potássio (560 mg, 4,06 mmol) seguido por 29-6 (610 mg, 1,62 mmol), quantidade catalítica de TBAI, então, agitado a 70°C durante 16 horas. A reação foi resfriada até TA e diluída com EtOAc (40 ml) lavada com água (20 ml), salmoura (20 ml) e secada com Na2SO4, e a fase orgânica foi concentrada sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatogra- fia em coluna (100 a 200 sílica) que usa 30% de EtOAc/hexano para proporcionar 29-7 (530 mg, 0,775 mmol, 57% de rendimento) como um sólido amarelo pálido. MS (ESI): m/z 683,0 (M+1)+. Ácido 4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3-metilcarbamoil- benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)-etoximetil]-2-nitro- benzoico. [00833] To a stirred solution of 1-12 (544 mg, 1.35 mmol) in DMF (10 ml) was added potassium carbonate (560 mg, 4.06 mmol) followed by 29-6 (610 mg, 1 .62 mmol), catalytic amount of TBAI, then stirred at 70°C for 16 hours. The reaction was cooled to RT and diluted with EtOAc (40 ml) washed with water (20 ml), brine (20 ml) and dried with Na 2 SO 4 , and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified by column chromatography (100 to 200 silica) using 30% EtOAc/hexane to provide 29-7 (530 mg, 0.775 mmol, 57% yield) as a pale yellow solid. MS (ESI): m/z 683.0 (M+1)+. 4-[2-(2-{[5-Cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl]-2-nitro acid - benzoic.

[00834] A uma solução de 29-7 (200 mg, 0,292 mmol) em MeOH, THF e água (1:4:1) (8 ml) foi adicionado LiOH.H2O (42 mg, 1,75 mmol) e agitado à TA durante 16 horas. Após a conclusão da reação conforme indicado por TLC, a mistura de reação foi neutralizada com 1N de HCl e, então, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna (100 a 200 sílica) que usa 2% de MeOH/DCM para proporcionar 29-8 (80 mg, 0,12 mmol, 40% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 670,0 (M+1)+. Éster metílico de ácido 2-amino-4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor- fenil)-3-metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}- etóxi)-etoximetil]-benzoico (29-9). [00834] To a solution of 29-7 (200 mg, 0.292 mmol) in MeOH, THF and water (1:4:1) (8 ml) was added LiOH.H2O (42 mg, 1.75 mmol) and stirred at RT for 16 hours. Upon completion of the reaction as indicated by TLC, the reaction mixture was neutralized with 1N HCl and then extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) and concentrated. The crude compound was purified by column chromatography (100 to 200 silica) using 2% MeOH/DCM to afford 29-8 (80 mg, 0.12 mmol, 40% yield) as an off-white solid. MS (ESI): m/z 670.0 (M+1)+. 2-Amino-4-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy) methyl ester -ethoxymethyl]-benzoyl (29-9).

[00835] A uma solução agitada de 29-7 (200 mg, 0,292 mmol) em THF/água (1:1, 8 ml) foi adicionado zinco (114 mg, 1,756 mmol) e NH4Cl (93 mg, 1,756 mmol) à TA e agitado a 70°C durante 4 horas. Após a conclusão da reação conforme indicado por TLC, a mistura de reação foi filtrada. A mistura de reação foi destilada e diluída com EtOAc em excesso (20 ml), lavada com água (20 ml), salmoura (10 ml) e secada com Na2SO4 e a fase orgânica foi concentrado sob pressão reduzida. O composto bruto foi purificado por cromatografia em coluna flash (100 a 200 sílica) que usa 40% de EtOAc em hexano para proporcionar 29-9 (140 mg, 0,21 mmol, 73% de rendimento) como um sólido amarelo. MS (ESI): m/z 654,0 (M+1)+. Ácido 2-amino-4-[2-(2-{[5-ciclopropil-2-(4-flúor-fenil)-3- metilcarbamoil-benzofuran-6-il]-metanossulfonil-amino}-etóxi)- etoximetil]-benzoico (29-10). [00835] To a stirred solution of 29-7 (200 mg, 0.292 mmol) in THF/water (1:1, 8 mL) was added zinc (114 mg, 1.756 mmol) and NH4Cl (93 mg, 1.756 mmol) to the RT and stirred at 70°C for 4 hours. Upon completion of the reaction as indicated by TLC, the reaction mixture was filtered. The reaction mixture was distilled and diluted with excess EtOAc (20 ml), washed with water (20 ml), brine (10 ml) and dried over Na 2 SO 4 and the organic phase was concentrated under reduced pressure. The crude compound was purified by flash column chromatography (100 to 200 silica) using 40% EtOAc in hexane to afford 29-9 (140 mg, 0.21 mmol, 73% yield) as a yellow solid. MS (ESI): m/z 654.0 (M+1)+. 2-Amino-4-[2-(2-{[5-cyclopropyl-2-(4-fluoro-phenyl)-3-methylcarbamoyl-benzofuran-6-yl]-methanesulfonyl-amino}-ethoxy)-ethoxymethyl] acid -benzoyl (29-10).

[00836] A uma solução de 29-9 (90 mg, 0,137 mmol) em MeOH, THF e água (1:4:1, 4 ml) foi adicionado LiOH.H2O (20 mg, 0,826 mmol) e agitado à TA durante 16 horas. Após a conclusão da reação conforme indicado por TLC, a mistura de reação foi neutralizada com 1N de HCl e, então, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada (Na2SO4) e concentrada para obter o composto bru- to. Essa composição bruta foi purificada por cromatografia em coluna (100 a 200 sílica) que usa 2% de MeOH/DCM, seguida por lavagem com DCM e pentano para proporcionar 29-10 (40 mg, 0,119 mmol, 45% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): m/z 640,0 (M+1)+.[00836] To a solution of 29-9 (90 mg, 0.137 mmol) in MeOH, THF and water (1:4:1, 4 ml) was added LiOH.H2O (20 mg, 0.826 mmol) and stirred at RT for 16 hours. Upon completion of the reaction as indicated by TLC, the reaction mixture was neutralized with 1N HCl and then extracted with EtOAc. The organic layer was washed with brine, dried (Na2SO4) and concentrated to obtain the crude compound. This crude composition was purified by column chromatography (100 to 200 silica) using 2% MeOH/DCM, followed by washing with DCM and pentane to provide 29-10 (40 mg, 0.119 mmol, 45% yield) as a whitish solid. MS (ESI): m/z 640.0 (M+1)+.

EXEMPLO 30EXAMPLE 30

[00837] Os compostos a seguir foram feitos por métodos geralmente de acordo com aqueles descritos acima, com o uso de reagentes adequados e adaptação convencional de condições de reação. Ésteres e outros derivados de ácido carboxílico foram preparados a partir de ou convertidos para os compostos de ácido carboxílico correspondentes com o uso de métodos convencionais. [00837] The following compounds were made by methods generally in accordance with those described above, with the use of suitable reagents and conventional adaptation of reaction conditions. Esters and other carboxylic acid derivatives were prepared from or converted to the corresponding carboxylic acid compounds using conventional methods.

EXEMPLO 31EXAMPLE 31

[00838] Ensaio RNA HCV NS5B (polimerase) dependente de RNA e determinação de IC50. As misturas de reação consistiram em 50 mM de Hepes-KOH, pH 7,5, 5 mM de MgCl2, 5 mM de DTT, 2% de glicerol, 0,01% de Triton® X-100, 0,5 uM de substrato polyA:U16, HCV RNA polimerase dependente de RNA HCV purificada, 10 μM d UTP, e 32P-UTP (Perkin Elmer). As misturas de reação foram incubadas a 30°C durante 60 minutos e, então, filtradas através de membrana de sonda Zeta (BioRad). O filtro foi lavado com 5X SSC (75 mM de citrato de sódio, pH 7 e 750 mM de NaCl), e os produtos RNA radioidentifica- dos foram quantificados por microbeta (Perkin Elmer). Para determinação de IC50, as concentrações diferentes de inibidores foram adicionadas às misturas de reação de polimerase, e incubadas a 37°C durante 60 minutos. Os valores de IC50 foram determinados com o uso de GraFit (software Erithaus).[00838] RNA-dependent HCV NS5B RNA assay (polymerase) and IC50 determination. Reaction mixtures consisted of 50 mM Hepes-KOH, pH 7.5, 5 mM MgCl2, 5 mM DTT, 2% glycerol, 0.01% Triton® X-100, 0.5 uM substrate polyA:U16, purified HCV RNA-dependent HCV RNA polymerase, 10 µM d-UTP, and 32P-UTP (Perkin Elmer). Reaction mixtures were incubated at 30°C for 60 minutes and then filtered through a Zeta probe membrane (BioRad). The filter was washed with 5X SSC (75 mM sodium citrate, pH 7 and 750 mM NaCl), and radiolabeled RNA products were quantified by microbeta (Perkin Elmer). For IC50 determination, different concentrations of inhibitors were added to the polymerase reaction mixtures, and incubated at 37°C for 60 minutes. IC50 values were determined using GraFit (Erithaus software).

[00839] A Tabela 1 apresenta dados de IC50 obtidos com o uso do ensaio bioquímico para testar compostos representativos. Os dados são apresentados conforme a seguir: "+++" significa < 0,1 μM; "++" significa > 0,1 μM, mas < 1,0 μM; "+" significa > 1,0 μM. TABELA 1 [00839] Table 1 presents IC50 data obtained using the biochemical assay to test representative compounds. Data are presented as follows: "+++" means < 0.1 µM; "++" means > 0.1 μM but < 1.0 μM; "+" means > 1.0 µM. TABLE 1

EXEMPLO 32EXAMPLE 32

[00840] Ensaio de replicon HCV e determinação de EC50.O ensaio de replicon HCV tem base na linhagem celular repórter luciferase (Huh-luc/neo-ET). Essa linhagem celular repórter é uma linhagem celular de carcinoma de fígado humano (Huh-7) transfectada de modo estável com um replicon de RNA subgenômico de HCV bicistrônico autonomamente replicante (Lohmann et al., 1999, Science, 285, 110 a 113). A inibição de replicação de RNA HCV foi monitorada através da análise de atividade de luciferase repórter. Brevemente, as células de replicon HCV foram incubadas com inibidores durante 72 horas a 37°C. Após a incubação, as placas de duplicata foram tratadas e incubadas em paralelo para avalição de toxicidade celular por mancha- mento XTT e atividade anti-HCV por medição de atividade de luciferase repórter. Interferon humano alfa 2B ou ribavirina foi usado como um composto de referência. Os valores de EC50 foram determinados com o uso de GraFit (software Erithaus) ou Excel.[00840] HCV replicon assay and EC50 determination.The HCV replicon assay is based on the luciferase reporter cell line (Huh-luc/neo-ET). This reporter cell line is a human liver carcinoma cell line (Huh-7) stably transfected with an autonomously replicating bicistronic HCV subgenomic RNA replicon (Lohmann et al., 1999, Science, 285, 110-113). Inhibition of HCV RNA replication was monitored by analyzing reporter luciferase activity. Briefly, HCV replicon cells were incubated with inhibitors for 72 hours at 37°C. After incubation, duplicate plates were treated and incubated in parallel for assessment of cellular toxicity by XTT staining and anti-HCV activity by measurement of reporter luciferase activity. Human interferon alpha 2B or ribavirin was used as a reference compound. EC50 values were determined using GraFit (Erithaus software) or Excel.

[00841] A Tabela 2 apresenta os dados de EC50 obtidos com o uso desse ensaio de replicon HCV para testar os compostos representativos. Os dados são apresentados conforme a seguir: "+++" significa < 0,1 μM; "++" significa > 0,1 μM e < 1,0 μM; "+" significa > 1,0 μM. TABELA 2 [00841] Table 2 presents the EC50 data obtained using this HCV replicon assay to test representative compounds. Data are presented as follows: "+++" means < 0.1 µM; "++" means > 0.1 μM and < 1.0 μM; "+" means > 1.0 µM. TABLE 2

[00842] Todas as publicações, incluindo, mas sem limitação, patentes e pedidos de patentes, citadas neste relatório descritivo são incorporados a título de referência ao presente documento em suas totalidades, como se cada publicação individual fosse específica e individualmente apresentada em sua totalidade.[00842] All publications, including but not limited to patents and patent applications, cited in this descriptive report are incorporated by reference into this document in their entirety, as if each individual publication were specifically and individually presented in its entirety.

[00843] Embora vários aspectos e modalidades dessa invenção tenham sido descritos, os exemplos básicos e fórmulas gerais e esquemas podem ser alterados para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos e métodos dessa invenção. Portanto, será notado que o escopo dessa invenção deve ser definido pelas reivindicações anexas em vez de as modalidades específicas que foram representadas a título de exemplo.[00843] While various aspects and embodiments of this invention have been described, the basic examples and general formulas and schemes may be altered to provide other embodiments that utilize the compounds and methods of this invention. Therefore, it will be appreciated that the scope of this invention is to be defined by the appended claims rather than the specific embodiments which have been represented by way of example.

Claims (21)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que tem a estrutura: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: L é -(CH2)x(OCH2CH2)y-O-(CH2)z- x é 2 a 6; y é 0 a 5; e z é 1 a 5, com a ressalva de que quando y é 0, então, (x+z) será 4 a 11; e A é selecionado a partir de -CO2H, -CONHOH, -CO2-C1- 4alquila, -C(O)NH2, -OCi-2alquileno-CO2H, -OCi—2alquileno-CO2Ci— 4alquila, e , em que D é -C(O)CH3, -(C0-3alquileno)-CO2H, -(C0- 3alquileno)-CO2C1-5alquila, -(C0-3alquileno)-CONHOH, -C(O)CH=C(OH)CO2H, -C(O)CH=C(OH)CO2C1-4alquila, -CO2CH2C(O)NH2, -CO2CH2SC1-4alquila, -CO2Bn, ou -CO2CH2CO2C1- 4alquila, e E é nulo, halo, C1-4alquila, -OC1-4alquila, -NH-C1-4alquila, -C0-3alquileno-NH2 ou NO2.1. Compound, characterized by the fact that it has the structure: or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein: L is -(CH2)x(OCH2CH2)yO-(CH2)z-x is 2 to 6; y is 0 to 5; and z is 1 to 5, with the proviso that when y is 0, then (x+z) will be 4 to 11; and A is selected from -CO2H, -CONHOH, -CO2-C1-4alkyl, -C(O)NH2, -OCi-2alkylene-CO2H, -OCi—2alkylene-CO2Ci—4alkyl, It is , where D is -C(O)CH3, -(C0-3alkylene)-CO2H, -(C0-3alkylene)-CO2C1-5alkyl, -(C0-3alkylene)-CONHOH, -C(O)CH=C( OH)CO2H, -C(O)CH=C(OH)CO2C1-4alkyl, -CO2CH2C(O)NH2, -CO2CH2SC1-4alkyl, -CO2Bn, or -CO2CH2CO2C1-4alkyl, and E is null, halo, C1-4alkyl , -OC1-4alkyl, -NH-C1-4alkyl, -C0-3alkylene-NH2 or NO2. 2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que E é nulo, flúor, metila, NH2 ou NO2.2. Compound, according to claim 1, characterized by the fact that E is null, fluorine, methyl, NH2 or NO2. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac- terizado pelo fato de que x = 3, y = 1 e z = 1.3. Compound, according to claim 1 or 2, characterized by the fact that x = 3, y = 1 and z = 1. 4. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, carac-terizado pelo fato de que y é 1 a 4.4. Compound, according to claim 1 or 2, characterized by the fact that y is 1 to 4. 5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 4, caracterizado pelo fato de que A é, D é -(Co- 3alquileno)-CO2H, -(Co—3alquileno)-CO2Ci—5alquila ou -(Co—3alquileno)- CONHOH e E é nulo.5. Compound, according to any one of claims 1 to 4, characterized in that A is , D is -(Co-3alkylene)-CO2H, -(Co—3alkylene)-CO2Ci—5alkyl or -(Co—3alkylene)-CONHOH and E is null. 6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que que D está na posição para ou meta no grupo feni- la.6. Compound according to claim 5, characterized in that D is in the para or meta position in the phenyl group. 7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteriza- -OE do pelo fato de que A é 7. Compound, according to claim 1, characterized by the fact that A is 8. Composto, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que D é -CO2H.8. Compound according to claim 7, characterized in that D is -CO2H. 9. Composto, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, carac-terizado pelo fato de que E é nulo.9. Compound, according to claim 7 or 8, characterized by the fact that E is null. 10. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 7 a 9, caracterizado pelo fato de que x é 4 a 6, preferencialmente 5.10. Compound according to any one of claims 7 to 9, characterized in that x is 4 to 6, preferably 5. 11. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 7 a 10, caracterizado pelo fato de que z é 1 ou 2, preferencialmente 1.11. Compound according to any one of claims 7 to 10, characterized in that z is 1 or 2, preferably 1. 12. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 7 a 11, caracterizado pelo fato de que y é 0.12. Compound, according to any one of claims 7 to 11, characterized in that y is 0. 13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-zado pelo fato de que é listado abaixo: 13. Compound, according to claim 1, characterized by the fact that it is listed below: 14. Composto, de acordo com a reivindicação 13, caracteri- zado pelo fato de que tem a estrutura: 14. Compound, according to claim 13, characterized by the fact that it has the structure: 15. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é para uso em um método para tratar ou prevenir infecção ou reativação do vírus da hepatite C em um hospedeiro, ou para reduzir a atividade da polimerase do vírus da hepatite C em um hospedeiro, ou para reduzir a replicação do vírus da hepatite C em um hospedeiro.15. Compound according to any one of claims 1 to 14, characterized in that it is for use in a method to treat or prevent infection or reactivation of the hepatitis C virus in a host, or to reduce the activity of hepatitis C virus polymerase in a host, or to reduce hepatitis C virus replication in a host. 16. Composto, de acordo com a reivindicação 15, caracteri-zado pelo fato de que compreende ainda pelo menos um agente ativo selecionado dentre o grupo que consiste em interferons, ribavirina, ini-bidores de polimerase de nucleosídeo NS5B de HCV, inibidores de polimerase de não nucleosídeo NS5B de HCV, inibidores de protease de NS3-4A de HCV, inibidores de NS5A de HCV, inibidores de entrada de HCV, inibidores de NS3 de HCV, inibidores de helicase de NS3 de HCV, inibidores de NS4B de HCV e inibidores de ciclofilina humana.16. Compound, according to claim 15, characterized in that it further comprises at least one active agent selected from the group consisting of interferons, ribavirin, HCV NS5B nucleoside polymerase inhibitors, HCV polymerase inhibitors HCV NS5B non-nucleoside inhibitors, HCV NS3-4A protease inhibitors, HCV NS5A inhibitors, HCV entry inhibitors, HCV NS3 inhibitors, HCV NS3 helicase inhibitors, HCV NS4B inhibitors and inhibitors of human cyclophilin. 17. Combinação, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, juntamente a pelo menos um agente ativo selecionado dentre interferons, ribavirina, inibidores de polimerase de nucleosídeo NS5B de HCV, inibidores de polimerase de não nucleosídeo NS5B de HCV, inibidores de protease de NS3-4A de HCV, inibidores de NS5A de HCV, inibidores de entrada de HCV, inibidores de NS3 de HCV, inibidores de helicase de NS3 de HCV, inibidores de NS4B de HCV e inibi- dores de ciclofilina humana.17. Combination, characterized in that it comprises a compound, as defined in any one of claims 1 to 14, together with at least one active agent selected from interferons, ribavirin, HCV NS5B nucleoside polymerase inhibitors, HCV polymerase inhibitors non-nucleoside HCV NS5B, HCV NS3-4A protease inhibitors, HCV NS5A inhibitors, HCV entry inhibitors, HCV NS3 inhibitors, HCV NS3 helicase inhibitors, HCV NS4B inhibitors and inhibitors human cyclophilin pains. 18. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir infecção ou reativação do vírus da hepatite C em um indivíduo.18. Use of a compound, as defined in any one of claims 1 to 14, characterized in that it is in the manufacture of a drug to treat or prevent infection or reactivation of the hepatitis C virus in an individual. 19. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para reduzir uma atividade de polimerase do vírus da hepatite C em um indivíduo.19. Use of a compound, as defined in any one of claims 1 to 14, characterized in that it is in the manufacture of a drug to reduce a polymerase activity of the hepatitis C virus in an individual. 20. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que é na fabricação de um medicamento para reduzir a replicação do vírus da hepatite C em um indivíduo.20. Use of a compound, as defined in any one of claims 1 to 14, characterized in that it is in the manufacture of a drug to reduce the replication of the hepatitis C virus in an individual. 21. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 18 a 20, caracterizado pelo fato de que o medicamento é para uso combinado com pelo menos um agente ativo selecionado dentre o grupo que consiste em interferons, ribavirina, inibidores de polimerase de nucleosídeo NS5B de HCV, inibidores de polimerase de não nu- cleosídeo NS5B de HCV, inibidores de protease de NS3-4A de HCV, inibidores de NS5A de HCV, inibidores de entrada de HCV, inibidores de NS3 de HCV, inibidores de helicase de NS3 de HCV, inibidores de NS4B de HCV e inibidores de ciclofilina humana.21. Use according to any one of claims 18 to 20, characterized in that the drug is for combined use with at least one active agent selected from the group consisting of interferons, ribavirin, NS5B nucleoside polymerase inhibitors of HCV, HCV NS5B non-nucleoside polymerase inhibitors, HCV NS3-4A protease inhibitors, HCV NS5A inhibitors, HCV entry inhibitors, HCV NS3 inhibitors, HCV NS3 helicase inhibitors, HCV NS4B inhibitors and human cyclophilin inhibitors.
BR112017020168-2A 2015-03-23 2016-03-23 POLYMERASE INHIBITOR COMPOUNDS FOR HEPATITIS C VIRUS, USES THEREOF, AS WELL AS COMBINATION BR112017020168B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562136857P 2015-03-23 2015-03-23
US62/136,857 2015-03-23
PCT/US2016/023664 WO2016154241A1 (en) 2015-03-23 2016-03-23 Inhibitors of hepatitis c virus polymerase

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BR112017020168A2 BR112017020168A2 (en) 2018-06-05
BR112017020168B1 true BR112017020168B1 (en) 2023-06-27

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10947210B2 (en) Inhibitors of Hepatitis C virus polymerase
TWI519515B (en) Hepatitis b antiviral agents
CN104470939B (en) D-amino acid compounds for liver disease
JP6495822B2 (en) 2&#39;-Chloronucleoside Analogs for HCV Infection
CA3139977A1 (en) Peptidomimetics for the treatment of coronavirus and picornavirus infections
BR112018068177B1 (en) COMPOUND, USE OF THE COMPOUND AND COMPOSITION FOR ELIMINATION OF HEPATITIS B VIRUS WITH ANTIVIRAL AGENTS
CA3024120A1 (en) Peptidomimetics for the treatment of norovirus infection
US20090060874A1 (en) Bicyclic pyrrolidine derivatives
JP6743135B2 (en) Antiviral tetrahydrofuran derivative
US8771665B2 (en) Inhibitors of hepatitis C virus polymerase
WO2013090840A1 (en) 2 -amino- pyrido [3, 2 -d] pyrimidine derivatives as hcv inhibitors
US10426762B2 (en) Inhibitors of hepatitis C virus polymerase
CN105348345A (en) Prodrug containing tiopronin structure, preparation method of prodrug, pharmaceutical composition and application of pharmaceutical composition
BR112017020168B1 (en) POLYMERASE INHIBITOR COMPOUNDS FOR HEPATITIS C VIRUS, USES THEREOF, AS WELL AS COMBINATION
CN114805141A (en) 4-guanidinobenzoic acid aryl ester compound and application thereof in resisting SARS-CoV-2 virus
TW201805289A (en) Salts as HCV inhibitors
WO2017101785A1 (en) Compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof and use thereof