BR102016004595A2

BR102016004595A2 - solid pharmaceutical composition with non sedative and decongestant antihistamine

Info

Publication number: BR102016004595A2
Application number: BR102016004595A
Authority: BR
Inventors: Gustavo Barranco Hernández; Héctor Senosiain Arroyo
Original assignee: Alparis Sa De Cv
Priority date: 2015-03-02
Filing date: 2016-03-01
Publication date: 2016-09-06
Also published as: MX2015002718A

Abstract

composição farmacêutica sólida com anti-histamínico não sedativo e descongestionante. a presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica para administração oral que compreende um sistema multiparticulado suspenso em fase sólida, em que o sistema multiparticulado compreende microesferas revestidas com uma película de descongestionante, e a fase sólida é constituída por um anti-histamínico, a parte remanescente, de descongestionante e excipientes farmacêuticos aceitáveis.solid pharmaceutical composition with non-sedating and decongestant antihistamine. The present invention relates to a pharmaceutical composition for oral administration which comprises a solid phase suspended multiparticulate system, wherein the multiparticulate system comprises decongestant film-coated microspheres and the solid phase is comprised of an antihistamine. remaining part of decongestant and acceptable pharmaceutical excipients.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA SÓLIDA COM ANTI-HISTAMÍNICO NÃO SEDATIVO E DESCONGESTIONANTE" CAMPO DA INVENÇÃOFIELD OF THE INVENTION FIELD OF THE INVENTION FIELD OF THE INVENTION

[001] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um sistema muitiparticulado suspenso em fase sólida, para administração oral, que compreende um anti-histaminico, um descongestionante e veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis; ao uso da composição para o tratamento sintomático de congestão nasal, rinite alérgica, asma, urticária e prurido óculo nasal assim como um processo de fabricação da composição.The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a multiparticulate suspended solid phase system for oral administration comprising an antihistamine, a decongestant and pharmaceutically acceptable carriers or excipients; the use of the composition for the symptomatic treatment of nasal congestion, allergic rhinitis, asthma, urticaria and itchy nasal oculus as well as a process of making the composition.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃOBACKGROUND OF THE INVENTION

[002] A predominância das enfermidades alérgicas aumentou bastante nas últimas décadas, o que resulta no correspondente aumento da demanda de tratamentos mais efetivos e seguros. A rinite alérgica é a enfermidade alérgica mais comum, estando associada com um custo e uma comorbidade consideráveis. A rinite alérgica é uma condição inflamatória mediada imunologicamente.The prevalence of allergic diseases has increased significantly in recent decades, resulting in a corresponding increase in the demand for more effective and safer treatments. Allergic rhinitis is the most common allergic disease and is associated with considerable cost and comorbidity. Allergic rhinitis is an immunologically mediated inflammatory condition.

[003] A presente invenção provê uma composição para o tratamento dos padecimentos congestivos respiratórios e/ou asmáticos de uma maneira tal que atuem de maneira imediata e sustentada, apresentando uma formulação que compreende um anti-histaminico e um descongestionante para ser administrada pelo menos uma vez ao dia ou duas vezes ao dia com uma liberação dos princípios ativos de forma constante, mantendo o efeito terapêutico de maneira sustentada.The present invention provides a composition for treating respiratory and / or asthmatic congestive ailments in such a way that they act immediately and sustainably, comprising a formulation comprising an antihistamine and a decongestant to be administered at least one once a day or twice a day with a constant release of the active ingredients, maintaining the therapeutic effect in a sustained manner.

[004] Dos diferentes tipos de anti-histaminicos antagonistas do receptor Hl, a presente invenção compreende fármacos que não são sedativos, tais como a bilastina e a ebastina, entre outros, do tipo dos que não produzem sono e não apresentam efeitos colinérgicos.Of the different types of H1 receptor antagonist antihistamines, the present invention encompasses non-sedative drugs such as bilastine and ebastine, among others, of the non-sleep type and cholinergic effects.

[005] A bilastina e a ebastina são potentes anti-histaminicos antagonistas do receptor Hl de ação prolongada. Esses fármacos são mais lipofilicos e de maior tamanho molecular, têm menor afinidade pelos receptores da histamina no Sistema Nervoso Central (SNC) do que os anti-histaminicos de primeira geração, apresentam cadeias laterais carregadas e se encontram unidos às proteinas plasmáticas, fatos que impedem que os mesmos atravessem a barreira hematoencefálica.Bilastine and ebastine are potent long-acting H1 receptor antagonist antihistamines. These drugs are more lipophilic and larger in molecular size, have lower affinity for central nervous system histamine receptors (CNS) than first-generation antihistamines, have loaded side chains, and are bound to plasma proteins, which hinder they cross the blood-brain barrier.

[006] A bilastina é um anti-histaminico de segunda geração a qual pode ser encontrada em diferentes formas cristalinas. É preferível o uso do polimorfo I que tem um ponto de fusão de 200,3°C, é pouco solúvel em água e solúvel em sulfóxido de dimetila. O seu metabolismo não induz a atividade enzimática da familia citocromo P450. Apresenta uma união a proteinas de 84 a 90% e uma vida média de 14,5 horas. Não é metabolizada pelo figado de maneira significativa. É eliminada em grande parte sem alterações; 96% da dose administrada é eliminada dentro de 24 horas. A dose recomendada é de 20 mg por dia. Para a presente invenção, a composição pode ser administrada pelo menos uma vez ao dia. Recomenda-se administrar a bilastina em jejum.Bilastine is a second generation antihistamine which can be found in different crystalline forms. The use of polymorph I having a melting point of 200.3 ° C, is poorly soluble in water and soluble in dimethyl sulfoxide is preferred. Its metabolism does not induce the enzymatic activity of the cytochrome P450 family. It has a protein binding of 84 to 90% and an average life of 14.5 hours. It is not metabolised by the liver significantly. It is largely eliminated without change; 96% of the administered dose is eliminated within 24 hours. The recommended dose is 20 mg per day. For the present invention, the composition may be administered at least once a day. Fasting bilastine is recommended.

[007] A bilastina é usada para o tratamento da rinite compreendendo a rinoconjuntivite alérgica, a alergia sazonal (SAR) e perene (PAR); a urticária compreendendo a urticária idiopática crônica; a febre do feno e os sintomas de alergias, compreendendo os espirros, a rinorreia (secreção nasal) e olhos avermelhados, chorosos ou com coceira.Bilastine is used for the treatment of rhinitis comprising allergic rhinoconjunctivitis, seasonal (SAR) and perennial (PAR) allergy; urticaria comprising chronic idiopathic urticaria; hay fever and allergy symptoms, including sneezing, runny nose and red, teary or itchy eyes.

[008] A bilastina apresenta uma eficácia comparável com a cetirizina ou a desloratadina, e melhor em comparação com fexofenadina. A bilastina carece de efeitos sedativos e, a uma dose de 40 mg por dia não apresenta efeitos adversos de sono, letargia ou perda da capacidade de condução.Bilastine is comparable in efficacy to cetirizine or desloratadine, and better compared to fexofenadine. Bilastine lacks sedative effects and at a dose of 40 mg daily has no adverse effects on sleep, lethargy or loss of driving ability.

[009] Em um estudo clinico realizado, foi comprovado que a bilastina a uma dose de 20 mg não potencializa os efeitos depressivos do SNC do álcool, distintamente da cetirizina a 10 mg e da hidroxicina a 25 mg. A afetação do SNC observada no grupo que recebeu álcool e 20 mg de bilastina foi equivalente àquela que foi registrada no grupo que recebeu álcool mais placebo.In a clinical study, it was shown that bilastine at a dose of 20 mg did not potentiate the depressive effects of alcohol CNS, unlike 10 mg cetirizine and 25 mg hydroxycin. The CNS affect observed in the alcohol and 20 mg bilastin group was equivalent to that in the alcohol plus placebo group.

[010] O rendimento psicomotor depois de doses repetidas de 3 mg de lorazepam e 20 mg de bilastina durante 8 dias indica que não potencializa o efeito depressivo do SNC .Psychomotor performance after repeated doses of lorazepam 3 mg and bilastine 20 mg for 8 days indicates that it does not potentiate the CNS depressant effect.

[011] Além disso, foi valorado o efeito antimuscarinico da bilastina mediante o registro da reatividade da pupila. Não foi observado nenhum efeito anticolinérgico nem sequer depois da administração de 80 mg de bilastina.In addition, the antimuscarinic effect of bilastine was valued by recording pupil reactivity. No anticholinergic effect was observed even after administration of 80 mg bilastine.

[012] A possivel influência da bilastina na habilidade para conduzir veiculos foi avaliada em um estudo de condução padrão. Os resultados mostraram que a bilastina a doses de 20 mg e 40 mg, ou seja, em dose única ou depois de 8 dias de tratamento, não afeta a habilidade para conduzir veiculos em comparação com o placebo.[012] The possible influence of bilastine on the ability to drive vehicles was evaluated in a standard driving study. Results showed that bilastine at doses of 20 mg and 40 mg, ie single dose or after 8 days of treatment, did not affect the ability to drive vehicles compared to placebo.

[013] Os descongestionantes funcionam ao estreitar os vasos sanguíneos no tecido de revestimento do nariz. Isso diminui a quantidade de sangue que flui através da área, de maneira tal que o tecido inflamado dentro do nariz é reduzido e o ar pode passar através do mesmo com mais facilidade.[013] Decongestants work by narrowing blood vessels in the lining tissue of the nose. This decreases the amount of blood flowing through the area so that the inflamed tissue inside the nose is reduced and air can pass through it more easily.

[014] Os descongestionantes podem ser selecionados de fenilefrina, pseudoefedrina, efedrina, entre outros.[014] Decongestants can be selected from phenylephrine, pseudoephedrine, ephedrine, among others.

[015] A fenilefrina é um agonista dos receptores adrenérgicos α e é usada principalmente como descongestionante e como um agente para dilatar a pupila e incrementar a pressão arterial. Apresenta um ponto de fusão de 140 a 145°C, uma vida média entre 2 e 3,5 horas e é solúvel em água. É ligada a proteínas a 95%, tem um metabolismo hepático e tem uma biodisponibilidade de 38% e uma ligação a proteínas de 95%. A dose recomendada é de 10 mg e até 60 mg por dia.[015] Phenylephrine is an α adrenergic receptor agonist and is mainly used as a decongestant and as an agent for dilating the pupil and increasing blood pressure. It has a melting point of 140 to 145 ° C, an average life between 2 and 3.5 hours and is water soluble. It is 95% protein bound, has a liver metabolism and has a bioavailability of 38% and a protein binding of 95%. The recommended dose is 10 mg and up to 60 mg per day.

[016] A pseudoef edrina é um fármaco de ação adrenérgica, utilizado por suas propriedades como descongestionante sistêmico. Similarmente à efedrina, pode se encontrar presente como alcalóide natural na composição de certas espécies vegetais. Ά pseudoefedrina é administrada de 60 mg até 120 mg por dia, com uma dose máxima de 240 mg.[016] Pseudoephedrine is an adrenergic drug, used for its properties as a systemic decongestant. Similarly to ephedrine, it may be present as a natural alkaloid in the composition of certain plant species. Se Pseudoephedrine is administered from 60 mg to 120 mg per day, with a maximum dose of 240 mg.

[017] No estado da técnica, foram localizados documentos de patente que já se referem a composições de anti-histaminico e descongestionante nasal ou outro principio ativo. No entanto, nenhum deles refere-se a composições com bilastina e fenilefrina que ofereçam maior rendimento, uniformidade de conteúdo e melhor cumprimento das especificações.[017] In the prior art, patent documents have already been found that already refer to antihistamine and nasal decongestant compositions or other active ingredient. However, none of them refer to compositions with bilastine and phenylephrine that offer higher yield, content uniformity and better specification compliance.

[018] O documento EP1505066, da FAES Farma (patente equivalente MX247559), refere-se à obtenção de bilastina polimorfo I, à sua preparação e, de maneira geral, às formulações farmacêuticas e seus usos para a preparação de um medicamento útil para o tratamento de reações alérgicas e de processos patológicos mediados pela histamina em mamíferos, sem especificar a forma farmacêutica e a dose.FAES Farma EP1505066 (equivalent patent MX247559) relates to the production of polymorph bilastin I, its preparation and, in general, to pharmaceutical formulations and their uses for the preparation of a useful medicament for treatment of allergic reactions and histamine-mediated pathological processes in mammals, without specifying the pharmaceutical form and dose.

[019] O documento W02007143155, (pedido equivalente MXPA2008015359) descreve uma composição de dosagem sólida oral em forma de comprimido. A referida composição compreende um núcleo que compreende fenilefrina ou um sal, em uma matriz de liberação sustentada e que também compreende um ou mais polímeros hidrofilicos ou hidrofóbicos fora do núcleo. A composição pode apresentar a fenilefrina sozinha ou em combinação com fármacos adicionais tais como um anti-histaminico (clorfenamina, doxilamina, loratadina, entre outros) e/ou um analgésico.W02007143155 (equivalent application MXPA2008015359) describes an oral solid dosage composition in tablet form. Said composition comprises a core comprising phenylephrine or a salt in a sustained release matrix and also comprising one or more hydrophilic or hydrophobic polymers outside the core. The composition may present phenylephrine alone or in combination with additional drugs such as an antihistamine (chlorphenamine, doxylamine, loratadine, among others) and / or an analgesic.

[020] O documento MX291185 refere-se a uma cápsula de liberação prolongada (LP) que compreende de 2,5 mg até 20 mg de loratadina e de 10 mg até 180 mg de fenilefrina, caracterizada pelo fato de que compreende microesferas com a seguinte configuração: a) um núcleo inerte revestido com uma primeira película ou camada formada por 30 a 70% de fenilefrina e pelo menos um polimero adesivo selecionado de HPMC, HPC, HMC, PVP e polietileno glicol; b) uma segunda película ou camada formada por pelo menos um polímero retardador selecionado de álcool polivinílico, derivados de celulose e derivados de metacrilatos; e c) uma terceira película ou camada formada por 30 a 70% de fenilefrina, 100% de loratadina e pelo menos um polímero adesivo selecionado o HPMC, HPC, HMC, PVP; em que a fenilefrina apresenta uma liberação modificada e a loratadina uma liberação imediata.[020] MX291185 relates to an extended-release capsule (LP) comprising 2.5 mg to 20 mg loratadine and 10 mg to 180 mg phenylephrine, characterized in that it comprises microspheres having the following: configuration: a) an inert core coated with a first film or layer formed of 30 to 70% phenylephrine and at least one adhesive polymer selected from HPMC, HPC, HMC, PVP and polyethylene glycol; b) a second film or layer formed of at least one retarding polymer selected from polyvinyl alcohol, cellulose derivatives and methacrylate derivatives; and c) a third film or layer formed of 30 to 70% phenylephrine, 100% loratadine and at least one selected adhesive polymer is HPMC, HPC, HMC, PVP; where phenylephrine has a modified release and loratadine an immediate release.

[021] O documento MXPA201105899 refere-se a uma composição em microesferas de liberação modificada, a qual compreende bilastina ou ebastina, e fenilefrina ou seus sais, e a composição é constituída por: a) um núcleo inerte revestido uma com matriz polimérica que compreende de 20 a 65% do conteúdo total de fenilefrina; b) uma camada que compreende 100% do conteúdo de bilastina ou ebastina; e c) uma camada externa que compreende de 35 a 80% do conteúdo total de fenilefrina ou seus sais.[021] MXPA201105899 relates to a modified release microsphere composition comprising bilastine or ebastine, and phenylephrine or their salts, and the composition comprises: a) an inert core coated with a polymeric matrix comprising from 20 to 65% of the total phenylephrine content; b) a layer comprising 100% of the bilastine or ebastine content; and c) an outer layer comprising from 35 to 80% of the total phenylephrine content or salts thereof.

[022] O processo descrito no pedido de patente MXPA201105899 é caracterizado pelo fato de que as condições sob as quais são aplicadas as coberturas de princípios ativos implicam elevadas temperaturas. Essas condições "de estresse" repercutem na estabilidade dos princípios ativos, em particular na estabilidade da bilastina. Algumas formas polimórficas de bilastina, tal como o polimorfo I, ao serem submetidas a condições de estresse, podem migrar para uma forma polimórfica menos estável física e quimicamente.[022] The process described in patent application MXPA201105899 is characterized by the fact that the conditions under which active principle coatings are applied imply high temperatures. These "stress" conditions impact the stability of the active ingredients, in particular the stability of bilastine. Some polymorphic forms of bilastine, such as polymorph I, under stress conditions may migrate to a less physically and chemically less stable polymorphic form.

[023] Devido ao exposto acima, foi aventada a opção de desenvolver um processo menos "estressante" que o processo indicado no pedido MXPA201105899 para a preparação de uma composição farmacêutica oral de bilastina e fenilefrina.Due to the above, the option to develop a less "stressful" process than the process indicated in MXPA201105899 for the preparation of an oral pharmaceutical composition of bilastine and phenylephrine has been proposed.

[024] Com o processo da presente invenção é evitada a migração da bilastina polimorfo I a outro polimorfo, obtendo um produto estável que assegura a atividade terapêutica durante a sua vida sob armazenagem.With the process of the present invention the migration of polymorph bilastin I to another polymorph is prevented, obtaining a stable product that assures therapeutic activity during its storage life.

[025] Outra desvantagem do processo descrito no pedido MXPA201105899 consiste no fato de que é necessário dissolver ou suspender os princípios ativos para poder aplicar as coberturas nas microesferas. A bilastina diminui a sua estabilidade em soluções ou suspensões. Esse problema foi resolvido mediante o projeto de um processo a seco.[025] Another disadvantage of the process described in MXPA201105899 is that it is necessary to dissolve or suspend the active ingredients in order to apply the coatings on the microspheres. Bilastine decreases its stability in solutions or suspensions. This issue has been resolved by designing a dry process.

BREVE DESCRIÇÃO DA INVENÇÃOBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION

[026] A presente invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende um sistema muitiparticulado suspenso em fase sólida, para a administração oral em forma de cápsula, comprimido ou outro recipiente final, que compreende um anti-histaminico, um descongestionante e veiculos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis; assim como o uso da composição para o tratamento sintomático de congestão nasal, rinite alérgica, asma, urticária e prurido óculo nasal, e a um processo de fabricação da composição.[026] The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a multiparticulate suspended solid phase system for oral administration in capsule, tablet or other final container comprising an antihistamine, a decongestant and carriers or pharmaceutically acceptable excipients; as well as the use of the composition for the symptomatic treatment of nasal congestion, allergic rhinitis, asthma, urticaria and itchy nasal oculus, and a composition manufacturing process.

[027] A combinação da presente invenção é indicada como antialérgico e anti-histaminico, coadjuvante no alivio dos sintomas graves de dermatite atópica, angioedema, urticária compreendendo a urticária idiopática crônica, rinoconjuntivite alérgica (SAR sazonal e PAR perene), reações alérgicas alimentares e medicamentosas, neurodermatite, asma alérgica, manifestações oculares do tipo alérgico, tais como conjuntivite e iridociclite, e reações alérgicas a picadas de insetos.[027] The combination of the present invention is indicated as antiallergic and antihistamine, assisting in the alleviation of severe symptoms of atopic dermatitis, angioedema, urticaria comprising chronic idiopathic urticaria, allergic rhinoconjunctivitis (seasonal SAR and perennial PAR), food allergic reactions and drugs, neurodermatitis, allergic asthma, allergic-type eye manifestations such as conjunctivitis and iridocyclitis, and allergic reactions to insect bites.

[028] A composição muitiparticulada da presente invenção compreende microesferas revestidas com um tamanho de malha de 20 a 40.[028] The multiparticulate composition of the present invention comprises coated microspheres having a mesh size of 20 to 40 µm.

[029] A composição em uma modalidade compreende um núcleo com um ou mais princípios ativos e uma fase sólida (pó ou granulado) com pelo menos um principio ativo. O núcleo tem um primeiro revestimento que compreende uma parte do descongestionante, embora em uma modalidade também possa ser incluido o anti-histaminico neste primeiro revestimento. Por sua vez, a fase sólida compreende um descongestionante e/ou um anti-histaminico. O descongestionante pode ser selecionado de fenilefrina ou pseudoefedrina, e o anti-histaminico pode ser selecionado de bilastina, ebastina, ou misturas das mesmas.[029] The composition in one embodiment comprises a core with one or more active ingredients and a solid phase (powder or granulate) with at least one active ingredient. The core has a first coat comprising a portion of the decongestant, although in one embodiment the antihistamine may also be included in this first coat. In turn, the solid phase comprises a decongestant and / or an antihistamine. The decongestant may be selected from phenylephrine or pseudoephedrine, and the antihistamine may be selected from bilastine, ebastine, or mixtures thereof.

[030] A composição, em outra modalidade, compreende núcleos revestidos de principio ativo, em que a espessura da cobertura do principio ativo não é maior do que 20 micra.[030] The composition, in another embodiment, comprises active principle coated cores, wherein the thickness of the active principle coating is not greater than 20 microns.

[031] A composição é projetada de maneira tal que pode se apresentar como produto final em forma de comprimidos, cápsulas ou outra forma de apresentação como envelopes ou saches, sem perder as suas propriedades de estabilidade e segurança.[031] The composition is designed in such a way that it can be presented as a final product in the form of tablets, capsules or other presentation as envelopes or sachets, without losing its stability and safety properties.

[032] A modalidade preferida da presente invenção consiste em microesferas formadas por um núcleo inerte que tem um primeiro revestimento que compreende uma parte de descongestionante (aproximadamente 55% do total de descongestionante) , um segundo revestimento formado por um polímero retardador e um plastificante, e finalmente um terceiro revestimento formado por um polímero protetor e um plastificante. Essas microesferas são misturadas com o anti-histamínico, o restante do descongestionante, e outros aditivos (excipientes sólidos farmaceutícamente aceitáveis), e são comprimidas. Como uma opção a esse comprimido, pode ser colocado um revestimento com polímero protetor.[032] The preferred embodiment of the present invention consists of microspheres formed by an inert core having a first coating comprising a decongestant part (approximately 55% of the total decongestant), a second coating formed by a retardant polymer and a plasticizer, and finally a third coating formed of a protective polymer and a plasticizer. These microspheres are mixed with the antihistamine, the remainder of the decongestant, and other additives (pharmaceutically acceptable solid excipients), and are compressed. As an option to this tablet, a protective polymer coating may be placed.

[033] A composição, em outra modalidade, compreende núcleos inertes revestidos com descongestionante (40 a 60% do total do descongestionante), plastificante, mais uma camada de anti-histaminico (100%), e descongestionante (40 a 60%).[033] The composition, in another embodiment, comprises inert cores coated with decongestant (40 to 60% of total decongestant), plasticizer, plus a layer of antihistamine (100%), and decongestant (40 to 60%).

JUSTIFICAÇÃO DA INVENÇÃOJustification of the Invention

[034] O sistema da presente invenção permite uma liberação imediata e uma liberação modificada dos principios ativos.[034] The system of the present invention permits immediate release and modified release of the active ingredients.

[035] O sistema pode ser usado com fármacos de diferentes propriedades fisicas tais como solubilidade e meia-vida. Por exemplo, a bilastina é pouco solúvel em água com uma vida média de 14,5 horas, ao passo que a fenilefrina é muito solúvel e possui uma vida média de 2,0 a 3,5 horas.[035] The system can be used with drugs of different physical properties such as solubility and half-life. For example, bilastine is poorly soluble in water with an average life of 14.5 hours, while phenylephrine is very soluble and has an average life of 2.0 to 3.5 hours.

[036] A composição da presente invenção compreende núcleos com matérias primas que comprimem com baixa dureza, menor do que 10 quilolibras.[036] The composition of the present invention comprises cores with low hardness compressing raw materials of less than 10 kilolibs.

[037] O sistema da composição oferece uma melhor uniformidade de conteúdo, uma pronta biodisponibilidade do anti-histaminico e do descongestionante, assim como uma concentração plasmática constante do descongestionante, o que permite que seja mantido o efeito terapêutico de maneira tal que a dose possa ser administrada pelo menos uma vez ao dia.[037] The composition system offers improved content uniformity, ready bioavailability of antihistamine and decongestant, as well as a constant plasma concentration of decongestant, allowing the therapeutic effect to be maintained in such a way that the dose can be met. be given at least once a day.

[038] Além disso, ele pode compreender um revestimento entérico ou não entérico que confere uma proteção aos principios ativos contra a oxidação ou degradação do meio ambiente, o que permite mascarar o sabor sem interferir nos principios ativos e facilita a liberação desej ada.In addition, it may comprise an enteric or non-enteric coating that protects the active ingredients against oxidation or degradation of the environment, which allows the taste to be masked without interfering with the active ingredients and facilitates the desired release.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOSBRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGS

[039] A Figura 1 mostra um gráfico do perfil de liberação da Bilastina na composição reivindicada versus a Bilastina na composição de referência (Blaxitec®).[039] Figure 1 shows a release profile graph of Bilastine in the claimed composition versus Bilastine in the reference composition (Blaxitec®).

[040] A Figura 2 mostra um gráfico do perfil de liberação da Fenilefrina na composição reivindicada.[040] Figure 2 shows a graph of the release profile of phenylephrine in the claimed composition.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

[041] A composição da presente invenção é caracterizada por conter principios ativos farmaceuticamente aceitáveis selecionados de: bilastina, ebastina, fenilefrina, pseudoefedrina e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, excipientes ou veiculos farmaceuticamente aceitáveis.[041] The composition of the present invention is characterized in that it contains pharmaceutically acceptable active ingredients selected from: bilastine, ebastine, phenylephrine, pseudoephedrine and / or their pharmaceutically acceptable salts, excipients or pharmaceutically acceptable carriers.

[042] O desafio ao qual se defrontou o desenvolvimento da presente invenção foi a obtenção de uma composição farmacêutica oral, com o anti-histaminico bilastina ou ebastina, e o descongestionante fenilefrina ou pseudoefedrina, que satisfaz o perfil de liberação modificada para a administração de pelo menos uma vez ao dia, em que a composição resultante é estável, segura e com eficácia terapêutica.The challenge facing the development of the present invention was to obtain an oral pharmaceutical composition with the antihistamine bilastine or ebastine, and the decongestant phenylephrine or pseudoephedrine, which meets the modified release profile for the administration of at least once a day, wherein the resulting composition is stable, safe and of therapeutic efficacy.

[043] Durante o desenvolvimento da presente composição, foi preparada uma suspensão na qual foi dispersa a bilastina para ser aspergida sobre os núcleos de fenilefrina, no entanto, isso não foi possivel uma vez que, quando a bilastina aderiu aos núcleos de fenilefrina, foram apresentados problemas de aderência e os rendimentos foram menores do que 80%.During the development of the present composition, a suspension was prepared in which bilastine was dispersed to be sprayed onto the phenylephrine nuclei, however, this was not possible since when bilastine adhered to the phenylephrine nuclei, adherence problems and yields were less than 80%.

[044] Em outros testes, a bilastina foi aplicada em solução sobre os núcleos de fenilefrina e foi controlado o pH com a inclusão de ácido citrico como adjuvante, o que melhorou ligeiramente a solubilidade da bilastina. No entanto, as camadas aderidas se tornaram pegajosas, provocando aderência entre as microesferas.In other tests, bilastine was applied in solution over the phenylephrine nuclei and the pH was controlled with the inclusion of citric acid as adjuvant, which slightly improved the solubility of bilastine. However, the adhered layers became sticky, causing adhesion between the microspheres.

[045] Por outro lado, não é recomendável o uso de temperaturas elevadas, superiores a 60°C, durante todo o processo de preparação da composição farmacêutica. As condições estressantes do processo, as velocidades de fluxo e as temperaturas de operação maiores do que 80°C, complicam a obtenção de uma composição que satisfaça as características fisico-quimicas de estabilidade requeridas para um medicamento.On the other hand, the use of elevated temperatures above 60 ° C is not recommended during the whole process of preparing the pharmaceutical composition. Stressing process conditions, flow rates, and operating temperatures greater than 80 ° C complicate obtaining a composition that satisfies the physicochemical stability characteristics required for a medicament.

[046] Estima-se que, provavelmente, ao aplicar bilastina em solução ou suspensão sobre os núcleos de fenilefrina e ao submeter os mesmos a condições de temperatura elevada e fluxo de ar, poderiam ser alteradas as especificações do produto final, uma vez que, devido ao estresse ocasionado pelo processo de fabricação, é possível obter um polimorfo ou forma cristalina diferente do princípio ativo utilizado inicialmente. Portanto, é fundamental reduzir ao máximo o estresse ao qual são submetidos os princípios ativos, em particular a bilastina e a ebastina.It is estimated that probably applying bilastine in solution or suspension to phenylephrine cores and subjecting them to high temperature and airflow conditions could change the specifications of the end product as, Due to the stress caused by the manufacturing process, it is possible to obtain a polymorph or crystalline form different from the active principle used initially. Therefore, it is essential to minimize the stress to which the active ingredients are subjected, in particular bilastine and ebastine.

[047] A presente invenção soluciona com sucesso os problemas técnicos acima mencionados, ao prover uma composição formada a partir de núcleos inertes, revestidos com uma camada de descongestionante, e uma cobertura polimérica semipermeável sobre a camada de descongestionante, e pelo menos uma camada de polímero protetor. Isso gera uma microesfera de liberação sustentada. Em separado, é preparada uma mistura de pós com o restante do descongestionante, o total do anti-histamínico e pelo menos um lubrificante, um diluente e um desíntegrante. As microesferas revestidas de liberação sustentada são combinadas com a mistura de pós, o que gera um "coprocessado" útil para ser processado como comprimido ou cápsula de gelatina ou para empacotar como forma farmacêutica em envelopes ou sachês individuais para a administração unitária. No caso do comprimido, este pode ser revestido com uma película de acabamento final (polímero protetor) que preserva a liberação imediata na boca e permite que seja deglutido e atinja o sítio de ação.[047] The present invention successfully solves the above mentioned technical problems by providing a composition formed from inert cores coated with a decongestant layer, and a semipermeable polymeric coating on the decongestant layer, and at least one decongestant layer. protective polymer. This generates a sustained release microsphere. Separately, a mixture of powders is prepared with the remainder of the decongestant, the total antihistamine and at least one lubricant, a diluent and a disintegrant. The sustained release coated microspheres are combined with the powder blend, which generates a "coprocessor" useful for processing as a gelatin tablet or capsule or for pharmaceutical packaging in individual envelopes or sachets for unit administration. In the case of the tablet, it may be coated with a final finish film (protective polymer) that preserves immediate release in the mouth and allows it to be swallowed and reach the site of action.

[048] A presente formulação emprega o anti-histamínico em forma de pó seco, uma vez que em suspensão ou solução ocorre a possibilidade de trocar de morfologia e/ou estrutura físico-química, perdendo com isso a estabilidade e potência farmacológica.[048] The present formulation employs the antihistamine in dry powder form, as in suspension or solution there is the possibility of changing morphology and / or physicochemical structure, thereby losing stability and pharmacological potency.

[049] A bilastina, por suas características físico-químicas, pode ser combinada com excipientes tais como, por exemplo, estearato de magnésio, carbonato de magnésio, talco, lactose, dextrina, metil celulose, carbóxi metil celulose, entre outros.Bilastine, by its physicochemical characteristics, can be combined with excipients such as, for example, magnesium stearate, magnesium carbonate, talc, lactose, dextrin, methyl cellulose, carboxy methyl cellulose, among others.

[050] A formulação da presente invenção conta com um polímero para liberação modificada que dosa a liberação da fenilefrina para que ela seja liberada de maneira sustentada, especificamente uma pelicula de polímero modificador de liberação e um plastificante que o mantém até a sua liberação no sítio de ação. Isso é obtido mediante um revestimento de um derivado do ácido metacrílico. Outros polímeros que podem ser empregados para esse revestimento podem ser a etil celulose, carbomer e HPMC de elevado peso molecular.[050] The formulation of the present invention has a modified release polymer that doses the release of phenylephrine so that it is sustained release, specifically a release modifying polymer film and a plasticizer that maintains it until release in place. of action. This is achieved by coating a methacrylic acid derivative. Other polymers that may be employed for such coating may be high molecular weight ethyl cellulose, carbomer and HPMC.

[051] Com o processo desenvolvido na presente invenção, é criado um sistema de aplicação que dosa a fenilefrina em duas fases a duas diferentes velocidades em uma mesma unidade de dose. Esse sistema tem uma parte interna que permite uma liberação modificada e uma parte externa que permite a liberação imediata. Esse sistema também permite a liberação de bilastina ou ebastina em um momento intermediário entre as duas liberações de fenilefrina.[051] With the process developed in the present invention, an application system is created which doses phenylephrine in two phases at two different speeds in the same dose unit. This system has an inside that allows modified release and an outside that allows immediate release. This system also allows the release of bilastine or ebastine at an intermediate time between the two phenylephrine releases.

[052] Além disso, mediante a formulação da presente invenção é reduzido o uso de excipientes em conexão com a quantidade de princípios ativos, o que permite obter uma forma farmacêutica de não mais do que 300 mg de peso, com a vantagem que é facilitada a sua deglutição. Isso pode ser devido ao uso de uma membrana semipermeável que reveste a camada de fenilefrina, em lugar de usar polímeros de elevado peso molecular que funcionam como barreira erodível. Quando são empregados polímeros de barreira erodivel, são utilizadas quantidades de 30% ou mais do peso total do comprimido, mas no caso da presente invenção são utilizados menos de 20% do peso do comprimido na membrana semipermeável. Cabe adicionar que não é uma prática comum revestir as microesferas com uma cobertura semipermeável.In addition, the formulation of the present invention reduces the use of excipients in connection with the amount of active ingredients, which allows to obtain a pharmaceutical form of no more than 300 mg by weight, with the advantage that it is facilitated. your swallowing. This may be due to the use of a semipermeable membrane that coats the phenylephrine layer rather than using high molecular weight polymers that function as an erodible barrier. When erodible barrier polymers are employed, amounts of 30% or more of the total tablet weight are used, but in the case of the present invention less than 20% of the tablet weight is used in the semipermeable membrane. It should be added that it is not common practice to coat the microspheres with a semipermeable coating.

[053] A composição é favorecida com o uso de um núcleo (microesfera ao invés de revestimento) com um tamanho de partícula não superior a 700 micra e de preferência menor do que 400 micra, o que facilita a compressão e, em seu caso, o seu revestimento uma vez formado o comprimido e, além disso, os núcleos pequenos não criam irregularidades na face externa do comprimido.[053] The composition is favored by the use of a core (microsphere rather than coating) with a particle size of no more than 700 microns and preferably less than 400 microns, which facilitates compression and, in its case, Its coating once formed the tablet and furthermore the small cores do not create irregularities on the outer face of the tablet.

[054] A composição emprega multiparticulas com um tamanho de malha superior a 20, de preferência malha 30, com o que é eliminado o problema de uniformidade de conteúdo.[054] The composition employs multiparticulates having a mesh size greater than 20, preferably 30 mesh, which eliminates the problem of content uniformity.

[055] Um elemento versado na técnica pode advertir que a presença de núcleos com tamanhos pequenos deve complicar a aplicação de princípios ativos e excipientes. Entre os problemas que podem se apresentar está a aderência entre os núcleos devido ao tamanho tão reduzido dos mesmos. O problema de aderência é devido às cargas eletrostáticas geradas durante o atrito dos núcleos.[055] One skilled in the art may warn that the presence of small sized cores should complicate the application of active ingredients and excipients. Among the problems that may arise is the adhesion between the cores due to their small size. The adhesion problem is due to the electrostatic charges generated during the friction of the cores.

[056] Com efeito, durante o desenvolvimento da presente invenção foram empregados inicialmente núcleos de açúcar, que são os mais comuns para formar esse tipo de microesferas, no entanto, apresentaram o problema de aderência. Na presente invenção esse problema é superado com sucesso graças à utilização de núcleos de celulose, assim como o emprego de condições de processo em que os núcleos são manejados ligeiramente úmidos.Indeed, during the development of the present invention were initially employed sugar cores, which are the most common to form this type of microspheres, however, presented the problem of adhesion. In the present invention this problem is successfully overcome by the use of cellulose cores as well as the use of process conditions in which the cores are handled slightly moist.

[057] Por outra parte, durante o desenvolvimento da presente invenção, foi observado que os derivados celulósicos são os excipientes mais apropriados para seu uso na elaboração dos comprimidos da presente invenção, proporcionando a flexibilidade requerida para a compressão e permitindo desse modo preservar a estabilidade dos princípios ativos ante o estresse gerado no processo. Tal é o caso da celulose microcristalina e da celulose silicifiçada, entre outros coprocessados de celulose. Esses excipientes são misturados com o anti-histaminico e o descongestionante e com os núcleos inertes para formar o coprocessado descrito anteriormente.On the other hand, it has been observed during the development of the present invention that cellulosic derivatives are the most suitable excipients for their use in the preparation of the tablets of the present invention, providing the flexibility required for compression and thereby preserving stability. of the active ingredients before the stress generated in the process. Such is the case of microcrystalline cellulose and silicified cellulose, among other cellulose co-processed. These excipients are mixed with the antihistamine and decongestant and the inert nuclei to form the coprocessor described above.

[058] No caso de comprimidos ou tabletes, na etapa de compressão, é utilizada a menor força de compressão possivel para reduzir o estresse ao qual são submetidos os princípios ativos. A composição compreende excipientes que comprimem com baixa pressão, a menos de 10 quilolibras, compreendendo os derivados de celulose, tais como celulose microcristalina silicificada e/ou celulose microcristalina PH102 e PH200, assim como as misturas dos mesmos.[058] In the case of tablets or tablets, in the compression step, the lowest possible compression force is used to reduce the stress to which the active ingredients are subjected. The composition comprises low pressure compressing excipients of less than 10 kilolibs, comprising cellulose derivatives such as silicified microcrystalline cellulose and / or PH102 and PH200 microcrystalline cellulose, as well as mixtures thereof.

[059] A composição da presente invenção compreende de 5 mg a 80 mg de bilastina ou ebastina, de preferência de 5 a 40 mg de bilastina ou ebastina, ou seus sais f armaceut icamente aceitáveis, e de 5 mg a 180 mg de fenilefrina ou pseudoefedrina, de preferência de 10 a 80 mg de fenilefrina ou pseudoefedrina, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. ESTUDO DE ESTABILIDADE.The composition of the present invention comprises from 5 mg to 80 mg of bilastine or ebastine, preferably from 5 to 40 mg of bilastine or ebastine, or pharmaceutically acceptable salts thereof, and from 5 mg to 180 mg of phenylephrine or pseudoephedrine, preferably from 10 to 80 mg of phenylephrine or pseudoephedrine, or pharmaceutically acceptable salts thereof. STABILITY STUDY.

[060] Para demonstrar a estabilidade fisico-quimica da composição de bilastina e fenilefrina em uma só unidade de dose, foram realizados estudos de estabilidade a diferentes temperaturas: temperatura ambiente, 30°C e 40°C, a uma umidade relativa de 75%, para três diferentes formulações farmacêuticas: 1, 2 e 3.[060] To demonstrate the physicochemical stability of the bilastine and phenylephrine composition in a single dose unit, stability studies were performed at different temperatures: room temperature, 30 ° C and 40 ° C, at a relative humidity of 75%. , for three different pharmaceutical formulations: 1, 2 and 3.

[061] Na formulação 1, a bilastina e a fenilefrina foram incorporadas em suspensão aos núcleos inertes. Essa formulação não se manteve estável durante o tempo que durou o estudo de estabilidade. A aderência dos princípios ativos ao núcleo não é sustentada, depois de um tempo erodiram e, portanto, os rendimentos são pobres, inclusive abaixo de 90% .In formulation 1, bilastine and phenylephrine were incorporated in suspension to inert nuclei. This formulation did not remain stable for the duration of the stability study. Adherence of the active ingredients to the core is not sustained after a while they have eroded and therefore yields are poor, even below 90%.

[062] Na formulação 2, a bilastina e a fenilefrina foram incorporadas em solução aos núcleos inertes. Essa formulação não se manteve estável durante o tempo que durou o estudo de estabilidade. A aderência dos principios ativos ao núcleo melhorou, impactando em um melhor rendimento, no entanto, o principio ativo degradou abaixo dos limites permissiveis aceitáveis, inclusive abaixo de 80%.In formulation 2, bilastine and phenylephrine were incorporated in solution to inert nuclei. This formulation did not remain stable for the duration of the stability study. Adherence of the active ingredients to the core has improved, impacting a better yield, however, the active ingredient has degraded below acceptable permissible limits, even below 80%.

[063] O problema técnico foi resolvido mediante a preparação de um coprocessado correspondente à formulação 3, em que a bilastina e parte da fenilefrina foram incorporadas em forma de pó junto com microesferas de fenilefrina de liberação modificada. Para tal, foram elaboradas microesferas revestidas com fenilefrina a partir de núcleos inertes, em que a espessura da pelicula de fenilefrina se encontra entre 6 e 20 micra, de preferência não superior a 8 micra. Por outro lado, foi preparada uma fase sólida em pó que compreende bilastina e fenilefrina. Essa formulação permitiu aumentar o rendimento, a uniformidade de conteúdo, diminuiu o estresse para os principios ativos e manteve estável a potência dos mesmos.[063] The technical problem was solved by the preparation of a coprocessor corresponding to formulation 3, in which bilastine and part of phenylephrine were incorporated in powder form together with modified release phenylephrine microspheres. For this purpose, phenylephrine-coated microspheres were made from inert cores, wherein the thickness of the phenylephrine film is between 6 and 20 microns, preferably not more than 8 microns. On the other hand, a solid phase powder comprising bilastine and phenylephrine was prepared. This formulation increased yield, content uniformity, reduced stress for the active ingredients and kept their potency stable.

[064] A seguir são mostrados os resultados obtidos ao avaliar as composições das formulações 1 a 3 submetidas ao estudo de estabilidade. Os exemplos de composições apresentadas permitem a coexistência de dois principios ativos com caracteristicas fisicas e químicas diferentes em uma só unidade de dose.The following are the results obtained when evaluating the compositions of formulations 1 to 3 subjected to the stability study. The examples of compositions presented allow the coexistence of two active principles with different physical and chemical characteristics in a single unit dose.

[065] Os parâmetros avaliados foram a aparência, o conteúdo de princípio ativo e a dissolução. Outros testes nos quais foi obtido um bom resultado são a avaliação de uniformidade de conteúdo.[065] The parameters evaluated were appearance, active ingredient content and dissolution. Other tests where a good result was obtained are the content uniformity assessment.

AVALIAÇÃO DA APARÊNCIAAPPEARANCE ASSESSMENT

[066] Dentro do critério de avaliação, foi observada a mudança de cor ou mudança de textura, e foi considerado que a formulação não preencheu esse requisito.[066] Within the assessment criterion, color change or texture change was observed, and it was considered that the formulation did not meet this requirement.

[067] A Tabela 1 mostrada a seguir compreende os resultados dessa avaliação. As três formulações preencheram os requisitos da aparência.[067] Table 1 shown below comprises the results of this assessment. All three formulations met the requirements of appearance.

Tabela 1. Avaliação da Aparência AVALIAÇÃO DO CONTEÚDO DE PRINCÍPIO ATIVOTable 1. Appearance Assessment ASSESSMENT OF ACTIVE PRINCIPLE CONTENT

[068] A Tabela 2 apresenta os resultados desta avaliação à temperatura ambiente. A Tabela 3 apresenta os resultados a 30°C e a Tabela 4 apresenta os resultados a 4 0 ° C .[068] Table 2 presents the results of this assessment at room temperature. Table 3 presents the results at 30 ° C and Table 4 presents the results at 40 ° C.

Tabela 2. Avaliação de CONTEÚDO DE PRINCÍPIO ATIVO {% de valoração) à temperatura ambiente.Table 2. ASSESSMENT OF ACTIVE PRINCIPLE CONTENT (% of valuation) at room temperature.

Ativo A = Bilastina Ativo B = Fenilefrina Tabela 3. Avaliação de CONTEÚDO DE PRINCÍPIO ATIVO {% de valoração) a 30°C.Active A = Bilastine Active B = Phenylephrine Table 3. ASSESSMENT OF ACTIVE PRINCIPLE CONTENT (% of valuation) at 30 ° C.

Ativo A = Bilastina Ativo B = Fenilefrina Tabela 4. Avaliação de CONTEÚDO DE PRINCÍPIO ATIVO {% de valoração) a 40 °C.Asset A = Bilastine Asset B = Phenylephrine Table 4. ASSESSMENT OF ACTIVE PRINCIPLE CONTENT (% of valuation) at 40 ° C.

Ativo A = Bilastina Ativo B = Fenilefrina [069] Uma vez concluídos os estudos de estabilidade, foram obtidas as formulações preferidas para a presente invenção.Active A = Bilastine Active B = Phenylephrine Once stability studies have been completed, preferred formulations for the present invention were obtained.

PERFIL DE LIBERAÇÃO DE PRINCÍPIOS ATIVOSACTIVE PRINCIPLE RELEASE PROFILE

[070] A Figura 1 mostra um gráfico do perfil de liberação da Bilastina na composição reivindicada versus a Bilastina na composição de referência (Blaxitec©). Esse gráfico permite demonstrar que o perfil de liberação é equivalente ao perfil do fármaco de referência.[070] Figure 1 shows a release profile graph of Bilastine in the claimed composition versus Bilastine in the reference composition (Blaxitec ©). This graph shows that the release profile is equivalent to the reference drug profile.

[071] A Figura 2 mostra um gráfico do perfil de liberação da Fenilefrina na composição reivindicada. Esse gráfico permite demonstrar que a fenilferina é liberada de maneira imediata e sustentada.[071] Figure 2 shows a graph of the release profile of phenylephrine in the claimed composition. This graph shows that phenylferin is released immediately and sustainably.

PROCESSO DE FABRICAÇÃOMANUFACTURING PROCESS

[072] A presente invenção compreende núcleos inertes, sobre os quais é aplicada por aspersão uma parte do descongestionante, posteriormente é colocada a película de polímero modificador de liberação que consiste em uma película de polímero modificador de liberação e um polímero plastificante, em que a espessura da película não é superior a 20 micra, o que gera uma microesfera de liberação modificada. De preferência, são adicionados um terceiro revestimento de polímero protetor e um agente plastificante. Em separado, é preparada uma mistura de pós com o restante do descongestionante, o total do anti-histamínico, assim como excipientes farmaceuticamente aceitáveis que consistem essencialmente em pelo menos um desintegrante, um lubrificante e um diluente. As microesferas revestidas de liberação modificada são combinadas com a mistura de pós, o que gera um "coprocessado" útil para ser processado como comprimido ou conteúdo de cápsulas ou para a dosagem em forma farmacêutica de envelopes ou sachês.[072] The present invention comprises inert cores, onto which a part of the decongestant is sprayed, then the release-modifying polymer film consisting of a release-modifying polymer film and a plasticizer polymer, wherein the film thickness is no greater than 20 microns, which generates a modified release microsphere. Preferably, a third protective polymer coating and plasticizer are added. Separately, a mixture of powders with the remainder of the decongestant, the total antihistamine as well as pharmaceutically acceptable excipients consisting essentially of at least one disintegrant, a lubricant and a diluent is prepared. The modified release coated microspheres are combined with the powder blend, which generates a "coprocessor" useful for processing as a tablet or capsule content or for pharmaceutical dosage of envelopes or sachets.

[073] Na composição da presente invenção, os excipientes selecionados são: - Núcleos inertes, de preferência de celulose, embora possam ser de sacarose ou isomalte; - Agente de ligação aglutinante selecionado de hidróxi propil metil celulose, hidróxi propil celulose, polivinil pirrolidona; - Agente lubrificante e antiestática: talco, óxido de magnésio, silicato de magnésio e aluminio, estearato de magnésio, dióxido de titânio, dióxido de silício coloidal, amido; - Agente piastificante, tal como citrato de trietila, 1,2-propileno glicol, acetíl citrato de trietila e polietileno glicol; - Agente desintegrante, tal como: crospovidona, croscarmelose, glicolato sódico de amido; - Polímero modificador de liberação selecionado de derivados de acrilatos e/ou metacrilatos, acetato de polivinila (por exemplo Kollicoat), derivados de celulose (etil celulose), carbomer e HPMC de elevado peso molecular, entre outros, ou a mistura dos mesmos.[073] In the composition of the present invention, the excipients selected are: - Inert cores, preferably cellulose, although they may be sucrose or isomalt; Binder binding agent selected from hydroxy propyl methyl cellulose, hydroxy propyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone; - Lubricating and antistatic agent: talc, magnesium oxide, magnesium aluminum silicate, magnesium stearate, titanium dioxide, colloidal silicon dioxide, starch; Pasteurising agent such as triethyl citrate, 1,2-propylene glycol, acetyl triethyl citrate and polyethylene glycol; Disintegrating agent such as: crospovidone, croscarmellose, starch sodium glycolate; - Release modifying polymer selected from acrylate and / or methacrylate derivatives, polyvinyl acetate (eg Kollicoat), high molecular weight cellulose (ethyl cellulose) derivatives, carbomer and HPMC, or a mixture thereof.

Polímero protetor da microesfera selecionado de hidróxi propil metil celulose, álcool polivinílico e hidróxi propil celulose, podendo ser também de produtos comerciais tais como Opadry, o qual é uma mistura de excipientes que compreende seu próprio agente plastificante.Microsphere protective polymer selected from hydroxy propyl methyl cellulose, polyvinyl alcohol and hydroxy propyl cellulose, and may also be from commercial products such as Opadry, which is a mixture of excipients comprising its own plasticizing agent.

Polímero de revestimento final, selecionado de hidróxi propil metil celulose, derivados de metacrilato (Opaglos), polivinil pilirridona, álcool polivinílico, hidróxi propil metil celulose, polietileno glicol, podendo ser também de produtos comerciais tais como Opadry (por exemplo, Opadry YS-1-12763).Final coating polymer selected from hydroxy propyl methyl cellulose, methacrylate derivatives (Opaglos), polyvinyl pilirridone, polyvinyl alcohol, hydroxy propyl methyl cellulose, polyethylene glycol and may also be from commercial products such as Opadry (eg Opadry YS-1 -12763).

Exemplo de formulação geral das microesferas.Example of general formulation of the microspheres.

Processo geral de fabricação das microesferas da presente invenção [074] 1. É preparada uma mistura de uma parte de descongestionante (entre 40 e 60% do total) com o agente de ligação aglutinante.General Process for Manufacturing the Microspheres of the Present Invention 1. A mixture of a decongestant part (between 40 and 60% of the total) and the binder binding agent is prepared.

[075] 2. Os núcleos inertes são colocados no equipamento de leito fluido. Na modalidade preferida, os núcleos empregados são de celulose, de pequeno tamanho, não maiores do que 200 μηα, embora também possam ser utilizados núcleos de açúcar ou isomalte.[075] 2. Inert cores are placed in fluid bed equipment. In the preferred embodiment, the cores employed are small cellulose cores no larger than 200 μηα, although sugar or isomalt cores may also be used.

[076] 3. A mistura de descongestionante preparada na etapa 1 é aplicada por aspersão sobre os núcleos inertes.[076] 3. The decongestant mixture prepared in step 1 is applied by spraying on the inert cores.

[077] 4. É preparada uma mistura do polimero modificador de liberação e plastificante.[077] 4. A mixture of the release modifier and plasticizer polymer is prepared.

[078] 5. São aspergidos os núcleos revestidos obtidos da etapa 3 com a mistura do agente modificador de liberação da etapa 4, para formar a camada retardadora.[078] 5. The coated cores obtained from step 3 are sprayed with the release modifying agent mixture from step 4 to form the retardant layer.

[079] 6. É preparada uma mistura de polimero protetor com um dissolvente, por exemplo, com água, e aspergida sobre as microesferas da etapa anterior. Alguns polímeros protetores requerem um agente plastificante. Outros polímeros protetores comerciais tais como Opadry contêm seu próprio plastificante.6. A mixture of protective polymer with a solvent, for example, with water, is prepared and sprayed onto the microspheres of the previous step. Some protective polymers require a plasticizer. Other commercial protective polymers such as Opadry contain their own plasticizer.

[080] As microesferas obtidas podem ser preparadas em forma de comprimidos, envelopes, cápsulas ou sachês.The obtained microspheres may be prepared in the form of tablets, envelopes, capsules or sachets.

Processo para elaboração do sistema multiparticulado [081] 7. É preparada uma fase sólida de pós ao misturar vigorosamente o total de anti-histaminico e a porção restante de descongestionante e excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Esses excipientes são: a) Desintegrante selecionado de crospovidona, croscarmelose sódica e glicolato sódico de amido. b) Diluente facilitador de compressão selecionado de celulose microcristalina, lactose, celulose microcristalina silicificada e fosfato dicálcico. c) Lubrificante selecionado de estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, talco e amido.Process for Making the Multiparticulate System 7. A solid phase of powders is prepared by vigorously mixing the total antihistamine and the remaining portion of decongestant and pharmaceutically acceptable excipients. These excipients are: (a) a disintegrant selected from crospovidone, croscarmellose sodium and starch glycolate sodium. b) Compression facilitating diluent selected from microcrystalline cellulose, lactose, silicified microcrystalline cellulose and dicalcium phosphate. c) Lubricant selected from magnesium stearate, sodium stearyl fumarate, talc and starch.

[082] 8. As microesferas obtidas da etapa 6 anterior são dispersas na fase sólida da etapa 7, para serem em seguida comprimidas ou encapsuladas ou colocadas em envelopes ou sachês individuais para a administração unitária.8. The microspheres obtained from step 6 above are dispersed in the solid phase of step 7, to then be compressed or encapsulated or placed in individual envelopes or sachets for unit administration.

[083] A seguir é descrito um modo preferido de fabricação da presente invenção, sem limitar o uso de outro processo de apresentação da unidade de dose.The following describes a preferred mode of manufacture of the present invention, without limiting the use of another dosage unit presentation process.

Exemplo de formulação Evapora durante o processo 2 Kollicoat SR 30 D, é composto de acetato de polivinila, povidona, lauril sulfato de sódio e água. 3 É uma marca registrada da Colorcon, é composto de hipromelose, dióxido de titânio, triacetato de glicerila (triacetina), corante de óxido de ferro vermelho e óxido de ferro amarelo. 4 Evapora durante o processo.Formulation example Evaporates during process 2 Kollicoat SR 30 D, is composed of polyvinyl acetate, povidone, sodium lauryl sulfate and water. 3 Colorcon is a registered trademark, consisting of hypromellose, titanium dioxide, glyceryl triacetate (triacetin), red iron oxide dye and yellow iron oxide. 4 Evaporates during the process.

Processo detalhado de fabricação da presente invenção [084] 1. Em um recipiente com água purificada, hidróxi propil metil celulose e fenilefrina (40 a 60%, de preferência 55%) são dissolvidas.Detailed Process of Manufacturing of the Present Invention 1. In a container of purified water, hydroxy propyl methyl cellulose and phenylephrine (40 to 60%, preferably 55%) are dissolved.

[085] 2. Em um equipamento de leito fluido, são colocados os núcleos inertes.[085] 2. In a fluid bed equipment, inert cores are placed.

[086] 3. A mistura da etapa 1 é aplicada por aspersão sobre os núcleos inertes.[086] 3. The mixture from step 1 is applied by spraying on the inert cores.

[087] 4. O produto é secado e peneirado.[087] 4. The product is dried and sieved.

[088] 5. Em um recipiente com água desencardida, é colocado o agente modificador de liberação (derivado de ácido metacrilico).[088] 5. In a container with unhealthy water, the release modifying agent (derived from methacrylic acid) is placed.

[089] 6. Em separado, em um recipiente, são dispersos citrato de trietila e talco.[089] 6. Separately, in a container, triethyl citrate and talc are dispersed.

[090] 7. As duas dispersões anteriores são misturadas.[090] 7. The previous two dispersions are mixed.

[091] 8. A mistura resultante é aspergida sobre os núcleos revestidos da etapa 4.[091] 8. The resulting mixture is sprayed onto the coated cores of step 4.

[092] 9. Em separado, em um recipiente com água purificada, é colocado o polímero protetor (HPMC).9. Separately, in a container with purified water, the protective polymer (HPMC) is placed.

[093] 10. A solução da etapa 9 é aspergida sobre os núcleos revestidos previamente.[093] 10. The solution from step 9 is sprayed onto the pre-coated cores.

[094] 11. As microesferas de fenilefrina são secadas e peneiradas.[094] 11. Phenylephrine microspheres are dried and sieved.

[095] 12. Em um recipiente, são colocadas bilastina, fenilefrina (40 a 60, aproximadamente 45%), celulose microcristalina silicificada e crospovidona.[095] 12. Bilastine, phenylephrine (40 to 60, approximately 45%), silicified microcrystalline cellulose and crospovidone are placed in a container.

[096] 13. As microesferas de fenilefrina são misturadas com a mistura da etapa anterior mais um agente lubrificante.[096] 13. Phenylephrine microspheres are mixed with the mixture from the previous step plus a lubricating agent.

[097] O coprocessado resultante pode ser colocado dentro de uma cápsula, um envelope ou um sachê. Também pode ser processado para formar um comprimido mediante as etapas seguintes: [098] 14. A mistura é colocada na abertura de uma forma de comprimidos.[097] The resulting coprocessor may be enclosed in a capsule, envelope or sachet. It may also be processed to form a tablet by the following steps: [098] 14. The mixture is placed in the opening of a tablet form.

[099] 15. A mistura é comprimida e são recuperados os comprimidos.[099] 15. The mixture is compressed and the tablets are recovered.

[0100] Se for desejado revestir os comprimidos obtidos, são levadas a cabo as seguintes etapas: [0101] 16. Os comprimidos são colocados em um equipamento de revestimento.[0100] If it is desired to coat the obtained tablets, the following steps are carried out: [0101] 16. The tablets are placed in a coating equipment.

[0102] 17. Em um recipiente com água purificada, é colocado o polimero protetor (HPMC).17. In a container of purified water, the protective polymer (HPMC) is placed.

[0103] 18. O preparado de polímero protetor é aplicado sobre os comprimidos.[0103] 18. The protective polymer preparation is applied to the tablets.

[0104] 19. O produto final é secado e recuperado.19. The final product is dried and recovered.

[0105] O produto resultante é valorado para determinar o conteúdo de principio ativo, a uniformidade de conteúdo e a dissolução.[0105] The resulting product is valued to determine active ingredient content, content uniformity and dissolution.

Claims

Pharmaceutical composition for oral administration characterized in that it is formed by a multiparticulate system comprising solid phase suspended microparticles comprising an antihistamine, a decongestant, and acceptable pharmaceutical carriers or excipients.

Pharmaceutical composition according to Claim 1, characterized in that the antihistamine is selected from bilastine or ebastine and the decongestant is selected from phenylephrine or pseudoephedrine.

Composition according to Claim 1, characterized in that it is for use in the preparation of a medicament useful for the symptomatic treatment of nasal congestion, allergic rhinitis, asthma, urticaria and ocular-nasal pruritus.

Composition according to Claim 1, characterized in that it is for use in the preparation of a medicament useful as an adjuvant in relieving severe symptoms of atopic dermatitis, angioedema, urticaria, including idiopathic chronic urticaria, allergic rhinoconjunctivitis (seasonal SAR and PAR). perennial), food and drug allergic reactions, neurodermatitis, allergic asthma, allergic-type eye manifestations such as conjunctivitis and iridocyclitis, and allergic reactions to insect bites.

Composition according to Claim 1, characterized in that the core size is not larger than 400 microns.

Composition according to Claim 1, characterized in that it is in the form of a capsule, tablet, tablet, envelope or sachet.

Composition according to Claim 1, characterized in that each microparticle is formed by an inert core with a first coating layer formed by at least a portion of the decongestant and a binder binding polymer; a second coating layer formed by at least one release modifying polymer and a plasticizer; and a third coating layer formed of at least one protective polymer and a plasticizer.

Composition according to Claim 7, characterized in that the solid phase of powders comprises the antihistamine, the other part of the decongestant, at least one disintegrant, a lubricant and a diluent or mixtures thereof.

Composition according to Claim 7, characterized in that the core is selected from cellulose, sucrose or isomalt.

Composition according to Claim 2, characterized in that it comprises from 5mg to 80mg of bilastine or from 5mg to 80mg of ebastine or pharmaceutically acceptable salts thereof and from 5mg to 80mg of phenylephrine or pseudoephedrine or salts. acceptable pharmacists thereof.