BR0312129B1 - Derivados de espiroindolinapiperidina - Google Patents

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Thomas Stephen Coulter
Richard Spurring Roberts
Louis-Pierre Molleyres
Fredrik Cederbaum
Jerome Cassayre
Paul Anthony Worthington
Eric Daniel Clarke
Mark Richard Ashton
Peter Maienfisch
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Description

A presente invenção refere-se aos derivados de espiroindolina, aos processos para prepará-los, às composições inseticida, acaricida, mo- luscicida e nematicida os compreendendo e aos métodos de usá-los para combater e controlar pestes de insetos, acarinos, moluscos e nematódeos.
Derivados de espiroindolina com propriedades farmacêuticas são revelados por exemplo, em US5536716, US4307235, WO9825605, WO9429309, W09828297 e W09964002. Rotas sintéticas para compostos selecionados com propriedades farmacêuticas são descritas em Proc. Natl.
Acad. Sei. USA (1995), 92, 7001, Tetrahedron (1997), 53, 10983 e Tetrahe- dron Letters (1997), 38, 1497. Foi agora surpreendentemente descoberto que certas espiroindolinas têm propriedades inseticidas. A presente invenção portanto fornece um método de combater e controlar insetos, acarinos, nematódeos ou moluscos que compreende apli- car a uma peste, a um local de uma peste ou a uma planta suscetível ao ataque por uma peste uma quantidade inseticida, acaricida, nematicida ou moluscicidamente eficaz de um composto da fórmula (I): em que Y é uma ligação simples, C=0, C=S ou S(0)q onde q é 0, 1 ou 2; R1 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alcoxicarbonila opcional- mente substituída, alquilearbonila opcionalmente substituída, aminocarboni- la, alquilaminocarbonila opcionalmente substituída, dialquilaminocarbonila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opci- onalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, arilóxi opcional- mente substituído, heteroarilóxi opcionalmente substituído, heterociclilóxi opcionalmente substituído, ciano, alquenila opcionalmente substituída, alqui- nila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, ciclo- alquenila opcionalmente substituída, fomnila, heterociclila opcionalmente substituída, alquiltio opcionalmente substituído, NO ou NR13R14 onde R13 e R14 são independentemente hidrogênio, COR40, alquila opcionalmente subs- tituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituí- da, heterociclila opcionalmente substituída ou R13 e R14 juntos com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo -N=C(R41)-NR42R43; R2 e R3 são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, alquila opcional- mente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída ou C(0)NR15R16 onde R15 e R16 são independentemente hidro- gênio, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substi- tuída, ou R2 e R3 juntos são =0, ou R2 e R3 juntos com os átomos ao quais eles estão ligados formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros; cada R4 é independentemente halogênio, nitro, ciano, C-i_8 al- quila opcionalmente substituída, C2-6 alquenila opcionalmente substituída, C2-6 alquinila opcionalmente substituída, alcoxicarbonila opcionalmente substituída, alquilcarbonila opcionalmente substituída, alquilaminocarbonila opcionalmente substituída, dialquilaminocarbonila opcionalmente substituída, C3.7 cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterociclila opcionalmente substituí- da, alcóxi opcionalmente substituído; arilóxi opcionalmente substituído, hete- roarilóxi opcionalmente substituído, alquiltio opcionalmente substituído ou r19r20N onde R19 e R20 são, independentemente, hidrogênio, Ci-8 alquila, C3.7 cicloalquila, C3-6 alquenila, C3-6 alquinila, C3.7 cicloalquil(Ci^)alquila, C2-6 haloalquila, C-|.6 alcóxi (C^e) alquila, alcoxicarbonila ou R19 e R20 juntos com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de cinco, seis ou sete membros que pode conter um ou dois outros hetero- átomos selecionados de O, N ou S e que pode ser opcionalmente substituí- do por um ou dois grupos Ci-6 alquila, ou 2 grupos adjacentes R4 juntos com os átomos de carbono ao quais eles estão ligados formam um anel carbocí- clico ou heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que pode ser opcionalmente substituído por halogênio; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; R8 é alquila opcionalmente substituída, alquenila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, arilóxi opcionalmente substi- tuído, alcoxicarbonila opcionalmente substituída, alquilcarbonila opcional- mente substituída ou alquenilcarbonila opcionalmente substituída; R9 e R10 são independentemente hidrogênio, halogênio, alquila opcionalmente subs- tituída, arila opcionalmente substituída ou R9 e R10 juntos formam um grupo - CH2-, -CH=CH- ou -CH2CH2-; R40 é H, alquila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, arilóxi op- cionalmente substituído, heteroarila opcionalmente substituída, heteroarilóxi opcionalmente substituído ou NR^R45; R41, R42 e R43 são cada um indepen- dentemente H ou alquila inferior; R44 e R45 são independentemente alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída ou sais ou N-óxidos destes.
Os compostos da fórmula (I) podem existir em isômeros geomé- tricos ou ópticos diferentes ou formas tautoméricas. Esta invenção abrange todos tais isômeros e tautômeros e misturas destes em todas as proporções como também formas isotópicas como compostos deuterados.
Cada porção alquila ou sozinha ou como parte de um grupo maior (como alcóxi, alcoxicarbonila, alquilcarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilaminocarbonila) é uma cadeia reta ou ramificada e é, por exemplo, metila, etila, n-propila, n-butila, n-pentila, n-hexila, isopropila, n-butila, sec- butila, isobutila, terc-butila ou neo-pentila.
Quando presentes, os substituintes opcionais em uma porção alquila (sozinha ou como parte de um grupo maior como alcóxi, alcoxicarbo- nila, alquilcarbonila, alquilaminocarbonila, dialquilamino-carbonila) incluem um ou mais de halogênio, nitro, ciano, NCS-, C3.7 cicloalquila (em si opcio- nalmente substituída por C-ι-β alquila ou halogênio), C5.7 cicloalquenila (em si opcionalmente substituída por C1-6 alquila ou halogênio), hidróxi, C-m0 alcóxi, Ci-io alcóxi (C1-10) alcóxi, tri(Ci-4)alquilsilil(Ci-6)alcóxi, C-mo alcoxicarbonil (C1- 10)alcóxi, C1-10 haloalcóxi, aril(C1.4)-alcóxi (onde 0 grupo arila é opcional- mente substituído), C3.7 cicloalquilóxi (onde o grupo cicloalquila é opcional- mente substituído por C1-6 alquila ou halogênio), C2-10 alquenilóxi, C2-10 al- quinilóxi, SH, C1-10 alquiltio, C1-10 haloalquiltio, aril(Ci_4)alquiltio (onde o grupo arila é opcionalmente substituído), C3.7 cicloalquiltio (onde o grupo cicloal- quila é opcionalmente substituído por 0^6 alquila ou halogênio), tri(Ci_ 4)alquilsilil(Ci-6)alquiltio, ariltio (onde o grupo arila é opcionalmente substituí- do), C1-6 alquilsulfonila, C1-6 haloalquilsulfonila, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 halo- alquilsulfinila, arilsulfonila (onde 0 grupo arila pode ser opcionalmente subs- tituído), tri(Ci^)alquilsilila, arildKC-i-^alquilsilila, C-m) alquildiarilsilila, triarilsi- lila, C1-10 alquilcarbonila, H02C, C1.10 alcoxicarbonila, aminocarbonila, Ci_6 alquilaminocarbonila, di(Ci.6 alquil)aminocarbonila, N-(Ci.3 alquil)-N-(C-i-3 al- cóxi)aminocarbonila, alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi (onde o grupo arila é opcionalmente substituído), di(Ci-6)alquilaminocarbonilóxi, oximas como =NOalquila, =NOhaloalquila e =NOarila (em si opcionalmente substituída), arila (em si opcionalmente substituída), heteroarila (em si opcionalmente substituída), heterociclila (em si opcionalmente substituída por C-|.6 alquila ou halogênio), arilóxi (onde o grupo arila é opcionalmente substituído), heteroa- rilóxi, (onde o grupo heteroarila é opcionalmente substituído), heterociclilóxi (onde o grupo heterociclila é opcionalmente substituído por C1-6 alquila ou halogênio), amino, C-|.6 alquilamino, di(C-i-6)alquilamino, C-ι-β alquilcarbonila- mino, N-íC^alquilcarbonil-N-ÍCi^alquilamino, C2_6 alquenilcarbonila, C2-6 alquinilcarbonila, C3-6 alqueniloxicarbonila, C3-6 alquiniloxicarbonila, ariloxi- carbonila (onde o grupo arila é opcionalmente substituído) e arilcarbonila (onde o grupo arila é opcionalmente substituído).
Porções alquenila e alquinila podem ser na forma de cadeias retas ou ramificadas, e as porções alquenila, onde apropriado, podem ser da configuração (E) ou (Z). Exemplos são vinila, alila e propargila.
Quando presentes, os substituintes opcionais em alquenila ou alquinila incluem aqueles substituintes opcionais dados acima para uma por- ção alquila.
No contexto deste relatório descritivo acila é C-i-6 alquilcarbonila opcionalmente substituída (por exemplo, acetila), C2-6 alquenilcarbonila opci- onalmente substituída, C2-6 alquinilcarbonila opcionalmente substituída, arilcarbonila opcionalmente substituída (por exemplo, benzoíla) ou heteroa- rilcarbonila opcionalmente substituída.
Halogênio é flúor, cloro, bromo ou iodo.
Grupos haloalquila são grupos alquila que são substituídos por um ou mais dos mesmos ou diferentes átomos de halogênio e são, por exemplo, CF3, CF2CI, CF3CH2 ou CHF2CH2.
No contexto do presente relatório descritivo os termos "arila" e "sistema de anel aromático" referem-se aos sistemas de anel que podem ser mono, bi ou tricíclico. Exemplos de tais anéis incluem fenila, naftalenila, an- tracenila, indenila ou fenantrenila. Um grupo arila preferido é fenila. Além disso, os termos "heteroarila", "anel heteroaromático" ou "sistema de anel heteroaromático" referem-se a um sistema de anel aromático contendo pelo menos um heteroátomo e consistindo ou em um anel simples ou em dois ou mais anéis fundidos. Preferivelmente, anéis simples conterão até três e sis- temas bicíclicos até quatro heteroátomos que preferivelmente serão selecio- nados de nitrogênio, oxigênio e enxofre. Exemplos de tais grupos incluem furila, tienila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4- oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, 1,2,5-oxadiazolila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4- tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, piridila, pirimidinila, piridazini- la, pirazinila, 1,2,3-triazinila, 1,2,4-triazinila, 1,3,5-triazinila, benzofurila, ben- zisofurila, benzotienila, benzisotienila, indolila, isoindolila, indazolila, benzoti- azolila, benzisotiazolila, benzoxazolila, benzisoxazolila, benzimidazolila, qui- nolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, naftiri- dinila, benzotriazinila, purinila, pteridinila e indolizinila. Exemplos preferidos de radicais heteroaromáticos incluem piridila, pirimidila, triazinila, tienila, fu- rila, oxazolila, isoxazolila e tiazolila.
Os termos heterociclo e heterociclila referem-se a um anel não- aromático contendo até 10 átomos que incluem um ou mais (preferivelmente um ou dois) heteroátomos selecionados de O, S e N. Exemplos de tais anéis incluem 1,3-dioxolano, tetraidrofurano e morfolina.
Quando presentes, os substituintes opcionais em heterociclila incluem C1-6 alquila e C1-6 haloalquila como também aqueles substituintes opcionais dados acima para uma porção alquila.
Cicloalquila inclui ciclopropila, ciclopentila e cicloexila.
Cicloalquenila inclui ciclopentenila e cicloexenila.
Quando presentes, os substituintes opcionais em cicloalquila ou cicloalquenila incluem C1.3 alquila como também aqueles substituintes opci- onais dados acima para uma porção alquila.
Anéis carbocíclicos incluem grupos arila, cicloalquila e cicloal- quenila.
Quando presentes, os substituintes opcionais em arila ou hete- roarila são independentemente selecionados, de halogênio, nitro, ciano, NCS-, C1-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C-|.6 alcóxi-(Ci-6)alquila, C2-6 alquenila, C2. 6 haloalquenila, C1-6 alquinila, C3-7 cicloalquila (em si opcionalmente substi- tuída por C1-6 alquila ou halogênio), C5.7 cicloalquenila (em si opcionalmente substituída por C1-6 alquila ou halogênio), hidróxi, C-mo alcóxi, C-mo alcóxi(C-|. 10)alcóxi, tri(C1_4)alquil-silil(C1-6)alcóxi, Ci-6 alcoxicarbonil(C-Mo) alcóxi, C-mo haloalcóxi, aril(Ci-4)alcóxi (onde o grupo arila é opcionalmente substituído por halogênio ou C1-6 alquila), C3.7 cicloalquilóxi (onde o grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por Ci.6 alquila ou halogênio), C2-io alquenilóxi, C2.io alquinilóxi, SH, C1-10 alquiltio, C-mo haloalquiltio, aril(Ci^)alquiltio C3.7 cicloalquiltio (onde o grupo cicloalquila é opcionalmente substituído por C1.6 alquila ou halogênio), tri(C-j-4)-alquilsilil(Ci_6)alquiltio, ariltio, C1-6 alquilsulfoni- la, C1-6 haloalquilsulfonila, Ci-6 alquilsulfinila, Ci-6 haloalquilsulfinila, arilsulfo- nila, tri(Ci-4)alquilsilila, arildi(C1_4)-alquilsilila, (Ci^)alquildiarilsilila, triarilsilila, C1-10 alquilcarbonila, H02C, C1.10 alcoxicarbonila, aminocarbonila, Ci.6 alqui- laminocarbonila, di(Ci-6 alquil)-aminocarbonila, N-(Ci-3 alquil)-N-(Ci-3 alcó- xi)aminocarbonila, C1-6 alquilcarbonilóxi, arilcarbonilóxi, di(Ci-6)alquilamino- carbonilóxi, arila (em si opcionalmente substituída por C-|.6 alquila ou halogê- nio), heteroarila (em si opcionalmente substituída por C-|.6 alquila ou halogê- nio), heterociclila (em si opcionalmente substituída por C1-6 alquila ou halo- gênio), arilóxi (onde o grupo arila é opcionalmente substituído por C-i-6 alquila ou halogênio), heteroarilóxi (onde o grupo heteroarila é opcionalmente subs- tituído por C1-6 alquila ou halogênio), heterociclilóxi (onde o grupo heteroci- clila é opcionalmente substituído por C1-6 alquila ou halogênio), amino, C1.6 alquilamino, di(Ci-6)alquilamino, C1-6 alquilcarbonilamino, N-(Ci- 6)alquilcarbonil-N-(Ci-6)alquilamino, arilcarbonila, (onde o grupo arila é opci- onalmente substituído por halogênio ou C-i-6 alquila) ou duas posições adja- centes em um sistema de arila ou heteroarila podem ser ciclizadas para for- mar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, em si opci- onalmente substituído por halogênio ou C-i-6 alquila. Outros substituintes para arila ou heteroarila incluem arilcarbonilamino (onde o grupo arila é substituído por C1-6 alquila ou halogênio), (Ci-6)alquiloxicarbonilamino (Ci. 6)alquiloxicarbonil-N-(Ci-6)alquilamino, ariloxicarbonilamino (onde o grupo arila é substituído por Ci-6 alquila ou halogênio), ariloxicarbonil-N-(Ci. 4)alquilamino, (onde o grupo arila é substituído por C1-6 alquila ou halogênio), arilsulfonilamino (onde o grupo arila é substituído por Ci-6 alquila ou halogê- nio), arilsulfonil-N-(Ci.6)alquilamino (onde o grupo arila é substituído por C-i-e alquila ou halogênio), aril-N-(Ci-5)alquilamino (onde o grupo arila é substituí- do por C1-6 alquila ou halogênio), arilamino (onde o grupo arila é substituído por C-i-6 alquila ou halogênio), heteroarilamino (onde o grupo heteroarila é substituído por Ci-6 alquila ou halogênio), heterociclilamino (onde o grupo heterociclila é substituído por Ci-6 alquila ou halogênio), aminocarbonilamino, C1-6 alquilaminocarbonilamino, di(Ci-6)alquilaminocarbonilamino, arilamino- carbonilamino onde o grupo arila é substituído por C1-6 alquila ou halogênio), aril-N-(Ci-6)alquilaminocarbonilamino onde o grupo arila é substituído por Ci_ 6 alquila ou halogênio), C-|.6 alquilaminocarbonil-N-(Ci^)alquilamino, di(C-|. 6)alquilaminocarbonil-N-(C-i-6)alquilamino, arilaminocarbonil-N-(Ci- 6)alquilamino (onde o grupo arila é substituído por C1-6 alquila ou halogênio) e aril-N-(Ci-6)alquilaminocarbonil-N-(Ci-6)alquilamino (onde o grupo arila é substituído por Ci-6 alquila ou halogênio).
Para porções de grupos fenila, heterociclila e heteroarila substi- tuídos é preferido que um ou mais substituintes sejam independentemente selecionados de halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi(Ci- 6)alquila, Ci-6 alcóxi, Ci-6 haloalcóxi, Ci-6 alquiltio, C-i-e haloalquiltio, Ci-6 al- quilsulfinila, Ci-6 haloalquilsulfinila, Ci-6 alquilsulfonila, Ci-6 haloalquilsulfonila, C2-6 alquenila, C2-e haloalquenila, C2.6 alquinila, C3-7 cicloalquila, nitro, ciano, C02H, Ci-6 alquilcarbonila, Ci-6 alcoxicarbonila, R31R32N ou R33R34NC(0); em que R31, R32, R33 e R34 são, independentemente, hidrogênio ou C-i-6 al- quila. Outros substituintes preferidos são grupos amino, dialquilamino, arila e heteroarila.
Grupos haloalquenila são grupos alquenila que são substituídos por um ou mais dos mesmos ou diferentes átomos de halogênio. É para ser entendido que os substituintes de dialquilamino inclu- em aqueles onde os grupos dialquila juntos com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de cinco, seis ou sete membros que pode conter um ou dois outros heteroátomos selecionados de O, N ou S e que é opcionalmente substituído por um ou dois grupos (Ci-6)alquila inde- pendentemente selecionados. Quando os anéis heterocíclicos são formados juntando dois grupos em um átomo de N, os anéis resultantes são adequa- damente pirrolidina, piperidina, tiomorfolina e morfolina cada um destes pode ser substituído por um ou dois grupos (Ci^)alquila independentemente sele- cionados.
Preferivelmente os substituintes opcionais em uma porção al- quila incluem um ou mais de halogênio, nitro, ciano, H02C, C1-10 alcóxi (em si opcionalmente substituído por C-mo alcóxi), aril(C-i-4)alcóxi, C-mo alquiltio, C1.10 alquilcarbonila, C-mo alcoxicarbonila, C1-6 alquilaminocarbonila, di(Ci-6 alquil)aminocarbonila, (Ci_6)alquilcarbonilóxi, fenila opcionalmente substituí- da, heteroarila, arilóxi, arilcarbonilóxi, heteroarilóxi, heterociclila, heterocicli- lóxi, C3-7 cicloalquila (em si opcionalmente substituída por (Ci-6)alquila ou halogênio), C3.7 cicloalquilóxi, C5.7 cicloalquenila, Ci-6 alquilsulfonila, C^e al- quilsulfinila, tri(Ci-4)alquilsilila, trKC^alquilsiliKCi-^alcóxi, arildKC!. 4)alquilsilila, (C1.4)alquildiarilsilila e triarilsilila.
Preferivelmente os substituintes opcionais em alquenila ou al- quinila incluem um ou mais de halogênio, C3.7 cicloalquila e arila; o grupo arila pode ser opcionalmente substituído por halogênio, C-m alquila, C1-4 al- cóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, NO2, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino.
Um substituinte opcional preferido para heterociclila é Ci-6 alqui- la.
Preferivelmente os substituintes opcionais para cicloalquila in- cluem halogênio, ciano e C1-3 alquila.
Preferivelmente os substituintes opcionais para cicloalquenila incluem C1-3 alquila, halogênio e ciano.
Um grupo de compostos preferidos é aquele da fórmula (IA) que são compostos da fórmula (I) em que Y é uma ligação simples, C=0, C=S ou S(0)q onde q é 0, 1 ou 2; R1 é hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, alcoxicarbonila opcionalmente substituída, alquilcarbonila opcionalmente substituída, aminocarbonila, alquilaminocarbonila opcionalmente substituída, dialquilaminocarbonila opcionalmente substituída, arila opcionalmente subs- tituída, heteroarila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substi- tuído, arilóxi opcionalmente substituído, heteroarilóxi opcionalmente substi- tuído, heterociclilóxi opcionalmente substituído, ciano, alquenila opcional- mente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloalquila opcio- nalmente substituída, cicloalquenila opcionalmente substituída, formila, hete- rociclila opcionalmente substituída, alquiltio opcionalmente substituído ou NR13R14 onde R13 e R14 são independentemente hidrogênio, alquila opcio- nalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcional- mente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída; R e R são independentemente hidrogênio, halogênio, ciano, alquila opcionalmente substituída, alcóxi opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída ou C(0)NR15R16 onde R15 e R16 são independentemente hidrogênio, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opci- onalmente substituída ou heterociclila opcionalmente substituída, ou R e R juntos são =0, ou R2 e R3 juntos com os átomos ao quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico ou carbocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros; cada R4 é independentemente halogênio, nitro, ciano, C-ι-β alquila opcionalmente substituída, C2-6 alquenila opcionalmente substituída, C2-6 alquinila opcional- mente substituída, alcoxicarbonila opcionalmente substituída, alquilcarbonila opcionalmente substituída, alquilaminocarbonila opcionalmente substituída, dialquilaminocarbonila opcionalmente substituída, C3.7 cicloalquila opcional- mente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcional- mente substituída, heterociclila opcionalmente substituída, alcóxi opcional- mente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, heteroarilóxi opcional- mente substituído, alquiltio opcionalmente substituído ou R19R20N onde R19 e R20 são, independentemente, hidrogênio, C-ι-β alquila, C3-7 cicloalquila, C3-6 alquenila, C3.6 alquinila, C3-7 cicloalquil(Ci.4)alquila, C2-6 haloalquila, al- cóxi(Ci-6)alquila, Ci-6 alcoxicarbonila ou R19 e R20 juntos com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um anel heterocíclico de cinco, seis ou sete membros que pode conter um ou dois outros heteroátomos seleciona- dos de O, N ou S e que pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos C1-6 alquila, ou 2 grupos adjacentes R4 juntos com os átomos de car- bono ao quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico ou carbocí- clico de 4, 5, 6 ou 7 membros que podem ser opcionalmente substituído por halogênio; n é 0, 1, 2, 3 ou 4; R8 é alquila opcionalmente substituída, alque- nila opcionalmente substituída, alquinila opcionalmente substituída, cicloal- quila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, alcóxi opci- onalmente substituído, arilóxi opcionalmente substituído, alcoxicarbonila op- cionalmente substituída, alquilcarbonila opcionalmente substituída ou alque- nilcarbonila opcionalmente substituída; R9 e R10 são independentemente hi- drogênio, halogênio, alquila opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída ou R9 e R10 juntos formam um grupo -CH2-, -CH=CH- ou - CH2CH2-; ou sais ou N-óxidos destes.
Outro grupo de compostos preferidos é aquele da fórmula (IB) que são compostos da fórmula (I) em que Y é uma ligação simples, C=0 ou S(0)q onde q é 0, 1 ou 2; R1 é hidrogênio, C-i-s alquila, Ci_6 haloalquila, C-i-e cianoalquila, C3-7 cicloalquil(Ci_6)alquila, C5.6 cicloalquenil(C-i-6)alquila, C-|.6 alcóxi (Ci-6)alquila, C3-6 alquenilóxi (Ci-6)alquila, C3-6 alquinilóxi (Ci.6)alquila, arilóxi(Ci-6)alquila, C1-6 carboxialquila, Cm alquilcarbonil(Ci^)alquila, C2.6 alquenilcarbonil(Ci.6)alquila, C2-6 alquinilcarbonil(Ci-6)alquila, C1-6 alcoxicar- bonil(Ci-6)alquila, C3.6 alqueniloxicarbonil(CM)alquila, C3-6 alquiniloxicarbo- nil(Ci-6)alquila, ariloxicarbonil(Ci-6)alquila, Cm alquiltio(Ci_6)alquila, Ci-6 al- quilsulfinil(Ci.6)alquila, Cm alquilsulfonil(Ci-6)alquila, aminocarbonil(Ci- 6)alquila, C1-6 alquilaminocarbonil(Ci-6)alquila, di(Ci-6)alquilaminocarbonil(Ci. 6)alquila, fenil(C1.4)alquila (em que o grupo fenila pode ser opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, C1.4 alcóxi, Cm haloalquila, C1-4 halo- alcóxi, CN, N02i arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroaril(Ci- 4)alquila (em que 0 grupo heteroarila pode ser substituído por halogênio, ni- tro, ciano, Ci.6 alquila, C1-6 haloalquila, Cm alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), hetero- ciclil(Ci-4)alquila (em que o grupo heterociclila pode ser substituído por halo- gênio, ciano, C-i-6 alquila, Cm haloalquila, Cm alcóxi ou Cm haloalcóxi), Ci.6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonila, aminocarbonila, Cm alquilaminocarbo- nila, di(Ci-6)alquil-aminocarbonila, fenila (opcionalmente substituída por ha- logênio, Cm alquila, Cm alcóxi, C-m haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroarila (opcionalmente subs- tituída por halogênio, nitro, ciano, C-m alquila, C1-6 haloalquila, C-m alcóxi ou Cm haloalcóxi), C1-6 alcóxi, Ci.6 haloalcóxi, arilóxi (em que o grupo arila pode ser opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilami- no), heteroarilóxi (em que o grupo heteroarila pode ser opcionalmente subs- tituído por halogênio, nitro, ciano, C-m alquila, Cm haloalquila, Cm alcóxi ou Cm haloalcóxi), ciano, C2-6 alquenila, C2-6 haloalquenila, C2-6 cianoalquenila, aminocarbonil-(C2.6)alquenila, Cm alquilaminocarbonil(C2-6)alquenila, di(Ci_ 6)alquilaminocarbonil(C2-6) alquenila, fenil(C2-4)alquenila, (em que o grupo fenila pode ser opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), C2-6 alquinila, aminocarbonil(C2-6)-alquinila, Cm alquilamino- carbonil(C2-6)-alquinila, di(CM)alquilaminocarbonil(C2-6)alquinila, C3.7 cicloal- quila, C3.7 halocicloalquila, C3-7 cianocicloalquila, Ci-3 alquil(C3_7)cicloalquila, Cm alquil(C3.7)halocicloalquila, C5.6 cicloalquenila, formila, heterociclila (op- cionalmente substituída por halogênio, nitro, ciano, Cm alquila, C1-6 haloal- quila, C1.6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), Cm alquiltio, ou R13R14N onde R13 e R14 são independentemente hidrogênio, COR40, C-i-6 alquila, arila (opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila, Cm alcóxi, C1.4 haloalquila, C1-4 halo- alcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroarila (opci- onalmente substituída por halogênio ou C1-3 alquila) ou R13 e R14 juntos com o átomo de N ao qual eles estão ligados formam um grupo -N=C(R41)- NR42R43 onde R41, R42 e R43 são independentemente H ou C1-4 alquila inferi- or; R2 e R3 são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou ciano; cada R4 é independentemente halogênio, nitro, ciano, Ci-8 alquila, Cm haloalquila, Cm cianoalquila, C3.7 cicloalquil(CM)alquila, Ci. 6 alcóxi(Ci.6)alquila, Ci-6 alcoxicarbonil(Ci-6)alquila, Ci-6 alquilcarbonil(Ci- 6)alquila, Ci.6 alquilaminocarbonil(Ci.6)alquila, di(Ci-6)alquilaminocarbonil(C-i- 6)alquila, fenil(CM)alquila (em que o grupo fenila pode ser opcionalmente substituído por halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, Cm halo- alcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroariKC!. 6)alquila (em que o grupo heteroarila grupo é opcionalmente substituído por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1-6 halo- alcóxi), C2-6 alquenila, C2-e haloalquenila, C2-e alquinila, Cm alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonila, Cm alquilaminocarbonila, di(Ci-6)alquilaminocarbonila, C3-7 cicloalquila, fenila (opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroarila (opcionalmente substituída por halogênio, nitro, ciano, Cm alquila, Cm haloalquila, C-m alcóxi ou Cm haloalcóxi), Cm alcóxi, Cm haloalcóxi, arilóxi (onde o grupo arila é opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino) ou heteroarilóxi (onde o grupo he- teroarila é opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dial- quilamino); n é 0, 1, 2, 3 ou 4; R8 é Cmo alquila opcionalmente substituída por Cm alcóxi, halogênio, fenila (em si opcionalmente substituída por opcio- nalmente substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroa- rila (em si opcionalmente substituída por halogênio, Cm alquila ou Cm alcó- xi), C2-6 alquenila opcionalmente substituída por C1-6 alcóxi, halogênio ou fenila (em si opcionalmente substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcó- xi, Cm haloalquila, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), C2.6 alquinila opcionalmente substituída por Cm alcóxi, halogênio ou fenila (em si opcionalmente substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloal- quila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino) ou -C(R51)(R52)-[CR53-CR54]z-R55 onde z é 1 ou 2, R51 e R52 são cada um inde- pendentemente H, halo, ou Ci-2 alquila, R53 e R54 são cada um independen- temente H, halogênio, Cm alquila ou Cm haloalquila e R55 é arila (opcional- mente substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, C-i- 4 haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino) ou heteroa- rila (opcionalmente substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilami- no); R9 e R10 são independentemente hidrogênio, Ci-2 alquila ou halogênio; R40 é H, Ci-6 alquila, C-|.6 haloalquila, Ci.6 alcóxi, Ci.6 haloalcóxi, fenóxi (em que o grupo fenila pode ser opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroa- rila, amino ou dialquilamino), fenila (opcionalmente substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, hete- roarila, amino ou dialquilamino), heteroarila (opcionalmente substituída por halogênio, Cm alquila ou Cm alcóxi), heteroarilóxi (em que o grupo heteroa- rila pode ser opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila ou Cm alcóxi) ou NR44R45 onde R44 e R45 são independentemente Cm alquila (opci- onalmente substituída por halogênio, nitro, ciano, Cm haloalquila, Cm alcóxi ou Cm haloalcóxi), fenila (opcionalmente substituída por halogênio, Cm al- quila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino) ou heteroarila (opcionalmente substituída por halo- gênio, nitro, ciano, Cm alquila, Cm haloalquila, Cm alcóxi ou Cm haloalcóxi) e sais ou N-óxidos destes.
Um outro grupo de compostos preferidos é aquele da fórmula (IC) que são compostos da fórmula (I) em que Y é uma ligação simples, C=0 ou S(0)q onde q é 0, 1 ou 2; R1 é hidrogênio, Ci.8 alquila, Ci-6 haloalquila, Ci. 6 cianoalquila, C3.7 cicloalquil(Ci^)alquila, C5-6 cicloalquenil(Ci-6)alquila, Ci-6 alcóxi(Ci-6)alquila, C3-6 alquenilóxi(Ci-6)alquila, C3-6 alquinilóxi(Ci-6)alquila, arilóxi(Ci-6)alquila, Ci.6 carboxialquila, Ci-6 alquilcarbonil(Ci.6)alquila, C2-6 alquenilcarbonil(Ci-6)alquila, C2-6 alquinilcarbonil(Ci-6)alquila, Ci-6 alcoxicar- bonil(C-i-6)alquila, C3.6 alqueniloxicarbonil(Ci.6)alquila, C3-6 alquiniloxicarbo- nil(Ci-6)alquila, ariloxicarbonil(Ci-6)alquila, C1.6 alquiltio(Ci-6)alquila, Ci-6 al- quilsulfinil(Ci.6)alquila, alquilsulfonil(Ci_6)alquila, aminocarboniKCn. 6)alquila, Ci-6 alquilaminocarbonil(Ci.6)alquila, di(Ci.6)alquilamino-carbonil(Ci- 6)alquila, fenil(Ci^)alquila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, nitro, ciano, Ci.6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), heteroaril(Ci^)alquila (em que o grupo heteroarila pode ser substituído por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, Ci.6 haloalquila, Ci.6 alcó- xi ou Ci-6 haloalcóxi), heterociclil(Ci-4)alquila (em que o grupo heterociclila pode ser substituído por halogênio, ciano, Ci-e alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou Ci-6 haloalcóxi), Ci-6 alcoxicarbonila, Ci.6 alquilcarbonila, aminocar- bonila, C1-6 alquilaminocarbonila, di(Ci-6)alquilaminocarbonila, fenila (opcio- nalmente substituída por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C-i-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), heteroarila (opcionalmente substituída por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ci.6 alcóxi ou C1-6 halo- alcóxi), C1.6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, arilóxi (em que o grupo arila pode ser op- cionalmente substituído por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, Ci-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), heteroarilóxi (em que o grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído por halogênio, nitro, ciano, C-|.6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), ciano, C2-6 alquenila, C2-6 ha- loalquenila, C2-6 cianoalquenila, aminocarbonil(C2-6)alquenila, C1-6 alquilami- nocarbonil(C2-6)alquenila, di(Ci-6)alquilaminocarbonil(C2.6)alquenila, fenil(C2. 4)alquenila, (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halo, ni- tro, ciano, C1-6 alquila, C-|.6 haloalquila, C-ι-β alcóxi ou Ci.6 haloalcóxi), C2.e alquinila, aminocarbonil(C2.6)-alquinila, Ci_6 alquilaminocarbonil(C2-6)alquinila, di(Ci-6)alquilaminocarbonil(C2-6)alquinila, C3.7 cicloalquila, C3.7 halocicloal- quila, C3-7 cianocicloalquila, C1.3 alquil(C3-7)cicloalquila, C1.3 alquil-(C3- 7)halocicloalquila, C5.6 cicloalquenila, formila, heterociclila (opcionalmente substituída por halogênio, nitro, ciano, Ci-6 alquila, C-t-6 haloalquila, Ci-6 alcó- xi ou C1-6 haloalcóxi), Ci.8 alquiltio, ou R13R14N onde R13 e R14 são indepen- dentemente hidrogênio, C1-6 alquila, arila (opcionalmente substituída por ha- logênio, C1-3 alquila, nitro, ciano, C1.3 haloalquila, C1.6 alcóxi ou C1-6 haloal- cóxi) ou heteroarila (opcionalmente substituída por halogênio ou C1.3 alquila); R2 e R3 são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ci-6 alcóxi ou ciano; cada R4 é independentemente halogênio, nitro, ciano, C-|.8 alquila, C1-6 haloalquila, C-|,6 cianoalquila, C3.7 cicloalquil(Ci.6)alquila, C1-6 alcóxi(Ci-6)alquila, C1-6 alcoxicarbonil(Ci-6)alquila, C1-6 alquilcarbonil(C-|. 6)alquila, C1-6 alquilaminocarbonil(Ci-6)alquila, dKC^eíalquilaminocarbonil^Ci- 6)alquila, fenil(Ci-6)alquila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, nitro, ciano, C-i-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou Ci.6 haloalcóxi), heteroaril(Ci-6)alquila (em que o grupo heteroarila é opcional- mente substituído por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C-i-6 haloalcóxi), C2-6 alquenila, C2-6 haloalquenila, C2-6 alquini- la, Ci-6 alcoxicarbonila, C-i-6 alquilcarbonila, Ci.6 alquilaminocarbonila, di(Ci. 6)alquilaminocarbonila, C3.7 cicloalquila, fenila (opcionalmente substituída por halogênio, nitro, ciano, C-ι-β alquila, Ci.6 haloalquila, C-|.6 alcóxi ou Ci.6 halo- alcóxi), heteroarila (opcionalmente substituída por halogênio, nitro, ciano, C-i- 6 alquila, Ci.6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), C-|.8 alcóxi, Ci.8 ha- loalcóxi, arilóxi (onde o grupo arila é opcionalmente substituído por halogê- nio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C-|.6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi) ou heteroarilóxi (onde o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1-6 halo- alcóxi); n é 0, 1, 2, 3 ou 4; R8 é C-mo alquila opcionalmente substituída por C1-6 alcóxi, halogênio ou fenila (em si opcionalmente substituída por halogê- nio, C1-4 alquila ou C1-4 alcóxi), C2-e alquenila opcionalmente substituída por C1-6 alcóxi, halogênio ou fenila (em si opcionalmente substituída por halogê- nio, C-i-4 alquila ou C-m alcóxi) ou C2-6 alquinila opcionalmente substituída por C1-6 alcóxi, halogênio ou fenila (em si opcionalmente substituída por halogê- nio, C-Μ alquila ou C1-4 alcóxi); R9 e R10 são independentemente hidrogênio, C1-2 alquila ou halogênio; e sais ou N-óxidos destes.
Outro grupo de compostos preferidos é aquele da fórmula (ID) que são compostos da fórmula (I) em que Y é uma ligação simples ou C=0; R1 é hidrogênio, C-i-8 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 cianoalquila, C3.7 cicloal- quil(Ci-6)alquila, C5-6 cicloalquenil(Ci-6)alquila, C1-6 alcóxi(Ci-6)alquila, C3.6 alquenilóxi(Ci«)alquila, C3.6 alquinilóxi(C-|.6)alquila, arilóxi(Ci.6)alquila, Ci-6 carboxialquila, C1-6 alquilcarbonil(Ci-6)alquila, C2-6 alquenilcarbonil-(C-i. 6)alquila, C2-6 alquinilcarbonil(Ci^)alquila, C1-6 alcoxicarbonil(C-i-6)alquila, C3-6 alqueniloxicarbonil(Ci-6)alquila, C3-6 alquiniloxicarbonil(Ci-6)alquila, ariloxicar- bonil(Ci.6)alquila, C^ alquiltio(Ci^)alquila, C^e alquilsulfiniKC^alquila, C^e alquilsulfonil(Ci-6)alquila, aminocarbonil(Ci-6)alquila, C1-6 alquilaminocarbo- nil(Ci-6)alquila, di(Ci.6)alquilaminocarbonil(Ci.6)alquila, fenil(Ci^)alquila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, C-m alquila, C1-4 alcóxi, C-μ haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroaril (Ci^)alquila (em que pode ser o grupo heteroa- rila substituída por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, Ci-e alcóxi ou C-i-6 haloalcóxi), heterociclil(Ci-4)alquila (em que o grupo heteroci- clila pode ser substituído por halogênio, ciano, C1-6 alquila, Ci.6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonila, ami- nocarbonila, C1-6 alquilaminocarbonila, di(Ci-6)alquilaminocarbonila, fenila (opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 halo- alquila, C1-4 haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroarila (opcionalmente substituída por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alqui- la, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), C-i-6 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, arilóxi (em que o grupo arila pode ser opcionalmente substituído por halogê- nio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroarilóxi (em que o grupo heteroa- rila pode ser opcionalmente substituído por halogênio, nitro, ciano, Ci-6 al- quila, C1-6 haloalquila, Ci-6 alcóxi ou C^e haloalcóxi), ciano, C2-6 alqueniia, C2- 6 haloalquenila, C2-e cianoalquenila, aminocarbonil-(C2-6)alquenila, Ci. 6alquilaminocarbonil(C2-6)alquenila, di(Ci-6)alquilaminocarbonil(C2-6)aiquenila, fenil(C2-4)alquenila, (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, C1-4 alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), C2-e alquinila, aminocarbonil(C2. 6)alquinila, Cm alquilaminocarbonil(C2-6)alquinila, di(Ci-6)alquilaminocarbo- nil(C2.6)alquinila, C3.7 cicloalquila, C3-7 halocicloalquila, C3-7 cianocicloalquila, C1-3 alquil(C3-7)cicloalquila, C1-3 alquil-(C3-7)halocicloalquila, C5.6 cicloalque- nila, formila, heterociclila .(opcionalmente substituída por halogênio, nitro, ciano, Cm alquila, Cm haloalquila, C1-6 alcóxi ou Cm haloalcóxi), Cm alquil- tio, ou R13R14N onde R13 e R14 são independentemente hidrogênio, COR40, C1-6 alquila, arila (opcionalmente substituída por halogênio, C1-3 alquila, nitro, ciano, Cm haloalquila, Cm alcóxi ou Cm haloalcóxi), heteroarila (opcional- mente substituída por halogênio ou C1-3 alquila); R2 e R3 são independente- mente hidrogênio ou metila, preferivelmente ambos hidrogênio; cada R4 é independentemente halogênio, nitro, ciano, Cm alquila, Cm haloalquila, Cm cianoalquila, C3-7 cicloalquil(CM)alquila, Cm alcóxi(CM)alquila, Cm alcoxi- carbonil(Ci.6)alquila, Cm alquilcarbonil(CM)alquila, Cm alquilaminocarbo- nil(Ci.6)alquila, di(Ci.6)alquilaminocarbonil(Ci-6)alquila, fenil(Ci.6)alquila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroaril-(C1.6)alquila (em que o grupo heteroarila grupo é opcionalmente substituído por halogênio, nitro, ciano, Cm alquila, Cm halo- alquila, Cm alcóxi ou Cm haloalcóxi), C2.e alquenila, C2-6 haloalquenila, C2.6 alquinila, Cm alcoxicarbonila, Cm alquilcarbonila, Cm alquilaminocarbonila, di(Ci-6)alquilaminocarbonila, C3.7 cicloalquila, fenila (opcionalmente substi- tuída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroarila (opcional- mente substituída por halogênio, nitro, ciano, Cm alquila, Cm haloalquila, Cm alcóxi ou Cm haloalcóxi), Cm alcóxi, Cm haloalcóxi, arilóxi (onde o gru- po arila é opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dial- quilamino) ou heteroarilóxi (onde o grupo heteroarila é opcionalmente subs- tituído por halogênio, nitro, ciano, Cm alquila, Cm haloalquila, Cm alcóxi ou Ci-6 haloalcóxi); n é 0, 1, 2, 3 ou 4; R8 é Cm0 alquila opcionalmente substi- tuída por Ci-6 alcóxi, halogênio, fenila (em si opcionalmente substituída por halogênio, Cm alquila ou C1-4 alcóxi), heteroarila (em si opcionalmente subs- tituída por halogênio, C1.4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino); ou -C(R51)(R52)- [CR53=CR54]z R55 onde z é 1 ou 2, R51 e R52 são cada um independente- mente H, halo ou C1-2 alquila, R53 e R54 são cada um independentemente H, halogênio, Cm alquila ou Cm haloalquila e R55 é arila (opcionalmente subs- tituída por halogênio, Cm alquila, C-m alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino) ou heteroarila (opcio- nalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino); R9 e R10 são ambos hidrogênio; R40 é H, C-m alquila, C-m haloalquila, Cm alcóxi, Cm haloalcóxi, fenóxi (em que o grupo fenila pode ser opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), fenila (opcionalmente subs- tituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, C-m haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroarila (opcional- mente substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, C-i. 4 haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino) ou heteroa- rilóxi (opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilami- no) e sais ou N-óxidos destes.
Ainda outro grupo de compostos preferidos é aquele da fórmula (IE) que são compostos da fórmula (I) em que Y, R1, R2, R3, R4, R8 e n são como definidos para os compostos da fórmula IC; R9 e R10 são independen- temente hidrogênio, C1-2 alquila ou halogênio, e preferivelmente todos são hidrogênio; e sais ou N-óxidos destes.
Um outro grupo de compostos preferidos é aquele da fórmula (SE) que são compostos da fórmula (I) em que Y, R1, R4, R8, R9, R10 β n são como definidos para os compostos da fórmula (IE) e R2 e R3 são indepen- dentemente hidrogênio, halogênio, C-m alquila, C1-2 haloalquila, C1-2 alcóxi, ciano, ou R2 e R3 são juntos =0, ou R2 e R3 juntos com os átomos ao quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico ou carbocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros; e sais ou N-óxidos destes.
Ainda outro grupo de compostos preferidos é aquele da fórmula (IG) que são compostos da fórmula (I) em que Y, R1, R2, R3, R8, R9, R10 e n são como definidos para os compostos da fórmula (IF) e cada R4 é indepen- dentemente halogênio, nitro, ciano, C-i-e alquila, C1-6 haloalquila, C-i-6 ciano- alquila, C3-7 cicloalquil(C-i-6)alquila, C1-6 alcóxi(Ci-6)alquila, C1-6 alcoxicarbo- nil(Ci-6)alquila, C1.6 alquilcarbonil(C-i-6)alquila, C1-6 alquilaminocarbonil(Ci- 6)alquila, di(Ci-6)alquilaminocarbonil(Ci-6)alquila, fenil(Ci-6)alquila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, C1-6 alquila, C-ι-β al- cóxi, C1-6 haloalquila, C-m haloalcóxi, CN, ou N02), heteroariKC^alquila (em que o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por halogênio, nitro, ci- ano, C1-6 alquila, C-i-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C-ι-β haloalcóxi), C2-6 alque- nila, C2.6 haloalquenila, C2.6 alquinila, C^e alcoxicarbonila, C^e alquilcarboni- la, C1-6 alquilaminocarbonila, di(Ci-6)alquil-aminocarbonila, C3.7 cicloalquila, fenila (opcionalmente substituída por halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C-i-6 haloalquila, C-m haloalcóxi, CN, ou N02), heteroarila (opcionalmente substi- tuída por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C^b haloalcóxi), Cm alcóxi, Cm haloalcóxi, arilóxi (onde 0 grupo arila é opci- onalmente substituído por halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, ou N02) ou heteroarilóxi (onde o grupo heteroarila é op- cionalmente substituído por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloal- quila, C1-6 alcóxi ou Ci-6 haloalcóxi); e sais ou N-óxidos destes.
Um outro grupo de compostos preferidos é aquele da fórmula 1 2 3 1-^8 ^0 (IG') que são compostos da fórmula (I) em que Y, R,R,R,R,R,R en são como definidos para os compostos da fórmula (IB) e cada R4 é indepen- dentemente halogênio, nitro, ciano, C1-8 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 ciano- alquila, C3-7 cicloalquil(Ci-6)alquila, C1-6 alcóxi(Ci-6)alquila, Cm alcoxicarbo- nil(Ci-6)alquila, Cm alquilcarbonil(Ci-6)alquila, Ci-6alquilaminocarbonil(Ci- 6)alquila, di(Ci-6)alquilaminocarbonil(Ci-6)alquila, fenil(Ci^)alquila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, C1-4 al- cóxi, C-μ haloalquila, C-m haloalcóxi, CN, NO2, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroaril(Ci-6)alquila (em que o grupo heteroarila é opcio- nalmente substituído por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C^e alcóxi ou C-,-β haloalcóxi), C2-6 alquenila, C2-6 haloalquenila, C2.6 alquini- la, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonila, C1-6 alquilaminocarbonila, di(Ci_ 6)alquilaminocarbonila, C3-7 cicloalquila, fenila (opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C-m haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroarila (opcionalmente subs- tituída por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1.6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou Ci-6 haloalcóxi), C-,.8 alcóxi, Ci-8 haloalcóxi, fenóxi (onde o grupo fenila é op- cionalmente substituído por halogênio, C1-4 alquila, C-m alcóxi, C-m haloal- quila, C1-4 haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino) ou heteroarilóxi (onde o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por halo- gênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C-i-6 alcóxi ou C1-6 haloalcó- xi); e sais ou N-óxidos destes.
Outro grupo de compostos preferidos são aqueles da fórmula (IH) que são compostos da fórmula (I) em que R2, R3, R4, R8, R9, R10 e n sãc como definidos para os compostos da fórmula (IG) e Y é uma ligação sim- ples ou C=0; R1 é Ci-e alquila, Ci-6 haloalquila, Ci-6 cianoalquila, C3-7 cicloal- quil(Ci-6)alquila, C5.6 cicloalquenil(Ci-6)alquila, Ci-6 alcóxi(Ci-6)alquila, C3-6 alquenilóxi(Ci.6)alquila, C3-e alquinilóxi(Ci-6)alquila, arilóxi(Ci-6)alquila, C-m carboxialquila, C1-6 alquilcarbonil(Ci-6)alquila, C2-6 alquenilcarbonil(Ci. 6)alquila, C2.6 alquinilcarbonil(Ci-6)alquila, Ci.6 alcoxicarbonil(Ci-6)alquila, C3-e alqueniloxicarbonil(Ci-6)alquila, C3-e alquinil-oxicarbonil(Ci^)alquila, ariloxi- carbonil(Ci-6)alquila, C1-6 alquiltio(Ci^)alquila, C-ι-β alquilsulfinil(Ci-6)alquila, Ci-6 alquilsulfonil(Ci-6)alquila, aminocarbonil(Ci-6)alquila, C-m alquilaminocar- bonil(Ci-6)alquila, di(Ci-6)alquilaminocarbonil(Ci-6)alquila, fenil(Ci-4)alquila (em que 0 grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, C-m al- quila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, ou N02), heteroaril(Ci. 4)alquila (em que o grupo heteroarila pode ser substituído por halogênio, ni- tro, ciano, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, Cm alcóxi ou Cm haloalcóxi), hetero- ciclil(Ci-4)alquila (em que o grupo heterociclila pode ser substituído por halo- gênio, ciano, C1-6 alquila, C-i-6 haloalquila, C-i-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), C1-6 alcoxicarbonila, C-i-6 alquilcarbonila, aminocarbonila, C-i-6 alquilaminocarbo- nila, di(Ci-6)alquilaminocarbonila, fenila (opcionalmente substituída por halo- gênio, Ci_6 alquila, Ci-6 alcóxi, Ci-6 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, ou N02), heteroarila (opcionalmente substituída por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alqui- la, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, arilóxi (onde o grupo arilila pode ser opcionalmente substituído halogênio, Ci-6 alquila, C1-6 alcóxi, C-i-e haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, ou Ν02), ciano, C2-6 alquenila, C2-6 haloalquenila, C2-6 cianoalquenila, aminocarbonil(C2. 6)alquenila, C1-6 alquilaminocarbonil(C2-6)-alqueniia, di(C-i-6)alquil- aminocarbonil(C2-6)alquenila, fenil(C2-4)alquenila, (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído halogênio, C1-6 alquila, C-|.6 alcóxi, Ci.6 haloalqui- la, C1-4 haloalcóxi, CN, ou N02), C2.6 alquinila, aminocarbonil(C2-6)alquinila, alquilaminocarbonil(C2-6)alquinila, di(Ci-6)alquilamino-carbonil(C2-6)alquinila, C3-7 cicloalquila, C3.7 halocicloalquila, C3-7 cianocicloalquila, C1-3 alquil(C3.7)- cicloalquila, C1.3 alquil(C3.7)halocicloalquila, C5.6 cicloalquenila, formila, hete- rociclila (opcionalmente substituída por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou Ci.6 haloalcóxi), C1-8 alquiltio ou R13R14N onde R13 e R14 são independentemente hidrogênio, C1-6 alquila, arila (opcional- mente substituída por halogênio, C1-6 alquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalquila, C-i. 4 haloalcóxi, CN, ou N02) ou heteroarila (opcionalmente substituída por ha- logênio ou C1-3 alquila); e sais ou N-óxidos destes.
Outro grupo de compostos preferidos é aqueles da fórmula (IH*) que são compostos da fórmula (I) em que R2, R3, R4, R8, R9, R10 e n são como definidos para os compostos da fórmula (IG’> e R1 é C1-8 alquila, C^ haloalquila, C1-6 cianoalquila, C3-7 cicloalquil(C-i-6)alquila, C5-6 cicloalque- niKCi-eíalquila, Ci_6 alcóxiíC^alquila, C3-6 alquenilóxi(Ci^)alquila, C3-6 alqui- nilóxi(Ci.6)alquila, arilóxKC^alquila, C-|.6 carboxialquila, alquilcarbo- nil(Ci.6)alquila, C2-e alquenilcarboniKC^alquila, C2-e alquinilcarboniKC^ 6)alquila, Ci-6 alcoxicarbonil(C1-6)alquila, C3-6 alqueniloxicarboniKC^alquila, C3-6 alquiniloxicarboniKC^alquila, ariloxicarbonil(Ci-6)alquila, C1-6 alquil- tio(Ci-6)alquila, Ci-6 alquilsulfinil(Ci.6)alquila, C^e alquilsulfonil(C1_6)alquila, aminocarbonil(Ci-6)alquila, Ci-β alquilamino-carbonil(CM)alquila, di(Ci_ 6)alquilaminocarbonil(Ci-6)alquila, fenil(Ci-4)alquila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloal- quiia, C1-4 haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroaril-(Ci-4)alquila (em que o grupo heteroarila pode ser substituído por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou Cm halo- alcóxi), heterociclil(Ci-4)alquila (em que o grupo heterociclila pode ser subs- tituído por halogênio, ciano, Cm alquila, C-i-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), C1.6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonila, aminocarbonila, C1-6 alquilaminocarbonila, di(CM)alquilaminocarbonila, fenila (opcionalmente substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm halo- alcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroarila (opci- onalmente substituída por halogênio, nitro, ciano, Cm alquila, Cm haloal- quila, C1-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), C-m alcóxi, C-m haloalcóxi, arilóxi (onde o grupo arila pode ser opcionalmente substituído por halogênio, nitro, ciano, C-m alquila, Cm haloalquila, Cm alcóxi ou Cm haloalcóxi), ciano, C2-6 alque- nila, C2.6 haloalquenila, C2.6 cianoalquenila, aminocarbonil(C2.6)alquenila, Ci- 6-alquilaminocarbonil(C2.6)-alquenila, di(Ci.6)alquil-aminocarbonil(C2.6)alque- niia, fenil(C2-4)alquenila, (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), C2-6 alquinila, aminocarbo- nil(C2-6)alquinila, alquilaminocarbonil(C2-6)alquinila, di(CM)alquilamino- carbonil(C2-6)alquinila, C3-7 cicloalquila, C3-7 halocicloalquila, C3-7 cianociclo- alquila, C1-3 alquil(C3-7)cicloalquila, Cm alquil(C3-7)halocicloalquila, C5-6 ciclo- alquenila, formila, heterociclila (opcionalmente substituída por halogênio, nitro, ciano, Cm alquila, Cm haloalquila, Cm alcóxi ou Cm haloalcóxi), Cm alquiltio ou R13R14N onde R13 e R14 são independentemente hidrogênio, Cm alquila, COR40, onde Cm alquilcarbonilamino, feniloxicarbonilamino (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), amino, Cm alquilamino, fenilamino (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloal- quila, C-μ haloalcóxi, CN, N02) arila, heteroarila, amino ou dialquilamino) e sais ou N-óxidos destes.
Um outro grupo de compostos preferidos é aquele da fórmula (IJ) que são compostos da fórmula (I) em que Y, R1, R2, R3, R4, R9. R1° e n são como definidos para os compostos da fórmula (IH) e R8 é C1-10 alquila opcionalmente substituída por C1-6 alcóxi, halogênio ou fenila (em si opcio- nalmente substituída por halogênio, C-m alquila ou Cm alcóxi), C2-6 alquenila opcionalmente substituída por C1-6 alcóxi, halogênio ou fenila (em si opcio- nalmente substituída por halogênio, C-m alquila ou Cm alcóxi) ou C2.6 alqui- nila opcionalmente substituída por C-m alcóxi, halogênio ou fenila (em si op- cionalmente substituída por halogênio, Cm alquila ou Cm alcóxi), e sais ou N-óxidos destes.
Um outro grupo de compostos preferidos é aqueles da fórmula (IJ') que são compostos da fórmula (I) em que Y, R1, R2, R3, R4, R9. R10 e n são como definidos para os compostos da fórmula (IH') e R8 é Ci_6 alquila opcionalmente substituída por fenila ou heteroarila (os grupos fenila e hete- roarila são opcionalmente substituídos por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dial- quilamino); ou -C(R51)(R52)-[CR53=CR54]z-R55 onde z é 1 ou 2, R51 e R52 são cada um independentemente H, halo ou Ci-2 alquila, R53 e R54 são cada um independentemente H, halogênio, Cm alquila ou Cm haloalquila e R é arila substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm halo- alcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino, ou heteroarila substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm halo- alcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino.
Grupo ainda mais preferido de compostos é aqueles da fórmula (IK), que são compostos da fórmula (I) em que Y é uma ligação simples, C=0 ou S(0)q onde q é 0, 1 ou 2; R1 é C1-8 alquila, C-m haloalquila, C-m cia- noalquila, C3-7 cicloalquil(C-i-6)alquila, C-m alcóxi(C-i-6)alquila, C3-6 alquenilóxi- (Ci-e)alquila, C3.6 alquinilóxi(Ci.6)alquila, arilóxi(C-|.6)alquila, C-m carboxial- quila, Ci-6 alquilcarbonil(Ci.6)alquila, C2.6 alquenilcarbonil(Ci.6)alquila, C2.6 alquinilcarbonil(Ci-6)alquila, C1-6 alcoxicarbonil(Ci-6)alquila, C3-6 alqueniloxi- carbonil(Ci-6)alquila, C3-e alquiniloxicarbonil(Ci-6)alquila, ariloxicarbonil(Ci. 6)alquila, C1-6 alquiltio(Ci-6)alquila, C-m alquilsulfinil(Ci-6)alquila, C1-6 al- quilsulfonil(Ci-6) alquila, aminocarbonil(Ci-6)alquila, C1-6 alquilaminocarbo- nil(Ci-6)alquila, di(Ci-6)alquilaminocarbonil(Ci_6)alquila, fenil(Ci-4)alquila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, Cm haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), heteroaril(C-|. 4)alquila (em que o grupo heteroarila pode ser substituído por halogênio, ni- tro, ciano, C1-6 alquila, Cm haloalquila, C-i-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), hetero- ciclil(Ci-4)alquila, (em que o grupo heterociclila pode ser substituído por ha- logênio, ciano, C-i-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou Cm haloalcóxi), fenila (opcionalmente substituída por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, Cm haloalquila, Cm alcóxi ou Ci-6 haloalcóxi), heteroarila (opcionalmente subs- tituída por halogênio, nitro, ciano, Cm alquila, C1.6 haloalquila, C-i-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 haloalquenila, C2-6 cianoalquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, formila, heterociclila (op- cionalmente substituída por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, Cm haloal- quila, C1-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi) ou C1-6 alquiltio; R2 e R3 são indepen- dentemente hidrogênio ou Ci.4 alquila; cada R4 é independentemente halo- gênio, ciano, C1-10 alquila opcionalmente substituída por C1-6 alcóxi, halogê- nio, fenila (em si opcionalmente substituída por halogênio, Cm alquila ou C-i. 4 alcóxi), C2-6 alquenila opcionalmente substituída por C1-6 alcóxi, halogênio, fenila (em si opcionalmente substituída por halogênio, C-m alquila ou Cm alcóxi) ou C2-6 alquinila opcionalmente substituída por C-m alcóxi, halogênio, fenila (em si opcionalmente substituída por halogênio, Cm alquila ou Cm alcóxi); n é 0, 1, 2, 3 ou 4; R8 é C14o alquila opcionalmente substituída por Cm alcóxi, halogênio ou fenila (em si opcionalmente substituída por halogê- nio, Cm alquila ou Cm alcóxi), C2-e alquenila opcionalmente substituída por Cm alcóxi, halogênio ou fenila (em si opcionalmente substituída por halogê- nio, Cm alquila ou Cm alcóxi) ou C2.6 alquinila opcionalmente substituída por C1-6 alcóxi, halogênio ou fenila (em si opcionalmente substituída por halogê- nio, Cm alquila ou Cm alcóxi); R9 e R10 são ambos hidrogênio; e sais ou N- óxidos destes.
Grupo ainda mais preferido de compostos é aqueles da fórmula (IL) que são compostos da fórmula (I) em que Y é uma ligação simples ou C=0; R1 é C1-8 alquila, Ci.6 haloalquila, Cm cianoalquila, C3.7 cicloalquil(C-|. 6)alquila, Ci-6 alcóxi(Ci-6)alquila, C3.6 alquenilóxi-(C-i-6)alquila, C3-6 alquiniló- xi(Ci-6)alquila, arilóxi(Ci-6)alquila, Ci.6 carboxialquila, Ci.6 alquilcarbonil(Ci- 6)alquila, C2-6 alquenilcarbonil(C-|.6)alquila, C2-6 alquinilcarbonil(Ci-6)alquila, Ci-6 alcoxicarbonil(Ci.6)alquila; C3.6 alqueniloxicarbonil(Ci-6)alquila, C3.6 al- quiniloxicarbonil(Ci-6)alquila, ariloxicarbonil(Ci.6)alquila, Cm alquiltio(Ci. 6)alquila, Ci-6 alquilsulfinil(Ci-6) alquila, C-m alquilsulfonil(Ci-6)alquila, amino- carbonil(Ci-6)alquila, Ci-6 alquilaminocarbonil(Ci-6)alquila, di(Ci. 6)alquilaminocarbonil(Ci-6)alquila, fenil(Ci.4)alquila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, Cm haloal- quila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroaril-(Ci-4)alquila (em que o grupo heteroarila pode ser substituído por halogênio, nitro, ciano, Ci-6 alquila, C-m haloalquila, Ci-6 alcóxi ou Ci-6 halo- alcóxi), heterocicliKC^alquila (em que o grupo heterociclila pode ser subs- tituído por halogênio, ciano, C1-6 alquila, Cm haloalquila, C-m alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), fenila (opcionalmente substituída por halogênio, C-m alquila, Cm alcóxi, C1-4 haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroarila (opcionalmente substituída por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, Cm haloalquila, C-i-6 alcóxi ou C-|.6 haloalcóxi), Ci.6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 haloalquenila, C2-6 cianoalquenila, C2-6 alquinila, C3-7 cicloalquila, formila, heterociclila (opcionalmente substituída por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C-i-6 haloalquila, Cm alcóxi ou C1.6 haloalcóxi) ou C1-6 alquiltio, Ci.6 alquilcarbonilamino, feniloxicarbonilamino (em que 0 grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, C1-4 al- quila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), amino, Ci-6 alquilamino, fenilamino (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1.4 haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilami- no); R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou C-m alquila; cada R4 é independentemente halogênio, ciano, C-m0 alquila opcionalmente substituída por C-i-6 alcóxi, halogênio, fenila (em si opcionalmente substituída por halo- gênio, Cm alquila, C-1-4 alcóxi, Cm haloalquila, C1-4 haloalcóxi, çN, NO2, ari- la, heteroarila, amino ou dialquilamino), C2-6 alquenila opcionalmente substi- tuída por Cm alcóxi, halogênio, fenila (em si opcionalmente substituída por halogênio, C-m alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino) ou C2_6 alquinila opcionalmente substituída por Cm alcóxi, halogênio, fenila (em si opcionalmente substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino); n é 0, 1,2, 3 ou 4; R8 é Cm0 alquila opcionalmente substituída por C-m alcóxi, halogênio ou fenila (em si opcionalmente substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloal- quila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), C2. 6 alquenila opcionalmente substituída por Cm alcóxi, halogênio ou fenila (em si opcionalmente substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm ha- loalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino) ou C2_6 alquinila opcionalmente substituída por Cm alcóxi, halogênio ou fe- nila (em si opcionalmente substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dial- quilamino), ou -C(R51)(R52)-[CR53=CR54]z-R55 onde z é 1 ou 2, R51 e R52 são cada um independentemente H, halo ou C-|.2 alquila, R53 e R54 são cada um independentemente H, halogênio, Cm alquila ou Cm haloalquila e R55 é fe- nila substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino ou heteroarila substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm halo- alcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino; R40 é H, Cm al- quila, Cm haloalquila, Cm alcóxi, Cm haloalcóxi, fenóxi (em que 0 grupo fenila pode ser opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), fenila (opcionalmente substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroarila (opcionalmente substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroa- rila, amino ou dialquilamino) ou heteroarilóxi (opcionalmente substituído por halogênio, C-m alquila, Cm alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, N02> arila, heteroarila, amino ou dialquilamino); R9 e R10 são ambos hidrogênio ou metila; e sais ou N-óxidos destes.
Um grupo ainda mais preferido de compostos são aqueles da fórmula (IM), que são compostos da fórmula (I) em que Y é uma ligação simples ou C=0; R1 é C-|.8 alquila, Ci-6 haloalquila, C-i-6 cianoalquila, C3-7 ci- cloalquil(Ci-6)alquila, Ci-6 alcóxKCMÍalquila, C3.6 alquenilóxi-(Ci-6)alquila, C3.6 alquinilóxi(Ci.6)alquila, arilóxi(Ci.6)alquila, C1-6 carboxialquila, C-m alquilcar- bonil-(Ci-6)alquila, C2-6 alquenilcarbonil(Ci-6)alquila, C2^ alquinilcarbonil(Ci. 6)alquila, C1-6 alcoxicarbonil(Ci.6)alquila, C3-6 alqueniloxicarbonil(Ci-6)alquila, C3.6 alquiniloxicarbonil (Ci.6)alquila, ariloxicarbonil(C-i-6)alquila, C-i_6 alquil- tio(Ci-6)alquila, C1-6 alquilsulfinil(C-|.6)alquila, Cm alquilsulfonil(Ci-6)alquila, aminocarbonil(C-i-6)alquila, C-m alquilaminocarbonil(C-i-6)alquila, di(C-i- 6)alquilaminocarbonil(Ci.6)alila, fenil(Ci-4)alquila (em que o grupo fenila é op- cionalmente substituído por halogênio, C-m alquila, C1-4 alcóxi, C-m haloal- quila, C1-4 haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroaril(Ci-4)alquila (em que o grupo heteroarila pode ser substituído por halogênio, nitro, ciano, Ci-6 alquila, C1-6 haloalquila, C-|.6 alcóxi ou Ci_6 halo- alcóxi), heterociclil(Ci.4)alquila (em que o grupo heterociclila pode ser subs- tituído por halogênio, ciano, C-m alquila, C-|.6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou Cm haloalcóxi), fenila (opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila, C-i_4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1.4 haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroarila (opcionalmente substituída por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, Cm haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), Cm alcóxi, C1-6 haloalcóxi, C2.6 alquenila, C2.6 haloalquenila, C2.6 cianoalquenila, C2.6 alquinila, C3.7 cicloalquila, formila, heterociclila (opcionalmente substituída por halogênio, nitro, ciano, Cm alquila, C1-6 haloalquila, C-i-6 alcóxi ou C-i-6 haloalcóxi) ou Cm alquiltio, C1-6 alquilcarbonilamino, feniloxicarbonilamino (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, C-m al- quila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), amino, Ci-6 alquilamino, fenilamino (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilami- no); R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou metila, preferivelmente ambos hidrogênio; cada R4 é independentemente halogênio, ciano, Cmo al- quila opcionalmente substituída por Cm alcóxi, halogênio, fenila (em si opci- onalmente substituída por halogênio, Cm alquila, C-m alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), C2.6 al- quenila opcionalmente substituída por C-m alcóxi, halogênio, fenila (em si opcionalmente substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloal- quila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino) ou C2_6 alquinila opcionalmente substituída por C-m alcóxi, halogênio, fenila (em si opcionalmente substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm ha- loalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino); n é 0, 1, 2, 3 ou 4; R8 é fenil(Ci.4)alquila (em que o grupo fenila é opcional- mente substituído halogênio, C-m alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroaril(C-|. 4)alquila (em que o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por halo- gênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, ari- la, heteroarila, amino ou dialquilamino), -C(R51)(R52)-[CR53=]Z-R54 onde z é 1 ou 2 e mais preferivelmente zé 1, R51 e R52 são cada um independente- mente H, halo ou Ci_2 alquila, R53 e R54 são cada um independentemente H, halogênio, Cm alquila ou Cm haloalquila e R55 é fenila substituída por halo- gênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, ari- la, heteroarila, amino ou dialquilamino ou heterarila substituída por halogê- nio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino; R40 é H, C-i-6 alquila, C-m haloalquila, Ci. 6 alcóxi, Cm haloalcóxi, fenóxi (em que o grupo fenila pode ser opcional- mente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, C-i. 4 haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), fenila (op- cionalmente substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloal- quila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroarila (opcionalmente substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Ci_4 haloalquila, C-m haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dial- quilamino) ou heteroarilóxi (opcionalmente substituído por halogênio, C-m alquila, C1-4 alcóxi, C1.4 haloalquila, C1.4 haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroa- rila, amino ou dialquilamino) e sais ou N-óxidos destes. É preferido que Y seja uma ligação simples, C=0, C=S ou S(0)q onde q é 0, 1 ou 2. Mais preferivelmente Y é uma ligação simples, C=0 ou S02. O mais preferivelmente Y é uma ligação simples ou C=0, espe- cialmente c=o. R1 é preferivelmente hidrogênio, C1-6 alquila, C-ι-β cianoalquila, Ci-6 haloalquila, C3-7 cicloalquil(Ci.6)alquila, Ci-6 alcóxi(Ci-6)alquila, heteroa- ril(Ci-6)alquila (em que o grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituí- do por halo, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloal- cóxi, C1-6 alquilsulfonila, C1.6 alquilsulfinila, C1-6 alquiltio, C1-6 alcoxicarbonila, C1-6 alquilcarbonilamino, arilcarbonila, ou duas posições adjacentes no sis- tema de heteroarila podem ser ciclizadas para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, em si opcionalmente substituído por halogênio), aril(Ci.6)alquila (em que o grupo arila pode ser opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, Ci.6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, Ci-6 haloalcóxi, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alquilsulfinila, C1-6 alquiltio, C-ι-β alcoxicar- bonila, C1-6 alquilcarbonilamino, arilcarbonila, ou duas posições adjacentes no sistema de arila podem ser ciclizadas para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, em si opcionalmente substituído por halogênio), C-i-6 alquilcarbonilamino(Ci-6)alquila, arila (que pode ser opcio- nalmente substituída por halo, nitro, ciano, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, Ci_6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, Ci-6 alquilsulfonila, 0^6 alquilsulfinila, Ci-6 alquiltio, C-i- 6 alcoxicarbonila, Ci.6 alquilcarbonilamino, arilcarbonila, ou duas posições adjacentes no sistema de arila podem ser ciclizadas para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, em si opcionalmente substituído por halogênio), heteroarila (que pode ser opcionalmente substi- tuída por halo, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C-|.6 ha- loalcóxi, C1-6 alquilsulfonila, Ci-6 alquilsulfinila, C1-6 alquiltio, Ci-6 alcoxicarbo- nila, C1-6 alquilcarbonilamino, arilcarbonila, ou duas posições adjacentes no sistema de heteroarila podem ser ciclizadas para formar um anel carbocícli- co ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, em si opcionalmente substituído por halogênio), Ci-6 alcóxi, Cm haloalcóxi, fenóxi (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloal- quila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroarilóxi (opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, C-i-6 alquila, Ci.6 haloalquila, Ci-6 alcóxi ou Cm haloalcóxi), heterociclilóxi (opcionalmente substituído por halo, Cm alquila, Ci-6 haloalquila, Cm alcóxi ou Ci-6 haloal- cóxi), ciano, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, cicloalquila C3-6. C5-7 cicloalquenila, heterociclila (opcionalmente substituída por halo, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1- 6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), Cm alquiltio, C1.6 haloalquiltio ou NR13R14 onde R13 e R14 são independentemente hidrogênio, C2-6 alquila, C2_6 haloalquila, fenila (que pode ser opcionalmente substituída por halogênio, C-m alquila, C1-4 alcóxi, Cm haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, N02, arila, hete- roarila, amino, dialquilamino ou C-m alcoxicarbonila) ou heteroarila (que pode ser opcionalmente substituída por halo, nitro, ciano, C-m alquila, Cm haloal- quila, Cm alcóxi ou Cm haloalcóxi, Cm alcoxicarbonila, C-m alquilcarbonila- mino, feniloxicarbonilamino (em que o grupo fenila é opcionalmente substi- tuído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), amino, Cm alquilamino ou fenilamino (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halo- gênio, Cm alquila, Cm alcóxi, C-m haloalquila, C-m haloalcóxi, CN, N02, ari- la, heteroarila, amino ou dialquilamino).
Mais preferivelmente R1 é hidrogênio, Cm alquila, Cm haloal- quila, Cm alcóxi(Ci-6)alquila, heteroaril(Ci-6)alquila (em que o grupo heteroa- rila pode ser opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, Cm alquila, C-i. 6 haloalquila, Cm alcóxi, Cm haloalcóxi, Cm alquilsulfonila, Cm alquilsulfini- la, C-m alquiltio, Cm alcoxicarbonila, Cm alquilcarbonilamino, arilcarbonila, ou duas posições adjacentes no sistema de heteroarila podem ser ciclizadas para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, em si opcionalmente substituído por halogênio), fenil(Ci-6)alquila (em que 0 gru- po fenila pode ser opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, C1.4 haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02i arila, heteroarila, amino ou dialquilamino, Ci.6 alquilsulfonila, C-i-6 alquilsulfinila, Cm alquiltio, Ci-6 alcoxi- carbonila, Ci-6 alquilcarbonilamino, arilcarbonila, ou duas posições adjacen- tes no anel de fenila podem ser ciclizadas para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, em si opcionalmente substituído por halogênio), C-i-6 alquilcarbonilamino(Ci-6)alquila, fenila (que pode ser opcio- nalmente substituída por halogênio, C-m alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino, C-m al- quilsulfonila, Cm alquilsulfinila, Cm alquiltio, Cm alcoxicarbonila, Cm al- quilcarbonilamino, arilcarbonila, ou duas posições adjacentes no anel de fe- nila podem ser ciclizadas para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, em si opcionalmente substituído por halogênio), hete- roarila (que pode ser opcionalmente substituída por halo, nitro, ciano, Cm alquila, Cm haloalquila, Cm alcóxi, Cm haloalcóxi, Cm alquilsulfonila, Cm alquilsulfinila, Cm alquiltio, Cm alcoxicarbonila, Cm alquilcarbonilamino, arilcarbonila, ou duas posições adjacentes no anel de heteroarila podem ser ciclizadas para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, em si opcionalmente substituído por halogênio), Cm alcóxi, Cm haloalcóxi, fenóxi (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroarilóxi (opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, Cm alquila, Cm haloalquila, Cm alcóxi ou Cm haloalcóxi), heterociclilóxi (opcionalmente substituído por halo, Cm al- quila, Cm haloalquila, Cm alcóxi ou Cm haloalcóxi), ciano, C2.6 alquenila, C3. 6 cicloalquila, C5.7 cicloalquenila, heterociclila (opcionalmente substituída por halo, ciano, Cm alquila, Cm haloalquila, Cm alcóxi ou Cm haloalcóxi), Cm alquiltio, Cm haloalquiltio, NR13R14 onde R13 e R14 são independentemente hidrogênio, COR40, C2.6 alquila, C2.6 haloalquila, fenila (que pode ser opcio- nalmente substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino, dialquilamino, Cm alcoxi- carbonila) ou heteroarila (que pode ser opcionalmente substituída por halo, nitro, ciano, Cm alquila, Ci.6 haloalquila, Ci-6 alcóxi, Ci-6 haloalcóxi, C1-4 al- coxicarbonila); C1-6 alquilcarbonilamino, feniloxicarbonilamino (em que o gru- po fenila é opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dial- quilamino), amino, C1-6 alquilamino, fenilamino (em que o grupo fenila é op- cionalmente substituído por halogênio, C-m alquila, Cm alcóxi, Cm haloal- quila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino).
Até mesmo mais preferivelmente R1 é Cm alquila, C-m haloal- quila, Cm alcóxi(Ci.6)alquila, heteroaril(C1-3)alquila (em que o grupo heteroa- rila pode ser opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, C-m alquila, C-i. 6 haloalquila, Cm alcóxi, Cm haloalcóxi, Cm alquilsulfonila, Cm alcoxicarbo- nila, ou duas posições adjacentes no sistema de heteroarila podem ser cicli- zadas para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 mem- bros, em si opcionalmente substituído por halogênio), fenil(Ci-3)alquila (em que o grupo fenila pode ser opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroa- rila, amino, dialquilamino, Cm alquilsulfonila, Cm alcoxicarbonila, ou duas posições adjacentes no anel de fenila podem ser ciclizadas para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, em si opcional- mente substituído por halogênio), fenila (que pode ser opcionalmente subs- tituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino, dialquilamino, Cm alquilsulfonila, Cm al- coxicarbonila, ou duas posições adjacentes no anel de fenila podem ser ci- clizadas para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, em si opcionalmente substituído por halogênio), heteroarila (que pode ser opcionalmente substituída por halo, nitro, ciano, Cm alquila, Cm haloalquila, Cm alcóxi, Cm haloalcóxi, Cm alquilsulfonila, Cm alcoxicarbo- nila, ou duas posições adjacentes no sistema de heteroarila podem ser cicli- zadas para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 mem- bros, em si opcionalmente substituído por halogênio), Cm alcóxi, Cm haloal- cóxi, C2-6 alquenila, heterociclila (opcionalmente substituída por halo, ciano, Cm alquila, Cm haloalquila, Cm alcóxi ou Cm haloalcóxi), Cm alquiltio, Cm haloalquiltio ou NR13R14 onde R13 e R14 são independentemente hidrogênio, C2-6 alquila ou C2.6 haloalquila, alquilcarbonila C2.6 ou fenilcarbonila, (onde a fenila é opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilami- no). Ainda mais preferivelmente R1 é Ci.6 alquila, C1-6 haloalquila, heteroa- ril(Ci-3)alquila (em que 0 grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituí- do por halo, ciano, Ci.6 alquila, Ci-6 haloalquila) onde o grupo heteroarila é um anel de piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina, heteroarila (opcional- mente substituída por halo, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila) onde o grupo heteroarila é um anel de piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina, Ci.6 alcóxi ou heterociclila (opcionalmente substituída por halo, ciano, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, ou C1-3 alcóxi). O mais preferivelmente R1 é piridila (opcionalmente substituída por halo, C1.3 alquila ou C1-3 haloalquila) ou C-|.6 alcóxi, especialmente piridila halo-substituída. É preferido que R2 e R3 sejam independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila. Mais preferivelmente R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou metila.
Até mesmo mais preferivelmente R2 é hidrogênio e R3 é hidro- gênio ou metila; o mais preferivelmente R2 e R3 são ambos hidrogênio.
Preferivelmente cada R4 é independentemente halogênio, ciano, C1-8 alquila, C1-3 haloalquila, Ci-6 cianoalquila, Ci_6 alcóxi(Ci-6)alquila, C3-7 cicloalquil(Ci-6)alquila, C5-e cicloalquenil(Ci.6)alquila, C3-e alquenilóxKC!- 6)alquila, C3-6 alquinilóxi(C1-6)alquila, arilóxi(Ci.6)alquila, C-|.6 carboxialquila, Ci-6 alquilcarboniKC^alquila, C2.6 alquenilcarbonil(Ci.6)alquila, C2.6 alqui- nilcarbonil(Ci.6)alquila, C^e alcoxicarboniKC^alquila, C3-e alqueniloxicarbo- nil(Ci-6)alquila, C3-6 alquiniloxicarbonil(Ci-6)alquila, ariloxicarbonil(Ci.6)alquila, C^e alquiltio(Ci-6)alquila, Ci-6 alquilsulfinil(Ci.6)alquila, Ci_6 alquilsulfonil(Ci- 6)alquila, aminocarboniKC^alquila, Ci.6 alquilaminocarboniKCveJalquila, di(Ci-6)alquilaminocarbonil(C-i-6)alquila, fenil(Ci-4)alquila (em que o grupo fe- nila é opcionalmente substituído por halogênio, C-m alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilami- no), heteroaril(C-i-4)alquila (em que o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, C-i-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou Ci-6 haloalcóxi), heterociclil(C^)alquila (em que o grupo heterociclila é opci- onalmente substituído por halo, nitro, ciano, Ci-6 alquila, C-i-6 haloalquila, C-i-6 alcóxi ou Ci-e haloalcóxi), C2-6 alquenila, aminocarbonil(C2.6)alquenila, C-,.6 alquilaminocarbonil(C2-6)alquenila, di(Ci-6)alquilaminocarbonil(C2^)alquenila, fenil(C2-4)-alquenila, (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, C-m alquila, C1-4 alcóxi, C-m haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), C2.6 alquinila, trimetilsilil(C2. 6)alquinila, aminocarbonil(C2-6)alquinila, C1-6 alquilaminocarbonil(C2. 6) alquinila, di(Ci-6)alquilaminocarbonil(C2-6)alquinila, C1-6 alcoxicarbonila, C3-7 cicloalquila, C3.7 halocicloalquila, C3-7 cianocicloalquila, C1.3 alquil(C3- 7) cicloalquila, alquil(C3-7)halocicloalquila, fenila (opcionalmente substituí- da por halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C-m haloalquila, C-m haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroarila (opcional- mente substituída por halo, nitro, ciano, C-ι-β alquila, C1-6 haloalquila, C-i-6 al- cóxi ou C1-6 haloalcóxi), heterociclila (em que o grupo heterociclila é opcio- nalmente substituído por halo, nitro, ciano, Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, Ci-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), ou 2 grupos adjacentes R4 juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que pode ser opcionalmente substituí- do por halogênio, C-ι-β alcóxi, C1-6 haloalcóxi, fenóxi (opcionalmente substi- tuído por halo, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), heteroarilóxi (opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, Ci. 6 alquila, Ci-6 haloalquila, Ci-6 alcóxi ou Ci-6 haloalcóxi), Ci-8 alquiltio ou R19R20N onde R19 e R20 são, independentemente, hidrogênio, C^B alquila, C3-7 cicloalquila, C3-6 alquenila, C3-6 alquinila, C2-6 haloalquila, C-i-e alcoxicar- bonila ou R19 e R20 juntos com 0 átomo de N ao qual eles estão ligados for- mam um anel heterocíclico de cinco, seis ou sete membros que pode conter um ou dois outros heteroátomos selecionados de O, N ou S e que pode ser opcionalmente substituído por um ou dois grupos Ci-6 alquila; n é 0, 1, 2, 3 ou 4.
Mais preferivelmente cada R4 é independentemente halogênio, ciano, C-i-8 alquila, Ci.8 haloalquila, C-i-8 cianoalquila, C1-6 alcóxi(Ci-6)alquila, C2-6 alquinila, trimetilsilil(C2-6)alquinila, Ci.6 alcoxicarbonila, C3.7 cicloalquila, C1-3 alquil(C3-7) cicloalquila, fenila (opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila, C1.4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1.4 haloalcóxi, CN, NO2, arila, hete- roarila, amino ou dialquilamino), heterociclila (opcionalmente substituída por halo, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), Ci-8 alcóxi, Ci-6 haloalcóxi, fenóxi (opcionalmente substituído por halogênio, C1-4 alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, C1.4 haloalcóxi, CN, NO2, arila, hete- roarila, amino ou dialquilamino), heteroarilóxi (opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila, C1-3 alcóxi ou C1-3 haloalcóxi), di(Ci. 8)alquilamino, ou 2 grupos adjacentes R4 juntos com os átomos de carbono ao quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico ou carbo- cíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que pode ser opcionalmente substituído por halogênio; n é 0, 1, 2, 3 ou 4.
Até mesmo mais preferivelmente cada R4 é independentemente halogênio, ciano, Ci-8 alquila, C-|.8 haloalquila, Ci-8 cianoalquila, C1-6 alcó- xi(Ci-6)alquila, C2-e alquinila, heterociclila (opcionalmente substituída por Ci-6 alquila), Ci-8 alcóxi, Ci-6 haloalcóxi, fenóxi (opcionalmente substituído por halo, ciano, C1.3 alquila ou C1-3 haloalquila), heteroarilóxi (opcionalmente substituído por halo, ciano, C1-3 alquila ou C1.3 haloalquila), di(Ci. 8)alquilamino ou 2 grupos adjacentes R4 juntos com os átomos de carbono ao quais eles estão ligados formam um anel heterocíclico ou carbocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que pode ser opcionalmente substituído por halogênio; n é 0, 1,2, 3 ou 4.
Ainda mais preferivelmente cada R4 é independentemente flúor, cloro, bromo, ciano, C-m alquila, Cm haloalquila, C1-4 cianoalquila ou C1-3 alcóxi(Ci-3)alquila; n é 0, 1 ou 2. O mais preferivelmente cada R4 é independentemente flúor, clo- ro, bromo, C-1-4 alquila ou C-m haloalquila; n é 1 ou 2.
Preferivelmente R8 é C-mo alquila, C-mo haloalquila, aril(Ci. 6)alquila (em que o grupo arila é opcionalmente substituído por halogênio, Ci-4 alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, NO2, arila, hete- roarila, amino ou dialquilamino), heteroaril(Ci-6)alquila (em que o grupo hete- roarila é opcionalmente substituído halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilami- no), arilcarbonil-(Ci-6)alquila (em que o grupo arila pode ser opcionalmente substituído por halogênio, C1-4 alquila, Cm alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 halo- alcóxi, CN, N02i arila, heteroarila, amino ou dialquilamino e o grupo alquila pode ser opcionalmente substituído por arila), C2-8 alquenila, C2.8 haloalque- nila, aril(C2-6)-alquenila (em que o grupo arila é opcionalmente substituído por halogênio, C-m alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino, Ci.6 alcoxicarbonila, ou dois substituintes adjacentes podem ciclizar para formar um anel carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros), C2.6 alquinila, fenil(C2.6)alquinila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, C-m alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), C3-7 cicloalquila, Cm alcoxicarbonila, Cm alquilcarbonila, C1-6 haloalquilcarbonila ou aril(C2_4)alquenilcarbonila (em que o grupo arila pode ser opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dial- quilamino), ou -C(R51)(R52)-[CR53=CR54]z-R55 onde z é 1 ou 2, R51 e R52 são cada um independentemente H, halo ou Ci-2 alquila, R53 e R54 são cada um independentemente H, halogênio, Cm alquila ou Cm haloalquila e R55 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. R8 é mais preferivelmente Cm alquila, Cm haloalquila, aril(C-|. 4)alquila (em que 0 grupo arila é opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, hete- roarila, amino ou dialquilamino), heteroaril(CM)alquila (em que o grupo hete- roarila é opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, C-i. 4 haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquila- mino), C2.6 alquenila, aril(C2-6)alquenila (em que o grupo arila é opcional- mente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, C-|. 4 haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), C2.6 alqui- nila, fenil(C2-6)alquinila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, C1-4 alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, C1.4 haloalcóxi, CN, NO2, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino); ou -C(R51)(R52)- [CR53=CR54]z-R55 onde z é 1 ou 2, R51 e R52 são cada um independente- mente H, halo ou C1-2 alquila, R53 e R54 são cada um independentemente H, halogênio, C-m alquila ou Cm haloalquila e R55 é arila opcionalmente substi- tuída ou heterarila opcionalmente substituída.
Até mesmo mais preferivelmente R8 é fenil(Ci-4)alquila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroaril(Ci.6)alquila (em que o grupo heteroarila é opcio- nalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, NO2, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), fenil(C2. 6)alquenila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogê- nio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino) ou fenil(C2-6)alquinila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilami- no, ou -C(R51)(R52)-[CR53=CR54]z-R55 onde z é 1 ou 2, R51 e R52 são cada um independentemente H, halo ou Ci.2 alquila, R53 e R54 são cada um indepen- dentemente H, halogênio, Cm alquila ou Cm haloalquila e R55 é arila opcio- nalmente substituída ou heterarila opcionalmente substituída.
Até mesmo mais preferivelmente R8 é fenilCH2- (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilami- no), heteroarila CH2- (em que 0 grupo heteroarila é um grupo bicíclico opcio- nalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), ou - C(R51)(R52)-[CR53=]Z-R55 onde z é 1 ou 2, R51 e R52 são cada um indepen- dentemente H, halo ou C-m alquila, R53 e R54 são cada um independente- mente H, halogênio, Cm alquila ou C-m haloalquila e R55 é arila opcional- mente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída.
Ainda mais preferivelmente R8 é fenil(C2-4)alquenila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, C1.3 alquila, C1-3 haloalquila, C1.3 alcóxi, C1-3 alcoxicarbonila ou C1-3 haloalcóxi) ou fe- nil(C2-4)alquinila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, C1.3 alquila, C1-3 haloalquila, C1-3 alcóxi, C1-3 alcoxicarbonila ou Ci-3 haloalcóxi).; ou R8 é -C(R51)(R52)-[CR53=CR54]Z-R55 onde z é 1 ou 2, R51 e R52 são cada um independentemente H, halo ou C1-2 alquila, R53 e R54 são cada um independentemente H, halogênio, Cm alquila ou Cm haloalquila e R55 é fenila substituída por halogênio, C-m alquila, Cm alcóxi, Cm haloalqui- la, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino ou heteroarila substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino. O mais preferivelmente R8 é -C(R51)(R52)-[CR53=CR54]Z-R55 onde z é 1 ou 2, preferivelmente 1, R51 e R52 são cada um independentemente H, halo ou C1-2 alquila, R53 e R54 são cada um independentemente H, halogê- nio, Cm alquila ou Cm haloalquila e R55 é fenila substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, hete- roarila, amino ou dialquilamino ou heteroarila substituída por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroa- rila, amino ou dialquilamino. É preferido que R9 e R10 sejam ambos hidrogênio. R51 e R52 são preferivelmente hidrogênio. R53 e R54 são preferivelmente hidrogênio ou halogênio, especi- almente hidrogênio. R55 é preferivelmente fenila substituída por um a três substituin- tes selecionados de halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, NO2, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino.
Certos compostos da fórmula (I) são novos e como tais formam um outro aspecto da invenção. Por exemplo, são fornecidos novos compos- tos da fórmula (IK) como acima definidos e sais ou N-óxidos destes contanto que R8 não seja metila e YR1 não seja S02CH3, metila, etila, fenila ou fenila fluoro-substituída.
Outros compostos novos são aqueles da fórmula IN que são compostos da fórmula I em que Y é uma ligação simples ou C=0; R1 é C-i-6 alquila, Ci-6 haloalquila, heteroaril(Ci.3)alquila (em que o grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído por halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C-μ haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dial- quilamino e 0 grupo heteroarila é um anel de piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina), heteroarila (opcionalmente substituída por halogênio, C-m alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino e onde o grupo heteroarila é um anel de piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina), Cm alcóxi ou heterociclila (opcionalmente substituída por halo, ciano, C1-3 alquila, C1.3 haloalquila, ou C1-3 alcóxi); R4 é indepen- dentemente flúor, cloro, bromo, ciano, Cm alquila, Cm haloalquila, Cm cia- noalquila ou C1-3 alcóxi(Ci- 3)alquila; n é 0, 1 ou 2; R8 é fenil(C2.4)alquenila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, Cm al- quila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino, dialquilamino ou C1-3 alcoxicarbonila) ou fenil(C2_4)alquinila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm al- cóxi, Cm haloalquila, Cm haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino, dial- quilamino ou C1.3 alcoxicarbonila) e R2 R3 R9 e R10 são todos hidrogênio.
Outros compostos novos são aqueles da fórmula IP que são compostos da fórmula I em que Y é C(O); R1 é piridila (opcionalmente subs- tituída por halo, C1-3 alquila ou Cm haloalquila) ou Cm alcóxi; R2, R3, R9 e R10 são todos hidrogênio; R4 é flúor, cloro, bromo, Cm alquila ou Cm haloal- quila; n é 1 ou 2 e R8 é fenilCH2- (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, Cm alquila, Cm alcóxi, Cm haloalquila, Cm halo- alcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroarila CH2- (em que 0 grupo heteroarila é um grupo bicíclico opcionalmente substituído por halo, nitro, ciano, Ci-6 alquila, C-m haloalquila, Cm alcóxi ou Cm haloal- cóxi), ou -C(R51)(R52)-[CR53=CR54]z-R55 onde z é 1 ou 2, R51 e R52 são cada um independentemente H, halo ou Ci-2 alquila, R53 e R54 são cada um inde- pendentemente H, halogênio, Cm alquila ou Cm haloalquila e R55 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída contanto que a) quando R4n for 5-fluoro e R1 for 2,6-dicloropirid-4-ila, então R8 não seja 4-metilbenzila, 3-metilbenzila, 4-trifluormetoxibenzila, 4- trifluormetibenzila, 4-cianobenzila, 4-metilcarbonilbenzila ou cinamila e b) quando R4n for 5-fluoro e R1 for 2-cloropirid-4-ila, então R8 não seja 3- clorobenzila, 3,5-difluorobenzila, 4-trifluormetoxibenzila, 4-trifluormetibenzila, 4-cianobenzila ou 4-metilcarbonilbenzila.
Os compostos nas Tabelas I a XXXII abaixo ilustram os com- postos da invenção.
A Tabela I fornece 301 compostos da fórmula IA em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1.
Tabela III fornece 301 compostos da fórmula Ic em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1.
Tabela IV fornece 301 compostos da fórmula Id em que os valores de R8, R4a, R4b, R40 e R4d são dados na Tabela 1.
Tabela V fornece 301 compostos da fórmula le em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4'1 são dados na Tabela 1.
Tabela VI fornece 301 compostos da fórmula If em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R48 são dados na Tabela 1.
Tabela VII fornece 301 compostos da fórmula Ig em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R48 são dados na Tabela 1.
Tabela VIII fornece 301 compostos da fórmula Ih em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1.
Tabela IX fornece 301 compostos da fórmula li em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4'1 são dados na Tabela 1.
Tabela X fornece 301 compostos da fórmula Ij em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1 Tabela XI fornece 301 compostos da fórmula Ik em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1.
Tabela XII fornece 301 compostos da fórmula 11 em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1.
Tabela XIII fornece 301 compostos da fórmula Im em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1 Tabela XIV fornece 301 compostos da fórmula In em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1 Tabela XV fornece 301 compostos da fórmula Io em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R48 são dados na Tabela 1.
Tabela XVI fornece 301 compostos da fórmula Ip em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1.
Tabela XVII fornece 301 compostos da fórmula Iq em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1.
Tabela XVIII fornece 301 compostos da fórmula Ir em que os valores de R8, R4a, R4b, R4a e R40 são dados na Tabela 1.
Tabela XIX fornece 301 compostos da fórmula Is em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1.
Tabela XX fornece 301 compostos da fórmula It em que os valores de R8, R4a, R4, R4c e R4d são dados na Tabela 1.
Tabela XXI fornece 301 compostos da fórmula lu em que os valores de R8, R43, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1.
Tabela XXII fornece 301 compostos da fórmula Iv em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1.
Tabela XXIII fornece 301 compostos da fórmula Iw em que os valores de R8, R4a, R4b R4c e R4'1 são dados na Tabela 1.
Tabela XXIV fornece 301 compostos da fórmula Ix em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1.
Tabela XXV fornece 301 compostos da fórmula ly em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1.
Tabela XXVI fornece 301 compostos da fórmula Iz em que os valores de R8, R4a, R4b, R40 e R4d são dados na Tabela 1.
Tabela XXVII fornece 301 compostos da fórmula laa em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c e R4d são dados na Tabela 1.
Tabela XXVIII fornece 270 compostos da fórmula lab em que os valores de R8, R4a, R4b, R4c,R4d e (Ra)n são dados na Tabela 2. em que os valores de R8, R4a, R4b, Y e R são dados na Tabela 3 Os dados de espectros de massa para os compostos seleciona- dos foram obtidos das Tabelas I a XXIX nas máquinas de Plataforma de Mi- cromassa 2. Os dados estão mostrados na Tabela 3.
Os dados de espectros de massa foram obtidos para os com- postos selecionados das Tabelas XXX a XXXII usando LCMS: LC5: 254 nm - gradiente 10 % A a 100 % B A=H2O+0,01 % HCOOH B=CH3CN/CH30H+ 0,01 % HCOOH eletropulverização positiva 150-1000 m/z Os dados estão mostrados na Tabela 4.
Os compostos da invenção podem ser feitos em uma variedade de modos. Por exemplo, eles podem ser feitos pelas reações resumidas no Esquema I.
Desse modo um composto da fórmula 1 pode ser sintetizado dos compostos da fórmula 2a ou 2b através de reação com agente de alquilação da fórmula R8-L onde L é cloreto, brometo, iodeto ou um sulfonato (por exemplo, mesilato ou tosilato) ou grupo de partida similar em uma tempera- tura dentre temperatura ambiente e 100° C, tipicamente 65° C, em um sol- vente orgânico como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano na pre- sença de uma base de amina terciária como trietilamina ou diisopropiletila- mina e opcionalmente catalisada por sais de haleto como iodeto de sódio, iodeto de potássio ou iodeto de tetrabutilamônio.
Alternativamente, um composto da fórmula 2a ou 2b pode ser reagido com um aldeído da fórmula RCHO em uma temperatura entre tem- peratura ambiente e 100° C em um solvente orgânico como tetraidrofurano ou etanol ou misturas de solventes na presença de um agente redutor como complexo de borano-piridina, boroidreto de sódio, (triacetóxi)boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio ou outros, para produzir um composto da fórmula 1 onde R8 é CH2-R.
Alternativamente, um composto da fórmula 2a ou 2b pode ser reagido com paraformaldeído e um ácido borônico da fórmula R-B(OH)2 em uma temperatura entre temperatura ambiente e 100° C em um solvente or- gânico como etanol, 1,4-dioxano ou água para produzir um composto da fórmula 1 onde R8 é CH2-R.
Um composto da fórmula 2a pode ser obtido de um composto da fórmula 3 através de reação com um ácido como ácido trifluoroacético em temperatura ambiente em um solvente orgânico como diclorometano, cloro- fórmio ou 1,2-dicloroetano seguido por neutralização da mistura de reação com uma solução aquosa de uma base inorgânica como carbonato de sódio, bicarbonato de sódio ou composto similar.
Similarmente um composto da fórmula 2b pode ser formado por reação de um composto da fórmula 3 com um ácido como ácido trifluoroacé- tico em temperatura ambiente em um solvente orgânico como diclorometa- no, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano seguidos por evaporação dos solventes e trituração com solventes orgânicos como éter ou hexano.
Os compostos da fórmula 3 podem ser obtidos dos compostos da fórmula 4 através de reação com umas espécies eletrofílicas adequadas.
Compostos da fórmula 3 onde Y é um grupo carbonila podem ser formados pela reação dos compostos da fórmula 4 com um derivado de ácido carboxí- lico da fórmula R1-C(0)-Z onde Z é cloreto, hidróxi, alcóxi ou acilóxi em uma temperatura entre 0o C e 150° C opcionalmente em um solvente orgânico como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano, opcionalmente na pre- sença de uma base de amina terciária como trietilamina ou diisopropiletila- mina e opcionalmente na presença de um agente de acoplamento como di- cicloexilcarbodiimida. Compostos da fórmula 3 onde Y é um grupo carbonila e R1 é um substituinte de amino da fórmula R'-NH- pode ser formado pela reação dos compostos da fórmula 4 com um isocianato da fórmula R'- N=C=0 sob condições similares. Compostos da fórmula 3 onde Y é um gru- po da fórmula S(0)q pode ser formado dos compostos da fórmula 4 mediante tratamento com os compostos da fórmula de R1-S(0)q-CI sob condições si- milares. Compostos da fórmula 3 onde Y é um grupo tiocarbonila e R1 é um substituinte de amino da fórmula R'-NH- podem ser formados pela reação dos compostos da fórmula 3 com um isotiocianato da fórmula R'-N=C=S sob condições similares. Alternativamente os compostos da fórmula 3 onde Y é um grupo tiocarbonila e R1 é um substituinte de carbono podem ser forma- dos mediante tratamento dos compostos da fórmula 3 onde Y é um grupo carbonila e R1 é um substituinte de carbono com um agente de tionação adequado como o reagente de Lawesson.
Nos procedimentos acima, os derivados de ácido da fórmula R1- C(0)-Z, isocianatos da fórmula R’-N=C=0, isotiocianatos da fórmula R'- N=C=S e eletrófilos de enxofre da fórmula R1-S(0)q-CI ou são compostos conhecidos ou podem ser formados de compostos conhecidos através de métodos conhecidos por uma pessoa versada na técnica.
Compostos da fórmula 4 podem ser obtidos reagindo os com- postos da fórmula 5 com compostos da fórmula 6 em uma temperatura den- tre 0o C e 100° C em um solvente orgânico como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano na presença de um ácido como ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético e um co-solvente como água, metanol ou etanol, ou na pre- sença de um sal de metal de ácido Lewis como um dialeto de zinco(ll). Os intermediários formados (compostos da fórmula 4a) são subseqüentemente tratados com um nucleófilo R3-M (onde M é uma espécie metálica. R3-M é por exemplo, um reagente de Grignard) ou, quando R3 for hidrogênio, um agente redutor como boroidreto de sódio, (triacetóxi)boroidreto de sódio, cia- noboroidreto de sódio ou similar em temperatura ambiente em solvente or- gânico como etanol ou clorofórmio. O procedimento básico é descrito em Tetrahedron (1997), 53, 10983-10992.
Os compostos da fórmula 6 podem ser obtidos dos compostos da fórmula 7 através de reação com um sal de fosfônio substituído por 1- alcóxi como cloreto de metoximetil(trifenil)-fosfônio e uma base como terc- butóxido de potássio em uma temperatura de 0o C a temperatura ambiente em tetraidrofurano.
Compostos da fórmula 5 e 7 ou são compostos conhecidos ou podem ser obtidos de compostos conhecidos através de técnicas conheci- das.
Certos compostos da fórmula 2, 3, 4, 4a e 6 são novos e tais formam um outro aspecto da invenção.
Outros procedimentos para fazer os compostos da fórmula 1’ (compostos da fórmula I onde R2, R3, R9 e R10 são todos hidrogênio) são ilustrados no esquema II abaixo.
Desse modo um composto da fórmula 1' pode ser obtido de um composto da fórmula 8 através de reação com um cloreto de ácido ou clo- roformiato da fórmula R1COCI em uma temperatura entre 0o C e ambiente em solvente orgânico como diclorometano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano na presença de uma base de amina terciária como trietilamina ou diisopro- piletilamina.
Alternativamente, um composto da fórmula 1’ pode ser obtido de um composto da fórmula 8 através de reação com um ácido carboxílico da fórmula R1COOH e um agente de acoplamento padrão como hexafluoro- fosfato de 2-cloro-1,3-dimetil-2-imidazólio, ou reagentes de carbodiimida como dicicloexilcarbodimida ou cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodimida em uma temperatura entre 0o C e ambiente em solvente or- gânico como diclorometano ou tetraidrofurano na presença de uma base de amina terciária como trietilamina ou diisopropiletilamina.
Um composto da fórmula 1' pode alternativamente ser obtido respectivamente de um composto da fórmula 8 através de reação com um isocianato ou isotiocianato da fórmula RNCO ou RNCS em uma temperatura entre 0o C e ambiente em solvente orgânico como diclorometano ou tetrai- drofurano, opcionalmente na presença de uma base de amina terciária como trietilamina ou diisopropiletilamina.
Um composto da fórmula 1’ pode também ser obtido de um composto da fórmula 8 através de reação com um cloreto de sulfonila da fórmula RISO2CI em uma temperatura entre 0o C e ambiente em solvente orgânico como diclorometano ou tetraidrofurano, na presença de uma base de amina terciária como trietilamina ou diisopropiletilamina.
Alternativamente, um composto da fórmula 1' pode ser obtido de um composto da fórmula 8 através da reação com um composto de arila ou heteroarila da fórmula Ar-L onde L é um grupo de partida como haleto (es- pecialmente fluoreto), como uma 2-halopiridina, uma 2-halopirimidina, uma 4-halopiridina, uma 2-halopirazina ou outros em uma temperatura entre 50° C e 150° C em um solvente como dimetilsulfóxido na presença de uma base forte como hidreto de sódio.
Compostos da fórmula 8 podem ser obtidos reagindo os com- postos da fórmula 9 com os compostos da fórmula 5 (no esquema I) em uma temperatura dentre ambiente e 100° C em solvente orgânico como dicloro- metano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano na presença de um ácido como áci- do trifluoroacético durante tipicamente 4 a 12 horas, seguido por adição de um agente redutor como trietilsilano e reação em uma temperatura de ambi- ente a 100° C até que a reação seja concluída.
Alternativamente, os compostos da fórmula 8 podem ser obtidos reagindo os compostos da fórmula 9 com os compostos da fórmula 5 em uma temperatura dentre 0o C e 100° C em solvente orgânico como dicloro- metano, clorofórmio ou 1,2-dicloroetano na presença de um ácido como áci- do hidroclórico, ou ácido trifluoroacético e um co-solvente de água ou meta- nol ou etanol, ou na presença de um sal de metal de ácido Lewis como dia- leto de zinco(ll). Os intermediários formados (compostos da fórmula (9a)) são subseqüentemente tratados com um agente redutor como boroidreto de sódio, (triacetóxi)boroidreto de sódio, cianoboroidreto de sódio ou outros em temperatura ambiente em solvente orgânico como etanol ou clorofórmio.
Compostos da fórmula 8 podem também ser obtidos pela hidróli- se dos compostos da fórmula 1a (que é também um sub-conjunto dos com- postos da fórmula 1) preferivelmente com um ácido aquoso, tipicamente 6 N ácido hidroclórico em temperatura de refluxo.
Os compostos da fórmula 9 podem ser obtidos dos compostos da fórmula 10 através de reação com cloreto de metoximetil(trifenil)fosfônio ou o sal de brometo correspondente e uma base como ferc-butóxido de po- tássio em uma temperatura de 0o C a ambiente em tetraidrofurano.
Compostos da fórmula 10 podem ser obtidos reagindo os com- postos da fórmula 11 com uma solução aquosa de ácido, tipicamente 6 N ácido hidroclórico em temperatura de refluxo.
Os compostos da fórmula 11 podem ser obtidos dos compostos da fórmula 12 através de reação com um eletrófilo da fórmula R8-L onde L é cloreto, brometo, iodeto ou um sulfonato (por exemplo, mesilato ou tosilato) ou grupo de partida similar entre temperatura ambiente e 100° C, tipica- mente por volta de 60° C em um solvente orgânico como diclorometano, clo- rofórmio ou 1,2-dicloroetano na presença de um excesso de uma base de amina terciária como trietilamina ou diisopropiletilamina e opcionalmente catalisada por sais de haleto como iodeto de sódio, iodeto de potássio ou iodeto de tetrabutilamônio.
Compostos da fórmula 12 são compostos conhecidos ou podem ser obtidos de compostos conhecidos através de técnicas conhecidas.
Certos compostos da fórmula 8, 9, 9a, 10 e 11 são novos e como tal formam um outro aspecto da invenção. A pessoa versada facilmente reconhecerá que é possível inter- converter um composto da fórmula I em outros compostos da fórmula I e exemplos de tais procedimentos são dados nos esquemas III, IV, V, Va e VI abaixo.
Compostos da fórmula I onde R8 é cinamila opcionalmente substituída podem ser preparados pelas reações nos esquema VII abaixo onde R4, R53, R54 e Rs são como definidos acima. O esquema é ilustrado nos Exemplos 8-12.
Compostos da fórmula (I) em que R2 e R3 são juntos um grupo oxo e R1, R4 e R8 são como definidos acima podem ser feitos pelos métodos de WO 0145707 como expostos no esquema VIII abaixo.
Compostos da fórmula (I) em que R2 e R3 são juntos um grupo oxo e R8 são como definidos acima podem ser feitos dos compostos da fór- mula 4a pelos métodos de esquema IX abaixo.
Os compostos da fórmula (I) podem ser usados para combater e controlar infestações de pestes de insetos como Lepidópteros, Dípteros, Hemípteros, Tisanópteros, Ortópteros, Dictiópteros, Coleópteros, Sifonápte- ros, Himenópteros e Isópteros e também outras pestes invertebradas, por exemplo, pestes de acarinos, nematódeos e moluscos. Insetos, acarinos, nematódeos e moluscos são doravante coletivamente referidos como pes- tes. As pestes que podem ser combatidas e controladas pelo uso dos com- postos da invenção incluem aquelas pestes associadas à agricultura (cujo termo inclui o cultivo de plantações para alimento e produtos de fibra), horti- cultura e criação de gado, animais de companhia, silvicultura e o armazena- mento de produtos de origem vegetal (como fruta, grão e madeira); aquelas pestes associadas ao dano de estruturas artificiais e à transmissão de doen- ças humanas e animais; e também pestes de amolação (como moscas).
Exemplos de espécies de peste que podem ser controladas pe- los compostos da fórmula (I) incluem: Myzus persicae (afídeo), Aphis gos- sypii (afídeo), Aphis fabae (afídeo), Lygus spp. (cápsides), Dysdercus spp. (cápsides), Nilaparvata lugens (cigarrinha marrom), Nephotettixc incticeps (cigarrinha verde), Nezara spp. (pulgões), Euschistus spp. (pulgões), Lepto- corisa spp. (pulgões), Frankliniella occidentaiis (tripse), Thrips spp. (tripses), Leptinotarsa decemlineata (besouro de batata do Colorado), Anthonomus grandis (gorgulho de casulo), Aonidiella spp. (cochoninhas), Tríaleurodes spp. (moscas brancas), Bemisia tabaci (mosca branca), Ostrinia nubilalis (broca de milho europeu), Spodoptera littoralis (lagarta verde do algodão), Heliothis virescens (lagarta das maçãs), Helicoverpa armigera (lagarta do tomateiro), Helicoverpa zea (lagarta da espiga), Sylepta derogata (lagarta do algodão), Pieris brassicae (lagarta da couve), Plutella xylostella (traças das crucíferas), Agrotis spp. (lagarta rosca), Chilo suppressalis (broca do colmo), Locusta migratória (gafanhoto migrador), Chortiocetes terminifera (gafanho- to), Diabrotica spp. (larvas alfinete), Panonychus ulmi (ácaro vermelho euro- peu), Panonychus citri (ácaro purpúreo), Tetranychus urticae (ácaro rajado), Tetranychus cinnabarinus (aranhiço vermelho comum), Phyllocoptruta olei- vora (ácaro da falsa ferrugem), Polyphagotarsonemus latus (ácaro branco), Brevipalpus spp. (ácaro chato), Boophilus microplus (carrapato bovino), Dermacentor variabilis (carrapato do cão americano), Ctenocephalides felis (pulga do gato), Liriomyza spp. (larvas mineiras), Musca domnestica (mosca doméstica), Aedes aegypti (mosquito), Anopheles spp. (mosquitos), Culex spp. (mosquitos), Lucillia spp. (moscas), Blattella germanica (barata alemã), Periplaneta americana (barata de esgoto), Blatta orientalis (barata oriental), térmitos da Mastotermitidae (por exemplo, Mastotermes spp.), a Kalotermiti- dae (por exemplo, Neotermes spp.), a Rhinotermitidae (por exemplo, Cop- totermes formosanus, Reticulitermes flavipes, R. speratu, R. virginicus, R. hesperus, e R. santonensis) e a Termitidae (por exemplo, Globitermes sul- phureus), Solenopsis geminata (formiga-de-fogo), Monomorium pharaonis (formiga do faraó), Damalinia spp. e Linognathus spp. (piolhos mastigadores e sugadores), Meloidogyne spp. (nematódeos de galhas), Globodera spp. e Heterodera spp. (nematódeos de quisto da bateteira), Pratylenchus spp. (nematódeos lesionadores), Rhodopholus spp. (nematódeos de toca de ba- naneira), Tylenchulus spp. (nematódeos dos cítricos), Haemonchus contor- tus (nematódeos dos ruminantes), Caenorhabditis elegans (angüílula de vi- nagre), Trichostrongylus spp. (nematódeos gastrintestinais) e Deroceras reti- culatum (lesma). A invenção fornece portanto um método de combater e controlar insetos, acarinos, nematódeos ou moluscos que compreendem aplicar uma quantidade inseticida, acaricida, nematicida ou moluscicidamente eficazes de um composto da fórmula (I), ou uma composição contendo um composto da fórmula (I), para uma peste, um local de peste ou a uma planta suscetível ao ataque por uma peste. Os compostos da fórmula (I) são preferivelmente usados contra insetos, acarinos ou nematódeos. O termo "planta" como aqui usado inclui mudas, buchas e árvo- res.
Para aplicar um composto da fórmula (I) como um inseticida, acaricida, nematicida ou moluscicida a uma peste, um local de peste ou a uma planta suscetível ao ataque por uma peste, um composto da fórmula (I) é usualmente formulado em uma composição que inclui, além do composto da fórmula (I), um diluente ou portador inerte adequado e, opcionalmente, um agente ativo de superfície (SFA). SFAs são químicas que são capazes de modificar as propriedades de uma interface (por exemplo, interfaces de líquido/sólido, líquido/ar ou de líquido/líquido) diminuindo a tensão interfacial e assim conduzindo às alterações nas outras propriedades (por exemplo, dispersão, emulsificação e intumescimento). É preferido que todas as com- posições (formulações sólidas e líquidas) compreendam, em peso, 0,0001 a 95 %, mais preferivelmente 1 a 85 %, por exemplo, 5 a 60 %, de um com- posto da fórmula (I). A composição é em geral usada para o controle de pestes de modo que um composto da fórmula (I) é aplicado a uma taxa de 0,l g a 10 kg por hectare, preferivelmente de 1 g a 6 kg por hectare, mais preferivelmente de 1 g a 1 kg por hectare.
Quando usado em um tratamento de semente, um composto da fórmula (I) é usado a uma taxa de 0,0001 g a 10 g (por exemplo, 0,001 g ou 0,05 g), preferivelmente 0,005 g a 10 g, mais preferivelmente 0,005 g a 4 g, por quilograma de semente.
Em outro aspecto a presente invenção fornece uma composição inseticida, acaricida, nematicida ou moluscicida compreendendo uma quan- tidade inseticida, acaricida, nematicida ou moluscicidamente eficaz de um composto da fórmula (I) e veículo ou diluente adequado deste. A composi- ção é preferivelmente uma composição inseticida, acaricida, nematicida ou moluscicida.
Em ainda outro aspecto a invenção fornece um método de com- bater e controlar pestes em um local que compreende tratar as pestes ou o local das pestes com uma quantidade inseticida, acaricida, nematicida ou moluscicidamente eficaz de uma composição compreendendo um composto da fórmula (I). Os compostos da fórmula (I) é preferivelmente usado contra insetos, acarinos ou nematódeos.
As composições podem ser selecionadas de vários tipos de for- mulação, incluindo pós polvilháveis (DP), pós solúveis (SP), grânulos solú- veis em água (SG), grânulos dispersáveis em água (WG), pós intumescívéis (WP), grânulos (GR) (liberação lenta ou rápida), concentrados solúveis (SL), líquidos miscíveis em óleo (OL), líquidos de volume ultra baixo (UL), con- centrados emulsificáveis (EC), concentrados dispersáveis (DC), emulsões (ambos óleo em água (EW) e água em óleo (EO)), micro-emulsões (ME), concentrados de suspensão (SC), aerossóis, formulações de névoa/fumaça, suspensões de cápsula (CS) e formulações de tratamento de semente. O tipo de formulação selecionado em qualquer circunstância dependerá do propósito particular visado e das propriedades físicas, químicas e biológicas do composto da fórmula (I). Pós polvilháveis (DP) podem ser preparados misturando um composto da fórmula (I) com um ou mais diluentes sólidos (por exemplo, argilas naturais, caulim, pirofilita, bentonita, alumínio, montmorilonita, kiesel- guhr, greda, terras diatomáceas, fosfato de cálcio, carbonato de cálcio e magnésio, enxofre, lima, farinhas, talco e outros veículos sólidos orgânicos e inorgânicos) e moendo a mistura mecanicamente em um pó fino. Pós solúveis (SP) podem ser preparados misturando um com- posto da fórmula (I) com um ou mais sais inorgânicos solúveis em água (como bicarbonato de sódio, carbonato de sódio ou sulfato de magnésio) ou um ou mais sólidos orgânicos solúveis em água (como um polissacarídeo) e, opcionalmente, um ou mais agentes umectantes, um ou mais agentes dis- persantes ou uma mistura dos ditos agentes para melhorar a dispersabilida- de/solubilidade em água. A mistura é depois moída em um pó fino. Compo- sições similares podem também ser granuladas para formar grânulos solú- veis em água (SG). Pós intumescívéis (WP) podem ser preparados misturando um composto da fórmula (I) com um ou mais diluentes ou veículos sólidos, um ou mais agentes umectantes e, preferivelmente, um ou mais agentes disper- santes e, opcionalmente, um ou mais agentes de suspensão para facilitar a dispersão nos líquidos. A mistura é depois moída em um pó fino. Composi- ções similares podem também ser granuladas para formar grânulos disper- sáveis em água (WG).
Grânulos (GR) ou podem ser formados granulando uma mistura de um composto da fórmula (I) e um ou mais diluentes ou veículos sólidos pulverizados, ou de grânulos de amostra pré-formados absorvendo um com- posto da fórmula (I) (ou uma solução deste, em um agente adequado) em um material granular poroso (como púmice, argila de atapulgita, terra de fuller, kieselguhr, terras diatomáceas ou espigas de milho moídas) ou adsor- vendo um composto da fórmula (I) (ou uma solução deste, em um agente adequado) em um material de núcleo duro (como areias, silicatos, carbona- tos, sulfatos ou fosfatos minerais) e secando se necessário. Agentes que são usados para auxiliar a absorção ou adsorção comumente incluem sol- ventes (como solventes de petróleo alifáticos e aromáticos, álcoois, éteres, cetonas e ésteres) e agentes aderentes (como acetato de polivinila, poli(álcool vinílico), dextrinas, açúcares e óleos vegetais). Um ou mais outros aditivos podem também ser incluídos nos grânulos (por exemplo, agente emulsificante, agente umectante ou agente dispersante).
Concentrados dispersáveis (DC) podem ser preparados dissol- vendo um composto da fórmula (I) em água ou um solvente orgânico, como uma cetona, álcool ou éter de glicol. Estas soluções podem conter um agente ativo de superfície (por exemplo, para melhorar a diluição da água ou impedir a cristalização em um tanque de pulverização).
Concentrados emulsificáveis (EC) ou emulsões de óleo-em-água (EW) podem ser preparados dissolvendo um composto da fórmula (I) em um solvente orgânico (opcionalmente contendo um ou mais agentes umectan- tes, um ou mais agentes emulsificantes ou uma mistura dos ditos agentes).
Solventes orgânicos adequados para o uso em ECs incluem hidrocarbonetos aromáticos (como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos, exemplificados por SOLVESSO 100, SOLVESSO 150 e SOLVESSO 200; SOLVESSO é uma Marca Registrada), cetonas (como cicloexanona ou metilcicloexanona) e álcoois (como álcool de benzila, álcool de furfurila ou butanol), N- alquilpirrolidonas (como N-metilpirrolidona ou N-octilpirrolidona), dimetil ami- das de ácidos graxos (como dimetilamida de ácido graxo C8-Cio) e hidrocar- bonetos clorados. Um produto de EC pode emulsificar espontaneamente na adição à água, para produzir uma emulsão com estabilidade suficiente para permitir aplicação por pulverização através de equipamento apropriado. Pre- paração de um EW envolve obtenção de um composto da fórmula (I) ou como um líquido (se não for um líquido em temperatura ambiente, pode ser fundido em uma temperatura razoável, tipicamente abaixo de 70°C) ou em solução (dissolvendo-o em um solvente apropriado) e depois emulsificando o líquido ou solução resultante em água contendo um ou mais SFAs, sob ci- salhamento alto, para produzir uma emulsão. Solventes adequados para uso em EWs incluem óleos vegetais, hidrocarbonetos clorados (como cloroben- zenos), solventes aromáticos (como alquilbenzenos ou alquilnaftalenos) e outros solventes orgânicos apropriados que têm uma baixa solubilidade em água.
Microemulsões (ME) podem ser preparadas misturando água com uma mistura de um ou mais solventes com um ou mais SFAs, para es- pontaneamente produzir uma formulação líquida termodinamicamente iso- trópica estável. Um composto da fórmula (I) está inicialmente presente na água ou na mistura de solvente/SFA. Solventes adequados para o uso em MEs incluem aqueles anteriormente descritos para uso em ECs ou em EWs.
Um ME pode ser um sistema de óleo-em-água ou de sistema de água-em- óleo (cujo sistema está presente pode ser determinado através de medições de condutividade) e pode ser adequado para misturar pesticidas solúveis em água e solúveis em óleo na mesma formulação. Um ME é adequado para diluição em água, permanecendo como uma microemulsão ou formando uma emulsão de óleo-em-água convencional.
Concentrados de suspensão (SC) podem compreender suspen- sões aquosas ou não-aquosas de partículas sólidas insolúveis finamente divididas de um composto da fórmula (I). SCs podem ser preparados por esfera ou conta que moem o composto sólido da fórmula (I) em um meio adequado, opcionalmente com um ou mais agentes dispersantes, para pro- duzir uma suspensão de partícula boa do composto. Um ou mais agentes umectantes podem ser incluídos na composição e um agente de suspensão pode ser incluído para reduzir a taxa que as partículas dissolvem. Alternati- vamente, um composto da fórmula (I) pode ser moído a seco e pode adicio- nar a água, contendo os agentes anteriormente descritos, para produzir o produto final desejado.
Formulações de aerossol compreendem um composto da fór- mula (I) e um propulsor adequado (por exemplo, n-butano). Um composto da fórmula (I) pode também ser dissolvido ou disperso em um meio adequado (por exemplo, água ou um líquido miscível em água, como n-propanol) para fornecer composições para o uso não-pressurizado, bombas de pulverização manualmente acionadas.
Um composto da fórmula (I) pode ser misturado no estado seco com uma mistura pirotécnica para formar uma composição adequada para gerar, em um espaço incluso, uma fumaça contendo o composto.
Suspensões de cápsula (CS) podem ser preparadas de uma maneira similar à preparação das formulações de EW mas com um estágio de polimerização adicional de modo que uma dispersão aquosa de gotículas de óleo é obtida em que cada gotícula de óleo é encapsulada por um invólu- cro polimérico e contém um composto da fórmula (I) e, opcionalmente, veí- culo ou diluente deste. O invólucro polimérico ou pode ser produzido por uma reação de policondensação interfacial ou por um procedimento de co- acervação. As composições podem fornecer para liberação controlada do composto da fórmula (I) e elas podem ser usadas para o tratamento da se- mente. Um composto da fórmula (I) pode também ser formulado em uma matriz polimérica biodegradável para fornecer uma liberação lenta, controla- da do composto.
Uma composição pode incluir um ou mais aditivos para melhorar o desempenho biológico da composição (por exemplo, melhorar o intumes- cimento, retenção ou distribuição nas superfícies; resistência à chuva nas superfícies tratadas; ou absorção ou mobilidade de um composto da fórmula (I)). Tais aditivos incluem agentes ativos de superfície, aditivos de pulveriza- ção baseados em óleos, por exemplo, certos óleos minerais ou óleos de plantas naturais (como óleo de feijão de soja e de semente de colza), e misturas destes com outros adjuvantes biointensificadores (ingredientes que podem auxiliar ou modificar a ação de um composto da fórmula (I)).
Um composto da fórmula (I) pode também ser formulado para o uso como um tratamento de semente, por exemplo, como uma composição de pó, incluindo um pó para o tratamento da semente seca (DS), um pó so- lúvel em água (SS) ou um pó dispersável em água para tratamento pastoso (WS), ou como uma composição líquida, incluindo um concentrado fluível (FS), uma solução (LS) ou uma suspensão de cápsula (CS). As preparações de composições de DS, SS, WS, FS e LS são bem parecidas àquelas, res- pectivamente, composições de DP, SP, WP, SC e DC acima descritas.
Composições para tratar semente podem incluir um agente para ajudar a adesão da composição à semente (por exemplo, um óleo mineral ou uma barreira de formação de filme).
Agentes umectantes, agentes dispersantes e agentes emulsifi- cantes podem ser SFAs de superfície do tipo catiônico, aniônico, anfotérico ou não-iônico. SFAs adequados do tipo catiônico incluem compostos de amô- nio quaternário (por exemplo, brometo de amônio de cetiltrimetila), imidazoli- nas e sais de amina. SFAs aniônicos adequados incluem sais de metais alcalinos de ácidos graxos, sais de monoésteres alifáticos de ácido sulfúrico (por exem- plo, sulfato de laurila de sódio), sais de compostos aromáticos sulfonados (por exemplo, dodecilbenzenossulfonato de sódio, dodecilbenzenossulfonato de cálcio, sulfonato de butilnaftaleno e misturas de di-/sopropila de sódio - e sulfonatos de tri-/sopropil-naftaleno), sulfatos de éter, sulfatos de éter de ál- cool (por exemplo, lauret-3-sulfato de sódio), carboxilatos de éter (por exem- plo, lauret-3-carboxilato de sódio), ésteres de fosfato (produtos da reação entre um ou mais álcoois graxos e ácido fosfórico (predominantemente mo- noésteres) ou pentóxido de fósforo (predominantemente di-ésteres), por exemplo, a reação entre álcool de laurila e ácido tetrafosfórico; adicional- mente estes produtos podem ser etoxilados), sulfosuccinamatos, sulfonatos de parafina ou olefina, tauratos e lignossulfonatos. SFAs adequados do tipo anfotérico incluem betaínas, propiona- tos e glicinatos. SFAs adequados do tipo não-iônico incluem produtos de con- densação de óxidos de alquileno, como óxido de etileno, óxido de propileno, óxido de butileno ou misturas destes, com álcoois graxos (como álcool de oleíla ou álcool cetílico) ou com alquilfenóis (como octilfenol, nonilfenol ou octilcresol); ésteres parciais derivados de ácidos graxos de cadeia longa ou anidridos de hexítol; produtos de condensação dos ditos ésteres parciais com óxido de etileno; polímeros de bloco (compreendendo óxido de etileno e óxido de propileno); alcanolamidas; ésteres simples (por exemplo, ésteres de polietileno glicol de ácido graxo); óxidos de amina (por exemplo, óxido de dimetil amina de laurila); e lecitinas.
Agentes de suspensão adequados incluem colóides hidrófilos (como polissacarídeos, polivinilpirrolidona ou carboximetilcelulose de sódio) e argila de inchação (como bentonita ou atapulgita).
Um composto da fórmula (I) pode ser aplicado por quaisquer dos dispositivos conhecidos de aplicar compostos pesticidas. Por exemplo, ele pode ser aplicado, formulado ou não-formulado, às pestes ou a um local das pestes (como um hábitat das pestes, ou uma planta de cultivo sujeita à in- festação pelas pestes) ou para qualquer parte da planta, incluindo a folha- gem, talos, ramificações ou raízes, para a semente antes de ser plantada ou em outros meios em que as plantas estão crescendo ou são para ser planta- das (como terra que circunda as raízes, a terra em geral, alagados ou siste- mas de cultura hidropônicos), diretamente ou pode ser borrifado, polvilhado, aplicado por imersão, aplicado como um creme ou formulação pastosa, apli- cado como um vapor ou aplicado através de distribuição ou incorporação de uma composição (como uma composição granular ou uma composição acondicionada em um saco solúvel em água) em terra ou um ambiente aquoso.
Um composto da fórmula (I) pode também ser injetado nas plantas ou borrifado na vegetação usando técnicas de borrifação eletrodinâ- micas ou outros métodos de volume baixo, ou aplicado por sistemas de irri- gação terrestres ou aéreos.
Composições para o uso como preparações aquosas (soluções ou dispersões aquosas) são em geral fornecidas na forma de um concentra- do contendo uma proporção alta do ingrediente ativo, o concentrado sendo adicionado à água antes do uso. Estes concentrados podem incluir DCs, SCs, ECs, EWs, MEs SGs, SPs, WPs, WGs e CSs são freqüentemente re- queridos para suportar armazenamento durante períodos prolongados e, após tal armazenamento, ser capazes de adicionar à água para formar pre- parações aquosas que permanecem homogêneas durante um tempo sufici- ente para possibilitar ser aplicadas através de equipamento de pulverização convencional. Tais preparações aquosas podem conter quantidades varia- das de um composto da fórmula (I) (por exemplo, 0,0001 a 10 %, em peso) dependendo do propósito para o qual elas são para ser usadas.
Um composto da fórmula (I) pode ser usado nas misturas com fertilizantes (por exemplo, fertilizantes contendo nitrogênio, potássio ou fós- foro). Tipos de formulação adequados incluem grânulos de fertilizante. As misturas contêm adequadamente até 25 % em peso do composto da fórmula (O- A invenção portanto também fornece uma composição de fertili- zante que compreende um fertilizante e um composto da fórmula (I).
As composições desta invenção podem conter outros compostos tendo atividade biológica, por exemplo, micronutrientes ou compostos que têm atividade fungicida ou que possui atividade herbicida, inseticida, nemati- cida ou acaricida de regular o desenvolvimento da planta. O composto da fórmula (I) pode ser o ingrediente ativo exclusivo da composição ou pode ser misturado com um ou mais ingredientes ativos adicionais como um pesticida, fungicida, sinergista, herbicida ou regulador de desenvolvimento de planta onde apropriado. Um ingrediente ativo adicio- nal pode: fornecer uma composição que tem um espectro mais vasto de ati- vidade ou persistência aumentada em um local; sinergizar a atividade ou complementar a atividade (por exemplo, aumentando a velocidade do efeito ou superando repelência) do composto da fórmula (I); ou ajudar a superar ou impedir o desenvolvimento de resistência a componentes individuais. O in- grediente ativo adicional particular dependerá da utilidade intencionada da composição. Exemplos de pesticidas adequados incluem os seguintes: a) Piretróides, como permetrin, cipermetrin, fenvalerato, esfen- valerato, deltametrin, cialotrin (em particular lambda-cialotrin), bifentrin, fenpropatrin, ciflutrin, teflutrin, piretróides inofensivos para peixe (por exem- plo, etofenprox), piretrin natural, tetrametrin, s-bioaletrin, fenflutrin, praletrin ou carboxilato de 5-benzil-3-furilmetil-(E)-(1R,3S)-2,2-dimetil-3-(2-oxotiolan- 3-ilidenemetil)ciclopropano; b) Organofosfatos, como, profenofos, sulprofos, acefato, paration de metila, azinfos-metila, demeton-s-metila, heptenofos, tiometon, fenamifos, monocrotofos, profenofos, triazofos, metamidofos, dimetoato, fosfamidon, malation, clorpirifos, fosalona, terbufos, fensulfotion, fonofos, forato, poxim, pirimifos-metila, pirimifos-etila, fenitrotion, fostiazato ou diazinon; c) Carbamatos (incluindo carbamatos de arila), como pirimicarb, triazamato, cloetocarb, carbofuran, furatiocarb, etiofencarb, aldicarb, tiofurox, carbossulfan, bendiocarb, fenobucarb, propoxur, metomila ou oxamila; d) Uréias de benzoíla, como diflubenzuron, triflumuron, hexaflu- muron, flufenoxuron ou clorfluazuron; e) Compostos de estanho orgânicos, como ciexatin, óxido de fenbutatina ou azociclotina; f) Pirazóis, como tebufenpirad e fenpiroximato; g) Macrolídeo, como avermectinas ou milbemicinas, por exem- plo, abamectina, benzoato de emamectina, ivermectina, milbemicina, espi- nosad ou azadiractina; h) Hormônios ou feromônios; i) Compostos de organocloro como endossulfan, hexacloreto de benzeno, DDT, clordano ou dieldrina; j) Arnidinas, como clordimeform ou amitraz; k) Agentes fumigantes, como cloropicrina, dicloropropano, bro- meto de metila ou metam; l) Compostos de cloronicotinila como imidacloprid, tiacloprid, acetamiprid, nitenpiram ou tiametoxam; m) Diacilidrazinas, como tebufenozida, cromafenozida ou meto- xifenozida; n) Éteres de difenila, como diofenolan ou piriproxifeno; o) Indoxacarb; p) Clorfenapir; ou q) Pimetrozina.
Além das classes químicas principais de pesticida listadas aci- ma, outros pesticidas que têm alvos particulares podem ser empregados na composição, se apropriado para a utilidade intencionada da composição. Por exemplo, inseticidas seletivos para plantações particulares, por exemplo, inseticidas específicos para broca (como cartap) ou inseticidas específicos para gafanhotos (como buprofezina) para o uso em arroz podem ser empre- gados. Alternativamente inseticidas ou acaricidas específicos para espéci- es/estágios de inseto particular podem também ser incluídos nas composi- ções (por exemplo, ovo-larvicidas acaricidas, como clofentezina, flubenzimi- na, hexitiazox ou tetradifon; motilicidas acaricidas, como dicofol ou propar- gita; acaricidas, como bromopropilato ou clorobenzilato; ou reguladores de desenvolvimento, como hidrametilnon, ciromazina, metopreno, clorfluazuron ou diflubenzuron).
Exemplos de compostos fungicidas que podem ser incluídos na composição da invenção são (E)-A/-metil-2-[2-(2,5-dimetilfenoximetil)fenil]-2- metoxi-iminoacetamida (SSF-129), 4-bromo-2-ciano-A/,/V-dimetil-6- trifluorometilbenzimidazol-1-sulfonamida, a-[/V-(3-cloro-2,6-xilil)-2- metoxiacetamido]-y-butirolactona, 4-cloro-2-ciano-/V,/\/-dimetil-5-p- tolilimidazol-1-sulfonamida (IKF-916, ciamidazossulfamid), 3-5-dicloro-/\/-(3- cloro-1-etil-1-metil-2-oxopropil)-4-metilbenzamida (RH-7281, zoxamida), N- alil-4,5,-dimetil-2-trimetilsililtiofeno-3-carboxamida (MON65500), N-(1-ciano- 1,2-dimetilpropil)-2-(2,4-diclorofenóxi)propionamida (AC382042), carboxami- da de N-(2-metoxi-5-piridil)-ciclopropano, acibenzolar (CGA245704), alani- carb, aldimorf, anilazina, azaconazol, azoxistrobin, benalaxila, benomila, bi- loxazol, bitertanol, blasticidin S, bromuconazol, bupirimato, captafol, captan, carbendazim, cloridrato de carbendazim, carboxina, carpropamid, carvona, CGA41396, CGA41397, quinometionato, clorotalonila, clorozolinato, clozila- con, compostos contendo cobre como oxicloreto de cobre, oxiquinolato de cobre, sulfato de cobre, mistura de talato de cobre e Bordeaux, cimoxanila, ciproconazol, ciprodinila, debacarb, 1,1-dióxido de dissulfeto de di-2-piridila, diclofluanid, diclomezina, dicloran, dietofencarb, difenoconazol, difenzoquat, diflumetorim, tiofosfato de Ο,Ο-di-iso-propil-S-benzila, dimefluazol, dimetco- nazol, dimetomorf, dimetirimol, diniconazol, dinocap, ditianon, cloreto de do- decil dimetil amônio, dodemorf, dodina, doguadina, edifenfos, epoxiconazol, etirimol, etil(Z)-/V-benzil-A/([metil(metil-tioetilidenoaminooxicarbonil)amino]tio)- β-alaninato, etridiazol, famoxadona, fenamidona (RPA407213), fenarimol, fenbuconazol, fenfuram, fenexamid (KBR2738), fenpiclonila, fenpropidina, fenpropimorf, acetato de fentina, hidróxido de fentina, ferbam, ferinzona, fluazinam, fludioxonila, flumetover, fluoroimida, fluquinconazol, flusilazol, flutolanila, flutriafol, folpet, fuberidazol, furalaxila, furametpir, guazatina, he- xaconazol, hidroxiisoxazol, himexazol, imazalila, imibenconazol, iminoctadi- na, triacetato de iminoctadina, ipconazol, iprobenfos, iprodiona, iprovalicarb (SZX0722), carbamato de butila de isopropanila, isoprotiolano, cassugamici- na, cresoxim-metila, LY186054, LY211795, LY248908, mancozeb, maneb, mefenoxam, mepanipirim, mepronil, metalaxil, metconazol, metiram, meti- ram-zinco, metominostrobina, miclobutanila, neoasozin, dimetilditiocar- bamato de níquel, nitrotal-isopropila, nuarimol, ofurace, compostos de orga- nomercúrio, oxadixila, oxasulfuron, ácido oxolínico, oxpoconazol, oxicarbo- xin, pefurazoato, penconazol, pencicuron, óxido de fenazin, fosetil-A1, ácidos de fósforo, ftalida, picoxistrobina (ZA1963), polioxin D, poliram, probenazol, procloraz, procimidona, propamocarb, propiconazol, propineb, ácido pro- piônico, pirazofos, pirifenox, pirimetanil, piroquilon, piroxifur, pirrolnitrin, com- postos de amônio quaternário, quinometionato, quinoxifeno, quintozeno, sipconazol (F-155), pentaclorofenato de sódio, espiroxamina, estreptomicina, enxofre, tebuconazol, tecloftalam, tecnazeno, tetraconazol, tiabendazol, tiflu- zamid, 2-(tiocianometiltio)benzotiazol, tiofanato-metila, tiram, timibenconazol, tolclofos-metila, tolilfluanid, triadimefon, triadimenol, triazbutil, triazóxido, tri- ciclazol, tridemorf, trifloxistrobina (CGA279202), triforina, triflumizol, triticona- zol, validamicina A, vapam, vinclozolin, zineb e ziram.
Os compostos da fórmula (I) podem ser misturados com terra, turfa ou outros meios de enraizamento para a proteção de plantas contra doenças fúngicas de semente, de terra ou foliares.
Exemplos de sinergistas adequados para o uso nas composi- ções incluem butóxido de piperonila, sesamex, safroxan e imidazol de dode- cila.
Herbicidas e reguladores de desenvolvimento de planta adequa- dos para inclusão nas composições dependerão do alvo intencionado e do efeito requerido.
Um exemplo de um herbicida seletivo de arroz que pode ser in- cluído é propanila. Um exemplo de um regulador de desenvolvimento de planta para uso em algodão é PIX®.
Algumas misturas podem compreender ingredientes ativos que têm propriedades físicas, químicas ou biológicas significativamente diferen- tes de modo que eles não prestam facilmente em si para o mesmo tipo de formulação convencional. Nestas circunstâncias outros tipos de formulação podem ser preparados. Por exemplo, onde um ingrediente ativo for um sóli- do insolúvel em água e o outro um líquido insolúvel em água, pode ser não obstante possível dispersar cada ingrediente ativo na mesma fase aquosa contínua dispersando o ingrediente ativo sólido como uma suspensão (usando uma preparação análoga a de um SC) mas dispersando o ingredi- ente ativo líquido como uma emulsão (usando uma preparação análoga a de um EW). A composição resultante é uma formulação de suspo-emulsão (SE). A invenção é ilustrada pelos Exemplos a seguir: ETAPA 1: PREPARAçãO DE ÉSTER DE 7ERC-BUTILA DE ÁCIDO 4- METOXIMETILENOPIPERIDINA-1-CARBOXÍLICO
Terc-butóxido de potássio (21,3 g) foi adicionado em porções a uma solução agitada de cloreto de metoximetiltrifenilfosfônio (65,3 g) em THF anidro (500 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio a 4o C. Uma cor la- ranja vivida foi observada e a reação foi deixada como tal por 1 h. Éster de terc-butila de ácido 4-oxopiperidina-1-carboxílico 1 (25 g) foi adicionado len- tamente não deixando a temperatura subir acima de 10° C e a mistura foi depois deixada aquecer durante a noite em temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida sobre água (150 ml), extraída três vezes com acetato de etila (100 ml) e os orgânicos combinados foram lava- dos com salmoura (300 ml), secos em sulfato de sódio anidro e concentra- dos a vácuo para render um óleo marrom (50 g). Cromatografia flash [S1O2; hexano, depois acetato de etila-hexano (10:90)] rendeu 26,4 g (77 %) do éter de enol desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1,5 (9H, m), 2,0-2,2 (m, 4H), 3,4 (m, 4H), 3,5 (s, 3H), 5,9 (s, 1H). EM (ES+) 228 (M+H+), 172 (M- 'buteno+l-f) ETAPA 2: PREPARAçãO DE ÉSTER DE TERC-BUTILA DE ÁCIDO 5- CLOROESPIROnNDOLINA-3.4'-PIPERIDINAM'-CARBOXÍLICO Ácido trifluoroacético (12 ml) foi adicionado a uma solução agita- da de éster de ferc-butila de ácido 4-metoximetileno-piperidina-1-carboxílico (12,5 g), cloridrato de 4-clorofenilidrazina (9,75g) e etanol (1 ml) em cloro- fórmio (1200 ml) a 4o C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi de- pois agitada durante a noite a 50° C, virando uma cor verde escura. A rea- ção foi extinta com solução de amônia concentrada (200 ml) em água gelada (500 ml), a camada orgânica ficando laranja. A camada orgânica foi separa- da e o aquoso foi também extraído duas vezes com diclorometano. Os orgâ- nicos combinados foram lavados com salmoura (300 ml), secos em sulfato de sódio anidro e concentrados a vácuo para render 13 g do éster de ferc- butila de ácido de 5-cloroespiro[3H-indol-3,4'-piperidino]-1'-carboxílico de imina bruto (pureza aproximadamente 80 % por RMN). 1H RMN (400 MHz, CDCIs) 1,5 (9H, m), 1,70 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 3,50 (m, 2H), 4,05 (m, 2H), 7,35 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 8,35 (s, 1H). EM (ES+) 321/323 (M+H+), 265/267 (M-'buteno+H+), 221/223 (M-Boc+H+).
Boroidreto de sódio (6,0 g) foi adicionado a uma solução agitada de imina bruta (12 g) em etanol absoluto (500 ml) sob uma atmosfera de re- ação de nitrogênio. A reação foi agitada durante 15 min e deixada repousar durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo e o resíduo redissolvido em diclorometano (100 ml). Os orgânicos foram lavados com água (100 ml) e salmoura (100 ml), secos em sulfato de sódio anidro e concentrados a vá- cuo para render um sólido marrom. Cromatografia flash [Si02: acetato de etila-hexano-trietilamina (25:75:1)] rendeu 9,8 g (56 %, em ambas as etapas) da indolina desejada. M.p. 165-166° C. 1H RMN (400 MHz, CDCU) 1,5 (9H, s), 1,70 (m, 4H), 2,9 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,75 (br s, 1H), 4,05 (m, 2H), 6,55 (d, J = 6Hz, 1H), 7,00 (m, 2H). EM (ES+) 323/325 (M+H+), 267/269 (M- 'buteno+H+), 223/225 (M-Boc+H+). ETAPA 3: PREPARAçãO DE ÉSTER DE 7ERC-BUTILA DE ÁCIDO 1- ACETIL-5-CLOROESPIROriNDOLINA-3.4,-PIPERIDINAl-1,-CARBOXÍLIçO
Cloreto de acetila (2,8 ml) foi adicionado a gotas a uma solução agitada de éster de ferc-butila de ácido 5-cloroespiro[indolina-3,4'- piperidino]-1 '-carboxílico (9,8 g) e trietilamina (15 ml) em diclorometano ani- dro (400 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada por 1 h e foi depois extinguida com solução de bicarbonato de sódio saturada (200 ml). A camada orgânica foi seca em sulfato de sódio anidro e concentrada a vácuo para render 9,8 g (87 %) da amida desejada como um sólido branco- sujo. M.p. 64-66° C. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) uma mistura de rotâmeros 6:1. Rotâmero principal 1,5 (9H, s), 1,70 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 4,2 (m, 2H), 6,97 (d, J = 1Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7 & 1Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7Hz, 1H). Rotâmero secundários 1,5 (9H, s), 1,70 (m, 2H), 1,85 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,85 (m, 2H), 4,05 (s, 2H), 4,2 (m, 2H), 7,2 (d, J = 1Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7 & 1Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7Hz, 1H). ETAPA 4: PREPARAçãO DE 1-ACETIL-5-CLOROESPIROnNDOLINA-3,4'- PIPERIDINA1 Ácido trifluoroacético (25 ml) foi adicionado a uma solução agita- da de éster de ferc-butila de ácido 1-acetil-5-cloroespiro[indolina-3,4'- piperidinoj-l-carboxílico (8 g) em diclorometano anidro (250 ml) sob uma at- mosfera de nitrogênio. A reação foi deixada como tal por 3 h. A reação foi lavada com solução de bicarbonato saturada (200 ml) e seca em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para render um sólido branco-sujo. Cromato- grafia flash [Si02: metanol-diclorometano-trietilamina (90:5:5)] rendeu 5,6 g (61%) do 1-acetil-5-cloroespiro[indolina-3,4'-piperidina] desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) uma mistura de rotâmeros 6:1. Rotâmero principal 1,70 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,75 (t, J = 12Hz, 2H), 3,15 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 7,12 (d, J = 1Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7 & 1Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7Hz, 1 H). Rotâmero secundário (dados parciais) 2,44 (s, 3H), 2,86 (m, 2H), 3,10 (m, 2H), 4,05 (s, 2H). EM (ES+) 265/267 (M+H+). ETAPA 5: PREPARAçãO DE 1-ACETIL-5-CLORQ1'-r7lRAA/S-3-(4- CLOROFENIL1ALIL1ESPIROflNDOLINA-3.4'-PIPERIDINA] Uma solução de cloreto de 4-clorocinamila (4,0 g) em clorofór- mio (120 ml) foi adicionada lentamente a uma mistura agitada de 1-acetil-5- cloroespiro[indolina-3,4'-piperidina] (5,3 g) e diisopropiletilamina (6,7 ml) em clorofórmio (120 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambi- ente. A reação foi aquecida para 50° C durante 30 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo para render um óleo vermelho. Cromatografia flash [S1O2; acetato de etila-hexano-trietilamina (50:50:1)] rendeu 5,1 g (68 %) do composto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) uma mistura de rotâmeros 5:1. Rotâmero principal 1,70 (d, J = 12Hz, 2H), 2,0 (td, J = 12 & 2 Hz), 2,08 (t, J = 12 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 3,03 (d, J = 12Hz, 2H), 3,20 (d, J = 7Hz, 2H), 3,96 (s, 2H), 6,28 (dt, J = 12 & 5Hz, 1H), 6,50 (d, J = 12Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 7 & 1Hz, 1H), 7,3 (m, 4H), 8,15 (d, J = 7Hz, 1H). Ro- tâmero secundário (dados parciais) 2,42 (s, 3H), 4,00 (s, 2H). EM (ES+) 415/417/419 (M+H+).
Compostos 11-301, V-21, XXIX-49, V-192, V-62, V-202 XXX-1, XXX-11, XXX1-1, XXX-118, XXX-12, XXX-13, XXX-14, XXX-15, XXX-16, XXX-17, XXX-18, XXX-19, XXX-2, XXX-20, XXX-21, XXX-22, XXX-23, XXX- 24, XXX-25, XXX-26, XXX-27, XXX-28, XXX-29, XXX-3, XXX-4, XXX-5, XXX-6, XXX-7, XXXII-7, XXX-8, XXXI-2, XXXI-8, XXXII-1, XXXII-10, XXXII-2, XXXII-3, XXXII-4, XXXII-5, XXXII-6, XXXII-8 e XXXII-9 foram preparados de acordo com os procedimentos análogos a aqueles descritos no Exemplo 1. EXEMPLO 2 Este Exemplo ilustra a preparação do composto 1-1, 1-(2- Cloropiridin-4-il)carbonil-1'-[frans-3-fenilalil]espiro[indoHna-3,4'-piperidina] Éster de íerc-butila de ácido espiro[indolina-3,4'-piperidino]-r- carboxílico foi preparado de acordo com um procedimento análogo a aquele descrito nas etapas 1 e 2 do Exemplo 1. ETAPA 1: ÉSTER DE 7ERC-BUTILA DE ÁCIDO 1-(2-CLOROPIRIDIN-4- IUCARBONILESPIRO(INDOLINA-3.4'-PlPERIDINO)-1'-CARBOXÍLICQ
Cloreto de tionila (20 ml) foi adicionado a ácido 2- cloroisonicotínico (1,2 g) em temperatura ambiente. DMF (2 gotas) foi adicio- nado e a mistura foi aquecida para refluxar durante 1 hora. O cloreto de tionila de excesso foi evaporado e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (50 ml).
Trietilamina (2 ml) foi adicionada seguido pela adição a gotas de uma solução de éster de íerc-butila de ácido espiro[indolina-3,4'-piperidino]-T-carboxílico (1,7 g) dissolvido em diclorometano (20 ml). A mistura foi agitada durante 48 horas. A mistura de reação foi lavada com tampão de pH 9,4 (100 ml) e a ca- mada aquosa foi extraída com diclorometano. As camadas orgânicas combi- nadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas. O produto bruto foi purificado através de cromatografia [S1O2; acetato de etila-hexano- trietilamina (50:50:1), aumentando a polaridade para (100:0:1)] para dar 2,4 g (94 %) da amida desejada. M.p. 212° C; 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) 1,50 (s, 9H), 1,6-1,8 (m, 4H), 2,8 (br s, 2H), 3,9 (br s, 2H), 4,08 (d, 2H), 7,0-7,2 (m, 3H), 7,30 (d, J = 6Hz, 1H), 8,43 (d, J = 6Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 8,0-8,2 (br m, 1H); 0 EM (ES+) 428/430 (M+H+), 372/374 (M+H+-isobuteno). FTAPA 2: PREPARAçãO DE SAL DE ÁCIDO 1-(2-CLOROPIRIDIN-4- mCARBONILESPIROflNDOLINA-S.^-PIPERIDINOTRIFLUOROACÉTICO Ácido trifluoroacético (30 ml) foi adicionado a uma solução de solução de éster de terc-butila de ácido 1-(2-cloropiridin-4-il)carbonilespi- ro[indolina-3,4'-piperidino]-1'-carboxílico (2,3 g) em diclorometano anidro (50 ml), a solução escurecendo na adição. A reação foi deixada como tal durante 15 min. A mistura de reação foi evaporada a vácuo e o resíduo escuro res- suspenso em éter seco (100 ml). O resíduo foi triturado até que se tornar um precipitado bege de fluxo livre. O precipitado foi colhido através de filtração e seco em um fluxo de nitrogênio para dar 2,28 g (96 %) do sal de amina de- sejado. M.p. 245° C (decomposição). 1H RMN (400 MHz, de-DMSO) 1,8 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,25 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 7,15-7,3 (m, 2H), 7,24 (d, J = 8Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 8,1 (br s, 1H), 8,56 (d, J = 7Hz, 1H), 8,8 (br s, 2H). EM (ES+) 328/330 (M+H+). ETAPA 3: PREPARAçãO DE 1-/2-CLOROPIRIDIN-4-IÜCARBONIL-I'- rTRAA/S-O-FENILALIÜESPIRQnNDOLINA-S.^-PIPERIDINAl Sal de ácido 1-(2-Cloropiridin-4-il)carbonilespiro[indolina-3,4'- piperidinojtrifluoroacético (0,44 g) e trans-cinamaldeído (0,29 g) foi suspenso em tetraidrofurano (8 ml) e etanol (6 ml). Complexo de borano-piridino (0,26 ml) foi adicionado e a reação agitada vigorosamente durante a noite em temperatura ambiente. A mistura foi evaporada e dividida entre diclorometa- no e água. Os orgânicos foram secos em sulfato de magnésio anidro e eva- porados a vácuo. Cromatografia flash [S1O2; acetato de etila-hexano- trietilamina (25:75:1), aumentando a polaridade para (50:50:1)] rendeu 0,42 g (94 %) do produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) uma mistura de rotâmeros 3:1. Ro- tâmero principal 1,70 (m, 2H), 1,8-2,1 (m, 4H), 3,0 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 6,3 (m, 1H), 6,52 (d, J = 12Hz, 1H), 7,1-7,4 (m, 9H), 7,46 (d, J = 2Hz, IH), 8,2 (br m, 1H), 8,6 (m, 1H). EM (ES+) 444/446 (M+H+).
Compostos I-5, I-4, XXIX-7, XXIX-13,1-182, 1-142, 1-132, XXII-22, VI-1, VI-101, I-22, XXX-96, XXIX-31 (com uma alquilação como a etapa fi- nal), XXIX-37 (com uma alquilação como a etapa final), XXIX-43 (com uma alquilação como a etapa final), XXVI1-1 (seguido por tratamento com HCI em éter), XXVII-2 (seguido por tratamento com HCI em éter), XXVII-22 (seguido por tratamento com HCI em éter), XXVI-1 (seguido por tratamento com peró- xido de hidrogênio em metanol) e XXIX-25 (com uma acilação como a etapa final) foi preparado de acordo com os procedimentos análogos aos descritos no Exemplo 2. EXEMPLO 3 Este Exemplo ilustra a preparação do composto VI-22,1 -(Piridin- 4-il)-carbonil-5-cloro-r-[trans-3-(4-clorofenil)alil]espiro-[indolina-3,4'- piperidina] 1-Acetil-5-cloro-1'-[fraA?s-3-(4-clorofenil)alil]espiro[indolina-3,4,-piperidina] foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 1. ETAPA 1: PREPARAçãO DE 5-CLORO-V-\TRANS-3-(4- CLOROFENIUALIL1ESPIROnNDOLINA-3.4'-PIPERIDINAl 1-Acetil-5-cloro-T-[frans-3-(4-clorofenil)alil]espiro-[indolina-3,4'- piperidina] (5,0 g) foi dissolvido em 6 N ácido hidroclorídrico (100 ml) e aquecido para refluxar durante 3 horas. A mistura foi esfriada e a camada aquosa foi basificada com pelotas de NaOH sólido (CUIDADO! Exotérmico) para pH 12 e trietilamina (20 ml) foi adicionada. A mistura foi extraída três vezes com clorofórmio. As camadas orgânicas foram secas em sulfato de sódio anidro, filtradas e evaporadas a vácuo para dar um óleo marrom bruto que foi purificado através de cromatografia de coluna (Si02, acetato de eti- la:hexano:trietilamina, 1:1:0,01) para dar 3,94 g (88 %) da indolina desejada. EM (ES+) 373/375/377 (M+H+). ETAPA 2: PREPARAçãO DE 1-(PIRIDIN-4-IL)CARBONIL-5-CLORO-1'- rTiRAA/S-3-(4-CLOROFENIL1ALlLlESPlRONNDOLINA-3.4'-PIPERIDINAl Ácido isonicotínico (0,022 g) e DMF (1 gota) foi dissolvido em cloreto de tionila (2 ml) e a mistura foi aquecida para refluxar durante 1 hora. A mistura foi deixada esfriar e o cloreto de tionila em excesso foi evaporado a vácuo. O resíduo foi dissolvido em clorofórmio (4 ml) e trietilamina (0,1 ml) foi adicionada. Uma solução de 5-cloro-1’-[frans-3-(4-clorofenil)alil]espiro- [indorma-3,4’-piperidina] (0,055 g) em clorofórmio (1 ml) foi adicionada e a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 18 horas. Solu- ção de carbonato de sódio aquosa (1M, 20 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída em clorofórmio (3 x 20 ml). As camadas orgânicas combinadas fo- ram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas a vácuo para dar um óleo marrom bruto que foi purificado através de cromatografia (Si02, acetato de etila:hexano:trietilamina 0:1:0,01 a 1:0:0,01) para dar 0,034 g (49 %) da amida desejada. EM (ES+) 478/480/482 (M+H+).
Compostos XXV-62, 1-192, I-202, XXIX-189, VI-202 e VI-62 fo- ram preparados de acordo com os procedimentos análogos a aqueles des- critos no Exemplo 3. EXEMPLO 4 Este Exemplo ilustra a preparação do composto XIX-202, 1-(4- cianobenzoil)-5-metil-T-[frans-3-(4-clorofenil)alil]espiro[indolina-3,4’- piperidina] ETAPA 1: PREPARAçãO DE 8-(TRAA/S-3-(4-CLOROFENinALIL1-1.4- DIOXA-8-AZAESPIROf4.51DECANQ 1,4-Dioxa-8-azaespiro[4,5]decano (0,88 g) foi dissolvido em clo- rofórmio (5 ml) e diisopropiletilamina (2,1 ml) foi adicionado. Uma solução de cloreto de 4-clorocinamila (1,2 g) dissolvida em clorofórmio (2 ml) foi adicio- nada e mistura foi aquecida durante a noite a 70° C. Os solventes foram evaporados a vácuo e cromatografia flash [S1O2; acetato de etila-hexano- trietilamina (50:50:2)] rendeu 1,38 g (76 %) do cetal desejado como um óleo amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1,78 (t, J = 4 Hz, 4H), 2,60 (br s, 4H), 3,18 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,96 (s, 4H), 6,27 (dt, J = 12 & 5 Hz, 1H) 6,47 (d, J = 12 Hz, 2H), 7,28, m, 4H). EM (ES+) 294/296 M+H+. ETAPA 2: PREPARAçãO DE 1-(TRA/VS-3-(4-CLOROFENIL)ALILl-4- OXOPIPERIDINA 8-[frans-3-(4-Clorofenil)alil]-1,4-dioxa-8-azaespiro[4,5]-decano (1,38 g) foi dissolvido em metanol (40 ml) e 6 N ácido hidroclórico (120 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida para refluxar durante 4 h. A mistura foi esfriada e basificada para pH 14 com péletes de hidróxido de sódio sólido (CUIDADO! Exotérmico), a solução ficando opaca. O aquoso foi extraído três vezes com éter. Os orgânicos foram lavados com salmoura, secos em MgS04 anidro e evaporados para dar 1,17 g (100 %) da cetona desejada 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 2,38 (m, 4H), 2,70 (m, 4H), 3,15 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,96 (s, 4H), 6,17 (dt, J = 12 & 5 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,20 (m, 4H). EM (ES+) 250/252 M+H+. ETAPA 3: PREPARAçãO DE 1-frRA/VS-3-(4-CLOROFENIL)ALlU-4- METOXIMETILENOPIPERIDINA
Cloreto de metoximetiltrifenilfosfônio (2,4 g) foi dissolvido em tetraidrofurano (20 ml) e esfriado para 4o C. 7erc-butóxido de potássio (0,78 g) foi adicionado, transformando a solução em uma cor laranja luminosa. A reação foi deixada como tal durante 30 min. Uma solução de 1-[frans-3-(4- clorofenil)alil]-4-oxopiperidina (0,85 g) dissolvida em tetraidrofurano (10 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada durante 10 min. Os solventes foram evaporados a vácuo e o resíduo ressuspenso em éter. Os orgânicos foram lavados com água e secos em sulfato de magnésio anidro. Cromatografia flash [S1O2; acetato de etila-hexano-trietilamina (50:50:2)] deu 0,85 g (89 %) do éter de enol desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 2,10 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,35 (t, J = 6 Hz, 2H), 2,4 (m, 4H), 3,13 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 5,80 (s, 1H), 6,30 (dt, J = 11 & 5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,28 (m, 4H). EM (ES+) 278/280 (M+H+). ETAPA 4: PREPARAçãO DE 5-METIL-1,-rrRA/VS-3-(4-CLOROFENIÜ- ALILIESPIROÍINDOLINA-S.^-PIPERIDINAI Ácido trifluoroacético (0,75 ml) foi adicionado a uma solução agitada de 1-[fr3/7s-3-(4-clorofenil)alil]-4-metoximetileno-piperidino e clori- drato de 4-tolilidrazina (28 mg) em clorofórmio (5 ml) e a reação foi aquecida para 50° C durante 5 h. Trietilsilano (2 ml) foi adicionado e a reação foi aquecida para 50° C durante mais 5 h. A mistura foi deixada esfriar e extin- guida em solução de amônia concentrada/fatias de gelo (20 ml). A fase aquosa foi extraída duas vezes com clorofórmio e os orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio anidro e concentrados a vácuo para render 0,04 g (63 %) da indolina desejada. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1,75 (d, J = 9 Hz, 2H), 1,96 (td, J = 8 & 2, 2H), 2,13 (t, J = 9 Hz, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,95 (d, J = 10 Hz, 2H), 3,19 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,42 (s, 2H), 6,30 (dt, J = 11 & 5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 11 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7 Hz, 1H), 6,9 (s, 1H), 7,30 (m, 4H). EM (ES+) 353/355 (M+H+), 203 (M-4- clorocinamila+H+). ETAPA 5: PREPARAçãO DE 1-(4-ΟΙΑΝΟΒΕΝΖΟΙϋ-5-ΜΕΤΙΙ-1'-ίΤ/?/\Λ/5-3- (4-CLOROFENIUALIUESPIROnNDOLINA-3.4,-PIPERIDINA1 Esta etapa foi alcançada usando um robô de química sintética Zymark XP2. Uma solução de 5-metil-1’-[frans-3-(4- clorofenil)alil]espiro[indolina-3,4'-piperidina] (2 ml de uma solução derivada dissolvendo 1,43 g em 100 ml de THF) foi adicionada a um tubo do robô e o solvente foi removido a vácuo. Ácido 4-cianobenzóico (28 mg) foi pesado em um tubo do robô diferente. Uma solução de hexafluorofosfato 2-cloro-1,3- dimetil-2-imidazólinio (2 ml de uma solução derivada dissolvendo 4,80 g em 180 ml de clorofórmio) e uma solução de trietilamina (2 ml de uma solução derivada dissolvendo 8,68 ml em 250 ml de clorofórmio) foi adicionada ao ácido e o tubo foi agitado e deixado repousar 30 minutos. Uma alíquota de 2 ml da solução de ácido foi adicionada ao tubo contendo a amina seca. Este tubo foi agitado e deixado repousar durante a noite. A mistura de reação foi lavada com 1M solução de carbonato de sódio aquosa e os solventes foram evaporados. A mistura bruta foi purificada por cromatografia líquido direcio- nada de EM para dar a amida desejada, 2,9 mg. EM (ES+) 482/484 (M+H+).
Compostos 1-61, 1-171, XXVIII-97, XIX-22, XXVIII-67, XXVIII-7, XX- 22, XXIX-69, XXIX-75, XVIII-22, XXVIII-217, XXIX-81, XXIX-87, XV-22, XXIX-93, XXIX-99, XXVIII-187, XXI-22, XXIX-105, XXIX-111, XXIX-117, XXIX-123, XIII-22, XXIX-129, X-22, XXIX-135, XXIX-141, XXIX-147, XXIX- 153, XII-22, XXIX-196, II-22, XXIX-159, XXVIII-252, XXVIII-27, XXVIII-42, XVIII-202, XX-62, XXIX-165, XXVIII-162, XXVIII-132, XXIX-171, XXIX-177, XXI- 62, XVII-62, XIII-62, X-62, XXIX-183, XI-62, IX-62, XXIX-207, XXIX-195, 5-Cloro-r-[íra/is-3-(4-clorofenil)alil]espiro[indolina-3,4'-piperidina] foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 3.
Hidreto de sódio (50 mg) foi adicionado a uma solução agitada de 5-cloro-r-[/rans-3-(4-clorofenil)alil]espiro[indolina-3,4'-piperidina] (35 mg) e 2-cloropirazina (43 mg) em DMSO anidro (5 ml) sob uma atmosfera de nitro- gênio. A reação foi aquecida durante a noite a 60° C. A mistura de reação foi diluída com salmoura (20 ml) e extraída quatro vezes com diclorometano (20 ml). Os orgânicos combinados foram secos em sulfato de magnésio e con- centrados a vácuo (1 mm Hg) para render um óleo marrom. Cromatografia flash [S1O2, gradiente de acetato de etila-hexano-trietilamina (0:98:2) para (98:0:2)] rendeu 25 mg (55 %) do produto desejado. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 1,75 (m, 2H), 2,05 (td, J = 8 & 2, 2H), 2,18 (t, J = 9 Hz, 2H), 3,05 (d, J = 9 Hz, 2H), 3,22 (d, J = 5 Hz, 2H), 3,94 (s, 2H), 6,30 (dt, J = 11 & 5 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 11 Hz, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,30 (m, 4H), 8,05 (d, J = 1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 6 Hz, 1H), 8,25 (m, 2H). EM (ES+) 451/453/455 M+H*. II-62, I-92, 1-112, 1-12, I-32, I-52, I-72, 1-152, 1-162, I-82, I-252, I-242, I-262, I- 292, I-62, XXX-10, XXX-116, XXX-117, XXX-30, XXX-33, XXX-34, XXX-35, XXX-36, XXX-37, XXX-38, XXX-39, XXX-40, XXX-41, XXX-42, XXX-43, XXX-44, XXX-45, XXX-46, XXX-47, XXX-48, XXX-49, XXX-50, XXX-9 e XXX-93 foram preparados de acordo com os procedimentos análogos a aqueles descritos no Exemplo 4. EXEMPLO 5 Este exemplo ilustra a preparação do composto XIV-22, 1-(2- PiraziniO-õ-cloro-V-ffrans-S-^-clorofeniOalilJespirotindolina-S^-piperidina] Sal de ácido 1-(2-Cloropiridin-4-il)carbonilespiro[indolina-3,4'- piperidino]trifluoroacético foi preparado de acordo com os procedimentos descritos no Exemplo 2, sal de ácido 1-(2-Cloropiridin-4-il)carboniles- piro[indolina-3,4’-piperidino]trifluoroacético (0,25 g) foi suspenso em dioxano (2 ml) e paraformaldeído (0,08 g) foi adicionado. A mistura foi agitada e aquecida a 90° C durante 20 minutos. Ácido 2-(4-fluorofenil)vinilborônico (0,10 g) foi dissolvido em dioxano (2 ml) e a solução resultante foi adicionada à mistura de sal/paraformaldeído e a mistura resultante foi aquecida para 90° C durante 24 horas. A mistura foi deixada esfriar e evaporada à secura a vácuo. O resíduo foi dividido entre diclorometano e água, e a camada orgâ- nica foi lavada com solução de carbonato de sódio aquosa (1M) e evapora- da. O produto bruto foi purificado através de cromatografia de coluna (Si02, primeira coluna em diclorometano:trietilamina 95:5, depois uma segunda coluna começando com diclorometano puro, depois um gradiente de acetato de etilaihexano: trietilamina 25:75:1 a 95:0:5) para dar 0,20 g (76 %) do pro- duto desejado. EM (ES+) 462/464 M+H+.
Compostos I-23, XXIX-1, 1-21, I-2, XXVI-2 (seguido por trata- mento com peróxido de hidrogênio em metanol) e X:XVI-22 (seguido por tratamento com peróxido de hidrogênio em metanol), foram preparados de Compostos XXIX-57 e XXIX-63 foram preparados de acordo com os procedimentos análogos a aqueles descritos no Exemplo 5. EXEMPLO 6 Este Exemplo ilustra a preparação do composto XXII-3, 1-(2- Cloropiridin^-iOcarbonil-r-Ifrans-S^-fluorofeniOaliljespiro-íindolina-S^’- piperidina] 5-lodo-1-(2-cloropiridin-4-il)carbonil-r-[frans-3-(4-clorofenil)alil]- espiro[indolina-3,4'-piperidina] foi preparado através de procedimentos aná- logos a aqueles descritos no Exemplo 2. 5-lodo-1-(2-cloropiridin-4-il)carbonil- 1'-[frans-3-(4-clorofenil)alil]espiro[indolina-3,4'-piperidina] (0,05 g) foi dissol- vido em THF anidro (5 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio seco. Cianeto de potássio (0,011 g) e iodeto de cobre (I) (0,016 g) foi adicionado e a mistu- ra foi desgasificada durante 15 minutos. Tetraquis(trifenilfosfino)paládio (0,005 g) foi adicionado e a mistura foi aquecida para refluxar durante 28 horas. A mistura de reação foi diluída com diclorometano (50 ml) e lavada com água (30 ml). A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2 x 40 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio), filtradas e evaporadas a vácuo para dar um óleo incolor que foi purificado através de TLC prep. (S1O2, EtOAc:Hexano:Et3N 1:1:0,01) para dar 0,041 g (95 %) do produto desejado. EM (ES+) 503/505/507 M+H+.
Compostos XXIX-201, I-282, I-232 foi preparado de acordo com os procedimentos padrões análogos a aqueles descritos no Exemplo 7.
Composto XXV-222 foi preparado tratando composto XXIX-201 com carbo- nato de potássio em metanol. Composto I-222 foi preparado mediante re- acilação do composto XXV-222 sob condições padrões. EXEMPLO 8 Este exemplo ilustra a preparação do composto XXX-51 de 1-(2- acordo com os procedimentos análogos a aqueles descritos no Exemplo 6. EXEMPLO 7 Este Exemplo ilustra a preparação do composto 1-212, 5-Ciano- 1-(2-cloropiridin-4-il)carbonil-1'-[fra/7s-3-(4-clorofenil)alil]-espiro[indolina-3,4'- piperidina] ETAPA 1: PREPARAçãO DE ÉSTER DE ETILA DE ÁCIDO (E)-3-(4- TRIFLUOROMETIL-FENIÜ-ACRÍLICO
Dietilfosfonoacetato de etila (84 g) em 1,2-dimetoxietano (100 ml) foi adicionado a gotas a uma suspensão de hidreto de sódio (55 % em óleo, 15 g) em 1,2-dimetoxietano (500 ml) em temperatura ambiente. 4- Trifluorobenzaldeído (43,5 g) dissolvido em 1,2-dimetoxietano (100 ml) foi depois adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambi- ente durante 4 h. A reação foi extinta por adição de água (400 ml), diluída com éter dietílico (700 ml), a fase orgânica foi separada, lavada com salmou- ra, seca em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O produto bruto foi re- cristalizado de hexano para dar 37 g do produto desejado (61 %) que foi ca- racterizado por seus espectros de massa e RMN. ETAPA 2: PREPARAçãO DE (E)-3-(4-TRIFLUOROMETIL-FENIU-PROP-2- EN-1-OL A uma solução do éster obtido na etapa 1 (37,1 g) em tolueno (310 ml) a 0o C foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio a gotas (1,2M em tolueno, 317 ml) e a solução foi agitada a 0o C por 1 h. Água (47,6 ml) foi cuidadosamente adicionada a 0o C seguido por hidróxido 2M de sódio (47,6 ml) e por fim água (95,1 ml). A mistura foi deixada agitar em temperatura ambiente por 1 h. Após filtração, a solução foi lavada com ácido 2N clorídri- co, água e salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para dar 29,5 g do álcool desejado como um sólido (96 %) que foi caracterizado por seus espectros de massa e RMN. cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro-T-[(E)-3-(4-trifluorometil-fenil)-alil]espiro- [indolin-3,4'-piperidina] ETAPA 3: PREPARAçãO DE 1-((EV3-BROMO-PROPENIÜ-4-TRIFLÚOR- METIL-BENZENO A uma solução do álcool obtido na etapa 2 (10 g) em dimetila- cetamida (100 ml) em temperatura ambiente foram adicionados trifenilfosfina (23 g) e tetrabrometo de carbono (29 g). A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 h, vertida em água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica foi lavada com água e salmoura, seca em sulfato de sódio e filtrada em sílica-gel para dar 13 g do produto desejado como um sólido branco (95 %) que foi caracterizado por seus espectros de massa e RMN. ETAPA 4: PREPARAçãO DE 1-(2-CLOROPIRIDIN-4-IÜCARBONIL-5- CLQRO-T-í(E1-3-(4-TRIFLUORQMETIL-FENIL)ALIL1ESPlRO(INDOLIN-3,4'- PIPERIDINA1 A uma suspensão agitada de -(2-cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro- espiro[indolin-3,4'-piperidina] (20 g) e diisopropiletilamina (18,2 ml) em ace- tonitrila (200 ml) foi adicionado o brometo alílico obtido na etapa 3 (11,6 g) e a mistura de reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi diluída com acetato de etila (200 ml), lavada com salmoura (3x100 ml), seca em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de coluna (S1O2, acetato de eti- la:hexano:trietilamina 95:5:0,1 para acetato de etila:metanol:trietilamina 95:5:0,1) para dar 18,9 g do produto desejado (82 %). Pf = 130° C.
Compostos XXX-82, XXX-83, XXX-84, XXX-85, XXX-86, XXX- 87, XXX-91 e XXX-92 foram preparados de acordo com os procedimentos padrões análogos a aqueles descritos no Exemplo 8. EXEMPLO 9 Este exemplo ilustra a preparação do composto XXX-113 1-(2- cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro-1’-[(Z)-3-(4-clorofenil)-2-fluoro- alil]espiro[indolin-3,4'-piperidina] ETAPA 1: PREPARAçãO DE ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO (Z)-3-(4- CLORO-FENIÜ-2-FLUORO-ACRÍLICO
Por analogia a: Cousseau, J. et al. Tetrahedron Lett. 1993, 43, 6903 4-Clorobenzaldeído (0,66 g) foi adicionado a uma suspensão de die- tilfluorooxalacetato, sal de sódio (1 g, preparado de oxalato de dietila, etilfluo- roacetato e hidreto de sódio de acordo com Alberg et al. J. Am. Chem. Soc. 1992, 3542) em tetraidrofurano (20 ml) a 0o C, e a mistura o resultante foi agitada por 1 h a 0o C depois 3 h a 80° C. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, diluída com éter dietílico, lavada com bicarbonato de sódio aquoso, água e salmoura, seca em sulfato de sódio e concentrada a vácuo para forne- cer um resíduo bruto (1,2 g) que foi diretamente usado na próxima etapa. ETAPA 2: PREPARAçãO DE (Z)-3-(4-CLORO-FENIÜ-2-FLUORO-PROP-2- EN-1-OL ETAPA 3: PREPARAçãO DE 1-(Z1-3-BROMO-2-FLUORO-PRQPENIÜ-4- CLORO-BENZENO ETAPA 4: PREPARAçãO DE 1-(2-CLORQPIRIDIN-4-IDCARBONIL-5- CLORO-r-KZK^-CLOROFENIU^-FUJORO-ALlUESPIROriNDOLIN-S.^- PIPERIDINA1 Etapa 2 a 4 foram realizadas seguindo o procedimento descrito no Exemplo 8, etapa 2-4 para dar 0,17 g do produto desejado (41 %) que foi caracterizado por seus espectros de massa e RMN. EM (ES+) 530.
Composto XXX-114 foi preparado de acordo com os procedi- mentos padrões análogos a aqueles descritos no Exemplo 9. EXEMPLO 10 Este exemplo ilustra a preparação de I-25 1-(2-cloropiridin-4- ETAPA 1: PREPARAçãO DE 1-(4-METOXI-FENIL)-PROP-2-EN-1-OL A uma solução de p-anisaldeído (1,54 ml) em tetraidrofurano (20 ml) a -10° C sob argônio foi adicionado brometo de magnésio de vinila a go- tas (1M em THF, 12,5 ml). A solução foi agitada durante a noite em tempe- ratura ambiente e extinguida por adição de cloreto de amônio aquoso satu- rado (20 ml). A fase orgânica foi separada, seca em sulfato de sódio e con- centrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de cromatografia de colu- na (Si02, acetato de etila:cicloexano 7:3) para dar 1,05 g do produto deseja- do como um óleo incolor (51 %) que foi caracterizado por seus espectros de massa e RMN. ETAPA 2: PREPARAçãO DE 1-((E)-3-CLORO-PROPENIL)-4-METOXI- BENZENQ A uma solução do álcool alílico obtido na etapa 1 (200 mg) em éter dietílico (3 ml) foi adicionado cloreto de tionila (0,087 ml) e a solução foi agitada em temperatura ambiente por 1 h. A solução foi concentrada a vácuo para dar 221 mg do produto desejado (100 %) como um sólido incolor. Pf = 70° C. ETAPA 3: PREPARAçãO DE 1-(2-CLOROPIRIDIN-4-IL)CARBONIL-5- CLORO-r-rTRAA/S-S^-METÓXl-FENlUALlUESPIROlINDOLIN-O.^- PIPERIDINA1 Alquilação de 1 -(2-cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro-espiro[indolin- 3,4’-piperidina] (0,43 g) com 1-((E)-3-cloro-propenil)-4-metoxi-benzeno obtido na etapa 2 (0,22 g) foi realizada seguindo o procedimento descrito no exem- plo 101, etapa 4 para fornecer 0,36 g do composto de título (59 %) que foi caracterizado por seus espectros de massa e RMN. EM (ES+) 509, Pf = 83- il)carbonil-5-cloro-T-[fra/?s-3-(4-metoxifenil)alil]espiro]indolin-3,4,-piperidina] ETAPA 1: PREPARAçãO DE ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO (ZV3-CLORQ- 3-Í4-CLORO-FENIU-ACRÍLICO
Por analogia a: Tanaka, M. et al. J. Am. Chem. Soc. 1998, 120, 12365. A uma solução de 4-clorofenilacetileno (100 mg) e Rh(CO)(PPh3)2CI (5 mg) em tolueno (3 ml) foi adicionado cloroformato de metila (0,17 ml) e a mistura foi agitada em um tubo vedado a 110° C durante 10 h. A mistura de reação foi concentrada a vácuo e submetida à cromato- grafia de coluna (Si02, acetato de etilaicicloexano 1:9) para dar 104 mg do produto desejado como um sólido marrom (61 %) que foi caracterizado por seus espectros de massa e RMN. Pf = 40° C. ETAPA 2: PREPARAçãO DE (Z)-3-CLORO-3-(4-CLORO-FENIU-PROP-2- EN-1-OL
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 8, etapa 2, éster de metila de ácido (Z)-3-cloro-3-(4-cloro-fenil)-acrílico (462 mg) foi convertido no produto desejado (391 mg, 96 %) que foi caracterizado por seus espec- tros de massa e RMN. ETAPA 3: PREPARAçãO DE 1-CLORO-4-((Z)-1.3-DICLORO-PROPENIL)- BENZENO A uma solução de (Z)-3-cloro-3-(4-cloro-fenil)-prop-2-en-1-ol 85° C. EXEMPLO 11 Este exemplo ilustra a preparação de XXX-115 1-(2-cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro-T-[(Z)-3-(4-clorofenil)-3- cloroalil]-espiro[indolin-3,4'-piperidina] (101 mg) em tolueno (3 ml) foi adicionado cloreto de tionila (0,11 ml) e uma gota de dimetilformamida. Após 1 h a solução foi concentrada a vácuo para fornecer 120 mg do cloreto alílico desejado (100 %) como um óleo incolor. ETAPA 4: PREPARAçãO DE 1-(2-CLOROPIRIDIN-4-lüCARBONIL-5- CLORO-r-rrZI-S-f^CLORQFENIÜ-a-CLORO-ALlUESPIROnNDOLIN-S,^- PIPERIDINA1 Alquilação de 1 -(2-cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro-espiro[indolin- 3,4'-piperidina] (0,18 g) com 1-cloro-4-((Z)-1,3-dicloro-propenil)-benzeno ob- tido na etapa 3 (0,11 g) foi realizada seguindo o procedimento descrito no exemplo 101, etapa 4 para fornecer 0,17 g do composto de título (64 %) como uma espuma que foi caracterizada por seus espectros de massa e RMN. EM (ES+) 548. EXEMPLO 12 Este exemplo ilustra a preparação de XXX-90 1-(2-cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro-1'-[(Z)-3-(4-clorofenil)-3- fluoro-alil)espiro[indolin-3,4'-piperidina] ETAPA 1: PREPARAçãO DE ÉSTER DE METILA DE ÁCIDO (Z)-3-(4- CLORO-FENILV3-FLUORO-ACRÍLICO
Por analogia a: Cousseau, J. J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1989, 1493. A uma solução de éster de metila de ácido (4-cloro-fenil)- propinóico (5,36 g) em dimetilformamida (60 ml) foram adicionados fluoreto de césio (11,4 g) e fluoreto de hidrogênio de potássio (2,73 g) em água (5,4 ml) e a mistura foi agitada a 80° C durante 8 h. A mistura de reação foi esfri- ada para temperatura ambiente, diluída com acetato de etila (50 ml), a fase orgânica lavada com água (3x50 ml) e salmoura (3x20 ml), seca em sulfato de sódio e concentrada a vácuo. O resíduo foi purificado através de croma- tografia de coluna (Si02, acetato de etila:cicloexano 1:9) para dar 1,06 g do produto desejado (20 %) que foi caracterizado por seus espectros de massa e RMN. ETAPA 2: PREPARAçãO DE (Z)-3-(4-CLORO-FENIU-3-FLUORO-PROP-2- EN-1-OL ETAPA 3: PREPARAçãO DE 1-CLORO-4-ríZV3-CLORO-1-FLUORO- PROPENIÜ-BENZENO ETAPA 4: PREPARAçãO DE 1-f2-CLOROPIRIDIN-4-IÜCARBONIL-5- CLORO-T-í(Z)-3-(4-CLOROFENIU-3-FLUORO-ALIUESPIROnNDOLIN-3,4'- PIPERIDINA1 Etapa 2 a 4 foram realizadas seguindo o procedimento descrito no Exemplo 11, etapa 2-4 para dar 163 mg do produto desejado (42 %) que foi caracterizado por seus espectros de massa e RMN. EM (ES+) 531.
Compostos XXX-88 e XXX-90 foram preparados de acordo com os procedimentos padrões análogos a aqueles descritos no Exemplo 12. EXEMPLO 13 Este exemplo ilustra a preparação do composto XXX-121 e XXX- 94, (4-cloro-fenil)-amida-5-fluoro-1'-[frans-3-(4-clorofenil)alil]espiro[indolina- 3,4'-piperidinal de ácido 1 -carboxílico 5-Fiuoro-1’-[frans-3-(4-clorofenil)alil]espiro[indolina-3,4,-piperidi- na] foi preparada de acordo com um procedimento análogo a aquele descrito nas etapas 1 a 4 do Exemplo 4. ETAPA 1: PREPARAçãO DO COMPOSTO XXX-121. 1-NITROSO-5- FLUORQ-T-rrf?AA/S-3-(4-CLOROFENIUAUUESPIROTINDOLINA-3,4l- PIPERIDINA1 Uma solução de 5-fluoro-r-[frans-3-(4-clorofenil)alil]espiro[indoli- na-3,4'-piperidina] (5 g) em diclorometano (15 ml) foi adicionada a uma sus- pensão de sílica-gel molhada (50 % p/p em água, 2,9 g) e cloreto de zinco (5,73 g) em diclorometano (15 ml) e a mistura resultante foi agitada durante 3,5 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e os resíduos insolúveis foram removidos através de filtra- ção. O filtrado foi lavado com solução de bicarbonato de sódio aquosa satu- rada, água e salmoura, seco em sulfato de sódio e os solventes foram eva- porados a vácuo para fornecer 5,13 g (95 %) da amina nitrosa desejada como um sólido. EM (ES+) 386. ETAPA 2: PREPARAçãO DE 1-AMINO-5-FLUORO-1'-(TRA/VS-3-(4- CLQROFENIÜALIL1ESPIROnNDOLINA-3.4’-PIPERIDINA1 Uma solução de 1-nitroso-5-fluoro-1'-[frar?s-3-(4-clorofenil)alil]es- piro[indolina-3,4’-piperidina] (5 g) em tetraidrofurano (60 ml) foi adicionada a gotas a uma suspensão de hidreto de alumínio de lítio (1,47 g) em tetraidro- furano (60 ml) a 0o C e a mistura resultante foi agitada a temperatura ambi- ente durante 2,5 horas. Água (4,8 ml) foi cuidadosamente adicionada, segui- do por 15 % de hidróxido de sódio aquoso (4,8 ml), e por fim água (14,4 ml). A mistura foi agitada durante 0,5 hora, diluída com acetato de etila, seca em sulfato de sódio, e filtrada. Os solventes foram evaporados a vácuo para for- necer 5,1 g (100 %) da amino-indolina desejada como um sólido. EM (ES+) 372. ETAPA 3: PREPARAçãO DE (4-CLORO-FENlL)-AMIDA-5-FLUORO-1'- TRAA/S-3-(4-CLOROFENIUALIL1ESPIROflNDOLINA-3.4,-PIPERIDINA1 DE
ÁCIDO 1-CARBOXÍLICO
Cloreto de 2-cloroisonicotinoíla (1,2 g) foi adicionado a uma so- lução agitada de 1-amino-5-fluoro-1’-[frans-3-(4-clorofenil)alil]espiro[indolina- 3,4'-piperidina] (0,2 g) e trietilamina (0,3 ml) em diclorometano (4 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi lavada com água e a camada aquosa foi extraída com diclorome- tano. As camadas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio), filtrada e evaporada. O produto bruto foi purificado através de cromatografia [Si02; acetato-metanol de etila (96:4) para dar 0,13 g (48 %) do produto de- sejado. EM (ES+) 511.
Compostos XXX-95, XXX-97, XXX-98 e XXX-99 foram prepara- dos de acordo com os procedimentos padrões análogos a aqueles descritos no Exemplo 13 EXEMPLO 14 Este exemplo ilustra a preparação do composto XXX-119, 1-(4- cloro-fenil)-uréia-5-fluoro-1'-[/rans-3-(4-clorofenil)alil]espiro-[indolina-3,4’- piperidina]. A uma solução de 1-amino-5-fluoro-1'-[frans-3-(4-clorofenil)alil]- espiro[indolina-3,4’-piperidina] (0,2 g) em tetraidrofurano (2 ml) foi adicionado isocianato de 4-clorofenila (70 mg) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 min. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo puri- ficado por HPLC preparativa para fornecer o composto de título (49 %) como um sólido. EM (ES+) 525.
Compostos XXX-100, XXX-101, XXX-102 e XXX-103 foram pre- parados de acordo com os procedimentos padrões análogos a aqueles des- critos no Exemplo 14. EXEMPLO 15 Este exemplo ilustra a preparação do composto XXX-102 N'-[5- cloro-1,-[frans-3-(4-clorofenil)alil]espiro[indolina-3,4,-piperidino]-1-il]-N,N- dimetilacetamidina A uma solução de 1-amino-5-cloro-1'-[frans-3-(4-clorofenil)alil]- espiro[indolina-3,4'-piperidina] (0,15 g) em tetraidrofurano (2 ml) foi adiciona- da dimetil acetal de N,N-dimetilacetamida (0,2 g) e a mistura foi agitada a 70° C durante 24 horas. O solvente foi evaporado a vácuo e o resíduo purifi- cado por cromatografia [Si02; acetato-metanol de etila (9:1) para dar 35 mg (20 %) do produto desejado. EM (ES+) 457. EXEMPLO 16 Este exemplo ilustra a preparação do composto XXX-105 1- [ácido carboxílico (2-metoxi-etil)-amida]-5-cloro-1 '-[frans-3-(4-clorofenil)alil]- espiro-[indolina-3,4'-piperidina]. 5-Cloro-1'-[frans-3-(4-clorofenil)alil]espiro[indolina-3,4'-piperidina] (2,5 g) foi adicionado a uma suspensão de bicarbonato de sódio (1,7 g) em acetonitrila (45 ml) e a mistura resultante esfriada para 0o C. Cloroformato de 4-nitrofenila (2,54 g) foi depois adicionado a gotas e a solução resultante agitada a 0o C durante 2 horas. 3 ml da solução foram adicionados a uma solução de 2-metoxi-etilamina (315 mg) e trietilamina (0,3 ml) em dimetilfor- mamida (10 ml) e a mistura resultante foi agitada a 50° C durante 3 horas. A solução foi esfriada para temperatura ambiente, vertida em água, extraída três vezes com acetato de etila. A fase orgânica foi seca em sulfato de sódio, filtrada e os solventes foram removidos a vácuo. O resíduo foi purificado através de HPLC de fase reversa para fornecer o produto desejado (57 % rendimento). EM (ES+) 458.
Compostos XXX-104, XXX-106, XXX-107, XXX-108, XXX-109, XXX-110, XXX-111 e XXX-112 foram preparados de acordo com os proce- dimentos padrões análogos a aqueles descritos no Exemplo 16. EXEMPLO 17 PREPARAçãO DO COMPOSTO XXVI-1 - 1.2-DIIDRO-1-(4-NITROBEN- ZOIÜ-r-Q-FENIL^-PROPENIU-ESPIROrei-l-INDOL-S^-PIPERIDINAl Nos detalhes experimentais a seguir, lavagem padrão referirá à seqüência de lavagem: dimetilformamida, diclorometano, dimetilformamida, diclorometano, metanol, diclorometano, metanol (X2), terc-butil éter de metila (X2) e protocolo de inchação de resina será baseado em um padrão de 10 ml de solvente por grama de resina. Identidades e purezas dos compostos foram determinadas usando Cromatografia Líquida de Alto Desempenho acoplada à Espectrometria de Massa (HPLC-EM) e Ressonância Magnética Nuclear de Próton (1H RMN) nos compostos selecionados. Resina de REM foi preparada de comercialmente disponível (resina de hidroxime- til)poliestireno e cloreto de acriloíla. Foi assumido que o carregamento das resinas foi constante a 1,2 mmolg"1 ao longo da síntese. ETAPA A: CARREGAMENTO DE DIMETIL ACETAL DE 4-FORMlLPIPE- RIDINA EM RESINA DE REM (RESINA A) Resina de REM (10 g, 12 mmoles) foi inchada em dimetilforma- mida (100 ml). Uma solução de dimetil acetal de 4-formilpiperidina (2,86 g, 18 mmoles) em dimetilformamida (10 ml) foi depois adicionada. A reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 18 horas. A resina resul- tante foi depois filtrada, lavada de acordo com o procedimento padrão e seca a vácuo para fornecer 11,83 g (96 % rendimento) da resina desejada A.
ETAPA B: PREPARAçãO DE 4-FORMILPIPERIDINA SUPORTADA POR SÓLIDO (RESINA B) Uma solução de 100 ml de ácido trifluoroacéti- co/diclorometano/água (49: 49: 2) foi adicionada à resina A (10 g, 12 mmo- les) e a mistura foi depois agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A resina resultante foi depois filtrada, lavada usando diclorometano (x3), metanol, diclorometano, metanol, terc-butil éter de metila (x2) e seca a vácuo para fornecer 9,48 g da resina desejada B que foi armazenada a -50° C sob nitrogênio. ETAPA C: PREPARAçãO DE ESPIROÍ3H-INDOL-3.4’-PIPERIDINAl SU- PORTADA POR SÓLIDO (RESINA C) À resina B (1 g, 1,2 mmol) foi adicionada uma solução de 5 % de ácido trifluoroacético em diclorometano (10 ml) seguido por adição de anisol (0,0026 g, 0,024 mmol). A mistura foi desgasificada com nitrogênio durante 10 minutos, e fenilidrazina (0,39 g, 3,6 mmoles) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada sob nitrogênio e aquecida para refluxar durante 36 horas. A mistura foi depois filtrada, lavada de acordo com o ciclo de lavagem pa- drão e seca a vácuo para fornecer 1,09 g da resina desejada C que foi ime- diatamente usada na etapa D. ETAPA D: PREPARAçãO DE 1,2-DIIDRO-ESPIROr3H-INDOL-3.4'- PIPERIDINA1 SUPORTADA POR SÓLIDO (RESINA D) À resina C (1 g, 1,2 mmol), inchada em diclorometano anidro (10 ml) foi adicionado triacetoxiboroidreto de sódio (0,51 g, 2,4 mmoles) como um sólido. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente sob nitrogênio durante 2 horas. A resina foi depois filtrada, lavada de acordo com o ciclo de lavagem padrão e seca a vácuo para fornecer 0,95 g da resina desejada D que foi armazenada a -50° C sob nitrogênio. ETAPA E: PREPARAçãO DE 1.2-DllDRO-1-(4-NITROBENZOILVESPIROr3H- INDOL-3.4'-PIPERIDINAl SUPORTADA POR SÓLIDO (RESINA E) Resina D (0,5 g, 0,6 mmol) foi inchada em diclorometano anidro (5 ml). À mistura foi adicionado cloreto de 4-nitrobenzoíla (0,33 g, 1,8 mmol) e N,N-diisopropiletilamina (0,42 ml, 2,4 mmoles). Agitando em temperatura am- biente durante 18 horas a resina foi filtrada, lavada de acordo com o ciclo de lavagem padrão e seca a vácuo para fornecer 0,53 g da resina desejada E. ETAPA F: QUATERNIZACÁO DE 1.2-DIIDRO-1-(4-NITROBENZOlL)-ESPI- ROf3H-INDOL-3.4'-PIPERIDINA1 SUPORTADA POR SÓLIDO (RESINA F) À resina E (0,1 g, 0,12 mmol) em dimetilformamida anidra (1 ml) foi adicionado brometo de cinamila (0,12 g, 0,6 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. A resina resultante foi depois lavada de acordo com o ciclo de lavagem padrão para fornecer 0,11 g da resina desejada F que foi imediatamente usada na etapa G. ETAPA G: PREPARAçãO DE 1.2-DIIDRO-1-(4-NITROBENZOIL)-1'-(3- FENIL^-PROPENIU-ESPIROreH-INPOL-S^-PIPERIDINAI À resina F (0,11 g, 0,132 mmol) em dimetilformamida anidra (1,1 ml) foi adicionado Amberlite IRA-93 (previamente lavada com 10 % de N,N- diisopropiletilamina/dimetilformamida) (0,11 g). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 36 horas. O filtrado de dimetilformamida foi depois colhido e concentrado sob pressão reduzida. A resina foi também lavada com diclorometano e metanol. Todos os filtrados foram depois com- binados e concentrados a vácuo para fornecer 0,052 g (88 % rendimento) do composto desejado como um óleo amarelo pálido.
Por um procedimento análogo outros compostos foram prepara- dos incluindo composto XVI-21, 5-Cloro-1,2-diidro-1-(4-nitrobenzoil)-1'-(3- fenil-2-propenil)-espiro[3H-indol-3-4'-piperidina] EXEMPLO 18 Este exemplo ilustra a preparação do composto XXX-72, 1-(2- cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro-1'-[(Z)-3-(4-metiltiofenil)alil]-espiro[indolin- 3,4'-piperidina] A 13,1 mg de ácido 4-tiometilborônico em um "bloco de Zisser" foram adicionados 14,5 mg de 1-(2-cloropiridin-4-il)carbonil-5-cloro-1'-[(E/Z)- 3-bromo-alil]espiro[indolin-3,4'-piperidina] em 0,05 ml de dimetoxietano, 8 mg de bicarbonato de sódio em 0,3 ml H2O e 2 mg dicloreto de bis- (trifenilfosfin)paládio(ll). A mistura foi agitada a 75° C durante 13 horas. A camada orgânica foi separada e evaporada a vácuo e o resí- duo purificado por cromatografia (gradiente de HaO-acetonitrila) para render o produto desejado EM (ES+) 525.
Por um procedimento análogo outros compostos foram prepara- dos incluindo os compostos XXXI-4, XXX-51, XXX-52, XXX-53, XXX-54, XXX-55, XXX-56, XXX-57, XXX-58, XXX-59, XXX-60, XXX-61, XXX-62, XXX-63, XXX-64, XXX-65, XXX-66, XXX-67, XXX-68, XXX-69, XXX-70, XXX-71, XXX-73, XXX-74, XXX-75, XXX-76, XXX-77, XXX-78, XXX-79, XXX-80, XXX-81, XXXI-3, XXXI-5, XXXI-6 e XXXI-7. EXEMPLO 19 Este Exemplo ilustra as propriedades pesticidas/inseticidas dos compostos da fórmula (I). Teste contra foi executado como segue: Spodoptera littoralis (larva folha de algodão egípcio) Discos de folha de algodão foram colocados em ágar em uma placa de microtitulação de 24-cavidades e borrifados com soluções de prova a uma taxa de aplicação de 200 ppm. Após secar, os discos de folha foram infestados com 5 L1 de larvas. As amostras foram verificadas quanto à mor- talidade, efeito repelente, comportamento de alimentação e regulação de desenvolvimento 3 dias após o tratamento (DAT). Os compostos a seguir deram pelo menos 80 % de controle de Spodoptera littoralis: I-2, 1-12, 1-21, I-22, I-23, I-32, I-52, 1-61, I-62, I-72, I-82, I-92, I- 112, 1-132, 1-142, 1-152, 1-162, 1-182, 1-192, I-202, 1-212, I-222, I-232, I-242, I- 252, I-262, I-282, II-62, V-22, VI-22, VI-62, VI-202, X-22, X-62, XI-62, XII-22, XIII-62, XIV-22, XV-22, XVII-62, XVIII-22, XIX-22, XIX-202, XX-22, XX-62, XXI-22, XXI-62, XXII-22, XXVI-2, XXVI-22, XXVII-2, XXVII-22, XXIX-43, XXIX-93, XXIX-195, XXIX-196, XXIX-201, XXX-10, XXX-106, XXX-107, XXX- 118, XXX-15, XXX-16, XXX-18, XXX-24, XXX-26, XXX-28, XXX-3, XXX-36, ΧΧΧ-43, ΧΧΧ-48, ΧΧΧ-49, ΧΧΧ-52, ΧΧΧ-55, ΧΧΧ-57, ΧΧΧ-60, ΧΧΧ-67, ΧΧΧ-83, ΧΧΧ-84, ΧΧΧ-87, ΧΧΧ-88, ΧΧΧ-99, ΧΧΧΙ-8, ΧΧΧΙΙ-4, ΧΧΧ-104, ΧΧΧ-105, ΧΧΧ-109, ΧΧΧ-112, ΧΧΧ-113, ΧΧΧ-114, ΧΧΧ-117, ΧΧΧ-12, XXX- 13, XXXI4, ΧΧΧ-19, ΧΧΧ-2, ΧΧΧ-20, ΧΧΧ-30, ΧΧΧ-38, ΧΧΧ-39, ΧΧΧ-40, ΧΧΧ-41, ΧΧΧ-42, ΧΧΧ-44, ΧΧΧ-45, ΧΧΧ-50, ΧΧΧ-53, ΧΧΧ-59, ΧΧΧ-6, XXX- 61, ΧΧΧ-62, ΧΧΧ-65, ΧΧΧ-7, ΧΧΧ-70, ΧΧ-8, ΧΧΧ-82, ΧΧΧ-89, ΧΧΧ-95, ΧΧΧΙ-2, ΧΧΧΙ-7, ΧΧΧ-11, ΧΧΧΙ-11, ΧΧΧ-110, ΧΧΧ-111, ΧΧΧ-31, ΧΧΧ-51, ΧΧΧ-66, ΧΧΧ-86, ΧΧΧ-93 e ΧΧΧΙ-5.
Heliotis virescens (larva de Tabaco): Ovos (0-24 h de idade) foram colocados em placa de microtitula- ção de 24-cavidades em dieta artificial e tratados com soluções de prova a uma taxa de aplicação de 200 ppm mediante pipetação. Após um período de incubação de 4 dias, amostras foram verificadas quanto à mortalidade do ovo, mortalidade larval e regulação de desenvolvimento. Os compostos a seguir deram pelo menos 80 % de controle de Heliotis virescen: 1-1, I-2, I-3, I-4, I-5, 1-12, 1-21, I-22, I-23, I-32, I-52, 1-61, I-62, I-72, I-82, I-92, 1-112, 1-132, 1-142, 1-152, 1-162, 1-171, 1-182, 1-192, I-202, 1-212, I-222, I-232, I-242, I-252, I-262, I-282, I-292, 11-301, II-22, II-62, V-21, V-22, V-62, V-192, V-202, VI-1, VI-22, VI-62, VI-101, VI-202, IX-62, X-22, X-62, XI-62, XII-22, XIII-22, XIII-62, XIV-22, XV-22, XVII-62, XVIII-22, XVIII-202, XIX-22, XIX-202, XX-22, XX-62, XXI-22, XXI-62, XXII-22, XXV-222, XXVI-2, XXVI-22, XXVII-2, XXVII- 22, XXVIII-7, XXVIII-27, XXVIII-42, XXVIII-67, XXVIII-97, XXVIII-132, XXVIII- 187, XXVIII-217, XXVIII-252, XXIX-1, XXIX-7, XXIX-13, XXIX-57, XXIX- 63, XXIX-75, XXIX-81, XXIX-87, XXIX-93, XXIX-111, XXIX-117, XXIX- 123, XXIX-129, XXIX-141, XXIX-147, XXIX-153, XXIX-159, XXIX-165, XXIX- 171, XXIX-183, XXIX-195, XXIX-196, XXIX-201, XXX-100, XXX-107, XXX- 108, ΧΧΧ-109, XXX-116, XXX-14, XXX-15, XXX-17, XXX-23, XXX-32, XXX- 35, XXX-4, ΧΧΧ-43, XXX-46, ΧΧΧ-55, XXX-56, XXX-63, XXX-64, XXX-7, XXX- 71, XXX-72, XXX-73, XXX-76, XXX-77, XXX-78, XXX-79, XXX-80, XXX-81, XXX-85, ΧΧΧ-88, XXX-92, XXX-94, XXX-98, XXXII-1, XXXII-2, XXXII-3, XXXII-5, XXXII-8, XXXII-9, XXX-1, XXX-10, ΧΧΧ-105, XXX-106, XXX-112, XXX-115, XXX-118, XXX-12, XXX-16, XXX-18, XXX-19, XXX-21, ΧΧΧ-22, ΧΧΧ-24, ΧΧΧ-26, ΧΧΧ-28, ΧΧΧ-29, ΧΧΧ-33, ΧΧΧ-34, ΧΧΧ-37, ΧΧΧ-50, ΧΧΧ-54, ΧΧΧ-58, ΧΧΧ-60, ΧΧΧ-65, ΧΧΧ-67, ΧΧΧ-68, ΧΧΧ-74, ΧΧΧ-75, ΧΧΧ-83, ΧΧΧ-87, ΧΧΧ-9, ΧΧΧ-91, ΧΧΧ-93, ΧΧΧ-96, ΧΧΧ-99, XXXI- 3, ΧΧΧΙ-6, ΧΧΧΙΙ-10, ΧΧΧΙΙ-4, ΧΧΧΙΙ-6, ΧΧΧ1-1, ΧΧΧ-110, ΧΧΧ-111, XXX- 113, ΧΧΧ-114, ΧΧΧ-117, ΧΧΧ-13, ΧΧΧ1-4, ΧΧΧ-2, ΧΧΧ-20, ΧΧΧ-3, ΧΧΧ-30, ΧΧΧ-31, ΧΧΧ-36, ΧΧΧ-38, ΧΧΧ-40, ΧΧΧ-41, ΧΧΧ-44, ΧΧΧ-45, ΧΧΧ-48, χχχ-49, ΧΧΧ-5, ΧΧΧ-53, ΧΧΧ-57, ΧΧΧ-59, ΧΧΧ-6, ΧΧΧ-61, ΧΧΧ-62, ΧΧΧ-7, ΧΧΧ-8, ΧΧΧ-82, ΧΧΧ-89, ΧΧΧ90, ΧΧΧΙ-2, ΧΧΧ-120 e ΧΧΧΙ-7.
Xilostella Plutella (mariposa palustre): Placa de microtitulação de 24-cavidades (MTP) com dieta artifi- cial foi tratada com soluções de prova a uma taxa de aplicação de 18,2 ppm através de pipetação. Após secar, a MTP foi infestada com larvas (L2) (ΙΟ- Ι 5 por cavidade). Após um período de incubação de 5 dias, amostras foram verificadas quanto à mortalidade larval, alimentação e regulação de desen- volvimento. Os compostos a seguir deram pelo menos 50 % de controle de Plutella xylostella: 1-1, 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-12, 1-21, I-22, I-23, I-32, I-52, 1-61, I-62, I-72, |-82, I-92, 1-112, 1-132, 1-142, 1-152, 1-162, 1-171, 1-192, I-202, 1-212, I-222, I- 242, I-252, I-262, I-282, I-292, II-22, II-62, V-22, V-62, V-202, VI-22, VI-62, IX-62, X-22, X-62, XI-62, XII-22, XIII-62, XIV-22, XV-22, XVII-62, XX-22, XXI- 62, XXII-22, XXV-62, XXVI-2, XXVI-22, XXVII-1, XXVII-2, XXVII-22, XXVIII- 97, XXVIII-187, XXIX-129, XXIX-135, XXIX-159, XXIX-177, XXIX-189, XXIX- 195, XXIX-196, XXX-10, XXX-100, XXX-109, XXX-112, ΧΧΧ-117, XXX-16, XXX-18, XXX-19, XXX-21, ΧΧΧ-28, ΧΧΧ-34, ΧΧΧ-36, XXX-43, XXX-48, ΧΧΧ-5, ΧΧΧ-50, ΧΧΧ-54, ΧΧΧ-59, ΧΧΧ-60, XXX-66, ΧΧΧ-68, XXX-69, XXX- 75, ΧΧΧ-83, XXX-90, ΧΧΧ-91, XXX-98, XXXI-2, XXXI-7, XXXII-4, XXXII-8, XXXII-9, XXX-101, XXX-104, XXX-107, ΧΧΧ-110, ΧΧΧ-111, XXX-118, XXX- 12, ΧΧΧ-13, XXXI-4, ΧΧΧ-22, ΧΧΧ-3, ΧΧΧ-30, ΧΧΧ-37, XXX-39, XXX-40, ΧΧΧ-41, XXX-42, ΧΧΧ-44, ΧΧΧ-49, ΧΧΧ-57, ΧΧΧ-61, ΧΧΧ-7, ΧΧΧ-89, XXX- 105, XXX-106, XXXI-1, 1XXX-113, ΧΧΧ-114, ΧΧΧ-31, XXX-35, XXX-38, ΧΧΧ-45, XXX-46, XXX-47, ΧΧΧ-53, ΧΧΧ-62, ΧΧΧ-67, XXX-70, ΧΧΧ-8, XXX- 86, XXXI-5, XXX-2, XXX-120 e XXX-51 Mvzus persicae (afídeo de pêssego verde): Os discos de folha de girassol foram colocados em ágar em uma placa de microtitulação de 24-cavidades e borrifados com soluções de prova a uma taxa de aplicação de 200 ppm. Após secar, os discos de folha foram infestados com uma população de afídeo de idades misturadas. Após um período de incubação de 6 DAT, as amostras foram verificadas amostras quanto à mortalidade. Os compostos a seguir deram pelo menos 80 % de controle de Myzus persicae: 1-2, 1-21, II-62, XI-62, XXVII-2, XXVIII-162, XXIX-49 XXX-111, XXX- 13, XXX-29, XXX-34 e XXX-47.
Tetranvchus urticae (ácaro de conchonilha de duas pintas): Discos de folha de feijão em ágar em placas de microtitulação de 24-cavidades foram borrifados com soluções de prova a uma taxa de aplica- ção de 200 ppm. Após secar, os discos de folha são infestados com popula- ções de ácaro de idades misturadas. 8 dias depois, os discos são verificados quanto à mortalidade de ovo, mortalidade larval e mortalidade de adulto. Os compostos a seguir deram pelo menos 80 % de controle de Tetranychus ur- ticae: I-202, XIII-22, XIX-202, XXVI-1, XXVIII-162, XXIX-207, XXX-57 e XXXI- 2.
Aedes Aeavpti (mosquito da febre amarela): 10-15 larvas de Aedes (L2) juntos com uma mistura de nutrição sao colocadas em placas de microtitulação de 96-cavidades. Soluções de prova a uma taxa de aplicação de 2ppm são pipetadas nas cavidades. 2 dias depois, os insetos foram verificados quanto à mortalidade e inibição de des- envolvimento. Os compostos a seguir deram pelo menos 80 % de controle de Aedes aegypti: I-4, I-5, 1-12, 1-21, I-22, I-23, I-32, I-52, 1-61, I-62, I-72, I-82, I-92, 1-112, 1-132, I- 142, 1-152, 1-162, I-202, 1-212, I-222, I-232, I-242, I-252, I-262, I-292, II-22, II- 62, V-22, VI-22, VI-62, VI-202, XIV-22, XV-22, XVII-62, XVIII-22, XIX-22, XX-22, XXI-22, XXI-62, XXII-22, XXVI-2, XXVI-22, XXVII-22, XXVIII-7, XXVIII- 27, XXVIII-67, XXVIII-97, XXVIII-187, XXIX-13, XXIX-19, XXIX-25, XXIX- 31, XXIX-37, XXIX-69, XXIX-75, XXIX-93, XXIX-99, XXLX-105, XXIX- 117, ΧΧΙΧ-123, Χ-ΧΙΧ-129, ΧΧΙΧ-135, ΧΧΙΧ-159, XXLX-183, ΧΧΧ-102, XXX- 105, ΧΧΧ-11, ΧΧΧ-110, ΧΧΧ-117, ΧΧΧ-24, ΧΧΧ-28, ΧΧΧ-31, ΧΧΧ-34, XXX- 4, ΧΧΧ-48, ΧΧΧ-49, ΧΧΧ-52, ΧΧΧ-57, ΧΧΧ-59, ΧΧΧ-60, ΧΧΧ-61, ΧΧΧ-67, ΧΧΧ-68, ΧΧΧ-7, ΧΧΧ-70, ΧΧΧ-75, ΧΧΧ-78, ΧΧΧ-79, ΧΧΧ-82, ΧΧΧ-83, XXX- 84, ΧΧΧ-87, ΧΧΧ-88, ΧΧΧ-90, ΧΧΧ-93, ΧΧΧ-94, ΧΧΧ-97, ΧΧΧΙ-2, ΧΧΧΙ-7, ΧΧΧΙ-8, ΧΧΧΙΙ-10, ΧΧΧΙΙ-4, ΧΧΧ-104, ΧΧΧ-106, ΧΧΧΙ-1, ΧΧΧ-111, ΧΧΧ-113, ΧΧΧ-114, ΧΧΧ-118, ΧΧΧ-12, ΧΧΧ-13, XXX 1-4, ΧΧΧ-16, ΧΧΧ-17, ΧΧΧ-18, ΧΧΧ-19, ΧΧΧ-2, ΧΧΧ-20, ΧΧΧ-22, ΧΧΧ-26, ΧΧΧ-3, ΧΧΧ-30, ΧΧΧ-35, XXX- 38, ΧΧΧ-39, ΧΧΧ-44, ΧΧΧ-46, ΧΧΧ-47, ΧΧΧ-5, ΧΧΧ-50, ΧΧΧ-53, ΧΧΧ-62, ΧΧΧ-86, ΧΧΧ-98, ΧΧΧΙ-5, ΧΧΧ-109, ΧΧΧ-45, ΧΧΧ-51, ΧΧΧ-6, ΧΧΧ-66 XXX- 121 βΧΧΧ-8. na qual Y é C=0; R1 é Ci-6 alquila, Ci-6 haloalquila, C1-6 alcóxi(Ci-6)alquila, hetero- aril(Ci-6)alquila (em que o grupo heteroarila pode ser opcionalmente substitu- ído por halo, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloal- cóxi, C1.6 alquilsulfonila, C1-6 alcoxicarbonila, ou duas posições adjacentes no sistema de heteroarila podem ser ciclizadas para formar um anel de car- bocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, em si opcionalmente substi- tuído com halogênio), fenil(Ci-3)alquila (em que o grupo fenila pode ser op- cionalmente substituído por halogênio, C-m alquila, Cm alcóxi, Cm haloalqui- la, C-μ haloalcóxi, CN, NO2, arila, heteroarila, amino, dialquilamino, C1-6 al- quilsulfonila, C1-6 alcoxicarbonila, ou duas posições adjacentes no anel fenila podem ser ciclizadas para formar um anel de carbocíclico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, em si opcionalmente substituído com halogênio), fenila (que pode ser opcionalmente substituído por halogênio, C-m alquila, C-m al- cóxi, C-m haloalquila, C-m haloalcóxi, CN, NO2, arila, heteroarila, amino, dial- quilamino, C1-6 alquilsulfonila, C1-6 alcoxicarbonila, ou duas posições adja- centes no anel fenila podem ser ciclizadas para formar um anel de carbocí- clico ou heterocíclico de 5, 6 ou 7 membros, em si opcionalmente substituído 1. Método para combater e controlar insetos, acarinos, ou nema- tódeos, caracterizado pelo fato de que compreende aplicar a uma peste, a um local de uma peste ou a uma planta suscetível ao ataque por uma peste uma quantidade inseticida, acaricida ou, nematicidamente eficaz de um composto da fórmula (I): com halogênio), heteroarila (que pode ser opcionalmente substituída por ha- lo, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, Ci-6 alquilsulfonila, Ci-6 alcóxicarbonila, ou duas posições adjacentes no sistema heteroarila podem ser ciclizadas para formar um anel de carbocíclico ou he- terocíclico de 5, 6 ou 7 membros, em si opcionalmente substituído com halo- gênio), C-i-6 alcóxi, C2-6 alquenila, heterociclila (opcionalmente substituída por halogênio, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), ou NR13R14 onde R13 e R14 são independentemente hidrogênio, C2-6 alquila ou C2-6 haloalquila, C2-6 alquilcarbonila ou fenilcarbonila (onde a fenila é op- cionalmente substituída por halogênio, C-m alquila, C-m alcóxi, C-m haloalqui- la, C1-4 haloalcóxi, CN, NO2, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino); R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou C-m alquila; cada R4 é independentemente halogênio, ciano, C1-8 alquila, C1-8 haloalquila, C1-6 alcóxi(Ci-6)alquila, C2-6 alquinila, trimetilsilil(C2-6)alquinila, C1- 6 alcoxicarbonila, C3-7 cicloalquila, fenila (opcionalmente substituída por ha- logênio, C-m alquila, C1.4 alcóxi, C-m haloalquila, C1.4 haloalcóxi, CN, NO2, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), C1-8 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, fenóxi (opcionalmente substituído por halo, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1.4 haloalquila ou C1-4 haloalcóxi, CN, NO2, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), di(Ci. sjalquilamino, ou 2 grupos adjacentes R4 juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel carbocíclico ou heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que pode ser opcionalmente substituído por halo- gênio; n é 0, 1,2, 3 ou 4; R8 é fenil(Ci-4)alquila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 halo- alcóxi, CN, NO2, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), heteroarila(Ci- 6)alquila (em que o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por halo- gênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, NO2, ari- la, heteroarila, amino ou dialquilamino), fenil(C2-6)alquenila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 haloalcóxi, CN, NO2, arila, heteroarila, amino ou dialquilami- no), fenil(C2-6)alquinila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, C-m alquila, C-m alcóxi, C-m haloalquila, C1.4 haloalcóxi, CN, NO2, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino); ou -C(R51)(R52)- [CR53=CR54]z-R55 onde z é 1 ou 2, R51 e R52 são cada um independentemen- te H, halo ou C1-2 alquila, R53 e R54 são cada um independentemente H, ha- logênio, C-m alquila ou C-m haloalquila e R55 é arila (que é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionado dentre halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, CN, NO2, amino, dialquilamino, arila ou heteroarila) ou heteroarila (que é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionado dentre halogênio, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, nitro, ciano, amino, dialquialmino, arila ou heteroarila);

Claims (8)

1.R9 e R10 são ambos hidrogênio ou sais ou N-óxidos destes, e sendo que “arila” é um anel fenila, “heteroarila” é um sistema de anel aromático consistindo em um anel de 5 ou 6 elementos compreendendo um ou dois heteroátomos selecio- nados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e “heterociclo” e “anel heterocíclico” é um sistema de anel não- aromático consistindo em 5 a 6 átomos de anel que compreende um ou dois heteroátomos selecionados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, heteroaril(Ci-3)alquila (em que o grupo heteroarila pode ser opcionalmente substituído por halo, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila), em que o grupo heteroarila é um anel piridina, piri- midina, pirazina ou piridazina, heteroarila (opcionalmente substituído por ha- lo, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila) em que o grupo heteroarila é um anel piridina, pirimidina, pirazina ou piridazina, C1-6 alcóxi ou heterociclila (opcio- nalmente substituída por halo, ciano, C1-3 alquila, C1-3 haloalquila ou C1-3 al- cóxi).
3. Método de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila.
4. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R4 é independentemente halogênio, ciano, Ci-8 alquila, Ci.8 haloalquila, Ci.6 alcóxi(Ci.6)alquila, C2.6 alquinila, Ci.8 alcóxi, Ci-6 haloalcóxi, fenóxi (opcionalmente substituído por halo, ciano, C1.3 alquila ou C1.3 haloalquila), di(Ci.8)alquilamino ou 2 grupos adjacentes R4 juntos com os átomos de carbono aos quais eles estão ligados formam um anel carbociclico ou heterocíclico de 4, 5, 6 ou 7 membros que pode ser opcio- nalmente substituído por halogênio; n é 0, 1,2, 3 ou 4.
5. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R8 é fenilCH2- (em que o grupo fenila é op- cionalmente substituído por halogênio, C1-4 alquila, C1.4 alcóxi, C1.4 haloalqui- la, C1.4 haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), hete- roarilCH2- (em que o grupo heteroarila é opcionalmente substituído por halo- gênio, C1.4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1.4 haloalcóxi, CN, N02, ari- la, heteroarila, amino ou dialquilamino), ou -C(R51)(R52)-[CR53=CR54]Z-R55 onde z é 1 ou 2, R°1 e R52 são cada um independentemente H, halo ou Ci-2 alquila, R53 e R°4 são cada um independentemente H, halogênio, C1-4 alquila ou C1.4 haloalquila e R55 é arila (que é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionado dentre halogênio, Ci.6 alquila, C1.6 haloalquila, C1.6 alcóxi, C1.6 haloalcóxi, CN, N02, amino, dialqui- lamino, arila ou heteroarila) ou heteroarila (que é opcionalmente substituída por um ou mais substituintes independentemente selecionado dentre halo- gênio, Ci-6 alquila, Ci^ haloalquila, Ci.e alcóxi, Ci.6 haloalcóxi, nitro, ciano, amino, dialquialmino, arila ou heteroarila).
6. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula na qual Y é C=0; R1 é Ci-s alquila, Ci-6 haloalquila, C1-6 cianoalquila, C3-7 cicloal- quil(Ci-6)alquila, C1.6 alcóxi(Ci-6)alquila, C3-6 alquenilóxi-(Ci-6)alquila, C3-6 al- quinilóxi(Ci-6)alquila, arilóxi(Ci-6)alquila, C1.6 carboxialquila, C1-6 alquilcarbo- nil(Ci-6)alquila, C2-6 alquenilcarbonil(Ci-6)alquila, C2-6 alquinilcarbonil(Ci. 6)alquila, C1.6 alcoxicarbonil(Ci-6)alquila, C3-6 alqueniloxicarbonil(Ci-6)-alquila, C3-6 alquiniloxicarbonil(Ci-6)alquila, ariloxicarbonil(Ci-6)alquila, C1.6 alquilti- o(Ci-6)-alquila, C1.6 alquilsulfinil(Ci-6)alquila, C1.6 alquilsulfonil(Ci-6)alquila, aminocarbonil(Ci-6)alquila, C1.6 alquilaminocarbonil(Ci-6)alquila, di(Ci. 6)alquilaminocarbonil(Ci.6)alquila, fenil(Ci-4)alquila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 halo- alquila, C1-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), heteroaril(Ci-4)alquila (em que o grupo heteroarila pode ser substituído por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), heterociclil(Ci-4)alquila (em que o grupo heterociclila pode ser substituído por halogênio, ciano, C1-6 alquila, Ci. β haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1.6 haloalcóxi), fenila (opcionalmente substituída por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1.6 haloalcóxi), heteroarila (opcionalmente substituída por halogênio, nitro, cia- no, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1-6 haloalcóxi), C1.6 alcóxi, C1- 6 haloalcóxi, C2-6 alquenila, C2-6 haloalquenila, C2-6 cianoalquenila, C2-6 alqui- nila, C3-7 cicloalquila, formila, heterociclila (opcionalmente substituída por halogênio, nitro, ciano, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 alcóxi ou C1.6 halo- alcóxi) ou C1-6 alquiltio; R2 e R3 são independentemente hidrogênio ou C1-4 alquila; cada R4 é independentemente halogênio, ciano, C-mo alquila opcio- nalmente substituída por C1-6 alcóxi, halogênio, fenila (em si opcionalmente substituída por halogênio, C-m alquila ou C-m alcóxi), C2-6 alquenila opcio- nalmente substituída por C1-6 alcóxi, halogênio, fenila (em si opcionalmente substituída por halogênio, C-m alquila ou C-m alcóxi) ou C2-6 alquinila opcio- nalmente substituída por C1-6 alcóxi, halogênio, fenila (em si opcionalmente substituída por halogênio, C-m alquila ou C-m alcóxi); n é 0, 1,2, 3 ou 4; R8 é C-mo alquila opcionalmente substituída por Ci-e alcóxi, halogênio ou fenila (em si opcionalmente substituída por halogênio, C1-4 alquila ou C1.4 alcóxi), C2-6 alquenila opcionalmente substituída por Ci-6 alcóxi, halogênio ou fenila (em si opcionalmente substituída por halogênio, C1.4 alquila ou C1-4 alcóxi) ou C2-6 alquinila opcionalmente substituída por Ci.6 alcóxi, halogênio ou feni- la (em si opcionalmente substituída por halogênio, C1.4 alquila ou C1.4 alcóxi); R9 e R10 são ambos hidrogênio; e sais ou N-óxidos destes contanto que R8 não seja metila e YR1 não seja SO2CH3, metila, etila, fenila ou fenila fluoro- substituída, e sendo que “arila" é um anel fenila, “heteroarila" é um sistema de anel aromático consistindo em um anel de 5 ou 6 elementos compreendendo um ou dois heteroátomos selecio- nados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e “heterociclo” e “anel heterociclico” é um sistema de anel não- aromático consistindo em 5 a 6 átomos de anel que compreende um ou dois heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
7. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula na qual R2 é como definido para a fórmula (I) na reivindicação 1 e R8 é fenil(C2-4)alquenila (em que 0 grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, C1-4 alquila, C1.4 alcóxi, C1.4 haloalquila, C1.4 haloalcóxi, CN, N02, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino); ou um composto da fórmula (9A) na qual R2 e onde (R4)n são como definidos para a fórmula (I) na reivin- dicação 1, e R8 é fenil(C2-4)alquenila (em que o grupo fenila é opcionalmente substituído por halogênio, C1-4 alquila, C1-4 alcóxi, C1-4 haloalquila, C1-4 halo- alcóxi, CN, NO2, arila, heteroarila, amino ou dialquilamino), sendo que “arila” é um anel fenila, “heteroarila” é um sistema de anel aromático consistindo em um anel de 5 ou 6 elementos compreendendo um ou dois heteroátomos selecio- nados dentre nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e “heterociclo” ou “anel heterocíclico” é um sistema de anel não- aromático consistindo em 5 a 6 átomos de anel que compreende um ou dois heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
8. Composição inseticida, acaricida e nematicida, caracterizada pelo fato de que compreende 0,0001 a 95%, em peso, de um composto da fórmula I, como definido na reivindicação 1, um diluente ou veículo inerte adequado, e, opcionalmente, um tensoativo.
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