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"Nouveaux dérivés de l'éthanol, leur préparation et leur utilisation comme fongicides." Invention de : Fritz SCHAUB Revendication de la priorité de la demande de brevet déposée en SUISSE le 28 octobre 1982 sous le no. 6300/82-6 au nom de SANDOZ S. A.
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La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'éthanol, leur préparation et leur utilisation comme fongicides pour combattre les champignons phytopathogènes et pour le traitement des infections fongiques chez l'homme et l'animal.
L'invention concerne en particulier les a-aryl-a-Rl-lH- 1,2, 4-triazole-l-éthanols et les a-aryl--Rl-lH-imidazole-1-éthanols dans lesquels Ri représente un groupe cyclopropyle halogéné lié à l'atome de carbone a soit directement, soit par l'intermédiaire d'un groupe alkyle, ainsi que leurs éthers et esters. Ces composés seront désignés dans la présente description, les composés de l'invention.
L'expression"atome de carbone a"dans la présente description désigne l'atome de carbone du reste éthanol auquel les groupes Ri, aryle et hydroxy sont liés.
Le groupe a-aryle des composés de l'invention est avantageusement un groupe hydrocarboné aromatique, de préférence un groupe phényle, non substitué ou substitué, ou un cycle hétéroaromatique lié par un de ses atomes de carbone cycliques, par exemple un cycle à 5 ou 6 chaînons ayant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi 0, N et S, de préférence un groupe furyle, thiényle ou pyridyl, non substitué ou substitué.
Comme exemple de groupe a-aryle particuliérement
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approprié on peut citer le groupe phényle portant éventuellement un ou deux substituants parmi les halogènes, N02, les groupes choisisalkyle en Cl-C5, alcényle en C2-C5, alcynyle en C2-C5, alcoxy en Ci-Cg et alkylthio en Ci-cas non substitués ou halogénés, et les groupes phényle et phénoxy non substitués ou substitués. Comme autres exemples de groupes a-aryle appropriés on peut citer les groupes hétéroaromatiques tels que les groupes 3-pyridyl, 2-thiényle et 2-furyle non substitués ou monosubstitués par un halogène ou par ungroupe alkyle en Ci-C5, par exemple les groupes 5-chloro-2-thiényle et 5-tert. butyl-2-furyle.
Le groupe a-aryle est de préférence un groupe phényle substitué par R2 et R3, où R2 et R3 signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène, un
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groupe alkyle en Ci-C5, alcényle en C2-C5, alcynyle en C2-C5, alcoxy en Ci-cas ou alkylthio en Ci-cas non substitués ou halogénés, un groupe phényle ou phénoxy non substitués ou substitués, ou N02.
Lorsque R2 et/ou R3 signifient ou contiennent un halogène, il s'agit par exemple de F, Cl ou Br. Comme exemples de substituants appropriés du groupe phényle on peut citer CH3, Cl, Br, I, CH30, C6H5, CF30 et C2H5, préférablement CH3, C6H5 et spécialement Cl. En général, les substituants du groupe phényle sont situés de préférence en position 2,4 (par exemple 2, 4-di-Cl), plus préférablement en position 4 (monosubstitution).
Lorsque le groupe hydroxy des composés de l'invention est éthérifié, ces éthers sont par exemple des éthers alkyliques en
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Cl-Cs, alcényliques en C3-C5, alcynyliques en C3-C5 ou aralkyliques, tels que les éthers méthyliques, allyliques, propargyliques ou benzyliques ; lorsque ce groupe hydroxy est estérifié, ces esters sont par exemple des dérivés d'acides carboxyliques aliphatiques, tels que les acétates.
Les composés de l'invention contiennent 1 ou plusieurs centres de chiralité. De tels composés sont généralement obtenus sous forme de mélanges racémiques ou de diastéréoisomères. Ces mélanges peuvent si nécessaire, être séparés complètement ou en partie en composés individuels ou en mélanges désirés d'isomères selon des méthodes connues.
Une classe de composés préférés comprend ceux
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correspondant à la formule I
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dans laquelle Ri, R2 et R3 ont les significations données plus haut et Y représente CH ou N.
Ri représente de préférence un groupe G
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dans lequel Xi représente H, F, Cl Br, spécialement Clou Br, en particulier Cl, X2 représente F, Clou Br, spécialement CI ou Br, en particulier Cl,
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R4, Rs, R6 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, H, un groupe alkyle en Cl-C5, par exemple
CH3, ou un halogène, A représente un reste CR7R8 ou CR7R8-CHR9, le reste
CR7R8-CHR9 étant lié au reste cyclopropyle halogéné par l'atome de carbone portant le substituant Rg, R7, Ra, Rg représentent chacun, indépendamment les uns
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des autres, H ou un groupe alkyle en Cl-C5, par exemple CH3, R7 et Rg pouvant aussi être liés pour former un groupe cycloalkyl en C3-C6, et n signifie o ou 1.
X1 et X2 sont de préférence identiques.
Au moins un des substituants R7 et R8 signifie avantageusement un groupe alkyle en Ci-cas ou bien CR7R8 signifie un groupe cycloalkyle.
Lorsque CR7R8 signifie un groupe cycloalkyle, ce groupe contient de préférence de 3 à 5 atomes de carbone cycliques.
Lorsque un ou plusieurs substituants R4, Rg et R6 signifient un halogène, il s'agit de préférence de F, Cl ou Br, en particulier Cl ou Br. Lorsque l'un quelconque des substituants R4,
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Rs, R6, R7, R8 et Rg signifie un groupe alkyle en Cl-C5, il s'agit de préférence de CH3. n signifie de préférence 1.
L'invention concerne également un procédé de préparation de ces composés, procédé selon lequel on fait réagir un composé de formule II
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dans laquelle M représente H, un métal ou un groupe trialkylsilyle et Y a la signification donnée plus haut, avec un 2-aryl-2-Rl-oxiranne correspondant, dans lequel Ri a la signification donnée plus haut, ou avec un dérivé réactif de ce composé, et, si nécessaire, on éthérifie ou estérifie les composés éthanoliques ainsi obtenus.
Lorsque M représente H dans la formule II, la réaction est de préférence effectuée en présence d'une base.
Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme de base libre, de sel ou de complexe métallique. Par sel, on entend un sel d'addition avec un acide, par exemple le chlorhydrate, ou un alcoolate, par exemple l'alcoolate de sodium. Le complexe métallique est un complexe par exemple avec un métal tel que Cu ou Zn, et avec des anions tels que les chlorures, sulfates et nitrates.
Les sels d'addition d'acide, les alcoolats et les complexes métalliques peuvent être obtenus selon les méthodes habituelles à partir de la forme libre correspondante, et vice versa.
Les composés de formule I sont obtenus en faisant réagir un composé de formule III
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dans laquelle Ri, R2 et R3 ont les significations données plus haut, ou l'un de ses dérivés fonctionnels réactifs, désignés ci-après dérivés réactifs, avec un composé de formule II tel que défini plus haut, et, si nécessaire, en éthérifiant ou estérifiant ensuite les composés éthanoliques ainsi obtenus.
Le procédé de l'invention peut par exemple être réalisé par réaction d'un 2-aryl-2-Ri-oxiranne tel que défini plus haut,
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par exemple un composé de formule III, avec un azole de formule II tel quel (M=H) ou sous forme de sel métallique (M=métal), de préférence sous forme d'un sel de métal alcalin, par exemple de sel de sodium, dans un solvant inerte sous les conditions de réaction, par exemple dans du diméthylformamide, à une température de réaction comprise entre la température ambiante et la température de reflux du mélange réactionnel, ou avec un azole de formule II dans laquelle M est un groupe trialkylsilyle, par exemple triméthylsilyle, dans un solvant inerte sous les conditions de réaction, par exemple dans du diméthylformamide, en présence de quantités catalytiques d'une base telle que NaH,
avantageusement en chauffant à une température comprise de préférence entre 70 et 900C.
L'expression"dérivés réactifs"utilisée en rapport avec
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les 2-aryl-2-Rl-oxirannes définis plus haut, tels que les composés de formule III, englobe tout dérivé de l'oxirane qui, par réaction avec un azole, forme les composés éthanoliques de l'invention. Divers types de ces dérivés réactifs sont connus de 1'homme de l'art ; comme exemple approprié, on peut citer les halohydrines correspondantes dans lesquelles l'halogène est par exemple Clou Br.
Les conditions sous lesquelles les composés de formule II peuvent réagir avec les dérivés réactifs des 2-aryl-2-Rl-oxirannes définis plus haut, sont aussi connues en soi. La réaction du composé de formule II avec l'halohydrine du composé de formule III, peut être effectuée sous les conditions indiquées pour la réaction avec les composés de l'oxiranne, mais, de préférence, en présence d'un équivalent supplémentaire d'une base.
Les esters et éthers des composés de l'invention peuvent être obtenus selon les méthodes connues d'estérification et d'éthérification à partir des composés éthanoliques correspondants.
Les composés de l'invention peuvent être isolés du mélange réactionnel et purifiés selon les méthodes connues en soi.
Les 2-aryl-2-Rl-oxirannes définis plus haut sont des composés nouveaux. Les procédés appropriés pour leur préparation sont par exemple analogues à ceux indiqués ci-après pour la
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préparation des composés de formule III.
Les composés de formule III peuvent être obtenus selon les méthodes connues a) par traitement des halohydrines correspondantes avec une base, b) par réaction des cétones correspondantes de formule IV
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dans laquelle Ri, R2 et R3 ont les significations données plus haut, avec un composé de formule V
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dans laquelle n signifie 0 ou 1
X représente un halogène ou un groupe méthylsulfate, et R13 représente un groupe alkyle, en présence d'une base, telle qu'un hydrure ou hydroxyde de métal alcalin. Lorsque R13 représente un groupe alkyle en C8-C18, en particulier un groupe alkyle à chaine droite en C8-C18, par exemple un groupe n-dodécyle, le composé de formule V peut aussi servir de catalyseur de transfert de phase.
Les composés de formule IV peuvent aussi être obtenus selon des méthodes connues.
Les composés de formule IVa
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dans laquelle R2, R3, R4, R5, R6, A, X2 et n ont les significations données plus haut et X'l représente F, Cl ou Br, peuvent être obtenus par addition du groupe : CX'lX2 (dans lequel X'l et X2 ont les significations données plus haut) à un composé de formule VI
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dans laquelle R2, R3, R4, Rg, R6, A et n ont les significations données plus haut, ou en partant de composés de formule VII
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dans laquelle R2, R3, R4, Rs, R6, A et n ont les significations données plus haut et Rio représente H ou un groupe protecteur du groupe OH, par exemple un groupe tétrahydropyrannyle, par addition du groupe : CX'lX2 sur la double liaison et oxydation subséquente de la fonction alcool en groupe carbonyle éventuellement après élimination du groupe protecteur.
L'addition du groupe : CX'lX2 et l'oxydation peuvent être effectuées selon des méthodes connues.
Les carènes de formule : CX'lX2 peuvent, par exemple, être obtenus a) par élimination d'acide halogénohydrique à partir d'un trihalométhane à l'aide d'un hydroxyde alcalin, par exemple sous les conditions d'une réaction de transfert de phase, b) par décomposition thermique (décarboxylation) d'un trihaloacétate, par exemple un tri ha 1 oacétate de sodium ou de lithium, à une température comprise entre 800C et 120 C, par exemple dans des mélanges de solvants contenant du glyme ou du diglyme (éthers diméthyliques de l'éthylèneglycol et du diéthylèneglycol), c) par décomposition thermique de CgHgHgCXg, où X est un halogène,
par exemple dans le benzène, au reflux.
Les produits de départ de formule VI, dans laquelle n signifie 1 et A représente le groupe CR7R8-CHRg, sont obtenus par exemple par alkylation d'une acétophénone avec un halogénure
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d'allyle, et ceux de formule VII, dans laquelle (A) n représente une liaison covalente ou CR7RB et Rio repésente l'hydrogène, sont obtenus par exemple par réaction d'un composé de Grignard vinylique ou allylique avec un benzaldéhyde éventuellement substitué.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus par des procédés analogues aux procédés connus ou à ceux décrits dans la présente demande.
Les composés de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés biologiques, en particulier des propriétés antifongiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour le traitement des infections fongiques chez l'homme et l'animal. Cette activité antifongique peut être mise en évidence par des essais in vitro, par exemple par des essais de dilution en série sur diverses familles et espèces de mycètes, tels que levures, moisissures et dermatophytes, à des concentrations comprises entre environ 0,05 et environ 50 g/ml, et aussi par des essais in vivo, par exemple systémiques, par administration par voie orale de doses comprises entre environ 10 et 100 mg/kg à des souris à qui l'on a transmis une infection intra-vaginale avec Candida albicans.
Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent être utilisés comme antifongiques. Pour leur utilisation, la la dose administrée dépendra naturellement du composé utilisé, du mode d'administration et du traitement désiré. Toutefois, des résultats satisfaisants sont en général obtenus lorsque les composés de l'invention sont administrés à une dose quotidienne comprise entre environ 1 et 100 mg/kg, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour, ou sous une forme à libération retardée. En thérapeutique humaine la dose quotidienne correspondante sera comprise entre 70 et 2000 mg de substance active ; les doses unitaires appropriées pour une administration par voie orale, comprennent par exemple entre 17,5 et 1000 mg de substance active.
Les composés de l'invention peuvent être préparés et utilisés sous forme de base libre ou sous forme de sels (sels
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d'addition d'acides ou d'aloolates) ou de complexes métalliques, acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire. D'une manière générale, les sels ont le même ordre d'activité que les bases libres. Comme exemples d'acides pouvant être utilisés pour la préparation des sels d'addition d'acides on peut citer l'acide chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, nitrique, fumarique et
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naphthalène-1, 5-disulfonique.
L'invention concerne donc les composés de l'invention, sous forme de base libre ou de sels ou de complexes métalliques acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier comme antifongiques. L'invention concerne également un médicament contenant, comme substance active, un composé de l'invention sous forme de base libre ou de sel ou de complexe métallique acceptable du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire.
En tant que médicaments, les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme de compositons pharmaceutiques ou vétérinaires contenant la substance active en association avec des véhicules ou diluants inertes acceptables du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire et, éventuellement, avec d'autres excipients. De telles compositons font également partie de la présente invention. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie interne sous forme de comprimés ou de capsules, ou être appliqués localement sous forme de pommades ou de crèmes, ou encore être administrés sous une forme appropriée pour la voie parentérale. Les concentrations de substance active varieront naturellement en fonction du composé utilisé, du traitement désiré et du mode d'administration choisi.
En général, des résultats satisfaisants sont toutefois obtenus par exemple par application topique à des concentrations comprises entre 0,05 et 5, en particuler entre 0,1 et 1% en poids.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés d'une manière analogue à celle connue pour l'utilisation de composés connus tels que le kétoconazole. Les composés de formule I dans
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laquelle A représente un groupe CRyRg-CHRg présentent une action pharmacologique particulièrement intéressante.
La dose quotidienne appropriée pour un composé donné de l'invention dépendra de divers facteurs, c'est-à-dire de son activité relative. Ceci a par exemple été établi pour le 2- (4-chlorophényl) -4- (2, 2-dichlorocyclopropyl) -3, 3-diméthyl-1- (lH- 1, 2, 4-triazole-1-yl) butane-2-ol dans le modèle de candidose vaginale chez la souris, la guérison étant apparue après administration par voie orale de 4 x 12,5 mg/kg. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés à des doses analogues à celles généralement utilisées pour le kétoconazole.
Les composés de l'invention, sous forme libre ou sous forme de sels (sels d'addition d'acides ou alcoolats) ou de complexes métalliques acceptables en agriculture, sont aussi utiles comme fongicides pour combattre les champignons phytopathogènes. Leur effet fongicide avantageux a été mis en évidence dans des essais in vivo à des concentrations comprises entre environ 0, 0008 et 0,05% contre Uromyces appendiculatus (rouille du haricot) sur des haricots à rame, contre d'autres champignons des Rouilles (tels que Hemileia, Puccinia) sur le café, le blé, le géranium, les gueules-de-loup, contre Erysiphe cichoracearum sur le concombre et contre d'autres oïdiums (E. graminis f. sp. tritici, E. Graminis f. sp. hordei, Podosphaera
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leucotricha, Uncinula necator) sur le blé, l'orge, les pommes, la vigne.
D'autres effets intéressants ont été observés entre autres dans des essais in vitro contre Ustilago
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maydis à des concentrations comprises entre environ 0,8 et 200 ppm, et in vivo contre Rhizoctonia solani à des concentrations comprises entre environ 10 et 160 ppm (calculées par volume de substrat).
Attendu que ces essais indiquent aussi une bonne tolérance des plantes et une bonne action systémique, les composés de l'invention conviennent pour le traitement des plantes, des semences et du sol pour combattre des champignons phytopathogènes tels que les Basidiomycetes, Ascomycetes et Deuteromycetes, en particulier les Basidiomycetes de l'ordre des Uredinales (rouilles) tels que Puccinia spp, Hemileia spp, Uromyces spp, les Ascomycetes de l'ordre des Erysiphales (odiums) tels que Erysiphe spp, Podosphaera spp, et Uncinula spp, ainsi que Phoma, Rhizoctonia, et
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Helminthosporium.
La quantité de composé de l'invention à appliquer dépendra de divers facteurs tels que le composé utilisé, le type de traitement (plantes, sol, semences), le mode de traitement (par exemple arrosage du sol ou de la plante, pulvérisation, poudrage, traitement des semences), l'objectif du traitement (prophylactique ou thérapeutique), le type de mycètes à combattre et du temps
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d'application.
En général, des résultats satisfaisants sont obtenus par application des composés de l'invention à des doses comprises entre environ 0,005 et 2,0, de préférence entre environ 0, 01 et 1 kg/ha, dans le cas d'un traitement pour plantes ou sol. Le traitement peut, si nécessaire, être répété, par exemple à intervalles de 8 à 30 jours. Lorsque les composés de l'invention sont utilisés pour traiter les semences, des résultats satisfaisants sont en général obtenus en utilisant les composés à des doses comprises entre environ 0,05 et 0,5, de préférence entre environ 0, 1 et 0,3 g par kg de semences.
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L'expression sol, telle qu'utilisée ci-après, désigne tout milieu habituel de culture, naturel ou artificiel.
Les composés de l'invention peuvent être utilisés sur un grand nombre de plantes cultivées, telles que soja, café, plantes ornementales (telles que géraniums, roses), légumes (par exemple petits pois, concombres, céleris, tomates et haricots), betterave à
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sucre, canne à sucre, coton, lin, maïs, vigne, fruits à pépins et à noyaux (tels que poires et prunes), et conviennent particulièrement pour les céréales (telles que blé, avoine, orge), spécialement le blé.
Les composés de l'invention particulièrement appropriés
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pour une utilisation en agriculture sont les composés de formule 1 dans laquelle (A) n est une liaison covalente ou le groupe CR7R8. Les autres sous-groupes de composés de formule 1 ayant un effet fongicide particulièrement avantageux sont, entre autres, ceux dans lesquels Xi et X2 représentent le brome et ceux dans lesquels (A) n représente CH (alkyle en Ci-C-CHRg et/ou ceux dans lesquels R4 représente un groupe alkyle en C1-C4, par exemple Chug.
La présente invention a aussi pour objet des compositions fongicides comprenant, comme matière active, un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme de sel ou de complexe métallique acceptable en agriculture, en association avec un diluant acceptable en agriculture. Ces compositions peuvent être obtenues selon les méthodes habituelles, par exemple en mélangeant un composé de l'invention avec un diluant et éventuellement avec d'autres ingrédients tels que des agents tensio-actifs.
L'expression diluant telle qu'utilisée ci-après désigne une matière liquide ou solide acceptable en agriculture qui peut être ajoutée à la matière active respectivement pour la transformer
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en une forme plus simple ou applicable plus facilement, ou pour la diluer afin d'obtenir une activité désirable ou utilisable. Comme exemples de tels diluants on peut citer le talc, le kaolin, la terre de diatomées, le xylène et l'eau.
Les formulations utilisées sous forme de spray, tels que les concentrés dispersables dans l'eau ou les poudres mouillables, peuvent contenir des agents tensio-actifs tels que des agents mouillants ou dispersants, par exemple le produit de condensation du formaldéhyde avec un naphthalènesulfonate, un alkylarylsulfonate, un ligninesulfonate, un sulfate d'alcool gras, un alkylphénol éthoxylé et un alcool gras éthoxylé.
En général, ces formulations contiennent de 0,01 à 90% en poids de matière active, de 0 à 20% d'agent tensio-actif acceptable pour un fongicide et de 10 à 99, 99% d'un ou de plusieurs diluants.
Les formes concentrées, par exemple les concentrés émulsionnables, contiennent en général d'environ 2 à 90%, de préférence entre 5 et 70% en poids de matière active. Les formes d'application contiennent en général de 0,0005 à 10% en poids d'un composé de l'invention comme matière active. Les suspensions pour pulvérisations habituelles peuvent contenir, par exemple, de 0,0005 à 0,05, de préférence de 0,001 à 0,02% en poids de matière active.
En plus des diluants et agents tensio-actifs habituels, les compositions de l'invention peuvent contenir d'autres additifs ayant des effets spécifiques, par exemples des stabilisants, des désactivants (pour les formulations solides sur des supports à surface active), des agents pour améliorer l'adhésion aux plantes, des inhibiteurs de corrosion, des agents anti-mousse et des colorants. En outre, d'autres fongicides exercant une activité fongicide similaire ou complémentaire, ou d'autres matières à action bénéfique, telles que les insecticides, peuvent être présentes dans
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les formulations.
Les exemples suivants illustrent la préparation de formulations fongicides pour le traitement des plantes.
A. Poudre mouillable
On mélange 25 parties d'un composé de l'invention avec 25 parties de silice fine synthétique, 2 parties de laurylsulfat de sodium, 3 parties de ligninesulfonate de sodium et 45 parties de kaolin finement divisé et on broie jusqu'à une dimension moyenne des particules d'environ 5 microns. On obtient une poudre mouillable qui est diluée dans l'eau avant l'emploi sous forme de liqueur de pulvérisation, et qui peut être appliquée par pulvérisation foliaire ainsi que par arrosage des racines.
B. Granulés
On pulvérise 0,5 partie en poids d'un liant (agent tensio-actif non ionique) sur 94,5 parties en poids de sable de quartz dans un mélangeur à tambour et on mélange le tout à fond. On ajoute alors 5 parties en poids d'un composé de l'invention et on continue de mélanger à fond pour obtenir un granulé dont la dimension des particules est comprise entre 0,3 et 0,7 mm. Les granulés peuvent être appliqués par incorporation dans le sol adjacent aux plantes devant être traitées.
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C. Concentré ému1sionnab1e
On mélange 25 parties en poids d'un composé de l'invention avec 10 parties en poids d'un agent émulsifiant et 65 parties en poids de xylène. On dilue le concentré avec de 1 #eau jusqu à la concentration désirée.
D. Traitement des semences
On mélange 45 parties d'un composé de l'invention avec 1,5 partie d'éther décaglycolique du diamy1phéno1, 2 parties d'huile à broches, 51 parties de talc fin et 0,5 partie du colorant rhodamine B. On broie le mélange dans un broyeur contraplex fonctionnant à 10000 tours par minute jusqu'à ce que la dimension moyenne des particules soit inférieure à 20 microns. La poudre sèche
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résultante a une bonne adhérence et peut être appliquée aux semences, par exemple en la mélangeant pendant 2 à 5 minutes dans un récipient tournant lentement.
Les exemples qui suivent décrivent la préparation des composés de l'invention ; les températures sont indiquées en degrés Celsius.
PRODUITS FINALS Exemple 1 :
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2- 2, 4-triazole-1-yl) butane-2-ol a) On ajoute 5, 1 g de méthylsulfate de dodécyl-diméthylsulfonium à une solution de 3,0 g de 1- (4-chlorophényl) -3- (2, 2-dichloro- cyclopropyl) -2, 2-diméthyl-propane-1-one dans 30 ml de toluène sec à la température ambiante, et on agite le mélange pendant 15 minutes. A la suspension résultante on ajoute 1,1 g de KOH pulvérisé et on agite le mélange pendant 2 heures à 35 . On refroidit le mélange réactionnel, on le verse sur de la glace et on l'extrait avec de l'éther d-iéthylique. On lave 3 fois les extraits organiques avec de l'eau, puis avec une solution saturée aqueuse de NaCl, on sèche les extraits sur MgS04 et on les évapore sous vide.
On obtient un résidu sous forme d'huile
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incolore contenant 50% de 2- 2dichlorocyclopropyl)-l, et 50% de sulfure de dodécyle et de méthyle. b) En l'espace de 10 minutes, on ajoute goutte à goutte l'oxiranne l'état brut ainsi obtenu, à un mélange de 1, 0 g de 1, 2, 4-triazole que l'on a chauffé à 90 , et on agite le mélange pendant 18 heures tout en maintenant la température de la réaction à 90 .
On refroidit le mélange réactionnel, on le verse sur de la
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glace et on l'extrait avec du CH2Cl2. On lave les extraits organiques succéssivement avec de l'eau et avec une solution aqueuse saturée de NaCl, on les sèche sur MgS04 et on éliminele solvant par évaporation sous vide. On obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores après chromatographie sur gel de silice avec comme éluant tout d'abord un mélange fraction d'hexane/acétate d'éthyle (9 : 1 à l'origine, puis 1 : 1) et ensuite
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avec de l'acétate et cristallisation subséquente dans un mélange éther diéthylique/fraction d'hexane ; F = (mélange de diastéréoisomères).
Exemple 2
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient les composés suivants de formule la
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par réaction d'un azole avec l'oxirane correspondant :
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<tb>
<tb> Ex. <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> (A)n <SEP> X1/X2 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> Y <SEP> Caractéo. <SEP> 3 <SEP> n <SEP> ristiaues <SEP>
<tb> 2.
<SEP> 1 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> - <SEP> Cl/Cl <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> N
<tb> 2 <SEP> " <SEP> " <SEP> - <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> CH
<tb> 3 <SEP> " <SEP> " <SEP> - <SEP> Br/Br <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> N
<tb> 4 <SEP> " <SEP> " <SEP> - <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> CH
<tb> 5 <SEP> " <SEP> " <SEP> - <SEP> F/F <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> N
<tb> 6 <SEP> " <SEP> " <SEP> - <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> CH
<tb> 7 <SEP> " <SEP> " <SEP> - <SEP> F/Cl <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> N
<tb> 8 <SEP> " <SEP> " <SEP> - <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> CH
<tb> 9 <SEP> " <SEP> " <SEP> - <SEP> Cl/Cl <SEP> H <SEP> " <SEP> " <SEP> N
<tb>
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<tb>
<tb> Ex. <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> (A) <SEP> n <SEP> X1/X2 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> Y <SEP> CaractéNo.
<SEP> ristiques
<tb> 10 <SEP> " <SEP> 2-Cl <SEP> - <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> CH3 <SEP> CH3 <SEP> N
<tb> 11 <SEP> " <SEP> " <SEP> - <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> CH
<tb> 12"H <SEP> C <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> H <SEP> H <SEP> N <SEP> Rf=0,24/
<tb> 13 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> CH <SEP> AcE*
<tb> 14 <SEP> " <SEP> " <SEP> CH2 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> N
<tb> 15 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> CH
<tb> 16 <SEP> " <SEP> " <SEP> CH <SEP> (CH3) <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> N
<tb> 17 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> CH
<tb> 18 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> C(CH3)
2-CH2 <SEP> Cl/Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> CH <SEP> F=140-55
<tb> 19 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> Br/Br <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> N <SEP> Rf=0, <SEP> 30í
<tb> 20 <SEP> Il <SEP> fi <SEP> CH <SEP> AcE*
<tb> 21 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> F/F <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> N
<tb> 22 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> CH
<tb> 23 <SEP> " <SEP> " <SEP> CH2-CH2 <SEP> Cl/Cl <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> N
<tb> 24 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> CH
<tb> 25 <SEP> " <SEP> " <SEP> CH <SEP> (CH3)-CH2 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> N <SEP> Rf=0,28ACE
<tb> n20D <SEP> = <SEP> 1,5598
<tb> 26 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> CH
<tb> 27"""""ci""N
<tb> il <SEP> ci <SEP>
<tb> 29 <SEP> " <SEP> " <SEP> C <SEP> (CH3)
2-CH2 <SEP> H/Cl <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> N
<tb> 30 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> CH
<tb> 31 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> Cl/Cl <SEP> CH3 <SEP> " <SEP> " <SEP> N <SEP> F=100-8 *
<tb>
* mélange de diastéréoisomères-AcE = Acétate d'éthyle ** mélange d'isomères
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PRODUITS INTERMEDIAIRES Exemple 3 : 1- (4-chlorophényl)-3- (2, 2-dichlorocyclopropyl)-2, 2-diméthylpropane-1 one a) A une solution de 28 g de KOH pulvérisé dans 500 ml de toluène on ajoute sous agitation, en 30 minutes et à la température ambiante, 45,6 g de 4-chlorophényl-isopropylcétone puis, 8,1 g de bromure de tétrabutylammonium, la température interne s'élevant à
300.
Après agitation pendant 2 heures on ajoute goutte à goutte à la température ambiante 28,7 g de chlorure d'allyle dans 100 ml de toluène et on agite le mélange pendant la nuit à la température ambiante. On verse le mélange sur de l'eau glacée, on l'extrait avec de l éther, on lave les extraits organiques combinés succéssivement avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de NaCl, on les sèche sur MgS04 et on les évapore.
La distillation fractionnée du résidu à l'état brut restant donne le 1- (4-chlorophényl)-2, 2-diméthyl-pent-4-ène-1-one sous forme d'une huile incolore (E = 950/0, 4 mmHg). b) A une température de 0 on ajoute lentement 500 g d'une solution
EMI19.1
aqueuse de NaOH à 50% à une solution de 64 g de 1- (4-chorophényl)-2, 2-diméthyl-pent-4-ène-1-one dans 500 ml de CHC13 et, en l'espace de 15 minutes, on ajoute par portions 5 g de chlorure de triéthylbenzylammonium (TEBA). Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange pendant 8 heures à une température comprise entre 0 et 50 et, après dilution avec 500 ml de CHC13, on agite encore pendant 18 heures à la température ambiante.
On verse ensuite le mélange réactionnel sur de la glace, on l'extrait avec du CH2C12, on réunit les extraits organiques, on lave la phase organique globale avec de l'eau, on la sèche sur MgS04 et on l'évapore sous vide. On obtient le composé du titre à l'état pur par chromatographie sur gel de silice avec, comme éluant, un mélange fraction d'hexane/éther diéthylique (1-3%). Rf = 0,23 par chromatographie en couche mince sur gel de silice avec comme----------------------------------
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éluant un mélange fraction d'hexane/éther diéthylique 96 : 4.
Exemple 4
En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 3b), on obtient les composés suivants de formule IVa par réaction des dihalocarbènes avec les composés insaturés correspondants de formule VI :
EMI20.1
<tb>
<tb> Comp. <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> (A) <SEP> n <SEP> X1/X2 <SEP> R4 <SEP> R5 <SEP> R6 <SEP> Rf <SEP> Eluant
<tb> 4.1 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> C <SEP> (CH3) <SEP> 2CH2 <SEP> Br/Br <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 0,34 <SEP> HX/AcE <SEP> (1) <SEP> 95 <SEP> : <SEP> 5
<tb> 4.2 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> CH <SEP> (CH3) <SEP> CH2 <SEP> Cl/Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 0,31 <SEP> (2) <SEP> HX/AcE <SEP> 9 <SEP> : <SEP> 1
<tb> 4.3 <SEP> 4-Cl <SEP> H <SEP> C <SEP> (CH3) <SEP> 2 <SEP> Cl/Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> 0,29 <SEP> HX/AcE <SEP> 9 <SEP> :
<SEP> 1
<tb>
(1) HX/AcE = fraction d'hexane/acétate d'éthyle (2) mélange de diastéréoisomères Exemple 5 :
EMI20.2
4-chlorophényl- A une solution de 7, Og de 1- prop-2-ène-1-one dans 70 ml de chloroforme, on ajoute lentement à 0 et sous agitation vigoureuse, 16 g d'une solution aqueuse de NaOH à 50%, puis 4,3 g de chlorure de triéthylbenzylammonium. Lorsque l'addition est terminée, on retire le bain glacé jusqu'à ce qu'une forte réaction exothermique commence. On refroidit ensuite à nouveau le mélange réactionnel de façon que la température de réaction soit
EMI20.3
maintenue à l'origine pendant 1 heure à 34-40 , puis baisse lentement pour atteindre la température ambiante. Après 5 heures de réaction, on verse le mélange sur de la glace et on l'extrait avec de l'éther diéthylique.
On réunit les extraits organiques, on les lave avec de l'eau, on les sèche sur MgS04 et on les évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice avec comme
EMI20.4
éluant un mélange fraction d'hexane/éther diéthylique 9 : 1, ce qui 20 donne le composé du titre ; n60 = 1, 5689, Rf = 0, 24 (chromatographie D sur couche mince avec comme éluant un mélange fraction d'hexane/éther diéthylique 9 : 1).