BE839365R - Derives de diazepine - Google Patents

Derives de diazepine

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BE839365R BE164995A BE164995A BE839365R BE 839365 R BE839365 R BE 839365R BE 164995 A BE164995 A BE 164995A BE 164995 A BE164995 A BE 164995A BE 839365 R BE839365 R BE 839365R
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Description


  La présente invention, concerne la série de composés

  
 <EMI ID=1.1> 

  
La structure chimique de ces composés peut être représentée par

  
 <EMI ID=2.1> 

  

 <EMI ID=3.1> 


  
dans laquelle A représente -C=N ; est choisi parmi un atome

  
R6

  
d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, phényle, alcoxyalcoyle inférieur, phényle substitué, 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
hydroxy-alcoyle inférieur et alcanoyle inférieur, R6 représente un groupe phényle, phényle mono-substitué, phényle di-substitué,

  
 <EMI ID=5.1> 
 <EMI ID=6.1> 
 où X représente de l'hydrogène ou un atome de chlore, de brome ou d'iode, et T représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

  
Divers composés analogues provenant des composés cidessus, ainsi que divers intermédiaires nouveaux qui conduisent aux composés ci-dessus, sont considérés comme entrant dans le cadre de la présente invention et présentent par eux-mêmes une activité pharmacologique ou sont des intermédiaires utiles de préparation de composés pharmacologiquement actifs.

  
Des composés analogues des composés ci-dessus qui font partie de la présente invention, comprennent des composés de formule

  

 <EMI ID=7.1> 


  
dans laquelle A est choisi parmi

  

 <EMI ID=8.1> 


  
où V représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle infé-

  
 <EMI ID=9.1>  mule I précédente, sauf que dans la formule IA, lorsque A a la

  
 <EMI ID=10.1> 

  
pas un groupe nitro substitué, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 

  
Telles que présentement utilisées dans la description, les expressions "alcoyle inférieur" ou "alcoyle" couvrent à la

  
 <EMI ID=11.1> 

  
ramifiée, de préférence des radicaux à chafne hydrocarbonée en

  
 <EMI ID=12.1> 

  
et analogues.

  
On entend par l'expression "alcanoyle inférieur" ou "acyle" telle que présentement utilisée, un fragment acyle d'un

  
 <EMI ID=13.1> 

  
l'expression "alcanoyle inférieur" telle que présentement utilisée couvre ,.ne cétone protégée tel qu'un cétal ou un acétal comportant de 2 à 7 atomes de carbone, par exemple un groupe de formule:

  

 <EMI ID=14.1> 


  
 <EMI ID=15.1> 

  
d'hydrogène. Le groupe protecteur, cétal ou aldéhyde est utilisé pour empêcher la transformation de la cêtone ou de l'aldé-

  
 <EMI ID=16.1> 

  
0

  
tion et de condensation.

  
Le terme "halogène" est utilisé pour englober ses quatre formes c'est-à-dire le chlore, le brome, le fluor et l'iode. 

  
L'expression "groupement sulfonyle aromatique et ali-

  
 <EMI ID=17.1> 

  
méthyle ou bien un groupe aromatique substitué ou non, tel que phényle ou un dérivé phényle substitué par exemple tolyle.

  
Le fragment phényle R6 peut être mono- ou di-substitué

  
 <EMI ID=18.1> 

  
2,3, 2,5 et de préférence en position 2,6 du fragment phényle.

  
Des mono-substituants appropriés comprennent des atomes d'halogène et des groupes nitro et ils sont substitués de préférence en position 2 du fragment phényle. Des di-substituants appro,-

  
 <EMI ID=19.1> 

  
substituants appropriés comprennent les atomes d'halogène et le groupe nitro.

  
 <EMI ID=20.1> 

  
façon différente, une isomérie optique se produit et les antipodes optiques et racémates entrent dans le cadre de la présente invention.

  
On entend par le terme "aryle" un fragment aromatique monocyclique, substitué ou non, tel que phényle, chlorophényle, tolyle et analogues.

  
On entend par le terme "alcoxy" un groupe hydrocarbonoxy saturé à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 7 atomes de carbone, de préférence de 1 à 4 atomes de carbone tels que méthoxy, éthoxy, propoxy et analogues.

  
On entend par l'expression "amino substitué" présente-

  
 <EMI ID=21.1> 

  
tué par un groupe alcoyle inférieur, par exemple les groupes méthylamino ou diméthylamino et un groupe acyl-amino, par exemple acétamino, qui peut alors être substitué sur l'atome d'hydrogène, par un groupe alcoyle inférieur ou aryle, par exemple les groupes méthyle, phényle ou tolyle.

  
On entend par le terme "aralcoyle" un groupe hydrocarboné présentant à la fois des structures aromatique et aliph. tique, c'est-à-dire un groupe hydrocarbonê dans lequel un atome d'hydrogène d'alcoyle inférieur est substitué par un groupe aryle monocyclique, par exemple phényle, tolyle et analogues.

  
Les composés préférés sont ceux dans lesquels R-  représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur,

  
 <EMI ID=22.1> 

  

 <EMI ID=23.1> 


  
dans laquelle R est situé

  
 <EMI ID=24.1> 

  
pine et représente un atome d'hydrogène, d'halogène ou un grou-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
R6

  
ou R6 représente un groupe phényle ou un atome d'halogène, un groupe nitro ou phényle substitué par un groupe alcoyle inférieur, de préférence un atome d'halogène, par exemple le fluor, le fluor étant substitué en position 2 du fragment phényle, par exemple des composés de formule
 <EMI ID=26.1> 
  <EMI ID=27.1> 

  

 <EMI ID=28.1> 


  
 <EMI ID=29.1> 

  
atome d'hydrogène, un groupe nitro, un halogène, de préférence le chlore, et selon une forme de mise en reuvre particulièrement préférée lorsqu'il est placé sur la portion benzénique sou-

  
 <EMI ID=30.1> 

  
de préférence un atome d'halogène, le fluor étant l'halogène préféré. De préférence le fluor substitué se trouve en position 2 du fragment phényle, R2' représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur.

  
Une autre classe préférée de composés entrant dans le

  
 <EMI ID=31.1> 

  
présente un groupe alcoyle, de préférence méthyle, par exemple des composés de formule 
 <EMI ID=32.1> 
 Les composés de formule IC ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent une isomérie optique. On résout un tel composé en ses énantiomères optiques par un procédé similaire à celui généralement indiqué dans "Advanced

  
 <EMI ID=33.1> 

  
racémique du composé IC présentent une activité pharmacologique. Par exemple, dans Le cas du ta&#65533;ate des composés de formule IC, l'isomère eT) est considérablement plus actif que l'isomère (-). Le moins actif des isomères (-) peut, si on le désire, être transformé en sa forme racémique active comme par un traitement avec une base non aqueuse, par exemple le tert.-butylate de sodium,en présence d'un solvant organique dans Lequel l'isomère est soluble.

  
On utilise l'expression "sels pharmaceutiquement acceptables" pour englober des sels avec des acides à la fois organiques et inorganiques pharmaceutiquement acceptables, tels

  
 <EMI ID=34.1> 

  
que, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, L'acide citrique, l'acide formique, l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide méthane-sulfonique, l'acide para-toluène-sulfonique et analogues. Ces sels peuvent être formés assez facilement par l'homme de métier, en gardant en vue la technique antérieure et la nature du composé à placer sous la forme de sel.

  
Les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables particulièrement préférés des composés de formules IC et ID sont respectivement:

  
 <EMI ID=35.1> 

  
De même, entrent dans le cadre de la présente invention, les composés qu'on obtient par ouverture du cycle de

  
 <EMI ID=36.1> 

  
Ces composés sont de formule

  

 <EMI ID=37.1> 


  
 <EMI ID=38.1> 

  
tion, s'ouvrent pour donner les composés correspondants de formule ID. Ces composés ouverts existent en équilibre dépendant du pH en solution avec des composés de formule I, c'est-à-dire leurs composes correspondants à cycle fermé. Les composés de formule ID peuvent être isolés sous forme de sels d'addition avec un acide par traitement de leurs composés correspondants à cycle fermé, avec un acide minéral aqueux suivi de l'évaporation du solvant. Lorsqu'ils sont isolés, ces sels présentent une activité pharmacologique comparable aux composés apparentés à cycle fermé.

  
 <EMI ID=39.1> 

  
formule I, leurs analogues de formule IA et les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés peuvent être préparés par divers procédés définis dans la revendication 1 annexée.

  
On forme des composés de formule IA dans laquelle A

  
représente
 <EMI ID=40.1> 
 <EMI ID=41.1>  par conversion des composés correspondants

  
 <EMI ID=42.1> 

  
oxydation d'un composé de formule I avec un per-acide organique. On peut utiliser un peracide organique classique tel que l'acide per-acétique, l'acide perpropionique, l'acide m-chloro-perbenzoïque, etc., pour conduire cette réaction. On peut effectuer l'oxydation à la température ambiante, ou au-dessus ou en dessous de la température ambiante.

  
On peut ensuite utiliser des composés de formule IA

  
dans laquelle A représente

  

 <EMI ID=43.1> 


  
pour produire des composés

  
 <EMI ID=44.1> 

  
ou hydroxyle, par les procédés connus de cette technique, comme par exemple un réarrangement de Polonovski.utilisant un anhydride d'acide pour former un radical alcanoyloxy qu'on peut transformer en hydroxyle par traitement avec un hydroxyde de métal alcalin tel que 1'hydroxyde de sodium. Un exemple de ce réarrangement de Polonovski se trouve dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique n[deg.] 3 296 249.

  

 <EMI ID=45.1> 


  
Les composés de formule IA dans laquelle A représente

  
sont formés par réduction de composés correspondants

  
 <EMI ID=46.1>  
 <EMI ID=47.1> 
 <EMI ID=48.1> 

  
 <EMI ID=49.1> 

  
ne représente pas un groupe phényle nitro-substitué (du fait que les substituants nitro peuvent être réduits en amino, dans les conditions réactionnelles?, qu'on peut ensuite convertir en d'autres composes de formule

  

 <EMI ID=50.1> 


  
 <EMI ID=51.1> 

  
que dans la formule IA' et R7 est un groupe hydroxyle, acyle ou sulfonyle aromatique ou aliphatique.

  
 <EMI ID=52.1> 

  
de formula IA' s'effectue à l'aide de tout agent réducteur approprié mais de' préférence s'effectue avec l'hydrogène. en présence d'un catalyseur à l'oxyde de platine ou de zinc en  présence d'acide acétique. Ces composés (IA') peuvent être 

  
 <EMI ID=53.1>  du groupe formé par un halogénure d'alcoyle ou d'aryl-sulfonyle, par exemple le chlorure de tosyle, le chlorure de mésyle, et un agent fournissant un groupe alcanoyle inférieur, par exemple le chlorure d'acétyle.

  
On conduit commodément cet aspect du procédé en pré-

  
 <EMI ID=54.1> 

  
exemple l'éthanol et le méthanol, un éther tel que l'éther diéthylique et le tétrahydrofuranne, le diméthylformamide et analogues. De façon appropriée, on fournit dans la zone réactionnelle un accepteur d'acide pour accepter l'halogénure d'hydrogène formé lorsqu'on utilise un halogénure, par exemple un

  
 <EMI ID=55.1> 

  
sont des amines tertiaires, par exemple la triéthylamine, la pyridine et analogues.

  
La température et la pression ne sont pas des aspects critiques de la première étape du procédé impliquant la conversion du composé de formule 1 ci-dessus en le composé correspondant de formule IA. Toutefois la réaction s'effectue au mieux de préférence environ à la température ambiante et sous la pression atmosphérique pour la préparation des composés IA' et à la température ambiante et supérieure pour la conversion des compo-

  
 <EMI ID=56.1> 

  
xyle.

  
La réduction des composés IA où A est

  

 <EMI ID=57.1> 


  
avec

  
l'hydrogène en présence d'un catalyseur au platine et l'acide

  
 <EMI ID=58.1> 

  
groupe hydroxyle. 

  
On peut transformer des composés de formule IA"

  
où R7 est un groupe hydroxyle, en imine non saturé correspon-

  
 <EMI ID=59.1> 

  
d'anhydride acétique et de pyridine. Aucun autre solvant n'est nécessaire dans cette réaction et la température ne constitue pas un aspect critique bien que la réaction s'effectue au mieux à la température ambiante.

  
 <EMI ID=60.1> 

  
en l'imine non saturé correspondant de formule I par traitement du composé IA" avec une base non aqueuse, par exemple le tert.butylate de potassium en présence d'un solvant inerte, par

  
 <EMI ID=61.1> 

  
tions dans lesquelles elle se déroule sont bien connues de la technique, voir par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 625.957.

  
On peut convertir des composés de formule IA' cidessus en composés non saturés analogues de formule I, par oxydation de l'amine secondaire en position 5. Cette oxydation sélective peut se faire avec des oxydants et selon des schémas réactionnels connus, voir par exemple le brevet des Etats-Unis

  
 <EMI ID=62.1> 

  
peut s'effectuer de façon appropriée par exemple par la réaction de Sandmeyer selon laquelle on remplace le groupe imino par un

  
 <EMI ID=63.1> 

  
 <EMI ID=64.1> 

  
trite de sodium en présence d'un mélange de sulfate de cuivre et de sulfite de sodium et en utilisant de l'acide sulfurique

  
 <EMI ID=65.1> 

  
de formule 
 <EMI ID=66.1> 
 <EMI ID=67.1> 

  
lequel composé intermédiaire peut alors être transformé en un composé analogue de formule I. Ce procédé peut se faire en deux étapes, sans isoler l'intermédiaire formé par traitement du

  
 <EMI ID=68.1> 

  
phore dans un solvant organique inerte, par exemp&#65533;&#65533; le dichlorométhane entre environ -10 et +25[deg.]C (bien que la température ne soit pas critique) et traitement ensuite in situ avec de l'ammo-

  
 <EMI ID=69.1> 

  
température ambiante.

  
On a trouvé que la réaction de Sandmeyer s'applique aussi à la production de composés qui contiennent un groupe cyano, chloro ou bromo à la place d'un groupe nitro. On peut convertir des composés correspondants de formule XXIII' en leurs analogues à cycle fermé de la façon décrite plus haut pour les composés nitrés.

  
Il est évident pour l'homme de métier que certains autres substituants peuvent aussi être attaqués lors des réactions ci-dessus, mais on peut bloquer ces groupes vulnérables par un groupe protecteur approprié ou les modifier avant de conduire la suite de réactions ci-dessus. Ces procédés de modification ou de protection de groupes sujets à l'attaqua sont bien connus de cette technique.

  
On peut former des composés de formule IA dans laquelle <EMI ID=70.1>   <EMI ID=71.1> 

  
ne en présence d'un catalyseur acide de Lewis (de façon à obtenir un composé dans lequel V est de l'hydrogène ou un groupe méthyle) ou par réaction d'un composé de formule

  

 <EMI ID=72.1> 


  
 <EMI ID=73.1> 

  
substitué, avec du tribromure de phosphore et traitement ultérieur de l'intermédiaire (XXIV) avec un composé choisi parmi l'éthanol-amine, une éthanolamine substituée par un groupe 1alcoyle et une éthanolamine substituée par un groupe 2-alcoyle, comme représenté par le schéma réactionnel suivant:

  

 <EMI ID=74.1> 


  
dans lequel V représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur.

  
 <EMI ID=75.1> 

  
réaction d'un composé de formule ID avec du nitrite de sodium en présence d'un solvant compatible tel que l'eau ou un acide minéral dilué. La température réactionnelle peut être comprise

  
 <EMI ID=76.1> 

  
de formule XXIII avec le tribromure de phosphore s'effectue ainsi qu'il est illustré ci-dessus, de préférence dans un solvant organique inerte tel que le dichlorométhane, environ à la température ambiante, bien que cette température ne soit pas un aspect critique.

  
La réaction du composé de formule XXIV avec l'éthanolamine ou l'éthanolamine 1-alcoyl ou 2-alcoyl-substituée s'effectue in situ avec un solvant inerte approprié tel que le dichlorométhane, dans un intervalle de température de -10[deg.]C à la valeur du reflux, avec une préférence pour la température ambiante.

  
 <EMI ID=77.1> 

  
l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène est catalysée de préférence par un acide de Lewis, par exemple le tétrachlorure

  
 <EMI ID=78.1> 

  
Dans des composés de formule I et leurs analogues où le groupe cétal, par exemple

  

 <EMI ID=79.1> 


  
 <EMI ID=80.1> 

  
 <EMI ID=81.1> 

  
cétone en position 8 en soumettant le groupe cétal à une hydrolyse acide modérée. On peut transformer ensuite la $-cétone en un alcool secondaire ou tertiaire en position 8 qui est de nature racémique. Les conditions réactionnelles pour ce faire, pour les deux étapes précédentes se trouvent dans le brevet des

  
 <EMI ID=82.1>  

  
Comme il a été dit précédemment,.on peut faire réagir directement des composés de formule I avec de l'oxyde d'éthylène eu de l'oxyde de propylène pour produire des composés de formule IA"', c'est-à-dire des composés du type oxazolo. Les paramètres de la réaction et les conditions pour effectuer cette réaction sont connus de la technique, voir par exemple le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 868 362.

  
Les composés de formule/ci-dessus peuvent être préparés selon les aspects suivants du procédé nouveau qui font partie de la présente invention.

  
Selon l'un de ces aspects du nouveau procédé indiqué ci-dessus selon la présente invention, on peut préparer les

  
 <EMI ID=83.1> 

  

 <EMI ID=84.1> 


  
/

  
dans laquelle A représente -C=N ou -C=N ; R-, représente un

  
 <EMI ID=85.1> 

  
produire un composé de formule III

  

 <EMI ID=86.1> 


  
 <EMI ID=87.1> 

  
formule II.

  
Cette nitrosation peut s'effectuer par l'acide nitreux "formé in situ". Des réactifs que l'on peut utiliser comprennent

  
(1)les nitrites de métaux alcalins, par exemple le nitrite de sodium, en présence de solvants organique ou inorganique, par exemple l'acide acétique glacial et des solvants aqueux ou nonaqueux, (2) des nitrites d'alcoyle, par exemple le nitrite de méthyle en présence d'un solvant inerte tel qu'un alcool, un hydrocarbure chloré ou par exemple le diméthylformamide et (3) du chlorure de nitrosyle gazeux en solution dans un solvant inerte et en présence d'un agent d'immobilisation des acides

  
tel que la pyridine. Cette réaction de nitrosation doit s'effectuer au voisinage ou en dessous de la température ambiante, c'est-à-dire dans l'intervalle de -20[deg.]C à +25[deg.]C.

  
 <EMI ID=88.1>  équivalents que l'on peut utiliser à titre de substituants en position 2 comprennent des groupes tels que les alcoolates,

  
 <EMI ID=89.1> 

  
par exemple chloro, cyano c'est-à-dire -CN et phosphate, par

  

 <EMI ID=90.1> 


  
 <EMI ID=91.1> 

  
tuants en position 2, sont bien connus de cette technique, voir par exemple G.A. Archer et L.H. Sternbach "Journal of Organic

  
 <EMI ID=92.1> 

  
que n[deg.] 3 681 341.

  
On peut ensuite condenser des composés de formule III avec un nitroalcane pour former un intermédiaire nouveau de formule IV 
 <EMI ID=93.1> 
 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe

  
 <EMI ID=94.1> 

  
la formule II.

  
La réaction de condensation s'effectue avec un nitro-

  
 <EMI ID=95.1> 

  
éthane, etc., en présence d'une base qui est assez forte pour engendrer l'anion nitroalcane. Des bases appropriées comprennent les alcoolates des métaux alcalins et alcalino-terreux, par exemple le tert.-butylate de potassium, des amides, par exemple l'amide de lithium ou des hydrures, par- exemple l'hydrure de sodium. On conduit de préférence la réaction dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le diméthylsulfoxyde ou un éther, par exemple THF, à températures inférieures

  
ou supérieures à la température ambiante, c'est-à-dire dans l'intervalle de -50 à +150[deg.]C, de préférence environ à la température ambiante.

  
Les composés nouveaux de formule IV et de formule V ci-dessous outre qu'ils sont des intermédiaires principaux de synthèse de composés de formule I, présentent aussi une activité en tant que sédatifs du système nerveux central.

  
On peut ensuite hydrogéner par catalyse les composés

  
de formule IV, par exemple avec du nickel de Raney en présence d'hydrogène ou par d'autres réducteurs tels que le tétrahydruroaluminate de lithium (avec la restriction que A ne soit pas N-oxyde) pour donner un composa de formule
 <EMI ID=96.1> 
 dans laquelle A représente

  

 <EMI ID=97.1> 


  
R6 sont tels

  
 <EMI ID=98.1> 

  
ri eur. 

  
L'exclusion des groupes nitro et cyano ci-dessus parmi les groupes substituants présents résulte de la transformation

  
 <EMI ID=99.1> 

  
Des solvants appropriés à l'hydrogénation avec le nickel Raney comprennent des alcools, par exemple l'éthanol, des éthers, par exemple THF, l'éther diéthylique, etc., des solvants hydrocarbonés, par exemple le toluène et le diméthylformamide. La température réactionnelle peut être supérieure

  
ou inférieure à la température ambiante (c'est-à-dire de -50 à +150[deg.]C) et on peut conduire la réaction avec ou sans pression, c'est-&#65533;-dire la pression d'une atmosphère ou plus.

  
Des solvants appropriés à l'hydrogénation utilisant

  
un réducteur tel que le tétrahydruro-aluminate de lithium comprennent des éthers, par exemple THF, le dioxanne, l'éther diéthylique et des mélanges d'éthers et de solvants hydrocarbonés, par exemple THF et le benzène. On peut conduire la réaction depuis une température inférieure à la température ambiante jusqu'à celle du reflux, c'est-à-dire de préférence entre -50 et +60[deg.]C .

  
On peut ensuite acyler les composés de formule V'avec un agent d'acylation tel qu'un halogénure d'acide ou un anhy-

  
 <EMI ID=100.1> 

  
dride acétique ou le chlorure d'acétyle, pour produire un composé de formule 
 <EMI ID=101.1> 
 <EMI ID=102.1> 

  
un atome d'hydrogène ou -COR....

  
Lors de l'acylation des composés de formule V en composés de formule VI, il peut y avoir la présence d'un mélange constitué par le produit monoacylé prédominant, c'est-à-dire dans lequel le groupe NE 2 de V (position 2) est transformé en

  
 <EMI ID=103.1> 

  
1. On peut augmenter le rendement en produit diacylé en soumettant les composés de formule V à des conditions plus rigoureuses,

  
 <EMI ID=104.1> 

  
durée de la réaction.

  
On conduit de préférence l'acylation en présence d'un solvant aqueux ou non-aqueux, par exemple l'eau, le chlorure de méthylène, le benzène, le chloroforme, etc. et de préférence avec un accepteur d'acide tel qu'une base organique ou inorganique telles que la triéthymamine, la pyridine ou un carbonate de métal alcalin. On peut ensuite cycliser les composés de formule VI en composés nouveaux de formule
 <EMI ID=105.1> 
  <EMI ID=106.1> 

  
pour la formule VI. 

  
On effectue la réaction de cyclisation avec un agent déshydratant tel que le pentoxyde de phosphore, l'acide polyphosphorique ou tous autres catalyseurs acides appropriés, c'est-à-dire des acides organiques ou inorganiques, par exemple H2S04 concentré. Un solvant n'est pas nécessaire, mais on peut utiliser un solvant tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le toluène, le xylène. On conduit la réaction dans

  
un intervalle de température d'environ 100 à 200[deg.]C.

  
On peut aussi faire réagir les composés de formule V avec un agent acylant tel qu'un ortho-ester, par exemple l'orthoacétate de triéthyle ou un ortho-amide,par exemple de diméthyl--  acétal de N,N-diméthyl-formamide, ou bien un composé de formule

  

 <EMI ID=107.1> 


  
facultativement en présence d'un catalyseur acide, par exemple 

  
 <EMI ID=108.1> 

  
sulfonique, l'acide phosphorique, etc., et à la température ambiante ou supérieure, c'est-à-dire de 25 à 150[deg.]C, auquel cas, la cyclisation en composé VII se produit spontanément. D'autres agents d'acylation utiles comprennent des esters, par exemple l'acétate de méthyle, des amidines, par exemple l'acétamidine, des nitriles, par exemple l'acétonitrile et des imidates d'es-  ters, par exemple un composé de formule 
 <EMI ID=109.1> 
 Les composés de formule VII peuvent ensuite être hydro-  gênés pour fournir des composés de formule 

  

 <EMI ID=110.1> 


  
 <EMI ID=111.1> 

  
pour la formule VI. 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
 <EMI ID=113.1> 

  
que l'on puisse utiliser aussi le permanganate de potassium.  Des solvants qu'on peut utiliser comprennent des solvants hydro-  carbonés chlorés, des hydrocarbures aromatiques, le diméthyl-  formamide, etc. On conduit la déshydrogénation à la température 

  
 <EMI ID=114.1> 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
une activité comme sédatifs du système nerveux central et font  partie de la présente invention. 

  
Le procédé nouveau ci-dessus peut être conduit si on 

  
le désire à partir des composés intermédiaires IV ou V en compo-  sés de formule IF, sans exiger l'isolement des composés inter-  médiaires éventuels formés avant de procéder à l'étape suivante  du procédé. 

  
 <EMI ID=116.1> 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
groupe amino, ce groupe amino peut aussi être acylé en un groupe acylamino. On peut reconvertir le groupe acylamino en amino, en

  
 <EMI ID=118.1> 

  
hydrolyse modérée. On a trouvé qu'il entre également dans le cadre de la présente invention les composés des formules IV, V, VI et VII qui peuvent présenter une isom&#65533;rie à l'a fois optique et géométrique.

  
La réaction d'un composé de formule V avec l'acide acétique et le zinc ou tous autres agents réducteurs appropriés, par exemple l'hydrogène en présence d'un catalyseur, par exemple le platine en solution d'acide acétique dilué, produit un composé de formule

  

 <EMI ID=119.1> 


  
 <EMI ID=120.1> 

  
 <EMI ID=121.1> 

  
que pour la formule V.

  
En fonction du procédé précédent de 'onction choisi,

  
 <EMI ID=122.1> 

  
drogène, sous forme de mélange racémique de l'un des deux diastéréomères possibles.

  
 <EMI ID=123.1> 

  
rivé dihydro-imidazo de formule

  

 <EMI ID=124.1> 


  
 <EMI ID=125.1> 

  
mule V et R.. représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, avec rétention de la stéréo-chimie, en utilisant

  
la réaction directe exposée précédemment, c'est-à-dire la réaction de composés de formule V ci-dessus avec un agent d'acylation tel qu'un ortho-ester, par exemple l'ortho-acétate de triéthyle et en maintenant.les paramètres réactionnels indiqués précédemment pour cette réaction.

  
 <EMI ID=126.1> 

  
par réduction d'un composé de formule VII en utilisant les agents réducteurs indiqués précédemment , par exemple l'acide acétique et le zinc ou le catalyseur H2/platine dans l'acide acétique dilué, le stéréoisomère particulier dépendant de l'agent réducteur choisi.

  
On peut si on le désire, oxyder des composés de formule VII' directement en composés analogues de formule 1 en utilisant un oxydant tel que le bioxyde de manganèse dans une solution de toluène ou de benzène. Les conditions réactionnelles appliquées et les divers oxydants utiles possibles sont indiqués dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n[deg.] 3 322 753.

  
Un autre procédé de production des nouveaux intermé-

  
 <EMI ID=127.1> 

  
groupe nitro, consiste à réduire des composés de formule

  

 <EMI ID=128.1> 


  
 <EMI ID=129.1> 

  
La réduction comprend la réaction des composés de formule X avec un réducteur connu tel que le nickel Raney en pré-. 

  
sence d'hydrogène, ou avec d'autres réducteurs tels que le tétrahydruro-aluminate de lithium. Des solvants appro'priés à l'hydrogénation avec le nickel Raney comprennent des alcools, par exemple l'éthanol, des éthers, par exemple THF, des solvants

  
 <EMI ID=130.1> 

  
La température réactionnelle peut être inférieure ou supérieure à la température ambiante (c'est-à-dire de -50 à +150[deg.]C) et on peut conduire la réaction avec ou sans pression, c'est-à-dire sous pression de une atmosphère ou supérieure.

  
Des solvants appropriés à l'hydrogénation utilisant un réducteur tel que le tétrahydruro-aluminate de lithium comprennent des éthers, tels que le dioxanne, l'éther di.éthylique et THF. On peut conduire la réaction à température comprise entre une valeur inférieure à la température ambiante jusqu'au reflux, de préférence entre -50 et +6o[deg.]C.

  
Une variante du procédé précédent comprend l'hydrolyse modérée acide des composés de formule X pour produire des composés de formule
 <EMI ID=131.1> 
 .1 <EMI ID=132.1> 

  
un alcool aqueux. La température réactionnelle peut être comprise entre la température ambiante, c'est-à-dire 25[deg.]C environ et une valeur supérieure c'est-à-dire 60[deg.]C environ. Les composés

  
de formule XI peuvent ensuite être réduits en intermédiaires nouveaux de formule V. 

  
Un autre procédé, bien que ne faisant pas partie de la présente invention, est utile à la production d'intermédiaires nouveaux de formules IV et V. On a inclus le procédé suivant dans la présente description pour une raison d'unité.

  
On peut produire des composés de formule IV ci-dessus par réaction successive de composés de formule

  

 <EMI ID=133.1> 


  
 <EMI ID=134.1> 

  
avec le chlorure d'acide dimorpholino-phosphinique pour produire des composés de formule

  

 <EMI ID=135.1> 


  
 <EMI ID=136.1> 

XII;

  
dont on déplace ensuite les imino-phosphates par l'anion d'un nitro-alcane pour produire les intermédiaires nouveaux de formule IV.

  
La réaction de déplacement s'effectue avec un nitro-

  
 <EMI ID=137.1> 

  
présence d'une base qui est assez forte pour engendrer l'anion nitroalcane. Des bases appropriées comprennent des alcoolates, hydrures, amides ou hydroxydes de métaux alcalins et alcalino-On chauffe cette matière dans 50 g d'acide polyphospho-

  
 <EMI ID=138.1> 

  
mélange réactionnel, on le dissout dans l'eau et on le rend alcalin avec de l'ammoniaque concentrée et de la glace. On extrait la base avec du chlorure de méthylène et on sèche les extraits sur sulfate de sodium et on évapore. On chromatographie

  
 <EMI ID=139.1> 

  
nol dans le chlorure de méthylène. On combine les fractions propres, on évapore et on cristallise le résidu dans l'éther pour obtenir la S-chloro-3a,4-dihydro-l-éthyl-6-(2-fluorophényl)-

  
 <EMI ID=140.1> 

  
bioxyde de manganèse activé. On sépare le bioxyde de manganèse par filtration sur Celite et on évapore le filtrat. La cristallisation du résidu dans l'éther fournit la 8-chloro-l-éthyl-6-

  
 <EMI ID=141.1> 

  
EXEMPLE 2

  
On ajoute 7 ml d'anhydride acétique à une solution de 6,16 g de 2-aminométhyl-7-chloro-2,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)lH-l,4-benzodiazépine brute dans 200 ml de chlorure de méthylène. On met la solution en couches avec 200 ml d'une solution'aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on agite le mélange pendant 20 minutes. On sépare la couche organique, on lave avec du bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodi&#65533;..: et on éva- <EMI ID=142.1> 

  
dant 10 minutes. On dissout le mélange réactionnel froid dans l'eau, on rend alcalin avec de l'ammoniaque et de la glace et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits, et on évapore et on chromatographie le résidu sur 120 g de gel

  
 <EMI ID=143.1> 

  
reflux un mélange de cette matière avec 500 ml de toluène et
30 g de bioxyde de manganèse pendant 1,5 heure. On sépare par filtration sur Celite de bioxyde de manganèse. On évapore le filtrat et on cristallise le résidu dans l'éther pour fournir

  
 <EMI ID=144.1> 

  
benzodiazépine. Point de fusion 152 à 154[deg.]C. On recristallise l'échantillon analytique dans le mélange de chlorure de méthylène et d'hexane.

  
EXEMPLE 3

  
La réaction comme au premier paragraphe de l'exemple 1,

  
 <EMI ID=145.1> 

  
hydro-2H-l,4-benzodiazépin -2-one saturée de méthylamine, avec
133 g (0,7 mole) de tétrachlorure de titane dans 2 litres de

  
 <EMI ID=146.1> 

  
de fusion 217 à 219[deg.]C.

  
On ajoute par portions en un laps de 45 minutes, 10 g de nitrite de sodium (0,145 mole) à une solution de 22,4 g

  
 <EMI ID=147.1> 

  
1,4-benzodiazépine dans 150 ml d'acide acétique glacial. On continue d'agiter, après l'addition, pendant 20 minutes sous azote. On précipite le produit par addition d'un mélange d'eau et de glace, on le recueille et on le dissout dans du toluène. On lave la solution avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on évapore sous pression réduite. L'huile visqueuse est constituée conformément au chromatogramme en couche mince, principalement par la nitroso-araidine désirée. On dissout cette matière dans 100 ml de diméthylformamide et on ajoute un mélange de 30 ml de nitronéthane, 100 ml de diméthylformamide et 10 g de tert.-butylate de potassium. On chauffe lentement le mélange réactionnel jusqu'à 85[deg.]C en agitant sous un courant d'azote.

   Après 5 minutes, on refroidit le mélange réactionnel, on acidifie par addition de 10 ml d'acide acétique glacial. On cristallise le produit par addition graduelle d'eau, avec ensemencement (on obtient la semence par chromatographie sur gel de silice en utilisant 10% d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène). On recueille les cristaux séparés, on lave à l'eau et on recristallise dans le mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol pour fournir la 7-

  
 <EMI ID=148.1> 

  
de tétrahydrofuranne et 150 ml de méthanol, en présence de nickel Raney (5 cuillers à café) pendant 1 heure fournit la 2-

  
 <EMI ID=149.1> 

  
benzodiazépine brute. On acétyle cette matière de la façon habi. 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
chauffe dans 15 g d'acide polyphosphorique pendant 10 minutes de 140 à 150[deg.]C. La reprise habituelle fournit une résine jaune que l'on chromatographie sur 250 g de gel de silice en utili-

  
 <EMI ID=151.1> 

  
benzodiazépine résineuse. On oxyde cette matière avec 10 g de bioxyde de manganèse dans 200 ml de toluène. Après chauffage au reflux pendant 1,5 heure, on sépare le bioxyde de manganèse et on évapore le filtrat. La cristallisation du résidu dans

  
 <EMI ID=152.1> 

  
à 144[deg.]C. Pour l'analyse, on recristallise dans le mélange de chlorure de méthylène et d'hexane" point de fusion 142 à l44[deg.]C.

  
EXEMPLE 4

  
On refroidit dans un mélange d'eau et de glace une solution de 94,6 g (0,3 mole) de 5-(2-chlorophényl)-1;3-dihy-

  
 <EMI ID=153.1> 

  
hydrofuranne et 300 ml de benzène et on sature avec de la méthylamine. On ajoute par une ampoule à brome une solution de
40,2 ml (0,36 mole) de tétrachlorure de titane dans 300 ml de benzène. Après l'addition, on agite le mélange réactionnel et on porte au reflux pendant 3 heures. On ajoute lentement 300 ml d'eau au mélange réactionnel refroidi. On sépare les solides inorganiques par filtration et on lave à fond avec du tétrahydrofuranne. On sépare l'eau du filtrat et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore. On chromatographie le résidu sur 500 g de gel de silice en utilisant 10 % (v/v) d'éthanol dans le chlorure de méthylène. La cristallisation des fractions propres dans le mélange de chlorure de mé-

  
 <EMI ID=154.1> 

  
de point de fusion 219 à 221[deg.]C,

  
On ajoute 8,63 g (0,125 mole) de nitrite de sodium en trois portions en un laps de 15 minutes à une solution de 33,9 g
(0,1 mole) de 5-(2-chlorophényl)-7-nitro-2-méthylamino-3H1,4-benzodiazépine dans 200 ml d'acide acétique glacial. On continue d'agiter après l'addition, pendant 1,5 heure à la température ambiante et on précipite le produit par addition d'eau. On recueille les solides jaunes, on lave à l'eau, on

  
 <EMI ID=155.1> 

  
de fusion 164 à 166[deg.]C. L'échantillon analytique est recristallisé dans le mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol, point

  
 <EMI ID=156.1> 

  
On agite à la température ambiante pendant 15 minutes

  
 <EMI ID=157.1>  de diméthylformamide, 5 ml de nitrométhane et 1,3 g (0,0115 mole) de tert.-butylate de potassium. Après addition de <2> ml d'acide acétique cristallisable, on répartit entre de l'eau et du chlorure de méthylène. On lave à l'eau la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On chromatogra-

  
 <EMI ID=158.1> 

  
d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène. La cristallisation des fractions propres dans le mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol fournit des cristaux jaune paille, de 5-(2- <EMI ID=159.1> 

  
benzodiazépine de point de fusion 240 à 243[deg.]C (avec décomposition).

  
EXEMPLE 5

  
On ajoute une solution de 33 g (0,1 mole) de 4-oxyde

  
 <EMI ID=160.1> 

  
diazépine dans 100 ml de diméthylformamide à un mélange de 50 ml de nitrométhane, 12,5 g (0,11 mole) de tert.-butylate de potassium et 100 ml de diméthylformamide. On agite le mélange réactionnel sous un courant d'azote pendant 1 heure. Après addition de 10 ml d'acide acétique cristallisable, on cristallise le produit par addition graduelle de 250 ml d'eau. On recueille la matière jaune précipitée, on lave à l'eau, au mé-

  
 <EMI ID=161.1> 

  
dihydro-2-nitrométhylène-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine, point de fusion 253 à 255[deg.]C (avec décomposition). On recristallise l'échantillon analytique dans le chlorure de méthylène et il présente le même point de fusion.

  
On ajoute 5 cuillers à café de nickel Raney à une so-

  
 <EMI ID=162.1> 

  
500 ml de tét rahydrofuranne et 250 ml de méthanol. On effectue l'hydrogénation du mélange pendant 5 heures sous la pression atmosphérique. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. On dissout le résidu dans du 2-propanol et on rend la solution fortement acide avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique. Le dichlorhydrate du produit cristallise par évaporation d'une partie du solvant. On recueille des cristaux orangés pour laisser le dichlorhydrate de 2aminotnéthyl-7-chloro-2,3-dihydro-5-phényl-lH-l,4-benzodiazépine,

  
 <EMI ID=163.1>  On ajoute de l'anhydride acétique (10 ml) à une solution de 10 g du dichlorhydrate précédent dans 50 ml d'eau et

  
 <EMI ID=164.1> 

  
carbonate de sodium (100 ml) en agitant pendant un laps de 5 minutes. Après l'addition, on agite le mélange pendant 10 minutes supplémentaires et on extrait ensuite avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits avec une solution de carbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore, à la fin par azéotropie avec du toluène. On obtient la 2-acé-

  
 <EMI ID=165.1> 

  
pine sous forme de résine jaune.

  
On chauffe la matière ci-dessus dans 50 g d'acide polyphosphorique pendant 10 minutes de 135 à l40[deg.]C. Le mélange réactionnel initialement de couleur orangée pâlit en un jaune clair. On dissout le mélange réactionnel refroidi dans l'eau, on le rend alcalin avec de l'ammoniaque concentrée et de la glace, et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits et on évapore. On dissout la résine jaune dans du 2-propanol et on traite avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique ce qui cristallise le dichlorhydrate incolore du produit. Point de fusion 240 à 245[deg.]C.

  
On répartit ce dichlorhydrate entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse d'ammoniaque. On sèche et évapore la phase organique. La cristallisation du résidu dans

  
 <EMI ID=166.1>  nèse activé et 150 ml de toluène. On élimine le bioxyde de manganèse par filtration sur Celite et on lave à fond avec du chlorure de méthylène. On évapore le filtrat et on cristallise

  
 <EMI ID=167.1> 

  
EXEMPLE 6

  
On agite à la température ambiante pendant 15 minutes un mélange de 11,2 g (0,1 mole) de tert.-butylate de potassium,
50 ml de nitroéthane et 200 ml de diméthylformamide. On ajoute ensuite une solution de <2>9 g (0,038 mole) de 7-chloro-5-(2-

  
 <EMI ID=168.1> 

  
brute dans 100 ml de diméthylformamide et on continue d'agiter sous azote pendant 6 heures. On neutralise le mélange réactionnel par addition d'acide acétique cristallisable et on dilue avec de l'eau. On extrait le produit avec l'éther. On lave les extraits avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. La cris-

  
 <EMI ID=169.1> 

  
forme de cristaux jaunes de point de fusion 136 à 142[deg.]C.

  
On ajoute 5 cuillers à café de nickel Raney à une so-

  
 <EMI ID=170.1> 

  
rophényl)-2-(l-nitroéthylène)-2H-l,4-benzodiazépine dans 750 ml de tétrahydrofuranne. On effectue l'hydrogénation du mélange sous la pression atmosphérique pendant 4 heures. On élimine le catalyseur par filtration sur Celite et on lave à fond avec du

  
 <EMI ID=171.1> 

  
brute sous forme d'une huile rougeâtre. 

  
On dissout cette matière dans 300 ml de chlorure de méthylène. A la suite de l'addition de 14 ml d'anhydride acé-

  
 <EMI ID=172.1> 

  
carbonate de sodium, et on agite le mélange à deux phases à la température ambiante pendant 1 heure. On sépare la couche de chlorure de méthylène, on lave au bicarbonate, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On chauffe le résidu avec 40 g

  
 <EMI ID=173.1> 

  
dilue le mélange réactionnel froid avec de l'eau, on rend alcalin avec de l'ammoniaque et on extrait au chlorure de méthylène.

  
On lave les extraits à l'eau, on sèche et on évapore pour laisser un résidu brun qu'on chromatographie sur 250 g de gel de silice en utilisant 20% (v/v) de méthanol dans le chlorure de méthylène. Les fractions homogènes par chromatographie en couche mince sont combinées pour fournir une résine qu'on soumet à l'oxydation suivante.

  
On chauffe au reflux un mélange de la matière cidessus, 20 g de bioxyde de manganèse activé et 300 ml de toluène, pendant 3 heures en utilisant un collecteur de Dean-Stark pour éliminer l'eau. On sépare le bioxyde de manganèse par filtration sur Celite et on lave à fond avec du chlorure de méthylène. On évapore le filtrat et on chromatographie le résidu

  
 <EMI ID=174.1> 

  
On la transforme en dichlorhydrate cristallin par traitement avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique dans l'éther. Point de fusion 24-7 à 250[deg.]C (avec décomposition).

  
On peut cristalliser le composant le plus polaire dans le mélange de chlorure de méthylène/éther/hexane pour fournir  <EMI ID=175.1> 

  
EXEMPLE 7

  
On agite pendant 48 heures à la température ambiante

  
 <EMI ID=176.1> 

  
lène. On lave ensuite avec une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium et à l'eau. On chromatographie le résidu sur
80 g de gel de silice en utilisant 10&#65533; (v/v) d'éthanol dans

  
le chlorure de méthylène. On combine les fractions homogènes par chromatographie en couche mince et on évapore. La cristallisation du résidu dans le mélange de chlorure de méthylène et

  
 <EMI ID=177.1> 

  
261[deg.]C. 

  
EXEMPLE 8  On chauffe sur bain de vapeur pendant 24 heures une

  
 <EMI ID=178.1> 

  
point de fusion 200 à 201[deg.]C. 

  
EXEMPLE 9

  
On ajoute 0,54 g de méthylate de sodium à une solution 

  
 <EMI ID=179.1> 

  
Après repos à la température ambiante pendant 30 minutes, on  évapore le solvant sous pression réduite après neutralisation  avec de l'acide acétique. On répartit le résidu entre le chlorure de méthylène et une solution de bicarbonate de sodium. On sèche la couche organique sur sulfate de sodium et on évapore. La cristallisation du résidu dans l'éther fournit la,8-

  
 <EMI ID=180.1> 

  
benzodiazépine, point de fusion 173 à 174[deg.]C.

EXEMPLE 10

  
 <EMI ID=181.1> 

  
benzodiazépine dans 30 ml d'éthanol avec une solution chaude de 2,6 g (0,022 mole) d'acide maléique dans 20 ml d'éthanol. On dilue le mélange avec 150 ml d'éther et on chauffe sur un bain de vapeur pendant 3 minutes. Après refroidissement, on recueille les cristaux, on lave avec de l'éther et on sèche

  
 <EMI ID=182.1> 

  
148 à 151[deg.]C.

EXEMPLE 11

  
On effectue l'hydrogénation sous la pression atmosphé-

  
 <EMI ID=183.1> 

  
200 ml de méthanol et 5 cuillers à café de nickel Raney. On  élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat, 

  
à la fin par azéotropie avec du xylène, pour laisser la 2-amino- 

  
 <EMI ID=184.1> 

  
zépine.

  
On dissout cette matière dans 200 ml d'éthanol et on chauffe la solution au reflux pendant 2 heures après addition de 14 ml d'ortho-acétate de t riéthyle et 2,3 g d'acide p-toluène sulfonique. On évapore le solvant sous pression réduite et on répartit le résidu entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium. On sèche la couche organique pour obtenir la 8-chloro-3a,4-dihydro-6-(2-fluoro-

  
 <EMI ID=185.1> 

  
huileuse. On dissout ce produit brut dans 500 ml de xylène. Après addition de 50 g de bioxyde de manganèse activé, on agite le mélange et on chauffe au reflux pendant 1 heure 1/2 avec séparation d'eau dans un collecteur de Dean-Stark. On élimine la matière inorganique par filtration et on évapore le filtrat pour laisser 10 g d'huile brune.

  
On ajoute à ce résidu une solution chaude de 4,65 g
(0,04 mole) d'acide maléique dans 50 ml d'éthanol. Après achèvement de la solution, on cristallise le produit par addition d'éther. On le recueille et on lave à l'éther pour laisser le

  
 <EMI ID=186.1> 

  
chauffage sous vide de 90 à 100[deg.]C transforme ce produit en une forme à point de fusion plus élevé de 148 à 151[deg.]C.

  
EXEMPLE 12

  
On traite une solution de 0,32 g (1 mmole) de 8-

  
 <EMI ID=187.1> 

  
 <EMI ID=188.1> 

  
éthanolique de gaz chlorhydrique. Le sel cristallise par- addition de <2>-propanol et d'éther.On recueille des cristaux incolores, on lave &#65533; l'éther et on sèche pour laisser le dichlorhy-

  
 <EMI ID=189.1>  

  
EXEMPLE 13

  
On combine une solution de 0,325 g (1 mmole) de 8-

  
 <EMI ID=190.1> 

  
benzodiazépine dans 3 ml d'éthanol avec une suspension de 0,4 g (<1> mmole) de dichlorhydrate de ce composé dans 5 ml d'éthanol. Après filtration, on traite la solution avec de l'éther et on chauffe sur bain de vapeur pendant 5 minutes pour cristalliser. On recueille les cristaux, on lave à l'éther et on sèche pour

  
 <EMI ID=191.1> 

  
d = <1>,73) de tétrachlorure de titane dans 200 ml de benzène.

  
On agite ce mélange à la température ambiante pendant <2> jours. On détruit le complexe de titane avec 20 ml d'eau.

  
 <EMI ID=192.1> 

  
On évapore le solvant sous vide, on répartit le résidu entre

  
du chlorure de méthylène et de l'eau. On sépare par filtration un solide amorphe incolore de point de fusion 227 à 229[deg.]C. On obtient un échantillon supplémentaire de point de fusion 226 à
228[deg.]C de solide incolore à partir des liqusurs-mères de chlorure de méthylène après séchage sur sulfate de sodium anhydre, évaporation à siccité et cristallisation dans l'acétate d'éthyle.

  
 <EMI ID=193.1> 

  
lores, point de fusion 227 à 229[deg.]C. 

  
On ajoute 100 ml d'une solution saturée de chlorure de nitrosyle dans l'anhydride acétique à une solution refroidie
(10[deg.]C) agitée de 10,0 g(0,04 mole) de 2-méthylamino-5-phényl-

  
 <EMI ID=194.1> 

  
lution pendant 3 heures 1/2, délai au cours duquel on laisse réchauffer à la température ambiante. On verse la solution dans
300 ml d'un mélange d'eau et de glace, et on extrait la solution aqueuse avec 5 portions de 150 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques combinés avec de l'eau et de la

  
 <EMI ID=195.1> 

  
réduite fournissant un semi-solide foncé.La chromatographie sur 500 g de gel de silice ( élution au chloroforme) fournit la

  
 <EMI ID=196.1> 

  
de fusion <1>9<2> à <1>99[deg.]C (avec décomposition). On utilise cette matière lors de l'étape suivante:

  
On prépare la base conjuguée de nitrométhane par traitement de 50 ml de nitrométhane dans 200 ml de diméthylformamide avec 5,7 g (0,05 mole) de tert.-butylate de potassium. On agite la suspension jauna résultante et on la traite

  
 <EMI ID=197.1> 

  
dans <1> litre d'eau. Après acidification à l'acide acétique, on extrait la solution aqueuse avec 4 portions de 250 ml de chlorure de méthylène, et on lave alors les extraits organiques combinés à l'eau et avec de la saumure, on sèche (CaSO&#65533;) et on concentre sous vide pour donner une huile foncée que l'on purifie par chromatographie sur 1 kg de gel de silice

  
 <EMI ID=198.1>  thylène-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépine, point de fusion 131 à
142[deg.]C. 

  
On prépare un échantillon analytique, point de fusion 141 à 142[deg.]C par recristallisation dans l'éthanol.

  
 <EMI ID=199.1> 

  
et 2 cuillers à café de nickel Raney, sous la pression atmosphérique pendant 6 heures. On élimine le catalyseur par filtra-

  
 <EMI ID=200.1> 

  
On dissout cette matière dans 50 ml de chlorure de méthylène et on traite avec 6 ml d'anhydride acétique et 200 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium,pendant
15 minutes en agitant. On sépare la couche de chlorure de méthylène, on lave avec une solution de bicarbonate, on sèche et évapore. On traite le résidu avec 25 g d'acide polyphosphorique pendant 15 minutes de 130 à 150[deg.]C, On répartit le mélange réactionnel refroidi entre de l'eau et de l'éther. On rend la phase aqueuse alcaline avec de l'ammoniaque et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits et évapore. La chromatographie du résidu sur 70 g de gel de silice avec 20%
(v/v) d'éthanol dans le chlorure de méthylène fournit la 3a,4-

  
 <EMI ID=201.1> 

  
sous forme d'une résine jaune clair.

  
On chauffe cette matière dans 50 ml de toluène avec 7 g de bioxyde de manganèse activé au reflux pendant 1 heure 1/2. On sépare la matière inorganique par filtration et on évapore le filtrat. On purifie le résidu par chromatographie sur 30 g ,de gel de silice en utilisant 10% d'éthanol dans le chlorure de méthylène. On combine et évapore les fractions propres. La cristallisation du résidu dans l'éther fournit la l-méthyl-6-

  
 <EMI ID=202.1> 

  
 <EMI ID=203.1> 

  
On ajoute 1,05 g (0,25 mole) d'une dispersion d'hydrure de sodium à 57% dans l'huile minérale à une solution agitée

  
 <EMI ID=204.1> 

  
3-méthyl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 100 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On place le mélange sous argon et on porte au reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à la température ambiante, on traite le mélange avec 7,4 g (0,03 mole) de chlorure d'acide dimorpholino-phosphinique et on continue d'agiter sous argon pendant 2 heures à la température ambiante. On filtre le mélange et on évapore sous pression réduite pour donner un résidu gommeux. On agite la gomme avec 100 ml d'éther anhydre ce qui donne des cristaux blancs qu'on recueille par filtration, lave avec un peu d'éther et on sèche à l'air. La

  
 <EMI ID=205.1> 

  
On traite une solution agitée de 2,4 g (0,04 mole) de nitrométhane dans 50 ml de diméthylformamide anhydre avec 1 g

  
 <EMI ID=206.1> 

  
minérale) à la température ambiante sous argon. Après agitation pendant 1 heure à la température ambiante, on traite le mélange avec 5,<2> g (0,01 mole) de 7-chloro-2-di-(morpholino)-phosphinyl-

  
 <EMI ID=207.1> 

  
portion, et on continue d'agiter sous argon à la température ambiante pendant 24 heures. On verse le mélange foncé sur un mélange de glace et d'acide acétique cristallisable en agitant, pour donner un solide jaune. On continue d'agiter jusqu'à ce que la glace ait fondu. On filtre le solide, on lave à l'eau

  
et on sèche à l'air sur l'entonnoir, pour fournir la 7-chloro-

  
 <EMI ID=208.1> 

  
1,4-benzodiazépine, dont le point de fusion est de 215[deg.]C (avec décomposition). La recristallisation d'un échantillon dans le mélange 1:1 de méthanol et de chlorure de méthylène donne des aiguilles jaunes, point de fusion 219 à 221[deg.]C (avec décomposition).

  
On effectue l'hydrogénation pendant 3 heures en utilisant un appareil de Parr, cuillers à café de nickel Raney à titre de catalyseur et une pression initiale de 1,25 bars environ, d'une solution de 5,2 g (0,015 mole) de 7-chloro-l,3-di-

  
 <EMI ID=209.1> 

  
zodiazépine dans 450 ml d'un mélange 2:1 de tétrahydrofuranne

  
et de méthanol. On filtre le mélange et on évapore sous pression

  
 <EMI ID=210.1> 

  
d'une huile jaune.

  
On mélange le composé brut aminométhylique avec 5 ml

  
 <EMI ID=211.1> 

  
nique monohydraté dans 100 ml d'éthanol. Après chauffage au reflux pendant 2 heures, on évapore la solution sous pression réduite. On refroidit le résidu à la température ambiante, on traite avec un mélange de glace et d' hydroxyde d'ammonium concentré et on extrait avec du chlorure de méthylène. L'éva-

  
 <EMI ID=212.1>  

  
On mélange la dihydro-imidazo-benzodiazépine brute avec 20 g de bioxyde de manganèse activé et 200 ml de toluène et on chauffe au reflux pendant 2 heures. On filtre le mélange et on lave le bioxyde de manganèse avec du chlorure de méthylène. L'évaporation du lavage et des filtrats combinés sous pression réduite fournit une gomme brune. On obtient le di-

  
 <EMI ID=213.1> 

  
par agitation de la gomme avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique pendant quelques minutes.Le sel fond à 247-250[deg.]C.

  
EXEMPLE 16

  
On ajoute 3 g de poudre de zinc à une solution de 2,8g

  
 <EMI ID=214.1> 

  
température ambiante pendant 2 heures, on sépare la matière inorganique par filtration et on lave au chlorure de méthy-

  
 <EMI ID=215.1> 

  
On dilue le filtrat avec 100 ml de chlorure de méthylène et 200 ml d'eau, et on rend alcalin avec de l'ammoniaque.  On sépare la couche de chlorure de méthylène, on sèche et on évapore. La cristallisation du résidu dans le mélange d'éther

  
 <EMI ID=216.1> 

  
fusion 200 à 203[deg.]C.

  
 <EMI ID=217.1> 

  
On chauffe au reflux pendant 15 minutes un mélange de

  
 <EMI ID=218.1> 

  
100 ml d'acide chlorhydrique 1,5 N, puis on refroidit et on ajoute à une solution de 130 g(0,5 mole) de 2-amino-2'-fluoro-  5-nitro-benzophénone et 46 g (0,28 mole) de sulfate d'hydroxylamine et 1 litre d'éthanol. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante et on chauffe ensuite au reflux pendant 1 heure 1/2. On refroidit le mélange et on obtient le produit par filtration. La recristallisation dans un mélange de

  
 <EMI ID=219.1> 

  
 <EMI ID=220.1> 

  
échantillon dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol pour donner le produit pur sous forme de prismes jaune pâle,

  
 <EMI ID=221.1> 

  
la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans un mélange de 2,5 litres de glace et d'eau, et 25 ml d'acide acétique et on filtre la solution. On dissout le précipité

  
 <EMI ID=222.1>  l'hydroxyde d'ammonium dilué, on sèche sur sulfate de sodium

  
 <EMI ID=223.1> 

  
évapore les filtrats, on les dissout dans le di chlorométhane et on filtre sur entonnoir de verre fritté contenant 200 g de

  
 <EMI ID=224.1> 

  
lise un échantillon dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'hexane pour donner le produit pur sous forme de prismes jaune

  
 <EMI ID=225.1> 

  
9 heures. On filtre le mélange sur Celite et on évapore le filtrat à siccité.On cristallise un échantillon de l'huile dans le t-&#65533;trahydrofuranne pour donner la 7-amino-2-aminom4thyl-l,3-di-

  
 <EMI ID=226.1> 

  
sous forme de prismes jaunes qui fondent en se décomposant de
185 à 192[deg.]C.

  
On chauffe l'huile obtenue sans autre purification provenant de la réduction, au reflux pendant 2 heures dans une

  
 <EMI ID=227.1> 

  
mole) d'une solution éthanolique de gaz chlorhydrique et 50 g
(0,309 mole) d'orthoacétate de triéthyle. On évapore ensuite le mélange à siccité et on dissout le résidu dans 150 ml de di- <EMI ID=228.1> 

  
lué, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité.

  
 <EMI ID=229.1> 

  
avec 100 g de bioxyde de manganèse activé. On porte le mélange au reflux et on agite pendant 9 heures en utilisant un collecteur de Dean-Stark.On ajoute un complément de 25 g de bioxyde de manganèse activé et après un reflux pendant 4 heures,on sépare le bioxyde de manganèse par filtration et on lave avec 500

  
 <EMI ID=230.1> 

  
pine, dans 75 ml de méthanol et on ajoute un excès de solution éthanolique de gaz chlorhydrique. Après 10 minutes, on ajoute
100 ml d'eau et après 20 minutes supplémentaires, délai au cours duquel le f-roupe 8-acétyle est hydrolysé, on ajoute un mélange de glace et d'hydroxyde d'ammonium dilué jusqu'à ce que la solution soit basique. On filtre le mélange réactionnel et on extrait le précipité et les filtrats séparément avec du dichlorométhane. On sèche les extraits et on évapore. On cristallise les filtrats dans l'isopropanol pour donner la 8-amino-6-(2-

  
 <EMI ID=231.1> 

  
ce qui donne après évaporation et cristallisation dans l'isopropanol une quantité supplémentaire de produit. La recristallisa-tion des produits combinés dans l'isopropanol dans le produit

  
 <EMI ID=232.1> 

  
racémique qu'on a libérée de son dichlorhydrate par répartition entre du chlorure de méthylène et de l'ammoniaque aqueuse,

  
 <EMI ID=233.1> 

  
et <1>70 ml d'éthanol. On laisse reposer la solution pendant une nuit pour la cristallisation. On recueille les cristaux formés,

  
 <EMI ID=234.1> 

  
EXEMPLE 19

  
On évapore la liqueur-mère abandonnée après séparation 

  
 <EMI ID=235.1>  

  
l'exemple précédent, et on recueille la base par,répartition entre de l'ammoniaque aqueuse et du chlorure de méthylène. On sèche la solution de chlorure de méthylène sur sulfate de sodium et on évapore pour fournir la base partiellement résolue.

  
On traite une solution de 9,7 g (0,029 mole) de cette matière dans 15 ml d'éthanol avec une solution de 4,4 g d'acide d-tartrique dans 14 ml d'éthanol. On recueille les cristaux qui se séparent après plusieurs heures pour fournir le d-tartrate

  
 <EMI ID=236.1> 

  
méthanol). La base amorphe libérée de ce sel présente une rota-

  
 <EMI ID=237.1> 

  
EXEMPLE 20

  
On traite sous atmosphère d'argon, une solution de

  
 <EMI ID=238.1> 

  
yl)-5-phényl-2H-l,4-benzodiazépin-2-one dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre, avec 3,1 g (0,075 mole) d'une suspension

  
à 57% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale. On chauffe le mélange au reflux pendant 1 heure, on refroidit à la température

  
 <EMI ID=239.1> 

  
d'acide dimorpholino-phosphinique.On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et on laisse reposer pendant une nuit. On élimine par filtration le chlorure de sodium

  
 <EMI ID=240.1> 

  
nation du solvant et cristallisation du résidu dans l'éther.

  
On traite sous atmosphère d'argon un mélange de 100 ml

  
 <EMI ID=241.1>   <EMI ID=242.1> 

  
dans l'huile minérale. On agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante et on ajoute une solution de 18 g (0,033

  
 <EMI ID=243.1> 

  
réactionnel à la température ambiante pendant 15 heures, et on verse le liquide visqueux foncé sur un mélange de glace et d'acide acétique dilué. On sépare par filtration le précipité

  
 <EMI ID=244.1> 

  
avec de l'hydroxyde d'ammonium dilué et de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on évapore. On extrait le fil-

  
 <EMI ID=245.1> 

  
par chromatographie en couche mince, on recueille plusieurs fractions contenant le produit et on les évapore. La cristallisation et la recristallisation dans un mélange de dichloro-

  
 <EMI ID=246.1> 

  
benzodiazépine dans 250 ml d'éthanol absolu en présence d'une cuiller à café de nickel Raney pendant 3 heures 1/2, fournit la

  
 <EMI ID=247.1> 

  
4 g (0,0119 mole) de ce composé dans 75 ml d'éthanol absolu, 0,7 g (0,0037 mole) d'acide p-toluène-sulfonique et 6 g (0,037 mole) d'ortho-acétate de triéthyle. On porte le mélange au reflux pendant 2 heures, on évapore à siccité et on dissout le résidu dans 50 ml de dichlorométhane. On le lave avec 25 ml d'hydroxyde d'ammonium dilué, on sèche sur sulfate de sodium

  
 <EMI ID=248.1> 

  
vé dans 100 ml de toluène et on agite pendant 2 heures en utilisant un collecteur de Dean-Stark. On filtre et lave avec un mélange de 250 ml de dichlorométhane et 250 ml de tétrahydrofuranne.On évapore les filtrats et on dissout dans une petite quantité d'isopropanol et on traite avec 1,4 g (0,0121 mole) d'acide maléique dans l'éthanol. On ajoute de l'éther et on filtre le précipité et on recristallise dans un mélange de

  
 <EMI ID=249.1> 

  
benzodiazépine méthanol (2/1) sous forme de prismes presque blancs, point de fusion 179 à 182[deg.]C.

  
EXEMPLE 21

  
 <EMI ID=250.1> 

  
l'hydroxyde d'ammonium, on extrait avec 25 ml de dichlorométhane, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité. On dissout le résidu dans de l'isopropanol et on ajoute 0,35 g (0,10015 mole) diacide picrique dans 5 ml d'éthanol. On évapore la solution et on cristallise le résidu

  
 <EMI ID=251.1> 

  
pine sous forme de prismes jaunes. Point de fusion 225 à 230[deg.]C.

  
EXEMPLE 22

  
On traite une solution de 1 g (0,00317 mole) de di-

  
 <EMI ID=252.1> 

  
mole) de borohydrure de sodium et après 18 heures, on évapore la solution à siccité. On acidifie le résidu avec de l'acide acétique dilué, on rend basique avec de l'hydroxyde d'ammonium et on extrait le mélange avec 75 ml de dichlorométhane. On combine les couches organiques,, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité. On dissout l'huile

  
 <EMI ID=253.1> 

  
mole) d'acide picrique dans 20 ml d'éthanol. On filtre le sel précipité et on recristallise deux fois dans le méthanol

  
 <EMI ID=254.1> 

  
bâtonnets jaunes, point de fusion 223 à 225[deg.]C.

  
 <EMI ID=255.1> 

  
On concentre les filtrats provenant de la réaction de l'exemple 22 et on sépare par filtration le produit brut. La double recristallisation dans un mélange de tétrahydrofu-

  
 <EMI ID=256.1>  

  
EXEMPLE 24

  
On refroidit en bain de glace une solution de 56,4 g

  
 <EMI ID=257.1> 

  
mole) de tétrachlorure de titane dans 350 ml de benzène. On agite le mélange pendant 3 jours à la température ambiante.

  
On décompose le tétrachlorure de titane avec 100

  
ml d'eau. On élimine les sels inorganiques par filtration.

  
On évapore le filtrat à siccité sous vide. On répartit le résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau. On sèche la couche de chlorure de méthylène sur sulfate de sodium anhydre, on évapore à siccité sous vide. Le résidu par recristallisation dans l'acétonitrile fournit la 7-éthyl-5-(2-fluorophé-

  
 <EMI ID=258.1> 

  
On prépare un échantillon analytique par recristallisation dans l'acétonitrile pour donner des prismes jaune clair, point de fusion 172 à 174 [deg.]C.

  
 <EMI ID=259.1> 

  
en trois portions en un laps de 1/2 heure à une solution de
29,5 g (0,1 mole) de 7-éthyl-5-(2-fluorophényl)-2-méthylamino-

  
 <EMI ID=260.1> 

  
sable. Après agitation pendant encore une demi-heure à la température ambiante, on dilue le mélange avec un mélange d'eau et de glace et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits à l'eau et une solution aqueuse de bicarbonate, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore pour

  
 <EMI ID=261.1> 

  
3H-1,4-benzodiazépine brute sous forme d'huile jaune. 

  
On dissout cette matière dans 100 ml de diméthylformamide et on ajoute la solution à un mélange de 100 ml de diméthylformamide, 35 ml de nitrométhane et 9,9 g de tert.-

  
 <EMI ID=262.1> 

  
pérature ambiante. Après addition totale, on agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante et pendant 30 minutes au bain de vapeur. On acidifie la solution refroidie avec de l'acide acétique cristallisable, on dilue avec de l'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits à l'eau, on sèche et on évapore. On.dissout le résidu dans 50 ml d'éthanol et on laisse cristalliser dans un réfrigérateur pendant une nuit après ensemencement. On recueille les cristaux jaunes et on recristallise dans l'éthanol

  
 <EMI ID=263.1> 

  
du produit brut sur une quantité de 40 fois de gel de silice en utilisant 5% (v/v) d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène. On recristallise l'échantillon analytique dans le

  
 <EMI ID=264.1> 

  
pine (2,6 g) pendant 4. heures avec 1 cuiller à café de nickel Raney dans 30 ml d'éthanol. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. On dissout le résidu dans

  
 <EMI ID=265.1> 

  
d'acide acétique. On lave les extraits avec de l'éther et on rend alcalin avec de l'ammoniaque. On extrait l'amine précipitée avec du chlorure de méthylène. Dn sèche les extraits et on évapore pour laisser 1,5 g de 2-aminométhyl-2,3-dihydro-7- <EMI ID=266.1> 

  
dissout cette matière dans 50 ml de xylène. On chauffe alors la solution au reflux pendant 2 heures après addition de 3 ml d'orthoacétate de triéthyle. On chromatographie le résidu obtenu après évaporation sous pression réduite sur 50 g de silice en utilisant 20% de méthanol dans le chlorure de méthylène. On combine les fractions homogènes et on évapore

  
 <EMI ID=267.1> 

  
cette matière dans 50 ml de toluène et on chauffe la solution au reflux pendant 1 heure après addition de 5 g de bioxyde de manganèse activé. On sépare la matière inorganique par

  
 <EMI ID=268.1> 

  
dans l'éther et on traite avec une solution éthanolique de gaz chlorhydrique et à l'acétone. On recueille le dichlorhy-

  
 <EMI ID=269.1> 

  
forme en base par répartition entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse d'ammoniaque. On sèche la couche de chlorure de méthylène et on évapore. La cristallisation du

  
 <EMI ID=270.1> 

  
 <EMI ID=271.1> 

  
benzodiazépine,point de fusion 152 à 154[deg.]C.

EXEMPLE 25 

  
 <EMI ID=272.1> 

  
par portions en un laps de 30 minutes, à une solution de 90,45 g (0,3 mole) de 7-chloro-5-(2-fluorophényl)-2-méthylamino-

  
 <EMI ID=273.1> 

  
sable. Après que l'addition est totale, on agite le mélange à

  
 <EMI ID=274.1> 

  
litre d'eau et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave deux fois les extraits à l'eau et ensuite avec une solu-

  
 <EMI ID=275.1> 

  
sous forme d'une huile jaune.

  
EXEMPLE 26

  
On ajoute à 5 ml d'anhydride acétique, 0,3 g (0,00082

  
 <EMI ID=276.1> 

  
actionnel au bain de vapeur pendant 1 heure et on évapore ensuite à siccité. On dissout le résidu dans 25 ml de dichlorométhane qu'on lave avec 15 ml d'une solution à 5% de carbonate

  
 <EMI ID=277.1> 

  
évapore à siccité. On recristallise deux fois le produit dans

  
 <EMI ID=278.1> 

  
 <EMI ID=279.1> 

  
froidit le mélange réactionnel dans un bain de glace. On ajoute à la solution agitée 0,43 g (0,003 mole) d'iodure de méthyle et après 18 heures à la température ambiante, on verse le mélange rédactionnel dans l'eau. La filtration fournit le produit brut qu'on recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle

  
 <EMI ID=280.1> 

  
forme de prismes presque blancs. Point de fusion 217 à 223[deg.]C. 

  
EXEMPLE 28

  
 <EMI ID=281.1> 

  
benzodiazépine dans 10 ml de méthanol et on porte au reflux pendant 1 heure. On rend la solution basique avec de l'hydroxyde d'ammonium et on répartit ensuite entre 50 ml de di-

  
 <EMI ID=282.1> 

  
sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité. On dissout l'huile résiduelle dans 10 ml de dichlorométhane et on filtre sur Florisil. On élue avec de l'éther, de l'acétate d'éthyle et finalement avec de l'acétate d'éthyle conte-

  
 <EMI ID=283.1> 

  
presque blancs, point de fusion 255 à 259[deg.]C.

  
EXEMPLE 29

  
On traite avec 4 g de glace suivi par 0,2 g (0,0029 mole) de nitrite de sodium, une solution de 0,3 g (0,00082

  
 <EMI ID=284.1> 

  
rique. Après 5 minutes, on l'ajoute à une solution récemment préparée par addition de 1 g (0,00625 mole) de sulfate de cuivre dans 10 ml d'eau &#65533; 1 g (0,00794 mole) de sulfite de sodium dans 5 ml d'eau et on ajoute ensuite cela à 8 g (0,116 mole) de nitrite de sodium dans 40 ml d'eau. Après 15 minutes,

  
 <EMI ID=285.1> 

  
on rend basique avec une solution à 10% de carbonate de potassium et on extrait avec 100 ml de dichlorométhane. On com-bine les couches organiques, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on concentre et on applique sur une plaque à couche épaisse de gel de silice. On développe avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol (10/1) et on découpe la tache présentant une Rf de 0,5. La cristallisation dans le méthanol

  
et la recristallisation dans un mélange de dichloromdthane

  
 <EMI ID=286.1> 

  
prismes presque blancs, point de fusion 188 à 192[deg.]C.

EXEMPLE 30

  
On chauffe sur un bain de vapeur pendant 3 heures

  
 <EMI ID=287.1> 

  
isopropanol, dans 20 ml d'acide formique et 5 ml (0,062 mole) de formaldéhyde à 37%, et on évapore ensuite à siccité. On dissout le résidu dans 50 ml de dich lorométhane qu'on lave

  
 <EMI ID=288.1> 

  
on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre. On applique l'huile résiduelle sur deux plaques de gel de silice à couche épaisse et on développe dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol (7/1). On découpe la matière dont la Rf est de 0,4, on lave au méthanol, on filtre et on évapore. On dissout l'huile dans l'éther et on ajoute 5 ml d'une solu-

  
 <EMI ID=289.1> 

  
pité et on recristallise dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'isopropanol pour donner le dipicrate de (2-fluorophényl)-

  
 <EMI ID=290.1> 

  
point de fusion 228 à 230[deg.]C. 

  
EXEMPLE 31 <EMI ID=291.1> 

  
 <EMI ID=292.1> 

  
benzodiazépine dans 50 ml d'eau et 0,5 ml (0,4092 mole) d'acide sulfurique concentré, avec 1,5 g (0,0217 mole) de nitri-

  
 <EMI ID=293.1> 

  
ml d'acide sulfurique et 1,5 g de nitrite de sodium et, après
10 minutes, on rend le mélange réactionnel basique avec de l'hydroxyde de sodium ION. On extrait le mélange réactionnel avec 75 ml de dichlorométhane., qu'on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité. La cristallisation du résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther donne la

  
 <EMI ID=294.1>  méthylimidazole dans 20 ml d'eau et on ajoute lentement 1 g
(0,0145 mole) de nitrite de sodium en agitant sur bain de glace. Après 3 heures, on rend le mélange réactionnel basique avec de l'hydroxyde de sodium ION et on extrait avec 50 ml de dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité. La cristallisation

  
 <EMI ID=295.1> 

  
sous forme de prismes blancs, point de fusion et point de fusion mixte avec un échantillon préparé comme ci-dessus 163 à

  
 <EMI ID=296.1> 

  
On ajoute 1 ml d'acide chlorhydrique concentré à un mélange de 0,1 g (0,000273 mole) de 8-amino-6-(2-fluorophényl)- <EMI ID=297.1> 

  
et 5 ml d'eau. On refroidit le mélange réactiorinel en bain de glace et on ajoute lentement 0,15 g (0,00127 mole) de nitrite de sodium en agitant. Après 1 heure on verse le mélange réactionnel dans une solution de 0,2 g (0,00202 mole) de chlorure

  
 <EMI ID=298.1> 

  
heures, on rend le mélange réactionnel basique avec de l'hydroxyde de sodium, on extrait avec 2 x 50 ml de dichlorométhane, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité.

  
On développe le résidu sur plaque de gel de silice à couche épaisse dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol
(10/1). On découpe de la plaque le produit qui a une Rf de

  
0,7, on agite avec du méthanol et on filtre. L'évaporation

  
et la cristallisation du produit brut dans un mélange d'acé-

  
 <EMI ID=299.1> 

  
sous forme de prismes blancs, point de fusion et point de fusion mixte avec un échantillon authentique 159 à l66[deg.]C.

  
EXEMPLE 32

  
On traite une solution de 0,5 g (0,00145 mole) de

  
 <EMI ID=300.1> 

  
0,15 ml (0,00155 mole) de tribromure de phosphore en bain de glace et après 1 heure à la température ambiante, on verse dans 50 ml d'ammoniac liquide. Après que l'ammoniac s'est évaporé, on répartit le mélange réactionnel entre 50 ml de dichlorométhane et de l'eau. On sépare la phase organique -et

  
on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On concentre la solution et on applique le résidu sur deux plaques de gel de silice à couche épaisse qu'on développe avec un mélange d'acétate d'éthyle et 10% de méthanol. 

  
On découpe le composé qui a une Rf de 0,6, on agite avec du méthanol et on filtre. On traite la solution avec 0,1

  
 <EMI ID=301.1> 

  
prismes blancs. Point de fusion et point de fusion mixte avec un échantillon authentique 112 à 115[deg.]C (point de fusion de produit solvate). On obtient la base par répartition du sel

  
 <EMI ID=302.1> 

  
tion des couches et évaporation de la phase organique. La cristallisation du produit dans l'éther donne des prismes blancs, point de fusion avec un échantillon authentique 154 à

  
 <EMI ID=303.1> 

  
 <EMI ID=304.1> 

  
On agite pendant 1 heure 1/2 un mélange de 9,75 g

  
 <EMI ID=305.1> 

  
thylène et 12 g (0,07 mole) d'acide m-chloro-perbenzoique.

  
On extrait ensuite la solution avec 3 x 150 ml d'acide chlor-

  
 <EMI ID=306.1> 

  
avec de l'ammoniaque et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sèche les extraits de chlorure de méthylène et on Evapore et on cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle pour laisser un produit qu'on purifie ultérieurement par

  
 <EMI ID=307.1> 

  
 <EMI ID=308.1> 

  
fractions propres et on évapore. La cristallisation dans le mélange d'acétate d'éthyle/éther du résidu, fournit le 5-oxyde

  
 <EMI ID=309.1>  

  
 <EMI ID=310.1> 

  
245 à 246[deg.]C (avec décomposition). 

  
EXEMPLE 34

  
 <EMI ID=311.1> 

  
d'anhydride acétique. On évapore le réactif sous pression réduite, à la fin par azéotropie avec du xylène. On chromatographie le résidu sur 80 g de gel de silice en utilisant 20%
(v/v) de chlorure de méthylène dans l'acétate d'éthyle. La cristallisation des fractions propres dans le mélange de chlorure de méthylène et d'éther fournit la 4-acétoxy-3-chloro-6-

  
 <EMI ID=312.1> 

  
pine sous forme de cristaux incolores, point de fusion 201 à 
202[deg.]C.

  
EXEMPLE 35 

  
On ajoute 0,5 g (1,3 mmole) de 4-acétoxy-8-chloro-

  
 <EMI ID=313.1> 

  
diazépine à 40 ml de méthanol contenant 4 mmoles de méthylate de sodium. Après agitation sous azote pendant 1/2 heure à la température ambiante, on évapore le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu dans l'eau et on acidifie la solution avec de l'acide acétique. On recueille les cristaux précipités et on dissout dans le chlorure de méthylène. On sèche la solution et on l'évapore et on cristallise le résidu dans le mélange de chlorure de méthylène et d'éther pour four-

  
 <EMI ID=314.1>  

  
EXEMPLE 36

  
 <EMI ID=315.1> 

  
mélange réactionnel et on le porte au reflux pendant 1 heure.

  
On refroidit à 0[deg.]C et on ajoute 13,7 g (0,0537 mole) de chlo-

  
 <EMI ID=316.1> 

  
mélange réactionnel, on concentre à un faible volume et on ajoute de l'éther. On filtre le précipité et on recristallise dans un mélange de dichlorométhane et d'éther pour donner la 7-cyano-5-(2-fluorophényl)-2-bis-(morpholino)-phosphinyloxy3H-l,4-benzodiazépine sous forme de bâtonnets blancs, point de fusion 194 à 197[deg.]C.

  
EXEMPLE 37

  
 <EMI ID=317.1> 

  
benzodiazépine dans 10 ml de pyridine . Après un repos à la température ambiante pendant 19 heures, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau et on extrait avec du chlorure de ' méthylène. On sèche l'extrait organique et on concentre sous vide à siccité. On cristallise le résidu dans un mélange de

  
 <EMI ID=318.1> 

  
252 à 253[deg.]C. Après recristallisation dans le tétrahydrofuranne, le produit pur forme des prismes jaunes de même point de, fusion.

  
On ajoute à une solution de 2,4 g (5 mmoles) de 8- <EMI ID=319.1> 

  
dans 120 ml de tétrahydrofuranne anhydre 1,1 g de tert.butylate de potassi um. Après agitation à la température ambiante pendant 2 heures, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait avec un mélange de 50% d'éther et éther de pétrole. On sèche L'extrait organique et on concentre sous vide à siccité. On cristallise le résidu dans un

  
 <EMI ID=320.1> 

  
avec un échantillon authentique ne donne aucune modifi cation.

  
 <EMI ID=321.1> 

  
On ajoute lentement L,2 g (31 mmoles) de borohydrure de sodium à une solution agitée de 1,2 g (3,5 mmoles) de

  
 <EMI ID=322.1> 

  
forme des aiguilles incolores fondant à 251 à 252[deg.]C.

  
On abandonne pendant 19 heures à la température ambiante une solution de 0,3 g de 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-

  
 <EMI ID=323.1> 

  
zodiazépine dans un mélange de 10 ml de pyridine et 2 ml d'anhydride acétique. On concentre le mélange réactionnel sous vide à siccité. On dissout le résidu dans 20 ml de méthanol et on ajoute 0,2 g Je méthylate de sodium. Après un repos de
45 minutes à la température ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous vide à siccité. On répartit le résidu entre du chlorure de méthylène et de l'eau. On sépare la couche organique, on sèche et on concentre sous vide à siccité. On cristallise le résidu dans -'un mélange de chlorure de méthylène et d'éther et ceci donne la matière première fondant à
255 à 256[deg.]C. La concentration du filtrat et la cristallisa-

  
 <EMI ID=324.1> 

  
dant de 158 à 160*0. Le point de fusion mixte avec un échantillon authentique ne donne aucune modification.

  
EXEMPLE 39

  
 <EMI ID=325.1> 

  
 <EMI ID=326.1> 

  
pine dans un mélange de 10 ml de pyridine et 5 ml d'anhydride acétique. On concentre le mélange réactionnel sous vide à siccité. On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène

  
et on lave avec une solution diluée d'hydroxyde de potassium. On sépare la couche organique, on sèche et concentre sous vide à siccité. On cristallise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène, d'éther et l'éther de pétrole et ceci donne

  
 <EMI ID=327.1> 

  
Après recristallisation dans le chlorure de méthylène, le produit pur forme des prismes incolores fondant de 186 à 187[deg.]C.

  
 <EMI ID=328.1> 

  
 <EMI ID=329.1>  solution agitée de 27,8 g (92 mmoles) de DL-2-amino-méthyl-7-

  
 <EMI ID=330.1> 

  
dans un mélange de 450 ml de chlorure de méthylène et 300 ml d'acide acétique. Après agitation à la température ambiante pendant 4 heures, on filtre le mélange réactionnel sur Celite. On dilue le mélange avec de l'eau glacée, on rend alcalin avec

  
 <EMI ID=331.1> 

  
chlorure de méthylène. On sépare l'extrait organique sous vide à siccité. On cristallise le résidu dans l'éther et ceci

  
 <EMI ID=332.1> 

  
recristallisation dans l'éther, le produit pur forme des prismes jaune clair fondant de 127 à 128[deg.]C.

  
On prépare/le chlorhydrate par traitement d'une solution de la base dans l'isopropanol avec un excès d'acide chlorhydrique concentré. Après recristallisation du sel dans un mélange d'eau et d'isopropanol, le produit pur forme de^aiguilles

  
 <EMI ID=333.1> 

  
A) On porte au reflux pendant 4 heures une solution de 3 g (10 mmoles) de 2-aminométhyl-7-chloro-2,3,4,5-tétra- <EMI ID=334.1> 

  
mique dans un mélange de 30 ml de xylène et 10 ml d'orthoacétate d'éthyle (97%). On dilue le mélange réactionnel avec de l'éther et on extrait avec de l'acide chlorhydrique refroidi

  
à la glace. On rend alcalin l'extrait acide avec de l'hydroxyde de potassium dilué et on extrait avec du chlorure de méthylène. On sépare la couche organique, on sèche et concentre sous vide à siccité. On cristallise le résidu dans l'éther et ceci donne la 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-3a,4,5,6-tétra-

  
 <EMI ID=335.1>   <EMI ID=336.1> 

  
B) On ajoute lentement 2,5 g de poudre de zinc à une solution agitée de 2,5 g de 8-chloro-3a,4-dihydro-6-(2-fluo- <EMI ID=337.1> 

  
dans un mélange de 100 ml de chlorure de méthylène et 25 ml d'acide acétique. Après agitation à la température ambiante pendant 4 heures, on filtre le mélange réactionnel sur Celite. On dilue le filtrat avec de l'eau glacée et rend alcalin avec

  
 <EMI ID=338.1> 

  
rure de méthylène. On sépare l'extrait organique, on sèche

  
et on concentre sous vide à siccité. On cristallise le résidu dans l'éther et ceci donne la 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-3a,

  
 <EMI ID=339.1> 

  
C) On effectue l'hydrogénation à la température ambiante et sous la pression atmosphérique d'une solution de <EMI ID=340.1> 

  
d'acide acétique et 10 ml d'eau, en présence de 0,4 g d'oxyde de platine pré-hydrogéné. Après 15 minutes il y a eu absorption de 10 mmoles d'hydrogène. On sépare le catalyseur par filtration et on concentre le filtrat sous vide à siccité.

  
On dissout le résidu dans du chlorure de méthylène et on lave avec un excès de carbonate de sodium dilué refroidi à la glace. On sépare la couche organique, on sèche et concentre sous vide à siccité. On cristallise le résidu dans un mélange d'éther

  
 <EMI ID=341.1>   <EMI ID=342.1> 

  
des prismes incolores fondant de 110 à 112[deg.]C.

  
On agite et porte au reflux pendant 2 heures un mé-

  
 <EMI ID=343.1> 

  
ml de toluène et 15 g de bioxyde de manganèse activé. On filtre le mélange réactionnel sur Hyflo et on concentre le filtrat sous vide à siccité. On cristallise le résidu dans

  
 <EMI ID=344.1> 

  
de modification du point de fusion par rapport à un échantillon authentique.

  
 <EMI ID=345.1> 

  
On effectue l'hydrogénation d'une suspension de
17 g (0,05 mole) de 4-oxyde de 7-chloro-1,3-dihydro-5-(2-

  
 <EMI ID=346.1> 

  
sence de 17 g de nickel Raney sous pression initiale de 10,85 bars environ pendant 24 heures. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. On dissout le résidu

  
dans 50 ml de 2-propanol et on chauffe sur un bain de vapeur. On ajoute une solution chaude de 17 g d'acide mal&#65533;ique dans

  
60 ml d'éthanol et on laisse le sel cristalliser par refroidissement sur un bain de glace. Le dimaléate de 2-aminométhyl-

  
 <EMI ID=347.1> 

  
est constitué de cristaux jaunes fondant de 196 à 19<3[deg.]C. 

  
 <EMI ID=348.1> 

  
benzodiazépine entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse d'ammoniaque. On lave la solution, de chlorure de méthylène avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On dissout le résidu dans 50 ml de pyridine. Après addition de 10 ml d'anhydride acétique, on chauffe le mélange pendant 4 heures au bain de vapeur. On évapore les réactifs sous pression réduite et on répartit le résidu entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sache la couche organique et on évapore. La cristallisation du résidu dans le mélange de chlorure de méthy-

  
 <EMI ID=349.1> 

  
1,4-benzodiazépine, point de fusion 213 à 215[deg.]C. On obtient les semences par chromatographie sur gel de silice (quantité

  
 <EMI ID=350.1> 

  
de méthylène pour l'élution. On recristaLlise l'échantillon analytique dans le mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane et il a un point de fusion de 215 à 217[deg.]C.

  
 <EMI ID=351.1>  de polyphosphorique. On dissout le mélange réactionnel froid dans un mélange d'eau et de glace et on Le rend alcalin avec de l'ammoniaque. On extrait la base précipitée avec du chlorure de méthylène. On lave les extraits à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On chromatographie le résidu

  
 <EMI ID=352.1> 

  
le chlorure de méthylène.On combine les fractions propres et on évapore. On cristallise le résidu dans l'éther pour fournir

  
 <EMI ID=353.1> 

  
EXEMPLE 42

  
On effectue l'hydrogénation sous la pression atmosphérique pendant 2,3 heures d'une solution de 2,9 g (0,00927

  
 <EMI ID=354.1> 

  
dissout l'huile résultante dans 50 ml de dichlorométhane qu'on lare avec 50 ml d'hydroxyde d'ammonium dilué, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité. On ajoute à l'huile une solution de 2,2 g (0,019 mole) d'acide maléique dans 15 ml d'éthanol, et après addition d'éther,

  
 <EMI ID=355.1> 

  
fluorophényl)-lH-l,4-benzodiazépine hémihydraté. La recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther donne un produit sous forme de bâtonnets jaunes, point de fusion 147

  
à 150[deg.]C.

  
On traite une solution de 4,0 g (0,0149 mole) de la base de dimaléate hémihydraté de 2-aminométhyl-2,j-dihydro-5-

  
 <EMI ID=356.1> 

  
absolu avec 4 g (0,0247 mole) d'orthoacétate de triéthyle et 0,5 g (0,00263 mole) d'acide p-toluène sulfonique. Après un reflux, pendant 2 heures, on évapore le mélange réactionnel

  
à siccité. On dissout l'huile résultante dans 50 ml de dichlo-

  
 <EMI ID=357.1>  on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à sicci-

  
 <EMI ID=358.1> 

  
huile.

  
A) On dissout le produit brut du paragraphe précédent <EMI ID=359.1> 

  
On filtre le mélange réactionnel sur Celite et on lave le précipité avec 100 ml de tétrahydrofuranne et ensuite avec
100 ml de dichlorométhane. On évapore les filtrats combinés et on dissout le résidu dans 25 ml de dichlorométhane. On chromatographie cette solution en colonne de Florisil avec du dichlorométhane et on élue ensuite à l'éther. L'élution avec de l'acétate d'éthyle et ensuite avec une solution à

  
 <EMI ID=360.1> 

  
brut qu'on cristallise dans l'éther et ensuite on recristallise dans l'acétate d'éthyle pour donner la 6-(2-fluorophé-

  
 <EMI ID=361.1> 
50 ml de mésitylène et 0,5 g de palladium à 10% sur charbon de bois et on filtre ensuite et évapore à siccité. La cris-

  
 <EMI ID=362.1> 

  
forme de prismes blancs, point de fusion 162 à 16700, et un point de fusion mixte avec un produit authentique fond de
162 à 168[deg.]C. 

  
 <EMI ID=363.1> 

  
 <EMI ID=364.1> 

  
benzodiazépine dans 2 ml d'acide sulfurique concentré et on ajoute goutte à goutte une solution de 0,11 g (0,0011 mole) de nitrate de potassium dans 1,5 ml d'acide sulfurique concentré. Après 18 heures à la température ambiante,on ajoute un complément de 20 mg (0,0002 mole) de nitrate de potassium et on agite le mélange réactionnel pendant 5 heures et on verse ensuite dans un becher contenant de la glace. On rend le mélange basique avec de l'hydroxyde d'ammonium et on extrait avec 50 ml de dichlorométhane qu'on sépare, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité. On dissout l'huile dans 3 ml de dichlorométhane et on applique sur une plaque de gel de silice à couche épaisse qu'on développe dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol (3:1).

   On découpe le produit nitré de la plaque et on agite avec un mélange 1:1 (v/v) de méthanol et de dichlorométhane et on filtre. On évapore le filtrat et on cristallise le résidu

  
 <EMI ID=365.1> 

  
dichlorométhane et d'éther de pétrole donne la 6-(2-fluoro-

  
 <EMI ID=366.1> 

  
diazépine. On lave la solution de chlorure de méthylique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore pour laisser la base libre. On dissout cette matière dans 50 ml de 2-propanol et on traite la solution avec une solution de
12 g d'acide maléique dans 40 ml de 2-propanol. On dilue graduellement la solution avec 300 ml d'éther. On recueille les cristaux précipités et on sèche pour laisser le maléate de

  
 <EMI ID=367.1> 

  
rure d'éthylène anhydre et on ajoute 5 g (0,0352 mole) d'éthérate de trifluorure de bore. Après 10 minutes on ajoute en agitant une solution de 4 g (0,091 mole) d'oxyde d'éthylène dans 5 ml de dichlorure d'éthylène. Après 1 heure à la. température ambiante,on rend le mélange basique avec une solution

  
 <EMI ID=368.1> 

  
filtre sur 150 g de Florisil. On élue le Florisil avec 750 ml de dichlorométhane et ensuite avec 750 ml d'éther.

  
On évapore la solution de dichlorométhane et on répartit entre 100 ml d'éther et 100 ml d'acide chlorhydrique 0,5N. On sépare la couche acide, on la rend basique avec de l'hydroxyde d'ammonium et on extrait avec 100 ml de dichlorométhane qu'on sèche et évapore. On dissout l'huile dans 15 ml d'isopropanol et on ajoute 0,8 g (0,0069 mole) d'acide maléique. On chauffe la solution pendant 5 minutes sur un bain de vapeur, on refroidit et on ajoute de l'éther. On filtre le précipité, et on recristallise dans un mélange de méthanol et d'éther pour donner le maléate de 2-chloro-13a-(2-fluo-

  
 <EMI ID=369.1> 

  
blancs.

  
On concentre la solution éthérée provenant du Florisil, on filtre et recristallise dans l'éther pour donner la

  
 <EMI ID=370.1> 

  
EXEMPLE 46

  
On traite sous argon une solution agitée de 29,9 g

  
 <EMI ID=371.1> 

  
benzodiazépin-2-one dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre, par portions avec 5,5 g (0,125 mole) d'une dispersion à 54% d'hydrure de sodium dans l'huile minérale et on continue

  
 <EMI ID=372.1> 

  
rure de dimorpholino-phosphine à la solution foncée en une portion et on continue d'agiter sous argon pendant 8 heures. On filtre le mélange résultant foncé avec un auxiliaire de filtration et on concentre sous vide à 50[deg.]C pour donner une gomme foncée. Lorsqu'on agite la gomme foncée à la température ambiante avec 75 ml d'acétate d'éthyle, la cristallisation se produit pour donner une pâte. Après refroidissement en bain de glace pendant 30 minutes, on filtre le mélange et on lave trois fois le solide tan clair avec des portions de

  
 <EMI ID=373.1> 

  
cristallisation dans une quantité de 15 fois d'acétate d'éthyLe donne des aiguilles presque blanches, point de fusion
169 à 172 [deg.]C. 

  
EXEMPLE 47

  
 <EMI ID=374.1> 

  
litre de tétrahydrofuranne sous argon. Après un reflux pendant 1 heure au bain de vapeur, on refroidit la solution à la température ambiante et on traite avec 76,2 g (0,3 mole)

  
 <EMI ID=375.1> 

  
On continue d'agiter à la température ambiante pendant 5 heures. On filtre le mélange foncé à travers Celite. La concentration du filtrat sous vide et ébullition du résidu foncé avec de l'éther donne des cristaux tan de 7-bromo-

  
 <EMI ID=376.1> 

  
benzodiazépine. On recristallise un échantillon par dissolution dans 2 ml de chlorure de méthylène, filtration, dilution avec 10 ml d'acétate d'éthyle et refroidissement en bain de glace pour donner des plaques tan clair, point de fusion 180 à 1$2[deg.]C (avec décomposition).

  
EXEMPLE 48

  
On ajoute 6 g (0,125 mole) d'une dispersion d'hy-

  
 <EMI ID=377.1> 

  
de 28,1 g (0,1 mole) de l,3-dihydro-7-nitro-5-phényl-2H-l,4benzodiazépin-2-one dans 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Après agitation pendant 1 heure à la température ambiante, on ajoute 30,2 g (0,12 mole) de chlorure d'acide dimorpho-

  
 <EMI ID=378.1> 

  
Le produit cristallise par addition d'eau et d'éther. On recueille le précipite et on le dissout dans du chlorure de méthylène. On sèche la solution et évapore et on cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle pour fournir la 7-nitro-

  
 <EMI ID=379.1> 

  
zépine, point de fusion 208 à 209[deg.]C.

  
EXEMPLE 49

  
On laisse reposer à la température ambiante pendant

  
 <EMI ID=380.1> 

  
d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. A la suite de l'addition de 250 ml de 2-propanol, on évapore partiellement le mélange sous pression réduite sans chauffage. On ajoute un complément de 200 ml de 2-propanol et on conduit l'évaporation partielle. On recueille les cristaux précipités et on lave à fond avec du 2-propanol et de l'éther

  
 <EMI ID=381.1> 

  
l'échantillon analytique dans le mélange de méthanol et de 2-propanol, sans chauffer.

  
EXEMPLE 5 0

  
On agite à la température ambiante pendant 2 jours

  
un mélange de 49,9 g (0,2 mole) de 2-amino-5-chloro-2'-fluorobenaophénone, 38,0 g (0,3 mole) de 2,2-dichloro-propanol,
18,0 g (0,11 mole) de sulfate d'hydroxyamine et 500 ml d'éthanol .

  
On dilue le mélange avec 200 ml d'une solution

  
 <EMI ID=382.1> 

  
ment. Une matière gommeuse précipite de la solution et on dilue la solution avec 1,0 litre d'un mélange d'eau et de glace. On extrait la solution avec 3 x 300 ml de dichlorométhane. On combine les extraits, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre à siccité sous vide. On cristallise le résidu dans le dichlorométhane et l'éther de pétrole, donnant le 3-oxyde de 6-chloro-2-(1,1-dichloro-

  
 <EMI ID=383.1> 

  
de prismes jaunes, point de fusion 195 à 193[deg.]C (avec décomposition).

  
 <EMI ID=384.1> 

  
méthylformamide en agitant et sous atmosphère d'azote. On refroidit la solution à 0[deg.]C et on ajoute par portions 1,3 g
(0,012 mole) de tert.-butylate de potassium. On conserve

  
la température de 0 à 10[deg.]C à l'aide d'un bain de glace. On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure.

  
On refroidit le mélange à 5[deg.]C en agitant et on ajoute de 5 à 9[deg.]C, 2,2 g (0,006 mole) de quinazoline par portions. Après achèvement de l'addition, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 17 heures.

  
On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et du dichlorométhane en neutralisant avec de l'acide acétique cristallisable- On lave le dichlorométhane avec de l'eau, de la saumure et on sèche sur sulfate de sodium. Après filtration et concentration, on obtient un résidu ambré qu'on cristallise dans l'acétate d'éthyle. On recueille les cristaux et on sèche pour donner le 4-oxyde de 7-chloro-1,3-di-

  
 <EMI ID=385.1> 

  
benzodiazépine sous forme de prismes orangés, point de fusion
198 à 200[deg.]C. La recristallisation dans le mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle donne une matière pure, point

  
 <EMI ID=386.1> 

  
EXEMPLE 51 

  
On refroidit en bain de glace une solution de 0,7 g  <EMI ID=387.1> 

  
de dichlorométhane anhydre et on ajoute 0,22 ml (0,00227 mole) de tribromure de phosphore en agitant. Après 1 heure

  
à la température ambiante, on refroidit le mélange en bain de glace et on ajoute 2 ml (0,0328 mole) d'éthanolamine.

  
On. agite la solution pendant 2 heures à la température ambiante on porte au reflux pendant 1 heure et on verse ensuite dans 50 ml d'eau. On sépare la couche organique, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, et on concentre à un faible volume. On développe le résidu sur 4 plaques de gel de silice à couche épaisse dans une solution de 5% de méthanol

  
 <EMI ID=388.1> 

  
pondant à Rf de 0,5 de la plaque et on traite au méthanol. On filtre la solution et on évapore les filtrats. On cristallise le résidu dans l'éther, fournissant la 2-chloro-13a-

  
 <EMI ID=389.1> 

  
recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther. donne le produit pur sous forme de prismes blancs, le point de fusion et point de fusion mixte avec un échantillon au-

  
 <EMI ID=390.1> 

  
EXEMPLE 52

  
On dissout 9,5 ml de nitrom&#65533;thane dans 100 ml de diméthylformamide sous azote et on ajoute en agitant 5,0 g

  
 <EMI ID=391.1> 

  
agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. On refroidit ensuite le mélange sur glace et on a.joute len-

  
 <EMI ID=392.1>   <EMI ID=393.1> 

  
ture ambiante pendant 17 heures.

  
On verse le mélange dans un mélange d'eau et de glace et de dichlorométhane et on rend légèrement acide

  
avec de l'acide acétique cristallisable. On ré-extrait la phase aqueuse trois fois avec du dichlorométhane. On combine les phases organiques, on lave successivement avec de l'eau, de la saumure, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on concentre 3 siccité sous vide pour donner un résidu ambré. La cristallisation dans l'éthanol bouillant fournit le 4oxyde de 7-chloro-l,3-dihydro-2-nitro-méthylène-5-phényl-2H1,4-benzodiazépine sous forme de prismes jaunes, point de fusion 245 à 248 [deg.]C (avec décomposition). Un mélange avec

  
une matière authentique ne donne pas d'abaissement de point de fusion.

  
 <EMI ID=394.1> 

  
On ajoute 3,37 g (0,03 mole) de tert.-butylate de potassium à une suspension agitée de 3,5 g (0,01 mole) de 4-oxyde de 7-chloro-l,3-dihydro-5-(2-fluorophényl)-2-nitro-

  
 <EMI ID=395.1> 

  
mamide refroidi à -20[deg.]C. Après agitation sous azote pendant

  
10 minutes à cette température on ajoute 2,13 g (0,015 mole) d'iodure de méthyle et on continue d'agiter pendant 10 minutes. On neutralise le mélange réactionnel par addition d'acide acétique cristallisable et on répartit entre de

  
l'eau et du chlorure de méthylène. On sépare la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On cristallise le résidu dans le mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle pour fournir le 4-oxyde de 7-chloro- <EMI ID=396.1> 

  
2H-l,4-benzodiazépine, sous forme de cristaux jaunes, point

  
 <EMI ID=397.1> 

  
EXEMPLE 54

  
On porte à ébullition pendant 15 minutes un mélange

  
 <EMI ID=398.1> 

  
 <EMI ID=399.1> 

  
ro-aluminate de lithium (0,4 mmole) dans 3 ml de THF anhydre. On trempe le mélange réactionnel refroidi par addition d'une solution saturée aqueuse de sulfate de sodium. L'analyse

  
par chromatographie en couche mince de la solution résultante montre la présence de la matière première à titre de composant principal plus mobile et de la base libre 2-aminomé-

  
 <EMI ID=400.1> 

  
diazépine en composant secondaire. On transforme directement la solution sur plaque 20 x 20 cm de préparation chro-

  
 <EMI ID=401.1> 

  
pe la plaque à l'éthanol. On élimine la bande jaune inférieure et on extrait deux fois avec un mélange 2:1 de méthanol et de chlorure de méthylène. L'évaporation de l'extrait filtré laisse une huile limpide incolore. On la reprend dans 1 ml d'éthanol, on la traite avec un excès (50 mg) d'acide maléique, on gratte et on entrepose en réfrigérateur pendant une nuit. On recueille des cristaux jaunes, on lave à l'éther et sèche à l'air. Le produit est identifié pour être

  
le dimaléate de 2-aminométhyl-7-chloro-2,3-dihydro-5-(2fluorophényl)-lH-benzodiazépine par comparaison à son spec-

  
 <EMI ID=402.1>   <EMI ID=403.1> 

  
 <EMI ID=404.1> 

  
On agite sur bain de glace un mélange de 10 g

  
 <EMI ID=405.1> 

  
tétrahydrofuranne et on sature avec de la méthylamine gazeuse. On ajoute à ce mélange goutte à goutte une solution de 9148 g
(0,05 mole) de tétrachlorure de titane dans 50 ml de benzène. Après que l'addition est achevée, on agite le mélange sur

  
le bain de glace pendant 15 minutes. On remplace ensuite le bain de glace par une chemise chauffante et on porte le mélange au reflux pendant 1/2 heure. On refroidit le mélange

  
 <EMI ID=406.1> 

  
mélange et on lave le résidu avec du tétrahydrofuranne. On combine les filtrats, on sèche et évapore. Le produit cristallise dans le chlorure de méthylène pour fournir la 2-

  
 <EMI ID=407.1> 

  
point de fusion 223 à 227[deg.]C . On obtient une quantité supplémentaire de produit à partir de la liqueur-mère concen-

  
 <EMI ID=408.1> 

  
tillon analytique dans le chlorure de méthylène, point de fusion 222 à 229[deg.]C.

  
On introduit du chlorure de nitrosyle dans une

  
 <EMI ID=409.1> 

  
méthylène et 40 ml de pyridine refroidi dans de l'eau glacée. On règle la réaction par chromatographie en couche mince et lorsque la matière première a disparu, on interrompt l'in-

  
 <EMI ID=410.1> 

  
réactionnel entre du chlorure de méthylène et de l'eau. On sèche la solution de chlorure de méthylène et on évapore. La cristallisation du résidu dans le mélange de chlorure de méthylène et d'hexane fournit la 2-(N-nitrosométhylamino)-

  
 <EMI ID=411.1> 

  
cristaux jaunes, point de fusion 156 à 159[deg.]C. On recristallise l'échantillon analytique dans le mélange d'éther et

  
 <EMI ID=412.1> 

  
lange de 15 ml de nitrométhane, 4,5_g de tert.butylate de potassium et 60 ml de diméthylformamide qu'on a agité pendant
10 minutes à la température ambiante. A la suite de l'addition, on agite le mélange réactionnel sous azote et on traite sur bain de vapeur pendant 10 minutes. Après acidification avec 4 ml d'acide acétique cristallisable, on répartit le mélange entre du chlorure de méthylène et du toluène et une solution saturée de bicarbonate de sodium. On lave la couche organique à l'eau, on sèche et on évapore. La cristallisation du résidu dans le méthanol avec ensemencement fournit la l,2-dihydro-2-nitrométhylène-5-phényl-3H-thiéno-

  
 <EMI ID=413.1> 

  
de fusion 160 à 163[deg.]C. On obtient les semences par purification chromatographique sur une quantité de 30 fois de gel de silice en utilisant 10% (v/v) d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène. On recristallise un échantillon ana-

  
 <EMI ID=414.1> 

  
On effectue l'hydrogénation sur 2 cuillères à café de nickel Raney pendant 1 heure sous la pression atmosphéri-

  
 <EMI ID=415.1>  dans 200 ml d'éthanol. On élimine le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat. On traite le résidu avec 1,2 g dtacide maléique dans 10 ml de 2-propanol. On cristallise le sel par addition d'éther pour fournir le dimaléate de 2-

  
 <EMI ID=416.1> 

  
diazépine sous forme de cristaux jaunes, point de fusion
170 à 173[deg.]C. On recristallise l'échantillon analytique dans le mélange de méthanol et de 2-propanol, point de fusion
187 à 189[deg.] C.

  
On répartit 1 g (2 mmoles) de maléate de 2-aminomé-

  
 <EMI ID=417.1> 

  
entre du chlorure de méthylène et une solution aqueuse d'ammoniaque. On sèche la couche de chlorure de méthylène et on évapore. On chauffe le résidu au reflux pendant 1 heure

  
avec 1 ml d'orthoaèétate de triéthyle dans 20 ml de xylène. On évapore le solvant sous pression réduite et on cristallise le résidu dans le mélange de 2-propanol et d'éther pour

  
 <EMI ID=418.1> 

  
chauffe cette matière au reflux dans 30 ml de toluène avec 2 g de bioxyde de manganèse activé pendant 2 heures. On sépare. le bioxyde de manganèse par filtration et on lave à fond avec du chlorure de méthylène. On évapore le filtrat et on chromatographie le résidu sur 7 g de gel de silice en

  
 <EMI ID=419.1> 

  
On combine les fractions contenant le produit pur et on évapore. La cristallisation dans le mélange de chlorure de méthylène et d'éther, et la recristallisation dans le mélange

  
 <EMI ID=420.1> 

  
223 à 225[deg.]C. 

  
EXEMPLE 56 

  
On agite sur un bain de glace un mélange de 7,7 g
(0,278 mole) de 7-chloro-l,3-dihydro-5-phényl-2H-thiéno

  
 <EMI ID=421.1> 

  
chlorure de titane dans 50 ml de benzène à partir d'une ampoule ,à brome. Après achèvement de l'addition, on agite le mélange sur bain de glace pendant 15 minutes. On remplace ensuite le bain de glace par une chemise chauffante et on porte le mélange réactionnel au reflux pendant 20 minutes. On refroidit le mélange et on ajoute avec précaution 100 g de glace. On filtre ensuite le mélange et on lave le résidu avec du tétrahydrofuranne. On combine les filtrats, on sèche et évapore. On cristallise le résidu dans le mélange de chlorure de méthylène et d'éther fournissant la 7-chloro-5-

  
 <EMI ID=422.1> 

  
point de fusion 246 à 259[deg.]C. On recristallise l'échantillon analytique dans le chlorure de méthylène. Point de fusion
247 à 250[deg.]C.

  
On introduit du chlorure de nitrosyle dans. une solu-

  
 <EMI ID=423.1> 

  
de méthylène et 50 ml de pyridine jusqu'à ce que la réaction soit achevée selon un chromatogramme en couche mince. On répartit le mélange entre de l'eau et du toluène. On sèche et évapore la phase organique. La cristallisation du résidu dans le mélange d'éther et d'hexane fournit la 7-chloro-2-

  
 <EMI ID=424.1>  diazépine sous forme de cristaux jaunes, point de fusion
108 à 110[deg.]C. Pour l'analyse, on recristallise dans le mé-

  
 <EMI ID=425.1> 

  
à un mélange de 10 ml de nitrométhane, 35 ml de diméthylformamide et 2,26 g (0,02 mole) de tert.-butylate de potassium qu'on a agité sous azote pendant 10 minutes à la température

  
 <EMI ID=426.1> 

  
minutes, on acidifie le mélange réactionnel par addition de 2 ml d'acide acétique cristallisable et on répartit entre de l'eau et du toluène. On lave la couche de toluène à l'eau, on sèche et on évapore. Le résidu cristallise dans le mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour fournir la 7-

  
 <EMI ID=427.1> 

  
graphie sur 40 g de gel de silice en utilisant 10% (v/v) d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène. On obtient le produit pur sous forme de cristaux jaunes de point de fusion 154 à 156[deg.]C.

  
A) On effectue l'hydrogénation d'une solution de 320 <EMI ID=428.1> 

  
nol, sur du nickel Raney pendant 5 heures sous la pression atmosphérique. On élimine le catalyseur par filtration et

  
on évapore le filtrat. On chromatographie le résidu sur 7 g de gel de silice en utilisant du chlorure de méthylène, du méthanol et de la triéthylamine dans la proportion de 13:6:1.. On combine les fractions contenant le produit pur, on éva-

  
 <EMI ID=429.1>  2-propanol. La cristallisation du sel, le dimaléate dans le mélange de 2-propanol et d'éther et la recristallisation dans le mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol fournit le

  
 <EMI ID=430.1>  une suspension de 0,8 g de tétrahydruro-aluminate de lithium dans 20 ml de tétrahydrofuranne. Après un chauffage au reflux pendant 5 minutes, on refroidit le mélange réactionnel et on hydrolyse par addition de 5 ml d'eau. On sépare la matière inorganique par filtration et on évapore le filtrat. On chromatographie le résidu ainsi qu'il est décrit ci-dessus et on transforme le produit pur en maléate pour donner le dimaléate de 2-aminométhyl-7-chloro-2,3-dihydro-5-phényl-lH-

  
 <EMI ID=431.1> 

  
tion aqueuse d'ammoniaque. Un sèche la couche de chlorure

  
de méthylène et on évapore. On chauffe le résidu au reflux pendant 1 heure avec 0,5 ml d'orthoacétate de triéthyle dans 10 ml de xylène. On dissout le produit brut obtenu après évaporation sous pression réduite dans 25 ml de toluène et on chauffe la solution au reflux pendant 1,5 heure après addition de 2,5 g de bioxyde de manganèse activé. On sépare le bioxyde de manganèse par filtration et on évapore

  
 <EMI ID=432.1>  silice en utilisant 4% (v/v) d'éthanol dans le chlorure de méthylène. On combiné et évapore les fractions contenant le composé pur. La cristallisation du résidu dans le mélange

  
 <EMI ID=433.1> 

  
fusion 168 à 170[deg.]C.

EXEMPLE 57

  
On refroidit en bain de glace une solution de 50 g

  
 <EMI ID=434.1> 

  
furanne anhydre et 300 ml de benzène anhydre, on fait barboter de la méthylamine jusqu'à ce que la solution soit saturée et on ajoute goutte à goutta une solution de 40 g (0,209

  
 <EMI ID=435.1> 

  
agitant. Après 4 heures à la température ambiante, on ajoute quelques grammes de glace et on filtre le mélange réactionnel. On lave plusieurs fois le précipité avec du tétrahydrofuranne chaud et on évapore les filtrats combinés. On répartit le résidu entre 250 ml de dichlorométhane et 200 ml d'eau et on filtre. On sépare la solution de dichlorométhane, on sèche et on évapore. On recristallise ce résidu et le précipité dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'éthanol

  
 <EMI ID=436.1> 

  
tillon pour analyse dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'hexane pour donner des prismes jaune pâle, point de fusion
259 à 262[deg.]C. 

  
 <EMI ID=437.1>  350 ml de pyridine et on fait barboter du chlorure de nitrosyle pendant 20 minutes en agitant. Après 1 heure, on le fait barboter encore pendant 5 minutes et on ajoute ensuite lentement 600 ml d'eau. On séparera couche de dichlorométhane,on lave avec 200 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité. On dissout l'huile dans le dichlorométhane et on filtre sur 400 g de Florisil.On élue avec du dichlorométhane et ensuite à l'éther.La cristallisation de la fraction de dichlorométhane dans un mélange d'éther et d'é-

  
 <EMI ID=438.1> 

  
obtient une autre quantité de produit avec la fraction d'éther. On recristallise un échantillon pour l'analyse dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole pour donner des

  
 <EMI ID=439.1> 

  
 <EMI ID=440.1> 

  
On refroidit en bain de glace une solution de 6,8 g

  
 <EMI ID=441.1> 

  
tétrahydrofuranne anhydre et 50 ml de benzène anhydre, et on fait barboter de la méthylamine jusqu'à ce que la solution soit saturée. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 6,3 g (0,0331 mole) de tétrachlorure de titane dans 20 ml de benzène, en agitant et après 18 heures à la température ambiante, on porte le mélange réactionnel au reflux pendant 30 minutes. On refroidit la solution et,on traite avec 4 g de glace. On filtre le mélange réactionnel et on lave le précipité avec du tétrahydrofuranne et ensuite

  
 <EMI ID=442.1> 

  
à siccité et on cristallise le résidu dans un mélange de méthanol et d'éther, et on recristallise dans un mélange de dichlorométhane et d'éther pour donner la 3-éthyl-l,6-di-

  
 <EMI ID=443.1> 

  
diazépine sous forme de prismes presque blancs, point de fusion 218 à 221CC.

  
 <EMI ID=444.1> 

  
de dichlorométhane et 50 ml de pyridine et on fait barboter du chlorure de nitrosyle pendant 10 minutes. Après 2 heures à la température ambiante, on fait encore barboter le chlorure de nitrosyle pendant 5 minutes supplémentaires. On laisse le mélange reposer pendant 30 minutes et on le verse dans 200 ml d'eau glacée. On sépare la couche organique, on lave avec 100 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, on filtre sur 100 g de Florisil. On lave soigneusement le Florisil à l'éther et on évapore les filtrats combinés à siccité. On ne purifie pas autrement le dérivé intermédiaire N-nitroso, mais on l'utilise lors de l'étape suivante.

  
EXEMPLE 59

  
 <EMI ID=445.1> 

  
3,3 ml de trichlorure de phosphore et 300 ml de chlorure de méthylène. On lave la solution avec une solution aqueuse

  
 <EMI ID=446.1> 

  
tate d'éthyle dans le chlorure de méthylène. On cristallise les fractions propres combinées dans le mélange de chlorure

  
 <EMI ID=447.1> 

  
EXEMPLE 60

  
On agite à la température ambiante pendant 15 minutes et on réchauffe lentement un mélange de 3,6 g (0,01

  
 <EMI ID=448.1> 

  
sium. Lorsque la température atteint 100[deg.]C, on refroidit le mélange et on neutralise par addition d'acide acétique cristallisable. On précipite le produit par addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on recueille, on lave à l'eau et on dissout dans du chlorure de méthylène. On sèche la solution sur sulfate de sodium et on évapore.

  
La cristallisation du résidu dans le mélange de chlorure de méthylène et d'éthanol fournit la 7-bromo-l,3-dihydro-2-nitro-

  
 <EMI ID=449.1> 

  
d'un produit jaune, point de fusion 232 à 235[deg.]C (avec décomposition). On le recristallise pour l'analyse dans le mélange de tétrahydrofuranne et d'éthanol, point de fusion
240 à 245[deg.]C (avec décomposition).

  
EXEMPLE 61

  
On traite une solution de 2,8 g (0,00932 mole) de

  
 <EMI ID=450.1> 

  
bonate de potassium, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore à siccité. On cristallise le résidu dans le dichlorométhane et on recristallise dans un mélange de di-

  
 <EMI ID=451.1> 

  
EXEMPLE 62

  
On ajoute à une solution de 10 g (0,0264 mole) de 5-(2-fluorophényl)-l,3-dihydro-7-iodo-2H-l,4-benzodiazépin2-one dans 140 ml de tétrahydrofuranne anhydre, 1,8 g (0,039

  
 <EMI ID=452.1> 

  
concentre à un faible volume et on ajoute de l'éther. On filtre le solide et on recristallise dans un mélange de dichlorométhane et d'éther pour donner la 5-(2-fluorophényl)-

  
 <EMI ID=453.1> 

  
sous forme de plaques blanches, point de fusion 104 à 112[deg.]C.

  
On refroidit sous argon à 0[deg.]C une solution de 27 g

  
 <EMI ID=454.1> 

  
agite le mélange réactionnel pendant 18 heures et on verse ensuite dans 3 litres d'eau et de glace qui contient 15 ml d'acide acétique. On filtre, on dissout le précipité dans

  
 <EMI ID=455.1>   <EMI ID=456.1> 

  
à siccité. On cristallise le résidu et on le recristallise dans un mélange de dichlorométhane et d'éther pour donner

  
 <EMI ID=457.1> 

  
de fusion 214 à 2l6[deg.]C.

EXEMPLE A

  
Une formule parentérale contient les composants suivants:

  

 <EMI ID=458.1> 


  
que l'on prépare comme suit (pour 10 litres).

  
Dans un verre propre ou un récipient doublé de verre, on chauffe 8 litres d'eau pour injections à 90[deg.]C.

  
On refroidit ensuite à 50-6û[deg.]C et on ajoute 1,5 litre d'alcool benzylique et on dissout en agitant. On laisse ensuite la solution refroidir à la température ambiante. On ajoute

  
 <EMI ID=459.1> 

  
droxyde de sodium. On ajoute ensuite la quantité d'eau pour injections suffisante pour faire un volume total de 10 litres. 

  
On filtre ensuite cette solution en bougie, on remplit des ampoules de format appropria, on gaze à l'azote et on scelle.

EXEMPLE B

  
Une formule de comprimé contient les composants suivants:

  
par comprimé

  
 <EMI ID=460.1> 

  

 <EMI ID=461.1> 


  
Un mélange le maléate de 8-chloro-6-(2-fluorophényl)-

  
 <EMI ID=462.1> 

  
lactose, l'amidon de maïs et l'amidon de maïs pré-gélatinisé dans un malaxeur de dimension appropriée et on passe dans une machine à désagréger. On retourne le mélange dans le malaxeur et on humecte avec de l'eau pour faire une pâte épaisse. On passe la pâte humide dans une machine à désagréger et on sache les granules humides en cuvettes doublées de papier à 45[deg.]C. On ramène les granules dans le malaxeur, on ajoute

  
le stéarate de calcium et on mélange intimement. On presse les granules en comprimés pesant 200 mg.

EXEMPLE C

  
Une formule de comprimés contient les composants suivants: 

  

 <EMI ID=463.1> 


  
qu'on prépare comme suit:

  
un mélange le maléate de 8-chloro-6-(2-fluorophé-

  
 <EMI ID=464.1> 

  
l'amidon de maïs et le stéarate de magnésium dans un malaxeur approprié. On mélange encore en passant dans une machi-

  
 <EMI ID=465.1> 

  
machine à pastiller et on désagrège les lingots à la dimension granulométrique appropriée et on mélange intimement.

  
 <EMI ID=466.1> 

  
primé.

EXEMPLE D

  
Une formule de capsule contient les composants suivants:

  

 <EMI ID=467.1> 
 

  
qu'on prépare comme suit: 

  
 <EMI ID=468.1> 

  
le lactose et l'amidon de maïs en malaxeur approprié. On mélange encore en passant en machine à désagréger. On ramène la poudre mélangée dans le malaxeur, on ajoute le talc et on mélange intimement. On remplit ensuite des capsules en gélatine dure en machine à capsuler.

EXEMPLE E

  
Une formule de capsule contient les composants suivants:

  

 <EMI ID=469.1> 


  
qu'un prépare comme suit:

  
 <EMI ID=470.1> 

  
le lactose et l'amidon de maïs en malaxeur approprié. On mélange encore par passage en machine à désagréger. On ramène la poudre mélangée dans le malaxeur on ajoute le talc

  
et on mélange intimement. On remplit des capsules en gélatine dure en machine à capsuler.

EXEMPLE F

  
Une formule de capsule contient les composants suivants: 

  

 <EMI ID=471.1> 


  
qu'on prépare comme suit :

  
 <EMI ID=472.1> 

  
avec le lactose et l'amidon de maïs en malaxeur approprié. On mélange encore par passage en machine à désagréger. On ramène la poudre dans le malaxeur et on ajoute l'amidon et on mélange intimement. On remplit des capsules en gélatine dure en machine à capsuler.

  
 <EMI ID=473.1> 

  
Une formule de capsule contient les composants suivants:

  

 <EMI ID=474.1> 


  
qu'on prépare comme suit:

  
 <EMI ID=475.1> 

  
avec le lactose et l'amidon de maïs en malaxeur approprié. On mélange encore par passage en machine à désagréger. 

  
On ramené la poudre mélangée dans le malaxeur et on ajoute le talc et on mélange intimement. On remplit ensuite des capsules en gélatine dure en machine à capsuler.

  
 <EMI ID=476.1> 

  
Une formule de comprimé contient les composants suivants:

  

 <EMI ID=477.1> 


  
qu'on prépare comme suit:

  
On mélange le maléate de 8-chloro-l,4-diméthyl-6-

  
 <EMI ID=478.1> 

  
intimement. Un presse les comprimés pour un poids de 100 mg par comprimé.

EXEMPLE I

  
Une formule de comprimé contient les composants suivants: 

  

 <EMI ID=479.1> 


  
que l'on prépare comme suit:

  
 <EMI ID=480.1> 

  
gélatinisé en malaxeur de dimension appropriée et on fait passer dans une machine à désagréger. On ramène le mélange dans le malaxeur et on humidifie avec de l'eau en une pâte épaisse. On fait passer la pâte humide dans une machine à désagréger et on sèche les granules humides en cuvettes

  
 <EMI ID=481.1> 

EXEMPLE J

  
Une formule parentérale contient les composants suivants:

  

 <EMI ID=482.1>

Claims (1)

  1. Dans un verre propre ou un récipient doublé de <EMI ID=483.1>
    d'alcool benzylique et on dissout en agitant. On laisse ensuite la solution refroidir à la température ambiante. On
    <EMI ID=484.1>
    atmosphère d'azote et on agite jusqu'à dissolution totale.
    On règle alors le pH à 3,0 &#65533; 1,0, de préférence à 3,0 &#65533; 0,5 avec une combinaison de tampon d'acide tartrique et de solu tion d'hydroxyde de sodium. On ajoute alors une quantité suffisante d'eau pour injections pour faire un volume total de 10 litres. On filtre ensuite cette solution en bougie, on remplit des capsules de format approprié, on gaze avec de l'azote et on scelle.
    REVENDICATIONS.
    1.- Procédé de préparation de composes imidazo
    <EMI ID=485.1>
    <EMI ID=486.1>
    dans laquelle A représente
    <EMI ID=487.1>
    R est choisi parmi un
    atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, phényle,
    <EMI ID=488.1> <EMI ID=489.1>
    de l'hydrogène ou un groupe alcanoyloxy ou hydroxyle; R, est choisi par-mi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupe nitro, cyano, trifluorométhyle, alcoyle inférieur, amino substitua, amino, hydroxy-alcoyle inférieur et alcanoyle
    <EMI ID=490.1>
    <EMI ID=491.1>
    où X représente de l'hydrogène ou un atome de chlore, de brome ou d'iode et T représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, leurs analogues correspondant à
    <EMI ID=492.1>
    <EMI ID=493.1>
    dans lesquelles V représente un atome d'hydrogène ou un
    <EMI ID=494.1>
    sauf que, lorsque dans la formule I, A est un groupe (f),
    <EMI ID=495.1>
    <EMI ID=496.1> <EMI ID=497.1>
    double liaison C/N en position 5, 6, procédé qui comprend
    a) pour la préparation d'un composé de formule IB <EMI ID=498.1> <EMI ID=499.1>
    R6
    <EMI ID=500.1>
    (a), (b) ou (c), la transformation d'un composé correspondant de formule I en son N-oxyde ou bien b) la transformation d'un composé de formule IA en un com- <EMI ID=501.1>
    un groupe alcanoyloxy, par des procédés en eux-mêmes connus ou bien <EMI ID=502.1>
    <EMI ID=503.1>
    droxyle, par des procédés en eux-mêmes connus, ou bien
    d) pour préparer un composé de formule <EMI ID=504.1> <EMI ID=505.1>
    pour la formule IA, mais R, ne représente pas un groupe
    <EMI ID=506.1>
    on réduit un composé correspondant de formule I, ou bien
    e) la déshydratation d'un composé de formule IA dans la- <EMI ID=507.1> <EMI ID=508.1> f) la transformation d'un composé de formule IA dans la- <EMI ID=509.1> dans laquelle R&#65533; représente un groupe acétyle, mésyle ou tosyle en composé correspondant de formule I, ou bien
    g) la transformation d'un composé de formule IA dans la-
    <EMI ID=510.1>
    <EMI ID=511.1>
    l'amine secondaire en position 5, ou bien h) la cyclisation d'un composé de formule <EMI ID=512.1> <EMI ID=513.1>
    <EMI ID=514.1>
    mule I, ou bien
    i) pour préparer un composé de formule IA dans laquelle A représente
    <EMI ID=515.1>
    dans lequel V représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, on fait réagir un composé correspondant
    <EMI ID=516.1>
    lène en présence d'un catalyseur acide de Lewis ou on fait réagir un composé correspondant de formule XXIV
    <EMI ID=517.1>
    <EMI ID=518.1>
    tion indiquée dans la formule I, sauf que R n'est pas un groupe amino ou amino substitué avec un composé choisi parmi une éthanolamine, une êthanolamine 1-alcoyle substituée et une éthanolamine 2-alcoyle substituée, ou
    <EMI ID=519.1>
    correspondant, ou
    k) on transforme un groupe cétone présent comme substituant
    <EMI ID=520.1> <EMI ID=521.1> <EMI ID=522.1>
    sente pas un groupe nitro et R6 ne représente pas un groupe
    <EMI ID=523.1>
    ou bien
    <EMI ID=524.1>
    désigne un groupe aminophényle, un compose nitro-, cyano-, chloro- ou bromo-substitué, ou bien
    <EMI ID=525.1>
    présente un groupe acylamino à une hydrolyse modérée de
    <EMI ID=526.1>
    représente un groupe amino, ou
    o) on oxyde un composé de formule VII'
    <EMI ID=527.1>
    dans laquelle A représente H
    <EMI ID=528.1>
    sont tels que pour la formule VII, en un composé de formule I, ou bien
    8 <EMI ID=529.1>
    ques, ou
    <EMI ID=530.1>
    logues correspondants de formule I, mais dans laquelle A représente un groupe choisi parmi
    <EMI ID=531.1>
    dans laquelle V représente un atome d'hydrogène ou un groupe
    <EMI ID=532.1>
    et R5 représente un atome d'hydrogène ou un grcupe alcoyle inférieur, sauf que, lorsque A désigne un groupe (f ) dans
    <EMI ID=533.1>
    un groupe nitro substitué, en un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable.
    2.- Procédé selon la revendication l, caractérisé en
    <EMI ID=534.1>
    <EMI ID=535.1>
    choisi parmi un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle inférieur, R2 est choisi parmi un atome d'hydrogène ou un
    <EMI ID=536.1> <EMI ID=537.1>
    substitué, pyridyle et pyridyle mono-substitué, leurs analogues, correspondant à la formule I où A représente le groupe
    <EMI ID=538.1>
    ou leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables et selon lequel on applique les formes de mises en oeuvre du procédé a), b), c), d), 1), o) et p) selon la revendication 1.
    3.- Procédé selon la revendication 1, caractérise en
    <EMI ID=539.1>
    représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle infé-
    <EMI ID=540.1>
    <EMI ID=541.1>
    <EMI ID=542.1>
    atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, et R3 et R5 représentent un acome d'hydrogène.
    4.- Procédé selon la revendication 3, caractérisé en
    <EMI ID=543.1>
    atome d'hydrogène.
    <EMI ID=544.1>
    <EMI ID=545.1>
    6.- Procédé selon l'une des revendications 3 à 5 mais
    <EMI ID=546.1> <EMI ID=547.1>
    quelconque des exemples 1 à 62 donnés plus haut.
    12.- Composition présentant des propriétés de décontractant musculaire, sédatives et anti-convulsions, contenant un composa de formule I selon la revendication 1, ou un de ses analogues tel que défini dans la revendication
    1, ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable d'un tel composé, et un véhicule pharmaceutique.
    13.- Procédé de fabrication de compositions présentant des propriétés de décontractant musculaire, sédatives et anti-convulsions, caractérisé en ce qu'on mélange un composé
    <EMI ID=548.1>
    tel que défini dans la revendication 1, ou un de ses sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, avec des véhicules non-toxiques, inertes, pharmaceutiquement acceptables, solides ou liquides, couramment utilisés.. dans ces préparations et/ou des excipients.
    <EMI ID=549.1>
    mule générale <EMI ID=550.1> <EMI ID=551.1>
    t '
    R6
    gène ou un groupe alcoyle inférieur, phényle, alcoxy-alcoyle
    <EMI ID=552.1>
    R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur,
    <EMI ID=553.1>
    gène, d'halogène, ou un groupe nitro, cyano, trifluorométhyle, alcoyle inférieur, amino substitué, amino, hydroxy-
    <EMI ID=554.1>
    <EMI ID=555.1>
    <EMI ID=556.1>
    dans lesquelles X représente de l'hydrogène ou un atome de chlore, de brome et d'iode et T représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, leurs analogues, coroù
    <EMI ID=557.1> <EMI ID=558.1> dans laquelle V est un atome d'hydrogène ou un groupe al-
    <EMI ID=559.1>
    pine est ouvert par scission de la double liaison C/N en position 5 ; 6, lorsqu'il est préparé par le procédé suivant la revendication 1 ou 11 ou par un procédé chimique équivalent.
    <EMI ID=560.1>
    en ce qu'ils sont de formule I dans laquelle
    <EMI ID=561.1>
    représente
    <EMI ID=562.1>
    A, reprisent
    <EMI ID=563.1>
    <EMI ID=564.1>
    <EMI ID=565.1>
    <EMI ID=566.1>
    parmi un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur,
    <EMI ID=567.1>
    <EMI ID=568.1>
    cyano, trifluorométhyle, alcoyle inférieur, amino, amino substitué, hydroxy-alcoyle inférieur ou alcanoyle inférieur,
    <EMI ID=569.1>
    di-substitu&#65533;, pyridyle ou pyridyle mono-substitué, leurs analogues correspondant à la formule I, mais dans laquelle A représente le groupe
    <EMI ID=570.1>
    et Ils est un atome d'hydrogène et leurs sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables, lorsqu'ils sont préparas par le procédé suivant la revendication 2 ou par un procédé équivalent.
    16.- Composés selon la revendication 14, caractérisés en ce qu'ils sont des composés de formule I dans laquelle
    <EMI ID=571.1>
    <EMI ID=572.1>
    <EMI ID=573.1>
    <EMI ID=574.1>
    par le procède suivant la revendication 3 ou un procédé équivalent.
    17.- Composés suivant la revendication 16, caractérisés
    <EMI ID=575.1>
    est un atome d'hydrogène, lorsqu'ils sont prépares par le procédé suivant la revendication 4 ou un procédé équivalent.
    <EMI ID=576.1>
    sont préparés par le procédé suivant la revendication 5 ou par un procède équivalent. 19.- Composés correspondant à ceux de l'une des reven-
    <EMI ID=577.1>
    groupe alcoyle inférieur, lorsqu'ils sont préparés par le procède suivant la revendication 6 ou par un procédé équivalent.
    <2>0.- Composés selon la revendication 19, caractérisés en ce que R5 est un groupe méthyle, lorsqu'ils sont préparés
    <EMI ID=578.1>
    équivalent.
    <EMI ID=579.1>
    sont préparés par le procédé suivant la revendication 8 ou par un procédé équivalent.
    <EMI ID=580.1>
    sont préparés par le procédé suivant la revendication 9 ou par un procédé équivalent.
    23.- 2-chloro-13a-(2-fluorophényl)-12,13a-dihydro-6-
    <EMI ID=581.1>
    diazépine, lorsqu'elle est préparée par le procédé suivant la revendication 1C ou par un procédé équivalent.
    24.- Composé de formule générale: <EMI ID=582.1> .dans laquelle A représente - <EMI ID=583.1> <EMI ID=584.1>
    <EMI ID=585.1>
    ou alcoyle inférieur, R, est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe nitro, cyano, trifluorométhyle, alcoyle inférieur, amino substitué, amino, hydroxy-alcoyle infé-
    <EMI ID=586.1>
    <EMI ID=587.1>
    <EMI ID=588.1>
    <EMI ID=589.1>
    dans lesquelles X représente de l'hydrogène ou un atome de chlore, de brome ou d'iode et T représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur.
    25.- Composé selon la revendication 24 de formule
    <EMI ID=590.1>
    dans laquelle A représente -C=N et R3 est choisi dans
    y
    R6
    le groupe forme par l'hydrogène et les groupes alcoyle in-
    <EMI ID=591.1> <EMI ID=592.1>
    <EMI ID=593.1>
    <EMI ID=594.1>
    <EMI ID=595.1>
    est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur,
    <EMI ID=596.1>
    <EMI ID=597.1>
    <EMI ID=598.1>
    <EMI ID=599.1>
    <EMI ID=600.1>
    gène ou un groupe alcoyle .inférieur. <EMI ID=601.1>
    .1 <EMI ID=602.1> dans laquelle A représente
    <EMI ID=603.1>
    <EMI ID=604.1>
    groupe formé par l'hydrogène et les groupes alcoyle inférieurs, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur,
    <EMI ID=605.1>
    un atome d'hydrogène, un groupe alcoyle inférieur, amino, amino substitué, alcanoyle ou hydroxy-alcoyle inférieur, et R6 est un groupe ph&#65533;nyle, phényle mono- ou di-substi tué, pyridyle ou pyridyle mono-substitué.
    2S.- Composés de formule
    <EMI ID=606.1>
    dans laquelle A représente -
    <EMI ID=607.1>
    R1 est un atome d'hydro-
    gène, un groupe alcoyle inférieur, phényle, alcoxy-alcoyle
    <EMI ID=608.1>
    <EMI ID=609.1>
    choisi dans le groupe formé par l'hydrogène et les groupes
    <EMI ID=610.1> <EMI ID=611.1>
    phényle di-substitué,pyridyle ou pyridyle mono-substitué et
    <EMI ID=612.1>
    <EMI ID=613.1>
    dans laquelle X représente de l'hydrogène ou un atome de chlore, de brome ou d'iode et T représente un atome dthydrogène ou un groupe alcoyle inférieur.
    <EMI ID=614.1> <EMI ID=615.1> <EMI ID=616.1>
    dans laquelle A représente
    <EMI ID=617.1>
    <EMI ID=618.1>
    <EMI ID=619.1>
    groupe formé par l'hydrogène et les groupes alcoyle inférieurs;
    <EMI ID=620.1>
    <EMI ID=621.1>
    <EMI ID=622.1>
    groupe phényle, phényle mono-substitué, phényle di-substitué, pyridyle ou pyridyle mono-substitué. 30.- Composé de formule
    <EMI ID=623.1>
    <EMI ID=624.1>
    coyle inférieur, phényle, alcoxy-alcoyle inférieur, phényle substitué, pyridyle ou aralcoyle, R2 est un atome d'hydrogène
    <EMI ID=625.1>
    <EMI ID=626.1>
    d'halogène, un groupe cyano, trifluorométhyle, alcoyle inférieur, hydroxy- alcoyle inférieur, ou alcanoyle inférieur,
    <EMI ID=627.1>
    substituc, pyridyle ou pyridyle mono-substitué, mais n'est pas nitro substitué, R7 représente un groupe hydroxyle, acyle
    <EMI ID=628.1>
    parmi
    <EMI ID=629.1>
    dans lesquelles X représente de l'hydrogène ou un atome ae chlore, de brome ou d'iode et T représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, ainsi que les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. 31.- Composé de formule
    <EMI ID=630.1>
    <EMI ID=631.1>
    <EMI ID=632.1>
    phényle substitua, pyridyle ou aralcoyle, R2 est un atome
    <EMI ID=633.1>
    <EMI ID=634.1>
    <EMI ID=635.1>
    choisi parmi un atome d'halogène et un sulfonate d'alcoyle
    ou d'aryle,
    <EMI ID=636.1>
    est choisi parmi
    <EMI ID=637.1>
    dans lesquelles X représente de l'hydrogène ou un atome de chlore, de brome ou d'iode et T représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur.
    32.- Composé selon la revendication 31, caractérisé en ce que X représente un atome de brome. <EMI ID=638.1>
    générale
    <EMI ID=639.1>
    dans laquelle A représentée
    <EMI ID=640.1>
    <EMI ID=641.1>
    <EMI ID=642.1>
    inférieur, amino-phényle substitua, pyridyle ou aralcoyle, R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, R3 est choisi dans le groupe formé par l 'hydrogène et les groupes alcoyle inférieurs, R5 représente de l'hydrogène ou un groupe alcanoyloxy ou hydroxyle, 11.4 est un atome d'hydro-
    <EMI ID=643.1>
    le, alcoyle inférieur, amino substitue, amino, hydroxy-alcoyle
    <EMI ID=644.1>
    <EMI ID=645.1>
    <EMI ID=646.1>
    dans lesquelles X représente de l'hydrogène ou un atome de chlore, de brome et d'iode et T représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur, leurs analogues, corres- <EMI ID=647.1>
    <EMI ID=648.1>
    dans laquelle V est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieure 2 !) répond à la formule (a), (b) ou <EMI ID=649.1>
    et R6 n'est pas nitro substitué et les sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables de ces composés
    <EMI ID=650.1>
    structure dans laquelle le cycle diazépine est ouvert par
    <EMI ID=651.1>
    <EMI ID=652.1>
    <EMI ID=653.1>
    représente
    <EMI ID=654.1>
    /
    <EMI ID=655.1>
    <EMI ID=656.1>
    <EMI ID=657.1>
    drogène ou un groupe alcoyle inférieur, R5 est de l'hydrogène
    <EMI ID=658.1>
    drogène, d'halogène, un groupe nitro, cyano, trifluorométhyle, alcoyle inférieur, amino, amino substitué, hydroxyalcoyle inférieur ou alcanoyle inférieur, et R6 est un groupe phényle, phényle mono-substitué, phényle di-substitué, pyri-dyle ou pyridyle mono-substitué: leurs analogues correspondant à la formule I, mais dans laquelle A représente le groupe
    <EMI ID=659.1>
    <EMI ID=660.1>
    des acides pharmaceutiquement acceptables.
    35.- Composés suivant la revendication 33, caractérisés
    <EMI ID=661.1>
    est un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur,
    <EMI ID=662.1>
    <EMI ID=663.1>
    d'azote ou d'halogène, R6 représente un groupe phényle, ou un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe phényle substitué par un groupe alcoyle inférieur, R2 est un atome
    <EMI ID=664.1>
    de l'hydrogène.
    36.- Composés suivant la revendication 35, caractérisés
    <EMI ID=665.1>
    est un atome d'hydrogène.
    37.- Composés suivant l'une ou l'autre des revendica-
    <EMI ID=666.1>
    groupe 8-halogéno et R6 représente un groupe 2-haLogénophényle.
    <EMI ID=667.1>
    <EMI ID=668.1>
    alcoyle inférieur.
    39.- Composés suivant la revendication 38, caractérisés
    <EMI ID=669.1> <EMI ID=670.1>
    que défini dans la revendication 1.
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2813549A1 (de) * 1977-04-04 1978-10-05 Hoffmann La Roche Imidazodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel
JPS57123171A (en) * 1980-12-20 1982-07-31 Kali Chemie Pharma Gmbh 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine, manufacture and analgesic containing same
CN103804384A (zh) * 2014-01-27 2014-05-21 李宏 苯并二氮杂卓类化合物的制备方法

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JPS57123171A (en) * 1980-12-20 1982-07-31 Kali Chemie Pharma Gmbh 2-acylaminomethyl-1,4-benzodiazepine, manufacture and analgesic containing same
CN103804384A (zh) * 2014-01-27 2014-05-21 李宏 苯并二氮杂卓类化合物的制备方法

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