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Nouvelle utilisation de composés agonistes ss3-adrénergiqucs.
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La présente invention se rapporte à l'utilisation de composés agonistes padrénergiques pour la préparation de médicaments capables d'induire la libération de l'hormone GLP-1, de l'anglais"glucagon-like peptide".
L'honnone GLP-1 est une molécule endogène qui a été récemment découverte et dont l'activité règle plusieurs mécanismes, comme décrit par Jens Juui Hoist, Gastroenterology, 1994, 107 : 1848-1855.
La recherche de composés actifs oralement, capables d'augmenter les taux de GLP-1, est souhaitée par cet auteur.
Il est connu que l'isoprotérenol, composé ssl et ss2-agoniste, provoque la libération de GLP-1 (P. Plaisancie et al., Endocrinology, 1994, 135(5): 2398-2403).
11 a été maintenant trouvé que les composés 63-agonistes sont en mesure de stimuler la libération de GLP-1 chez les mammifères, notamment chez l'homme.
La présente invention concerne donc l'utilisation de composés agonistes ss3adrénergiques pour la préparation de médicaments aptes à augmenter les taux de GLP-1.
Des composés agonistes des récepteurs ss3 (ou ss-atypiques) sont décrits par exemple dans EP 6735, 21636, 23385, 25331, 28105, 29320, 40000,40915, 51917, 52963,61907, 63004,66351, 68669,70133, 70134, 82665, 89154, 91749, 94595.
95827,99707, 101069, 102213, 139921, 140243,140359, 142102,146392, 164700, 170121, 170135, 171519, 171702, 182533,185814, 196849,198412, 210849, 211721, 233686, 236624, 254532, 254856, 262785, 300290,303546, 328251, 345591, 383686. 386603. 386920,436435, 455006,500443, 565317,608568, 611003 ; GB 2133986 : WO 84/00956, 84/03278, 84/04091,90/13535, 92/18461 ; US 4,391, 826 ; US 4, 585. 796 ; US 5, 321, 036 ; DE 900983 ; JP 86-145148.
Des composés 53-agonistes particulièrement avantageux sont indiqués ci-après : - N-[2-(4-carbomethoxyméthoxyphényl)-1-méthyléthyl]-2-hydroxy-2-(3- chlorophényl) éthanamine (BRL 35135) ;
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- N- [2- (4-carboxyméthoxyphényl)-l-méthyléthyl]-2-hydroxy-2- (3-chloro- phényl) éthanamine (BRL 37344) ; - DL-thréo-3-(3,4-dihydroxyphényl)-N-[3-(4-fluorophényl)propyl]sérine- pyrrolidine amide (SM 11044) ; - 5, 6,7, 8-tétrahydro-7- [ (2-hydroxy-2-phényléthyl) amino]-2-naphthalénol ; - 2-[(7-éthoxycarbonylméthoxy-1, 2,3, 4-tétrahydronaphth- 2-yl) amino) -1-[3- chlorophényl] éthanol ; - 7-[[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]amino]-5, 6,7, 8-tétrahydro-2- naphtalénol ;
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- N- [ (2S)-7-éthoxycarbonylméthoxy-l, 2, 3, 4-tétrahydronaphth-2-yl]-(2R)-2- (3-chlorophényl)-2-hydroxyéthanamine (SR 58611) et ses sels, notamment le chlorhydrate ; - acide {7- [2- (3-chlorophényl)-2-hydroxyéthylamino]-5, 6,7, 8-tétrahydro- naphtalèn- 2-yloxy} acétique ;
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- acide { (7S)-7- [ (2R)-2- (3-chlorophényl)-2-hydroxyéthylamino]-5, 6, 7, 8tétrahydronaphtalèn-2-yloxy} acétique ; - chlorhydrate de N-[ (6-hydroxy-l, 2, 3. 4-tétrahydronapht- (2R) -2-yl) méthyl]- (2R)-2-hydroxy-2- (3-chlorophényl) éthanamine ; - chlorhydrate de N -[ (7 -méthoxy-l, 2, 3, 4-tétrahydronapht- (2R)-2-yt) méthyt]- (2R)-2-hydroxy-2- (3-chlorophényt) éthanamine ;
- acide (R)-5- [2- [ [2- (3-chtorophényl)-2-hydroxyéthyl] amino] propyl] l, 3benzodioxole-2, 2-dicarboxylique (CL 316243) et son sel disodique ; - ester diméthylique de l'acide (R)-5- [2- [ [2- (3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl] t amino] propyl] l, 3-benzodioxole-2,2-dicarboxylique ; - ester diéthylique de l'acide (R,R)-5-[2-[[2-(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]- amino]propyl]1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylique ; - ester diisopropylique de l'acide (R,R)-5-[2-[[2-(3-chlorophényl)-2-
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hydroxyëthyt] ammo] propyt] l, 3-benzodioxote-2, 2-dicarboxyiique ; - acide (R)-5- [2- [ [2- (3-chlorophényl)-2-hydroxyéthyl] amino] propyl] 1, 3- benzodioxole-2,2-dicarboxylique ; le composé SR 58611 étant particulièrement préféré.
Au cours d'une étude en double aveugle contre placébo, des doses uniques d'un composé pu-agoniste représentatif, le SR 58611, Ha ont été administrées à des volontaires sams. Outre l'effet du produit sur la vidange gastrique d'un repas mixte radiomarqué, des prises de sang ont été effectuées à des temps prédéterminés par rapport au repas pour mesurer l'effet du produit sur la production et la sécrétion de GLP-l.
L'analyse des résultats a comparé les taux observés après le repas par rapport à ceux observés au moment de la prise de repas.
Les taux sanguins de glucose et d'insuline ont été également évalués.
L'exemple qui suit illustre l'invention.
EXEMPLE 1
Douze volontaires sains mâles (âge 23-25 ans) ont été recrutés pour un essai en double-aveugle randomisé qui comprend un traitement d'un jour avec des doses de placébo, 40 mg et 240 mg d'un composé 3-agoniste représentatif, le SR 58611, Ha.
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Un repas est donné 40 minutes après l'administration de SR 58611, HCI ou du placébo.
Des prélèvements de sang sont faits juste avant l'administration de médicament, juste avant le repas ainsi que 20 minutes, 40 minutes, 60 minutes et 120 minutes après le repas.
Les échantillons de 10 ml de sang sont prélevés dans des éprouvettes sous vide de type Vacutainere contenant du lithium-héparine et 0,5 ml de Trasyloi Bayer (aprotinine, un inhibiteur de la kallikréinc). Les échantillons sont centrifugés dans les 15 minutes suivantes et le plasma est maintenu à la température de-20*C jusqu'à l'analyse.
L'hormone GLP-1 augmente de manière significative pour toutes les mesures faites après le repas chez tous les sujets traités (placébo et ss3-agoniste), mais chez les sujets traités avec le composé SR 58611, HCI selon l'invention, on observe une augmentation post-prandiale significative de GLP-1 beaucoup plus importante que chez les sujets traités avec placébo.
Ces résultats montrent que les composés ss3-agonistes provoquent une augmentation des taux sanguins de GLP-1.
Dans l'évaluation des taux sanguins d'insuline et de glucose, il a été observé que : - l'aire sous la courbe relative à l'insuline est supérieure chez les sujets traités avec le composé pu-agoniste représentatif par rapport aux sujets traités avec placebo et - l'aire sous la courbe relative au glucose est inférieure chez les sujets traités avec le composé 03-agoniste représentatif par rapport aux sujets traités avec placébo.
Compte-tenu des résultats obtenus, les composés -agonistes peuvent bien être employés dans la préparation de médicaments destinés au traitement et/ou à la prophylaxie des états pathologiques où l'augmentation des taux de l'hormone GLP-1 peut être considérée comme bénéfique.
Ces médicaments sont par exemple indiqués dans le traitement et/ou la prophylaxie des altérations de la glycémie, pour stimuler la sécrétion d'insuline, ou pour inhiber la gluconéogénèse par l'inhibition de la sécrétion du glucagon.
Lesdits médicaments peuvent également être indiqués dans les troubles de la sécrétion et de la motilité gastrointestinale notamment dans les altérations de la vidange et de la sécrétion gastrique.
Selon un aspect préféré, la présente invention concerne l'utilisation de la N- [ (2S)-7-éthoxycarbonylméthoxy-l, 2, 3, 4-tétrahydronaphth-2-yl]- (2R)-2- (3- chlorophényl) -2-hydroxyéthanamine (SR 58611) ou d'un de ses sels pour la préparation de médicaments aptes à augmenter les taux de l'hormone GLP-1.
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Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne une méthode pour augmenter les taux de l'hormone GLP-1 qui prévoit l'administration à un mammifère, notamment à l'être humain, d'un composé agoniste du récepteur ss3-adrénergique.
Pour l'administration en tant que médicaments les composés ss3-agonistes, seuls ou en association avec d'autres principes actifs opportuns, sont formulés en compositions pharmaceutiques.
Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, le principe actif peut être administré sous formes unitaires d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour le traitement des susdites affections. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés éventuellement sécables, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire ou intraveineuse et les formes d'administration rectale.
Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange l'ingrédient actif principal avec un véhicule pharmaceutique tel que la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose ou d'autres matières appropriées ou encore on peut les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif.
On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures.
Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir peut contenir l'ingrédient actif conjointement avec un édulcorant, calorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié.
Les poudres ou les granules dispersâtes dans l'eau peuvent contenir l'ingrédient actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinyipyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût.
Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols.
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Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines ou des solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol.
Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs.
Dans les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, le principe actif peut être aussi sous forme de complexe d'inclusion dans des cyclodextrines, leurs éthers ou leurs esters.
La dose par jour chez l'homme varie selon la puissance du composé, les caractéristiques du sujet et la gravité des affections à traiter. Généralement la dose est comprise entre 0,01 et 30 mg par kg de poids du corps, de préférence entre 0,01 et 10 mg par kg de poids du corps. notamment entre 0,1 et 5 mg par kg de poids du corps.
Cette dose peut être éventuellement subdivisée pendant la journée en 2,3 ou 4 administrations. De préférence le principe actif est formulé en unités de dosage contenant de 0,1 à 400 mg, et préférablement de 0,5 à 100 mg de principe actif en combinaison avec un support pharmaceutique.
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New use of ss3-adrenergic agonist compounds.
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The present invention relates to the use of padrenergic agonist compounds for the preparation of medicaments capable of inducing the release of the hormone GLP-1, from the English term "glucagon-like peptide".
The hormone GLP-1 is an endogenous molecule which was recently discovered and whose activity regulates several mechanisms, as described by Jens Juui Hoist, Gastroenterology, 1994, 107: 1848-1855.
The search for orally active compounds capable of increasing the levels of GLP-1 is desired by this author.
It is known that isoproterenol, compound ssl and ss2-agonist, causes the release of GLP-1 (P. Plaisancie et al., Endocrinology, 1994, 135 (5): 2398-2403).
It has now been found that the 63-agonist compounds are able to stimulate the release of GLP-1 in mammals, in particular in humans.
The present invention therefore relates to the use of ss3adrenergic agonist compounds for the preparation of medicaments capable of increasing the levels of GLP-1.
Compounds agonists of ss3 receptors (or ss-atypical) are described for example in EP 6735, 21636, 23385, 25331, 28105, 29320, 40000,40915, 51917, 52963,61907, 63004,66351, 68669,70133, 70134, 82665, 89154, 91749, 94595.
95827.99707, 101069, 102213, 139921, 140243,140359, 142102,146392, 164700, 170121, 170135, 171519, 171702, 182533,185814, 196849,198412, 210849, 211721, 233686, 236624, 254532, 254856, 262785 300290.303546, 328251, 345591, 383686. 386603. 386920.436435, 455006,500443, 565317.60608568, 611003; GB 2133986: WO 84/00956, 84/03278, 84 / 04091.90 / 13535, 92/18461; US 4,391,826; US 4,585,796; US 5, 321, 036; DE 900983; JP 86-145148.
Particularly advantageous 53-agonist compounds are indicated below: - N- [2- (4-carbomethoxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (3-chlorophenyl) ethanamine (BRL 35135);
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- N- [2- (4-carboxymethoxyphenyl) -1-methylethyl] -2-hydroxy-2- (3-chlorophenyl) ethanamine (BRL 37344); - DL-threo-3- (3,4-dihydroxyphenyl) -N- [3- (4-fluorophenyl) propyl] serine-pyrrolidine amide (SM 11044); - 5,7,7,8-tetrahydro-7- [(2-hydroxy-2-phenylethyl) amino] -2-naphthalenol; - 2 - [(7-ethoxycarbonylmethoxy-1,2,3,4,4-tetrahydronaphth-2-yl) amino) -1- [3-chlorophenyl] ethanol; - 7 - [[2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] -5,6,7,8-tetrahydro-2-naphthalenol;
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- N- [(2S) -7-ethoxycarbonylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl] - (2R) -2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethanamine (SR 58611) and its salts, especially the hydrochloride; - {7- [2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethylamino] -5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yloxy} acetic acid;
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- {(7S) -7- [(2R) -2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethylamino] -5,6,7,8tetrahydronaphthalen-2-yloxy} acetic acid; - N- [(6-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydronapht- (2R) -2-yl) methyl] - (2R) -2-hydroxy-2- (3-chlorophenyl) ethanamine hydrochloride; - N - [(7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydronapht- (2R) -2-yt) methyt] hydrochloride - (2R) -2-hydroxy-2- (3-chlorophenyt) ethanamine;
- (R) -5- [2- [[2- (3-chtorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] 1,3benzodioxole-2,2,2-dicarboxylic acid (CL 316243) and its disodium salt; - dimethyl ester of (R) -5- [2- [[2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] t amino] propyl] 1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylic acid; - diethyl ester of (R, R) -5- [2 - [[2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] - amino] propyl] 1,3-benzodioxole-2,2-dicarboxylic acid; - diisopropyl ester of (R, R) -5- [2 - [[2- (3-chlorophenyl) -2-
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hydroxyëthyt] ammo] propyt] l, 3-benzodioxote-2, 2-dicarboxyique; - acid (R) -5- [2- [[2- (3-chlorophenyl) -2-hydroxyethyl] amino] propyl] 1, 3-benzodioxole-2,2-dicarboxylic; compound SR 58611 being particularly preferred.
In a double-blind placebo-controlled study, single doses of a representative pu-agonist compound, SR 58611, Ha, were administered to sams volunteers. In addition to the effect of the product on the gastric emptying of a mixed radiolabelled meal, blood samples were taken at predetermined times compared to the meal to measure the effect of the product on the production and secretion of GLP-1.
The analysis of the results compared the rates observed after the meal with those observed at the time of the meal.
Blood glucose and insulin levels were also assessed.
The following example illustrates the invention.
EXAMPLE 1
Twelve healthy male volunteers (age 23-25 years) were recruited for a randomized double-blind trial which includes one day treatment with doses of placebo, 40 mg and 240 mg of a representative 3-agonist compound, SR 58611, Ha.
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A meal is given 40 minutes after administration of SR 58611, HCI or placebo.
Blood samples are taken just before the drug is administered, just before the meal, and 20 minutes, 40 minutes, 60 minutes and 120 minutes after the meal.
The 10 ml samples of blood are taken in Vacutainere type vacuum test tubes containing lithium heparin and 0.5 ml of Trasyloi Bayer (aprotinin, a kallikreinc inhibitor). The samples are centrifuged within 15 minutes and the plasma is maintained at -20 ° C until analysis.
The hormone GLP-1 increases significantly for all the measurements made after the meal in all the subjects treated (placebo and ss3-agonist), but in the subjects treated with the compound SR 58611, HCI according to the invention, it is observed a significant postprandial increase in GLP-1 much greater than in subjects treated with placebo.
These results show that the ss3-agonist compounds cause an increase in blood levels of GLP-1.
In the evaluation of blood insulin and glucose levels, it was observed that: - the area under the curve relating to insulin is greater in the subjects treated with the representative pu-agonist compound compared to the subjects treated with placebo and - the area under the glucose curve is lower in subjects treated with the representative compound 03-agonist compared to subjects treated with placebo.
In view of the results obtained, the agonist compounds may well be used in the preparation of medicaments intended for the treatment and / or prophylaxis of pathological conditions where the increase in the levels of the hormone GLP-1 may be considered to be beneficial .
These drugs are for example indicated in the treatment and / or prophylaxis of alterations in blood sugar, to stimulate the secretion of insulin, or to inhibit gluconeogenesis by inhibiting the secretion of glucagon.
Said medicaments can also be indicated in disorders of gastrointestinal secretion and motility, in particular in alterations in emptying and gastric secretion.
According to a preferred aspect, the present invention relates to the use of N- [(2S) -7-ethoxycarbonylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydronaphth-2-yl] - (2R) -2- (3-chlorophenyl ) -2-hydroxyethanamine (SR 58611) or a salt thereof for the preparation of medicaments capable of increasing the levels of the hormone GLP-1.
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According to another of its aspects, the present invention relates to a method for increasing the levels of the hormone GLP-1 which provides for the administration to a mammal, in particular to humans, of an agonist compound of the ss3-adrenergic receptor .
For administration as medicaments the ss3-agonist compounds, alone or in combination with other suitable active ingredients, are formulated in pharmaceutical compositions.
In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal or rectal administration, the active principle can be administered in unit administration forms, in mixture with conventional pharmaceutical carriers, to the animals and humans for the treatment of the above conditions. Suitable unit administration forms include oral forms such as optionally scored tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, administration forms under -cutaneous, intramuscular or intravenous and forms of rectal administration.
When preparing a solid composition in the form of tablets, the main active ingredient is mixed with a pharmaceutical carrier such as gelatin, starch, lactose, magnesium stearate, talc, gum arabic or the like. The tablets can be coated with sucrose or other suitable materials or they can be treated so that they have a prolonged or delayed activity and that they continuously release a predetermined quantity of active principle.
A preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent and by pouring the mixture obtained into soft or hard capsules.
A preparation in the form of syrup or elixir may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably caloric, methylparaben and propylparaben as antiseptics, as well as a flavoring agent and a suitable color.
Powders or granules dispersed in water may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents or wetting agents, or suspending agents, such as polyvinyipyrrolidone, as well as with sweeteners or correctors taste.
Suppositories are used for rectal administration which are prepared with binders that melt at rectal temperature, for example cocoa butter or polyethylene glycols.
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For parenteral administration, aqueous suspensions, saline solutions or sterile injectable solutions are used which contain pharmacologically compatible dispersing agents and / or wetting agents, for example propylene glycol or butylene glycol.
The active principle can also be formulated in the form of microcapsules, optionally with one or more carriers or additives.
In the pharmaceutical compositions according to the present invention, the active principle can also be in the form of an inclusion complex in cyclodextrins, their ethers or their esters.
The daily dose for humans varies according to the potency of the compound, the characteristics of the subject and the severity of the conditions to be treated. Generally the dose is between 0.01 and 30 mg per kg of body weight, preferably between 0.01 and 10 mg per kg of body weight. especially between 0.1 and 5 mg per kg of body weight.
This dose can possibly be subdivided during the day into 2,3 or 4 administrations. Preferably the active principle is formulated in dosage units containing from 0.1 to 400 mg, and preferably from 0.5 to 100 mg of active principle in combination with a pharmaceutical carrier.