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DERIVES DE L'EPI-EPIBATIDINE
La présente invention se rapporte à des dérivés de l'épi-épibatidine, à leur procédé de préparation et aux compositions pharmaceutiques les renfermant.
Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à des composés de formule générale XVII :
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dans laquelle : R représente un groupe alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, cycloalkyle inférieur, aryle, hétéroaryle, arylalkyle inférieur ou hétéroarylalkyle inférieur, et où lesdits groupes peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs alkyle inférieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, cycloalkyle inférieur, aryle, hétéroaryle, arylalkyle inférieur, hétéroarylalkyle inférieur, hydroxy,
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alcoxy inférieur, phénoxy, halogène, halogénoalkyle inférieur, amino-, amino-mono-ou di-substitué, amido et/ou sulfonamido ;
et R'représente l'hydrogène ou des radicaux alkyle infé- rieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur, cy- cloalkyle inférieur, cycloalkényle inférieur, cy- cloalkynyle inférieur, arylalkyle inférieure, aryle, hétéroaryle, halogénoalkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur ou acyle ; ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables ; elle se rapporte également à leur procédé de préparation et aux compositions pharmaceutiques renfermant ces composés ou sels.
Tous les composés de formule générale XVII sont nouveaux, à l'exception du dérivé dans lequel E est un radical 6-chloro-3-pyridyle et R'est 11 hydrogène. Ce composé connu est l'épi-épibatidine de formule XVIII :
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[D. F. Huang, T. Y. Shen : Tetrahedron Letters 34,4477- 4480 (1993)].
L'art antérieur n'indique aucune propriété pharmacodynamique de l'épi-épibatidine.
La présente invention comprend les aspects suivants : les composés nouveaux de formule générale XVII et leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables ;
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le procédé de préparation des composés de formule XVII et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables ; les compositions pharmaceutiques renfermant, en tant qu'ingrédient actif, un composé de formule générale XVII ou un de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables et le procédé de préparation de ces compositions pharmaceutiques ; l'emploi de ces compositions de formule générale XVII ou de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables pour des traitements analgésiques des mammifères, y compris l'homme ;
l'emploi de ces compositions de formule générale XVII et de leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de compositions pharmaceutiques présentant des effets analgésiques ; et des intermédiaires de formule générale I à V servant à la préparation des composés de formule générale XVII :
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L'expression"inférieur"sert à désigner les groupes comportant 1 à 4 atomes de carbone. Le terme "alkyle inférieur"désigne des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comportant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, et de préférence méthyle).
Le terme "alkényle inférieur"désigne des groupes hydrocarbonés aliphatiques insaturés à chaîne droite ou ramifiée comportant au moins une double liaison et comportant 2 à 4 atomes de carbone (par exemple vinyle, allyle, etc). Le terme"alkynyle inférieur"désigne des groupes hydrocarbonés aliphatiques insaturés à chaîne linéaire ou ramifiée comportant une triple liaison et comportant 2 à 4 atomes de carbone (par exemple propargyle). Le terme"cycloalkyle inférieur"désigne des groupes hydrocarbonés cycliques saturés comportant 3 à 5 atomes de carbone (par exemple cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle).
Le terme"cycloalkényle"désigne des groupes hydrocarbonés cycliques comportant une double liaison et contenant 3 à 7 atomes de carbone (par exemple cyclohexényle). Le terme"cycloalkynyle" désigne des groupes hydrocarbonés cycliques comportant une triple liaison et contenant 3 à 7 atomes de carbone (par exemple cyclohexinyle). Le terme"aryle"désigne des groupements phényle et naphtyle éventuellement substitués.
Le terme"arylalkyle inférieur"désigne des groupes dans lesquels la partie aryle et la partie alkyle répondent aux définitions ci-dessus (par exemple benzyle, ss-phényléthyle). Le terme"hétéroaryle"
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désigne des groupes mono-ou bicycliques hétéroaryliques comportant un ou plusieurs atomes d'oxygène, de soufre et/ou d'azote (par exemple pyridyle, pyrimidyle, pirazinyle, piridazinyle, imidazolyle, thiazolyle, thiényle, furyle, quinonyle, isoquinonyle, etc). Le terme "alkoxy inférieur" désigne des groupes alcoxy à chaîne linéaire ou ramifiée comportant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy et de préférence méthoxy).
Les parties hétéroaryles et alkyles inférieures des groupes hétéroalkyles inférieurs répondent aux définitions ci-dessus. Les groupes "hydroxyalkyles inférieurs"peuvent être linéaires ou ramifiés (par exemple hydroxyméthyle ou 2hydroxyéthyle). Le terme"halogène"désigne le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Les groupes "halogénoalkyles inférieurs"peuvent être à chaîne linéaire ou ramifiée (par exemple chlorométhyle, 2chloroéthyle, 3-iodopropyle, etc). Le groupe amino peut être éventuellement substitué par un ou deux groupes, identiques ou différents, alkyle, alkényle et/ou alkynyle (par exemple méthylamino, éthylamino, diméthylamino, diisopropylamino, etc).
Le groupe"acyle"peut dériver d'un acide carboxylique, aliphatique, aromatique ou hétérocyclique (par exemple acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, pyridylcarbonyle, etc).
Un groupe préféré des composés de formule générale XVII est celui dans lequel E est un groupe pyridyle ou phényle éventuellement halogéné ou substitué par un groupe alcoxy inférieur et R'est un atome d'hydrogène ou un groupe alcanoyle inférieur.
Un groupe particulièrement préféré des composés de formule générale XVII est celui dans lequel R
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représente un radical 6-chloro-3-pyridyle, 4fluorophényle, 4-chlorophényle, 6-méthoxy-3-pyridyle,
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pyridyle, 1, 3-dichlorophényle, 1,3-diméthoxyphényle ou 6-éthoxypyridyle et R'représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle.
Les composés de formule générale XVII sont des analgésiques extrêmement puissants et leur effet est supérieur à celui de la morphine. Les épi-épibatidines de formule XVIII présentent une activité particulièrement élevée.
Les sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables des composés de formule générale XVII peuvent s'obtenir à partir d'acides inorganiques (hydracides tels que acide chlorhydrique ou acide bromhydrique ; ou acide sulfurique, phosphorique ; ou des acides perhalogénés tels que les acides perchloriques, etc), ou les acides carboxyliques (par exemple acide formique, acide acétique, acide propionique, acide glycolique, acide maléique, acide hydroxy-maléique, acide ascorbique, acide citrique, acide malique, acide oxalique, acide salicylique, acide lactique, acide cinnamique, acide benzoïque, acide phénylacétique, acide para-aminobenzoïque, acide parahydroxybenzoïque, acide para-aminosalicylique, etc) ou des acides alkylsulfoniques (tels que acide méthane sulfonique, acide éthane sulfonique),
les acides cycloaliphatiques sulfoniques (tels que l'acide cyclohexylsulfonique), ou les acides arylsulfoniques (tels que l'acide paratoluène sulfonique, acide parabromophénylsulfonique, acide naphtylsulfonique, acide sulfanylique) ou des aminoacides (tels que acide aspartique, acide N-acétylaspartique, N- acétylglutaminique).
Les composés de formule générale XVII sont chiraux et ils peuvent être sous forme de racémates ou d'isomères optiquement actifs.
La présente invention se rapporte au formes racémiques et optiquement actives des composés de formule
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générale XVII, à la préparation de ces composés et aux compositions pharmaceutiques les renfermant.
Selon un aspect de la présente invention, elle se rapporte à des composés nouveaux de formule générale XVII dans lesquels R et R'sont tels que définis cidessus, avec cette restriction que R n'est pas un radical 6-chloro-3-pyridyle lorsque RI est un atome d'hydrogène, et se rapporte aussi aux sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables en dérivant.
Selon un autre aspect de la présente invention, elle se rapporte à un procédé de préparation de tous les composés de formule générale XVII ainsi qu'à leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables qui comporte :
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1 1. a) la cyclisation d'un composé racémique ou optiquement actif de formule générale I, dans lequel L est un groupe partant et R est tel que défini ci-dessus, ou b) la réduction d'un composé racémique ou optiquement actif de formule générale II, dans lequel L et R sont tels que définis ci-dessus, suivi d'une cyclisation du composé de formule générale I ainsi obtenu, et, le cas échéant, alkylation ou acylation d'un composé de formule générale XVII dans laquelle R'est un atome d'hydrogène, et, le cas échéant,
transformation du composé de formule générale XVII en un de ses sels d'addition pharmaceutiquement acceptable ou en le laissant sous forme de composé libre de formule générale XVII à partir d'un de ses sels, et, le cas échéant, en résolvant un dérivé racémique de formule générale XVII en ses isomères optiquement actifs.
Selon le procédé a), on effectue la cyclisation sur un composé de formule générale I. Dans cette formule, L représente un groupe partant, de préférence un groupe
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alkylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, en particulier méthanesulfonyloxy, paratoluènesulfonyloxy, parabromophénylsulfonyloxy. Il est préférable d'utiliser en tant que matière première, des composés de formule générale I dans laquelle L est un groupe méthanesulfonyloxy. On effectue la cyclisation à température élevée, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. Il est préférable d'effectuer la réaction dans un solvant aprotique anhydre.
A cette fin, il est préférable d'utiliser des hydrocarbures halogénés (chlorure de méthylène, chloroforme, chlorobenzène, etc) ou des hydrocarbures aromatiques (par exemple benzène, toluène ou xylène). On peut effectuer la réaction sous atmosphère inerte (par exemple argon). On peut isoler les composés de formule générale XVII ainsi obtenus du mélange réactionnel par des méthodes connues (par exemple refroidissement du mélange réactionnel à la température ambiante, agitation du mélange avec une solution d'hydroxyde alcalin aqueux, séparation des couches, extraction de la phase aqueuse à l'aide d'un solvant organique approprié (par exemple dichlorométhane), lavage, séchage et évaporation des extraits organiques combinés.
On peut purifier le composé de formule générale XVII ainsi obtenu par recristallisation ou par chromatographie sur colonne, si nécessaire.
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1 1 Les matières premières de formule générale peuvent être préparées par réduction d'un composé de formule générale II. On peut effectuer la réaction par hydrogénation catalytique ou en utilisant un agent réducteur chimique.
De préférence, on effectue l'hydrogénation catalytique en présence d'un catalyseur au palladium (par exemple charbon palladié). On peut effectuer l'hydrogénation catalytique dans un solvant polaire (de préférence un alcanol inférieur, par exemple le
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méthanol) en présence d'un acide, à une température comprise entre 0 et 30 C, sous la pression atmosphérique ou sous une légère surpression. Il est préférable d'opérer à température ambiante sous la pression atmosphérique.
On peut isoler le composé de formule générale I ainsi obtenu par élimination du catalyseur par filtration, évaporation du filtrat, dissolution du résidu dans une solution alcaline diluée, extraction à l'aide d'un solvant non miscible à l'eau (par exemple un hydrocarbure chloré, un hydrocarbure aromatique, l'éther, l'acétate d'éthyle, de préférence le dichlorométhane), lavage, séchage, suivis d'une évaporation de la couche organique. On peut purifier le résidu par recristallisation ou chromatographie sur colonne, si nécessaire.
Parmi les méthodes de réduction chimique, on peut citer les méthodes suivantes : réduction de Bechamps, réduction par le zinc dans l'acide acétique glacial, réduction dans l'acide chlorhydrique par le zinc, le fer ou l'étain, ou utilisation de chlorure stanneux II. On peut effectuer cette dernière réduction dans un solvant organique polaire (alcanol inférieur ou tétrahydrofurane). On peut également effectuer la réduction chimique en milieu neutre.
L'utilisation de la méthode au chlorure stanneux II s'est révélée particulièrement préférable. Il est également préférable d'exécuter cette réduction dans un solvant polaire, en particulier dans l'éthanol en tant que milieu réactionnel. On peut effectuer la réduction par le chlorure stanneux II à température élevée, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. On peut isoler le composé de formule générale I par refroidissement du mélange réactionnel, addition de la solution à la température ambiante à un solvant non miscible dans l'eau (par exemple hydrocarbure chloré, de préférence chloroforme) et en
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alcalinisant légèrement la solution.
On isole le produit qui précipite par filtration, on lave à l'aide d'un solvant non miscible à l'eau et on lave les couches organiques combinées, on sèche et on évapore. On peut purifier le composé de formule générale II ainsi obtenu par recristallisation ou chromatographie sur colonne si nécessaire.
On peut alkyler ou acyler un composé de formule générale XVII ainsi obtenu où R'est de l'hydrogène. On peut effectuer l'acylation à l'aide d'un acide carboxylique organique ou d'un acide sulfonique contenant le groupe acyle à introduire ou avec des groupes fonctionnels de celui-ci (halogénures d'acide, anhydrides d'acide, esters, etc). En tant qu 1 halogénures d'acide, on utilise de préférence les chlorures d'acide.
De préférence, on effectue l'acylation par un acide carboxylique ou un acide sulfonique dans un solvant dipolaire aprotique (par exemple diméthylformamide, diméthylsulfoxyde, acétonitrile, etc) en présence d'un agent de condensation. A cette fin, les agents de condensation préférés sont de type carbodiimide (par exemple dicyclohexylcarbodiimide, carboxydiimidazole).
On effectue de préférence l'acylation à une température comprise entre 0 C et 40 C.
On peut effectuer l'acylation par un anhydride d'acide dans un solvant organique approprié, de préférence un solvant aprotique polaire (hydrocarbures aliphatiques halogénés ou hydrocarbures aromatiques tels que benzène, chloroforme, dichlorométhane, etc).
On peut faire varier la température réactionnelle dans de larges limites et il est préférable d'opérer à la température ambiante. On effectue la réaction en présence d'un agent fixant les acides. A cette fin, on peut utiliser des bases inorganiques (par exemple carbonates alcalins tels que carbonate de sodium) ou
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des bases organiques (par exemple pyridine). Certaines bases organiques (par exemple la pyridine) peuvent jouer le rôle à la fois de solvant et d'agent de fixation des acides.
On peut effectuer l'acylation par un halogénure d'acide dans un solvant organique inerte. En tant que milieu réactionnel, on peut utiliser des éthers aliphatiques (par exemple éther diéthylique), des éthers cycliques (par exemple tétrahydrofurane), éventuellement des hydrocarbures aliphatiques halogénés (par exemple chloroforme) ou des hydrocarbures aromatiques (par exemple benzène).
La température réactionnelle peut varier dans de larges limites, mais il est préférable d'opérer à la température ambiante. De préférence, on effectue la réaction en présence d'agent de fixation des acides. A cette fin, on utilise de préférence des bases inorganiques (par exemple carbonate alcalin tel que carbonate de sodium), des bases organiques tertiaires (par exemple triéthylamine, n-méthylmorpholine pyridine). Certaines bases organiques (par exemple la pyridine) peuvent jouer le rôle à la fois de solvant et de fixateur d'acide.
On peut calculer les composés de formule générale XVII dans lesquels RI est un atome d'hydrogène en utilisant des méthodes connues per se. En tant qu'agent alkylant, on peut utiliser par exemple le diméthylsulfate, l'iodure de méthyle, l'iodure d'éthyle, etc. On peut effectuer cette réduction d'alkylation par exemple de préférence en présence d'une base appropriée (hydroxydes, carbonates ou bicarbonates alcalins).
On peut transformer les composés de formule générale XVII en leurs sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables. On peut effectuer la formation du sel d'une manière connue dans un solvant
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organique inerte (par exemple alcanols aliphatiques inférieurs, acétone, acétate d'éthyle, éther, acétonitrile, dioxane ou tétrahydrofurane ou leurs mélanges). On peut opérer en dissolvant le composé de formule générale XVII dans l'un de ses solvants et en acidifiant la solution par l'addition de l'acide correspondant ou d'une de ses solutions formée à partir de ces solutions dans l'un des solvants ci-dessous. Le sel d'addition d'acide précipité peut s'isoler par des méthodes connues (par exemple filtration).
On peut résoudre un composé racémique de formule générale XVII, le cas échéant, et le séparer ainsi en ses isomères optiquement actifs. On peut effectuer la résolution par des méthodes connues per se. Ainsi, on peut opérer en faisant réagir le composé racémique de formule générale XVII avec un acide optiquement actif (par exemple l'acide tartrique di-o, o'-toluyl-tartrique ou l'acide dibenzoyltartrique optiquement actifs), séparation des sels diastéréoisomères ainsi obtenus (par exemple par cristallisation fractionnée) et en libérant le composé actif de formule générale XVII de son sel.
On peut également préparer les composés optiquement actifs de formule générale XVII en soumettant un produit intermédiaire chiral à une résolution et en effectuant les étapes suivantes de synthèse conduisant au produit final recherché de formule générale XVII avec les composé intermédiaires optiquement actifs ainsi obtenus.
On peut de préférence soumettre un nitroalcool racémique de formule générale III à une résolution et utiliser le composé optiquement actif de formule générale III ainsi obtenu dans l'étape suivante de synthèse. De préférence, on sépare le composé racémique de formule générale III en ses isomères optiquement actifs en acylant à l'aide d'un chloroformiate de menthyle
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actif, en séparant les sels diastéréoisomères ainsi formés par cristallisation, et en éliminant le groupe menthyle pour obtenir le composé optiquement actif recherché de formule générale III.
On peut préparer les matières premières de formule générale II de la manière suivante :
L'avantage particulier de la synthèse suivante est qu'en tant que matière première, on part du nitrométhane de formule XII :
EMI13.1
et de la méthylvinylcétone de formule XI :
EMI13.2
qui sont des produits chimiques facilement disponibles dans le commerce.
On fait réagir ces composés pour obtenir la 1nitropentane-4-one de formule X :
EMI13.3
On peut effectuer la réaction selon la méthode décrite par D. E. Bergbreiter et J. J. Lalonde [J. Org.
Chem. 52, 1601-1603 (1987)].
Dans l'étape suivante de la synthèse, on brome le composé de formule X. On effectue la réaction de préférence avec du brome élémentaire dans un alcanol inférieur (avantageusement le méthanol). On effectue la bromation à la température ambiante et on veille à ce que la température réactionnelle ne dépasse pas 40 C. La liaison acétal de type éther formée au cours de la réaction est hydrolysée. On peut isoler la l-bromo-5nitropentane-2-one de formule IX : N02- (CH2) 3-CO-CH2-Br en extrayant la solution aqueuse à l'aide d'un solvant non miscible à l'eau (par exemple hydrocarbure chloré, hydrocarbure aromatique, acétate d'éthyle ou, de préférence, l'éther). On lave d'abord l'extrait à l'aide d'une solution alcaline pour le débarrasser de l'acide et on lave à neutralité à l'eau, sèche puis évapore.
On
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peut purifier les composés de formule IX par chromatographie sur colonne si on le désire.
On fait réagir le composé de formule IX avec une triarylphosphine pour obtenir un sel de phosphonium de formule générale VIII :
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NO- (CH) -CO-CH-P (Ar) 3Br- dans laquelle Ar représente un groupe aryle, de préférence phényle. Il est avantageux d'effectuer la réaction en utilisant la triphénylphosphine. Il est avantageux d'effectuer la réaction dans un solvant aprotique apolaire (de préférence un hydrocarbure aromatique, plus particulièrement le benzène). On opère de préférence en ajoutant une solution de triphénylphosphine dans un solvant aprotique apolaire à une solution de dérivé bromé de formule IX dans le même solvant. On effectue la réaction à une température de 100C à 30 C, de préférence à la température ambiante. Le produit huileux cristallise progressivement au repos.
On peut isoler le produit cristallin de formule VIII par filtration et le purifier par lavage. On transforme ensuite le sel de phosphonium de formule générale VIII en phosphorane de formule VII. Ar représente un groupe aryle, de préférence phényle.
On dissout le sel de phosphonium de formule générale VIII dans un solvant aprotique polaire non miscible dans l'eau (par exemple un hydrocarbure aliphatique tel que dichlorométhane) et on le mélange avec une solution d'hydroxyde alcalin dilué (hydroxyde de sodium ou de potassium) à la température ambiante, sous agitation. On sépare les couches, on lave la phase organique, on sèche et on évapore.
On fait réagir le phosphorane de formule générale VII ainsi obtenu avec un aldéhyde de formule générale VI :
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Pour la préparation de l'épi-épibatidine de formule XVIII, on utilise le 6-chloropyridine-3-aldéhyde (6chloro-nicotine aldéhyde) en tant qu'aldéhyde de formule générale VI. On peut effectuer la réaction dans un solvant aprotique anhydre (de préférence un hydrocarbure aliphatique halogéné tel que dichlorométhane). On peut effectuer la réaction à température élevée, de préférence à la température d'ébullition du mélange réactionnel. On peut opérer de préférence par addition d'une solution de l'aldéhyde de formule générale VI dans un solvant aprotique anhydre à une solution de phosphorane de formule générale VII en solution dans le même solvant.
De préférence, on traite le mélange réactionnel par refroidissement, lavage, séchage et évaporation. On peut purifier l'oléfine de formule générale V par recristallisation ou chromatographie sur colonne.
On peut préparer le 5-chloro-nicotine-aldéhyde de formule générale VI utilisé pour la synthèse de l'épi- épibatidine à partir de l'acide 6-chloro-nicotinique facilement disponible dans le commerce, en utilisant une méthode connue [F. E. Ziegler et J. G. Sweeny : Tetrahedron Letters 1097-1110 (1969)]. On effectue une cyclisation de l'oléfine de formule générale V ainsi obtenue. La fermeture du cycle peut s'effectuer dans un solvant organique aprotique anhydre. On utilise de préférence, en tant que milieu réactionnel, des éthers cycliques (par exemple tétrahydrofurane). De préférence, on effectue la réaction en présence d'une base, en particulier du fluorure de potassium fixé sur un support d'oxyde d'aluminium basique [D. E.
Bergbreiter, J. J. Lalonde : J. Org. Chem. 52, 1601-1603 (1987)]. On peut effectuer la cyclisation à la tem-
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pérature ambiante. On peut purifier le composé de formule générale IV ainsi obtenu par recristallisation ou chromatographie sur colonne, le cas échéant.
On effectue la réduction de la nitrocétone de formule IV ainsi obtenue en un composé de formule générale III. On peut effectuer la réduction avec un hydrure métallique complexe, de préférence le borohydrure de sodium ou le L-sélectride. On opère de préférence avec le borohydrure de sodium.
La réduction par le borohydrure de sodium peut être effectuée de préférence dans un alcanol inférieur (avantageusement l'éthanol) sous refroidissement, de préférence à une température de l'ordre de 0OC. Quand la réaction est achevée, on élimine l'excès d'agent réducteur par décomposition à l'aide d'un solvant contenant un groupe oxo (par exemple l'acétone, puis on élimine le solvant et on isole de préférence le dérivé hydroxy de formule générale III de la manière suivante : on dissout le résidu de l'évaporation dans un solvant non miscible à l'eau (par exemple un hydrocarbure halogéné, un hydrocarbure aromatique, de l'éther, de l'acétate d'éthyle, de préférence le chloroforme), on lave, on sèche et on évapore la phase organique.
On peut purifier le composé de formule générale III ainsi obtenu par recristallisation ou chromatographie, le cas échéant.
Dans l'étape suivante, on introduit un groupe partant L dans le nitro-alcool de formule générale III pour obtenir un composé de formule générale II. On effectue de préférence la réaction en faisant réagir le composé de formule générale III avec l'halogénure de sulfonyle approprié, de préférence le chlorure de méthanesulfonyle. On utilise de préférence un excès d'agent d'acylation. On peut effectuer la réaction dans un solvant aprotique apolaire, par exemple un hydrocarbure halogéné tel que dichlorométhane ou
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chloroforme) en présence d'une base (par exemple pyridine). On peut opérer de préférence en effectuant la réaction dans un mélange de dichlorométhane et de pyridine. De préférence, on effectue la réaction à la température ambiante.
On peut isoler le composé de formule générale II de préférence de la manière suivante : on évapore le mélange réactionnel, on dissout le résidu dans un solvant organique non soluble dans l'eau (par exemple hydrocarbures halogénés, hydrocarbures aromatiques, éther, acétate d'éthyle, de préférence du chloroforme). On extrait la solution organique à l'aide d'une base inorganique (par exemple un carbonate alcalin), on extrait la couche aqueuse à l'aide du même solvant organique non miscible ci-dessus, on réunit les couches organiques, on sèche et on évapore. On peut purifier les composés de formule générale II ainsi obtenus par cristallisation ou chromatographie sur colonne le cas échéant.
Selon un autre aspect, la présente invention se rapporte aux nouveaux intermédiaires de formule générale I, II, III, IV et V.
On a constaté avec surprise que les composés de formule générale XVII présentent une activité analgésique particulièrement remarquable. Nos constatations indiquent que l'analgésie induite par des composés de formule générale XVII n'est pas médiatée par l'agoniste du récepteur opioïde.
On a évalué l'activité biologique des composés de formule générale XVII de la manière suivante :
La toxicité des composés de formule générale XVII est extrêmement faible. Ainsi, l'épi-épibatidine de formule XVIII ne tue pas les souris par administration sous-cutanée à des doses de 5 mg/kg sur 24 heures.
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Test de la plaque chauffante sur la souris Méthode
On utilise une méthode de Eddy et col. (1953) modifiée, Eddy N. B, Leimback D. : Synthetic analgesics II.
Dithienylbutenyl and dithienylbutylamines. J.
Pharmacol. Exp. Ther. 107, 385-393 (1953). On dépose des souris mâles de souche NMRI (20 à 25 g de poids du corps) sur une plaque chauffante (56, 00, 5 C) et on mesure le temps écoulé jusqu'à ce que les animaux se lèchent les pattes antérieures. On administre les composés par voie sous-cutanée et 15,30, 45 et 60 minutes plus tard, on mesure de nouveau le temps de réaction. On considère que la réponse des animaux est positive si la durée écoulée avant la réaction est 2,5 fois plus longue que celle des témoins. Les résultats sont consignés dans le tableau 1.
Tableau 1
EMI18.1
<tb>
<tb> Composé <SEP> testé <SEP> ED50
<tb> Ex. <SEP> n <SEP> mq <SEP> ! <SEP> kq <SEP> s. <SEP> c.
<tb>
9 <SEP> 0,7
<tb> 36-10
<tb> 29 <SEP> 3,1
<tb> 15 <SEP> 2,1
<tb> 22 <SEP> 6,3
<tb> 45 <SEP> 1,8
<tb> 51 <SEP> 2,9
<tb> 52 <SEP> 3,5
<tb> Morphine <SEP> HCl <SEP> 2,7
<tb> Codéine <SEP> HCl <SEP> 9,4
<tb>
Il s'avère que les molécules sont plus puissantes que la codéine et que leur activité analgésique est aussi puissante que celle de la morphine. La puissance
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analgésique de l'épi-épibatidine (exemple 9) est quatre fois plus forte que celle de la morphine dans ce test.
Test des contorsions de douleur induites Dar l'acide acétique chez la souris Méthode
On traite des groupes de douze souris pesant 20 à 25 g à l'aide d'une solution à 0, 75% (volume/volume) d'acide acétique dans un volume de 20 ml/kg que l'on administre par voie intrapéritonéale selon la méthode de Koster R., Anderson M., de Beer E. J. : Acetic acid for analgesic screening, Fed. Proc. 18,412 (1959).
Entre 5 et 10 minutes après l'administration de l'acide acétique, on dénombre le nombre total de réaction de contorsions typiques et on les exprime en pourcentage d'inhibition par rapport au témoin. On administre les composés testés par voie sous-cutanée après une période de prétraitement de 30 minutes. On effectue une évaluation statistique par le test de Student et on détermine les valeurs ID50 en portant le logarithme de la dose en fonction du pourcentage de réponse par rapport aux animaux traités uniquement par le véhicule.
On administre 10 mg/kg de poids du corps, par voie sous-cutanée, de Naloxone 15 minutes avant le traitement par le médicament. Les résultats sont consignés dans le tableau 2.
Tableau 2
EMI19.1
<tb>
<tb> ID50 <SEP> mq/kq <SEP> s. <SEP> c.
<tb>
Composé <SEP> testé <SEP> Sans <SEP> Prétraitement
<tb> Ex. <SEP> nO <SEP> traitement <SEP> 10 <SEP> mq/kq <SEP> naloxone <SEP> s. <SEP> c.
<tb>
9 <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 3, <SEP> 2
<tb> Morphine <SEP> HCl <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 46, <SEP> 8
<tb> Codéïne <SEP> HCl <SEP> 9, <SEP> 9 <SEP> 45, <SEP> 4
<tb>
Chez les souris prétraitées par un antagoniste d'opiacée qu'est le Naloxone (10 mg/kg s. c.) pendant 15
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minutes, les valeurs d'IDen de la morphine et de la co- déïne d'antinoception augmentent d'un facteur de 80 et 5, respectivement. Par contre, la Naloxone est inactive en tant qu'agent neutralisant des composés de l'exemple 9 testés comme anti-douleur. Ces résultats suggèrent que l'analgésie induite par les composés n'est pas médiatée par l'agoniste du récepteur opiacé.
Selon un autre aspect, la présente invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant qu'ingrédient actif, un composé de formule générale XVII ou un de ses sels d'addition acide pharmaceutiquement acceptables, en mélange avec des supports inertes solides ou liquides appropriés et/ou des agents auxiliaires. On peut préparer les compositions pharmaceutiques en utilisant des méthodes de l'industrie pharmaceutiques connues per se.
On peut administrer les compositions pharmaceutiques selon la présente invention par voie orale ou parentérale. De préférence, les compositions administrables par voie orale sont des comprimés, capsules, dragées, pilules, etc. De préférence, les compositions administrables par voie parentérale sont des solutions injectables. Ces compositions pharmaceutiques selon la présente invention renferment des supports pharmaceutiques classiques et/ou des agents auxiliaires. Les compositions par voie orale peuvent renfermer par exemple du carbonate de calcium, du stéarate de magnésium, du talc, de l'amidon, etc, en tant que support. Les solutions injectables peuvent renfermer de l'eau en tant que solvant mais on peut également utiliser une solution isotonique de chlorure de sodium.
Les compositions pharmaceutiques peuvent comporter également des adjuvants classiques (par exemple agents mouillants, émulsifiants, agents de suspension, agents stabilisants, sels pour modifier la pression osmotique, des tampons, etc).
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La dose journalière des composés de la formule générale XVII peut varier dans de larges limites et elle est toujours déterminée par le médecin traitant en fonction des considérations particulières relatives au traitement donné, au cas par cas. En général, la dose journalière est comprise entre environ 0,5 mg et 50 mg.
En général, la dose administrée par voie parentérale est comprise entre 0,1 mg et 10 mg. Les doses ci-dessus sont données pour un poids du corps de 70 kg.
Les composés de formule générale XVII présentent également une action importante sur le système nerveux central.
Selon un autre aspect, la présente invention se rapporte à l'utilisation du composé de formule générale XVII ou de ses sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de compositions pharmaceutiques analgésiques.
Selon un autre aspect, la présente invention se rapporte également à un procédé de traitement analgésique des mammifères qui comporte l'administration d'une quantité analgésiquement active, nécessaire pour un tel traitement, à un individu, d'une composition de formule XVII ou d'un de ses sels d'acide pharmaceutiquement acceptables.
D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture des exemples suivants donnés à titre illustratif et non limitatif.
EXEMPLE 1 l-bromo-5-nitropentane-2-one
On dissout 80,0 g (0,61 mole) de l-nitropentane-4- one dans 250 ml de méthanol anhydre et on ajoute rapidement 31,5 g (0,61 mole) de brome tout en refroidissant dans de la glace. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures supplémentaires à une vitesse telle que la température interne ne dépasse pas 400C. On ajoute 250 ml d'eau au mélange réactionnel et
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on poursuit l'agitation du mélange réactionnel à la température ambiante pendant une quinzaine d'heures.
Ensuite, on extrait la solution trois fois à l'aide de 3 portions de 300 ml d'éther, on lave la solution éthérée à l'aide d'une solution de carbonate de sodium à 10% jusqu'à ce qu'elle soit débarrassée de l'acide et on la lave à trois reprises à l'aide de 3 portions de 200 ml d'eau et 200 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur chlorure de calcium et on évapore. On chromatographie le résidu sec sur une colonne de silice et on élue à l'aide d'un mélange 3/1 de n-hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 70,4 g du produit recherché sous la forme d'un liquide jaune pâle, rendement : 55%. Rf = 0,30. IR (film) : 2950,1720, 640 cm-'.
EXEMPLE 2 Bromure de (5-nitropentane-2-one} -triohénvlphosphonium
On dissout 10,25 g (0,048 mole) du dérivé bromé préparé selon l'exemple 1 dans 30 ml de benzène anhydre, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 14,09 g (0,0537 mole) de triphénylphosphine et 50 ml de benzène anhydre. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 48 heures, après quoi le précipité huileux devient cristallin. On filtre le sel ayant précipité et on le lave à l'aide de n-hexane. On obtient ainsi 20,5 g du produit recherché. Rendement : 89%, point de fusion 70-72 C.
EXEMPLE 3 (5-nitropentane-2-one)-triDhénvlDhosphorane
On dissout 8,1 g (0,0171 mole) du sel de phosphonium préparé selon l'exemple 2 dans 160 ml de dichlorométhane et on agite la solution ainsi obtenue en présence de 136 ml (0,0542 mole) d'une solution d'hydroxyde de sodium à 1% pendant 30 minutes. On sépare les deux phases, on lave la couche dichlorométhanique à trois reprises avec 3 portions de
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100 ml d'eau et avec 100 ml d'une solution de chlorure de sodium saturé. On sèche sur chlorure de calcium et on évapore. On triture soigneusement le résidu sec avec du n-hexane. On obtient ainsi 4,8 g du produit recherché. Rendement : 72%, point de fusion 94-97 C.
EXEMPLE 4 l-r3- (6-chloro-pvridvl) 1-3-oxo-6-nitro-hexa-l-ène
On ajoute une solution de 3,1 g (0,022 mole) de 6chloropyridine-3-aldéhyde dans 70 ml de dichlorométhane anhydre à une solution de 13,5 g (0,0344 mole) du phosphorane préparé selon l'exemple 3 dans 70 ml de dichlorométhane anhydre. On chauffe le mélange réactionnel à ébullition pendant 8 heures sous atmosphère d'argon. On refroidit le mélange réactionnel, on lave ensuite la solution dichlorométhanique à trois reprises avec trois portions de 150 ml d'eau et 150 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur chlorure de calcium puis on évapore. On chromatographie le résidu sec sur une colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 de n-hexane/acétate d'éthyle.
On obtient ainsi 4,7 g du produit recherché pur, rendement : 84%, point de fusion 97-1000C.
Rf = 0,52. IR (KBr) : 1700, 1680,1620, 1580,1550, 1100 cm-1.
EXEMPLE 5
EMI23.1
()-la-nitro-2ss- [3-chloropyridvl) ]-cvclohexane-4-one On dissout 1, 6 g (0, 0063 mole) de 1-[3- (6-chloropyridyl) ]-3-oxo-6-nitro-hexa-l-ène dans 50 ml de tétrahydrofurane anhydre puis on ajoute 4,0 g (0,089 mole) de fluorure de potassium précipité sur de l'oxyde d'aluminium. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit. On filtre les produits solides et on lave à l'acétate d'éthyle. On réunit les filtrats et on les sèche sur du chlorure de calcium, puis on évapore. On purifie le résidu par
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chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 de n-hexane/acétate d'éthyle.
On obtient ainsi 1,1 g de produit pur recherché, rendement 59%, point de fusion : 118-121 C.
Rf = 0,38. IR (KBr) : 1710,1585, 1550,1100 cm-1.
EXEMPLE 6
EMI24.1
()-la-nitro-2ss-t'3- (6-chloropyridyl) 1-cvclohexane-4ss-ol On dissout 2, 8 g (0, 0110 mole) de ()-la-nitro-2p- [3- (6-chloro-pyridyl)]-cyclohexane-4-one dans 200 ml d'éthanol anhydre, puis on ajoute par portion 1,2 g (0, 0317 mole) de borohydrure de sodium en 1,5 heure environ. On décompose l'excès d'agent réducteur par addition précautionneuse d'acétone. On évapore le mélange réactionnel sous vide, on dissout le résidu solide dans un mélange de 50 ml d'eau et 200 ml de chloroforme, on agite soigneusement le mélange et on sépare les deux couches. On extrait la phase aqueuse à trois reprises à l'aide de portions de 200 ml de chloroforme.
On combine les phases organiques et on les lave à deux reprises à l'aide de deux portions de 100 ml d'eau et d'une portion de 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur chlorure de calcium, puis on évapore. On obtient ainsi 1,9 g de composé recherché, rendement 67%, point de fusion 149- 153 C.
Rf : 0,46.
IR (KBR) : 1590,1570, 1540,1530, 1450,1350, 1180, 1090 cm-1.
EXEMPLE 8
EMI24.2
()-la-amino-2ss-[3- (6-chloropvridyl) 1-4ss-méthane-sulfonyl-oxv-cyclohexane On dissout 1, 5 g (0, 0048 mole) de ()-la-nitro-2 (3- [3- (6-chloro-pyridyl) ]-4ss-méthanesulfonyloxy- cyclohexane dans 150 ml d'éthanol, puis on ajoute 10,76 g (0,0477 mole) de chlorure stanneux (II) dihydraté. On chauffe le mélange réactionnel à
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ébullition pendant 24 heures, puis on laisse refroidir, on ajoute 200 ml de chloroforme et on ajuste le pH à 9 par l'addition d'une solution d'hydroxyde d'ammonium concentrée. On filtre le produit qui précipite, on lave à l'aide de chloroforme, on lave les phases organiques à deux reprises à l'aide de 200 ml d'eau et une fois à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur du sulfate de magnésium et on évapore.
On obtient ainsi 1,1 g de composé recherché sous la forme d'une huile incolore, rendement 80%.
Rf : 0,69 (chloroforme/méthanol = 10/1).
EXEMPLE 9 Epi-épibatidine
On dissout 1,1 g (0,0036110 mole) de ()-la-amino- 2ss-[3- (6-chloro-pyridyl) ]-4ss-méthanesulfonyloxy- cyloehexane dans 150 ml de toluène anhydre et on chauffe le mélange à ébullition sous argon pendant une quinzaine d'heures. On laisse ensuite refroidir le mélange réactionnel, on ajoute 25 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 5%, on secoue soigneusement, on sépare les couches. On extrait la phase aqueuse dix fois à l'aide de portions de dichlorométhane de 20 ml chacune. On lave les phases organiques combinées à deux reprises à l'aide de 100 ml d'eau et de 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, puis on évapore. On chromatographie le résidu sur une colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 chloroforme/méthanol.
On obtient ainsi 350 mg du produit recherché, rendement 46%, sous la forme d'une huile jaune pâle.
Rf : 0,35 (1/1 chloroforme/méthanol)
IR (film) : 3260,3220, 1580,1560, 1760,1200, 1100 cm-1.
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EXEMPLE 10 l-r4- (l-fluorophénvl) 1-3-oxo-6-nitro-hexa-l-ène
On dissout 3,72 g (29,9 millimoles) de 4-fluor-benzaldéhyde dans 100 ml de dichlorométhane anhydre. A cette solution, on ajoute 15,24 g (38,9 mmoles) de (5nitro-pentane-2-one)-triphénylphosphorane et on agite le mélange à 700C (température de bain) pendant 24 heures. Une fois que la réaction est terminée, on lave la solution de dichlorométhane à l'aide de 150 ml d'eau et 150 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore. On purifie le produit brut par chromatographie en éluant à l'aide d'un mélange 3/1 n-hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 6,1 g du composé recherché sous la forme d'une huile visqueuse, rendement 86%.
Rf : 0,3 (mélange 3/2 de n-hexane/acétate d'éthyle).
IR (film) : 1700,1670, 1620,1600, 1550,1230, 1160, 840,820 cm-'.
EXEMPLE 11 (¯)-1α-nitro-2ss-[4-(1-fluorophényl)]-cyclohexane-4-one
On dissout 0,62 g (2,62 mmoles) de 1- [4- (1- fluorophényl) ]-3-oxo-6-nitro-hexa-l-ène dans 20 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis on ajoute 1,17 g (26 mmoles) de fluorure de potassium précipité sur de l'oxyde d'aluminium et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures. On élimine la phase solide par filtration, on chasse le tétrahydrofurane par distillation et on purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 3/1 de n-hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 0,27 g de produit recherché sous forme cristallisée, rendement 44%, point de fusion 105-110 C.
Rf : 0,2 (acétate d'éthyle/n-hexane = 1/3).
IR (KBR) 1700, 1600, 1530, 1500, 1215, 870, 830 cm-'.
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EXEMPLE 12 ()-la-nitro-2p- [4- (l-fluorophényl) 1-CYclohexane-4p-ol
On dissout 230 mg (0,97 mmole) de ()-la-nitro-2p- [4- (1-fluorophényl) ]-cyclohexane-4-one dans 20 ml d'éthanol anhydre, puis on ajoute 114 mg (2,9 mmoles) de borohydrure de sodium en refroidissant au moyen d'un bain d'eau glacée par portions. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une quinzaine d'heures et on décompose le borohydrure de sodium en excès par de l'acétone. On évapore la solution éthanolique, on dissout le résidu dans 15 ml de chloroforme, on lave à l'aide de 5 ml d'eau et de 5 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore.
On purifie le résidu brut par chromatographie sur silice en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 n-hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 198 mg de produit recherché sous la forme d'une huile visqueuse, rendement 83%.
Rf : 0,4 (mélange 1/1 de n-hexane/acétate d'éthyle).
IR (film) : 3400, 1600,1530, 1500,1215, 1040, 820 cm-l.
EXEMPLE 13 (+) -la-nitro-2ss-r4- (1-fluorophénvl) ] -cvclohexane-4ss-ol
On dissout 50 mg (0,209 mmole) de ()-la-nitro-2p- [4- (l-fluorophényl)]-cyclohexane-4p-ol dans 10 ml de dichlorométhane. On ajoute à cette solution 60 mg (0,521 mmole) de chlorure de méthanesulfonyle et 1,4 ml de pyridine, on agite le mélange à la température ambiante pendant une quinzaine d'heures et on évapore.
On dissout le résidu dans 30 ml de dichlorométhane, on lave à l'aide de 10 ml d'eau puis de 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne en éluant avec un mélange 1/1 de n-hexane/acétate d'éthyle. On
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obtient ainsi 40 mg du produit recherché, rendement 60%.
Rf : 0,7 (mélange 1/1 de n-hexane/acétate d'éthyle)
Point de fusion : 141-143 C.
IR (KBR) : 1600,1550, 1500,1170, 940,820 cm-1.
EXEMPLE 14
EMI28.1
(i)-la-amino-26-r4- (l-fluoroDhénvl) 1-46méthanesulfonvl-oxv-cvclohexane On dissout 0, 268 g (0, 844 mmoles) de (+)-la-nitro- 2ss-[4- (1-fluorophényl) ]-4ss-méthanesulfonyloxy- cyclohexane dans 20 ml d'éthanol. A cette solution, on ajoute 2,23 g (9,88 mmoles) de chlorure stanneux (II) dihydraté, on chauffe le mélange réactionnel à ébullition sur un bain (température 120 C) pendant 24 heures, puis on chasse l'éthanol par distillation. On reprend le résidu dans une petite quantité d'eau et on ajuste le pH à 9-10 par addition d'une solution saturée de carbonate de sodium. On filtre le produit qui précipite, on lave soigneusement à l'aide de dichlorométhane et on extrait la phase aqueuse à trois reprises à l'aide de trois portions de 100 ml de dichlorométhane.
On lave la combinaison des couches dichlorométhaniques à l'aide de 50 ml de saumure, on sèche sur sulfate de sodium puis on évapore. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 benzène et méthanol. On obtient ainsi 180 mg du produit recherché sous la forme d'une huile jaune, rendement 74%.
Rf : 0,3 (mélange 1/1 benzène/méthanol).
IR (film) : 3360,1600, 1500,1210, 1160,920, 820 cm-l.
EXEMPLE 15 (¯)-2ss-[4-(1-fluorophnyl)]-7α-azabicyclo[2,2,1]- heotane
On dissout 100 mg (0,348 mmole) de ()-la-amino-2p- [4-(1-fluorophnyl)]-4ss-méthanesulfonyloxy-cyclohexane
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dans 10 ml de toluène anhydre. On chauffe la solution à l'ébullition sur un bain (température 1200C) pendant une quinzaine d'heures sous agitation. On chasse le toluène par distillation, on reprend le résidu dans 20 ml de dichlorométhane et on ajuste le pH à 10 par l'addition d'une solution saturée de carbonate de sodium. On isole les phases, on extrait la phase aqueuse par 20 ml de dichlorométhane, on extrait les couches organiques combinées à l'aide de 10 ml d'eau et de 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium puis on évapore.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 benzène/méthanol. On obtient ainsi 50 mg du produit recherché sous la forme d'une huile jaune, rendement 75%.
Rf : 0,15 (mélange 1/1 benzène/méthanol).
IR (film) : 3400,3240, 1600,1520, 1240,820 cm-l.
EXEMPLE 16 ()-7-acétyl-2p- [4- (l-fluorophényl) 1-7a-azabicyclo [2, 2, l]-heptane
EMI29.1
On dissout 22 mg (0, 115 mmoles) de ()-endo-2p- [4- (1-fluorophényl) ]-7-azabicyclo-[2, 2, l]-heptane dans 10 ml de dichlorométhane, puis on ajoute 0,1 ml de pyridine et 57 mg (0,575 mmoles) d'anhydride acétique.
On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 6 heures puis on évapore. On reprend le résidu dans 20 ml de dichlorométhane, on extrait à l'aide de 2 ml d'eau et de 5 ml de solution saturée de chlorure de sodium, puis on évapore. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 1/2 n-hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 20 mg du produit recherché sous la forme d'une huile jaune, rendement 74%.
Rf : 0,2 (mélange 1/2 de n-hexane/acétate d'éthyle)
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EXEMPLE 17 1-[4- (1-chlorophénvl) 1-3-oxo-6-nitro-hexa-l-ène
On dissout 2,8 g (19,9 mmoles) de 4-chlorobenzaldéhyde dans 100 ml de dichlorométhane anhydre, puis on
EMI30.1
ajoute 10, 0 g (25, 8 mmoles) de (5-nitro-pentane-2-on)triphényl-phosphorane à une température de bain de 700C en 24 heures sous agitation. Lorsque la réaction est terminée, on lave la solution de dichlorométhane à l'aide de 50 ml d'eau et de 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne en éluant avec un mélange 3/1 n-hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 4,0 g du produit recherché sous la forme d'une huile visqueuse, rendement 80%.
Rf : 0,4 (mélange 3/2 de n-hexane/acétate d'éthyle)
Point de fusion : 141-143 C.
IR (film) : 1680,1605, 1555,1490, 1090,1040, 980, 805 cm-l.
EXEMPLE 18 (¯)-1α-nitro-2ss-[4-(1-chlorophényl)]-cyclohexane-4ss-one
On dissout 2,5 g (10 mmoles) de 1-[4- (1-chlorophé- nyl) ] -3-oxo-6-nitro-hexa-l-ène dans 80 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis on ajoute 4,46 g (99 mmoles) de fluorure de potassium précipité sur de l'oxyde d'aluminium et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures. On filtre le produit et on évapore le tétrahydrofurane. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 de n-hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 1,7 g du produit recherché, rendement 68%, point de fusion : 97-104 C.
Rf : 0,2 (mélange 1/3 de acétate d'éthyle/n-hexane)
IR (KBR) : 1700, 1600,1530, 1480,1230, 1000, 820 cm-l.
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EXEMPLE 19 ()-la-nitro-28- [4- (l-chlorophénvl) 1-cvclohexane-4p-ol
On dissout 1,2 g (4,73 mmoles) de ()-la-nitro-2p- [4- (l-chlorophényl)]-cyclohexane-4p-one dans 50 ml d'éthanol anhydre et on ajoute par petites portions 560 mg (14,2 mmoles) de borohydrure de sodium en refroidissant au moyen d'un bain d'eau glacée. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une quinzaine d'heures, puis on décompose l'excès de borohydrure par l'addition d'acétone. On évapore la solution éthanolique, on dissout le résidu dans 50 ml de chloroforme, on lave la phase organique à l'aide de 15 ml d'eau puis 15 ml de saumure, on sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore.
On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 n-hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 626 mg du produit recherché, rendement 52%, point de fusion 116-119 C.
Rf : 0,4 (mélange 1/1 de n-hexane/acétate d'éthyle).
IR (KBR) : 3380,1550, 1500,1380, 1060,830 cm-l.
EXEMPLE 20
EMI31.1
(f) -la-nitro-2ss-[4- (1-chlorophénvl) 1 -4ssméthanesulfonyl-oxy-cyclohexane On dissout 0, 616 g (2, 4 mmoles) de ()-la-nitro-2p- [4- (l-chlorophényl)]-cyclohexane-4j3-ol dans 20 ml de dichlorométhane. A cette solution, on ajoute 688 mg (5,98 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle et 16,2 ml de pyridine, on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une quinzaine d'heures et on évapore. On dissout le résidu dans 30 ml de dichlorométhane, on lave à l'aide de 10 ml d'eau puis de 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne en éluant avec un mélange 1/1 de n-hexane/acétate
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d'éthyle. On obtient ainsi 466 mg du produit recherché, rendement 58%.
Point de fusion : 121-122 C.
IR (KBR) : 1560, 1540,1500, 1180,950, 850 cm-l.
Rf : 0,6 (mélange 1/1 de n-hexane/acétate d'éthyle).
EXEMPLE 21
EMI32.1
(i)-la-amino-2ss-r4- (1-chloroDhénvl) 1-4ssméthanesulfonvl-oxv-cvclohexane
On dissout 0,3 g (0,898 mmoles) de ()-la-nitro-2p- [4- (l-chlorophényl)]-4p-méthanesulfonyloxy-cyclohexane dans 20 ml d'éthanol, puis on ajoute 2,23 g (9,88 mmoles) de chlorure stanneux (II) dihydraté et on chauffe le mélange réactionnel au point d'ébullition à une température de bain de 1200C pendant 24 heures. On chasse le méthanol par distillation, on reprend le résidu dans une petite quantité d'eau et on ajuste le pH à 9-10 par addition d'une solution saturée de carbonate de sodium.
On filtre le produit qui précipite, on le lave soigneusement avec du dichlorométhane et on extrait la phase aqueuse à trois reprises à l'aide de portions de 100 ml de dichlorométhane, on combine les phases organiques et on les lave à l'aide de 50 ml d'eau et 50 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium puis on évapore. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 benzène/méthanol. On obtient ainsi 150 mg du produit recherché, rendement 55%.
Point de fusion : 151-156 C.
IR (KBR) = 3360, 1600,1510, 1210,1170, 920, 820 cm-l.
Rf : 0,3 (mélange 1/1 benzène/méthanol.
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EXEMPLE 22 ()-2p-r4- (l-chlorophénvl) 1-7a-azabicyclo [2. 2, n- heptane
On dissout 100 mg (0,33 mmole) de ()-la-amino-2p- [4- (l-fluorophényl)]-4 (3-méthanesulfonyloxy-cyclohexane dans 10 ml de toluène anhydre. On chauffe la solution à l'ébullition sur un bain (température 1200C) pendant une quinzaine d'heures sous agitation. On chasse le toluène, on reprend le résidu dans 20 ml de dichlorométhane et on ajuste le pH à 9-10 par l'addition d'une solution saturée de carbonate de sodium. On isole les couches, on extrait la phase aqueuse à l'aide de 20 ml de dichlorométhane, on extrait les phases organiques combinées à l'aide de 10 ml d'eau et de 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium puis on évapore.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 benzène/méthanol. On obtient ainsi 40 mg du produit recherché sous la forme d'une huile jaune, rendement 59%.
IR (film) : 3350, 3240, 1600, 1520, 1230, 820 cm 1.
Rf : 0,15 (mélange 1/1 benzène/méthanol).
EXEMPLE 23 (¯)-7-acétyl-2ss-[4-(1-fluorophnyl)]-7α-azabicyclo- [2, 2, 11-heDtane
On dissout 20 mg (0,096 mmole) de (z) -2ss-[4- (1- chlorophényl) ]-7a-azabicyclo-[2, 2, l] -heptane dans 10 ml de dichlorométhane, puis on ajoute 0,1 ml de pyridine et 48 mg (0,48 mmole) d'anhydride acétique. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 6 heures puis on évapore. On reprend le résidu dans 20 ml de dichlorométhane, on extrait à l'aide de 2 ml d'eau et de 5 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, puis on évapore. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un
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mélange 1/2 n-hexane/acétate d'éthyle.
On obtient ainsi 15 mg du produit recherché sous la forme d'une huile jaune, rendement 62%.
Rif.-0, 2 (mélange 1/2 de hexane/acétate d'éthyle) EXEMPLE 24
EMI34.1
1-f3- (6-méthoxvpvridvll-3-oxo-6-nitro-hexa-l-ène On dissout 18, 25 g (46, 69 mmoles) de (5- nitropentane-2-one)-triphénylphosphorane dans 500 ml de toluène anhydre puis ajoute 5 g (36,5 mmoles) de 6méthoxy-3-pyridyl-carboxaldéhyde et on chauffe le mélange réactionnel à ébullition sous atmosphère d'argon pendant 20 heures. Après refroidissement, on lave le mélange réactionnel à l'aide de 150 ml d'eau puis 150 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche puis on évapore. On purifie le résidu brut par chromatographie sur colonne en éluant avec un mélange 50/1 chloroforme/méthanol. On obtient ainsi 7,4 g du produit recherché, rendement 81, 6%. Point de fusion : 58-600C.
Rf : 0,7.
IR (KBR) : 1670,1650, 1590,1540, 1430,1280, 1110 cm-1.
EXEMPLE 25
EMI34.2
(I) -la-nitro-2ss-r3- (6-méthoxvpvridvl) 1-cvclohexane-4one On dissout 5, 0 g (20 mmoles) de 1- [3- (6méthoxypyridyl) ]-3-oxo-6-nitro-hexa-l-ène dans 200 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis on ajoute 8,9 g (198,9 mmoles) de fluorure de potassium précipité sur de l'oxyde d'aluminium et on agite le mélange à la température ambiante pendant une quinzaine d'heures. On filtre le précipité solide et on le lave à l'aide d'acétate d'éthyle. On sèche les filtrats combinés sur sulfate de magnésium, puis on évapore.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 3/1 chloroforme/méthanol,
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EXEMPLE 26 (i)-la-nitro-2ss-f3- (6-méthoxvpyridvl) 1-cyclohexane-4pol
On dissout 3,0 g (12 mmoles) de ()-la-nitro-2p- [3- (6-méthoxypyridyl)]-cyclohexane-4-one dans 150 ml de méthanol anhydre et on ajoute par petites portions 1,4 g (37 mmoles) de borohydrure de sodium à OOC en 3 heures environ. On décompose l'excès d'agent réducteur par l'addition goutte à goutte avec précaution d'acétone puis on évapore le mélange réactionnel sous vide. On dissout le résidu dans un mélange de 100 ml d'eau et de 200 ml de dichlorométhane, on isole les couches.
On lave les couches organiques combinées à deux reprises à l'aide de deux portions de 100 ml d'eau et à l'aide de 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore. On purifie le résidu solide par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 2/1 benzène/acétone (Rf = 0,60). On obtient ainsi 2 g de produit pur recherché, rendement 66%, point de fusion 143-144 C.
IR (KBR) : 3410,1100, 1560,1540, 1480,1400, 1280, 1060,1020 cm'l.
EXEMPLE 27 (¯)-1α-nitro-2ss-[3-(6-méthoxypyridyl)]-4ss-méthane- sulfonyloxy-cyclohexane
EMI35.1
On dissout 2, 0 g (8 mmoles) de ()-la-nitro-2p- [3- (6-méthoxypyridyl) ]-cyclohexane-4ss-ol dans un mélange de 28 ml de dichlorométhane et de 53 ml de pyridine anhydre, puis on ajoute goutte à goutte 1,55 ml (19,6 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle sous agitation et refroidissement dans un bain d'eau glacée et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure. On évapore le solvant, on dissout le résidu dans un mélange de 100 ml de chloroforme et 50 ml d'une solution à 10% de carbonate
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et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure.
On évapore le solvant, on dissout le résidu dans un mélange de 100 ml de chloroforme et 50 ml d'une solution à 10% de carbonate de sodium, puis on isole les couches. On extrait la phase aqueuse à trois reprises à l'aide de portions de 50 ml de chloroforme. On lave à trois reprises les phases organiques combinées à l'aide de portions de 100 ml d'eau puis par 150 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche puis on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 20/1 chloroforme/méthanol, Rf= 0,7. On obtient ainsi 2 g du produit recherché pur, rendement 76%, point de fusion : 131-132 C.
IR (KBR) : 1600,1560, 1540,1525, 1480,1340, 1280, 1170,940 cm-l.
EXEMPLE 28 ()-la-amino-2p- [3- (6-méthoxypvridyl)]-4B-méthane- sulfonvloxv-cvclohexane
On dissout 1,0 g (3,03 mmoles) de ()-la-nitro-2p- [3- (6-méthoxypyridyl) ]-4ss-méthanesulfonyloxy- cyclohexane dans un mélange de 100 ml de méthanol anhydre et 1,33 ml (6,6 mmoles) de dioxane contenant de l'oxyde chlorhydrique. On hydrogène la solution en présence de 1,0 g de charbon palladié à 10%. La quantité calculée d'hydrogène absorbée en 48 heures est de 278 ml. On filtre alors le catalyseur, on le lave, on évapore les filtrats combinés, on dissout le résidu dans un mélange de 20 ml de dichlorométhane et de 20 ml d'une solution de carbonate de sodium à 5%, on agite soigneusement le mélange et on sépare les deux phases.
On extrait la couche aqueuse à trois reprises à l'aide de trois portions de 20 ml de dichlorométhane, on lave les phases organiques combinées à l'aide de 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche puis
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on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 4/1 chloroforme/méthanol, Rf= 0,3. On obtient ainsi 0,7 g du produit recherché pur, rendement 90%, point de fusion : 103-104 C.
IR (KBR) : 3380, 1600,1560, 1480,1330, 1160, 930 cm-1.
EXEMPLE 29
EMI37.1
()-2p-r3- (6-méthoxvDvridyl)')-7a-azabicvclo-f2. 2. nheptane On dissout 2, 8 g (8, 3 mmoles) de ()-la-amino-2 (3- [3- (6-méthoxypyridyl) ]-4ss-méthane-sulfonyloxy- cyclohexane dans 350 ml de toluène anhydre. On chauffe le mélange réactionnel à ébullition sous atmosphère d'argon pendant une quinzaine d'heures. Après refroidissement, on ajoute 250 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à 5%, on agite soigneusement le mélange et on sépare les couches. On extrait la phase aqueuse à trois reprises à l'aide de portions de 100 ml de dichlorométhane. On lave les phases organiques combinées à deux reprises à l'aide de 100 ml d'eau et une fois à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, puis on évapore.
On obtient ainsi 1,5 g du produit recherché sous la forme d'une huile jaune pâle, rendement 78, 7%.
IR (film) 3400,3240, 1600,1560, 1480,1290, 1030 cm-l.
EXEMPLE 30
EMI37.2
()-7-acétyl-2- [3- (6-méthoxyDvridyl)]-7a.-azabicyclo- [2, 2, 11 -heptane On dissout 1, 4 g (6, 8 mmoles) de ()-2p- [3- (6-méthoxypyridyl) ] -7a-azabicyclo- [2, 2, 1] -heptane dans 15 ml de pyridine anhydre en refroidissant à l'aide d'un bain d'eau glacée, puis on ajoute 3,3 ml (34,8 mmoles) d'anhydride acétique. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures puis on
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évapore à sec. On mélange le résidu avec de la glace, puis on ajoute 50 ml d'une solution de carbonate de sodium à 5% et 50 ml de dichlorométhane. On secoue soigneusement le mélange, on sépare les couches et on extrait la couche aqueuse à trois reprises à l'aide de portions de 50 ml de dichlorométhane.
On lave les couches organiques combinées à deux reprises à l'aide de 50 ml d'eau et une fois à l'aide de 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, puis on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice et on élue à l'aide d'un mélange 1/1 chloroforme/acétone. On obtient ainsi 1,6 g du produit recherché sous la forme d'une huile jaune pâle, rendement 94%.
IR (film) : 1700,1640, 1480,1280, 1020 cm-'.
EXEMPLE 31 1- (3-pvridvl)-3-oxo-6-nitro-hexa-l-ène
A une solution de 14,2 g (0,036 mole) de (5- nitropentane-2-one) -triphénylphosphorane dans 400 ml de dichlorométhane anhydre, on ajoute une solution de 3,0 g (0,028 mole) de pyridine-3-aldéhyde dans 100 ml de dichlorométhane. On chauffe le mélange réactionnel à ébullition sous argon pendant 16 heures, puis on lave à trois reprises la solution de dichlorométhane à l'aide de trois portions de 150 ml d'eau puis une fois à l'aide de 150 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur chlorure de calcium, puis on évapore. On purifie le résidu solide par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 3/1 de chloroforme/acétone.
On obtient ainsi 5,0 g du produit recherché pur, rendement 81%, point de fusion 61-63OC.
Rf = 0,5.
IR (KBR) : 1600,1680, 1620,1550 cm.
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EXEMPLE 32 ()-la-nitro-26- (3-Dvridyl)-cvclohexane-4-one
On dissout 5, 0 g (0,0227 moles) de 1- (3-pyridyl) -3-
EMI39.1
oxo-6-nitro-hexa-l-ène dans 230 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis on ajoute 10, 2 g (0, 228 mole) de fluorure de potassium précipité sur de l'oxyde d'aluminium et on chauffe le mélange réactionnel à ébullition à la température ambiante pendant une quinzaine d'heures. On filtre le produit solide et on le lave à l'aide d'acétate d'éthyle. On sèche les filtrats combinés sur chlorure de calcium et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 3/1 chloroforme/acétone.
On obtient ainsi 2,7 g de produit pur recherché, rendement 54%, point de fusion 108-110 C, Rf = 0, 25.
IR (CHCl) : 1720,1580, 1550 cm-l.
EXEMPLE 33 ()-la-nitro-26- [3- (ovridYl)]-cyclohexane-46-ol
On dissout 2,3 g (0,0104 mole) de ()-la-nitro-2p- (3-pyridyl)-cyclohexane-4-one dans 200 ml d'éthanol
EMI39.2
anhydre puis on ajoute 1, 2 g (0, 0317 mole) de borohydrure de sodium par petites portions à 0 C en trois heures environ. On décompose l'excès d'agent réducteur par addition d'acétone avec précaution puis on évapore le mélange sous vide. On dissout le résidu sec dans un mélange de 100 ml d'eau et de 200 ml de dichloroéthane. On agite soigneusement le mélange et on sépare les couches. On lave les phases organiques combinées à deux reprises à l'aide de 200 ml d'eau et une fois à l'aide de 200 ml de solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur chlorure de calcium, puis on évapore.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 10/1 chloroforme/éthanol. On obtient ainsi 1,8 g du produit pur recherché, rendement 79%, point de fusion : 146-1500C.
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EXEMPLE 34 ()-la-nitro-2ss- [3- (oyridyl) 1-1ss-méthanesulfonvloxv-cv- clohexane
On dissout 2, 6 g (0,027 mmole) de ()-la-nitro-2p- (3-pyridyl)-cyclohexane-4p-ol dans un mélange de 40 ml de dichlorométhane et de 30 ml de pyridine, puis on ajoute 2,3 ml (0,0292 mole) de chlorure de méthanesulfonyle en refroidissant à l'aide d'un bain d'eau glacée. Puis, on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant une quinzaine d'heures. On chasse ensuite le solvant sous vide, on dissout le résidu sec dans un mélange de 100 ml de chloroforme et 50 ml de solution de carbonate de sodium à 10%. On agite soigneusement le mélange et on sépare les couches.
On extrait la phase aqueuse à trois reprises à l'aide de portions de 50 ml de chloroforme, on lave à trois reprises les extraits organiques combinés à l'aide de trois portions de 100 ml d'eau puis une fois à l'aide de 100 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur chlorure de calcium, puis on évapore. On purifie le résidu solide par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 acétone/chloroforme. On obtient ainsi 3,1 g du produit recherché pur, rendement 87%, point de fusion : 170-172 C.
Rf = 0,45.
IR (KBR) : 1620,1550, 1340,1180, 940 cm.
EXEMPLE 35 ()-la-amino-2-r3- (-ovridvl) 1-4-méthanesulfonvloxy-cy- clohexane
EMI40.1
On dissout 1, 0 g (0, 0333 mole) de ()-la-nitro-2p- (3-pyridyl) -lss-méthanesulfonyloxy-cyclohexane dans un mélange de 100 ml de méthanol et de 1,33 ml (0, 0666 mole) de dioxane renfermant de l'acide chlorhydrique et on hydrogène la solution en présence de 1,0 g de charbon palladié à 10%. Après absorption de la quantité
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on hydrogène la solution en présence de 1,0 g de charbon palladié à 10%. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène (8 à 10 heures), on élimine le catalyseur par filtration et on lave. On évapore les filtrats combinés. On redissout le résidu sec (mousse incolore) dans un mélange de 20 ml de dichlorométhane et de 20 ml d'une solution de carbone de sodium à 6%.
On agite soigneusement le mélange puis on isole les couches. On extrait la phase aqueuse à cinq reprises à l'aide de cinq portions de 20 ml de dichlorométhane. On lave les phases organiques combinées à l'aide de 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur chlorure de calcium, puis on évapore. On obtient ainsi 750 mg du composé recherché sous la forme d'une huile jaune pâle, rendement 83%.
Rf = 0,31.
IR (CHC13) : 3400, 1190,1050 cm EXEMPLE 36 ()-2p- [3- (pyridvl) t-7a-azabicyclo- [2, 2. 1]-heptane (D-dechloro-épi-épibatidine
On dissout 300 mg (1,11 mole) de ()-la-amino-2p- (3-pyridyl) -4ss-méthanesulfonyloxy-cyclohexane dans 40 ml de toluène anhydre, puis on chauffe le mélange réactionnel à l'ébullition sous argon pendant une quinzaine d'heures. On laisse refroidir le mélange réactionnel, on ajoute 25 ml de solution d'hydroxyde de sodium à 5%, on agite soigneusement les couches puis on les isole. On extrait la phase aqueuse à dix reprises à l'aide de portions de 20 ml de dichlorométhane.
On lave les phases organiques combinées à deux reprises à l'aide de 50 ml d'eau, puis une fois à l'aide de 50 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, puis on évapore. On obtient ainsi 93 mg du produit recherché sous la forme d'une huile jaune pâle, rendement : 48%.
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Rf = 0,1 (méthanol/benzène = 1/1).
EXEMPLE 37 (I) -7-acétvl-2B- (3-pvridvl) -7a-azabicvclo-[2. 2. 11- heptane
EMI42.1
On dissout 384 mg (2, 20 mmoles) de ()-2p- (3-pyridyl)-7a-azabicyclo [2, 2, l]-heptane dans 5 ml de pyridine anhydre, puis on ajoute 1,1 ml (11,6 mmoles) d'anhydride acétique en refroidissant à l'aide d'un bain d'eau glacée. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une quinzaine d'heures, puis on évapore la solution à sec. On mélange le résidu avec de la glace, 10 ml d'une solution à 5% de carbonate de sodium et 10 ml de dichlorométhane. On agite soigneusement le mélange, on sépare les couches, on extrait la phase aqueuse à trois reprises à l'aide de portions de 10 ml chacune de dichlorométhane.
On lave à deux reprises les extraits organiques combinés à l'aide de portions de 10 ml d'eau, puis une fois à l'aide de 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore. On obtient ainsi 223 mg du composé recherché sous la forme d'une huile jaune pâle, rendement 47%.
Rf = 0,23 (chloroforme/acétone = 1/1).
IR (film) : 1700,1640, 1440 cm.
EXEMPLE 38
EMI42.2
()-la-nitro-2p- [3- (6-chloropvridyl)]-cvclohexane-4p-ol A) (-) la-nitro-2B- [3- (6-chloropvridvl) ] -cvclohexane- 4B-ol-carboniaue acide methylester
On dissout 1,536 g (6 mmoles) de la-nitro-2p- [ (3- (6-chloropyridyl)]-cyclohexane-4p-ol racémique dans un mélange de 30 ml de dichlorométhane et de 1,4 ml de pyridine à la température ambiante. On ajoute goutte à goutte à cette solution, 3, 0 ml (14 mmoles) de (-)- menthylchloroformiate (Aldrich 24 530-5). On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 6
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heures, puis on ajoute 0,2 ml supplémentaire de réactif. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant la nuit, puis on évapore à sec sous vide. On dissous le résidu dans un mélange de 60 ml de chloroforme et 5 ml d'eau.
On ajuste le pH de la couche aqueuse à 9 par addition d'une solution de bicarbonate de sodium à 5%. On isole les couches, on lave la solution chloroformique à trois reprises à l'aide de trois portions de 20 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore sous vide. On recristallise le résidu dans 100 ml de méthanol après avoir clarifié à l'aide de charbon actif. On obtient ainsi 1,2 g du produit recherché sous la forme de cristaux blancs, rendement 45,8%, point de fusion : 98- 100 C, [a] D25= -56, 00 (c = 0,5 chloroforme).
On repurifie le produit ainsi obtenu par chromatographie sur colonne (silicagel Merck 9385, vide de la pompe à eau ; éluant : benzol/éthyl = 19/1). On évapore les fractions renfermant le produit recherché, on obtient ainsi 630 mg d'une huile qui recristallise dans le méthanol. On obtient ainsi 280 mg de produit
EMI43.1
recherché, point de fusion 183-184 C, [a]D25= -36, 700 (c = 0, 5 chloroforme).
B) (+) 1 (x-nitro-25- [3- (6-chloropyridvl)]-cvclohexane- 4ss-ol
On dissout 100 mg de la substance cristallisée cidessus de {[a] 25=-36, 7 (c = 0,5 chloroforme)} dans un mélange de 20 ml d'acide sulfurique à 10% et de 20 ml d'éthanol, puis on chauffe la solution à ébullition pendant 24 heures. Ensuite, on chasse l'éthanol sous vide. On ajoute au résidu aqueux environ 30 ml de benzène, puis on évapore le mélange à sec de nouveau sous vide. On effectue cette opération 5 ou 6 fois. On met le résidu en suspension dans le chloroforme et on ajuste le pH à 10 environ par addition d'une solution concentrée d'hydroxyde
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d'ammonium. On isole les couches, on lave la solution chloroformique à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore sous vide.
On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (silicagel Merck 9385, vide de la pompe à eau ; éluant : chloroforme/méthanol = 20/1). On réunit les fractions renfermant le produit recherché et on évapore. On recristallise le résidu dans l'éther, on obtient ainsi 32 mg du produit recherché. Point de fusion : 190-194 C, [a] = +63, 90 (c = 0,5 chloroforme).
EXEMPLE 39 (+)-épi-épibatidine et dihvdrochlorure (+)-épi-épibatidine
On dissout 1,00 g (5 mmoles) d'épi-épibatidine racémique dans 20 ml d'acétone chaud, puis on ajoute une solution de 0,96 g (2,5 mmoles) de (-)-di-O, O'- paratoluyol-L-tartrique acide dans un mélange de 20 ml d'acétone et 10 ml d'eau. La solution reste limpide pendant quelques minutes, puis la précipitation de cristaux commence dans la solution chaude. On laisse le mélange refroidir à la température ambiante et on la laisse reposer la nuit dans un réfrigérateur. Le lendemain, on filtre les cristaux précipités, on les lave à l'aide d'un mélange de 5 ml d'acétone et 1 ml d'eau, puis on sèche. On obtient ainsi 1,53 g du sel.
Point de fusion 188-1900C, [a]D25= -56, 9 (c = 0,5 méthanol).
On dissout 1,00 g du sel ci-dessus dans un mélange à chaud de 5 ml d'éthanol et 5 ml d'eau et on laisse la solution reposer à la température ambiante pendant 2 jours. On filtre les cristaux précipités, on les lave à l'aide d'un mélange de 5 ml de méthanol et de 0,5 ml d'eau puis on sèche. On obtient ainsi 341 mg de sel, point de fusion : 200-201 C, [a] D25= -53, 40 (c = 0,5 méthanol).
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On met en suspension 300 mg du sel ci-dessus dans un mélange de 120 ml de chloroforme et 8 ml d'eau à la température ambiante, et on ajoute une quantité suffisante d'une solution d'hydroxyde de sodium 1 molaire (environ 0,2 à 0,3 ml) pour ajuster le pH de la phase aqueuse entre 9 et 10. On isole les couches, on lave la solution chloroformique à deux reprises à l'aide de portions de 2 ml d'eau, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre, puis on évapore sous vide. On obtient 155 mg d'un produit huileux, [α]D25= +36, 10 (c = 0, 5 méthanol).
Par épimérisation, on obtient l'épibatidine que l'on transforme en son chlorhydrate. Le pouvoir rotatoire du sel [a] = +34, 80 (c = 0,36, méthanol) correspond à la valeur [a]D25= +34, 70 (c = 0,36, méthanol) donné dans l'art antérieur [S. R. Fletscher et al., J. Chem. Soc. Chem. Column, 1216 (1993)].
(-)-épi-épibatidine
On évapore à sec la liqueur mère de la première recristallisation lors de la préparation de la (+)-épi- épibatidine sous vide et on débarrasse le résidu cristallin de l'eau résiduaire par évaporation sur un évaporateur rotatif après l'avoir repris dans le benzène à plusieurs reprises. On obtient ainsi 649 mg de produit, point de fusion 164-176 C, [α]D25= -64,8 (c = 0,5 méthanol).
On met en suspension 200 mg du sel ci-dessus dans un mélange de 80 ml de chloroforme et 6 ml d'eau. On ajuste le pH à 9-10 par addition d'une solution molaire d'hydroxyde de sodium. On isole les couches, on lave les couches chloroformiques à l'aide d'eau (environ 10 ml), on sèche sur sulfate de sodium, on filtre, puis on évapore à sec. On obtient ainsi 96 mg d'un produit
EMI45.1
huileux, [a] D25= -17, 20 (c = 0, 5 méthanol).
On traite 400 mg de sel ci-dessus [a]"5=-64, 8 (c = 0, 5 méthanol) en suspension dans le chloroforme par
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400 mg de solution d'hydroxyde de sodium. On traite le mélange réactionnel. On obtient 160 mg de produit huileux [a]D25= -17, 20 (c = 0,5 méthanol).
On dissout le produit brut huileux ainsi obtenu (160 mg, 0,76 mmole) dans 3,2 ml d'acétone à chaud, puis on ajoute une solution de 153 mg (0,396 mmole) de (+)-di-0, 0'-paratoluoyl-D-tartrique acide, dans 3,2 ml d'acétone et 0,6 ml d'eau. On laisse refroidir le mélange réactionnel à la température ambiante, on le laisse reposer quelques heures et on filtre les cristaux qui précipitent. On les lave avec quelques gouttes d'acétone aqueux, puis on sèche. On obtient ainsi 269 mg de sel, point de fusion : 196-198 C, [a] = +63, 40 (c = 0,5 méthanol).
On recristallise 200 mg du sel ci-dessus dans un
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mélange de 4, 5 ml d'éthanol/0, 5 ml d'eau. On obtient ainsi 124 mg de sel pur, point de fusion ; 204-205 C, [a] p= +60, 30 (c = 0,5 méthanol).
On traite 100 mg du sel ainsi obtenu à l'aide d'hydroxyde de sodium selon un procédé connu per se, en suspension chloroformique. On obtient ainsi 60 mg d'un produit huileux, [a]D25= -40, 30 (c = 0,5 méthanol).
EXEMPLE 40 1-[4-(1,3-dichlorophényl)]-3-oxo-6-nitro-hexa-1-ène
On dissout 17,5 g (100 mmoles) de 2,4dichlorobenzaldéhyde dans 200 ml de dichlorométhane anhydre, puis on ajoute 50,8 g (230 mmoles) de (5nitropentane-2-one)-triphénylphosphorane et on agite le mélange réactionnel à une température de bain de 70 à 800C pendant 24 heures. Quand la réaction est terminée, on lave la solution de dichlorométhane à l'aide de 50 ml d'eau puis à deux reprises à l'aide de 50 ml de solution de chlorure de sodium saturé, on sèche sur sulfate de sodium, on sèche et on évapore. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 3/1 de n-hexane/acétate
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d'éthyle.
On obtient ainsi 17,9 g du produit recherché sous la forme d'une huile jaune épaisse, rendement 62%, Rf = 0,4 (n-hexane/acétate d'éthyle = 3/1).
IR (film) 1700,1680, 1620,1550, 1480,1200, 1160 cm-l.
EXEMPLE 41 (f) -la-nitro-2ss-[4- (1. 3-dichlorophénvl) l -cvclohexane-4- one
On dissout 17,9 g (62,1 mmoles) de 1- [4- (1, 3- dichlorophényl)]-3-oxo-6-nitro-hexa-l-ène dans 150 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis on ajoute 28 g (622 mmoles) de fluorure de potassium précipité sur de l'oxyde d'aluminium, et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures. On élimine la phase solide par filtration, on évapore le tétrahydrofurane et on chromatographie le résidu sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 3/1 hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 11,4 g du produit recherché cristallisé, rendement 63%, point de fusion : 127-129 C, Rf = 0,25 (n-hexane/acétate d'éthyle = 3/1).
IR (KBR) : 1720,1600, 1550,1380, 1120,880 cm.
EXEMPLE 42 (¯)-1α-nitro-2ss-[4-(1,3-dichlorophényl)]-cyclohexane- 4ss-ol
On dissout 8,9 g (30,8 mmoles) de ()-la-nitro-2p- [4- (l, 3-dichlorophényl)]-cyclohexane-4-one dans 300 ml d'éthanol anhydre puis on ajoute 3,7 g (97 mmoles) par portions de borohydrure de sodium sous refroidissement à l'aide d'un bain d'eau glacée et sous agitation.
Lorsque l'addition est terminée, on poursuit l'agitation du mélange pendant 2 heures, après quoi on décompose le borohydrure de sodium en excès en refroidissant. On évapore le mélange réactionnel, on reprend le mélange dans 200 ml de chloroforme, on lave la couche organique à deux reprises à l'aide de
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portions de 50 ml d'eau, puis d'une portion de solution de chlorure de sodium saturé, on sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore. On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 n-hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 5,8 g du composé recherché sous la forme d'une huile épaisse jaune, rendement : 65%, Rf = 0,3 (nhexane/acétate d'éthyle = 1/1).
IR (film) : 3400,1600, 1550 cm'.
EXEMPLE 43
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()-la-nitro-2p- [4- (1, 3-dichloroDhényl) 1-cyclohexane- 4ss-méthane-sulfonvloxv-cvclohexane
On dissout 5,8 g (20 mmoles) de ()-la-nitro-2p- [4- (1, 3-dichlorophényl) ] -cyclohexane-4ss-ol dans 200 ml de dichlorométhane anhydre, puis on ajoute 5,7 g (49 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle et 50 ml de pyridine. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures, puis on évapore.
A ce résidu, on ajoute 200 ml de dichlorométhane, puis on ajuste le pH à 9-10 par une solution saturée de carbonate de sodium. On isole la phase organique, on la lave à l'aide de 50 ml d'eau puis 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore. On chromatographie sur colonne le produit brut en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 nhexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 6,0 g du produit recherché sous la forme d'une huile épaisse jaune foncé, rendement : 81%, Rf = 0,60 (nhexane/acétate d'éthyle = 1/1).
IR (film) : 1600,1550, 1500,1160, 930,820 cm.
EXEMPLE 44 (¯)-1α-amino-2ss-[4-(1,3-dichlorophényl)]-4ss-méthane- sulfonyloxy-cvclohexane
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On dissout 6, 75 g (18, 32 mmoles) de ()-la-nitro- 2p- [4- (1, 3-dichlorophényl)]-4p-méthane-sulfonyloxycyclohexane dans 300 ml d'éthanol, puis on ajoute 50 g
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(221 mmoles) de chlorure stanneux (II) dihydraté et on agite le mélange réactionnel à 1100C pendant 10 heures.
On chasse l'éthanol, on dissout le résidu dans une petite quantité d'eau et on ajuste le pH à 9-10 à l'aide d'une solution saturée de carbonate de sodium.
On filtre les produits qui ont précipité, on les lave soigneusement à l'aide de dichlorométhane, on extrait la couche aqueuse à trois reprises à l'aide de trois portions de 50 ml de chlorométhane. On lave les phases organiques combinées à l'aide de 100 ml d'eau puis 100 ml d'une solution de chlorure de sodium saturé, on sèche sur sulfate de sodium puis on évapore. On utilise le produit brut dans l'étape suivante sans purification. Rf = 0,40 (chloroforme/méthanol = 1/1).
Rendement : 4,5 g (72%).
EXEMPLE 45 ()-2B-r4- (1, 3-dichlorophénvl) 1-7a-azabicvclo-r2, 2, 11heptane
On dissout 4,5 g (2,9 mmoles) de ()-la-amino-2p- [4- (1, 3-dichlorophényl) ] -4ss-méthane-sulfonyloxy- cyclohexane dans 300 ml d'éthanol anhydre et on chauffe le mélange réactionnel à ébullition à 1000C sous agitation pendant 4 heures. On chasse le toluène par distillation, on dissout le résidu dans 100 ml de chloroforme puis on ajuste le pH à 9-10 à l'aide d'une solution saturée de carbonate de sodium. On isole les couches, on extrait la phase aqueuse à l'aide de 200 ml de chloroforme, on lave les solutions organiques combinées à l'aide de 50 ml d'eau et 50 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de sodium, puis on évapore.
On purifie le produit brut par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 chloroforme/méthanol. On obtient ainsi 1,93 g du produit recherché sous la forme d'une huile visqueuse jaune. Rendement 60%, Rf = 0,15 (chloroforme/méthanol = 1/1).
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IR (film) : 3340, 3240, 1600, 1520, 1220, 830 cm-'.
EXEMPLE 46 1-[4- (1, 3-diméthoxvphénvl) ] -3-oxo-6-nitro-hexa-l-ène
On ajoute 10 g (60,17 mmoles) de 2,4diméthoxybenzaldéhyde à une solution de 30,25 g (77,3 mmoles) de (5-nitro-pentane-2-one)-triphénylphosphorane dans 700 ml de toluène anhydre. On porte le mélange réactionnel au reflux sous argon pendant 70 heures. Après refroidissement, on lave la solution toluénique à trois reprises à l'aide de trois portions de 200 ml d'eau et une portion de 150 ml de solution de chlorure de sodium saturée,, on sèche sur sulfate de magnésium, puis on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 5/2 n-hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi 11, 2 g du produit recherché, rendement 66, 7%. Rf = 0,5, point de fusion = 54-55 C.
EXEMPLE 47 (+)-la-nitro-2p- [4- (1, 3-diméthoxvphényl) ]-cyclohexane- 4-one
On dissout 11, 0 g (39,4 mmoles) de 1- [4- (1, 3-dimé- thoxyphênyl]-3-oxo-6-nitro-hexa-l-ène dans 330 ml de tétrahydrofurane anhydre, puis on ajoute 17,6 g (393,4 mmoles) de fluorure de potassium précipité sur de l'oxyde d'aluminium et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 48 heures. On filtre les produits solides et on les lave à l'acétate d'éthyle. On évapore les filtrats combinés.
On chromatographie le résidu sur une colonne de silicagel en éluant à l'aide d'un mélange 2/1 benzène/acétone. On obtient ainsi 9,0 g de produit recherché pur sous forme d'une huile, rendement 81, 8%, Rf = 0,85.
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EXEMPLE 48 (I) -la-amino-2ss-r4- (1, 3-diméthoxvphénvl) l -cvclohexane- 4ss-ol
On dissout 1,0 g (3,58 mmoles) de ()-la-nitro-2p- [4- (l, 3-diméthoxyphényl)]-cyclohexane-4-one dans 50 ml de méthanol anhydre. On refroidit la solution à une température de 0 à SOC, et on ajoute par portions, en une heure environ, 0,4 g (10,7 mmoles) de borohydrure de sodium, puis on poursuit l'agitation du mélange entre 0 et 5 C pendant 1 heure. On décompose l'excès de borohydrure de sodium à l'aide d'acétone et on évapore le mélange. On dissout le résidu dans un mélange de 50 ml d'eau et de 100 ml de dichlorométhane, on agite soigneusement le mélange et on sépare les deux couches. On extrait la phase aqueuse à trois reprises à l'aide de portions de 50 ml de dichlorométhane chacune.
On sèche les solutions organiques combinées et on les évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 2/1 benzène/acétone. On obtient ainsi 0,7 g du produit recherché pur, rendement 70%. Rf = 0,6 (huile).
EXEMPLE 49
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()-la-amino-26- [4- (l, 3-diméthoxphénvl)]-4p-méthane- sulfonyloxy-cvclohexane
On dissout 6,3 g (22,4 mmoles) de ()-la-nitro-2p- [4- (1, 3-diméthoxyphényl) ]-cyclohexane-4ss-ol dans un mélange de 90 ml de dichlorométhane anhydre et 180 ml de pyridine, puis on ajoute 4,41 ml (55,9 mmoles) de chlorure de méthanesulfonyle et on agite le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On chasse le solvant sous vide, on redissout le résidu dans un mélange de 200 ml de chloroforme et 100 ml de solution de carbonate de sodium à 10%. On agite soigneusement le mélange et on sépare les couches. On extrait la phase aqueuse à trois reprises à l'aide de trois portions de 100 ml de chloroforme.
On lave les
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couches organiques combinées à l'aide d'eau puis d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 20/1 chloroforme/méthanol. On obtient ainsi 5,5 g du produit recherché, rendement : 69%, Rf = 0,8, point de fusion = 142-1440C.
EXEMPLE 50
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()-la-amino-2p- [4- (1. 3-diméthoxyphénvl)]-4p-méthane- sulfonyloxy-cyclohexane
On dissout 1,1 g (3,06 mmoles) de ()-la-nitro-2p- [4- (1, 3-diméthoxyphényl) ]-4ss-méthane-sulfonyloxy- cyclohexane dans un mélange de 150 ml de méthanol et 4 ml de dioxane contenant de l'acide chlorhydrique. On hydrogène la solution en présence de 1,1 g de charbon palladié à 10%. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène (environ 50 heures), on élimine le catalyseur par filtration et on lave. On évapore le filtrat. On redissout le résidu dans un mélange de 20 ml de dichlorométhane et de 20 ml de solution de carbonate de sodium à 5%, on agite soigneusement le mélange et on sépare les deux couches. On extrait la phase aqueuse à cinq reprises à l'aide de portions de 20 ml de dichlorométhane.
On sèche les phases organiques combinées et on les évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne en éluant à l'aide d'un mélange 3/1 chloroforme/acétone. On obtient ainsi 0,9 g du composé recherché sous la forme d'une huile, rendement 89%, Rf = 0,16.
EXEMPLE 51 (f) -2B-r4- (1, 3-diméthoxVDhénvl) 1-7a-azabicvclo-r2, 2. 11 - heptane
On dissout 2,1 g (6,38 mmoles) de ()-la-amino-2p- [4- (1, 3-diméthoxyphényl) ]-4ss-méthane-sulfonyloxy- cyclohexane dans 260 ml de toluène anhydre et on porte le mélange réactionnel au reflux sous argon pendant une
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nuit. On refroidit le mélange, on ajoute 200 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium à dz on mélange soigneusement et on sépare les couches. On extrait la phase aqueuse à cinq reprises à l'aide de cinq portions de 5 ml de dichlorométhane. On sèche les phases organiques combinées sur sulfate de magnésium puis on évapore. ON purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice et on élue à l'aide d'un mélange 9/1 chloroforme/méthanol.
On obtient ainsi 950 mg du produit recherché sous la forme d'une huile visqueuse, rendement 63, 8, Rf = 0,14.
EXEMPLE 52 (¯)-2ss-(6-éthoxy-pyridyl)]-7α-azabicyclo-[2, 2, 11heptane
On porte au reflux 0,5 g (0,00240 mole) de ()- épibatidine dans une solution de 0,55 g (0,0240 mole) de sodium métallique dans 50 ml de méthanol, pendant 24 heures. On évapore le mélange réactionnel, on redissout le résidu dans 50 ml d'eau et on extrait à trois reprises à l'aide de trois portions de 25 ml de chloroforme. On lave les couches organiques à deux reprises à l'aide de deux fois 50 ml d'eau et ensuite à l'aide de 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, puis on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant à l'aide d'un mélange 1/1 chloroforme/méthanol.
On obtient ainsi 0,39 g du produit recherché sous la forme d'une huile jaune pâle, rendement 75%, Rf = 0,41.