AT396109B - Verfahren zur herstellung neuer 3-keto-delta 4,9,19-norsteroid-derivate - Google Patents

Verfahren zur herstellung neuer 3-keto-delta 4,9,19-norsteroid-derivate Download PDF

Info

Publication number
AT396109B
AT396109B AT0071183A AT71183A AT396109B AT 396109 B AT396109 B AT 396109B AT 0071183 A AT0071183 A AT 0071183A AT 71183 A AT71183 A AT 71183A AT 396109 B AT396109 B AT 396109B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
group
compounds
compound
formula
methyl
Prior art date
Application number
AT0071183A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA71183A (de
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of ATA71183A publication Critical patent/ATA71183A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT396109B publication Critical patent/AT396109B/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J61/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by contraction of only one ring by one or two atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
    • C07J1/0051—Estrane derivatives
    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
    • C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
    • C07J1/0096—Alkynyl derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J17/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, having an oxygen-containing hetero ring not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J21/005—Ketals
    • C07J21/006—Ketals at position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J33/002—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0016—Oximes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0077—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom
    • C07J41/0083—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 substituted in position 11-beta by a carbon atom, further substituted by a group comprising at least one further carbon atom substituted in position 11-beta by an optionally substituted phenyl group not further condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/0015—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0025—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J7/003—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group not substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
    • C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
    • C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
    • C07J7/0065—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified
    • C07J7/0075—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by an OH group free esterified or etherified substituted in position 17 alfa
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/001—Oxiranes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

AT396109 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel
worin Rj entweder eine gegebenenfalls durch Halogen substituierte Thienylgruppe, eine Furylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 - 6 C-Atomen, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppe(n), ausgewählt unter den Gruppen Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, gegebenenfalls oxydiert in Form des Sulfoxids oder des Sulfons, substituiert ist, Alkenyloxy mit höchstens 6 C-Atomen und Phenyloxy bedeutet, oder für eineNaphthyl- oder Phenyl-Phenyl-Gruppe odereine Alkyl- oderAlkenylgruppe steht, die gegebenenfalls mehrere Unsättigungen und 2-6 C-Atome aufweist; R2 eine Methylgruppe, R3 eine Hydroxylgruppe, eine Acetyl-, Hydroxyacetyl-, Carboxyalkoxy-Gruppe mit 2 - 4 C-Atomen, gegebenenfalls verestert oder in Salzform, oder eine Acyloxyalkylgruppe, R4 Propinyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Dialkylamino-Gruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, X ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxyimino- oder Alkoxyiminogruppe mit 1 -4 C-Atomen in syn- oder anti-Stellung bedeuten, A und B für eine α-Epoxyfunktion oder die Gegenwart einer zweiten Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 10 stehen, sowie der Salze dieser Verbindungen mit Säuren, falls R4 eine Gruppe mit einer Aminofunktion bedeutet
Unter den Substituenten der Thienylgruppe kann man Fluor, Chlor und Brom nennen. Die Cycloalkylgruppen können Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppen sein.
Unter den möglichen Substituenten für die Phenylgruppe, die R j darstellen kann, sind Alkylgruppen wie Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isopentyl und Hexyl zu nennen. Die Alkoxy- und Alkylthio-Gruppen leiten sich von den vorstehend genannten Alkylgruppen ab. Man bevorzugt die Alkoxy- und Alkylthio-Gruppen.
Die Alkenyloxygruppen sind vorzugsweise die Vinyl- und Allyloxy-Gruppen.
Unter den Alkylgruppen, die R} darstellen können, sind die vorstehend genannten Alkylgruppen zu nennen.
Unter den Alkenylgruppen kann man die Vinyl- und Allyl-Gruppen nennen. Zu nennen sind auch Gruppen, welche mehrere Unsättigungen aufweisen, wie z. B. die 1,2-Propadienylgruppe.
Unter den Bedeutungen für R3, die anders als die vorstehend genannten sind, bevorzugt man tert.-Butoxycarbonylmethoxy, Carboxymethoxy, gegebenenfalls in Salzform, wie z. B. in Form von Salzen der Alkali-und Erdalkalimetalle, von Magnesium, Ammonium oder von organischen Aminen.
Zu nennen sind beispielsweise die Salze von Natrium, Kalium, Lithium, Calcium, Magnesium oder Ammonium. Unter den organischen Basen kann man Methylamin, Propylamin, Trimethylamin, Diäthylamin, Triäthylamin, Ν,Ν-dimethyläthanolamin, Tris(hydroxymethyl)aminomethan, Äthanolamin, Pyridin, Picolin, Dicyclohexylamin, Morpholin, Benzylamin, Procain, Lysin, Arginin, Histidin und N-methylglucamin nennen.
Man bevorzugt das Natriumsalz.
Unter den Bedeutungen für R4 ist besonders Prop-l-inyl zu nennen. Zu nennen ist auch 3-Dimethylaminoprop-1-inyl.
Unter den Alkyloximen, die X darstellen können, bevorzugt man Methyloxim.
Als Additionssalze mit Säuren kann man jene Salze nennen, die mittels Salz-, Essig-, Trifluoressig-, Malein-, Wein-,Methansulfon-,Benzolsulfon-,p-Toluolsulfon-,Phosphor-,Schwefel-oder Bromwasserstoff-Säure gebildet sind.
Die Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 eine Cycloalkylgruppe mit 3 - 6 C-Atomen oder eine Halogen-substituierte Thienylgruppe ist, wobei X entweder eine Hydroxyimino- oder Alkoxyimino-Gruppe mit 1 - 4 C-Atomen in syn- oder anti-Stellung bedeuten, oder die Buchstaben A und B stellen eine α-Epoxyfunktion dar, oder R5 bedeutet eine Methylgruppe. -2-
AT 396109 B
Die Erfindung betrifft ganz besonders ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), worin R3 eine Hydroxylgruppe, R4 eine Propinylgruppe, R2 eine Methylgruppe und R5 ein Wasseistoffatom bedeuten.
Unter den erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen kann man jene nennen, in denen R ^ eine Cyclopropylgruppe, eine Phenylgruppe, allenfalls substituiert durch Chlor, Fluor, Methylthio, Methylsulfonyl, Methoxy, Hydroxy und Allyloxy, oder eine Chlorthienylgruppe und R4 eine Propinylgruppe bedeuten.
Einebevorzugte Verbindungsklasse wird ebenfalls von Verbindungen der Formel (I) gebildet, worin A undB eine Epoxygruppe darstellen.
Die nachfolgend in den Beispielen beschriebenen Verbindungen sind besonders bevorzugt Dies gilt insbesondere für die folgenden Verbindungen: - llß-[(4-Chlor)phenyl]17ß-hydroxy 17a-(prop-l-inyl)estra4,9-dien-3-on; - llß-[(5-Chlor)thienyl]17ß-hydroxy 17a-(prop-l-inyl)estra 4,9-dien-3-on; - llß-[(3-Chlor)phenyl]17ß-hydroxy 17a-(prop-l-inyl)estta4,9-dien-3-on; - 1 lß-[(4-Methylthio)phenyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-inyl)estra4,9-dien-3-on; - 1 lß-[(3-Fluor)phenyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-inyl)estra 4,9-dien-3-on; - llß-Cyclopropyl 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-inyl)estra4,9-dien-3-on; - 1 lß-[3(2-propenyloxy)phenyl] 17ß-hydroxy 17a-prop-l-inyl)estra 4,9-dien-3-on; - 9a, lOaEpoxy 17ß-hydroxy llß-(4-methoxyphenyl) 17a-(prop-l-inyl)estra4-en3-on; - 9a, lOaEpoxy 17ß-hydroxy llß-[(4-methylsulfonyl)phenyl] 17a-(prop-l-inyl)estra4-en3-on; - llß-[(3-Fluor)phenyl]3-hydoxyimino 17a-(prop-l-inyl)estra4,9-dien 17ß-ol; anti-isomere; - 17ß-Hydroxy 17a-(prop-l-inyl) llß-(4-hydroxyphenyl)estra 4,9-dien-3-on; und besonders für das - 11 ß-[(4-Methylthio)pheny 1] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-inyl)estra 4,9-dien-3-on.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
OH worin K eine in Form eines Ketals, Thioketals, Oxims oder Methyloxims geschützte Ketogruppe ist, R’3 die oben fürR3 angegebenen Bedeutungen hat und auch geschütztes Acetyl sein kann, R'j, die für Rj angegebene Bedeutung hat und außerdem Phenyl, substituiert durch eine geschützte Hydroxylgruppe sein kann, R2, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, der Einwirkung eines Dehydratationsmittels unterwirft, das fähig ist, geschützte Gruppen fireizusetzen, damit man eine Verbindung der Formel
0A) erhält, altsprechend einer Verbindung der Formel I, worin X ein Sauerstoffatom darstellt und A und B miteinander eine zweite Bindung zwischen den sie tragenden C-Atomen bilden, welche Verbindung der Formel 1^ in beliebiger -3-
AT 396109 B
Reihenfolge einer oder mehreren dar folgenden Reaktionen unterzogen werden kann: a) Oxydation in solcher Weise, daß man Verbindungen erhält, in denen A und B eine Epoxydfunktion bilden und, falls Rj ein Schwefelatom enthält, die Oxydation dieses Schwefelatoms in Sulfoxid oder Sulfon überführt; b) Einwirkung von Hydroxylamin oder einem alkylierten Hydroxylaminderivat zwecks Erhalt von Verbindungen, in denen X eine Hydroxyimino- oder Alkoxyimino-Gruppe darstellt; c) Hydrolyse und allfällige Salzbildung von Verbindungen, in denen R3 eine veresterte Carboxyalkoxygruppe darstellt; d) Salzbildung von Verbindungen, in denen R4 eine Propinyl-Gruppe bedeutet, die durch eine Dialkylamino-Gruppe substituiert ist
Besonders bevorzugt ist die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I unter Einsatz einer Verbindung der allgemeinen Formel Π, worin R'l für gegebenenfalls durch Chlor substituiertes Thienyl, für Furyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, für gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Fluor, Brom, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy, Methylthio, 3-Methylbutylthio, Methylsulfoxy, 3-Methylbutylsulfoxy, Allyloxy, Hydroxy, geschütztes Hydroxyl, Phenyloxy substituiertes Phenyl, für Phenyl-Phenyl, Naphthyl, Methyl, Ethyl oder Ethenyl steht, oder R2 Methyl bedeutet, R3 Hydroxyl, Acetyl, geschütztes Acetyl, Carboxymethyloxy, Hydroxyacetyl, 1-Acetyloxyethyl, R4 Propinyl, oder Dimethylaminopropinyl, R5 Wasserstoff oder Methyl, X Sauerstoff, Hydroxyimino oder Methoxyimino, und A und B Epoxy oder eine Doppelbindung bedeuten.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens ist das zur Freisetzung von geschützten Keto- oder Hydroxyfunktionen fähige Dehydratationsmittel ein Sulfonharz (Säureform), z. B. ein handelsübliches Sidfonharz auf Basis von Polystyrol oder einem Styrol-Divinylbenzol-Hatz, aber man kann auch eine Mineralsäure wie Salzoder Schwefelsäure in einem niederen Alkanol, oder Perchlorsäure in Essigsäure, oder eine Sulfonsäure wie p-Toluolsulfonsäure verwenden.
Das Oxidationsmittel ist vorzugsweise eine Persäure, wie meta-Chlorperbenzoesäure, Peressigsäure oder Perphthalsäure. Man kann aber auch Wasserstoffsuperoxid allein oder in Gegenwart von Hexachlor- oder Hexafluoraceton verwenden.
Es sei festgestellt, daß je nach der Anzahl der Funktionen, die oxidiert werden können, man ein oder mehrere Äquivalente an Oxydationsmittel verwenden kann.
Dies geschieht z. B. dann, wenn man das Schwefelatom, das aufweist, in ein Sulfon und die Doppelbindung in ein Epoxyd umwandeln möchte, in welchem Falle man mindestens 3 Äquivalente Oxidationsmittel verwendet.
Die Einwirkung von Hydroxylamin oder einem alkylierten Hydroxylaminderivat, vorzugsweise von Methylhydroxylamin, erfolgt vorzugsweise in einem Alkohol wie Äthanol. Man verwendet ebenfalls vorzugsweise ein Salz, insbesondere das Chlorhydrat
Die eventuelle Hydrolyse und Salzbildung bei Produkten, in denen R3 eine veresterte Carboxyl-Alkoxygruppe aufweist erfolgt nach den üblichen Bedingungen.
Die Hydrolyse kann am Rückfluß in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, in Gegenwart einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure ausgeführt werden.
Man kann aber auch eine basische Hydrolyse in Gegenwart einer Base ausführen, gefolgt von Ansäuerung.
Die Salzbildung erfolgt gemäß üblichen Bedingungen. Man kann beispielsweise in Gegenwart äthanolischer Kalilauge arbeiten. Gleichfalls verwenden kann man ein Natriumsalz wie das Carbonat oder saure Carbonat von Kalium oder Natrium.
Die Salzbildung mittels einer Säure wird ebenfalls nach üblichen Methoden vollzogen. Man arbeitet vorzugsweise mit Salzsäure, beispielsweise in ätherischer Lösung.
Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform des obgenannten Verfahrens verwendet man Verbindungen der Formel Π, worin R’3 eine Hydroxylgruppe, R4 eine Propinylgruppe, R2 eine Methylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, oder jene, in denen R'j eine Cyclopropylgruppe, oder eine Chlorthienylgruppe und R4 eine Propinylgruppe bedeutet
Die Verbindungen gemäß Formel I sowie ihre Additionsalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren sind Produkte, die besonders vom Blickpunkt der Pharmakologie interessant sind; sie besitzen insbesondere eine antiglucocorticoide Aktivität, wie dies die Ergebnisse der später beschriebenen Tests zeigen werden.
Die Untersuchung von Verbindungen an hormonellen Rezeptoren zeigten das Vorhandensein von -4-
AT 396 109 B progestomimetischen oder antiprogestomimetischen, androgenen oder anliandrogenen Aktivitäten.
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren können daher als Medikamente prinzipiell zur Bekämpfung von Sekundäreffekten von Glucocorticoiden verwendet werden, und sie können auch gegen Störungen aufgrund einer Hypersekretion von Glucocorticoiden und insbesondere aus Altersgründen verwendet werden und ganz besonders gegen Bluthochdruck, Arteriosklerose, Osteoporose, Diabetes, Fettleibigkeit sowie gegen Immunodepression und Schlaflosigkeit
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, die antiprogestomimetische Eigenschaften besitzen, können als Kontrazeptiva verwendet werden; sie können gegen hormonelle Unregelmäßigkeiten verwendet werden; überdies können sie bei der Behandlung von hormonabhängigen Krebseikrankungen von Interesse sein.
Bestimmte Verbindungen der Formel I sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren können auch progestomimetische Eigenschaften besitzen und zur Behandlung von Menstruationsstörungen und lutealen Insuffizienzen verwendet werden.
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre Additionssalze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, die antiandrogene Eigenschaften besitzen, können zur Behandlung von Hypertrophien und Krebs der Prostata, der Hyperandrogenie, der Anämie, des Hirsutismus und der Akne verwendet werden.
Unter den gemäß der Erfindung hergestellten Verbindungen sind besonders die folgenden Produkte als Medikamente zu nennen: - llß-[(4-Chlor)phenyl]17ß-hydroxy 17a-(prop-l-inyl)estra4,9-dien-3-on; - llß-[(5-Chlor)thienyl]17ß-hydroxy 17a-(prop-l-inyl)estra4,9-dien-3-on; -1 lß-[(3-Chlor)phenyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-inyl)estra4,9-dien-3-on; - llß-[(4-Methylthio)phenyl] 17ß-hydroxy 17a-prop-1 -inyl)estra 4,9-dien-3-on; -1 lß-[(3-Fluor)phenyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-inyl)estra4,9-dien-3-on; - llß-Cyclopropyl 17ß-hydroxy 17a-(prop- l-inyl)estra 4,9-dien-3-on; - llß-t3(2-Propenyloxy)phenyl]17ß-hydroxy 17a-(prop-l-inyl)estra4,9-dicäi-3-on; -9a, 10a-Epoxy 17ß-hydroxy llß-(4-methoxyphenyl) 17a-(prop-l-inyl)estra-4-en-3-on; - 9a, 10a-Epoxy 17ß-hydroxy llß-[(4-methylsulfonyl)phenyl] 17a-(prop-1 -inyl)estra-4-en 3-on; - llß-[(3-Fluor)phenyl]3-hydroxyimino 17a-(prop-l-inyl)estra4,9-dien 17ß-ol; anti-Isomeie; - 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-inyl) llß-(4-hydroxyphenyl)estra 4,9-dien-3-on; und besonders das -1 lß-[(4-Methylthio)phenyl]17ß-hydroxy 17a-(prop-l-inyl)estra 4,9-dien-3-on.
Die Medikation variiert je nach der zu behandelnden Krankheit und dem Verabreichungsweg: sie variiert z. B. von 10 mg bis zu 1 g pro Tag beim Erwachsenen auf oralem Wege.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Salze können zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen dienen, welche als Wirkstoff mindestens eines dieser Produkte enthalten.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze werden über den Verdauungstrakt, parenteral oder lokal verabreicht Sie können als einfache oder umhüllte Tabletten, Kapseln, Granalien, Suppositorien, injizierbare Zubereitungen, Pomaden, Cremen, Gele usw. vorliegen und werden nach üblichen Methoden zubereitet.
Der oder die Wirkstoff(e) können in übliche Exzipienten für pharmazeutische Zubereitungen, wie Talk, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Kakaobutter, wässerige oder nichtwässerige Vehikel, Fette tierischer oder pflanzlich»- Herkunft, Paraffinderivate, Glykole, verschiedene Netz-, Dispergier-, Emulgier- und Konservierungsmittel einverleibt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt die Herstellung neuer Zwischenprodukte der allgemeinen Formel
OH .(Ha) worin R'j, entweder eine gegebenenfalls durch Chlor substitutieite Thienylgruppe, eine Furylgruppe, eine -5-
AT396 109 B
Cycloalkylgruppe mit 3 - 6 C-Atomen, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen, ausgewählt unter Halogenen, Hydroxy, gegebenenfalls geschützt, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, gegebenenfalls oxydiert in Form des Sulfoxids oder des Sulfons, Alkenyloxy mit höchstens 6 C-Atomen und Phenyloxy, substituiert ist, bedeutet, oder R'j eine Naphthyl- oder Phenyl-Phenyl-Gruppe oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe, gegebenenfalls mit mehreren Unsättigungen und mit höchstens 6 C-Atomen, R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe und R"3 eine Hydroxylgruppe, Acetyl, gegebenenfalls in Form eines Ketals geschützt, Hydroxyacetyl, Carboxyalkoxy mit 2 - 4 C-Atomen, verestert, oder Acyloxyalkyl und R'4 eine Propinylgruppe, gegebenenfalls substituiert durch eine Dialkylaminogruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe in α oder ß-Stellung bedeuten und K für eine in Form des Ketals, des Thioketals, des Oxims oder des Methyloxims geschützte Ketogruppe steht, ausgenommen jene Verbindungen, in denen K eine (1,2-Äthandiyl)acetalgruppe ist.
Unter diesen Verbindungei kann der Substituent der Thienylgruppe Chlor sein, wie oben beschrieben wurde. Dies trifft auch bei den Cycloalkylgruppen zu und den Bedeutungen von R'j, die identisch jenen von Rj sind.
Die Hydroxylgruppe kann durch eine in der organischen Chemie klassische Schutzgruppe geschützt sein. Man kann z. B. die Acylgruppen wie Acetyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl und Phenoxyacetyl nennen.
Gleichfalls zu nennen sind Gruppen wie Tetrahydropyranyl, Trityl, Benzyl, Benzhydryl oder Trimethylsilyl.
Die Acyloxyalkylgruppe, die R"3 darstellen kann, ist vorzugsweise die 1-Acetoxyäthylgruppe.
Der leicht spaltbare Äther, der R4 darstellen kann, ist vorzugsweise mit Trimethylsilyl gebildet.
Die Ketogruppe ist vorzugsweise in Form des Äthandilyls geschützt
Unter den Verbindungen der Formel Ha bevorzugt man jene, in denen R"3 eine Hydroxylgruppe, R4 eine Propinylgruppe, R5 ein Wasserstoffatom und R2 eine Methylgruppe bedeutet
Was die Bedeutung von R'j betrifft so bevorzugt man die Bedeutungen Cycloalkyl, insbesondere Cyclopentyl, die Bedeutung Phenyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Gruppe ausgewählt unter Chlor, Fluor, Methylthio, Methylsulfonyl, Hydroxymethoxy und Allyloxy und schließlich die Bedeutung Chlorthienyl.
Die Verbindungen der Formel Ila können hergestellt werden, indem man auf eine Verbindung der Formel
worin K, R2, R"3, R'4 und R5 die obige Bedeutung haben, eine Verbindung der Formel: (R'l^CuLi oder R'jMg Hai oder R^Ii, worin R'i die obige Bedeutung hat und Hai ein Halogenatom darstellt gegebenenfalls in Anwesenheit einer katalytischen Menge an Kupferhalogenid, einwirken läßt, damit man eine Verbindung der Formel Ila erhält Wenn man die Verbindung der Formel (R'i^CuLi verwendet, arbeitet man vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -100 und 0 °C.
Wenn man die Verbindung der Formel R'jMg Hai verwendet - Hai bedeutet vorzugsweise ein Brom- oder, Chloratom - dann arbeitet man in Anwesenheit einer katalytischen Menge von Kupferchlorid oder -bromid, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen -40 und 0 °C.
Falls man die Verbindung der Formel R'jLi verwendet, dann arbeitet man in Gegenwart einer katalytischen Menge Kupferchlorid oder -bromid bei einer Temperatur zwischen -40 °C und 0 °C.
Das Kupferhalogenid wird eventuell in Form des Komplexes mit einem Dialkylsulfid eingesetzt In allen Fällen arbeitet man vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel oder eins: Lösungsmittel-mischung wie z. B. Äthyläther, Isopropyläther oder Tetrahydrofuran. Bei einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens - falls R'j eine von der Allylgruppe verschiedene Gruppe ist - verwendet man zur Einführung des Substituenten 11 ß die Verbindung der Formel R'jMgBr in Gegenwart ein» katalytischen Menge Kupferchlorid, wobei man bei einer Temperatur zwischen -40 und -20 °C in Äthyläther und/oder Tetrahydrofuran arbeitet und falls R'j die Allylgruppe darstellt, verwendet man zur Einführung des Substituenten in llß die Verbindung der Formel (R'^CuLi, wobei man bei einer Temperatur zwischen -90 und -10 °C arbeitet -6-
AT396 109 B
Die Verbindungen der Formel Ha, in denen R"3 eine Hydroxylgruppe und R'4 eine Propinyl-Gruppe bedeutet, können ebenfalls durch Einwirkung eines Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylmagnesiumhalogenids auf eine Verbindung der Formel
(IV) erhalten werden, worin K, R'j, R2 und R5 die obige Bedeutung haben. Die Verbindungen der Formel IV können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (R* i^CuLi, R'jMgHal oder R' jLi unter den vorstehend angegebenen Bedingungen auf eine Verbindung der Formel
einwirken läßt.
Die Verbindungen der Formeln IQ oder V sind vielfach in der Literatur beschrieben oder können leicht aus literaturbekannten Verbindungen hergestellt werden.
Diese Verbindungen werden im allgemeinen hergestellt durch Einwirkung eines Oxydationsmittels wie Wasserstoffsuperoxid in Gegenwart eines Katalysators oder einer organischen Persäure auf eine Verbindung der Formel
worin R13 undRi4 die Bedeutung haben, die zuvor für R"3 undR'4 angegeben worden sind oderRi3 undRi4 bilden miteinander eine Ketogruppe.
Im folgenden experimentellen Teil findet man Beispiele zur Herstellung von Ausgangsprodukten m oder V. Außer den folgenden nichteinschränkenden, die Erfindung erläuternden Beispielen, sind die folgenden Verbindungen solche, die im Rahmen vorliegender Erfindung erhalten werden können. -7-
AT396 109 B
ho -Q- ch3 OH -ch2-c=c-h V ch3 OH -c=c-ch3 n II <( -ch2-c=c-h cH3S-^— ch3 OH -CH2-C£C-H >o- ch3 OH -ch2-<>c-h ch3 OH -ch2-c=c-h 0-0- ch3 OH -ch2-c=c-h
Herstellung 1: 3,3-Äthvlen bis foxvl 17a-(oroD-l-vnvD llß-^'-thienvH estr-9-en 5a. 17ß-diol
Manfügtbei-25°CunterStickstoff0,82gKupferchloridzu 162cm3ThienyhnagnesiumbtomidinTetrahydrofuran (1,05 M/l).
Man rührt 15 min und setzt tropfenweise eine Lösung von 15 g 3,3-Äthylen bis (oxy) 5a, ΙΟα-epoxy 17a(prop-1-ynyl) estr 9 (11) en 17ß-ol in 80 cm^ Tetrahydrofuran derart zu, daß die Temperatur -20 °C nicht überschreitet.
Man beläßt unter Stickstoff, rührt 17 Stunden bei -25 °C und sodann 2 Stunden bei 0 °C. Hierauf gießt man in eine wässerige eisgekühlte Ammonchloridlösung.
Man rührt, extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und konzentriert im Vakuum, wobei man 18,8 g Rohprodukt erhält. Man reinigt durch Chromatographie an Siliziumdioxid (Eluiermittel: Chloroform-Äthylacetat 9-1) und isoliert dabei 9,85 g des Produktes mit F = 250 °C. -8-
AT 396109 B
Herstellung des Auseangsproduktes:
Das 33-Äthylen bis (oxy) 5a, 10a-epoxy 17a(prop-1 -ynyl) estr 9 (11) en 17ß-ol, das man als Ausgangsmaterial bei der Herstellung 1 verwendete, wurde wie folgt erhalten: a) 3.3 bis Methoxv 17a-forop-l-vnvn estra 5Π0) 9(11) dien-17B-ol a) Propinmagnesiumbromid:
Man bringt unter Stickstoff350 cm3 Lösung von ÄthylmagnesiumbrcMnid in Tetrahydrofuran (1,1 M/l) ein. Man kühlt auf 0 °C und leitet während 2 Stunden Propin hindurch, wobei man die Temperatur mittels eines Eisbades auf +10 °C hält.
Dann läßt man die Temperatur auf 20 °C ansteigen, wobei man mit dem Durchleiten von Propin fortfährt
ßUvSndgnsatiQDI
In die erhaltene Lösung bringt man bei 20 °C innerhalb von 50 min eine Lösung von 50 g 3,3-bis Methoxy estra 5(10) 9(11) dien-17-on in 240 cm3 Tetrahydrofuran und 2 Tropfen Triäthylamin ein, rührt 75 min und gießt dann in eine wässerige eisgekühlte Ammonchloridlösung.
Man rührt 15 min, extrahiert dann mit Äther und wäscht miteiner gesättigten Lösung von saurem Natriumcarbonat in Wasser, welches 2 Tropfen Pyridin enthält. Man trocknet, konzentriert im Vakuum und erhält 62,4 g Rohprodukt; 974 mg dieses Produktes Chromatographien man an Siliziumdioxid (Eluiermittel: Äthyläther - Petroläther (Sp. 60 - 80 °C) 3 - 1] und erhält so 744 mg gereinigtes Produkt, welches man in der Wärme aus einer 5,5 cm3 Isopropyläther, 0,4 cm3 Methylenchlorid und Spuren von Pyridin enthaltendenLösungumkristallisiert. Man filtriert, konzentriert, löst die Kristallisation aus, wäscht mit Isopropyläther, trocknet und erhält 444 mg Reinprodukt vom F = 138 °C. bl 3.3-Äthvlen bis oxv Πα-ίηιοη-Ι-νηνΙΙ estra 5(1019Π11 dien-17ß-ol:
Man fügt unter Stickstoff 88,5 g des in a) erhaltenen Produktes zu 442,5 cm3 Glykol. Man erhitzt unter Rühren unter Stickstoff und fügt4,425 g Pyridin-Chlorhydrat zu. Man rührt dann 15 min bei 60 °C, kühlt dann auf 20 °C und im Verlauf der Abkühlung (bei 40 °C) setzt man 17,7 cm3 Triäthylamin zu. Die Suspension wild bei 20 °C in 31 Eiswasser gegossen.
Man beläßt 1 Stunde bei 0 °C, saugt ab, wäscht mit Wasser, trocknet und erhält 75,4 g Produkt vom F = 135 -140 °C. cl 3.3-Äthvlen bis foxvl 5«. lOa-epoxv 17a-(prop-l-vnvl) estr 9Π11 en 17ß-ol
Man kühlt 30 g des unter b) erhaltenen Produktes in 150 cm3 Methylenchlorid, enthaltend 2 Tropfen Pyridin, auf 0°C und setzt 1,8 cm3 Hexafluoraceton-Sesquihydrat zu, fügt sodann tropfenweise435 cm3 Wasserstoffsuperoxid (85 %ig) zu, rührt 72 Stunden bei 0 °C und gießt dann in eine Mischung aus 250 g Eis in 500 cm3 0,2 N Natriumthiosulfonat. Man rührt und extrahiert sodann mittels Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase, trocknet sie, konzentriert im Vakuum und erhält 31,6 g des erwarteten Produktes.
Herstellung 2; 3.3- Äthvlen bis (oxvl llß-fo-fluorphenvll 17a-(prop-l-vnyll estr-9-en 5a-17ß-diol
Man läßt unter den gleichen Bedingungen wie bei der Herstellung 1 p-Huorphenylmagnesiumbromid auf dasselbe Produkt 3,3- Äthylen bis (oxy) 5a, 10a-epoxy 17a(prop-l-ynyl) estra 9(11) en 17ß-ol in Gegenwart von Kupferchlorid in Tetrahydrofuran einwirken.
Nach Chromatographie erhält man das erwartete Produkt [a]ß = -57,5° ± 1,5° (c = 1 % CHCI3).
Herstellung 3: 33-Äthvlen bis (oxv) llß-fp-trifhiormethvlphenvn 17ß-(prop-l-ynvn estr-9-en 5a. 17ß-diol:
Man arbeitet wie bei den Herstellungen 1 und 2 unter V erwendung von p-Trifluormethylphenylmagnesiumbromid, das man auf selbiges Produkt einwirken läßt Man erhält das erwartete Produkt.
[a]D = -56° ± 2,5° (c = 0,4 % CHCI3).
Herstellung 4: 3.3- his-Methoxv llß-methvl 17a-fnron-l-vnvlt estr-9-en 5a. 17B-diol
Auf 0 °C kühlt man unter Stickstoff eine Mischung aus 11,4 g Kupferjodid in 120 cm3 Äther und fügt in 30 min 69 cm3 Lithiummethyl zu 1,74 M in Äther hinzu. Man rührt noch 10 min bei 0 °C und setzt dann tropfenweise in 30 min 53 g 33-bis-Methoxy 5a, 10a-epoxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9(11) en 17ß-ol in 50 cm3 Tetrahydrofuran zu. Man rührt noch 2 Stunden bei 0 °C und gießt sodann in eine wässerige, eisgekühlte Lösung von Ammonchlorid. -9-
AT 396 109 B
Man rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur, extrahiert mit Äther, wäscht, trocknet, dampft im Vakuum zur Trockne ein und erhält 5,7 g Rohprodukt
Das erhaltene Produkt chromatographiert man wie angegeben an Siliziumdioxid ((Eluiermittel: Methylenchlorid - Aceton 9 -1) mit 1 %o Triäthylamin). Man erhält 4,05 g erwartetes Produkt F = 155 °C [a]D = 80° ± T (c = 1 % CHC13).
Herstellung des Ausgangsmaterials:
Das 3.3-bis Methoxv 5a. lOa-eooxv 17a-forop-l-vnvnestr9anen 17ß-ol. das man als Ausgangsmaterial bei der Herstellung 4 einsetzte, wurde wie folgt hergestellt:
Man fügt unter Stickstoff 62,4 g 33-bis Methoxy 17a-(prop-l-ynyl) estr 5(10) 9 (1 l)-dien-17ß-ol, zubereitet bei der Herstellung 1, zu 280 cm^ Methylenchlorid. Man kühlt unter Rühren auf 0 °C und setzt in einem Guß 8,5 cm^ Hexafluoraceton-Sesquihydrat zu und dann tropfenweise 10,1 crn^ 85 %iges Wasserstoffsuperoxid. Man rührt 41 Stunden bei 0 °C, gießt dann in eine Mischung aus 1,410,5 M/l Natriumbisulfitlösung, 200 g Eis und 5 Tropfen Pyridin. Man rührt 15 min und extrahiert dann mit 2 Tropfen Pyridin enthaltendem Methylenchlorid. Man wäscht die organische Phase mit Spuren Pyridin enthaltendem Wasser, trocknet, dampft im Vakuum zur Trockne ein und erhält so 63,8 g erwartetes Produkt.
Herstellung 5: 3.3- bis Methoxv 11 ß-foropa-l.2-dienvl~> 17a-(prop-l-vnvD estr 9 en 5a. 17ß-diol: oOAllenvllithium (CHo=C=CHLil
Man kühlt 300 cm^ trockenes Tetrahydrofuran auf 0 °C und leitet Aliengas hindurch, bis etwa 18 - 20 g gelöst sind. Man kühlt dann auf -70 °C und setzt tropfenweise in 30 min 180 cm^ n-Butyllithium in n-Hexan (1,35 N) zu. Man rührt 1 Stunde bei -70 °C. ß) Diallenvlkupferlithium r(CH2=C=CH2'>2CuLi1
Zur vorstehend erhaltenen Suspension fügt man in kleinen Fraktionen in 15 min etwa24,66gdes Dimethylsulfid-Kupferbromid Komplexes. Man rührt noch 1 Stunde 30 bei -70 °C. y) Kondensation am Epoxid
Man fügt tropfenweise bei -70 °C in 10 min eine Lösung von 11 g 3,3 bis Methoxy 5a, 10a-epoxy 17a-(piop-1-ynyl) estr 9(11) en 17ß-ol in 60 cm^ trockenem Tetrahydrofuran zu und läßt langsam auf -20 °C gelangen (etwa ± 5 °C). Man rührt unter Stickstoff 18 Stunden bei dieser Temperatur.
Man gießt sodann unter Rühren in eine wässerige, eisgekühlte Ammonchloridlösung. Nach lstündigem Rühren bei Raumtemperatur extrahiert man mit Äther, wäscht, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Man erhält so 11,2 g erwartetes Rohprodukt.
Man chromatographiert an Siliziumdioxid (Eluiermittel: Methylenchlorid · Aceton 9-1) mit 1 %cTriäthylamin). Man «hält 6,6 g erwartetes Produkt.
[a]D = -25° ± 1° (c = 1 % CHCI3)
Herstellung 6: 3.3- bis Methoxv 17a-fprop-l-vnvll llB-tert butvl estr 9-en 5a. 17ß-diol:
Man arbeitet wie bei Herstellung 1, ausgehend von 13,8 cm^teit-Butylmagnesiumbromid (0,65 M) in Tetrahydrofuran und 1,1 g 3,3-bis Methoxy 5a, 10a-epoxy 17a-(prop-l-ynyl) estra 9(11) «1 17ß-ol. Nach dreistündigem Rühren bei -20 °C erhält man das erwartete Produkt F = 148 -150 °C.
Herstellung 7: 3.3- bis Methoxv llß-(2-fiirvll 17a-(prop-l-vnv0 estr-9-en 5«. 17ß-diol:
Man arbeitet wiebei Herstellung 5, wobei man das Difurylkupferlithium mit demselben Produkt 3,3-bis Methoxy 5a, 10a-epoxy 17a-(piop-l-ynyl) estra 9(11) en 17ß-ol kondensiert Man «hält das erwartete Produkt [a]jy = -62° ± 1,5° (c = 1 % CHCI3).
Herstellungen 8-28:
Man arbeitet wie bei Herstellung 1 und erhält die folgenden V«bindung«i: siehe die folgende Tabelle -10-
AT396 109 B
s 60 63 S> .g c u ω o 8 u Ο o G r . 8^ »¥ c e B ® ?o i <=> g o 1 O 2 a I a v a1? 3 7 s r-H CO 1 I ^ § CN <*> -B «s iS 22 2| 21 21 ü u u u u KJ 0 0 0 0 0 es > s O 00 s o\ 00 cs es *“t cs cs W II C? II II II II >. II s 00 e * ·& ° ÄT3 ’^cLO' ΐϊ Γ- U Ό _J* ’S o .¾¾ BdLO 5 Γ" U s© & >> Λ e -¾ Ό 0 &? ?f9- >> §1 si έ ^ >. _r c o s 7 3> τ'ίΟ-Π it>y M s4! 2^-3 | "y E öS O ^ ffi ω h a <—< ^"0» ,2 -4 w e 3 ε au tJ- m - ^ i ^ ε so v öO S Ö ö ’S ö'u. *o cs cn <n · ü e s*° * v s υ in 10 * w c U έ2^ Ä2 4 £ «Q.'V OQ.'V -1 Jo /O K ^<4 ^ ΧίΐΗ & S II g ί-s υ -Λ /<a ^ ώ,-ν ^ 53 —1 0\ o rt ^ II « Ον II Ή Cf» IO > Ό c w X fa II O co >> u 3 Ö Ä-o sh 5sm T—I Λ " Η o 00 ©* u o OjH« X ά -5? S H o ^ ^ >·ο rt iu Ο M a*«o g m V, λ w >»cs X h o *8 ii 8»^ s—^ . .52 5 h Ä I*-H oo G il 3 >>+l *° « +1 co S ?_, 3 M C Π *o >> ^ « o ei E i] 2 5s 04 e 4 -H B7o e *7 >n <= 'T* o e »7 m Ä 0.0 43 £> <n 43 4 cs 3 &cn 5 4^ Ä 4?t S* S 'T >· 2 ^ bg« >. P cs 5S 2 vo 5S 2 l> 3? »„ Sf !·?« «1 l> ^ l'?’" 'hg'E 11 i ll- «lg’S ® Ή4 cn ^ iü (η η ώ tn u m u-j CO ^ Ä P·« o o o o o o *§· 8.B &P· &a 5s“. X £ äc S*iS· ac ac ae «o «o Ό /O Ό /O Ό /O Ό /O s?/« i i? ic Ö C ö ® ö P Ö ^ © ^ O i-H o O i-H O O f-H 1—« S»/ *-H 'w" i—< s»/ i—l W 1-H W öS tf s öS ö s rfS öS m g ^ g io g m g in g m g c 'S 8 C co 2* <ü Io Ο M fe“ ® Ä ö· O co o i? — β O co S* » O Ä> Ο M S* v o o M a» a» w >1 w 5s .52 £ x> r co C co C co C co C co 63 i 3 t* 3 ^ 3 ^ 3 ?* 3 ^ •o e *7 B *7 e r4 E ’T4 es ^ C 'T4 ä 4 - 4 43 4 43 4 43 4 £ 4 Ί > M P | 1 f 3 f S4 § :| f II II έ4 g 3 & 60 1 ή t5 ή £ n.g CO co *-< cn «* en co ** CO ** 1 < ε E VD e ö erstellung 10: Chlorph6nyl magi omid s s -, s ..sl 00 « £ sSl 114¾ il § 2*1 0\ 'g £ g *8.8 = >23 § 5 4S V ^ ee erstellung 11: Chlorthien-5-yl agndsium bromi «fl bi ^ d Ifl i|| Sö I erstellung 13: Methoxy ph&iy agndsium bromi 34 ε Wen Ε X 4 3 ffi cs Ξ Wen ε Wen ε O in o in o in m cs CS co CO -11-
AT396 109 B
δ Ό 3a cn CS u o © es I2
Ii „ »3 *7 «N -a!li U o vo c 2 g Ü .5 o 2? ^ -a !|3 ea υ3 o j ° o 3 en £> ea u 3 o .5 »n o '3 en Jo a u 3 o = O 3'2
o bO C s Ό C
> Ό C W
ü o NO CS >> Π <6 tu JS CU o * iS >%O1^ « oyε a®4 ^ u 2*? * rt 0\ H ^ ώ ii g4 8 ä O S?o ^ >><o 03 C ro •S Ss cs 3 ^ +l 5 0.00 >, p VO || ή ® CO
II
συ >> o 3 o 'S en o, <N O II * Λ 0 * ’S ft)ε 1 M O ' /~S <*Q en ^ u £> i xr en vn V = ^ ' Λ3 cP- i m *—I CK 00 ^ho‘ £* 83 11 Söi w >»^ M * :* ,Ο t i I Ci—I “ I o ja cur-ii;
.03 8 U ξϋ 3 ° V0 ON Js r' D.^ s" j= & 3 —r ε .2 i 7‘s iS en «o U Ü C *en.*? ^ «u Cfs 00 ~ ±a o g4 83 11 Soa 03 C °•s *° I -fl Si-^ ‘ 1 l 0 Ji aoo in p >n •S & ' i< V "Λ Ö ~
CO
CO
V _ * .9 7.7a ca i ^ ε I i X ^ u 5 ffi άο I ·* s«p Ο ΟΝ i$o s c » >> o /—. i o >. tu oδ ά.'η. ^ 2 ^ ^ ö8n £ t-" a ct · =< & "« ο cn Au co 3 <o U o >n vo Γ" es II CA ’S σ'7 £>ex £>3 &1ü c Ö ffi ^ «n U C2 ·* eö.7 ^ u< q\ «n Xho >» S II •a ® ^ 2 £+1 | έΛ t&T 1' en Ö Ω «· en i r« C3 en r-i VO δ*» >ω CA JS «« 9* o s? O CQ. Λ g“2>fig H 0\ H II g* e> §Po ^ ϊη 1T3 « 3 J •R 2 -1, +1 S? ' o a 3.00 >> P voll i “.?3 tn h ii 3 p 00 •Ό 8 4> > iß 00 00 Ul 3 < ^ eo.1s äs i-H w Ö « in S O co G> 8 cs' 03 3 3 =P 3 ^ Ä P.II ή ® cn «-π . eo. & — e Ό Ό s i? Ο .-Η ι-l W β* vn gς>8 θ' ω 03 3 s ►* 3 ^fl3? **1 r-en tu ca a „ 3 /O 5 P O f-( rH w ö - vn 2 O 03 g* ω S σ ^ >, 03 3 3 g' 3 TiiJa r- CO 1—1 >> t^· X - a „ c 8 P O t-4 Ό m vn g 'Τ' 03 >» 5> δ σ 'U' >1 03 3 3 g1Μ Ϊsl ή £ en i-i a« 'ST όs® 1-H W ö « vn g eiT' tß £v SJο σ w 2> 03 33 ^ 3 t Ä Ö. ja J, «ff en iu
s^ep- »fi a« 1« Ai o — 1-1 W 8 « *n 2 O öl S4 oδ σ ^ ä4 03 33 g4 c 7f|!f «Ίι^ CO »-H
^ *Ö e e £ vD g co O S ΌSgl»4 ε >. 3 S T3Sgsf Ig s εl^-iä -S *8 2 ΐ M Kien 9
vo »*H bi c o % E X >> c vüSa >i 3 a § vo b ε -° 2 ε S.3 0 CO X 'S s g» en 8 εII ,*8•s Έ> 'S 5 c -*= 1 asie B3ä?2 ε Η V p en t+ ,ß oc a s &.3 S ο.Ί i 5 I ü ee £|<n £ - s TJ *—i *«C c .„esailg S ε I δ ·3 1 §1 j* Jp ä Ö ftt Μffil4 ε vn «η vn es o cn vn en -12-
AT396 109 B
-13
AT 396 109 B a*> a t”1 βB O 3 o .5 o *5 cs $2 C ®i «?w 1 Ξ2 u o ’S ° α §1 SP2 .S ο o >g cp cci o ‘S ·® co £> 1 co
s 60 c 3 Ό B
O •δ W u o 00 cs cs II c? dt c ’S kj 2 -c Ό ^ o< j. Οι /i*s 1*0 «-4jps5? ö u cn in » ¥ c *ώ.-V - 1—1 Ον π I—4 .' 11 α o •o w sä-£* ω o 8(5« 'f' so cs >. Ή f< 81 _ Dt 00 >iOmιΙ·>A ö 0 Cn
M § t" ö t*-t iBj a
_ c KJ KJ U o W O So Oi C ^ S 11 ?! *5.2.^ 1-¾f-rfS co >0 » ü C gä ' »o ^ CD. 1 H D || !—I Λ 11 _ ö U Oav iM)o Sä« “ " >vl *
e QJ ,-H 1 δ-ΐ O, C\ 2 “ >* E !f nt> cn 1—1 in δ*Γ^ a U o in \o =1 II vu _r P.-2 otl Soco. B t® >U i_| JS „ _T (¾ 0 y Tf in w “τ' c eo.'V 0 tf ΟΊ ^ ^13H O co δ* ° 0 e· 'f' >> co B b *1 >.p« .e 5 1
V
II ,(N +1 =<
S CO t—* g T3 δ» cd. § £ £ * S ö c ^ o c ^ xu o 1 =? ü rö co co o CO ^ ’S. >> gt B 2 ^ g,- ° & U o1 CD. Ö <-l t" o 60 •e o> co 60 60 co ö « «n S O co δ1 ω ο C-^ >. co Β Β ^ 2*|Ι C0 ώ _ e Ό Λ» ö Ä Ο .-Η «Μ s./ ö « in S Ο co S» Οο s· w δ1 co Β Β ϊ·Ι| || m i r*· ^ CQ. ri r*»«. X !-h a = κΓ kj Ö i? o ^ f—I s—c in 2 O w ^ OJ M G B ^ B — B a 3| cn cn i a« KJ KJ »H v*/ . o\ 8 ^ n g so « * i? 0 δ* co B S δ* B — 2 D, P 2 :S 'S» ή “ CO fl 2>ί2 Ο σ> sc cs 61 B _ΒI iS .¾ c Β E 2 -2 0.43 js affilE ε >.·« S5 ‘3 -'S 2 Λ· <S o Γ~ Dt S cs ” £ £ K g1Έ·2 ’S s Ί %% I Elen ε
00 <N bl G K>
2 B QJ Όε '1 _ ε — 3 δ' « Β Ό vu c jP Μ a 34 ε
λ a u cs 3 ΙΟ Β CO 6α So β D 3 Ο ο S & >3 ε co 1 θ' ο 2 2 9 Λ\ £ u R ο «I _5o g* J3 Ε υ 5 ο *η «η
ο CS m cs -14-
AT396 109 B
Herstellung 30; f(33-Athvlenbisoxy 11 ß-n-methoxvphenvB 17α-(ρΐΌΡ-1-νηνΓ117ß-estr-9-en 5a-hvdroxv 17-vll oxvessigsäure-tert.butvlesten
Mankühlteine Lösung von960mg3,3-Äthylen bis oxyllß-(3-methoxyphenyl)17a-(prop-l-ynyl)estr-9-en 5a, 17ß-diol (hergestellt in Herstellung 13) in 30 cm^ Tetrahydrofuran auf -40 °C und setzt tropfenweise 3,2 cm* Lithiumbutyl in n-Hexan (135 M/l) zu. Man läßt auf Raumtemperatur erwärmen und setzt dann tropfenweise 13 cm^ Bromessigsäure-tertbutylester zu.
Nach 11/2 Stunden gießt man in eine wässerige Ammonchloridlösung, extrahiert mit Äther, wäscht, trocknet, dampft zur Trockne ein und erhält so das erwartete Produkt. (Es folgt eine Quertabelle) -15-
AT396109 B
y O O CS O ‘ CO n Ο o ’S« 2 ~ Ξ2 B r . «ä y ό o S O 2 (N CO ' s2 I 3 £ c 9 Jä y o s 2 u o vfr σ\
§ 00 B 3 Ό B ω •δ B w
e 05 bO
Ό C 05 g 00
00 CA <fi *o 1¾¾ 3 &.eiü SF-g § V §· ö ® in b- 3 B«o eO.«^ II 2 ü o ” ca ' >> © O x ο *Ί © >.«s ca B ii 2 ►»+· g 4 «n. Ä O.VO >. p 2lli ή £ Έ? CO ι3ι
U ea. ior~ κ —1 & e va? ^ Ii * CN Ö ά in S >, ö s — o >> W B 2 ^ fi "T* Ä & ^ ß !f 'Ί Γ-οο
all co 2 2 3 £·§S ^ c {2 g. & U Q csBä S «n U o O <n <N g* » •c _r &5 3 2? o, •£,^0 f rfuE ·« 53-§ eä<? 12 b $ r~ ©" II o in 0 W B n *S ►.+< ^ I o B*-H yft I ^ α in 5k P vo J I II it^0
< I CO ca. >, P-X —I S.5 IS Λ ON Ö ώ wo g >, o st V5 C S Ϊ·iiftii CO 1—1
;o B T3 VU *s s ε co .2 2 gf | 2 ^-2 *3 S v§3 I j | U <1 3 ffilco E in VU \£> JS "-I Ä II λ 3 B 7 O, §.^D 2 ^ a ?· a y ö «n CO c δ' ' 'V oo σ\ o“ S “ >>© 3 g Co o >»in C/5 C -Γ •s 5k ^ »“ I 4-1 Ci-N “· I o ia o.^ 5 B1?I ® II «ι&Έ CO *“* L__l I ea. ca >* r- X ** g, g 'S1'“
- ^ Ö i m % >> ω Ji !© © ^ M C £> B 1-1I!!f *2. r- co <Ή o co >»afl -.1
itS S i: w ä fi ’S E <N §J c«E
CO .2 •o b t % o, 2 &U y u *V » GX©' ^u b ^ >. « ii 2 ^ *° I 4.1 fl H Tl RIO a-00
Mi OO ii·· CO ^ uZj .« os sI I — eo. c*t-3 -* £> · O Ö £>*© S B VU WD ?40 52, b -ii Ca jJB TT. 5) θ' I Ο *n s-f.cr “ II ^ u^ I W O, &0 ^ P m 2^¾ »P-v e 5 :< g' o. y wo • -C ^ CO Qi uj
CO ea. x ** 8, s xö*'© 1is . σ\ ö ώ m g >, © « ö· © >» ca B 2 ^ 2 &II 0S co O eä. >.r- Si a*
VU x> 5E 0 o\ a ^ m g >, © S — ® 2ϊ* M c 2 ί* 1 άIt **l p-co *1
CO bi P
aj E 5^.2 ££ f 48% | y s wo cs Όslai ^*.2 W 51“s I 8φ| Sl4 a
O CO m co 16-
AT 396 109 B
HflSl£lh)ng.3ft IT3.3-Äthvlen bis oxv 1 lß-(4-hvdroxvphenvn 17a-(orop-l-vnvl)estr-9-en 5a. 17ß-diol11 a) Herstellung des 4-Trimethvlsilvloxvphgnvlmagnesiambroinids:
Man fügt 7,8 g p-Bromphenol, gelöst in 15 cm3 Tetrahydrofuran und sodann 5,75 cm^ Trimethylsilylchlorid zu 50 cm^ einer 0,9 M Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran. Man gießt die Lösung auf 1,2 g Magnesiumspäne. Man setzt ein wenig 1,2-Dibromäthan und dann 2 cm3 Hexamethy lphosphortriamid zu und erhitzt 21/2 Stunden am Rückfluß. ttl ff33-Äthvlen bis oxv llB-(4-hvdroxvphenvn 17a-(orop-l-vnvn estr-9-en 5α. 17ß-diolll
Man fügt 350 mg Kupferchlorid und dann 1,45 g 3,3-Äthvlen bis oxy 5a, ΙΟα-epoxy 17a-(prop-l-ynyl) estr 9 (11) en 17ß-ol, gelöst in 15 cnP Tetrahydrofuran zu 75 cnF der Lösung der vorstehend beschriebenen Organo-magnesiumverbindung.
Man gießt in eine wässerige Ammonchlaridlösung, extrahiert mit Äther, wäscht die organische Phase mit 1 normaler Natronlauge, dann trocknet man und vardampft das Lösungsmittel im Vakuum.
Nach Chromatographie an Siliziumdioxid (Eluiermittel: Benzol - Äthylacetat 7 - 3) isoliert man 207 mg gesuchte Verbindung.
Analyse: C29H35O5
Berechnet: C%: 74,97 H%: 7,81
Gefunden: 75,0 7,9 [a]D « -58,5° ± 2,5° (c = 0,5 %, CHCI3)
Beispiel 1: 17ß-Hvdroxv 17a-farop-l-vnvB 11 ß-('2-thienvl’> estra 4.9-dien-3-on
Man fügt 9,85 g der in Herstellung 1 erhaltenen Verbindung zu 330 cm3 95%igem Äthanol. Man erhitzt am Rückfluß und gibtin einem Guß 9,85gRedex CFHarzzu. ManbeläßtamRückflußunterRühren und unter Stickstoff während 4 Stunden. Man filtriert sodann, spült mit Äthanol und dampft im Vakuum ein. So erhält man 9 g Rohprodukt, das man an Siliziumdioxid Chromatographien (Eluiermittel: Chloroform - Äthylacetat 9 · 1). Man isoliert so 6,5 g der erwarteten Verbindung, die man aus Isopropyläther umkristallisierL Man saugt ab, spült mit Isopropyläther, trocknet und erhält 5,315 g reine Verbindung.
F = 192 °C
Analyse: C25H28O2S
Berechnet: C%: 76,5 H%: 7,18 S%: 8,16
Gefunden: 76,4 7,5 8,0 [a]D = +83°±2°(l %,CHC13). (Es folgen Quertabellen) -17-
AT 396 109 B
18
AT 396 109 B
-19-
AT396 109 B
in o (N m CA © CO -20-
AT396 109 B
21
AT396 109 B
22-
AT 396 109 B
Beispiel 30: rrilß-(3-Methoxvphenvr>3-oxo 17a-(prop-l-vnvn (17 B’l estra-4.9-dien-17-vlloxvlessigsäure-tert. butvlester
Man nimmt mit 40 cm^ Methanol und 4 cm-^ 2N Salzsäure den in Herstellung 30 erhaltenen [[33-Äthylen bis oxy llß-(3-methoxy-phenyl) 17a-(prop-l-ynyl) (17ß) estr-9-en 5a-hydroxy 17-yl]oxy]essigsäure-tert.Butylester auf. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man in eine halbgesättigte, wässerige Natriumbicarbonsatlösung, rührt 5 min, extrahiert mit Äther, wäscht mit gesättigter Kochsalzlösung, trocknet und dampft im Vakuum zur Trockne ein.
Man chromatographiert den Rückstand an Siliziumdioxid (Eluiermittel: Petroläther Sp. 60 - 80 °C - Äthylacetat 7 - 3). So erhält man 720 mg erwartete Verbindung, die man als solche verwendet
MsBisDl: in m-(3-MethoxvDhenvn3-oxo 17a-(proD-l-vnvn H7ß) estra-4.9-dien-17-vlloxv1essigsäure
Man erhitzt 5 Stunden am Rückfluß eine Mischung aus 5 g des in Beispiel 30 erhaltenen Produktes, 500 mg p-Toluolsulfonsäure und 100 cm^ Benzol. Man dampft das erhaltene Harz zur Trockne ein und chromatographiert an Siliziumdioxid (Eluiermittel: Methylenchlorid - Methanol 92,5 - 7,5). Man erhält 886 mg erwartete Verbindung.
[a]20D = +503®, c = 0,3 % in CHC13
Beispiel 32:
Natriumsalz der [Tllß-f3-Methoxvnhenv03-oxo 17ot-(prop-l-vnvl) Π7Β) estra4.9-dien-17-vlloxv1essipsäure
Man rührt eine Mischung aus 305 mg der in Beispiel 31 erhaltenen Säure und 3 cnw äthanolische Natronlauge (0,2 M/l) bis zur Auflösung und filtriert Unlösliches ab. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein, verreibt den Rückstand mit Isopropyläther bis zum Festwerden. Man rührt, saugt ab und spült mit Isopropyläther. Man trocknet und «hält 280 mg erwartete Verbindungen F > 270 °C. %Na berechnet: 4,63 gefunden: 4,45. (Es folgt eine Quertabelle) -23-
AT396 109 B
-24-
AT 396 109 B
Beispiel 37: 9«. lOct-Enoxv 17ß-hvdroxv 11B-C4-methoxvphenvlV 17a-(prop-1 -vnvl~) estr-4-en-3-on
Man fügt unter Rühren in Fraktionen 700 mg 85%ige m-Chlorperbenzoesäure zu einer auf 0 °C gehaltenen Lösung von 13 g llß-(4-Methoxy)phenyl 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra-4,9-dien-3-on, hergestellt gemäß Beispiel 14, in 25 cm^ Methylenchlorid.
Nach 1 StundebeiO°CläßtmanRaumtemperaturannehmen,wäscht mit 0,5N wässeriger Natriumthiosulfatlösung und dann mit gesättigter Natriumbicarbonadösung. Man trocknet und verdampft sodann das Lösungsmittel. Man chromatQgraphiert den Rückstand an Siliziumdioxid (Eluiermittel: Methylenchlorid · Aceton 95 - 5) und erhält 1,075 g erwartete Verbindung, die man aus einer Mischung Methanol, Isopropyläther umkristallisiert. F = 185 -189 °C.
Beispiel 38: 9«. lOct-Enoxv 17ß-hvdroxv llB-frt-methvlsulfonvlVnhenvl 17α-(ΡΓ0Ρ-1-νην1~) estr-4-en 3-on
Man fügt in 5 min in kleinen Portionen960 mg 85%ige m-Chlorperbenzoesäure zu einer Lösung von 570 mg 1 lß-[(4-Methyl-thio)phenyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-1 -ynyl) estra-4,9-dien 3-on, erhalten gemäß Beispiel 23, in 13 cm^ Methylenchlorid bei 0 °C zu.
Man rührt 1 \fl Stunden bei 0 °C unter Stickstoff, gießt dann unter Rühren in 100 cm^ einer 0,5 M wässerigen Natriumthiosulfatlösung und rührt einige Augenblicke bei Raumtemperatur.
Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht mittels Natriumbicarbonadösung, trocknet und dampft zur Trockne ein.
Das erhaltene Produkt chromatographiert man an Siliziumdioxid (Eluiermittel: Benzol · Äthylacetat 1:1). Man erhält750mgerwartete Verbindung,dieman aus einer Mischung Isopropyläther undMethylenchloridumkristallisiert. F = 205 - 208 °C.
[a]D = +67,5° ± 1,5° (c = 1 %, CHC13)
Beispiel 39:
3-Methoxvimino HB-(4-bromphenvD 17q-forop-l-vnvD estra-4,9-dien-17ß-ol Tsvn Isomer (Z) und and fEVI
Man fügt 170 mg Methylhydroxylamin-Chlorhydrat zu einer Lösung von 700 mg 1 lß-[(4-Brom)phenyl] 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra-4,9-dien-3-on, erhalten gemäß Beispiel 22, in 10 cm? Äthanol undrührt2 Stunden bei Raumtemperatur. Man gießt in Wasser, extrahiert mit Äther und dann mit Methylenchlorid. Man trocknet die OTganischePhase, verdampft das Lösungsmittel undchromatographiertdenRückstandanSiliziumdioxid (Eluiermittel: Benzol - Äthylacetat 9 -1). (Es folgt eine Quertabelle) -25-
AT 396 109 B
26
AT396 109 B
Man erhält so 408 mg anti Isomer (E) F = 185 °C und dann 200 mg syn Isomer z. F=217 °C Analyse der anti-Verbindung:
Berechnet: C%: 68,01 H%: 6,52 N%: 2,83 Br%: 16,16
Gefunden: 68,3 6,6 2,9 16,0
Beispiel 40: 11 ß-(3-FluorohenvB3-hvdroxvimino 17a-fprop-l-vnvn estra-4.9-dien 17ß-ol (svn-Isomer (Z) und anti (El: Man fügt in einem Guß 1,27 g Hydroxylamin-Chlorhydrat zu einer Lösung von 3,7 g 1 lß-[(3-Fluor)phenyl] 17ß-hydroxv 17a-(prop-l-ynyl) estra-4,9-dien-3-on, erhalten gemäß Beispiel 26, in 44,4 cm* absolutem Äthanol und 7,6 cm* Pyridin.
Man erhitzt 1 Stunde am Rückfluß, kühlt dann auf 0 °C und gießt unter Rühren in 450 cm^ einer Eis-Wasser-Mischung. Man extrahiert mit Methylenchlorid, wäscht die organischen Phasen mit Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein.
Das Rohprodukt Chromatographien man unter Druck (Eluiermittel: Cyclohexan - Äthylacetat 7 · 3). Abschließend «hält man 2,7 g anti Isomer (E) und 857 mg syn Isomer (Z).
Die anti Verbindung wird aus einer Mischung von 20 cm^ Isopropyläther und 10 cm^ Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 2,145 g reine Verbindung. F = 210 °C.
[ot]D = +35° ± 2,5° (c = 0,5 %, CHCI3)
Analyse:
Berechnet: C%: 77,3 H%: 7,21 N%: 3,34
Gefunden: 77,3 7,5 3,3
PgiSBisl.42; llß-tert. Butvl 9rc. 10ft-enoxv 17ß-hvdroxv 17ra-fprop-l-vnvB estr-4-en-3-on:
Man arbeitet wie in Beispiel 37, ausgehend von 2,11 g 1 lß-terLButyl 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estoa-4,9-dien-3-on, erhalten wie in Beispiel 6, und 2,92 g m-Chlorperbenzoesäure, wobei man nach Chromatographie 0,55 g erwartete Verbindung erhält, F = 186 -187 °C.
Analyse:
Berechnet: C%: 78,49 H%: 8,96
Gefunden: 78,4 9,0 [<x]D = +38° ± 1° (c = 1 %, CHCI3)
Beispiel^; llß-Cvclopentvl 9a. 10a-epoxv 17B-hvdroxv 17α-(ΡΓ0Ρ-1-νηνΓ) estr-4-en 3-on:
Man arbeitet wie in Beispiel 37, ausgehend von 1,5 g llß-Cyclopentyll7ß-hydroxyl7a-(prop-l-ynyl)estra-4,9-dien-3-on, wie erhalten in Beispiel 36, und 0,8 g m-Chlorperbenzoesäure. Man erhält nach Chromatographie 0,7 g erwartete Verbindung. F b 170 °C.
Analyse:
Berechnet C%: 79,15 H%: 8,68
Gefunden: 79,6 8,7 [a]D = +6,5° ± 1° (c = 1 %, CHCI3)
Beispiel 44: llß-G-MethoxvphenvB 9a. 10ot-epoxv 17ß-hvdroxv 17a-(prop-l-vnvll estr-4-en 3-on:
Man arbeitet wie in Beispiel 37, ausgehend von 1,05 g 1 lß-(3-Methoxyphenyl) 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estra-4,9-dien 3-on, wie erhalten in Beispiel 13, und0,608g m-Chlorperbenzoesäure. Man erhältnach Chromatographie 0,65 g «wartete Verbindung.
[a]D = +43° ± 2,5° (c = 0,6 %, CHCI3).
Beispiel 45: llß-Phenvl 9a. 10a-epoxv 17ß-hvdroxv 17oc-faroD-l-vnvl~) estr-4-en-3-on:
Man arbeitet wie in Beispiel 37, ausgehend von 1,15 g 1 lß-Phenyl 17ß-hydroxy 17a-(prop-l-ynyl) estr-4,9-dien -27-
AT 396 109 B 3-on, wie erhalten in Beispiel 20, und 0,608 g m-Chlorperbenzoesäure. Man erhält nach Chromatographie 0,85 g Kristalle. F= 186- 187 °C.
Analyse:
Berechnet: C%: 80,56 H%: 7,51
Gefunden: 80,6 7,3 [a]D=+47,5° ± 1,5° (c=l%, CHC13)
Beispiel 46: lip-r4(3-Methvnbutvlsulfonvllphenvl19a. 10a-epoxv 17B-hvdroxv 17α-(ρΐΌΡ-1-νηνΓ) estr-4-en 3-on:
Man arbeitet wie in Beispiel 38, ausgehend von llß-[4-[(3-Methyl-butylthio]phenyl] l7ß-hydroxy 17a-(prop-1-ynyl) estra-4,9-dien 9-on wie erhalten in Beispiel 35. Man «hält das erwartete Produkt F = 174 °C [a]D = +62° ± 2,5° (c = 0,6 %, CHCI3)
Beispiel 47: 17ß-Hvdroxv l7nt-(nron-1-vnvB 1 lß-f4-hvdroxvphenvQ estra-4.9-dien 3-on:
Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur eine Lösung von 90 mg 3,3-Äthvlen bis oxy 1 lß-(4-hydroxyphenyl) 17a-(prop-l-ynyl) estr-9-en 5a, 17ß-diol (wie erhalten in Herstellung 36) in 2 cm3 Methanol und 0,3 cm3 2N Salzsäure. Man gießt in eine halbgesättigte eisgekühlte Lösung von saurem Natriumcarbonat, extrahiert mit Äther und dann mit Methylenchlorid.
Man wäscht die organische Phase mit gesättigt« Kochsalzlösung, dampft im Vakuum zur Trockne ein und chromatographiert den Rückstand an Siliziumdioxid (Eluiermittel: Methylenchlorid - Aceton 92,5 -7,5). Man erhält 71 mg d« erwarteten V«bindung.
[a]D=+67° (c = 0,25 %, CHCI3).
Beispiel 48: 11 ß-(3-Hvdroxvphenvl) 17ß-hvdroxy 17a-forop-l-vnvn estra-4.9-dien-3-on
StuMi 3.3-Äthvlendioxv 11 ß-r3-('2-tetrahvdropvranvloxv')phenvn 17a-fprop-l-vnvD estr-9-en 5α. 17ß-diol a) H«stellung der Grignardverbindung
Man mischt unter Stickstoff 20,6 g Tetrahydropyranyläther des m-Bromphenols und 160 cm3 Tetrahydrofuran. Man gießt 10 cm3 der Lösung auf 2,2 g Magnesiumspäne, dann, nach dem Starten der Reaktion, gießt man langsam den Rest der Lösung zu, wobei man die Temperatur bei 52 ± 2 °C hält Dann erhitzt man 30 min lang am Rückfluß und kühlt sodann auf 20 °C. b) Zusatz der Grignardverbindung
Man löst unter inertem Gas, 5,55 g 3,3-Äthylendioxy 5a, 10a-epoxy 17a-(prop-l-ynyl)estr9(ll) en 17ß-olin 55 cm3 Tetrahydrofuran und fügt 0,36 g wasserfreies Kupferchlorid und 0,18 g Lithiumchlorid zu. Man fügt zu der Lösung in 30 min bei 03 °C 102 cm3 der vorstehend erhaltenen Lösung der Grignardverbindung. Man rührt 1 Stunde bei 0 °C und setzt dann 50 cm3 wässerige Ammonchloridlösung zu. Man dekantiert, extrahiert mit Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet und verdampft das Lösungsmittel. Man chromatographiert den Rückstand an Siliziumdioxid unter Eluierung mittels einer Mischung aus Methylenchlorid· Aceton (95 - 5) mit 1 % Triäthylamin. Man erhält 6,3 g erwartetes Produkt, das man aus Äthyläther umkristallisiert. F = 216 °C.
Sttffe.Bl 11 ß-n-Hvdroxvnhenvl') 17ß-hvdroxv 17a-(prop-l-vnvD estra-4.9-dien-3-on
Man suspendiert unter Inertgas bei 20 °C 5,42 g des in Stufe A erhaltenen Produktes in 100 cm3 95 %igem Äthanol. Man fügt 53 g Redex CF Harz zu und erhitzt 11/2 Stunden am Rückfluß. Man filtriert, verdampft das Lösungsmittel und chromatographiert den Rückstand an Siliziumdioxid unter Eluierung mit einer Mischung aus Cyclohexan -Äthylacetat (1 -1). Man «hält 3,8 g erwartetes Produkt, das man aus Äthylacetat und dann aus Aceton kristallisiert. F = 215 °C.
[a]D = +343° ± 1° (c = 1 %, CHCI3).
Analyse: C27H30O3 (40231) B«echnet C%: 8036 H%: 7,51
Gefunden: 803 7,5 -28-
AT396 109 B
Pharmakologische Untersuchung erfindungsgemäß erhaltener Verbindungen. I) Untersuchung der Aktivität erfindungsgemäß erhaltener Verbindungen an hormonellen Rezeptoren:
Mineralocorticoider Rezeptor der Rattenniere: Männliche Sprague-Dawley EOPS Ratten mit einem Gewicht von 140-160g, die über den Nieren seit4 - 8 Tagen ectomisiert wurden, wurden getötet und ihre Nieren werden in situ mit 50 ml eines 10 mM Puffers Saccharose 0,25 M, HCl pH 7 perfundiert. Die Nieren werden sodann entnommen, von den Kapseln befreitundbei 0 °C mitHilfe eines Potter Teflon-Glases (1 g Gewebe pro 3 ml Puffer) homogenisiert. Das Homogenisat wird 10 min bei 800 g und 0 °C zentrifugiert.
Zwecks Eliminierung der Bindung des verriebenen Aldosterons an den glucocorticoiden Rezeptor, wird das 1 lß, 17ß-Dihydroxy-21-methyl pregna 1,4,6-trien 20-yn 3-on Steroid, das sich nur an den glucocorticoiden Rezeptor bindet, zum Überstehenden bis zu einer Endkonzentration von lO^M gefugt Dieses Überstehende wird bei 105 000 g während 60 min bei 0 °C ultrazentrifugiert. Aliquote Mengen des so erhaltenen Überstehenden werden bei 0 °C mit ein«: konstanten Konzentration (T) an tritiiertem Aldosteron in Gegenwart zunehmender Konzentrationen (0- 2500.10‘9M) gefrorenem Aldosteron oder gefrorenem, zu untersuchendem Produkt inkubiert. Nach einer Inkubationszeit (t) wird die Konzentration des gebundenen, tritiierten Aldosterons (B) gemessen und zwar nach der Adsorptionstechnik an Kohle-Dextran.
Androgener Rezeptor aus der Rattenprostata Männliche Sprague Dawley EOPS Ratten mit einem Gewicht von 160-200mg werden kastriert. 24 Stunden nach der Kastration werden dieTiere getütet, die Prostata werden entnommen, gewogen und bei 0 °C mitHilfe eines Potter Teflon-Glases in ein«· gepufferten TS Lösung (Tris 10 mM, Saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4) homogenisiert (1 g Gewebe pro5mlTS).Das Homogenisat wird sodann bei0oCultrazentrifugiert(105000gwährend 60min). Aliquote Mengen des so erhaltenen Überstehenden werden bei 0 °C während einer Inkubationszeit E inkubiert, u. zw. mit einer konstanten Konzentration (T) an tritiiertem Testosteron in Gegenwart zunehmender Konzentrationen (0 · 1000.10‘9M), entweder an gefrorenem Testosteron oder dem zu prüfenden, gefrorenen Produkt Die Konzentration des tritiierten, gebundenen Testosterons (B) wird dann an jedem Inkubat gemessen, u. zw. nach der Adsoptionstechnik an Kohle-Dextran.
Progestogener Rezeptor des Kaninchennterus
Unreife Kaninchen von etwa 1 kg erhielten eine cutane Verabreichung von 25 pg östradiol. 5 Tage nach dieser Behandlung wurden die Tiere getötet die Uteri entnommen, gewogen und bei 0 °C mit Hilfe eines Potter Teflon-Glases in einer gepufferten TS Lösung (Tris 10 mM, Saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4) homogenisiert (1 g Gewebe pro 50 ml TS). Das Homogenisat wird dann bei 0 °C ultrazentrifugiert (105 000 g 90 Minuten). Aliquote Mengen des so erhaltenen Überstehenden werden bei 0 °C während einer Zeit (t) mit einer konstanten Konzentration (T) des tritiierten Produktes R (17,21-Dimethyl 19-nor-4,9-pregnadien-3,20-dion) in Gegenwart zunehmend» Konzentrationen (0 - 2500.10'9M), entweder an gefrorenem Progesteron oder an gefrorenem, zu prüfend«! Produkt inkubiert. Die Konzentration des gebundenen, tritiierten Produktes R (B) wird sodann an jedem Inkubat gemessen u. zw. nach der Adsorptionstechnik an Kohle-Dextran.
Glucocorticoider Rezeptor der Thymusdrüse der Ratte Männliche Sprague Dawley OPS Ratten im Gewicht von 160-200g werden über der Niere ektomisiert. 4-8 Tage nach dieser Abtragung werden die Tiere getötet und die Thymusdrüsen entnommen und bei 0 °C in einem Puffer aus Tris 10 mM, Saccharose 0,25 M, Dithiothreitol 2 mM, HCl pH 7,4 mit Hilfe einesPotter-Teflon-Glases homogenisiert (1 g Gewebe pro 10 ml TS). Das Homogenisat wird dann bei 0 °C ultrazentrifugiert (105 000 g x 90 mn). Aliquote Mengen des so erhaltenen Überstehenden werden bei 0 °C während einer Zeit (t) bei konstanter Konzentration (Γ) von verriebenem Dexamethason in Gegenwart zunehmender Konzentrationen (0 - 2500 . 10*9M) gefrorenem Dexamethason oder an gefrorenem, zu prüfenden Produkt inkubiert. Die Konzentration des tritiierten, gebundenen Dexamethasons (B) wird sodann an jedem Inkubat gemessen, u. zw. nach der Adsorptionstechnik an Kohle-Dextran. Östrogener Rezeptor des Mäuseuterus
Unreife weibliche Mäuse im Alter von 18 -21 Tagen werden getötet, die Uteri entnommen und dann bei 0 °C mit Hilfe eines Potter-Teflon Glases in einer gepufferten TS Lösung (Tris 10 mM, Saccharose 0,25 M, HCl pH 7,4) homogenisiert (1 g Gewebe pro 25 ml TS). Sodann wird das Homogenisat bei 0 °C ultrazentrifugiert (105 000 g x 90 mn). Aliquote Mengen des so erhaltenen Überstehenden werden bei 0 °C oder bei 25 °C während einer Zeit (t) mit einer konstanten Konzentration (T) an tritiiertem östradiol in Gegenwart zunehmender Konzentrationen (0 - 1000 . 10‘9M) entweder an gefrorenem Östradiol oder zu prüfendem Produkt inkubiert. Die -29-
AT396109 B
Konzentration an tritiiertem, gebundenem Ostradiol (B) wird dann an jedem Inkubat gemessen, u. zw. nach der Adsorptionstechnik an Kohle-Dextran.
Berechnung der relativen Bindungsaffinität
Die Berechnung der relativen Bindungsaffinität (ARL) ist bei allen Rezeptoren gleich.
B
Man zeichnet die folgenden 2 Kurven auf: den Prozentsatz des tritiierten gebundenen Hormons—als Funktion
B T des Logarithmus der Konzentration des gefrorenen Bezugshormons und—als Funktion des Logarithmus der
T
Konzentration des zu prüfenden gefrorenen Produktes.
B B
Man bestimmt die Gerade der Gleichung I5Q=(— max +—min)/2.
B TT
—max=Prozentsatz des tritiierten gebundenen Hormons für eine Inkubation dieses tritiierten Hormons bei der T
Konzentration (T).
B
—min=Prozentsatz des tritiierten gebundenen Hormons für eine Inkubation dieses tritiierten Hormons bei da1 T
Konzentration (I) in Gegenwart eines großen Überschusses an gefrorenem Hormon (2500.10'^M).
Die Kreuzungspunkte der Geraden I50 und der Kurven ermöglichen die Bestimmung der Konzentrationen des gefrorenen Bezugshormons (CH) und des zu prüfenden gefrorenen Produktes (CX), die 50 % der Bindung des tritiierten Hormons am Rezeptor inhibieren.
Die relative Bindungsaffinität (ARL) des geprüften Produktes ist durch die Gleichung (CH) ARL = 100- bestimmt (CX)
Man erhielt folgende Ergebnisse: N. Inkubations- 'v zeit bei Mineralo Pro- Gluco- Ver- \ 0°C corticoid Androgen gestogen corticoid Östrogen bindungen^v der Beispiele 1H 24 H 1/2 H 24 H 2H 24H 4H 24H 2H 5H (25°C) 28 <0,01 <0,1 0,6 108 513 164 204 £0,01 29 0,02 0,02 0,6 0,4 11 9 186 128 £0,01 35 0,3 0,1 18 6,4 8,2 3,6 171 117 £0,01 37 1,4 0,1 13 5,6 41 67 136 140 £0,01 38 0,5 0,07 8,3 2,4 24 62 40 64 £0,01 40 0,35 0,04 0,13 0,05 19 16 160 100 3,5 0,80
Schlußfolgerung:
Die untersuchten Verbindungenbesitzen einesehrausgeprägte Aftinitätfür dieglucocorticoidenundprogestogenen Rezeptoren, sowie eine mäßige Affinität für den androgenen Rezeptor.
Aus den erhaltenen Ergebnissen kann man schließen, daß die Verbindungen agonistische und antagonistische glucocorticoide, progestogene und androgene Aktivitäten bieten können.
Antiglucocorticoide Aktivitäten:
Die verwendete Technologie leitet sich von jener Methode ab, die von Dausse und Mitarbeiter in „Molecular -30-

Claims (4)

  1. AT 396109 B Pharmacology“ 13, 948 - 955 (1977) („the relationship between glucocorticoid structure and effects upon Thymoxytes“) für die Thymozyten von Mäusen beschrieben worden ist. Thymozyten von Ratten, die über den Nieren ektomisiert worden sind, werden bei 37 °C während 3 Stunden in einem Nährmedium inkubiert, das 5.10"8M Dexamethason in Gegenwart oder Abwesenheit eines zu untersuchenden Produktes bei verschiedenen Konzentrationen enthält. Man fügt tritiiertes Uridin zu und fährt mit der Inkubierung 1 Stunde fort. Man kühlt die Inkubate, behandelt sie mit 5%iger Trichloressigsäurelösung, filtriert über Whatman GF/A Papier, wäscht dreimal mit 5%iger Trichloressigsäurelösung und bestimmt die am Filter zurückgehaltene Radioaktivität. Die Glucocorticoide und insbesondere das Dexamethason bewirken eine Verminderung des Einbaues von tritiiertem Uridin. Die Verbindungen der Beispiele 29,35,37,38 und 40 wirken gegen diesen Effekt. Verbindung von Beispiel 5.10'8 Dexamethason + zu prüfende Verbindung bei der Konzentration von: % Inhibierung des Effekts von Dexamethason 29 10’8M 7 io-7m 22 10’6M 61 35 io-8m 15 10'7M 21 10'6M 100 37 10‘8M 0 io-7m 23 10'6M 65,5 38 10'8M 13 10-?M 17 10'6M 49 40 10'8M 26 10'7M 76 10'6M 72 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel
    -31- AT396 109 B worin Rl entweder eine gegebenenfalls durch Halogen substituierte Thienylgruppe, eineFurylgruppe, eine Cycloalkylgruppe mit 3 - 6 C-Atomen, eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppe(n), ausgewählt unter den Gruppen Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Alkyl, Alkoxy, Alkylthio, gegebenenfalls oxydiert in Form des Sulfoxids oder des Sulfons, substituiert ist, Alkenyloxy mit höchstens 6 C-Atomen und Phenyloxy bedeutet, oder für eine Naphthyl- oder Phenyl-Phenyl-Gruppe oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe steht, die gegebenenfalls mehrere Unsättigungen und 2-6 C-Atome aufweist, R2 eine Methylgruppe, R3 eine Hydroxylgruppe, eine Acetyl-, Hydroxyacetyl-, Carboxyalkoxy-Gruppe mit2 -4 C-Atomen, gegebenenfalls verestert oder in Salzform, oder eine Acyloxyalkylgruppe, R4 Propinyl, gegebenenfalls substituiert durch eine Dialkylamino-Gruppe, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, X ein Sauerstoffatom oder eine Hydroxyimino- oder Alkoxyiminogruppe mit 1 - 4 C-Atomen in syn- oder anti-Stellung bedeuten, A und B für eine α-Epoxyfunktion oder die Gegenwart einer zweiten Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen 9 und 10 stehen, sowie der Salze dieser Verbindungen mit Säuren, falls R4 eine Gruppe mit einer Aminofunktion bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
    OH worin K eine in Form eines eines Ketals, Thioketals, Oxims oder Methyloxims geschützte Ketogruppe ist, R'3 die oben für R3 angegebenen Bedeutungen hat und auch geschütztes Acetyl sein kann, R'j die für Rj angegebene Bedeutung hat und außerdem Phenyl, substitutiert durch eine geschützte Hydroxylgruppe sein kann, R2, R4 und R5 die oben angegebenen Bedeutungen haben, der Einwirkung eines Dehydratationsmittels unterwirft, das fähig ist, geschützte Gruppen freizusetzen, wobei man eine Verbindung der Formel
    erhält, entsprechend einer Verbindung der Formel I, worin X ein Sauerstoffatom darstellt und A und B miteinander eine zweite Bindung zwischen den sie tragenden C-Atomen bilden, welche Verbindung der Formel 1^ in beliebiger Reihenfolge einer oder mehreren der folgenden Reaktionen unterzogen werden kann: a) Oxydation in solcher Weise, daß man Verbindungen erhält, in denen A und B eine Epoxydfunktion bilden und, falls Ri ein Schwefelatom enthält, die Oxydation dieses Schwefelatoms in Sulfoxid oder Sulfon überführt, b) Einwirkung von Hydroxylamin oder einem alkylierten Hydroxylaminderivat zwecks Erhalt von Verbindungen, -32- AT 396109 B in denen X eine Hydroxyimino- oder Alkoxyimino-Gruppe darstellt, c) Hydrolyse und allfällige Salzbildung von Verbindungen, in denen R3 eine veresterte Carboxyalkoxygruppe darstellt, d) Salzbildung von Verbindungen, in denen R4 eine Propinyl-Gruppe bedeutet, die durch eine Dialkylamino-Gruppe substituiert ist
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel Π eingesetzt wird, worin R'l für gegebenenfalls durch Chlor substituiertes Thienyl, für Furyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl, für gegebenenfalls ein- oder mehrfach durch Fluor, Brom, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy, Methylthio, 3-Methylbutylthio, Methylsulfoxy, 3-Methylbutylsulfoxy, Allyloxy, Hydroxy, geschütztes Hydroxyl, Phenyloxy substituiertes Phenyl, für Phenyl-Phenyl, Naphthyl, Methyl, Ethyl oder Ethenyl steht, oder R2 Methyl bedeutet, R3 Hydroxyl, Acetyl, geschütztes Acetyl, Carboxymethyloxy, Hydroxyacetyl, 1-Acetyloxyethyl, R4 Propinyl oder Dimethylaminopropinyl, R5 Wasserstoff oder Methyl, X Sauerstoff, Hydroxyimino oder Methoxyimino, und A und B Epoxy oder eine Doppelbindung bedeuten.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (Π) einsetzt, worin R'3 eine Hydroxylgruppe, R4 eine Propinylgruppe, R2 eine Methylgruppe und R5 ein Wasserstoffatom bedeuten.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel (Π) einsetzt, worin R'j eine Cyclopropylgruppe oder eine Chlorthienylgruppe und R4 eine Propinylgruppe bedeutet. -33-
AT0071183A 1982-03-01 1983-03-01 Verfahren zur herstellung neuer 3-keto-delta 4,9,19-norsteroid-derivate AT396109B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8203338A FR2522328B1 (fr) 1982-03-01 1982-03-01 Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto 4,9 19-nor steroides, leur procede de preparation et leur application comme medicaments

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA71183A ATA71183A (de) 1992-10-15
AT396109B true AT396109B (de) 1993-06-25

Family

ID=9271439

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT0071183A AT396109B (de) 1982-03-01 1983-03-01 Verfahren zur herstellung neuer 3-keto-delta 4,9,19-norsteroid-derivate

Country Status (32)

Country Link
US (2) US4477445A (de)
JP (2) JPS58201800A (de)
KR (1) KR880001870B1 (de)
AR (1) AR241187A1 (de)
AT (1) AT396109B (de)
AU (1) AU562739B2 (de)
BE (1) BE896042A (de)
CA (1) CA1206471A (de)
CH (1) CH657368A5 (de)
DE (1) DE3307143A1 (de)
DK (1) DK89783A (de)
EG (1) EG15881A (de)
ES (1) ES8401495A1 (de)
FI (1) FI80049C (de)
FR (1) FR2522328B1 (de)
GB (1) GB2118186B (de)
GR (1) GR78465B (de)
HU (1) HU193269B (de)
IE (1) IE54748B1 (de)
IL (1) IL67920A0 (de)
IT (1) IT1197592B (de)
LU (1) LU84667A1 (de)
MA (1) MA19716A1 (de)
MX (1) MX7199E (de)
NL (1) NL8300738A (de)
PH (1) PH21308A (de)
PT (1) PT76307B (de)
SE (1) SE8300308L (de)
SU (1) SU1340593A3 (de)
WO (1) WO1983003099A1 (de)
YU (1) YU47883A (de)
ZA (1) ZA83982B (de)

Families Citing this family (79)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2528434B1 (fr) * 1982-06-11 1985-07-19 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en 11b et eventuellement en 2, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2639045B2 (fr) * 1982-03-01 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de la structure 3-ceto-delta-4,9-19-nor steroides et leur application comme medicaments
US5182381A (en) * 1982-03-01 1993-01-26 Roussel Ulcaf Intermediates for 3-keto-19-nor-Δ4,9 -steroids
DE3231827A1 (de) * 1982-08-24 1984-03-01 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-17(alpha)-alkinyl-17ss-hydroxy-4,9(10)- estradien-3-on-derivate, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0116974B1 (de) * 1983-02-18 1986-10-29 Schering Aktiengesellschaft 11-Beta-Aryl-Estradiene, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
IT1212835B (it) * 1983-08-18 1989-11-30 Lehner Ag Derivati di acidi biliari, procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
DE3347126A1 (de) * 1983-12-22 1985-07-11 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 11ss-aryl-estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4666898A (en) * 1983-12-28 1987-05-19 Jackson Lab. Treatment of obesity, diabetes and other symptoms of hypercorticoidism using etiocholanolones
DE3410880A1 (de) * 1984-03-21 1985-10-03 Schering AG, Berlin und Bergkamen, 1000 Berlin 17-substituierte estradiene und estratriene
DE3438500C1 (de) * 1984-10-18 1986-05-28 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Verfahren zur Herstellung 11ß-substituierter Δ↑9↑-19-Norsteroide
FR2573657B1 (fr) * 1984-11-29 1989-05-12 Roussel Uclaf Produit comprenant une substance antiprogestomimetique et une substance uterotonique
FR2576025B1 (fr) * 1985-01-14 1987-01-23 Roussel Uclaf Nouveaux steroides substitues en position 10, leur procede et les intermediaires de preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les contenant
AU580843B2 (en) * 1985-02-07 1989-02-02 Schering Aktiengesellschaft 11``-phenyl-gonanes, their manufacture and pharmaceutical preparations containing them
GB8513723D0 (en) * 1985-05-31 1985-07-03 Erba Farmitalia 11-beta substituted steroids
CA1241947A (en) * 1985-05-31 1988-09-13 Pierre R. Proulx Conjugated polyene sterol derivatives as membrane probes
US4686214A (en) * 1985-10-30 1987-08-11 Alcon Laboratories, Inc. Anti-inflammatory compounds for ophthalmic use
FR2598421B1 (fr) * 1986-05-06 1988-08-19 Roussel Uclaf Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
DE3625315A1 (de) * 1986-07-25 1988-01-28 Schering Ag 11ss-(4-isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4774236A (en) * 1986-09-17 1988-09-27 Research Triangle Institute 17α-(substituted-methyl)-17β-hydroxy/esterified hydroxy steroids and pharmaceutical compositions containing them
US5272140A (en) * 1987-01-23 1993-12-21 Akzo N.V. 11-aryl steroid derivatives
FR2610933B1 (fr) * 1987-02-18 1989-06-09 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en position 7, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3708942A1 (de) * 1987-03-18 1988-09-29 Schering Ag 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US5446178A (en) * 1987-03-18 1995-08-29 Schering Aktiengesellschaft Process for preparing 19,11β-bridged steroids
US5075464A (en) * 1987-04-22 1991-12-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 17β-(cyclopropylamino)androstene derivatives
DE3723788A1 (de) * 1987-07-16 1989-01-26 Schering Ag 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2618783B1 (fr) * 1987-07-30 1991-02-01 Roussel Uclaf Nouveaux 17-aryle steroides, leurs procedes et des intermediaires de preparation comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2620707B1 (fr) * 1987-09-18 1989-12-08 Roussel Uclaf Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique a 3, 4 ou 6 chainons en position 17, leur procede et des intermediaires de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4954490A (en) * 1988-06-23 1990-09-04 Research Triangle Institute 11 β-substituted progesterone analogs
DE3822770A1 (de) * 1988-07-01 1990-01-04 Schering Ag 13-alkyl-11ss-phenylgonane
EP0369881A1 (de) * 1988-11-16 1990-05-23 Roussel-Uclaf Produkte die sich von der Struktur der 3-Keto-delta-4,9-19-nor-Steroide ableiten sowie deren Verwendung als Arzneimittel
FR2665901B2 (fr) * 1989-02-24 1994-07-29 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor sterouides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide, leur preparation, leur application comme medicaments.
US6790971B1 (en) * 1989-02-24 2004-09-14 Aventis Pharma S.A. 19-Nor-steroids
FR2643638B1 (fr) * 1989-02-24 1991-06-14 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides ayant en position 11beta une chaine carbonee comportant une fonction amide ou carbamate, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
DK0411733T3 (da) * 1989-08-04 1999-06-28 Schering Ag 11-beta-aryl-gona-4,9-dien-3-oner
US5276023A (en) * 1989-08-08 1994-01-04 Roussel Uclaf 19-nor-steroid esters
FR2651435A1 (fr) * 1989-09-07 1991-03-08 Roussel Uclaf Nouvelle utilisation de composes anti-progestomimetiques.
FR2659233B1 (fr) * 1990-03-06 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouvelle utilisation de composes anti-progestomimetiques chez les animaux d'elevage.
DE4008584A1 (de) * 1990-03-15 1991-09-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten fuer die antigestagensynthese (onapristonsynthese)
DE4042004A1 (de) * 1990-12-22 1992-06-25 Schering Ag 14(beta)-h-, 14- u. 15-en-11(beta)-aryl-4-estrene
US5407928A (en) * 1990-08-15 1995-04-18 Schering Aktiengesellschaft 11β-aryl-gona-4,9-dien-3-ones
JP3029907B2 (ja) * 1991-12-20 2000-04-10 理化学研究所 抗肥満剤
JP3862295B2 (ja) * 1993-09-30 2006-12-27 独立行政法人理化学研究所 抗肥満剤
US5420120A (en) * 1993-12-17 1995-05-30 Alcon Laboratories, Inc. Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use
US5780220A (en) * 1994-05-19 1998-07-14 Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods and compositions for inhibiting HIV replication
US5639598A (en) * 1994-05-19 1997-06-17 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Method and kit for identification of antiviral agents capable of abrogating HIV Vpr-Rip-1 binding interactions
EP0683172B1 (de) * 1994-05-19 1997-08-13 Akzo Nobel N.V. 11,21-Bisphenyl-19-nor-pregnan Derivate
DE4434488A1 (de) * 1994-09-14 1996-03-21 Schering Ag Steroidester und -amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung
US5929262A (en) * 1995-03-30 1999-07-27 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Method for preparing 17α-acetoxy-11β-(4-N, N-dimethylaminophyl)-19-Norpregna-4,9-diene-3, 20-dione, intermediates useful in the method, and methods for the preparation of such intermediates
IL118974A (en) * 1995-08-17 2001-09-13 Akzo Nobel Nv History 11 - (Transformed Phenyl) - Astra - 4, 9 - Diane, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US6900193B1 (en) * 1996-05-01 2005-05-31 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Structural modification of 19-norprogesterone I: 17-α-substituted-11-β-substituted-4-aryl and 21-substituted 19-norpregnadienedione as new antiprogestational agents
DE69702450T2 (de) * 1996-05-01 2001-03-08 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary Of National Institute Of Health, Office Of Technology Transfer 21-substituierte progesteron derivate als antigestagene
IL122740A (en) * 1997-01-15 2003-09-17 Akzo Nobel Nv 16-hydroxy-11-(substituted phenyl)-estra-9,4-diene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE19745085A1 (de) * 1997-10-11 1999-04-15 Jenapharm Gmbh 11ß-Benzaldoxim-9alpha,10alpha-epoxy-estr-4-en-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
JP3873097B2 (ja) * 1997-11-06 2007-01-24 独立行政法人理化学研究所 抗肥満剤及び脂質代謝改善剤
US6531462B2 (en) 1997-11-06 2003-03-11 Riken Medicament for treating obesity and improving lipid metabolism
US6020328A (en) 1998-03-06 2000-02-01 Research Triangle Institute 20-keto-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
US6262042B1 (en) 1998-05-29 2001-07-17 Research Triangle Institute 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties
JP5417562B2 (ja) * 2000-03-17 2014-02-19 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， アズ リプレゼンテッド バイ ザ セクレタリー， デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 抗プロゲステロン剤としての１７−α−置換−１１−β−置換−４−アリールおよび２１−置換１９−ノルプレグナジエンジオン
US7250408B2 (en) * 2002-12-16 2007-07-31 Bayer Schering Pharma Ag Glucocorticoid receptor antagonists for prophylaxis and therapy of glucocorticoid-mediated hypogonadism, of sexual dysfunction and/or infertility
EP1613640A4 (de) * 2003-02-28 2010-05-19 Us Gov Health & Human Serv Verfahren zur herstellung von 17 alpha-acetoxy-11 beta-(4-n,n-dimethylaminophenyl)-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion, zwischenprodukte dafür, und verfahren zur herstellung dieser zwischenprodukte
JP2007537131A (ja) * 2003-06-20 2007-12-20 ヴァイラル・ジェノミックス・インコーポレーテッド 抗ウイルス組成物および同一物を使用する方法
TWI477276B (zh) 2008-04-28 2015-03-21 Repros Therapeutics Inc 抗黃體素給藥方案
DE102009034525A1 (de) * 2009-07-21 2011-01-27 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 17-Hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung zur Behandlung von Krankheiten
WO2011119194A1 (en) * 2010-03-22 2011-09-29 Repros Therapeutics Inc. Compositions and methods for non-toxic delivery of antiprogestins
PL2576582T3 (pl) 2010-05-26 2020-06-29 Corcept Therapeutics, Inc. Leczenie dystrofii mięśniowej
MX363640B (es) 2012-05-31 2019-03-28 Repros Therapeutics Inc Formulaciones y metodos para la administracion vaginal de antiprogestinas.
CN104755087A (zh) 2012-11-02 2015-07-01 利普生物药剂公司 治疗孕酮依赖性病况的方法和组合物
CA2933590C (en) * 2013-12-11 2023-10-03 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Glucocorticoid inhibitors for treatment of prostate cancer
JP6821582B2 (ja) 2015-03-02 2021-01-27 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド Ａｃｔｈ分泌腫瘍を処置するための糖質コルチコイドレセプターアンタゴニストおよびソマトスタチンアナログの使用
CA2978960C (en) 2015-03-30 2023-05-02 Corcept Therapeutics, Inc. Use of glucocorticoid receptor antagonists in combination with glucocorticoids to treat adrenal insufficiency
JP6768789B2 (ja) 2015-08-13 2020-10-14 コーセプト セラピューティクス， インコーポレイテッド Ａｃｔｈ依存性クッシング症候群を鑑別診断する方法
AU2016377702B2 (en) 2015-12-23 2021-03-11 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of glucocorticoid receptor
WO2017112904A1 (en) * 2015-12-23 2017-06-29 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of glucocorticoid receptor
JP6995757B2 (ja) 2015-12-23 2022-01-17 オリック ファーマシューティカルズ，インク． グルココルチコイド受容体の阻害剤
CA3011728A1 (en) 2016-01-19 2017-07-27 Corcept Therapeutics, Inc. Differential diagnosis of ectopic cushing's syndrome
CA3039636C (en) 2016-10-07 2023-04-11 Oric Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of glucocorticoid receptor
MX2019011543A (es) 2017-03-31 2019-12-16 Corcept Therapeutics Inc Moduladores del receptor de glucocorticoides para el tratamiento de cancer cervical.
WO2018236749A2 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Corcept Therapeutics, Inc. METHODS OF TREATING NEURO-EPITHELIAL TUMORS USING GLUCOCORTICOID RECEPTOR SELECTIVE MODULATORS
EP4263807A2 (de) 2020-12-18 2023-10-25 Instil Bio (Uk) Limited Verarbeitung von tumorinfiltrierenden lymphozyten

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2801416A1 (de) * 1977-01-13 1978-07-20 Roussel Uclaf Neue 11beta-substituierte 4,9-dienische steroid-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH571537A5 (de) * 1970-04-24 1976-01-15 Sandoz Ag
CH558346A (de) * 1971-06-17 1975-01-31 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung neuer 3-oximino-17(alpha)-propadienyl-substituierter steroide.
BE787898A (fr) * 1971-08-26 1973-02-23 Roussel Uclaf Nouveaux composes steroides trieniques et procede de preparation
DE2636405C2 (de) * 1976-08-12 1982-07-08 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Δ↑1↑↑5↑-17α-Chloräthinyl- und -Propinylsteroide der Östranreihe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
FR2377417A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides substitues en 11b, ainsi que leur procede de preparation
FR2377419A1 (fr) * 1977-01-13 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives steroides 11b-substitues 1,3,5 (10) trieniques, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2495621A1 (fr) * 1980-12-05 1982-06-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'estra 4,9-diene, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
ZA8231B (en) * 1981-01-09 1982-11-24 Roussel Uclaf New 11 -substituted steroid derivatives, their preparation, their use as medicaments, the compositions containing them and the new intermediates thus obtained

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2801416A1 (de) * 1977-01-13 1978-07-20 Roussel Uclaf Neue 11beta-substituierte 4,9-dienische steroid-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
KR840003649A (ko) 1984-09-15
US4540686A (en) 1985-09-10
EG15881A (en) 1991-06-30
SE8300308D0 (sv) 1983-01-21
FI80049C (fi) 1990-04-10
ZA83982B (en) 1984-03-28
ES520195A0 (es) 1983-12-01
FI80049B (fi) 1989-12-29
FI830652L (fi) 1983-09-02
GB2118186A (en) 1983-10-26
JPH0443920B2 (de) 1992-07-20
JPS58201800A (ja) 1983-11-24
GB8305558D0 (en) 1983-03-30
AR241187A1 (es) 1992-01-31
PH21308A (en) 1987-09-28
SU1340593A3 (ru) 1987-09-23
WO1983003099A1 (en) 1983-09-15
DE3307143A1 (de) 1983-09-08
FI830652A0 (fi) 1983-02-28
PT76307B (fr) 1986-01-27
DK89783A (da) 1983-09-02
CA1206471A (fr) 1986-06-24
KR880001870B1 (ko) 1988-09-23
FR2522328A1 (fr) 1983-09-02
SE8300308L (sv) 1983-09-02
LU84667A1 (fr) 1983-09-08
MX7199E (es) 1987-12-23
ES8401495A1 (es) 1983-12-01
GR78465B (de) 1984-09-27
GB2118186B (en) 1986-04-23
HU193269B (en) 1987-09-28
US4477445A (en) 1984-10-16
FR2522328B1 (fr) 1986-02-14
IT1197592B (it) 1988-12-06
AU1191383A (en) 1983-09-08
IT8347820A0 (it) 1983-02-28
BE896042A (fr) 1983-08-29
YU47883A (en) 1986-04-30
AU562739B2 (en) 1987-06-18
ATA71183A (de) 1992-10-15
JPH054397B2 (de) 1993-01-19
CH657368A5 (fr) 1986-08-29
DK89783D0 (da) 1983-02-25
IE830429L (en) 1983-09-01
JPH02275895A (ja) 1990-11-09
NL8300738A (nl) 1983-10-03
MA19716A1 (fr) 1983-10-01
IL67920A0 (en) 1983-06-15
PT76307A (fr) 1983-03-01
IE54748B1 (en) 1990-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AT396109B (de) Verfahren zur herstellung neuer 3-keto-delta 4,9,19-norsteroid-derivate
DE68927861T2 (de) 11 beta-substituierte progesteron-analoge
EP0283428B1 (de) 19,11beta-Überbrückte Steroide, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0254670B1 (de) 11beta-(4-Isopropenylphenyl)-estra-4,9-diene, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3880601T2 (de) Steroide mit einem 3,4- oder 6-gliedrigen Spiroring in Stellung 17, ihre Herstellung, Zwischenprodukte in ihrer Herstellung, ihre Anwendung als Arzneimittel und pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten.
DE69326805T2 (de) 17-Spiromethylensteroide
EP0404283B1 (de) 11-Beta-aryl-4-estrene, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie deren Verwendung als Arzneimittel
EP0360369B1 (de) 11Beta-phenyl-14betaH-steroide
DE3723788A1 (de) 11(beta)-phenyl-4,9,15-estratriene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE69520022T2 (de) Steroid-Verbindungen mit einer 17-Spiromethylen-Lakton- oder Lactol-Gruppe
EP0559690B1 (de) 8-EN-19, 11 beta-ÜBERBRÜCKTE STEROIDE, DEREN HERSTELLUNG UND DIESE ENTHALTENDE PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE
DE69302726T2 (de) Neue Steroide mit einer an der 17-Stelle spiro-kondensierte Methylen-Laktongruppe, Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und pharmazeutische Präparate davon
EP0399632A1 (de) 9alpha-Hydroxy-19,11 beta-überbrückte Steroide, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE4042004A1 (de) 14(beta)-h-, 14- u. 15-en-11(beta)-aryl-4-estrene
EP0565553B1 (de) 6,7-MODIFIZIERTE 11$g(b)-ARYL-4-ESTRENE
EP0567472B1 (de) D-homo-(16-en)-11 beta-aryl-4-estrene,verfahren zu ihrer herstellung sowie deren verwendung als arzneimittel.
DE3717169A1 (de) 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE102007063499A1 (de) Steroid-17,17-Lactol-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel
WO1995027725A1 (de) 11β,19-ÜBERBRÜCKTE 13α-ALKYLSTEROIDE
DE2018055A1 (de) Neue Steroide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4337416A1 (de) 10,11beta-C¶2¶-überbrückte Steroide
DE4415590A1 (de) Verfahren zur stereoselektiven Einführung einer Alkinylseitenkette an 11ß-Aryl-substituierten 13alpha-Alkylgonan-17-onen
DE19535851A1 (de) 18-Norsteroide mit gestagener Wirkung
DE1543468A1 (de) Verfahren zur Herstellung neuer Cyclopentanophenanthrenderivate
DE1568076A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Steroidverbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
ELJ Ceased due to non-payment of the annual fee
REN Ceased due to non-payment of the annual fee