AT376659B

AT376659B - Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 2-benzylpyrrolidinen

Info

Publication number: AT376659B
Application number: AT418380A
Authority: AT
Inventors: Klaus Dr Eistetter; Hartmann Dr Schaefer; Heinz Guenter Dr Menge
Original assignee: Byk Gulden Lomberg Chem Fab
Priority date: 1976-07-28
Filing date: 1980-08-14
Publication date: 1984-12-27
Also published as: ATA418380A

Description


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   In der DE-PS Nr. 1049380 (Chem. Abstr. 55   [1961]   P 4532c) wird ein Verfahren zur Herstellung von a-substituierten Pyrrolidinen der allgemeinen Formel 
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 in der R ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclischen Rest, R'einen Alkyl-, Aryl-, Aralkyl- oder heterocyclischen Rest oder die Cyangruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder einen einwertigen organischen Rest bedeuten, beschrieben. Die nach diesem Verfahren erhaltenen Verbindungen sollen als Arzneimittel verwendet werden, wobei ihnen keine bestimmte 
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H. Burckhalter[1932] 3971) und R. Lukes (Chem. Listy 27   [1933]   392,409, Chem. Abstr. 29   [1935]   1720) hinweisen. 2-Benzyl-l-methyl-pyrrolidin wurde in geringer Ausbeute von Fery und van Hove (Bull. 



  Soc. chim. Belg. 69   [1960]   63-78 ; Chem. Abstr. 55   [1961]   4475d) ferner durch Umlagerung von   1-thyl-l-benzylpyrrolidiniumjodid   erhalten. Im Rahmen ihrer Arbeiten über die Umlagerung von a-Aminoketonen während der Clemmensen-Reduktion beschreiben N. J. Leonard et al (J. Amer. 



  Chem. Soc. 75 [1953] 3727-30) die Herstellung von   l-Äthyl-2-benzyl-pyrrolidin,   ohne für dieses eine pharmakologische Wirkung anzugeben. 2-Benzyl-pyrrolidin zeigte keine Aktivität bezüglich der durch Adrenalin hervorgerufenen Hypertonie, 2-Benzyl-l-methyl-pyrrolidin bewirkte lediglich eine teilweise Reduktion der durch Adrenalin induzierten Hypertonie. Danach sind die letztgenannten Verbindungen nicht oder nur sehr bedingt als blutdrucksenkende Mittel einsetzbar. In der DE-OS 2548053 (Derwent, Pharmdoc Basic Number 36351X/20) werden gesättigte a-substituierte   Benzyl-l-benzhydrylazaheterocyclen,.   insbesondere   a -substituierte Benzyl-1-benzhydrylazetidine   beschrieben, die zur Behandlung der Fettsucht dienen sollen. 



   Gegenstand der Erfindung ist nunmehr ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2-Benzyl-pyrrolidinen der allgemeinen Formel 
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 worin   R1 ein   Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest   mit l   bzw.

   3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder eine Aralkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen im Arylrest und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeutet, R2 ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet,   R,     R4   und   R 5   gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

   eine Acyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten, in Form ihrer Racemate, optischen Antipoden, der quaternären 

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 Alkylpyrrolidiniumverbindungen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder ihrer Säureaddi-   tionssalze.   



   Als aliphatische Kohlenwasserstoffreste kommen geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bzw. 3 bis 7 Kohlenstoffatomen in Frage. Geradkettige Alkylreste sind der Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Allyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Heptylrest, von denen die mit 1 bis 5, insbesondere 1 bis 3, vor allem mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Verzweigte Alkylreste mit 3 bis 
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 butylrest, von denen die mit 3 bis 5, vor allem mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Als alicyclische Kohlenwasserstoffreste kommen Cycloalkylreste mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cycloheptylrest, von denen die mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind, in Frage. 



   Als Cycloalkylalkylgruppen kommen solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest in Betracht, von denen die mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 3 bis 5 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest bevorzugt sind. Ausgewählte Cycloalkylalkylgruppen sind die Cyclopropylmethyl- und die Cyclobutylmethylgruppe. 



   Als Aralkylgruppen kommen solche mit Arylgruppen, die bis zu 12 Kohlenstoffatome enthalten, und Alkylgruppen, die 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten, in Frage, von denen die mit 6 Kohlenstoffatomen im Arylrest und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, vor allem mit 1 Kohlenstoffatom im Alkylrest, bevorzugt sind. Beispielsweise seien genannt die Benzyl-,   Phenäthyl- und   Phenylpropylgruppe, von denen die Benzylgruppe bevorzugt ist. Die Aralkylgruppen sind gegebenenfalls auch substituiert, von denen die im Arylrest monosubstituierten bevorzugt sind, unter anderem durch Halogenatome, wie Fluor-, Chlor- oder Bromatome,   Alkyl-und/oder   Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.

   Beispielsweise genannt seien die p-Chlorbenzyl-, die m-Chlorbenzyl-, die p-Brombenzyl-, die o-Fluorbenzyl-, die p-Fluorbenzyl-, die p-Methylbenzyl-, die p-Methoxybenzylgruppe. Unter den in der Alkylgruppe substituierten Aralkylgruppen sind die Arylhydroxyalkyl- und insbesondere die Aryloxoalkylgruppen bevorzugt, beispielsweise seien genannt die Benzoylmethyl-, 2-Benzoyläthyl-, 3-Benzoylpropyl-, bevorzugt die   3- (p-Chlorbenzoyl) -   - propyl-, insbesondere die   3- (p-Fluorbenzoyl)-propylgruppe.   



   Als Halogenatome R2,   R,     R"oder R"kommen   Fluor, Chlor, Brom oder Jod, bevorzugt Fluor, Chlor, Brom, insbesondere Chlor, in Betracht. Als Alkylgruppen bzw. Alkoxygruppen   R", R", R"   oder   R 5 seien   unter anderem die mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen genannt, von denen die mit 1 bis 3, vor allem die mit 1 Kohlenstoffatom (en) bevorzugt sind. Als Acyloxygruppen kommen unter ande-   rem-O-CO-R'-Gruppen,   in denen   R 1 die   vorstehend angegebene Bedeutung hat, in Betracht, von denen die Alkanoyloxygruppe mit 1 bis 7, insbesondere mit 2 bis 5, Kohlenstoffatomen, vor allem die Acetoxygruppe, bevorzugt sind.

   Neben der unsubstituierten Aminogruppe kommen als Substituenten   R2,     R,     R'*   oder   Rs auch   substituierte Aminogruppen in Frage, von denen beispielsweise genannt seien Alkyl- und Dialkylaminogruppen mit 1 bis 4, vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, sowie Acylaminogruppen mit den üblichen zum Schutz von Aminogruppen verwen- 
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   R"oder R kommen   neben der unsubstituierten Phenylgruppe auch durch Halogenatome, Hydroxy-,   Alkyl-und/oder   Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppen in Betracht, von denen die p-substituierten Phenylgruppen, wie die p-Chlorphenyl-, die p-Fluorphenyl-, die p-Hydroxyphenyl-, die p-Methoxyphenylgruppe, bevorzugt sind. 



   Als quaternäre Alkylpyrrolidiniumverbindungen kommen unter anderem die Alkylpyrrolidinium- 
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 im allgemeinen 1 bis 7 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugte Alkylpyrrolidiniumverbindungen sind die Alkylpyrrolidiniumjodide, in denen der Alkylrest bis zu 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 Kohlenstoffatom, aufweist. 



   Als Salze kommen alle Säureadditionssalze in Betracht. Besonders erwähnt seien die pharmakologisch verträglichen Salze der in der Galenik üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Säuren. Pharmakologisch unverträgliche Salze werden durch dem Fachmann bekannte 

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 Verfahren in pharmakologisch verträgliche Salze übergeführt.

   Als solche eignen sich beispielsweise wasserlösliche und wasserunlösliche Säureadditionssalze, wie das Hydrochorid, Hydrobromid, Hydro- 
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 (4-Hydroxybenzoyl) -salicylat, Maleat, Laurat, Malat, Fumarat, Succinat, Oxalat, Tartrat, Amsonat   (4, 4'-Diamino-stil-   ben-2, 2'-disulfonat), Embonat   (1, l'-Methy len -bis-2-hydroxy -3-naphthoat),   Metembonat, Stearat, Tosilat (p-Toluolsulfonat), 2-Hydroxy-3-naphthoat, 3-Hydroxy-2-naphthoat, Mesilat (Methansulfo- 
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    (Butylamino)-4-phenoxy-5-sulfamoyl-benzoesäure),oxyl-essigsäurel   usw. 



   Bevorzugte substituierte 2-Benzylpyrrolidinen sind solche der allgemeinen Formel 
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   worin R1* ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasser-   stoffrest mit 1 bzw. 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoff- atomen im Alkylrest und 3 bis 5 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest oder eine gegebenenfalls einfach substituierte Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, R2* ein Halogen- atom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylrest oder eine Nitrogruppe oder   3* 4* steine gegebenenfalls in p-Stellung substituierte Phenylgruppe, R,

   R und R unabhängig von    einander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffato- men je Alkylrest oder eine Nitrogruppe bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten in 2- oder 6-Stellung der Benzylgruppe ein Wasserstoffatom darstellt, bzw. die quaternären (C1-C4)- - Alkylpyrrolidiniumverbindungen und ihrer Säureadditionssalze. 



   Spezielle ausgewählte Verbindungen sind solche 2-Benzylpyrrolidine der allgemeinen For-   l* 2* 3* 4* 5* mel (I*), in der R-, R- R- R- und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, wobei   
3* 4* 5* wenigstens einer, bevorzugt zwei der Substituenten   R, R   oder R und mindestens einer der Substituenten in 2- oder 6-Stellung der Benzylgruppe ein Wasserstoffatom bedeuten, sowie die 
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 verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppe oder einen gegebenenfalls in p-Stellung durch Halogen, Methyl 

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 gruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe, R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeuten,

   wobei   die Substituenten R2** undR vorzugsweise 2-, 3-und/oder 4ständig sind, sowie die Methyl-   pyrrolidiniumverbindungen und die pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze. 



   Ausgewählte substituierte 2-Benzyl-pyrrolidine der Formel (I**) sind solche, in denen R ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Isopropylgruppe, eine tert. Butylgruppe, eine Cyclo-   2**   3** propylmethylgruppe oder eine Benzylgruppe bedeutet und R und R die oben angegebene Bedeu- tung haben, sowie ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze. 



   Besonders bevorzugte substituierte 2-Benzyl-pyrrolidine sind solche der Formel 
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 methylgruppe bedeutet und    R   *** einen 2-, 3- oder 4ständigen Fluor-, Chlor-, Hydroxy-, Methoxyoder Amino-Substituenten darstellt, sowie ihre Säureadditionssalze. 
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    (2-Chlorbenzyl) -1-methyl-pyr--1-methyl-pyrrolidin,   insbesondere 2- (4-Aminobenzyl)-l-methyl-pyrrolidin sowie 2- (4-Chlorbenzyl)- - pyrrolidin, und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze. 



   Die substituierten   2-Benzyl-pyrrolidine   der allgemeinen Formel   (I)   besitzen an dem mit (*) gekennzeichneten Kohlenstoffatom ein Chiralitätszentrum. Die Erfindung schliesst daher sowohl die Racemate als auch die Enantiomeren und ihre Gemische ein. 



   Die substituierten 2-Benzylpyrrolidine der allgemeinen Formel   (I)   sowie die entsprechenden Alkylpyrrolidiniumverbindungen und die pharmakologisch verträglichen Salze besitzen wertvolle Eigenschaften, die sie gewerblich verwertbar machen. Zum einen haben die Verbindungen, so wie 
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 kologische Eigenschaften, insbesondere Wirkungen auf das Zentralnervensystem (= ZNS), auf den Blutdruck und das Schmerzempfinden, zum andern lassen sie sich in andere substituierte 2-Benzylpyrrolidine der allgemeinen Formel (I) überführen, stellen also wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung von pharmakologisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   sowie von deren Alkylpyrrolidiniumverbindungen und deren pharmakologisch verträglichen Salzen dar. 



   Die ZNS-Wirksamkeit der neuen Verbindungen der Formel   (I),   ihrer Alkylpyrrolidiniumverbindungen und der pharmakologisch verträglichen Salze erstreckt sich auf die zentrale Stimulation, die Vigilanzsteigerung, die Förderung des normalen und pathologisch gehemmten Antriebes. Daneben weisen einige Vertreter eine starke analgetische Wirkung oder den Blutdruck beeinflussende Wirkung auf. 



   Die ausgezeichnete und breite pharmakologische Wirksamkeit der 2-Benzyl-pyrrolidine ermöglicht ihren Einsatz sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin, wobei sie zur Prophylaxe vor Beschwerden oder zur Behandlung bereits aufgetretener Symptome verwendet werden können. 



   Als Indikationen für den humanmedizinischen Bereich seien beim Mann und bei der Frau Antriebsarmut, Vigilanzminderung, Depressionen, organische Psychosyndrome bei cerebralen Rückbildungsprozessen, Leistungsmangel, Blutdruckstörungen und Erschöpfungszustände sowie Schmerzzustände, bei Kindern die geistige und psychische Entwicklungshemmung sowie Lernschwierigkeiten genannt. 



   Für den veterinärmedizinischen Bereich kommen als Indikationen Leistungsabfall und Schmerz- 

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 zustände in Betracht. Beispielsweise können höhere Tiere, wie Nutz- und Haustiere, behandelt werden. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) weisen je nach Art der Substitution ein Wirkungsspektrum mit unterschiedlichen Schwerpunkten auf, wobei eine der vorgenannten Wirkungen, 
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    B.z. B.   die analgetische und zentralstimulierende Wirkung, beispielsweise bei   2- (4-Chlorbenzyl)-pyr-   rolidin,   2- (4-Chlorbenzyl) -1-methyl-pyrrolidin, 2- (4-Chlorbenzyl) -1-isopropyl-pyrrolidin   oder 2- (4-Aminobenzyl)-l-methyl-pyrrolidin, oder die zentralstimulierende und den Blutdruck beeinflussende Wirkung, beispielsweise bei 2-   3-Hydroxybenzyl ) -1-methyl -pyrrolidin,   betont ist. Je nach gewünschter therapeutischer Zielrichtung kommen eine oder mehrere der genannten 2-Benzylpyrrolidine des entsprechenden Wirkungstyps zum Einsatz. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   können als solche oder gegebenenfalls in Kombination mit geeigneten pharmazeutischen Trägerstoffen zur Bereitung von Arzneimitteln eingesetzt werden. Enthalten die pharmazeutischen Zubereitungen neben den neuen Wirkstoffen pharmazeutische Trägerstoffe, so beträgt der Wirkstoffgehalt dieser Mischungen 5 bis 95, vorzugsweise 25 bis 75   Gew.-%   der Gesamtmischung. 



   Neben den neuen 2-Benzylpyrrolidinen können die pharmazeutischen Zubereitungen auch einen oder mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile aus andern Arzneimittelgruppen enthalten, beispielsweise milde Stimulantien, wie Coffein ; Analgetika, wie Aminophenazon, Acetylsalicylsäure, d-Propoxyphen ; Antidepressiva, wie Dibenzepin, Doxepin, Maprotilin, Amitriptylin, Nortriptylin,   Melitracen ;   Tranquilizer, wie Benzodiazepine, z. B. Diazepam, Chlodiazepoxyd,   Meprobamat ;   cerebraldurchblutungsfördernde Mittel und/oder Roborantien, wie Glutaminsäure, Vitamine bzw. deren Kombination. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) lassen sich nach bekannten Methoden in pharmakologisch wirksame Verbindungen der allgemeinen Formel   (I)   überführen, wie mit den folgenden Beispielen dargelegt wird. So erhält man beispielsweise aus den freien Basen die Säureadditionssalze durch Umsetzung mit der entsprechenden Säure bzw. die Alkylpyrrolidiniumverbindung durch Umsetzung mit den entsprechenden Alkylhalogeniden oder-sulfonaten. Äther,   d. h.   solche Verbindungen, in denen einer oder mehrere der Substituenten R2,   R",     R", R   eine Alkoxygruppe oder 
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 durch alkalische Hydrolyse,   z. B.   mit Natriumhydroxyd, in die freien Hydroxyverbindungen übergeführt.

   Die freien Hydroxyverbindungen,   d. h.   solche, in denen eine oder mehrere der Substituen- 
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   Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen substituierten 2-Benzylpyrrolidine der allgemeinen Formel   (I)   ist dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte 2-Benzylpyrrolidine der allgemeinen Formel 
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   2'3'4'5'   worin   R, R,   R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogen- atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitrogengruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten und 

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 bedeutet, worin   R 6 die   Bedeutung von R'hat und   R 7 einen   geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bzw.

   3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen aliphatischen cyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder eine Aralkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen im Arylrest und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest darstellen, reduziert und erforderlichenfalls zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R'Wasserstoff bedeutet, eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin Rl die Benzylgruppe bedeutet, N-debenzyliert oder erforderlichenfalls zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin   R'eine   andere Bedeutung als Wasserstoff hat, eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R'Wasserstoff bedeutet, N-alkyliert (wobei Alkyl auch die Bedeutung von Cycloalkyl, Aralkyl, Cycloalkylalkyl einschliesst)

   und gegebenenfalls anschliessend das erhaltene Produkt der Formel   (I)   durch einen oder mehrere der folgenden Reaktionsschritte in ein anderes Produkt der Formel (I) überführt : a) Einführung einer Nitrogruppe in den Phenylring durch Nitrierung,   b)   Einführung einer Aminogruppe in den Phenylring durch Reduktion einer Nitrogruppe, c) Einführung eines Halogenatoms in den Phenylring durch Kernhalogenierung, d) Einführung einer Hydroxygruppe in den Phenylring durch Ätherspaltung einer Alkoxy- gruppe, e) Einführung einer Alkoxygruppe in den Phenylring durch Verätherung einer Hydroxygruppe, f) N-Quaternisierung der Pyrrolidingruppe,   g)   Acylierung einer freien Hydroxy-oder Aminogruppe im Phenylring, h) Abspaltung einer Acylgruppe unter Freisetzung der Hydroxy- oder Aminogruppe im Phenyl- ring, i)

   Auftrennung des erhaltenen Racemates in die optischen Antipoden, j) Überführung eines erhaltenen Säureadditionssalzes in die freie Base, k) Überführung einer erhaltenen Base in ihre Säureadditionssalze. 



   Die Reduktion der substituierten 2-Benzylpyrrolidine der allgemeinen Formeln (IIa) bis (IIe) erfolgt vorzugsweise mit Wasserstoff in organischen Lösungsmitteln, wie sie dem Fachmann für Hydrierungsreaktionen geläufig sind, beispielsweise Äthanol, Methanol, Cyclohexan, Isopropanol, Dimethylformamid, in Gegenwart von Metallkatalysatoren,   z.

   B.   Platin, Platin auf Aktivkohle, Palladium, Palladium auf Aktivkohle, Raney-Nickel, bei Drücken von etwa 1 bis 500 bar und Temperaturen um Raumtemperatur, beispielsweise 0 bis   500C.   Die Reduktion der Verbindungen der Formeln (IIa), (IIc) bzw.   (IM)   erfolgt alternativ in Form ihrer Säureadditionssalze in wässerig- 

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 - alkoholischer Lösung mit Natriumborhydrid in dem Fachmann geläufiger Weise (vgl."Enamines : Synthesis, Structures and Reactions" edited by A. Gilbert Cook, Seite 185   ff ;   Marcel Dekker, New York and London 1969). 



   Die sich gegebenenfalls anschliessende Funktionalisierung der durch Reduktion erhaltenen Benzylpyrrolidine (I) wird je nach Art des letztlich gewünschten Substituenten in der Phenylgruppe vorgenommen. Die Nitrogruppe wird beispielsweise durch Nitrierung mit Salpetersäure, Salpetersäure/Schwefelsäure,   Kaliumnitrat/Schwefelsäure,   Alkylnitrat bei Temperaturen von-20 bis   +50 C,   vorzugsweise-20 bis   +30 C   eingeführt. In den Endprodukten haben   R2,     R"und R   dann die Bedeutung eines Wasserstoffatoms und R3 die einer p-ständigen   N02 -Gruppe.   Unter verschärften Bedingungen entstehen Dinitroverbindungen,   d. h. R'* und R haben   die Bedeutung eines Wasserstoffatoms und R2 und R3 die einer Nitrogruppe. 



   Die Aminogruppe wird durch Reduktion der   N02 -Gruppe (n)   einer entsprechenden Nitroverbindung mit Wasserstoff an entsprechenden Katalysatoren, wie Pt ; Pt/C, Pd, Pd/C, Raney-Ni usw. in üblichen Lösungsmitteln, wie Alkoholen, Cyclohexan usw. eingeführt. In den Ausgangsverbindungen liegen dann eine oder zwei   N02 -Gruppe (n)   vor, in den Endprodukten haben   R'*, R   die Bedeutung eines Wasserstoffatoms und   R"und/oder R die   einer NH2-Gruppe. 



   Halogenatome, insbesondere Chlor und Bromatome, werden in üblicher Weise durch Kernhalogenierung einführt. Für die Kernhalogenierung kommen als Katalysatoren Eisen,   Eisen (II 1) -chlorid   oder-bromid. Aluminiumchlorid oder-bromid, Zinntetrachlorid oder Jod in Betracht, wobei die Reaktion ohne oder in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls auch in Eisessig ohne Katalysator bei Temperaturen zwischen 0 und   20 C   ausgeführt wird. 



   Hydroxygruppen werden durch Ätherspaltung der entsprechenden Alkoxygruppe (n), vorzugsweise einer Methoxygruppe, eingeführt. Die Ätherspaltung wird   z. B.   durchgeführt durch Kochen mit Jodwasserstoffsäure bzw. Bromwasserstoffsäure oder Gemischen aus Bromwasserstoff/Eisessig oder durch Umsetzung mit Bortribromid in inerten Lösungsmitteln, wie Chloroform, Dichlormethan, bei Temperaturen von-20 bis   20 C.   



   Die Verätherung erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit Alkylhalogeniden in Gegenwart äquivalenter Mengen an Alkalimetallalkoholat, z. B. Natriumäthylat. 



   Die N-Debenzylierung erfolgt durch Hydrogenolyse in Gegenwart von Katalysatoren, bevorzugt Palladium auf Kohle, in Lösungsmitteln, wie Methanol, Äthanol, Benzol, Cyclohexan, bei 0 bis   50 C,   bevorzugt Raumtemperatur, und einem Wasserstoffdruck von 1 bis 300 bar, bevorzugt 1 bis 5 bar. 



   Die N-Alkylierung und N-Quaternisierung wird nach dem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt. Bei geeigneter Wahl der Reaktionsbedingungen wird die Reaktion so geführt, dass entweder die N-Alkylderivate anfallen, wobei Alkyl auch die Bedeutung von Cycloalkyl, Aralkyl und Cycloalkylalkyl einschliesst, oder die Alkylpyrrolidiniumverbindungen erhalten werden. Soll die N-Alkylierung so geführt werden, dass die N-Alkylderivate anfallen, so wird die N-Alkylierung mit Alkylierungsmitteln, wie Alkylhalogeniden, Alkylsulfonaten,   z.   B.-tosylaten, Alkylsulfaten, in inerten Lösungsmitteln, wie Aceton, Methyläthylketon, Alkoholen, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, usw. oder ohne Lösungsmittel, unter Verwendung einer Hilfsbase, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triäthylamin, bei Temperaturen von etwa 20 bis   1000C   durchgeführt.

   Soll die N-Alkylierung als N-Quarternierung,   d. h.   unter Erhalt der Alkylpyrrolidiniumverbindungen erfolgen, so wird die Reaktion in Lösungsmitteln, wie Acetin,   Methyläthylketon,   Essigester, Alkoholen, mit Alkylierungsmitteln, wie Alkylhalogeniden, Alkyltosylaten, Alkylsulfaten, bei 20 bis   100 C   durchgeführt. 



   Eine gegebenenfalls sich anschliessende Acylierung freier Hydroxygruppen oder Aminogruppen 
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 ff. bzw. 655 ff.). Die Abspaltung der Acylgruppen unter Freisetzung der Hydroxygruppen bzw. Aminogruppen erfolgt in üblicher Weise durch Verseifung,   z. B.   durch Reaktion mit geeigneten Basen, wie Natron- oder Kalilauge. 



   Säureanlagerungssalze erhält man durch Auflösen der freien Base in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. Aceton, Wasser, einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Äthanol, Isopropanol), 

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 das die gewünschte Säure enthält, oder dem die gewünschte Säure anschliessend zugegeben wird. Die Salze werden durch Filtrieren, Ausfällen mit einem Nichtlösungsmittel für das Anlagerungssalz oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen. 



   Die erhaltenen Salze,   z. B.   die Hydrochloride, können durch Neutralisation mit wässerigem Natrium- oder Kaliumhydroxyd in die freie Base umgewandelt werden, die dann durch Lösungsmittelextraktion mit einem geeigneten, nicht mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform, Dichlormethan, Äther, Benzol, Toluol, Cyclohexan usw., gewonnen wird. Die freien Basen können auch durch Neutralisation eines Säureanlagerungssalzes mit Natriummethylat in Methanol und Isolierung der Base nach bekannten Verfahren gewonnen werden. Die Salze können auch durch Ionen- 
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 optisch aktiven Säure, wie Mandelsäure, Weinsäure, Camphersulfonsäure, Dibenzoylweinsäure usw., Umkristallisieren des entstehenden Salzes bis zur Konstanz des Drehwertes und Freisetzen der optisch aktiven Base mit Laugen.

   Aus den bei der Kristallisation anfallenden Mutterlaugen erhält man analog das andere Enantiomere. 



   Die als Ausgangsverbindungen einzusetzenden Verbindungen der Formel 
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2'3'4'5' worin   R, R, R und   R die oben angegebene Bedeutung haben, werden in Anlehnung an oder nach in der Literatur beschriebenen Verfahren erhalten. Beispielsweise wird   M-Chlorbutyro-   nitril mit den entsprechend, vorzugsweise den durch Chlor und/oder Alkoxy substituierten Benzyl- 
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 schen 20 und   160 C   zu den substituierten A'-Pyrrolinen umgesetzt. Die Verbindungen der Formel   (Ha)   lassen sich ebenso gemäss I.   Felner   et al. (Helv. Chim. Acta 53 [1970] 754) bzw. M. 



  Roth et al. (Helv. Chim. Acta 54 [1971] 710) durch Umsetzung von 2-Thiopyrrolidinon (V) mit entsprechend substituierten a-Brom-phenylessigsäure-estern (VI) zu den Thiolactimethern (VII), anschliessende Sulfidkontraktion zu den Enaminoestern (VIII), Verseifung und Decarboxylierung erhalten, was durch das folgende Formelschema wiedergegeben wird :

   
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 von   R'hat, R", R", R"und R"gleich   oder verschieden sind und einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe, und   R 15   gegebenenfalls auch einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen oder einen gegebenenfalls substituierten Phenylrest bedeuten, oder D und O-R 12 gemeinsam eine Alkylidendioxygruppe mit bis zu 4, bevorzugt 2 Kohlenstoff- 
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 oben angegebene Bedeutung haben, in Anlehnung an Arbeiten von N. P. Kostyuchenko et al. (Khim. Geterotsikl. Soedin. 1974,1212) erhalten.

   Analog der gleichen Literaturstelle lassen sich Verbindungen der Formel   (IId)   aus den Pyrrolidinen (X) und entsprechenden Phenylacetonitrilen über Benzylidenverbindungen (IX), in denen Q eine CN-Gruppe darstellt, erhalten. 



   Die Pyrrolidine (X) werden erhalten, indem man Salze der Formel (XII) mit Alkalimetallalkoholaten, wie   Natriummethanolat,-äthanolat usw.   in geeigneten Lösungsmitteln umsetzt (in Anlehnung an H. Bredereck et al. Chem. Ber. 97 [1964] 3081 ; Chem. Ber. 98 [1965] 1078). 



   Bevorzugte Lösungsmittel bei der Herstellung von Pyrrolidinen (X), in denen D eine-0-R"- - Gruppe bedeutet, sind Alkohole der   Formel -R 13 -OH,   in denen   R"die   oben angegebene Bedeutung hat ; bevorzugte Lösungsmittel bei der Herstellung von Pyrrolidinen (X), in denen D eine   -     NR14 R15 -Gruppe   bedeutet, sind indifferente Lösungsmittel, wie Benzole und Äther, z. B. Diäthyl- äther. 



   Die Umsetzung der Pyrrolidine (X) mit den Essigsäureestern (XI) bzw. den entsprechenden Acetonitrilen wird im allgemeinen bei Temperaturen von 20 bis   150 C,   vorzugsweise zwischen 40 und   IOOIC,   ohne oder vorzugsweise mit Zusatz von inerten organischen Lösungsmitteln, wie aliphatischen, z. B. Petroläther, Leichtbenzin, Ligroin, oder cycloaliphatischen, z. B. Cyclohexan, oder aromatischen, z. B. Benzol, Toluol, Xylol, Kohlenwasserstoffen, durchgeführt.

   Die Hydrolyse und gleichzeitige Decarboxylierung der Ester bzw. der entsprechenden Acetonitrile erfolgt durch Einwirkung von Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure usw., vorzugsweise konzentrierter Salzsäure, bei Temperaturen zwischen Raumtemperatur und   120 C,   bevorzugt durch Erhitzen der entsprechenden Lösung unter Rückfluss bis zum Aufhören der   COz-Entwicklung.   Die aus den Estern   (IX) bzw.   den entsprechenden Acetonitrilen entstehenden Enamine (IId) sind relativ instabile Verbindungen und werden im allgemeinen umgehend weiterverarbeitet,   d. h.   erfindungsgemäss zu den Verbindungen der Formel (I) reduziert.

   Wegen ihrer Beständigkeit und ihrer leichten Zugänglichkeit sowie auf Grund der Instabilität der Enamine   (IId)   stellen die Ester (IX) bzw. die entsprechenden Acetonitrile interessante und wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung der neuen 2-Benzylpyrrolidine   (I)   dar. 



   Die Ausgangsverbindungen   (IId)   werden nach einem weiteren Verfahren durch Umsetzung von Pyrroliniumsalzen (XII) mit Phenylessigsäurederivaten (XIII) in Gegenwart starker Basen zu den Benzylidenverbindungen (IX) und deren Hydrolyse und Decarboxylierung nach folgendem Reaktionsschema 
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   2'3'4'5'7 in dem R-, R-, R- R-, R und D die oben angegebene Bedeutung haben, Q eine -CN-Gruppe    oder   eine-CO-O-R"-Gruppe,   in der R"die oben angegebene Bedeutung hat, darstellt,   L i) für   ein Äquivalent eines Anions einer organischen oder anorganischen Säure steht, erhalten. 



   Die Umsetzung der Pyrroliniumsalze (XII) mit den Phenylessigsäurederivaten (XIII) erfolgt im allgemeinen ohne Zusatz weiterer Lösungsmittel in Gegenwart starker Basen, wie Lösungen von Alkalimetallalkoholaten, beispielsweise Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Kaliumpropanolat, Natriumisopropanolat, Kaliumbutanolat,   Kalium-tert. butanolat, Kalium-tert. pentanolat,   insbesondere Natriumäthanolat, bei Temperaturen von 20 bis   150 C,   vorzugsweise 80 bis   100 C.   Gegebenenfalls 

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 R eine Nitrogruppe darstellt, in Gegenwart starker Basen, wie Alkalimetallalkoholaten, gewonnen.

   Geeignete Alkalimetallalkoholate sind beispielsweise Natriummethanolat, Kaliummethanolat, Kalium- 
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 gases, wie Stickstoff, ausgeführt, um das gegebenenfalls entstehende flüchtige Amin zu entfernen. 



  Die Umsetzung erfolgt entweder ohne Zusatz weiterer Lösungsmittel oder unter Zusatz von inerten Lösungsmitteln, wie Alkoholen, beispielsweise Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanolen, Pentanolen, wie tertiäre Stickstoffbasen, z. B. Pyridin, oder Kohlenwasserstoffen, beispielsweise Benzol, Toluol. 



   Die Ausgangsverbindungen   (IIe)   werden beispielsweise nach dem in der DE-OS 1470387 be- 
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 aus dem durch Reduktion   2- (p-Chlorbenzyl)-pyrrol   erhalten wird. Analog werden die andern substituierten Benzyl-pyrrole (IIe) erhalten. 

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   Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken. Die Abkürzung Schmp. bedeutet Schmelzpunkt, Kp. bedeutet Siedepunkt, Zers. bedeutet Zersetzung. Temperaturangaben erfolgen in    C.   



   Beispiel   1 : 2- (4-Chlorbenzyl) -l-methylpyrrolidin   a) 28 g   2- (4-Chlorbenzyliden) -I-methylpyrrolidin   (erhältlich nach c) werden in 250 ml
Methanol gelöst und mit Raney-Nickel als Katalysator hydriert. Man filtriert vom Kataly- sator ab und engt das Filtrat ein. Man erhält 22, 7g vom Siedepunkt 750 bei 0, 65 Pa, (Ausbeute 81% d.   Th.).   Das aus Äthanol umkristallisierte Pikrat der Base schmilzt bei   1490.   



   Durch Umsetzung der Base mit der äquivalenten Menge der entsprechenden Säure erhält man die folgenden Salze :
Hibenzat : farbloses Öl ; Citrat ; farbloses Öl ; Fumarat ; gelbliches Öl ;
Benzoat : gelbliches zähes Öl ; Maleinat : hellgelbes   Öl ; Oxalat :   rosafarbenes Öl ; Embonat : gelbes, zähes Öl. b) 40 g   2-[     1- (Äthoxycarbonyl) -4-chlorbenzyliden] -l-methylpyrrolidin und   150 ml konz. 



   Salzsäure werden bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung unter Rückfluss gekocht. 



   Man alkalisiert das erhaltene Reaktionsgemisch mit   10% niger   Natronlauge und extrahiert mit fünfmal 70 ml Äther. Der Ätherextrakt wird nach dem Trocknen über Natriumsulfat eingeengt und der feste Rückstand [2-   (4-Chlorbenzyliden) -1-methylpyrrolidin]   in 550 ml Äthanol mit Pt/Wasserstoff hydriert. Man erhält 27, 6 g vom Siedepunkt 750 bei 0, 65 Pa. c) Vorprodukte a) Aus 9, 66 g p-Chlorbenzylchlorid und 1, 46 g Magnesium-Spänen stellt man in 100 ml
Diäthyläther eine Grignard-Lösung her. Dazu tropft man unter Rühren eine Lösung von 8, 65 g 2, 2-Diäthoxy-l-methylpyrrolidin in 50 ml Diäthyläther, wobei die Reak- tionsmischung im Sieden bleibt. Man hält noch 1 h im Sieden, tropft 10 ml gesättigte
Ammoniumchloridlösung zu und sammelt die Ätherlösung.

   Der Rückstand wird dreimal mit je 100 ml Äther ausgezogen, die vereinigten Ätherlösungen über Magnesiumsufat getrocknet und eingeengt. Nach Zugabe von 5 ml Methanol kristallisiert der ölige
Rückstand. Man erhält 2, 9   g 2- (4-Chlorbenzyliden) -1-methylpyrrolidin   (28%   d. Th.),  
Schmp.   63 .   



   ss) Nach der in Beispiel 6 6 2) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 15 g   2-[ 1- (Cy-     ano) -4-chlorbenzyliden] -1-methylpyrrolidin 8, 8 g 2- (4-Chlorbenzyliden) -1-methyl-    pyrrolidin (77%   d.   Th.), zersetzliche Kristalle, Schmp. 60 bis   63 .   y) Man tropft unter Rühren zu einer Lösung von 6, 76 g Dimethylamin in 45 ml Benzol
22, 5 g   2-Methoxy-l-methyl-l-pyrrolinium-methylsulfat   und kocht anschliessend 1 h unter Rückfluss. Die schwere Phase wird abgetrennt, zweimal mit Diäthyläther ausge- schüttelt und im Vakuum von Lösungsmittelresten befreit. Man erhält 19, 4 g 2-Di-   methylamino-1-methyl-1-pyrroliniummethylsulfat     (81, 4% d. Th.)   als rotbraunes Öl. 



   6) Zu einer Mischung aus 99 g   2-Dimethylamino-l-methyl-l-pyrrolinium-rnethylsulfat   und 65 g 4-Chlorphenylessigsäureäthylester tropft man unter Rühren bei   100  Bad-   temperatur im Stickstoffstrom eine Lösung von 9, 6 g Natrium in 200 ml Äthanol.
Hiebei wird der Alkohol aus der Reaktionsmischung entfernt. Man rührt noch 30 min bei 1000 nach, versetzt das erkaltete Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser und extra- hiert mit fünfmal 100 ml Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden nach dem Trock- nen über Natriumsulfat eingeengt und wenig überschüssiger 4-Chlorphenylessigsäure- 
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     [ 1- (Äthoxy-EI) 22, 7 g 2, 2-Diäthoxy-1-methylpyrrolidin, 19, 8   g 4-Chlorbenzylcyanid und 90 ml Benzol werden 1 h unter Rühren und Rückfluss gekocht. Man destilliert die flüchtigen Be- standteile im Vakuum ab, der Rückstand wird nach dem Verreiben mit wenig Äther abfiltriert. Ausbeute 20, 8 g (68% d.Th) 2-[1-(cyano)-4-chlorbenzyliden]-1-methyl- pyrrolidin, Schmp. 71 bis   72    (aus Isopropanol). 

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 in 30 ml Benzol werden 3 h bei   450 gerührt,   vom Lösungsmittel durch Destillation befreit und der dunkelbraun kristallisierende Rückstand mit 10 ml Isopropanol aufge- nommen und filtriert.

   Ausbeute 2, 5 g   2-[I- (Cyano) -4-chlorbenzyliden] -1-methylpyrroli-   din als gelbliche Kristalle, Schmp. 68 bis   71 .     n)   Zu 12, 65 g Natriummethylat, suspendiert in 120 ml absolutem Äther, tropft man unter
Rühren bei Raumtemperatur 50, 0 g   2-Dimethylamino-l-methyl-l-pyrroliniummethylsul-   fat, kocht dann 1 h unter Rückfluss, filtriert nach dem Abkühlen vom abgeschiedenen
Salz ab und destilliert das Filtrat nach Abziehen des Äthers im Vakuum. Man erhält
9, 0 g   2-Dimethylamino-2-methoxy-l-methylpyrrolidin   als sehr zersetzliche Flüssigkeit vom Kp. 45 bis   470 bei 1466, 3 Pa.   



  Beispiel 2   : 2- (4-Chlorbenzyl) -I-isopropylpyrrolidin   a)   40,   6   g 2- [l- (Äthoxycarbonyl)-4-chlorbenzyliden]-l-isopropylpyrrolidin   und 115 ml konz. 



   Salzsäure werden bis zur beendeten Kohlendioxyd-Entwicklung am Rückfluss gekocht. Man alkalisiert mit 250 ml 6 n Natronlauge, extrahiert mit 400 ml Äther, trocknet über Natrium- sulfat und engt ein. Der Rückstand [2-   (4-Chlorbenzyliden)-1-isopropylpyrrolidin]   wird in 250 ml Äthanol gelöst und mit Platin/Wasserstoff hydriert. Das Produkt wird nach dem Filtrieren des Katalysators und Abdestillieren des Lösungsmittels im Hochvakuum destilliert. Ausbeute 21, 8 g (70%   d.   Th.) vom Kp.   75  bei 0, 91 Pa ; Pikrat :   Schmp. 126 bis   127    (aus Äthanol).   b)   Vorprodukte a) 89, 6 g l-Isopropylpyrrolidinon-2 und 88, 9 g Dimethylsulfat werden 3 h bei 80  ge- rührt. Man extrahiert das Reaktionsgemisch fünfmal mit je 50 ml Äther und trocknet das rote Öl im Hochvakuum.

   Man erhält 167, 2 g   (94%   d. Th.) 1-Isopropyl-2-methoxy- 
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Lösung von 43, 8 g Dimethylamin in 283 ml Benzol getropft. Anschliessend kocht man
1, 5 h unter Rückfluss, trennt die schwere Phase ab und wäscht sie viermal mit je
50 ml Diäthyläther. Man erhält nach dem Trocknen im Hochvakuum 154 g 1-Isopropyl-   - 2-dimethylamino-l-pyrrolinium-methylsulfat (91% d. Th.)   als rötliches Öl. y) Zu einer Mischung aus 32 g 4-Chlorphenylessigsäureäthylester und 59, 13 g   1-Iso-     propyl-2-dimethylamino-l-pyrrolinium-methylsulfat   tropft man unter Rühren bei 90 bis 100  im Stickstoffstrom eine Lösung von 5, 1 g Natrium in 100 ml Äthanol. Nach beendeter Zugabe rührt man noch 30 min, lässt abkühlen und nimmt mit Wasser   (-100   ml) und Äther (-150 ml) auf.

   Man sammelt die organische Phase, äthert noch einmal aus, trocknet die vereinigten Ätherextrakte und engt ein. Rohausbeute 45, 6 g (92%   d. Th.).    



   2- [1-(Äthoxycarbonyl)-4-chlorbenzyliden]-1-isopropylpyrrolidin, 5 g werden aus Äthanol/
Wasser umkristallisiert. Man erhält 4, 2 g vom Schmp. 70 bis   710.   



  Beispiel 3   : 2- (4-Chlorbenzyl)-pyrrolidin   a)   28,   5   g 2- (4-Chlorbenzyl)-pyrrolin-l   werden in 300 ml Äthanol mit Raney-Nickel/Wasser- stoff hydriert. Nach Entfernung von Lösungsmittel und Katalysator wird im Hochvakuum destilliert. Man erhält 23, 0 g (80% d. Th.) vom Kp. 70 bis   72 C   bei 0, 13 Pa. Schmp. des Hydrochlorids (aus Methanol/Diäthyläther) : 190 bis   192 .     b)   Vorprodukte a) Zu einer Grignardlösung, hergestellt aus 22, 3 g Magnesium-Spänen und 147 g 4-Chlor- benzylchlorid in 250 ml Diäthyläther, tropft man unter Rühren eine Lösung von 83 g
4-Chlorbutyronitril in 300 ml Äther. Man hält 1 h im Sieden, destilliert dann den Äther ab und lässt gleichzeitig 700 ml Xylol zutropfen.

   Man kocht 1 h unter Rückfluss (Badtemperatur   170 ),   lässt abkühlen und gibt unter Rühren langsam 150 ml gesättigte
Ammoniumchloridlösung zu. Die Magnesiumsalze werden abfiltriert und gut mit Xylol und Äther nachgewaschen. Man extrahiert aus den vereinigten organischen Phasen die 

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 basischen Anteile mit 15%iger Salzsäure (250 + 150 ml), wäscht die wässerige Phase mit 100 ml Äther und alkalisiert unter Eiskühlung mit 6 n   Natronlauge : Das   abge- schiedene Öl wird mit Äther extrahiert und nach dem Trocknen über Natriumsulfat destilliert. Man erhält 22, 3 g (16%   d. Th.) 2- (4-Chlorbenzyl)-pyrrolin-l   vom Kp. 109 bis   113  bei 1, 33   Pa.

   Die freie Base ist instabil und wird als Perchlorat analysiert ;
Schmp. des Perchlorats (aus Äthanol) : 196'bis   1980 ;   Schmp. des Hydrochlorids (aus   Methanol/Diäthyläther) :   176 bis   178 .   



     ss)   80 g 2-   (a-Cyano-4-chlorbenzyliden)-pyrrolidin   und 200 ml konzentrierte Salzsäure werden 2, 5 h am Rückfluss gekocht ; nach dem Abkühlen wird mit 6 n Natronlauge alkalisiert, dreimal mit je 200 ml Äther extrahiert und nach dem Trocknen über
Natriumsulfat zu einem gelblichen Öl eingeengt, das im Vakuum destilliert wird. Aus- beute 53, 0 g   (74%     d. Th.) 2- (4-Chlorbenzyl)-pyrrolin-l,   Kp. 88 bis   89  bei 0, 52   Pa. y) 106 g   2-Methoxypyrrolin-1,     243, 5   g 4-Chlorbenzylcyanid und 9 ml Triäthylamin werden
20 h bei   1100 gerührt,   nach dem Abkühlen wird mit 200 ml Äther versetzt und der
Niederschlag (80, 9 g)   2- (a -Cyano-4-chlorbenzyliden) -pyrrolidin   abfiltriert.

   Aus dem
Filtrat erhält man nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels und des 4-Chlorbenzyl- cyanids im Vakuum weitere 42 g   2- (a-Cyano-4-chlorbenzyliden)-pyrrolidin.   Gesamtaus- beute 122, 9 g (52%), Schmp. 135 bis   137 .   



  Beispiel 4   : 2- (3, 4-Dimethoxybenzyl) -l-methylpyrrolidin   a)   12,   2   g 2- (3, 4-Dimethoxybenzyliden)-l-methylpyrrolidin   werden in Methanol gelöst und mit Raney-Nickel/Wasserstoff reduziert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und Ab- destillieren des Methanols wird der Rückstand destilliert. Man erhält 9, 6 g (79% d. Th.) vom
Kp.   900 bei 0, 65 Pa ;   Schmp. des Pikrats (aus Äthanol) 105 bis   106 .     b)   Vorprodukte   a) Zu 19, 8   g 1-Methylpyrrolidinon-2 tropft man 21, 5 g Phosphoroxytrichlorid so zu, dass die Temperatur nicht über 40  steigt. Nach 15 min tropft man bei   60  16, 5   g
N-Methylanilin zu, versetzt mit 20 ml 2 n Salzsäure und 450 ml Eiswasser.

   Zu dieser
Lösung gibt man 21, 6 g Natriumperchlorat, wobei farblose Kristalle ausfallen. Man erhält 38, 6 g (95%   d. Th.) 2-Methyl- (phenyl)-amino-l-methyl-l-pyrrolinium-perchlorat,   das aus Isopropanol umkristallisiert wird. Schmp. 96, 5 bis   970.   



   ss) Zu einer Mischung aus 5, 8 g   2-Methyl- (phenyl)-amino-l-methyl-l-pyrrolinium-l-per-   chlorat und 4, 5 g Homoveratrumsäureäthylester in 15 ml Pyridin tropft man eine Lö- sung von 0, 46 g Natrium in 5 ml Methanol. Man rührt 2 h bei   60 ,   destilliert Pyridin und Alkohol im Vakuum ab und extrahiert den öligen Rückstand mit Wasser und an- schliessend mit Petroläther. Man gibt auf eine Kieselgel-Säule und chromatographiert mit Chloroform/Methanol 19 : 1. Das Eluat mit einem   Ru-vert   0, 76 wird zu einem Öl eingeengt. Ausbeute   10, 5% d.

   Th.   2-   [ 1- (Methoxycarbonyl) -3, 4-dimethoxybenzyliden] -   - 1-methylpyrrolidin. y) Zu einer Mischung aus 5, 8 g   2-Methyl- (phenyl)-amino-l-methyl-l-pyrrolinium-per-   chlorat und 4, 5 g Homoveratrumsäureäthylester in 20 ml Äthanol tropft man unter
Rühren bei Raumtemperatur eine Lösung von 0, 46 g Natrium in 10 ml Äthanol. Man kocht 2 h am Rückfluss, entfernt Alkohol und Methylanilin im Hochvakuum und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Das Produkt mit dem Rf-Wert
0, 72 im Laufmittel Chloroform/Methanol 19 : 1 wird gesammelt. Ausbeute 0, 9 g (15% 
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2- [ 1- (Äthoxycarbonyl) -3, 4-dimethoxybenzyliden] -l-methylpyrrolidin.6) 12, 4 g 2-   [ 1- (Methoxycarbonyl) -3, 4-dimethoxybenzyliden ] -l-methylpyrrolidin   werden
15 min mit 40 ml konzentrierter Salzsäure gekocht.

   Nach dem Abkühlen wird die Mi- schung mit Natronlauge alkalisch gemacht, der Niederschlag abfiltriert und aus Äthanol/Wasser 2 : 1 umkristallisiert.   3, 2   g (32%   d. Th.) 2- (3, 4-Dimethoxybenzyliden)-   - 1-methylpyrrolidin werden erhalten, Schmp.   72 .   Analog wird   2- (3, 4-Dimethoxy-     benzyliden)-1-methylpyrrolidin   durch Kochen von   2- [l- (Äthoxycarbonyl) -3, 4-dimethoxy-   benzyliden]-1-methylpyrrolidin mit konzentrierter Salzsäure erhalten. 

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  Beispiel 5   : 2- (4-Methoxybenzyl)-pyrrolidin   a) 15 g   2-[     [l- (tert. Butoxycarbonyl)-4-methoxybenzyliden]-pyrrolidin werden   unter Eiskühlung mit 80 ml Trifluoressigsäure versetzt und bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Man destil- liert im Vakuum die Säure ab, löst den Rückstand in 250 ml Äther und wäscht mit fast gesättigter kalter Sodalösung (150 ml) und gesättigter Kochsalzlösung. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand [2- (4-Methoxybenzyl)-   - pyrrolin-1]   in 300 ml Äthanol gelöst und mit   Raney-Nickel/Wasserstoff reduziert.   Die
Lösung wird zu einem Öl eingeengt, das im Vakuum destilliert wird.

   Ausbeute 7, 5 g (76%) vom   Kp.   88 bis   90'bei 1, 04 Pa ;   Schmp. des Hydrochlorids (aus Äthanol/Äther)
141 bis   142 .     b)   Vorprodukte a) 18, 4 g Thiopyrrolidinon-2 und 56 g   a-Brom-4-methoxyphenyl-essigsäure-tert. butyl-   ester werden in 300 ml Dichlormethan 3 h gekocht. Man wäscht nach dem Erkalten die organische Phase mit 100 ml 25% wässeriger Kaliumcarbonatlösung und gesättigter
Kochsalzlösung, trocknet über Natriumsulfat und engt zu einem gelblichen Öl ein, das aus 500 ml n-Hexan mit Aktivkohle umkristallisiert wird. Ausbeute 52, 2 g (90% d.   Th.) 2- (1-tert. Butoxycarbonyl-4-methoxybenzyl)-mercapto-pyrrolin-1,   farblose Kristal- le vom Schmp. 66 bis   670.   



   ss) 25 g   2- (1-tert. Butoxycarbonyl-4-methoxybenzyl)-mercaptopyrrolin-1   und 1, 0 g Kalium-   - tert. butylat   werden in 160 ml Phosphorigsäuretrimethylester und 24 ml Dimethylsulf- oxyd unter Stickstoff bei   1000 gerührt.   Nach 65 h entfernt man die Lösungsmittel im Vakuum, löst den Rückstand in 200 ml Äther und extrahiert die Ätherphase je einmal mit je 100 ml Wasser, 1 n Salzsäure, verdünnter Sodalösung und gesättigter
Kochsalzlösung. Nach dem Trocknen und Einengen wird der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert. Ausbeute 13, 2 g (59%   d.     Th.) 2-[ l- (tert. Butoxycarbonyl) -4-methoxy-     benzylidenl-pyrrolidin,   Schmp. 98 bis   100 .   



  Beispiel 6   : 2- (3, 4-Dimethoxybenzyl)-pyrrolidin   a)   13,   1   g 2- (3, 4-Dimethoxybenzyl)-pyrrolin-l   werden in 300 ml Äthanol mit Raney-Nickel/
Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator, engt das Filtrat ein, destilliert den Rückstand und erhält 3, 6 g vom Kp.   116  bei 0, 91   Pa. Weitere Reinigung erfolgt durch Säulenchromatographie an Kieselgel. Das Produkt mit   RcWert 0, 36   (Laufmittel Chloro- form/Methanol 4 : 1, Träger Kieselgel) wird gesammelt.

   Ausbeute 504 mg (5%   d.   Th.), Schmp. des Pikrats (aus Äthanol) 180 bis 181 , des Hydrogenfumarats (aus Äthanol) 165 bis   1660.   b) 11, 7 g   I-Benzyl-2- (3, 4-dimethoxybenzyl) -pyrrolidin   werden in Äthanol mit 6, 5 g Pal- ladium/Aktivkohle   (10%ig)/Wasserstoff   hydriert. Das von Lösungsmittel und Katalysator befreite Produkt wird im Hochvakuum destilliert. Nach der Reinigung über das Pikrat erhält man 3, 2 g   (38, 5% d. Th.).     c)   Vorprodukte a) 58, 2 g   Homoveratrumsäure-tert. butylester   und 43, 3 g N-Bromsuccinimid werden in
1, 3 1 Tetrachlorkohlenstoff unter Belichten mit einer 500 W-Tauchlampe 2 h am Rück- fluss gekocht.

   Nach dem Erkalten filtriert man vom Succinimid ab und engt das Fil- trat ein, das in 250 ml Äther gelöst, mit Wasser ausgeschüttelt wird. Die Äther- lösung wird im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Zurück bleiben 50 g   a-Brom-3, 4-di-     methoxyphenylessigsäure-tert. Butylester   (66%   d.   Th.) als nicht destillierbares Öl. 



   ss) 15 g Thiopyrrolidinon-2 und 49 g   a-Brom-3, 4-dimethoxy-phenylessigsäure-tert. butyl-   ester werden in 200 ml Dichlormethan 1 h unter Rückfluss gekocht, mit eiskalter Ka- liumcarbonatlösung und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen und nach dem Trocknen über Natriumsulfat zu einem nicht destillierbaren Öl eingeengt. Ausbeute 47, 2 g (90% d.   Th.) 2- (I-tert. Butoxycarbonyl-3, 4-dimethoxybenzy l) -mercaptopyrrolin-1.   y) 35 g   2- (I-tert. Butoxycarbonyl-3, 4-dimethoxybenzyl) -mercaptopyrrolin-l   und 1, 8 g 
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 tel im Hochvakuum ab, nimmt den Rückstand in 300 ml Äther und 100 ml 1 n Salzsäu- re auf und behandelt die organische Phase mit 100 ml verdünnter   Sodalösung   und gesättigter Kochsalzlösung.

   Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Äthers erhält man 29, 5 g   (93%)     2-[     [l- (tert. Butoxycarbonyl)-3, 4-dimethoxybenzyli-   den]-pyrrolidin als hellbraunes, nicht destillierbares Öl. 



    61) 29, 3   g 2-   [1- (tert. Butoxycarbonyl) -3, 4-dimethoxybenzyliden ] -pyrrolidin   werden in
120 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung gelöst und bei Raumtemperatur 2 h ge- rührt. Nach Abdestillieren der Säure wird der Rückstand in 500 ml Äther gelöst und mit kalter gesättigter Sodalösung und gesättigter Kochsalzlösung extrahiert.
Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Einengen bleiben   14,   6   g 1- (3, 4-Dimethoxy-   
 EMI16.1 
 Äthanol) 139 bis 1410. 



  62) 24, 4 g 2- [a-   (Cyano)-3, 4-dimethoxybenzyliden]-pyrrolidin werden   mit 60 ml konz. 



   Salzsäure 15 min unter Rückfluss gekocht ; nach dem Abkühlen wird mit 6 n Natronlau- ge alkalisiert und die Base mit Äther extrahiert. Nach dem Abdestillieren des Lö- sungsmittels bleiben 16, 0 g   (73%     d. Th.) [2- (3, 4-Dimethoxybenzyl)-pyrrolin-l]   als gelbliches Öl zurück. 
 EMI16.2 
 
Platin/Wasserstoff hydriert. Destillation im Vakuum ergibt 2, 3 g   (77%     d.   Th.) vom Kp. 



     1730 bei 0, 91 Pa ;   Schmp. des Pikrats (aus Äthanol)   153 .     b)   Vorprodukte   a)   35 g   1-Benzylpyrrolidinon-2   und 25, 2 g Dimethylsulfat werden 8 h bei   800 erhitzt.   



   Man extrahiert die Reaktionsmischung mehrmals mit Äther und Benzol und tropft dann das viskose   Öl unter   Rühren zu einer Lösung von 20 ml Dimethylamin in 80 ml Benzol.
Man kocht 1 h am Rückfluss, sammelt die schwere Phase und extrahiert dreimal mit Äther. Ausbeute 35, 4 g (55%   d.   Th.)   2-Dimethylamino-l-benzyl-l-pyrrolinium-l-methyl-   sulfat als viskoses Öl. 



   ss) Zu 34, 5 g   2-Dimethylamino-1-benzyl-1-pyrrolinium-methylsulfat   und 19, 7 g Homo- veratrumsäureäthylester wird bei 90  im Stickstoffstrom unter Rühren eine Lösung von 2, 6 g Natrium in 50 ml Äthanol getropft. Man hält noch 30 min bei dieser Tempe- ratur, verteilt die Reaktionsmasse zwischen Wasser und Äther, trocknet die Äther- lösung über Natriumsulfat und. engt ein. Ausbeute 32, 2 g (96%   d. Th.) I-Benzyl-2-   
 EMI16.3 
 mit 75 ml konz. Salzsäure bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung am Rück- fluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird mit Natronlauge alkalisiert und der entstandene
Niederschlag aus Äthanol umkristallisiert. Ausbeute 11, 3 g   (44%     d.   Th.)   1-Benzyl-     - 2- (3, 4-dimethoxybenzyliden)-pyrrolidin, Schmp. 105 .    



  Beispiel 8   : 2- (4-Aminobenzyl) -1-methylpyrrolidin   a) 8, 5 g   I-Methyl-2- (4-nitrobenzyliden) -pyrrolidin   werden in Äthanol mit Platin/Wasserstoff reduziert. Nach Entfernen von Katalysator und Lösungsmittel kristallisiert man aus n-Hexan um.   3, 6   g (49% d. Th.) vom Schmp. 59 bis   610 ;   Schmp. des Hydrobromids (aus Äthanol/Äther) : 193 bis   1960 ;   Schmp. des Dihydrobromids (aus Äthanol/Diäthyläther) : 267 bis   2700 ;   Schmp. des Dihydrochlorid (aus   Äthanol/Diäthyläther) : 2440   (Zers. ).   b)   Vorprodukte a) 50 g 4-Nitrophenylessigsäureäthylester und 41, 4   g 2, 2-Diäthoxy-l-methylpyrrolidin   wer- den in 250 ml Benzol 3 h unter Rückfluss gekocht.

   Nach Abdestillieren des Benzols wird der Rückstand aus Äther/Petroläther umkristallisiert. Ausbeute 52, 6 g (77%   d.   Th.)
2-[1-(Äthoxycarbonyl)-4-nitrobenzylide]-1-methylprrolidin als rote Kristalle, Schmp. 



   82 bis   83 .   



   ss) 11 g 2-[1-(Äthoxycarbonyl)-4-nitrobenzylide]-1-methylprrolidin werden in 100 ml konz. Salzsäure bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung gekocht. Man alkali- 

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 siert mit Natronlauge, filtriert den roten Niederschlag (8, 7 g) von   l-Methyl-2- (4-nitro-     benzyliden)-pyrrolidin   ab und kristallisiert eine Probe aus Äthanol um ; Schmp. 133 bis   134 .   y) Zu einer Mischung aus 5, 0 g 2-Dimethylamin-1-methyl-1-pyrrolinium-methylsulfat und 2, 2 g 4-Nitrotoluol in 15 ml Dimethylformamid tropft man bei 130  eine Lösung von 2, 35 g   Kalium-tert. butanolat   in 15 ml tert. Butanol und 10 ml Dimethylformamid. 



   Man rührt 2 h bei dieser Temperatur, lässt abkühlen, gibt Wasser zu und extrahiert mehrmals mit Chloroform. Die vereinigten Chloroformextrakte werden eingeengt ; ein geringer Überschuss 4-Nitrotoluol wird im Hochvakuum abdestilliert und der Rückstand aus 10 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält 0, 8 g 1-Methyl-(4-nitrobenzyliden)- - pyrrolidin. 



  Beispiel 9 :   2-   (4-Aminobenzyl)-1-methylpyrrolidin a) 18 g 2-(4-Nitrobenzyl)-1-methylpyrrolidein werden in Äthanol mit 300 mg Platindioxyd/Was- serstoff hydriert. Man filtert vom Katalysator, engt ein und kristallisiert den Rückstand aus n-Hexan um. Ausbeute 12, 7 g (82%   d. Th.).   b) 27, 9 g 2-Benzyl-l-methylpyrrolidin werden in 130 ml konz. Schwefelsäure gelöst, dann werden bei 0'unter Rühren 100 ml konz. Salpetersäure zugetropft. Man rührt noch 30 min bei Raumtemperatur, giesst in 1 1 Eiswasser und alkalisiert unter Kühlung mit Natron- lauge. Man extrahiert viermal mit je 150 ml Äther, trocknet die Ätherphase über Natrium- sulfat und engt zu einem roten Öl ein.

   Ausbeute 33, 8 g (96% d.Th.) 2-(4-Nitrobenzyl)- -1-methylpyrrolidin, Schmp. des Hydrogenfumarats (aus Isopropanol) 145 bis   146 .   c) Nach der in Beispiel 1 b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 20 g   2-[I- (Äthoxy-     carbonyl)-benzyliden]-l-methylpyrrolidin   über 2-Benzyliden-l-methylpyrrolidin 10, 7 g
2-Benzyl-l-methylpyrrolidin vom Kp. 44 bis   48  bei 0, 66   Pa. d) Vorprodukt
Zu 84 g   2-Dimethylamino-l-methyl-l-pyrrolinium-methylsulfat   und 37, 9 g Phenylessigsäure- äthylester tropft man unter Rühren bei 90  im Stickstoffstrom eine Lösung von 6, 9 g
Natrium in 140 ml Äthanol.

   Man rührt noch 30 min bei   90 ,   verteilt das Reaktionsgemisch zwischen Wasser und Äther (je 300 ml) und destilliert das aus der Ätherphase isolierte   2- [l- (Äthoxycarbonyl)-benzyliden]-l-methylpyrrolidin,   Ausbeute 48 g (85% d. Th.) vom
Kp. 106 bis 1070 bei   1, 04 Pa.   



  Beispiel 10   : 2- (3-Chlorbenzyl) -1-methylpyrrolidin   a) Nach der in Beispiel 1 b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 62, 5 g   2-[   [1-(Äthoxy- carbonyl)-3-chlorbenzyliden]-1-methylpyrrolindin 34 g (72% d.Th.) 2-(3-Chlorbenzyl)- - 1-methylpyrrolidin vom Kp.   81    bei   0, 91 Pa ; Schmp.   des Pikrats (aus Äthanol)   186 .     b)   Vorprodukt
Nach der in Beispiel 9 d) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 91 g 2-Dimethylamino- -1-methyl-1-pyrrolinium-methylsulfat, 55,1 g 3-Chlorphenylessigsäureäthylester und einer
Lösung von 8, 8 g Natrium in 175 ml Äthanol 70 g (90% d,Th.) 2-[1-(Äthoxycarbonyl)- -3-chlorbenzyliden]-1-methylpyrrolidin vom Kp.   137  bei 0, 78   Pa. 



  Beispiel 11 :2-(2-Chlorbenzyl)-1-methylpyrrolindin a) Nach der in Beispiel 1 b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 61 g   2-[     [l- (Äthoxy-   carbonyl)-2-chlorbenzyliden]-1-methylprrolidin 35,6 g (78% d.   Th.) 2- (2-Chlorbenzyl)-   - 1-methylpyrrolidin vom Kp.   81  bei 1, 04 Pa ; Sehmp.   des Pikrats (aus Äthanol)   170 .     b)   Vorprodukt
Nach der in Beispiel 9 d) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 98, 4 g 2-Dimethyl- amino-l-methyl-l-pyrrolinium-methylsulfat,   56, 1   g 2-Chlorphenylessigsäureäthylester und einer Lösung von 9, 5 g Natrium in 190 ml Äthanol 73, 8 g (93%   d. Th.) 2-[ 1- (Äthoxy-   carbonyl)-2-chlorbenzyliden]-1-methylpyrrolidin vom Kp.   129  bei 1, 04   Pa. 



  Beispiel 12 :2-(4-Brombenyl)-1-methylpyrrolidin a)   21,   5   g 2- (4-Brombenzyliden)-l-methylpyrrolidin   werden in 400 ml Äthanol mit Platin auf Aktivkohle/Wasserstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator, engt ein und destil- liert den Rückstand. Man erhält 18, 5 g (85% d. Th.) vom Kp.   70    bei 0, 13 Pa. Schmp. des
Pikrats (aus Äthanol) 140 bis   142 .   

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 b) 2 g 2-Benzyl-l-methylpyrrolidin (erhältlich nach Beispiel 9 c)) und 50 mg Eisenpulver werden mit 11,4 mMol Brom bei Raumtemperatur versetzt.

   Man lässt 2 h stehen, macht mit 1 n Natronlauge alkalisch, extrahiert die Base mit Äther, destilliert und erhält
2-(4-Brombenzyl)-1-methylpyrrolidin als fast farblose Flüssigkeit vom Kp. 720 bei 0, 13 Pa. c) Vorprodukt a) Nach der in Beispiel 4   d)   beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 59, 9 g   2-[     1-(math-   
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 und einer Lösung von 7, 2 g Natrium in 145 ml Äthanol 62, 4 g (87%   d. Th.) 2-[1- (Äth-   oxycarbonyl)-4-brombenzyliden]-1-methylpyrrolidin vom   Kp. 128    bei   0, 78 Pa.   



  Beispiel 13 : 2- (4-Fluorbenzyl) -1-methylpyrrolidin a) Nach der in Beispiel 1 b) beschriebenen Arbeitsweise (Hydrierungskatalysator = Platin) 
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   [1- (Äthoxycarbonyl) -4-fluorbenzyliden] -1-methylpyrrolidin 7, 5Äthanol) 1680.    b) Vorprodukt
Nach der in Beispiel 9 d) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 4, 8 g 2-Dimethyl- amino-l-methyl-l-pyrrolinium-methylsulfat,   3, 3   g 4-Fluorphenylessigsäureäthylester und einer Lösung von 0, 46 g Natrium in 10 ml Äthanol 1, 7 g (36%   d. Th.) 2-[I- (Äthoxy-   carbonyl)-4-fluorbenzyliden]-1-methylpyrrolidin vom Schmp.   80 ,   gereinigt durch Säulen- chromatographie an Kieselgel. 



  Beispiel 14 :2-(2-Methoxybenzyl)-1-methylpyrrolidin a) Nach der in Beispiel 1 b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 55 g   2-[     [l- (Äthoxy-   carbonyl)-2-methoxybenzyliden]-1-methylpyrrolidin 22,3 g   (54%     d.   Th.) vom Kp. 73  bei
0, 65 Pa ; Schmp. des Pikrats (aus Äthanol) 1440.   b)   Vorprodukt
Nach der in Beispiel 9 d) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 50 g 2-Methoxy- phenylessigsäureäthylester,   83, 4   g 2-Dimethylamino-1-methyl-1-pyrrolinium-methylsulfat und einer Lösung aus 8, 1 g Natrium in 160 ml Äthanol 63, 8 g   2-[   [1-(Äthoxycarbonyl)- -2-methoxybenzyliden]-1-methylpyrrolidin (71% d.Th.) vom Kp. 134 bis   137  bei 0, 65   Pa. 



  Beispiel 15 : 2- (4-Methoxybenzyl)-1-mehylpyrrolidin a) Nach der in Beispiel 1 b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 11 g   2-[     1- (Äthoxy-   carbonyl)-4-methylbenzyliden]-1-methylpyrrolidin (Hydrierungskatalysator = Platin ; Reini- gung durch Säulenchromatographie an Kieselgel) über 2- (4-Methoxybenzyliden)-1-methyl- pyrrolidin 7 g (85% d. Th.) der Titelverbindung, Schmp. des Pikrats (aus Äthanol)   139 .   b)   0,   8 g 2-[1-(Cyano)-4-methoxybenzyliden]-1-methylpyrrolidin werden in 12 ml konz. Salz- säure 15 min am Rückfluss gekocht. Es wird mit 30 ml Eiswasser versetzt, mit 6 n Natron- lauge alkalisiert und die Base mit Äther extrahiert.

   Nach dem Abdestillieren des Lösungs- mittels wird der ölige Rückstand [2- (4-Meth0xybenzyliden)-1-methylpyrrolidin] (440 mg) in Äthanol gelöst und mit Platin/Wasserstoff hydriert. Nach Befreiung vom Katalysator und Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man 320 mg   (45%     d.   Th.) einer gelblichen
Flüssigkeit vom   Kp. 79  bei 0, 65 Pa.   c) Vorprodukt a) Nach der in Beispiel 9 d) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 4, 8 g 2-Dimethyl- amino-l-methyl-l-pyrrolinium-methylsulfat,   3, 5   g 4-Methoxyphenylessigsäureäthylester und einer Lösung von 0, 46 g Natrium in 10 ml Äthanol 1 g (20%   d. Th.) 2-[ 1- (Äthoxy-     carbonyl) -4-methoxybenzyliden] -1-methylpyrrolidin   vom Schmp. 81 bis   82 .   



   ss)   30,   0   g 2, 2-Diäthoxy-1-methylpyrrolidin,   25 g 4-Methoxybenzylcyanid und 150 ml Benzol werden 4 h unter Rückfluss gekocht. Man engt ein und destilliert den Rückstand zwei- mal im Vakuum. Ausbeute 30, 6 g (79% d.Th.) 2-[1-(Cyano)-4-methoxybenzyliden]-1-me- thylpyrrolidin vom Kp.   158  bei 0, 65   Pa. 

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  Beispiel   16 : I-Methyl-2- (3, 4, 5-trimethoxybenzyl) -pyrrolidin   a) Nach der in Beispiel 1 b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 30, 2 g   2-[     [l- (Äthoxy-   
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Kp.   118  bei 0, 78   Pa. (Hydrierungskatalysator : Platin) ;

   Schmp. des Pikrats (aus'Äthanol)   1250.     b)   Vorprodukt
Nach der in Beispiel 9 d) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 51, 7 g 2-Dimethyl-   amino-1-methyl-l-pyrrolinium-methylsulfat,     40,   6 g 3,4,5-Trimethoxyphenylessigsäureäthykl- ester und einer Lösung von 5, 0 g Natrium in 100 ml Äthanol 36, 2 g   2-[     [l- (Äthoxycarbonyl)-   -3,4,5-trimethoxybenzyliden]-1-methylpyrrolidin vom Schmp. 115 bis   116    (aus Cyclo- hexan). 



   Beispiel 17   : 2- (3-Methoxybenzyl) -I-methylpyrrolidin  
Zu 83, 4 g   2-Dimethylamino-l-methyl-l-pyrrolinium-methylsulfat   und 48, 3 g 2-Methoxyphenylessigsäureäthylester tropft man unter Rühren bei 90  im Stickstoffstrom eine Lösung von 8, 1 g Natrium in 160 ml Äthanol. Man rührt noch 30 min bei 90 , verteilt das Reaktionsgemisch zwischen 300 ml Wasser und 300 ml Äther, engt die Ätherphase ein und kocht den Rückstand   [2- (l-Äthoxy-   carbonyl-3-methoxybenzyliden)-1-methylpyrrolidin] bis zur Beendigung der Kohlendioxydentwicklung mit konz. Salzsäure.

   Nach dem Abkühlen wird mit 6 n Natronlauge alkalisiert, mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt über Natriumsulfat getrocknet, eingeengt und der Rückstand [2- (3-Meth-   oxybenzyliden)-l-methylpyrrolidin]   in Methanol mit Platin/Wasserstoff reduziert. Man filtriert vom Katalysator, engt ein und destilliert. Ausbeute 23, 0 g (45% d. Th.) vom Kp. 880 bei 0, 65 Pa, Schmp. des Pikrats   (aus Äthanol) 1660.   



   Beispiel 18   : 2- (3-Hydroxybenzyl)-l-methylpyrrolidin  
10, 5   g 2- (3-Methoxybenzyl)-l-methylpyrrolidin   werden in einer Mischung aus 60 ml Essigsäure und 60 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 50 h unter Rückfluss gekocht. Man giesst auf Eis, neutralisiert mit 6 n Natronlauge bis PH 10 und extrahiert dreimal mit Äther. Nach dem Trocknen der vereinigten Ätherphase wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Ausbeute 7, 95 g (79%   d.   Th.) vom Kp. 128 bis   1300 bei 0, 78 Pa ;   Schmp. des Fumarats (aus Isopropanol) 189 bis   191 .   



   Beispiel 19 : 2- (4-Hydroxybenzyl)-1-methylpyrrolidin   6,   2   g 2- (4-Methoxybenzyl) -1-methylpyrrolidin   (herstellbar nach Beispiel 15) werden in einer Mischung aus 30 ml Essigsäure und 30 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 24 h unter Rückfluss gekocht, weitere 20 ml Essigsäure und 20 ml Bromwasserstoffsäure zugegeben und noch 24 h gekocht. 



  Man giesst auf 400 ml Eiswasser, neutralisiert mit 6 n Natronlauge auf PH 10 und extrahiert viermal mit je 50 ml Äther. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des Lösungsmittels kristallisiert man den Rückstand aus 25 ml Äthanol um. Ausbeute 65% d. Th. ; Schmp. 161 bis   162 .   



   Beispiel 20   : 2- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-l-methylpyrrolidin  
5, 0 g 2-(3,4-Dimethoxybenzyl)-1-methylpyrrolidin (herstellbar nach Beispiel 4) werden in einer Mischung aus 45 ml Essigsäure und 45 ml 48%iger Bromwasserstoffsäure 41 h unter Rückfluss gekocht. Man entfernt die Hauptmenge der Säure durch Abdestillieren im Vakuum, nimmt den Rückstand mit Eiswasser auf und alkalisiert mit Sodalösung. Nach mehrstündiger Extraktion der Base mit Äther wird der nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhaltene Rückstand (4, 1 g) mit Methanol/ätherischer Salzsäure ins Hydrochlorid übergeführt. Ausbeute 3, 4 g (67%   d. Th.) ;   Schmp. 



    1880.   



   Beispiel 21   : 2- (3-Methylbenzyl) -1-methylpyrrolidin  
Man stellt aus 103 g 3-Methylbenzylchlorid und 18 g Magnesium in 400 ml Äther eine Grignardlösung her. Dazu tropft man unter Rühren und Kochen unter Rückfluss eine Lösung von 126, 9 g 2, 2-Diäthoxy-l-methylpyrrolidin zu. Man hält noch 1 h am Sieden, zersetzt tropfenweise mit 130 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung, filtriert die Magnesiumsalze ab und trocknet über Natriumsulfat. Der vom Äther befreite Rückstand [31 g 2-(3-Methylbenzliden)-1-methylpyrrolidin] wird] mit Raney-Nickel/Wasserstoff hydriert und zweimal im Vakuum destilliert. Ausbeute 16, 2 g (13% d. 



  Th. ), Kp.   560 bei 0, 13 Pa ;   Schmp. des Pikrats (aus Äthanol) 135 bis   137 .   

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   Beispiel 22   : 2- (4-Chlorbenzyl)-pyrrolidin  
20 g   2- (4-Chlorbenzoyl)-pyrrol,   15 g Hydrazinhydrat, 28 g Kaliumhydroxyd und 100 ml Di- äthylenglykol werden 2 h auf   1500 erwärmt.   Man lässt abkühlen, verdünnt mit Wasser auf das doppelte Volumen, gibt Salzsäure bis zirka PH 3 zu, extrahiert mit Äther, befreit die organische Phase vom Lösungsmittel, löst das zurückbleibende Öl   [2- (4-Chlorbenzyl)-pyrrol]   in 25 ml Äthanol und tropft diese Lösung in der Siedehitze zu einer Mischung aus 150 ml 20%iger Salzsäure und Zinkamalgan (hergestellt aus 100 g Zink, 10 g Quecksilberchlorid und 150 ml 0, 5 n Salzsäure).

   Man gibt dann weitere 200 ml 20%ige Salzsäure und 50 g Amalgam zu, kocht noch 4 h, lässt abkühlen, filtriert, extrahiert mit Essigester (fünfmal 200 ml), engt die organische Lösung ein, versetzt mit 6 n Natronlauge bis zur Auflösung der Zinksalze und extrahiert mit Äther. Die Ätherlösung wird eingeengt, das zurückbleibende Öl in 200 ml Alkohol gelöst und am Pt/C-Kontakt hydriert. Man filtriert vom Katalysator ab, engt ein, destilliert im Vakuum und erhält 2- (4-Chlorbenzyl)- -pyrrolidin (Kp. 76 bis   79  bei 0, 65   Pa), dessen Hydrochlorid bei 190 bis   1920 schmilzt.   



   Beispiel 23   : 2- (4-Methoxybenzyl)-pyrrolidin     3,   3   g 2- (p-Methoxybenzyl)-pyrrolin-3   werden in 100 ml Äthanol am Pt/C-Kontakt hydriert. 



  Die vom Katalysator befreite Lösung wird eingeengt und der ölige Rückstand mit Äthanol/ätherischer Salzsäure behandelt. Man erhält   2- (4-Methoxybenzyl)-pyrrolidin-hydrochlorid   vom Schmp. 



  140 bis   142    (Äthanol/Äther). 



   Beispiel   24 : I-Methyl-2- (3, 4, 5-trihydroxybenzyl) -pyrrolidin  
3, 6 g   I-Methyl-2- (3, 4, 5-trimethoxybenzyl) -pyrrolidin   (herstellbar nach Beispiel 16), 30 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure und 30 ml Essigsäure werden 9 h am Rückfluss gekocht, weitere 10 ml Bromwasserstoffsäure und 10 ml Essigsäure zugegeben und weitere 3 h gekocht. Anschliessend engt man zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand zweimal aus Methanol/Äther um. Ausbeute 2, 56 g (61%) schwach rosa gefärbte Kristalle, Schmp. des Hydrobromids 168 bis   171 .   
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 carbonat,   3, 4   g Allylbromid und 50 ml Äthylmethylketon kocht man 1 h unter Rückfluss, dampft das Lösungsmittel ab, nimmt den Rückstand mit 50 ml Wasser auf und extrahiert dreimal mit je 30 ml Äther.

   Die vereinigten Ätherphasen werden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand im Vakuum destilliert. Ausbeute 5, 12 g (85%), Kp. 84 bis   870 bei 0, 65 Pa ;   Schmp. des Pikrats (aus Äthanol) 115 bis   117 .   



   Beispiel 26   : 2- (4-Chlorbenzyl) -I-hexylpyrrolidin  
5 g   2- (4-Chlorbenzyl)-pyrrolidin   (herstellbar nach Beispiel 3),   3, 53   g wasserfreies Kaliumcarbonat,   4, 6   g 1-Bromhexan und 50 ml Äthylmethylketon werden 18 h unter Rückfluss gekocht. 



  Man arbeitet wie in Beispiel 25 auf und erhält 5, 82 g   (81%)   einer farblosen Flüssigkeit vom Kp. 



  110 bis   1120 bei 0, 65 Pa.   



   Beispiel 27 : 2-   (3,     4-Diacetoxybenzyl) -1-methylpyrrolidin  
3, 25 g   2- (3, 4-Dihydroxybenzyl)-l-methylpyrrolidin   (herstellbar nach Beispiel 20) werden 24 h in 30 ml Essigsäureanhydrid/Pyridin 1 : 1 stehengelassen. Man engt im Vakuum ein und erhält nach Destillation des Rückstandes 3, 5 g (76%) eines gelblichen Öls (Kp. 135 bis 1400 bei 0, 65 Pa), das beim Stehen zu einer kristallinen Masse vom Schmp. 44 bis   450 erstarrt.   



   Beispiel   28 : 2- (4-Chlorbenzyl)-l, l-dimethylpyrrolidinium-jodid  
Zu   5,   5   g 2- (4-Chlorbenzyl)-l-methylpyrrolidin   in 40 ml Aceton tropft man unter Rühren 3, 72 g Methyljodid zu. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und zweimal aus Methanol/ Äther umkristallisiert. Ausbeute 6, 9 g (72%), Schmp. 184 bis   1860.   



   Beispiel   29: 2-(2,4-Dichlorbenzyl ) -1-methylpyrrolidin   a) Nach der in Beispiel 1 b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 18, 5 g   2-[     1- (Äthoxy-     carbonyl)-2, 4-dichlorbenzyliden]-1-methylpyrrolidin   über 2- (2, 4-Dichlorbenzyliden)-l-me- thylpyrrolidin 10, 4 g (72%) einer farblosen Flüssigkeit vom Kp.   91    bei 0, 65 Pa, Schmp.

   des Pikrats (aus Äthanol) 174 bis   1760.     b)   Vorprodukt
Nach der in Beispiel 1   6)   beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 47, 7 g 2-Dimethyl- amino-l-methyl-1-pyrrolinium-methylsulfat und 23 g   2, 4-Dichlorphenylessigsäureäthylester   

 <Desc/Clms Page number 21> 

 19 g (61%) 2-   [l- (Äthoxycarbonyl)-2, 4-dichlorbenzyliden]-1-methylpyrrolidin   als rötlich gefärbtes Öl vom Kp. 130  bei 0, 13 Pa. 
 EMI21.1 
 gelöst, werden mit einer Lösung von 27 g Dibenzoyl-L-weinsäure in 200 ml Aceton versetzt.

   Man lässt 6 h bei Raumtemperatur und 4 Tage bei   0'stehen,   filtriert die Kristalle (8, 5 g) ab, engt das Filtrat etwas ein, lässt nochmals 12 h bei   0'stehen,   sammelt die nachgefallenen Kristalle (4, 53 g), kristallisiert die gesammelten Kristallisate aus 100 ml Aceton um und erhält 9, 9 g Dibenzoyltartrat, Schmp. 117 bis   1200.     a] s =-64    (25 mg/ml in Methanol).   9, 4   g dieses Salzes werden mit Äther/Natronlauge bis zur völligen Auflösung geschüttelt ; die Ätherphase wird getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand destilliert. Man erhält 2, 73 g Base vom Kp. 



    70  bei 0, 65 Pa ; [a]ss = +78, 9    (25 mg/ml in Methanol). Aus den vereinigten Filtraten der Kristal- 
 EMI21.2 
 
158, =12,5 . 



   Beispiel 31: 2-(4-Acethylaminobenzyl)-1-methylpyrrolidin
Zu einer Lösung von   1,   9 g 2-(4-Aminobenzyl)-1-methylpyrrolidin (herstellbar nach Beispiel 8) und 1 g Triäthylamin in 10 ml Benzol tropft man eine Lösung von 0, 78 g Acetylchlorid in 5 ml Benzol. Nach 1 h engt man ein, nimmt Wasser und Äther auf, sammelt die organische Phase und engt zu einem gelblichen Öl ein. 
 EMI21.3 
 480 mg Pivaloylchlorid in 5 ml abs. Pyridin 2, 5 h bei 1000 gerührt, in 50 ml Eiswasser gegossen, mit 20 ml gesättigter Sodalösung versetzt und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. 320 mg   (58%'d. Th.)   farblose Flüssigkeit vom Kp. 95 bis   100  bei 0, 26   Pa. 



   Beispiel 33 :2-(4-Aminobenxyl)-1-methylpyrrolieen a) Nach der in Beispiel 15 b) beschriebenen Arbeitsweise erhält man aus 3, 3 g   2-[     [l- (Cy-   ano)-4-aminobenzyliden]-1-methylpyrrolidin über   2-     (4-Aminobenzyliden) -1-methylpyrrolidin  
2, 2 g der Titelverbindung vom Schmp. 59 bis   60 .     b)   Vorprodukte a) 10 g 2-[1-(Cyano)-4-nitrobenzyliden]-1methylpyrrolidin werder in Äthanol gelöst und mit Platin/Wasserstoff reduziert. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme wird vom
Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand aus 50 ml Äthanol umkristallisiert. Man erhält   5,   5 g 2-[1-(Cyano)-4-aminobenzyliden]-1-methyl- pyrrolidin als hellbraune Kristalle vom Schmp. 116 bis   118 .   



   ss)   29,   9 g 2,2-Diäthoxy-1-methylpyrrolidin und 28 g 3-Nitrophenylacetonitril in 80 ml
Benzol werden 1 h bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestil- liert und der kristalline Rückstand aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Nach dem
Einengen der Mutterlauge erhält man 29, 5 g (70%   d. Th.) 2-[I- (Cyano) -4-nitrobenzyli-   den]-1-methylpyrrolidin als dunkelbraune, glänzende Kristalle vom Schmp.   67 .   



   Beispiel   34 : 2- (4-Chlorbenzyl) -pyrrolidin  
20 g 2-[1-(Cyano)-4-chlorbenzyliden]-pyrrolidin und 50 ml konz. Salzsäure werden 2, 5 h unter Rückfluss gekocht, nach dem Abkühlen mit 6 n Natronlauge auf PH 5 bis 6 eingestellt, 50 ml Methanol zugegeben und innerhalb 20 min zu der   2- (4-Chlorbenzyl)-pyrrolin-l   haltigen Lösung 1, 72 g Natriumborhydrid zugefügt. Der PH-Wert wird durch gelegentliches Zutropfen von Salzsäure konstant gehalten. Man rührt 30 min nach, alkalisiert mit Natronlauge, extrahiert mit Methylenchlorid, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, engt ein und destilliert den Rückstand im Vakuum. Ausbeute 11, 12 g (63% d. Th.) vom Kp.   800 bei 0, 65 Pa ;   Schmp. des Hydrochlorids (aus Methanol/Äther) 189 bis 1920. 



   Beispiel 35 :(-)-2-(4-Chorbenzyl)-pyrrolidin
19, 57 g 2-(4-Chlorbenzyl)-pyrrolidin, in 200 ml Aceton gelöst, wird mit einer Lösung von 37, 6 g Dibenzoyl-L-weinsäure in 250 ml Aceton versetzt. Man lässt 12 h stehen und filtriert die Kristalle (25, 8 g) ab.   [ =-84, 7    (25 mg/ml in Methanol). Man kristallisiert aus 75 ml 

 <Desc/Clms Page number 22> 

 Methanol/100 ml Aceton um und erhält 15, 43 g vom Schmp. 178 bis 1790.   [a]sg = -880   (25 mg/ml) in Methanol).   14, 85   g dieses Salzes werden mit Natronlauge/Äther gerührt, bis sich zwei klare Phasen gebildet haben. Man sammelt die Ätherphase, trocknet über Natriumsulfat und engt zu einem farblosen Öl (5, 0 g) ein, das durch Behandeln mit Methanol/ätherischer Salzsäure ins Hydrochlorid überführt wird.

   Ausbeute 4, 83 g vom Schmp. 216 bis   218 . [a] ; =-31, 4    (25 mg/ml in Methanol). 



   Aus dem Filtrat des kristallinen Dibenzoyltartrats isoliert man das rechtsdrehende Enantiomere des Hydrochlorids mit einer optischen Reinheit von   0, 79. [a] s g   =   +24, 8    (25 mg/ml in Meth-   anol).   



   Beispiel 36   : 2- (2, 4-Diaminobenzyl) -1-methylpyrrolidin   a)   3,   0   g 2- (2, 4-Dinitrobenzyliden) -1-methylpyrrolidin   werden in 50 ml Äthanol mit Platin/Was- serstoff hydriert. Man filtriert vom Katalysator und engt zu einem gelblichen, zähen Öl ein, das sich unter Luft- und Lichteinwirkung zersetzt.   b)   Vorprodukt
7, 0 g   2, 4-Dinitrotoluol   und 9, 65 g   2, 2-Diäthoxy-l-methyl-pyrrolidin   werden in 50 ml
Benzol 5 h bei   400 gerührt.   Man lässt abkühlen, filtriert den Niederschlag ab und wäscht mit wenig Benzol und Hexan nach. Ausbeute   3,   5   g 2- (2, 4-Dinitrobenzyliden) -1-methyl-   pyrrolidin als schwarzviolette Kristalle vom Schmp. 188 bis   190 .   



   Beispiel 37   : 2 - (4-Chlorbenzy l) -1-methy lpyrrolidin  
99 g 1-Methylpyrrolidinon-2 und 126 g Dimethylsulfat werden 3 h bei   800 gerührt.   Man lässt abkühlen und tropft unter Eiskühlung eine Lösung von 150 ml Dimethylamin in 150 ml Benzol innerhalb von 30 min zu. Anschliessend kocht man 3 h unter Rückfluss, gibt 121 g 4-Chlorbenzylcyanid zu und tropft zu dieser Mischung während 3 h bei   900 eine   Lösung von 23 g Natrium in 500 ml Äthanol. Man kocht anschliessend noch 1 1/2 h unter Rückfluss, destilliert den grössten Teil des Lösungsmittels ab und versetzt den Rückstand mit 400 ml Wasser und extrahiert mit Dichlormethan. Die   2-     [l-     (Cyano)-4-chlorbenzyliden] -1-methylpyrrolidin   enthaltende organische Phase wird eingeengt und mit 250 ml konz.

   Salzsäure bis zur beendeten Kohlendioxydentwicklung unter Rückfluss gekocht. Man alkalisiert mit 6 n Natronlauge, extrahiert mit Dichlormethan, engt die organische Phase zu einem hellbraunen Öl   [2- (4-Chlorbenzyliden)-l-methylpyrrolidin]   ein, das in 250 ml Äthanol gelöst, mit Platin/A-Kohle/Wasserstoff hydriert wird. Man filtriert vom Katalysator, engt ein und destilliert den Rückstand im Hochvakuum. Man erhält 85 g der Titelverbindung vom Kp. 



  73 bis   78  bei 0, 65   Pa. 



   Anwendungsbeispiele
Beispiel   l :   Ansatz für 100 1 (Ampullen)
2, 5 kg 2- (4-Chlorbenzyl) -1-methylpyrrolidin werden in zirka 80 1 Aqua bidest unter Zusatz der äquivalenten Menge Salzsäure gelöst, dann werden 4, 0 kg Mannit zugegeben. Die Lösung wird auf einen PH von   7,     0 : ! : 0, 5   eingestellt und mit Wasser (Aqua bidest) auf 100 1 aufgefüllt. Die Lösung wird über einen Filter sterilisiert und unter keimfreien Bedingungen in 2-ml-Ampullen abgefüllt. 



   Beispiel 2 : Ansatz für Tabletten
5, 0 kg Glutaminsäure werden mit 5, 0 kg Milchzucker gemischt und fein vermahlen. Diese Mischung wird mit 10, 0 kg   2- (4-Chlorbenzyl)-pyrrolidinhydrochlorid   und 30 kg Maisstärke, 32 kg Milchzucker,   1, 5   kg Aerosil und 2, 0 kg Natriumlaurylsulfat gemischt und gesiebt. Diese Mischung wird mit einer Lösung von 2, 5 kg Gelatine und 0, 5 kg Glycerin in 35 1 Wasser befeuchtet und durch ein Sieb der Maschenweite 1, 25 mm gedrückt. Nach dem Trocknen wird das Granulat mit 8 kg Maisstärke,   2, 5   kg Talkum und 1, 0 kg Magnesiumstearat gut vermischt und zu Tabletten á 200 mg verpresst. 



   Beispiel 3 : Ansatz für Tabletten
30 kg   2- (4-Aminobenzyl) -1-methylpyrrolidin-dihydrochlorid, 8, 5   kg Cellulose   (Rehocel   25 kg Milchzucker und 22, 2 kg Maisstärke werden gemischt, mit 3, 0 kg Polyvinylpyrrolidon (Kollidon R R 25) (in 15 1 Wasser gelöst) angefeuchtet und granuliert. Danach wird im Trockenschrank bei 500 vorgetrocknet und anschliessend durch ein Sieb gegeben. Das Granulat wird bis zu einer relativen Feuchte von 45 bis 50% getrocknet und nach Zugabe von 8, 5 kg Carboxymethylcellulose 

 <Desc/Clms Page number 23> 

 (Primojel),   2, 5   kg Talkum und 0, 3 kg Magnesiumstearat und sorgfältigem Mischen zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpresst. 



   Beispiel 4 : Ansatz für Tabletten
25 kg   2- (3-Hydroxybenzyl) -1-methylpyrrolidin - fumarat, 8, 5   kg Cellulose   (Rehocel),   30 kg Milchzucker und 22, 2 kg Maisstärke werden gemischt, mit 3 kg Polyvinylpyrrolidon (Kollidon   R 25)   (in 15 1 Wasser gelöst) angefeuchtet und granuliert. Danach wird im Trockenschrank bei 500 vorgetrocknet und anschliessend durch ein Sieb gegeben. Das Granulat wird bis zu einer relativen Feuchte von 45 bis 50% getrocknet und nach Zugabe von 8, 5 kg Carboxymethylcellulose (Primojel),   2, 5   kg Talkum und 0, 3 kg Magnesiumstearat und sorgfältigem Mischen zu Tabletten von 100 mg Gewicht verpresst. 



   Pharmakologische Untersuchungen
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind an Albinomäusen und-ratten deutlich nachweisbar,   z. B.   zentrale Stimulation, Reserpinantagonismus, analgetische Wirkung, antikataleptische Wirkung und blutdrucksenkende Wirkung. 



   In den anschliessenden Tabletten werden die untersuchten Verbindungen durch eine laufende Nummer gekennzeichnet, die wie folgt zugeordnet ist : 
 EMI23.1 
 
<tb> 
<tb> lfd. <SEP> Nr. <SEP> Name <SEP> der <SEP> Verbindung
<tb> 1 <SEP> 2- <SEP> (3-Methoxybenzyl) <SEP> -1-methylpyrrolidin <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 2- <SEP> (4-Chlorbenzyl)-1-methylpyrrolidin
<tb> 3 <SEP> 2- <SEP> (4-Aminobenzyll)-1-methylpyrrolidin
<tb> 4 <SEP> 2 <SEP> (2-Methoxybenzyl)-1-methylpyrrolidin
<tb> 5 <SEP> 2- <SEP> (4-Chlorbenzyl) <SEP> -1-isopropyl-pyrrolidin <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 2- <SEP> (4-Chlorbenzyl)-pyrrolidin
<tb> 7 <SEP> 2- <SEP> (3-Hydroxybenzyl)-1-methylpyrrolidin
<tb> 8 <SEP> 2- <SEP> (4-Fluorbenzyl)-1-methylpyrrolidin
<tb> 9 <SEP> 2- <SEP> (4-Brombenzyl)-1-methylpyrrolidin
<tb> 10 <SEP> 2- <SEP> (4-Chlorbenzyl)-1-cyclopropylmethylpyrrolidin
<tb> 11 <SEP> 2- <SEP> (4-Methoxybenzyl)

   <SEP> -pyrrolidin <SEP> 
<tb> 12 <SEP> 2- <SEP> (4-Hydroxybenyl)-1-methylpyrrolidin
<tb> 13 <SEP> 1-Methyl-2- <SEP> (4-nitrobenzyl)-pyrrolidin
<tb> 14 <SEP> 2- <SEP> (3, <SEP> 4-Dimethoxybenzyl)-1-methylpyrrolidin
<tb> 15 <SEP> 2- <SEP> (2, <SEP> 4-Dichlorbenzyl) <SEP> -1-methylpyrrolidin <SEP> 
<tb> 16 <SEP> 1-Methyl-2-(3-methylbenzyl)-pyrrolidin
<tb> 17 <SEP> 2- <SEP> 3-Chlorbenzyl <SEP> ) <SEP> -1-methyl <SEP> pyrrolidin <SEP> 
<tb> 18 <SEP> 2- <SEP> (4-Methoxybenzyl)-1-methylprrolidin
<tb> 19 <SEP> 2-(3,4-Dihydroxybenzyl)-1-methyl-rrolidin
<tb> 20 <SEP> l-Allyl-2- <SEP> (4-chlorbenzyl)-pyrrolidin <SEP> 
<tb> 21 <SEP> 1-Methyl-2- <SEP> (3, <SEP> 4, <SEP> 5-trimethoxybenzyl)-pyrrolidin
<tb> 22 <SEP> 2- <SEP> (4-Chlorbenzyl) <SEP> -l-hexyl-pyrrolidin <SEP> 
<tb> 23 <SEP> 2- <SEP> (2-Chlorbenzyl)-1-methylpyrrolidin
<tb> 24 <SEP> l-Methyl-2- <SEP> (3, <SEP> 4,

   <SEP> 5-trihydroxybenzyl)-pyrrolidin <SEP> 
<tb> 
 

 <Desc/Clms Page number 24> 

 
Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen zeichnen sich durch die zentrale Stimulation aus, was in einer Steigerung der Vigilität und Erregbarkeit, in selteneren Fällen auch in leichter motorischer Aktivitätsförderung, seinen Ausdruck findet. Die Ergebnisse der Verhaltensuntersuchungen werden in Tabelle I wiedergegeben. 



   Tabelle I 
 EMI24.1 
 
<tb> 
<tb> Vigilitäts- <SEP> und <SEP> Erregbarkeitssteigerung <SEP> ab <SEP> zusätzliche <SEP> Aktivitätssteigerung <SEP> ab
<tb> Lfd. <SEP> Nr. <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> Intensität <SEP> lfd. <SEP> Nr. <SEP> mg/kg <SEP> p. <SEP> o. <SEP> Intensität
<tb> 1 <SEP> 5 <SEP> ++ <SEP> 5 <SEP> 25 <SEP> + <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 5 <SEP> ++ <SEP> 10 <SEP> 100 <SEP> +
<tb> 3 <SEP> 5 <SEP> ++ <SEP> 22 <SEP> 100 <SEP> +
<tb> 4 <SEP> 5 <SEP> ++ <SEP> 9 <SEP> 200 <SEP> +
<tb> 5 <SEP> 5 <SEP> ++
<tb> 6 <SEP> 10 <SEP> + <SEP> (+)
<tb> 7 <SEP> 25 <SEP> +
<tb> 8 <SEP> 5 <SEP> + <SEP> (+)
<tb> 9 <SEP> 25 <SEP> +
<tb> 10 <SEP> 25 <SEP> +
<tb> 11 <SEP> 25 <SEP> +
<tb> 12 <SEP> 25 <SEP> +
<tb> 13 <SEP> 50 <SEP> +
<tb> 14 <SEP> 50 <SEP> +
<tb> 15 <SEP> 50 <SEP> +
<tb> 16 <SEP> 50 <SEP> (+) <SEP> 
<tb> 17 <SEP> 50 <SEP> (+) <SEP> 
<tb> 18 <SEP> 50 <SEP> (+)

   <SEP> 
<tb> 19 <SEP> 100 <SEP> (+) <SEP> 
<tb> 20 <SEP> 50 <SEP> (+) <SEP> 
<tb> 21 <SEP> 50 <SEP> (+) <SEP> 
<tb> 22 <SEP> 30 <SEP> (+) <SEP> 
<tb> 23 <SEP> 5 <SEP> (+) <SEP> * <SEP> 
<tb> 
   Intensitätsskala :    ++ stark gesteigert + (+) sehr deutlich gesteigert + deutlich gesteigert (+) schwach gesteigert * Minderung ab 50 mg/kg p. o. 



   Unter den erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wirken einige besonders stark reserpinantagonistisch. Dieser Antagonismus ist nachweisbar bei prophylaktischer und therapeutischer Gabe. In Tabelle II werden die ED 50-Wert nach Untersuchungen an der Albinomaus wiedergegeben. 

 <Desc/Clms Page number 25> 

 



   Tabelle II a) Prophylaktische Gabe an der Maus 
 EMI25.1 
 
<tb> 
<tb> lfd. <SEP> Nr. <SEP> Aufhebung <SEP> der <SEP> Ptosis <SEP> Förderung <SEP> des <SEP> Antriebs
<tb> (mg/kg <SEP> p. <SEP> o.) <SEP> (mg/kg <SEP> p. <SEP> o.) <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 10 <SEP> 12
<tb> 6 <SEP> 28 <SEP> 10
<tb> 1 <SEP> 25 <SEP> 25
<tb> 19 <SEP> 50 <SEP> 50
<tb> 16 <SEP> 75 <SEP> 50
<tb> 7 <SEP> 80 <SEP> 55
<tb> 15 <SEP> > <SEP> 100 <SEP> 50
<tb> 5 <SEP> (100) <SEP> 65
<tb> 10 <SEP> (100) <SEP> 70
<tb> 9 <SEP> 150 <SEP> 0
<tb> 
 b) Therapeutische Gabe an der Maus 
 EMI25.2 
 
<tb> 
<tb> lfd. <SEP> Nr. <SEP> Aufhebung <SEP> der <SEP> Ptosis <SEP> Förderung <SEP> des <SEP> Antriebs
<tb> (mg/kg <SEP> p. <SEP> o.) <SEP> (mg/kg <SEP> p.

   <SEP> o.)
<tb> 3 <SEP> 18 <SEP> 37
<tb> 7 <SEP> 25 <SEP> 30
<tb> 1 <SEP> 50 <SEP> 75
<tb> 5 <SEP> 75 <SEP> 75
<tb> 16 <SEP> 25 <SEP> (100)
<tb> 11 <SEP> 90 <SEP> 90
<tb> 4 <SEP> 80 <SEP> 100
<tb> 17 <SEP> (75) <SEP> 75
<tb> 13 <SEP> (100) <SEP> 60
<tb> 10 <SEP> (100) <SEP> 85
<tb> 
 
Für erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen lassen sich in verschiedenen Analgesiemodellen an der Albinomaus analgetische Wirkungen nachweisen. In Tabelle III werden die aus den Dosiswirkungskurven errechneten ED 50 -Werte wiedergegeben. 

 <Desc/Clms Page number 26> 

 



  Tabelle III a) Hot-plate Test 
 EMI26.1 
 
<tb> 
<tb> lfd. <SEP> Nr. <SEP> (mg/kg <SEP> p. <SEP> c.) <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 2, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 22 <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 18 <SEP> 5
<tb> 2 <SEP> 5
<tb> 17 <SEP> 20
<tb> 13 <SEP> 25
<tb> 11 <SEP> 25
<tb> 14 <SEP> 35
<tb> 3 <SEP> 50
<tb> 19 <SEP> 50
<tb> 23 <SEP> 50
<tb> 21 <SEP> 50
<tb> 
 b) Brennstrahl-Test 
 EMI26.2 
 
<tb> 
<tb> lfd. <SEP> Nr. <SEP> (mg/kg <SEP> p. <SEP> o.)
<tb> 5 <SEP> 25
<tb> 3 <SEP> 50
<tb> 9 <SEP> 50
<tb> 19 <SEP> 50
<tb> 22 <SEP> 70
<tb> 11 <SEP> 80
<tb> 
 c) Writhing-Test (Essigsäure) 
 EMI26.3 
 
<tb> 
<tb> lfd. <SEP> Nr. <SEP> (mg/kg <SEP> p.

   <SEP> o.) <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 35
<tb> 18 <SEP> 45
<tb> 3 <SEP> 50
<tb> 4 <SEP> 60
<tb> 
 
Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen haben prophylaktische Wirkungen gegen die Entstehung einer durch Haloperidol hervorgerufenen Katalepsie. In Tabelle IV werden die ED 50 -Werte nach Untersuchungen an der Albinomaus   wiedergegeben. 1   
Tabelle IV 
 EMI26.4 
 
<tb> 
<tb> lfd. <SEP> Nr. <SEP> (mg/kg <SEP> p. <SEP> o.) <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 7
<tb> 2 <SEP> 24
<tb> 21 <SEP> 25
<tb> 5 <SEP> 25 <SEP> - <SEP> 50 <SEP> 
<tb> 20 <SEP> 65
<tb> 3 <SEP> 80
<tb> 
 
Erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen rufen eine Blutdrucksenkung bei der narkotisierten, normotonen Albinoratte hervor.

   In Tabelle V wird die maximale Blutdrucksenkung (in kPa) im Bereich der ersten 5 min sowie 60 min nach der Applikation bei einer Dosis von 50   I1Mol/kg     i. v.   wiedergegeben. 

 <Desc/Clms Page number 27> 

 Tabelle V 
 EMI27.1 
 
<tb> 
<tb> lf. <SEP> Nr. <SEP> Blutdrucksenkung <SEP> (kPa)
<tb> Max. <SEP> (5 <SEP> min) <SEP> 60 <SEP> min <SEP> p.. <SEP> a.
<tb> 



  19 <SEP> 4, <SEP> 66 <SEP> 3, <SEP> 72** <SEP> 
<tb> 23 <SEP> 6, <SEP> 78 <SEP> 5,19
<tb> 7 <SEP> 5, <SEP> 32 <SEP> 4, <SEP> 26 <SEP> 
<tb> 4 <SEP> 5, <SEP> 32 <SEP> 5, <SEP> 05 <SEP> 
<tb> 3 <SEP> 5, <SEP> 05 <SEP> 2, <SEP> 53 <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 4, <SEP> 79 <SEP> 2, <SEP> 39 <SEP> 
<tb> 16 <SEP> 3, <SEP> 72 <SEP> 1, <SEP> 33 <SEP> 
<tb> 2 <SEP> 3, <SEP> 59 <SEP> 1, <SEP> 20 <SEP> 
<tb> 1 <SEP> 3, <SEP> 46 <SEP> 1, <SEP> 20 <SEP> 
<tb> 24 <SEP> 3, <SEP> 01 <SEP> 2, <SEP> 93 <SEP> 
<tb> 5 <SEP> 1, <SEP> 20 <SEP> 1, <SEP> 60 <SEP> 
<tb> 
 ** bei Applikation von 10   I1Mol/kg   Die Ermittlungen der pharmakologischen Eigenschaften erfolte nach folgenden Methoden : 1. Verhalten 
 EMI27.2 
 fig Typ II gehalten. Es erfolgte eine vergleichende Beurteilung gegenüber unbehandelten
Kontrollen.

   Vigilanz und Steigerung motorischer Aktivität werden aus dem Verhalten der ungestörten Mäuse beurteilt ; die erhöhte Erregbarkeit wird an Hand der Reaktion auf äussere Stimuli, wie Geräusche und Berührung, im Vergleich zur Reaktion der Kontrolltiere beurteilt. 



  2. Reserpinantagonismus
Subcutan Applikation von 2 mg/kg Reserpin löst im Verlauf von mehreren Stunden bei den Albinomäusen Ptosis aus, ausserdem wird die normale Bewegungsaktivität der Tiere (Antrieb) erheblich gehemmt. Beide Symptome werden in ihrer Intensität durch ein Punkt- system bewertet : 0-1-2-3, womit der Grad der Wirkung (keine bis zur vollen Ptosis bzw. keine bis zur vollständigen Antriebshemmung) wiedergespiegelt wird. Diese Experimente können sowohl unter prophylaktischer als auch therapeutischer Applikation der Prüf- substanzen durchgeführt werden. Die geprüften Substanzen antagonisieren die Symptome dosisabhängig. Es wird die EDso der antagonistischen Wirkung im Vergleich zur Tages- kontrolle ausgewertet. Literatur : Reserpin-Antriebshemmung (Sulser, Bickel, Brodie, 1961
Med.

   Exp. 5,   454) ;   Reserpin-Ptosis (Domenjoz and Theobald [1959], Arch. Int. Pharmaco- dyn. 120/450). 



  3. Analgesie a) Hot-plate-Test : Weibliche Albinomäuse werden auf eine   50 C   heisse Platte gesetzt und die Reaktionszeit bis zum Pfotenlecken gestoppt. Normalwerte liegen im Bereich von
7 bis 8 s. Die geprüften Substanzen bewirken verzögerte Reaktionen auf den Wärme- reiz,   d. h.   eine verminderte Wärmeschmerzempfindlichkeit. Bestimmt wurde die Dosis, die die Reaktionszeit um 50% verlängert. Literatur : Eddy,   N. B.   and Leimbach, D. 



   (1953) J. Pharmacol. Exp. Ther. 107,385. b) Brennstrahl-Test : Weiblichen Albinomäusen wird mit einem focussierten Wärmestrahl ein thermischer Schmerz an der Schwanzwurzel gesetzt und die Zeit bis zum Wegziehen des Schwanzes gestoppt. Normalerweise liegt sie im Bereich von 4 bis 5 s. Die geprüf- 

 <Desc/Clms Page number 28> 

 ten Substanzen bewirken verzögerte Reaktion auf den Wärmeschmerz,   d. h.   eine vermin- derte Wärmeschmerzreaktion. Bestimmt wurde die Dosis, die die Reaktionszeit um 50% verlängert. Literatur : D'Amour, F. E. and Smith DL (1941) J. Pharmacol. Exp. Ther. 



   72,74. c) Writhing-Test (Essigsäure-Writhing) : Intraperitoneale Injektion von 0, 2 ml/20 mg
Maus einer   0,75%gen   Essigsäurelösung induziert bei Albinomäusen ein typisches über den Körper mit Dorsalflektion ablaufendes Syndrom, "Writhing" genannt. Diese im 
 EMI28.1 
 zogen auf die Tageskontrolle, um 50% reduziert. Literatur : Koster, Anderson, de Beer (1959)   Fed. Proc.   18,42. 



   4. Haloperidol-Antagonismus
Subkutane Applikation von Haloperidol (7, 5 mmg/kg) löst bei Albinomäusen Katalapsie aus. Die kataleptische Haltung der Tiere wird durch das Aufsetzen der Tiere für 30 s auf eine Drahtbügelbrücke geprüft. Die geprüften Substanzen verhindern das Auftreten der Katalepsie nach Haloperidol-Applikation dosisabhängig. Bestimmt wurde die Dosis, die bei 50% der Tiere das Auftreten der Katalepsie hemmt. Literator : L. Julou, M.-C. 



   Bardone, R. Ducrot, B. Laffargue et G. Loiseau in Neuro-Psycho-Pharmacology, Ed. H. 



   Brill et al., Exerpta Medica Foundation Internat. Congress Series No. 129, 293-303 (1967). 



   5. Blutdruckbestimmungen
Die Substanzen werden an mit Chloralose (80 mg/kg i. p.) narkotisierten normotone Albino- ratten (Sprague Dawley ; männlich)   i. v.   appliziert. Die Blutdruckmessung erfolgt in der
A. carotis dexter mittels   Statham-Druckaufnehmer,   die Messung der Herzfrequenz mit EKA- - Puls-Ratemeter. Die Körpertemperatur wird auf   37,     50, 2 C   konstant gehalten durch. 



   Erwärmung mit einer Glühlampe, die über einen rectalen Temperaturfühler gesteuert wird. 



   Die Registrierung erfolgt fortlaufend über 1 h   p. a.   Ermittelt werden das Maximum der
Wirkung innerhalb der ersten 5 min sowie der Effekt nach 60 min. 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten 2-Benzylpyrrolidinen der allgemeinen Formel EMI28.2 worin R 1 ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bzw. 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder eine Aralkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen im Arylrest und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest bedeutet, R2 ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe,

eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet, R\ R" und R5 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxygruppe, <Desc/Clms Page number 29> eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitrogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten, in Form ihrer Racemate, optischen Antipoden, der quaternären Alkylpyrrolidiniumverbindungen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man substituierte 2-Benzylpyrrolidine der allgemeinen Formel EMI29.1 EMI29.2 atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Hydroxygruppe,

eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe, eine Nitrogruppe EMI29.3 EMI29.4 bedeutet, worin R 6 die Bedeutung von R 1 hat und R 7 einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bzw.

3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder einen alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest oder eine Aralkylgruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen im Arylrest und 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest darstellen, reduziert und erforderlichenfalls zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R1 Was- serstoff bedeutet, eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R1 die Benzylgruppe bedeutet, N-debenzyliert oder erforderlichenfalls zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), worin R1 eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, eine erhaltene Verbindung der Formel (I), worin R1 Wasserstoff bedeutet, N-alkyliert (wobei Alkyl auch die Bedeutung von Cycloalkyl, Aralkyl,

Cycloalkylalkyl einschliesst) und gegebenenfalls anschliessend das erhaltene Produkt der Formel (I) durch einen oder mehrere der folgenden Reaktionsschritte in ein anderes Produkt der Formel (I) überführt : a) Einführung einer Nitrogruppe in den Phenylring durch Nitrierung, b) Einführung einer Aminogruppe in den Phenylring durch Reduktion einer Nitrogruppe, c) Einführung eines Halogenatoms in den Phenylring durch Kernhalogenierung, <Desc/Clms Page number 30> d) Einführung einer Hydroxygruppe in den Phenylring durch Ätherspaltung einer Alkoxy- gruppe, e) Einführung einer Alkoxygruppe in den Phenylring durch Verätherung einer Hydroxy- gruppe, f) N-Quaternisierung der Pyrrolidingruppe, g) Acylierung einer freien Hydroxy- oder Aminogruppe im Phenylring, h) Abspaltung einer Acylgruppe unter Freisetzung der Hydroxy- oder Aminogruppe im Phenylring, i)

Auftrennung des erhaltenen Racemates in die optischen Antipoden, j) Überführung eines erhaltenen Säureadditionssalzes in die freie Base, k) Überführung einer erhaltenen Base in ihre Säureadditionssalze.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein ungesättigtes 2-Benzylpyrrolidin der allgemeinen Formel (IIa) oder (IId) einsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart von Metallkatalysatoren ausführt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von neuen substituierten 2-Benzylpyrrolidinen der allgemeinen Formel EMI30.1 worin R1* ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen oder verzweigten aliphatischen Kohlenwasser- stoffrest mit 1 bzw. 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylalkylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen im Alkylrest und 3 bis 5 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylrest, oder eine gegebenenfalls einfach substituierte Phenylalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylrest, R ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylrest oder eine Nitrogruppe,

eine 3* 4* 5* gegebenenfalls in p-Stellung substituierte Phenylgruppe, R, R und R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Acyloxygruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, eine Dialkylaminogruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen je Alkylrest oder eine Nitrogruppe bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten in 2- oder 6-Stellung der Benzylgruppe ein Wasserstoffatom darstellt, den quaternären (C 1 -C.) -Alkylpyrrolidiniumverbindungen und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechend substituiertes 2-Benzylpyrrolidin der Formel (II)

reduziert und erforderlichenfalls anschliessend das erhaltene Produkt durch eine oder mehrere der im Anspruch 1 angeführten Reaktionsschritte in ein anderes Produkt der Formel (I*) überführt.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von neuen substituierten 2-Benzylpyrrolidinen der allgemeinen Formel EMI30.2 <Desc/Clms Page number 31> worin R ein Wasserstoffatom, einen geradkettigen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen verzweigten Alkylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylmethylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkylgruppe oder einen gegebenenfalls in p-Stellung durch Halogen, Methyl oder Methoxy substituierten Benzylrest, R2** ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxy- gruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe, R ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine Nitrogruppe bedeuten, wobei EMI31.1 niumverbindungen oder ihren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein entsprechend substituiertes 2-Benzylpyrrolidin der Formel (II) reduziert und erforderlichenfalls anschliessend das erhaltene Produkt durch eine oder mehrere der im Anspruch 1 angeführten Reaktionsschritte in ein anderes Produkt der Formel (I**) überführt.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung von neuen substituierten 2-Benzylpyrrolidinen der allgemeinen Formel EMI31.2 EMI31.3 methylgruppe bedeuten und R einen 2-, vorzugsweise 3- oder 4ständigen Fluor-, Chlor-, Hydroxy-, Methoxy- oder Amino-Substituenten darstellt, sowie ihren pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein entsprechend substituiertes 2-Benzylpyrrolidin der Formel (II) reduziert und erforderlichenfalls anschliessend das erhaltene Produkt durch eine oder mehrere der im Anspruch 1 angeführten Reaktionsschritte in ein anderes Produkt der Formel (l***) überführt.