T-2 마이코톡신

T-2 mycotoxin
T-2[1]
T-2 mycotoxin.png
T-2 mycotoxin flat.png
이름
IUPAC 이름
(2α, 3α, 4β, 8α)-4, 15-비스(아세틸록시)-3-히드록시-12, 13-에폭시트리코텍-9-en-8-일 3-메틸부탄산
기타 이름
T-2 독소
후사리오톡신 T2
인사리오톡신
마이코톡신 T2
식별자
3D 모델(JSmol)
체비
첸블
켐스파이더
ECHA 정보 카드 100.040.255 Edit this at Wikidata
RTECS 번호
  • YD0100000
유니
  • InChI=1S/C24H34O9/c1-12(2)7-18(27)32-16-9-23(10-29-14)25)17(8-13(16)33-19(28)20(31)20(31-15(526)22(23,24)(21,8/30)
    키: BXFFFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 확인.Y
  • InChI=1/C24H34O9/c1-12(2)7-18(27)32-16-9-23(10-29-14)25)17(8-13(16)33-19(28)20(31)20(31)26(236)22(236)12/24,8-24/24
    키: BXFFFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZBh
  • O=C(O[C@@H]4C(=C/[C@H]3)O[C@H]2[C@]1(OC1)[C@]([C@H](OC(=O)C)[C@H]2O)([C@]3(COC(=O)C4)\CC)(C)
특성.
C24H34O9
몰 질량 466.527 g/120−1
불용해
달리 명시되지 않은 한 표준 상태(25°C[77°F], 100kPa)의 재료에 대한 데이터가 제공됩니다.

T-2 마이코톡신('Te-Two'로 발음)은 트리코테센 마이코톡신입니다.Fusarium spp에서 자연적으로 발생하는 곰팡이 부산물입니다.인간과 동물에게 독성이 있는 곰팡이그것이 일으키는 임상 조건은 소화기 독성 알류키아와 피부, 기도, 위 등 다양한 장기와 관련된 여러 증상이다.섭취는 곰팡이가 핀 통곡물의 섭취에서 올 수 있다.T-2는 사람의 [2]피부를 통해 흡수될 수 있다.정상적인 농업 또는 주거 환경에서 피부 접촉 후 유의한 전신 효과가 예상되지 않지만 국소 피부 효과를 배제할 수는 없다.따라서 T-2와의 피부 접촉을 제한해야 합니다.

역사

T-2 마이코톡신과 같은 트리코테센에 의해 야기되는 질병인 소화성 독성 알류키아(ATA)는 1940년대 오렌부르크 지역에서 수천 명의 소련 시민들을 죽였다.사망률은 그 지역 전체 인구의 10%로 보고되었다.1970년대에는 오염된 음식의 소비가 이 대량 중독의 원인이라는 주장이 제기되었다.제2차 세계대전 때문에 곡물의 수확이 지연되었고 러시아에서는 식량이 부족했다.이로 인해 T-2 마이코톡신을 [3]생산하는 후사리움 곰팡이에 오염된 곡물이 소비되었다.

1981년, 미국 국무장관 알렉산더 헤이그와 그의 후임자인 조지 P. 슐츠는 소련이 수천 명의 [4]사상자를 낸 것으로 알려진 라오스, 캄푸치아, 아프가니스탄에서 T-2 마이코톡신을 "황비"로 알려진 화학 무기로 사용했다고 비난했다.비록 몇몇 미국 화학 무기 전문가들이 라오스의 "황우" 샘플이 트리코테센으로 확인되었다고 주장하지만, 다른 전문가들은 이 노출이 오염된 [5]식품에서 자연적으로 발생하는 T-2 마이코톡신 때문이라고 믿고 있다.또 다른 대안 이론은 하버드 생물학자 매튜 메셀슨에 의해 개발되었는데, 그는 동남아시아에서 발견된 "노란 비"가 정글 [6]벌의 배설물에서 비롯되었다고 주장했다.이 이론의 첫 번째 지표는 수집된 샘플에서 높은 수준의 꽃가루를 발견함으로써 물질을 노란색으로 만들었다.또한 이 지역의 정글 벌들은 쉽게 볼 수 없을 정도로 높은 고도에서 집단으로 날아다니며 비행기에서 [7]뿜어져 나오는 분뇨로 오인될 수 있는 배설물을 만들어 낸다는 사실도 밝혀졌습니다.나중에 더 많은 테스트를 통해 기름진 액체가 사실은 정글벌의 [8]꽃가루로 가득 찬 배설물이라는 것을 밝혀냈다.중국에서도 비슷한 사례가 밝혀졌는데, 이 사례에서도 벌의 [9]배설물이 현상의 원인이었다.이러한 결정적인 분석에도 불구하고, 미국은 주장을 철회하지 않고 이 문제가 완전히 해결되지 않았다고 선언하고 있다.

T-2 마이코톡신 또한 걸프전 증후군의 원인으로 생각된다.미군은 1991년 걸프전 사막폭풍 작전 당시 이라크 미사일이 사우디아라비아 미군 캠프에서 폭발한 뒤 균독증 같은 증세를 보였다.이라크는 트리코테신 마이코톡신 등을 연구해 화학전에 활용할 수 있었던 것으로 나타났다.그럼에도 불구하고, 이러한 사건들의 주요 정보의 대부분은 여전히 기밀로 유지되고 있으며, 이러한 문제들은 [10]여전히 해결되지 않은 채로 남아 있습니다.

화학적 성질

이 화합물은 트리코테센과 [11]관련된 4환식 세스키테르페노이드 12,13-에폭시트리코테인 고리계를 가지고 있다.이러한 화합물은 일반적으로 매우 안정적이며 식품의 저장/밀링 및 조리/가공 과정에서 분해되지 않습니다.고온에서도 열화하지 않습니다.이 화합물은 옆사슬에 에폭시드 고리와 여러 아세틸기 및 수산기를 가지고 있다.이러한 특성은 주로 화합물의 생물학적 활성에 영향을 미치며 독성이 매우 강합니다.T-2 마이코톡신은 체내 및 체외에서[12] DNA 및 RNA 합성을 억제할 수 있으며 아포토시스를 [13]유도할 수 있다.그러나 생체 내 화합물은 HT-2 마이코톡신(주요 대사물)[14]으로 빠르게 대사된다.

작용 메커니즘

T-2 독소의 독성은 12,13-에폭시 [15]고리 때문이다.에폭시드는 일반적인 독성 화합물에 있다; 이것들은 친핵성과 반응한 후 추가적인 효소 반응을 겪는다.에폭시드의 반응성은 내인성 화합물 및 DNA 염기 [16]및 단백질과 같은 세포 성분과의 반응을 이끌 수 있습니다.이러한 반응은 T-2 마이코톡신의 주목할 만한 작용과 효과의 이유일 수 있다.독성 화합물은 막 인지질의 대사에 영향을 미쳐 간지질 과산화효소의 증가를 가져오며 DNA와 RNA 합성에 억제 효과가 있다.또한 60년대 리보솜 서브유닛인 펩티딜전달효소 중 일부에 결합할 수 있어 단백질 합성을 저해할 수 있다.이러한 효과는 면역 체계, 위장 조직 및 태아 조직과 같은 다른 조직에서 T-2 독소를 유도하는 아포토시스(세포사망)에 대한 설명으로 생각된다.아포토시스(apoptosis)와 관련하여 인간콘도사이트(카트리지 세포)에서 프로아포토시스 인자 Bas(Bcl-2-관련 X 단백질)의 수치가 증가하고 항아포토시스 인자인 Bcl-xl의 수치가 감소하는 것이 확인되었다.T-2 마이코톡신에 노출되었을 때.또한 아포토시스 관련 세포표면항원인 Fas와 세포주기를 조절하는 단백질인 p53의 수치가 증가했다.

F. 스포르트리치오이데스 내 T-2 마이코톡신 단순생합성

합성

T-2 마이코톡신은 F. sporotrichioides, F. langsethiae, F. acuminatum 및 F. poae와 같은 가장 중요한 종인 Fusarium 균류에 의해 자연적으로 생성됩니다.이 곰팡이들은 보리, 밀, 귀리와 같은 곡물에서 발견됩니다.연구 및 상업적 목적을 위한 이 화합물의 생산은 일반적으로 한천 플레이트에서 곰팡이를 생성하는 T-2 mycotoxin의 일부 변종을 배양함으로써 달성됩니다.이러한 한천 접시에서 곰팡이는 가루처럼 보이며 상당한 양의 T-2 마이코톡신을 생산할 수 있습니다.화합물의 분리를 위해 고압 액체 크로마토그래피가 일반적으로 사용된다([17]HPLC).

푸사리움종에서는 T-2 마이코톡신의 생합성이 트리코디엔에서 시작되는 경우가 많고, 많은 종이 산화 및 순환의 공통 경로를 공유하고 있다.예를 들어, F. sporotrichioides 종에서 발생하는 중요한 산화 단계는 트리코디엔에서 시작하여 이소트리코디올에 이른다.여기서 11번째 탄소원자를 산화시켜 이소트리코트리올을 형성한다.그리고 나서 아홉 번째 탄소가 산화되어 트리코트리올이 형성되고, 트리코트리올은 순환하여 이소트리코데르몰을 만든다.그 후, 제15탄소를 산화시켜 디데칼로넥트린을 형성하고, 제4탄소를 산화시켜 디아세톡시시시르페놀을 형성한다.두 번째에서 마지막 단계는 네오솔라니올을 만들기 위해 여덟 번째 탄소를 산화시키는 것이며, 네오솔라니올은 약간의 수정을 거쳐 T-2 [18]독소를 생성한다.

독성

ADME 속성

흡수 및 노출

인간과 동물은 일반적으로 음식을 통해 T-2 마이코톡신에 노출된다.특정 곡물은 인간의 건강과 경제적 부담을 위협하는 독소를 포함할 수 있다.[19]대부분의 생물학적 독소와 달리 T-2 마이코톡신은 온전한 피부를 통해 흡수될 수 있다.이 화합물은 다양한 분산 시스템에서 음식, 물, 물방울, 에어로졸 및 연기를 통해 전달될 수 있습니다.이것은 치사량에는 많은 양의 화합물이 필요하지만 잠재적인 생물학적 무기가 된다.T-2 마이코톡신은 체중 1kg당 약 1mg의 LD를50 가지고 있다.

EFSA는 EU에서 T-2의 평균 피폭량이 12~43ng/kg bw/[20]일이라고 추정한다.이 범위는 EFSA가 사용하는 HT-2와 T-2 독소의 합계에 대한 체중 100ng/kg의 TDI보다 낮다.

분배

T-2 마이코톡신은 특정 장기나 부위에 대한 선호 없이 체내에 균일하게 분포한다.설치류에서 혈장 농도는 노출 후 약 30분 후에 최고조에 달하며, 한 연구에서는 T-2 독소의 반감기가 20분 미만인 것으로 나타났다.돼지를 대상으로 한 다른 연구에서 링거 주사 4시간 후 분포는 GI 기관에서 15-24%, 기타 다양한 조직에서 [21]4.7-5.2%로 나타났다.

대사

T-2 마이코톡신은 흡수되어 여러 조직에 분포된 후 배설되기 전에 다양한 대사 반응을 거친다.생체내 연구에 따르면 가장 많이 발생하는 반응은 이소발레릴기의 에스테르 가수분해와 히드록실화이다.딥옥시드화 및 글루쿠로니드 결합도 일어난다.Ht-2가 주요 대사물입니다.히드록실화에는 시토크롬 p450 효소 복합체가 관여하는 것이 권장된다.T-2 트리올과 T-2 테트라올은 아세틸콜린 에스테라아제를 통해 형성될 가능성이 가장 높다.마이코톡신의 대사 반응 중 일부는 장의 미세 꽃에 의해 수행됩니다.이러한 반응에서 형성되는 대사물은 종과 pH에 의존한다.그러나 에스테르 분열은 미세 꽃차례가 아니라 포유류 자체에 의해 이루어진다.적혈구에서는 T-2 마이코톡신이 카르복실레스테라아제에 의해 촉매되는 가수분해를 통해 네오솔라니올로, 백혈구에서는 HT-2로 대사된다.

배설물

흡수, 분포, 대사 후 T-2 마이코톡신은 상당히 빠르게 배출되며, 48시간 [21]이내에 80-90%가 배출된다.주요 배설 방법은 담즙을 통한 배설이 [15]배설 경로에 크게 기여하는 소변과 [22]대변에서 나오는 것으로 보인다.또한 배설물에는 모체 T-2 마이코톡신이 거의 없으며, 이는 대부분의 초기 화합물이 사전에 [22]대사된다는 것을 의미한다.

독성 효과

T-2는 흡입 시 독성이 강하다.급성 독성 증상으로는 구토, 설사, 피부자극, 가려움증, 발진, 물집, 출혈,[23] 호흡곤란 등이 있다.개인이 장기간에 걸쳐 T-2에 노출되면 소화성 독성 알류키아(ATA)가 발병한다.

처음에 환자는 입, 목, 위가 타는 듯한 느낌을 받는다.며칠 후에 그 사람은 급성 위장염을 앓게 될 것이고, 이는 3일에서 9일 동안 지속될 것이다.9주 이내에 골수는 서서히 퇴화될 것이다.또한 피부는 출혈을 시작하고 백혈구의 총수는 감소한다.신경계에 문제가 생길 수 있다.

결국 다음과 같은 증상이 나타날 수 있다: 고열, 암소 출혈, 근육과 피부의 괴사, 괴사 조직의 세균 감염, 림프절 확대.후두부종이나 성문의 협착으로 인해 질식사할 가능성이 있습니다.산소 부족이 사망 원인이다.그렇지 않으면 환자는 기관지 폐렴과 [24]폐출혈로 사망할 것이다.

동물에 미치는 영향

T-2 마이코톡신은 동물에게도 독성이 있다.그 화합물은 농장 동물들에게 치명적이고 치사적인 영향을 미치는 것으로 알려져 있다.그것은 종종 이 [25]동물들에게 먹이는 오염된 곡물에서 발견됩니다.대부분의 독성 영향은 인간과 동물 사이에 공유된다.제브라 피쉬 배아를 20μmol/L 이상의 농도에 노출시킨 후 기형이 발생하여 사망률이 증가하였다.기형에는 꼬리 기형, 심혈관 결함, 삶의 초기 단계의 행동 변화가 포함되었다.이것은 세포자멸을 [26]일으키는 에폭시드의 양이 증가한 결과이다.다른 연구들은 T-2-톡신이 쥐에게 먹이를 준 후 지질 과산화 현상을 일으킨다는 것을 보여주었다.T-2 독소의 영향으로 몇몇 포유류 종에서 활성산소종(ROS) 수치가 증가했다.그러나, 독소에 의한 일반적인 유해 영향에도 불구하고, 다른 닭 유래 간세포 배양 모델에서 수행된 연구에서 세포의 [27]산화환원 상태에 변화가 발견되지 않았다.

그 화합물은 또한 암탉과 암탉의 번식력을 감소시키는 것으로 보인다.연구에 따르면 높은 용량인 T-2는 모낭 성숙 지연으로 인해 배란을 지연시킨다.이것은 아마도 암컷 동물이 임신을 할 수 없게 만드는 다음의 황체화를 지연시킬 수 있다.

T-2는 또한 황소의 번식력에 영향을 미친다.1998년에 곰팡이가 핀 건초가 황소의 정액 품질에 영향을 미친다는 것이 발견되었다.곰팡이 핀 건초를 분석한 결과 T-2가 검출됐다.이 화합물은 정자의 운동성과 테스토스테론 수치를 감소시키고 정자 세포의 형태학적 이상 빈도를 증가시켰다.

간은 마이코톡신의 또 다른 표적이다.그것은 섭취 후 화합물이 통과하는 첫 번째 장기 중 하나이다.여기서 그것은 토끼, 돼지, 랫드에서 CYP1A 단백질의 감소 발현을 일으킨다.돼지에서도 CYP3A의 활동이 감소한다.이 효소들은 간을 통과하는 약물의 신진대사를 돕는다.활성의 감소는 혈장 내에서 대사되지 않은 약물의 증가로 이어질 수 있다.이것은 동물의 [28]건강에 위험한 영향을 미칠 수 있다.

언급된 모든 영향은 T-2가 고용량에서 섭취될 때 발생한다.동물들도 사람처럼 CYP3A 계열의 효소로 이 화합물을 대사시킬 수 있다.

치료법

현재 T-2 마이코톡신 중독에 [22]대한 특별한 치료법은 없다.마이코톡신 노출은 일반적으로 독소의 영향을 줄이기 위해 독성 화합물에 대한 표준화된 치료가 뒤따른다.활성탄을 사용하는 것도 포함됩니다. 활성탄은 [22]활성탄 1mg에 T-2 마이코톡신 0.48mg의 높은 결합력을 가지고 있습니다.피부 접촉의 경우 피부 효과를 줄이기 위해 [22]비누와 물을 사용한다.예방의 한 종류로서, 항산화제는 [21]이점을 제공할 수 있는 성질을 가지고 있다고 믿어진다.

어플

현재 T-2 마이코톡신에 대한 응용은 전쟁 이외에는 없지만 그럴듯한 치료 용도가 몇 가지 있다.그들의 능력으로 인해, 연구는 마이코톡신이 성장 촉진제, 항생제, 항바이러스제, 항우울제, 그리고 말라리아 [21]치료제로 사용될 수 있다는 것을 보여준다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ T-2 Toxin: Wayback Machine에서 2008년 10월 12일 아카이브된 필수 데이터
  2. ^ Boonen, Jente; Malysheva, Svetlana V.; Taevernier, Lien; Diana Di Mavungu, José; De Saeger, Sarah; De Spiegeleer, Bart (2012). "Human skin penetration of selected model mycotoxins". Toxicology. 301 (1–3): 21–32. doi:10.1016/j.tox.2012.06.012. PMID 22749975.
  3. ^ 피트, J. L. 마이코톡신 소개식품 곡물의 마이코톡신 예방 및 통제, 1989년.[page needed]
  4. ^ 동남아시아와 아프가니스탄에서의 슐츠, G.P. 화학전: 최신 정보미국 국무장관:1982년 워싱턴 D.[page needed]C.
  5. ^ Caldwell, R.D. (1983). "'Yellow rain' or natural toxins?". Nature. 301 (5902): 651. Bibcode:1983Natur.301Q.651C. doi:10.1038/301651a0. S2CID 4263047.
  6. ^ 옐로우 레인 폴스뉴욕 타임즈 1987년 [page needed]9월 3일.
  7. ^ Meselson, Matthew S.; Robinson, Julian Perry (June 2008). "The Yellow Rain Affair: Lessons from a Discredited Allegation". In Clunan, Anne L.; Lavoy, Peter R.; Martin, Susan B. (eds.). Terrorism, War, or Disease? Unraveling the Use of Biological Weapons. Stanford: Stanford University Press. pp. 72–96.
  8. ^ "Yellow Rain Falls". New York Times. September 3, 1987. Archived from the original on November 9, 2012. Retrieved January 20, 2022. Yellow rain is the excrement of jungle bees. It's yellow from digested pollen grains, and it rains down from swarms of bees too high to be seen. His theory turns out to be exactly right. The Government's own studies, still unpublished, prove that the source is bees, not bombs.
  9. ^ Zhang, Zhongying (1977). "A Study of the Origin and the Pollen Analysis of "Yellow Rain" in Northern Jiangsu". Kexue Tongbao. 22: 409–12.
  10. ^ Zilinskas, Raymond A. (1997). "Iraq's Biological Weapons: The past as future?". JAMA. 278 (5): 418–24. doi:10.1001/jama.1997.03550050080037. PMID 9244334.
  11. ^ CBRNE - eMedicine의 T-2 마이코톡신
  12. ^ Marin, S.; Ramos, A. J.; Cano-Sancho, G.; Sanchis, V., Mycotoxins:발생, 독성학 및 노출 평가.식품 및 화학 독성학 2013, 60(0), 218-237
  13. ^ Torp, M.; Langseth, W., Fusarium poae와 유사한 Fusarium에 의한 T-2 독소 생산.마이코파톨로지아 1999, 147(2), 89-96.
  14. ^ Wu, Q. H.; Wang, W.; A. K., Nussler, Ciong, L. Y.; K.; K., K.; Dohnal, V.; Zhang, X. J.; 위안, Z.H. 동물과 사람의 T-2 독소와 디옥시니발레놀의 산화 스트레스 매개 세포독성 및 대사: 업데이트.독물학 기록 보관소 2014, 88(7), 1309-26.
  15. ^ a b Li, Y.; Wang, Z.; Beier, R. C.; Shen, J.; De Smet, D.; De Saeger, S.; Zhang, S., T-2 독소, 트리코테센 마이코톡신: 독성, 대사 및 분석 방법 검토.농식품화학 저널 2011, 59(8) 3441-53.
  16. ^ 존 A. 팀브렐, 생화학 독성의 원리CRC 프레스: 2009, 제8권
  17. ^ 퓨사륨의 T-2 독소, 분말 98%(HPLC). https://www.sigmaaldrich.com/catalog/product/sigma/t4887?lang=en&region=NL(3월 25일).
  18. ^ Desjardins, AE; Hohn, TM; McCormick, SP (September 1993). "Trichothecene biosynthesis in Fusarium species: chemistry, genetics, and significance". Microbiological Reviews. 57 (3): 595–604. doi:10.1128/MMBR.57.3.595-604.1993. PMC 372927. PMID 8246841.
  19. ^ Wan, Q.; Wu, G.; He, Q.; Tang, H.; Wang, Y. 메타보노믹스 기법에 의해 평가된 T-2 독소에 대한 급성 피폭의 독성.Molecular Bio Systems 2015, 11(3), 882-91.
  20. ^ Escriva, L.; Font, G.; Manyes, L., 지난 10년간 퓨사리움 마이코톡신에 대한 생체 내 독성 연구:리뷰.식품 및 화학 독성학 2015, 78(0), 185-206.
  21. ^ a b c d Adhikari, Manish; Negi, Bhawana; Kaushik, Neha; Adhikari, Anupriya; Al-Khedhairy, Abdulaziz A.; Kaushik, Nagendra Kumar; Choi, Eun Ha (16 February 2017). "T-2 mycotoxin: toxicological effects and decontamination strategies". Oncotarget. 8 (20): 33933–33952. doi:10.18632/oncotarget.15422. PMC 5464924. PMID 28430618.
  22. ^ a b c d e Wannemacher, Robert W.; Weiner, Stanley L. (1997). Medical aspects of chemical and biological warfare: Ch 34 Trichothecene Mycotoxins. U S Govt. Printing Office. pp. 655–676. ISBN 9789997320919.
  23. ^ Kalantari H, M. M., T-2 독소에 대한 리뷰. Jundishapur Journal of Natural Medical Products 2010, 5(1), 26-38.
  24. ^ R.L. 셈플, A.S.F., P.A.힉스와 J.V. 로자레, 미코톡신 예방과 식곡물 통제식량 수확 전 기술 및 품질 관리(REGNET)와 아세안 곡물 수확 후 프로그램에 관한 UNDP/FAO 지역 네트워크 국가 간 협력:태국, 1989년
  25. ^ 코티노비스, C.; 피조, 피조, 스피서, L. J.; 칼로니, F., 후사리움 마이코톡신: 가축의 생식 기능에 미치는 영향-검토.신생물학 2013, 80(6), 557-64.
  26. ^ Yuan, Wang, Y.; Y.; Yuan, X.; Zhang, J.; Huang, L.; Peng, S., T-2 독소는 제브라피쉬 배아에서 발달 독성과 아포토시스를 유도합니다.환경과학 저널 2014, 26(4), 917-25.
  27. ^ Mackei, M., Orvan, K., Molnar, A., Pal, L., Dublecz, K., Husvéth, F., Neogrady, Z. Mattis, G. T-2 Toxin의 1차 간세포 배양 모델에 대한 세포 영향.독소 2020, 12, 46.https:https://doi.org/10.3390/toxins12010046
  28. ^ Gossens, J.; De Bock, L.; Oselaere, A.; Verbrughe, E.; Devreese, M.; Boussery, K.; Van Boclaer, J.; DeBacker, P.; Croubels, S., my-cot. 2.식품 및 화학 독성학 2013, 57, 54-6.
  • J.R. 밤버그, N.V. 릭스 그리고 F.M. 스트롱. "퓨사리움 트리킨텀의 두 얼룩에서 나온 독소 구조"사면체 24, 3329-336(1968).
  • J.R. 밤버그와 F.M. 스트롱. "12, 13-Epoxytrichothercene""미생물 독소"에서는 VII S. Kadis, A.시글러와 S.J. Ajl(에드)학술 출판사, 뉴욕, 뉴욕, 페이지 207–292(1971).

책들

  • USAMRIID의 생물학적 피해 의료 관리 핸드북

외부 링크