플루파록산

Fluparoxan
플루파록산
Fluparoxan.svg
임상 데이터
기타 이름(+/-)(트랜스)-5-플루오로-2,3,3a,9a-테트라히드로-1H-[1,4]벤조디옥시노[2,3-c]피롤염산염반수화물
루트
행정부.		오랄
약동학 데이터
바이오 어베이러빌리티85%는 정제제에서 경구 투여
대사90% 이상이 (술파민산과 카르바모이I 글루쿠로니드 결합체)로 배설됨
반감기 제거6시간
배설물신장
식별자
  • (3aR,9aR)-rel-5-플루오로-2,3,3a,9a-테트라히드로-1H-[1,4]벤조디옥시노[2,3-c]피롤염산염수화물(2:2:1)
CAS 번호
유니
CompTox 대시보드 (EPA )
화학 및 물리 데이터
공식C10H12클론FNO2.5
몰 질량240.66g/표준−1
3D 모델(JSmol)
  • (+/-): C1[C@H]2 [CN1) OC3=C(O2)C=CC=C3f

이 수용α1-adrenergic 수용체(2,630-fold)에서 높은 선택성과Fluparoxan(개발 코드 이름 GR50360A)은 유력한α2-adrenergic 수용체 길항제(pKB)7.9)과는 imidazoline 수용체의 variant의 반감을 사지 않는 경우 구조적 가족에 있는 유일한well-studiedα2-adrenergic 수용체 길항제.[1][2]인체 경구 투여 후 중추성α-아드레노셉터2 길항제 활성을 보이는 것으로 나타났으며 1980년대 초 글락소에 의해 항우울제로 특허 취득되었으나 화합물이 기존 [1]치료법에 비해 뚜렷한 임상적 우위를 보이지 못함에 따라 개발이 중단되었다.

약리학

약역학

플루파록산은 혈액-뇌 장벽을 쉽게 통과하는2 매우 선택적 α-아드레날린성 차단제이다.[3]α-아드레날린2 수용체, 특히 플루파록산에 의한 노르아드레날린 신경세포의 시냅스 전 자가수용체의 차단은 자가억제 피드백 메커니즘을 차단함으로써 노르아드레날린의 [4]시냅스 농도를 증가시킨다.노르아드레날린의 이 방출은 우울증,[5] 알츠하이머병의 초기 특징, 정신분열증 및 인지장애와 [6][7]관련된 다른 신경발달 장애와 같은 시냅스 후 아드레날린 수용체의 결핍과 관련된 장애의 치료에 잠재적 가치를 가지고 있다.플루파록산은 항콜린제, 항아드레날린제, α-아드레날린제1, β-아드레날린제, 무스카린제 또는 5-HT1 수용체 차단 효과도 [3]보이지 않는다.

플루파록산은 여러 동물 [3]종에서 생체 내 α-아드레노셉터2 길항제 활성을 보였다.의식이 있는 마우스에서는 플루파록산이 경구경로에 의해 클로니딘 유도 저체온증 및 항중독 예방에 효과적이었다.랫드에서 로타로드 성능의 현저한 손상은 플루파록산에 의해 용량 의존적으로 방지되었다.플루파록산, 경구 예방 작용제 UK-14304가 개의 용량 관련 방식으로 진정 및 서맥을 유도했다.플루파록산은 사람에서 단일 및 반복 경구 투여 후 중추성 α-아드레노셉터2 길항제 활성을 갖는 것으로 나타났으며,[8] 진정 측정과는 별도로 작용제 클로니딘(성장 호르몬 분비, 서맥, 저혈압, 건성증)에 대한 모든 반응을 유의하게 감소시켰다.

때 구두로 fluparoxan,[1]과 중앙 신경 퇴행성 장애지만 그것에는 효과가 없고, 공간 작업 기억에 형질 전환한 쥐의 노인 관련 하락 막아 주는 알츠하이머 병의 모델들의 처리에 복용 Fluparoxan 인지 기능 장애의 정신 분열증 환자의 치료에서 긍정적인 면도 보여 주었다.고르물체 인식이나 Morris 물 미로와 같은 그녀의 기억 작업은 β-아밀로이드 플라그 하중과 성상세포증 [9]같은 병리학에 명백한 부수적 변화가 없을 때 일어났다.

개별 키랄 이성질체 7(+) 3aR, 9aR, 8(-) 3aS, 8(-) 3aS, 9aS 모두 α-아드레노셉터2 길항제 효력 및2 α1/α 선택성이 모두 라세믹 플루파록산 6(±)의 역체외 유도 3aR, 9AR 역체외 유사 효력이었다.

Racemic Fluparoxan as HCl hemi-hydrate, (+)Enantiomer HCl and (-)EnantiomerHCl
아드레날린 수용체 길항제 라세미 플루파록산 및 에난티오머 시험관내 및 생체내 길항제
HCl로서의 화합물 α-아드레노수용체2
바세렌
UK14304		 α-아드레노수용체1
아나코키게우스근
페닐레프린		 저체온증
크로니딘
쥐똥		 광회전 녹는점
측정. pKB pKB ED50mg/kg [α]20-23D° mp°C
6(+/-) Rel 3aR, 9aR 7.86 5.00 0.66 0 245
7 (+) 3aR, 9aR 7.88 4.47 0.73 +159.6 235-236
8 (-) 3aS, 9aS 7.68 4.95 0.46 -159.4 238-240

약동학

플루파록산은 랫드 및 인간 단백질 결합이 각각 81~92%, 95%이다.플루파록산은 MCDK(Papp nm/s =2500) 및 Caco-2(Papp nm/s =2000) 세포에서 높은 시험관내 투과성을 나타내며,[10] 이는 인간의 알려진 높은 구강장 흡수율(100%)과 상관관계가 있다.플루파록산은 모든 동물에서 경구 투여 후 잘 흡수된다.클리어런스는 주로 소변(투여 용량의 90% 이상)을 통해 배출되며, 주로 II상 대사물(술팜산 및 카르바모이I 글루쿠로니드 결합체)[11]로 배출된다.플루파록산은 높은 경구 생체 이용률(100%)과 긴 활동 지속 시간(2시간)을 가지고 있으며,[1] 이는 이 [3]종의 경구 투여 경로와 정맥 투여 경로 모두에서 나타나는 유사한 효력을 설명한다.플루파록산이 동물에서 보여준 뛰어난 약동동학은 또한 인간이 뛰어난 생물학적 가용성(97%)과 더 긴 활동 지속 시간(6-7시간)을 갖는다는 것을 의미한다.

대사

플루파록산은 인간 시토크롬 P450 효소 CYP1A와 CYP2A에 의해 대사되지 않았으며 배양된 인간 말초 림프구에서 돌연변이 유발되지 않은 것으로 확인되었으며 배양 [11]중인 중국산 햄스터 섬유아세포에 투여되었을 때 유전자 돌연변이를 유발하지 않았다.S9 활성화에 의한 변동 시험을 포함한 미생물학적 돌연변이 유발성 시험에서는 돌연변이 유발 가능성이 확인되지 않았다.랫드 간 마이크로솜 배양 후(S9) 또는 경구 투여 [1]후 랫드 소변에서 히드록실화 대사물은 확인되지 않았다.이 화합물은 랫드( 200 200mg/kg/day)와 개( mg 80mg/kg/day)에 대한 반복 경구 투여 시 12개월 동안 잘 허용되었다.

화학

라세믹(±) 플루파록산6은 염산염 반수화물 m.p. 245°[1]C로서 백색 결정성 분말이다.2개의 에난티오머가 혼합되어 있으며, 25 °C의 물에서 80 mg/mL의 용해성이 좋은 중간 친유성(log P = 1.2)이다.이 화합물은 고체 상태에서 매우 안정적이며, 정제 배합에 의한 생물학적 가용성은 85%이며 [1]흡수 속도가 빠르다.

합성

라세믹(±) 플루파록산6은 먼저 수렴경로에 [1][2]의해 합성되었으며, 시스부텐-l,4-diol1의 비스벤질에테르를 에폭시드2로 변환한 후 산촉매환 개구부를 라세믹-디올로 변환하여 라세믹트랜스-토시레이트3으로 변환되었다.존재 베이스에서 3-플루오로카테콜 4와 라세미크 트랜스 비스토실레이트 3을 결합함으로써 벤조디옥산디올 5를 탈보호하고,[1][2] 그 비스메실레이트와 벤질아민을 결합함으로써 라세미크 6으로 변환했다.

The Convergent Synthesis of Fluparoxan

플루파록산의 개별 키랄 이성질체(+) 및 (-) 8은 원래 라세믹 플루파록산의 [1]합성에 나타난 것과 유사한 수렴 경로로 대응하는 키랄 트랜스 비스-토실레이트를 통해 디에틸 타르트산염의 (+) 및 (-) 이성질체에서 제조되었다.

역사

비록 fluparoxan 남자에 둘 다 계속되는 하나의 경구 복용 후 중앙α2-adrenoceptorantagonist 활동을 소유하는 것을 보여 주고를 때 화합물 기존톤에 대한 명백한 임상 우위를 보여 주지 못해, 우울증은 임상적 평가와 남성 발기 부전의 치료를 위해 그 발전이 1990년대 초 단종되었습니다h에러피그 같은 우울증에 다른 α2-adrenoceptor 경쟁자들을 위한 것이 지금은 일반적으로는 noradrenalin의 뇌 수준을 증가시키는 것α2-presynaptic adrenoceptors을 막고 원래의 가설 우울 장애를 위해 신경 생물학적 기초로서 불충분할 경우 진정한 사진이 훨씬 더 재미 있고,heterogeneo이 복잡할 것에 동의한 것은 사실이다.us. 모노아미네르기 및 [12]비 모노아미네르기 플레이어 모두를 포함합니다.반면 최근 플루파록산에 대한 관심은 중추신경변성질환의 [1]인지기능장애 치료에 긍정적인 영향을 미치면서 증가했다.

「 」를 참조해 주세요.

레퍼런스

  1. ^ a b c d e f g h i j k l m Borthwick AD (2017). "Fluparoxan: A Comprehensive Review of its Discovery, Adrenergic and CNS activity and treatment of Cognitive Dysfunction in central Neurodegenerative diseases". Mini Reviews in Medicinal Chemistry. 17 (7): 572–582. doi:10.2174/1389557516666160321115041. PMID 26996616.
  2. ^ a b c Kitchin J, Borthwick AD, Brodie AC, Cherry PC, Crame AJ, Pipe AJ, Procopiou PA, Seaman MA, Turnbull JP (December 1995). "Synthesis of Benzodioxinopyrroles as selective α 2-adrenoceptor antagonists". Bioorganic & Medicinal Chemistry. 3 (12): 1595–1603. doi:10.1016/0968-0896(95)00143-3. PMID 8770384.
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외부 링크