Bronchiektasen – Diagnostik und Therapie

Als Bronchiektasen bezeichnet man eine permanente Dilatation von Bronchien und Bronchiolen als Folge einer Zerstörung der Muskulatur und des elastischen Bindegewebes. Am häufigsten beginnt die Erkrankung mit einer Einengung des Bronchialbaums durch eine Infektion, die bei einer Chronifizierung zu einer Zerstörung des Epithels führen kann. Die Störung der mukoziliären Clearance resultiert in einer Sekretretention, die für weitere Infektionen prädestiniert.

Früher entstanden Bronchiektasen meist postinfektiös infolge von Keuchhusten-, Masern- und Influenzaepidemien. Heute ist der postinfektiöse Weg die häufigste Ursache in den Entwicklungsländern. In den Industrienationen hat die Entwicklung von antibiotischen Therapien und Impfungen zu einer steten Abnahme der Erkrankungszahlen von Bronchiektasen bei postinfektöser Ursache geführt. Aktuell sind mehr kongenitale als postinfektiöse Ursachen zu beobachten.

In Europa treten Bronchiektasen häufig bei Patienten mit zystischer Fibrose (CF) auf (1). In diesem Übersichtsartikel soll der Fokus jedoch auf Bronchiektase- Patienten liegen, bei denen eine CF ausgeschlossen wurde (Non-CF-Bronchiektasen). Dieser Beitrag soll einen Überblick über die derzeitige Studienlage zur Diagnostik und Therapie des heterogenen Krankheitsbildes geben.

Methode

Es wurde eine selektive Literaturrecherche in der Datenbank PubMed durchgeführt. In die Auswertung einbezogen wurden relevante Artikel, die vor Mai 2011 publiziert worden sind.

Inzidenz und Prävalenz

Wegen der heutzutage häufigeren Anwendung der hochauflösenden Computertomographie (HRCT) werden Bronchiektasen einfacher und in früheren Stadien diagnostiziert. Dadurch ist die Prävalenz von Bronchiektasen scheinbar angestiegen. Die Frage, ob der Anstieg der Erkrankungszahlen auf dem zunehmenden Alter in der Bevölkerung und dem Zuwachs an chronischen Lungenerkrankungen beruht, muss offenbleiben.

Es gibt bislang nur wenige Daten zur Prävalenz. In Neuseeland wurde die Prävalenz mit 3,7 pro 100 000 Einwohner, in den USA sogar mit 52 pro 100 000 beziffert (2). Unterschiedliche diagnostische Methoden (klinisch versus CT) und eine unterschiedliche Patientenauswahl könnten für diese Differenz eine Rolle spielen.

Pathophysiologie und Ätiologie

Verschiedene Mechanismen (Tabelle 1 gif ppt) führen zur Entstehung von Bronchiektasen, die pathophysiologische Endstrecke ist jedoch gleich. Zu Beginn steht meist eine Schädigung des bronchialen Epithels durch eine Inflammation, das umliegende Parenchym wird von Inflammationszellen infiltriert (Abbildung 1 jpg ppt). Die Destruktion des benachbarten Gewebes führt zu einer Aussackung in Form von zylindrischen, varikösen und zystischen Ausweitungen mit Zerstörung der umgebenden Strukturen. Diese wiederum resultiert in einer defekten mukoziliären Clearance. Dadurch kommt es zu einer Sekretretention, die wiederum eine bakterielle Kolonisation mit chronischer Inflammation begünstigt (3). Weiter kommt es zu einer Verdickung der Bronchialschleimhaut, die histologisch deutliche Plattenepithelmetaplasien aufweist, ohne dass eine vermehrte Inzidenz für Malignome beobachtet wurde.

Postinfektiös

Verschiedene respiratorische Infektionen können Bronchiektasen verursachen, dazu gehören:

• Pertussis
• Gramnegative Bakterien (Pseudomonas aeruginosa, Haemophilus influenzae)
• Viren (HIV, Paramyxovirus, Adenovirus und Influenza)
• Tuberkulose
• atypische Mykobakterien.

Bronchiektasen infolge einer Infektion mit Mycobacterium avium complex ist ein typischer Befund des Lady-Windermere-Syndroms. Patienten mit diesem Syndrom sind häufig ältere, immunkompetente Frauen ohne Raucheranamnese oder pulmonale Vorerkrankungen (4).

Kongenitale Ursachen

Die häufigste kongenitale Ursache für Non-CF-Bronchiektasen ist eine primär ciliäre Dyskinesie (PCD). Ein unzureichender Zilienschlag führt zu einer verminderten Sekretclearance, diese hat eine erhöhte Infektrate zur Folge. In Kombination mit einem Situs inversus spricht man von einem Kartagener-Syndrom. Die Prävalenz liegt bei 1 : 20 000.

Eine neuere Entdeckung einer kongenitalen Ursache ist die Mutation im ENaC-Gen, die zu einem defekten epithelialen Natriumkanal führt. Ein hyperaktiver Natriumkanal bewirkt eine Störung der Salz- und Wasserhomöostase an der respiratorischen Schleimhaut (5).

Chronisch obstruktive Lungenerkankung

Patienten mit fortgeschrittener chronisch obstruktiver Lungenerkankung (COPD) können Bronchiektasen aufweisen, in der Literatur wird ein Anteil zwischen 30 % und 50 % (6) angegeben. Diese Patienten haben vermehrt Dyspnoe und eine schlechtere Lungenfunktion (6). CT-morphologisch unterscheiden sich Bronchiektasen bei COPD von klassischen Bronchiektasen, da die Ektasie selbst nicht so ausgeprägt ist, dafür jedoch eine ausgeprägte peribronchiale Infiltration besteht. Mit der steigenden Prävalenz der COPD weltweit kommt Bronchiektasen eine zunehmende Bedeutung zu.

Klinik

Patienten mit Bronchiektase klagen über chronischen Husten, Sputumproduktion und Lethargie. Hämoptysen, Thoraxschmerz, Gewichtsverlust, Bronchospasmus, Dyspnoe und Leistungsminderung kommen ebenso vor (7). Das häufig erwähnte dreischichtige Sputum aus einer schaumigen Oberschicht, schleimigen Mittelschicht und zähem Bodensatz mit Eiter ist pathognomonisch, kommt jedoch nicht immer vor. Einige Patienten sind im Alltag symptomfrei und sind nur während einer Exazerbation klinisch auffällig.

Viele Patienten haben regelmäßige Exazerbationen, im Durchschnitt etwa 1,5 pro Jahr. Eine Exazerbation ist definiert als vier oder mehr der in Kasten 1 (gif ppt) aufgeführten Symptome (8). Der Verlust der Lungenfunktion wird für Nichtraucher mit Bronchiektasen mit einem Anteil von circa 50 mL/Jahr angegeben. Faktoren, die für eine Progredienz der Erkrankung sprechen, sind häufige Exazerbationen, eine chronische Besiedlung mit Pseudomonas aeruginosa und der Nachweis einer systemischen Inflammation. Bei schwerer Bronchiektase kann es auch zu einer pulmonalen Hypertonie und zu einer systolischen und diastolischen Dysfunktion des linken Ventrikels kommen.

Diagnostik

Untersuchung der Kolonisation

Eine mikrobiologische Untersuchung des Sputums gehört zur Standarddiagnostik. Risikofaktoren für eine Kolonisierung sind variköse oder zystische Bronchiektasen, eine Einsekundenkapazität (FEV1) < 80 % und die Erstdiagnose im Alter unter 14 Jahren (7). Die häufigsten Keime sind Haemophilus influenzae, Pseudomonas spp. und Streptococcus pneumoniae. Bei einer Progredienz der Erkrankung mit rezidivierenden Exazerbationen und negativem Sputumbefund ist eine Bronchoskopie zur Materialgewinnung indiziert.

Bildgebung

Die Methode der Wahl ist die hochauflösende Computertomographie (Abbildung 2 jpg ppt). Oft können Art und Lokalisation der radiologischen Veränderungen bereits Hinweise auf die Genese geben. Dabei sind Bronchiektasen in den proximalen Atemwegen typisch für eine allergisch bronchopulmonale Aspergillose, multiple noduläre Bronchiektasen können auf eine Infektion mit Mykobakterium-avium-Komplex hinweisen.

Therapie

Die Behandlung von Bronchiektasepatienten orientiert sich weitgehend an den Erfahrungen aus der Therapie der COPD und der CF (Grafik gif ppt). Die Übertragbarkeit der Konzepte wurde nicht geprüft. Es existieren nur wenig kontrollierte Studien, so dass für Non-CF-Bronchiektasen kaum auf Evidenz basierende Empfehlungen abgegeben werden können. Ziele der Behandlung von Bronchiektasen sind:

• die Behandlung der Grunderkrankung
• die Verbesserung der mukoziliären Clearance beziehungsweise Sekretdrainage
• die Therapie der Infektion
• die Behandlung der Atemwegsobstruktion
• die Behandlung der chronischen, zum Progress führenden Inflammation.

Therapie der Grunderkrankung

Es sollte, wenn möglich, zunächst die Grunderkrankung behandelt werden. Dies gilt in erster Linie für die Immunmangelsyndrome. Bei einer Hypogammaglobulinämie kann eine Substitution mit Immunglobulinen (0,4 g/kg Körpergewicht alle 4–6 Wochen) erfolgen.

Sekretdrainage

Die Basis der Bronchiektasentherapie stellen atem- und physiotherapeutische Maßnahmen zur Verbesserung der Sekretdrainage und Bewältigung von Atemnotsituationen dar. Grundvoraussetzung ist eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr für die Verflüssigung von Bronchialsekret. Unterstützt werden kann dies durch die Inhalation von Kochsalzlösung. Insbesondere die Inhalation von hyperosmolaren Lösungen bietet dabei einen Vorteil: Die erhöhte Salzkonzentration führt zu einem osmotisch bedingten Flüssigkeitseinstrom in das Sekret und verbessert damit dessen rheologische Eigenschaften, was wiederum in einer schnelleren und effektiveren Clearance resultiert. Studien mit 7-%-igem Kochsalz zur Inhalation bei CF-Patienten zeigten eine verbesserte Lungenfunktion und Sekretclearance (9). Bei Non-CF-Bronchiektasen konnte bei einer kleinen Anzahl (n = 24) Patienten außerhalb einer Exazerbation eine verminderte Sputumviskosität nachgewiesen werden (10).

Mannitol hat im Vergleich zu anderen hyperosmolaren Lösungen den Vorteil der längeren Halbwertszeit in den Atemwegen. In einer offenen, nichtkontrollierten Studie über zwölf Tage konnten Lebensqualität, Lungenfunktion und Sputumviskosität deutlich verbessert werden (11). Ein Nachteil des Mannitol ist die vermehrte Hyperreagibilität unter Inhalation. Aktuell werden weitere Studien durchgeführt, um eine Zulassung der Substanz zu erreichen.

Impfungen

Es gibt keine randomisierten Studien für Impfungen in diesem Patientenkollektiv. Der Effekt der jährlichen Influenzaimpfung ist bei anderen chronischen Atemwegserkrankungen wie der COPD nachgewiesen und kann auf Bronchiektasepatienten übertragen werden. Daten von kleinen Patientenkollektiven zeigen einen Vorteil für eine Pneumokokkenimpfung, ohne dass hier eine abschließende Beurteilung möglich ist. Prinzipiell wird empfohlen, den Impfempfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) für Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen zu folgen.

Antibiotika

Bei einer akuten Exazerbation der Bronchiektasenerkrankung sollte mit einer Antibiotikatherapie begonnen werden, wenn eine Vermehrung von Dyspnoe und des Sputumvolumens zu beobachten ist und das Sputum gelb-grün oder grün verfärbt ist.

Ist eine chronische Besiedlung mit Atemwegspathogenen bekannt, sollte eine kalkulierte Therapie unter Berücksichtigung des letzten Resistogramms gestartet werden. Wenn kein mikrobiologisches Ergebnis vorliegt, ist eine breite antibiotische Initialtherapie zu wählen. Dabei sollten Pseudomonaden miterfasst werden, da diese zum Erregerspektrum vor allem bei schwer kranken Patienten gehören und Prognose-bestimmend sind.

Im ambulanten Bereich – für die orale Therapie – stehen nur die Fluorochinolone Levofloxacin oder Ciprofloxacin zur Verfügung. Zu beachten ist hierbei jedoch, dass Ciprofloxacin keine hinreichende Wirksamkeit gegen Pneumokokken, dem häufigsten Erreger der ambulant erworbenen Pneumonie, hat. Pletz et al. haben den Fall eines konsekutiven Therapieversagens eines Patienten mit Bronchiektasen bei Ciprofloxacin-resistenten Pneumokokken beschrieben (e1).

Bei hospitalisierten Patienten ist das Spektrum der pseudomonaswirksamen Substanzen breiter (Carbapeneme, pseudomonaswirksame Cephalosporine, Ureidopenicilline). Ob eine Kombinationstherapie eines Beta-Lactams mit einem Aminoglykosid oder einem Fluorchinolon einer Monotherapie mit einer gegen Pseudomonas wirksamen Substanz überlegen ist, ist umstritten. Pseudomonasinfektionen sollten 10–14 Tage lang behandelt werden. Bei Patienten ohne ein Pseudomonas aeruginosa Risiko wird eine Therapie mit Aminopenicillin/Inhibitor oder Cephalosporinen der dritten Generation empfohlen. Die Therapiedauer beträgt hier in der Regel sieben Tage. Der Versuch einer Erregerdiagnostik sollte vor Antibiotikagabe erfolgen und die Antibiotikatherapie sollte gegebenenfalls angepasst werden.

Der Stellenwert der Antibiotikatherapie außerhalb der Exazerbation ist umstritten. Es gelang bisher nicht, die Keimmenge mit einer oralen antibiotischen Dauertherapie zu reduzieren und die Exazerbationsrate zu senken. Eine Resistenzentwicklung unter Therapie könnte hier eine Rolle spielen.

Inhalative Antibiotika sind in der Therapie von mit Pseudomonas aeruginosa besiedelten Patienten mit CF Standard (12). Da auch 25 % der Patienten mit Non-CF-Bronchiektasen mit Pseudomonas aeruginosa besiedelt sind, könnte dieses Therapieprinzip auch hier einen Vorteil bieten. Mittlerweile gibt es kleinere Studien, die auf einen Stellenwert inhalativer Antibiotika bei Non-CF-Bronchiektasen hinweisen. Hier zeigte sich eine signifikante klinische Verbesserung mit einer Reduktion der Keimdichte und eine Eradikation von Pseudomonas aeruginosa in bis zu 35 % der Fälle (13). Patienten unter der Therapie mit inhalativem Tobramycin waren weniger symptomatisch und hatten eine verbesserte Lebensqualität (14). Unter inhalativem Colistin konnte eine Verbesserung der Lungenfunktion und Lebensqualität festgestellt werden (15), außerdem wurde eine Reduktion von Hospitalisierung und Exazerbationen beschrieben (16). Inhalatives Aztreonam konnte bei Patienten mit CF die Exazerbationsrate senken, Symptome reduzieren und die Lungenfunktion verbessern (17). Eine Untersuchung mit inhalativem Aztreonam bei Non-CF-Bronchiektasen ist in Planung.

Eine liposomale Präparation von inhalativem Ciprofloxacin konnte die Reduktion der Keimlast von Pseudomonas aeruginosa bestätigen (e3), dasselbe wurde für eine Pulverinhalation von Ciprofloxacin bestätigt (e4). Weitere Untersuchungen zu inhalativem Amikacin und der intratrachealen Instillation von Fosfomycin/Tobramycin stehen noch aus.

Inhalatives Gentamycin führte in einer randomisiert kontrollierten Studie in 30,8 % der Fälle zu einer Eradikation von Pseudomonas aeruginosa und verlängerte die Zeit bis zur nächsten Exazerbation (120 versus 61,5 Tage) (18). In einer weiteren Studie mit inhalativem Gentamycin wurde die Exazerbationsrate gesenkt und die Lebensqualität konnte verbessert werden (19). Eine Übersicht zu den inhalativen Antibiotika gibt Tabelle 2 (gif ppt).

Antiobstruktive Therapie

Liegt eine Atemwegsobstruktion vor, sollte eine antiobstruktive Therapie ähnlich wie bei der COPD erwogen werden. Parasympatikolytika und Beta-Sympathikomimetika sind dabei die Therapie der Wahl. Langwirksame Substanzen (Tiotropiumbromid beziehungsweise Salmeterol/Formoterol) scheinen den kurzwirksamen überlegen zu sein. Für die in Deutschland populäre Inhalationstherapie mit Kompressions- oder Ultraschallverneblern fehlt der Nachweis einer Überlegenheit gegenüber einer herkömmlichen Therapie mit Dosieraerosolen oder Pulverinhalatoren.

Entzündungshemmung

Orale Kortikosteroide werden in Analogie zur akuten Exazerbation der COPD auch häufig bei der akuten Exazerbation von Bronchiektasen verabreicht. Für inhalative Steroide scheint es einen Nutzen bei dauerhafter Anwendung zu geben. Tsang et al. zeigten in einer Untersuchung mit 73 Non-CF-Bronchiektasepatienten eine Reduktion der Exazerbationsrate und der Sputumproduktion bei der Anwendung von inhalativen Steroiden (20). Allerdings fehlen randomisierte Studien.

Makrolidantibiotika wie Azithromycin besitzen neben ihrer antibakteriellen eine potente antiinflammatorische Aktivität. Sie vermindern die Produktion proinflammatorischer Zytokine. Diese Zytokine fungieren als Chemokine für Neutrophile und bewirken eine Expression von Adhäsionsmolekülen, die die Neutrophilen für ihren Austritt aus der Blutbahn ins Interstitium benötigen. Zudem hemmen Makrolide über den regulären bakteriostatischen Effekt hinaus die Produktion von Biofilmen durch Pseudomonas aeruginosa (unabhängig von der antibiotischen Wirksamkeit) (21).

In der Therapie von Neutrophilen-dominierten chronisch-entzündlichen Lungenerkrankungen wie der diffusen Panbronchiolitis (DBP) oder der CF werden Makrolide bereits erfolgreich und nebenwirkungsarm eingesetzt.

Die Therapie mit Makrolidantibiotika hat auch bei Patienten mit Non-CF-Bronchiektasen zu einer Reduktion der Sputummenge und einer verbesserten 5-Jahres-Überlebensrate geführt (22). Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es weder für inhalative Antibiotika noch für Makrolide eine Zulassung für die Therapie bei Patienten mit Non-CF-Bronchiektasen.

Allergische bronchopulmonale Aspergillose

Die allergische bronchopulmonale Aspergillose (ABPA) ist eine seltene aber typische Komplikation bei Bronchiektasen. Pathophysiologisch liegt eine Sensibilisierung gegen Aspergillus fumigatus zugrunde, die zu einer CD4+/TH2-vermittelten Entzündungsreaktion führt. Typische Symptome sind Fieber, Gewichtsverlust, Abfall des FEV1 und pulmonale Infiltrate im Röntgenbild. Bronchiektasen können die Folge einer ABPA sein, aber auch dafür prädestinieren. Die klinische Diagnose ist schwierig und basiert auf nach Greenberger erstellten Kriterien (Übersicht bei Agarwal [23]) (Kasten 2 gif ppt).

Die akute Exazerbation einer ABPA erfordert meist systemische Steroide über einen langen Zeitraum (23). Zur Rezidivprophylaxe wird bei pulmonaler Besiedelung eine orale Itraconazol-Dauertherapie eingesetzt, die Effektivität wurde bei CF in mehreren Studien belegt. Inhalatives Amphothericin B wird in Studien geprüft. Einzelfälle berichten über Erfolge mit einem monoklonalen Antikörper gegen IgE (Omaluzimab).

Chirurgische Therapie

Eine operative Versorgung ist die Therapie der Wahl bei einseitigen und lokalisierten Bronchiektasen. Verschiedene Untersuchungen haben gezeigt, dass es nach einer Resektion der Bronchiektasen zu einer erhöhten Symptomfreiheit kommt (24). Die Letalität in den verschiedenen Studien variiert von 1–8,6 % (e5, e6), die Rate an chirurgischen Komplikationen liegt bei 8,8–25 % (e7). Zu den Komplikationen gehören Pneumonien, Nachblutungen, Atelektasen, bronchopulmonale Fisteln und Wundinfektionen. In besonderen Fällen kann auch die Resektion von bilateralen Bronchiektasen zielführend sein. Diese sollten dann jedoch limitiert und vollständig resektabel sein (24). Bei schweren Komplikationen, wie zum Beispiel lebensbedrohlichen Blutungen oder Pilzinfektionen, kann eine chirurgische Therapie als ultima ratio versucht werden.

Eine Hämoptoe, die meist durch Blutung aus hypertrophierten Gefäßen der entzündeten Schleimhaut verursacht wird, kann gegebenenfalls auch durch eine Bronchialarterien-Embolisation (coiling) beherrscht werden. Dieses sollte in spezialisierten Zentren erfolgen.

Lungentransplantation bei fortgeschrittener Erkrankung

Eine Lungentransplantation kann bei weit fortgeschrittener Erkrankung ein sinnvolles Verfahren bei Non-CF-Bronchiektasen sein. Den richtigen Zeitpunkt zur Listung für eine Transplantation zu finden ist wichtig. In Anlehnung an die Leitlinien sollten folgende Kriterien erfüllt sein:

• FEV1 < 30 % und eine Exazerbation mit Intensivaufenthalt oder
• mehr als 3 Exazerbationen im Jahr oder
• rezidivierende Pneumothoraces oder
• interventionsbedürftige Hämoptysen mit Intervention (25).

In 90 % der Fälle wird die Doppellungentransplantation als Verfahren gewählt. Bei einer Einzellungentransplantation besteht die Gefahr, unter Immunsuppression Keime von der nativen in die transplantierte Lunge zu übertragen. Die Langzeitprognose unterscheidet sich nach Erfahrung großer Zentren nicht wesentlich von denen anderer Indikationen mit einer 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 55 und 60 % (e8).

Interessenkonflikt

Dr. Rademacher erhielt Vortragshonorare von den Firmen Forest, MSD.

Prof. Welte wurde honoriert für Beratertätigkeit von den Firmen Novartis, Bayer Pharma, Gilead.

Manuskriptdaten
eingereicht: 20. 5. 2011, revidierte Fassung angenommen: 27. 7. 2011

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Tobias Welte

Abteilung Pneumologie

Carl-Neuberg-Straße 1

30625 Hannover

[email protected]

Summary

Bronchiectasis—Diagnosis and Treatment

Background: Radiologically evident bronchiectasis is seen in 30% to 50% of patients with advanced chronic obstructive pulmonary disease (COPD). As COPD is now becoming more common around the world, bronchiectasis is as well.

Methods: We review pertinent articles published before May 2011 that were retrieved by a selective PubMed search.

Results: The principles of treatment of bronchiectasis in patients who do not have cystic fibrosis (“non-CF bronchiectasis”) are derived from the treatment of other diseases: secretolytic and anti-infectious treatment are given as in cystic fibrosis, while anti-obstructive treatment is given as in COPD. The few randomized trials of treatment for non-CF bronchiectasis that have been completed to date do not permit the formulation of any evidence-based recommendations. Many potential treatments are now under evaluation. Hypertonic saline is often used because of its demonstrated benefit in CF, even though no benefit has yet been shown for non-CF bronchiectasis. Phase II trials of inhaled mannitol have yielded promising results, leading to phase III trials that are now underway. There may be a future role for inhaled antibiotics, particularly in patients colonized with Gram-negative pathogens. Inhaled tobramycin and colistin are well established in clinical practice, though not approved for non-CF bronchiectasis; clinical trials of aztreonam, ciprofloxacin, and gentamicin are ongoing. Macrolides seem to bring an additional benefit, though the studies that documented this involved only small numbers of patients. Long-term treatment with inhaled antibiotics and/or macrolides is indicated only if a benefit is seen within three months of the start of treatment (less sputum, no exacerbations).

Conclusion: A national registry of patients with bronchiectasis should be established to help us gain better knowledge of its prognostic factors and treatment options.

Zitierweise
Rademacher J, Welte T: Bronchiectasis—diagnosis and treatment.
Dtsch Arztebl Int 2011; 108(48): 809–15. DOI: 10.3238/arztebl.2011.0809

@Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit4811

The English version of this article is available online:
www.aerzteblatt-international.de