Stabiele angina pectoris

Bij atypische angina pectoris (AP) kunnen de uitlokkende factoren hetzelfde zijn als bij typische AP, maar is de aard van de klachten anders (bijvoorbeeld scherpe pijn). Ook kan de aard van de pijn wel typisch zijn, maar kunnen de uitlokkende factoren juist ongewoon zijn, bijvoorbeeld verandering van houding of klachten die niet inspanningsgebonden zijn.

SAP wordt ingedeeld in klassen naar het inspanningsniveau waarbij de klachten optreden:

• Klasse 1: geen klachten of alleen klachten bij excessief zware inspanning
• Klasse 2: in het dagelijks leven geen klachten, maar wel bij flinke inspanning
• Klasse 3: klachten bij normale dagelijkse activiteiten 
• Klasse 4: klachten bij geringe inspanning en in rust

Deze indeling is gebaseerd op de indeling van de Canadian Society of Cardiology. 1

Er is mogelijk sprake van een acuut coronair syndroom (ACS) indien de klachten in rust optreden, de klachten langer dan vijftien minuten aanhouden en niet verdwijnen in rust. Ook gaan de klachten mogelijk gepaard met begeleidende vegetatieve verschijnselen, zoals zweten, misselijkheid, bleek gelaat, of is er sprake van een benauwd gevoel, angst en/of onrust. Onder ACS valt zowel het acute myocardinfarct als instabiele angina pectoris (IAP) met klachten in rust. Bij een myocardinfarct is er sprake van myocardschade (verhoogde myocardiale biomarkers: troponines). Bij IAP is er nog geen schade aan het myocard opgetreden (geen verhoogde troponines). Angineuze klachten die snel (binnen een week) progressief zijn (toenemen in ernst, duur of frequentie) passen bij IAP en behoren daarmee ook tot het ACS.
Nieuw ontstane AP werd in het verleden gezien als IAP, maar dit standpunt is verlaten. Als AP voor de eerste keer optreedt bij matige of zware inspanning, valt dit onder de definitie van SAP. 2

In een observationeel onderzoek (n = 22.294) onder Nederlandse en Belgische huisartsen was in 1,26% van de consulten (281 patiënten) pijn op de borst de reden van komst. Bij het merendeel van deze consulten bleek de pijn niet veroorzaakt te worden door een cardiovasculaire aandoening. De uiteindelijke diagnose was in ongeveer 33% van de gevallen gerelateerd aan het bewegingsapparaat, in ongeveer 17% psychosociaal, in ongeveer 13% gastro-intestinaal en in ongeveer 7% respiratoir. In ongeveer 16% van de gevallen was er wel sprake van een cardiovasculaire oorzaak. De helft hiervan betrof een potentieel levensbedreigende aandoening, zoals ACS of longembolie. De andere helft betrof een niet direct levensbedreigende aandoening, zoals SAP. 3
In een eerder observationeel onderzoek werd gekeken naar het verschil in diagnosen bij patiënten met pijn op de borst in 2 verschillende situaties: in de huisartsenpraktijk (n = 320) en op een afdeling spoedeisende hulp (SEH) (n = 580). Het onderzoek werd verricht bij huisartsen in 25 praktijken in Vlaanderen (gedurende 2 maanden in 1988) en op een afdeling SEH van een groot academisch ziekenhuis in dezelfde regio (gedurende een periode van 7 maanden in 1993-1994). Ook in dit onderzoek bleek dat in de huisartsenpraktijk bij een nieuwe episode van pijn op de borst relatief vaak sprake was van een aandoening aan het bewegingsapparaat (ongeveer 29%), een gastro-intestinale aandoening (ongeveer 10%), een respiratoire aandoening (ongeveer 20%) of psychopathologie (ongeveer 17%). In ongeveer 13% was er sprake van een cardiovasculaire oorzaak van de pijn op de borst: potentieel levensbedreigende hart- en vaatziekten kwamen bij ongeveer 5% van de patiënten voor en niet direct levensbedreigende hart- en vaatziekten bij 8% van de patiënten. Op de SEH werd pijn op de borst wel vooral veroorzaakt door hart- en vaatziekten (54%) en op de tweede plaats door longziekten (12%). 4

Conclusie

De oorzaak van pijn op de borst heeft in de huisartsenpraktijk in een minderheid van de gevallen (ongeveer 15%) een cardiale oorzaak. Grofweg de helft hiervan betreft een potentieel levensbedreigende aandoening, zoals ACS of longembolie, en de andere helft een niet direct levensbedreigende aandoening, waaronder SAP.

Pijn op de borst is een veelvoorkomende klacht; 20 tot 40% van de algemene populatie ervaart een keer in het leven pijn op de borst. 5 De incidentie en prevalentie van AP nemen sterk toe met de leeftijd en het betreft dan ook vooral personen boven de 65 jaar. De incidentie in de huisartsenpraktijk is bij mannen van 18-64 jaar 1,7 per 1000 mannen per jaar en bij mannen boven de 65 jaar 6,6. Bij vrouwen van 18-64 jaar is de incidentie 1,1 per 1000 vrouwen per jaar en bij vrouwen boven de 65 jaar is de incidentie 6,1. 6 Er overlijden steeds minder mensen aan de gevolgen van coronairlijden. 7

Patiënten met SAP hebben een gemiddelde sterfte van 1,2% tot 2,4% per jaar, met een jaarlijkse incidentie van hartdood tussen 0,6% en 1,4% en van niet-fataal myocardiaal infarct (MI) tussen 0,6% en 2,7%. Dit verschilt nauwelijks van de gemiddelde populatie zonder SAP. De prognose van het individu met SAP kan echter aanzienlijk variëren en is afhankelijk van het klinische beeld en de functionele en anatomische kenmerken van de patiënt.
Bauters verrichtte een multicenter onderzoek naar de prognose bij 4184 poliklinisch behandelde patiënten (gemiddelde leeftijd 66,9 jaar, 78% man) met stabiele coronaire hartziekte, gedefinieerd als doorgemaakt myocardinfarct (> 1 jaar geleden), doorgemaakte coronaire revascularisatie (> 1 jaar geleden), en/of ≥ 50% stenose van de coronaire arterie bij coronaire angiografie. Na 2 jaar follow-up bleek de mortaliteit in de onderzochte populatie gelijk aan die in de algemene bevolking (p = 0,93) (3,3 doden/100 patiëntjaren). 8
In een Engels onderzoek naar de prognose van patiënten die een pob-kliniek bezochten (n = 8762) was de incidentie van coronaire sterfte 2,9/1000 persoonsjaren voor het gehele cohort (follow-up mediaan 10 jaar). Opgesplitst naar de aard van de symptomen (aspecifiek/atypisch/typisch) was deze als volgt: 1,58/1000 persoonsjaren voor aspecifieke thoracale klachten; 1,95/1000 persoonsjaren voor atypische AP; 6,44/1000 persoonsjaren voor typische AP. De volgende kenmerken gaven een verhoogd risico: man, hogere leeftijd, typische AP, diabetes, roken, verhoogde hartfrequentie, afwijkend ecg. 9
Hoog risico wordt gedefinieerd als > 3% kans op overlijden per jaar. In het REACH register (The REduction of Atherothrombosis for Continued Health), waarin patiënten met een hoog cardiovasculair risico waren geïncludeerd (patiënten met perifeer vaatlijden, MI in de voorgeschiedenis, en 50% diabeten), bedroeg ondanks behandeling het jaarlijkse sterftecijfer 3,8%.
De volgende patiënten hebben veelal slechtere uitkomsten: patiënten met bijkomend verminderde linkerventrikelejectiefractie en/of hartfalen, meervatslijden, meer proximale coronaire stenosen, ernstigere stenosen, uitgebreidere ischemie of meer functionele stoornissen. Daarnaast: hogere leeftijd, significante depressie en een ernstigere vorm van AP (klachten bij geringe inspanning).
Patiënten met niet-obstructieve plaques in de coronairen hebben een jaarlijks sterftecijfer van slechts 0,63%.

Conclusie 

De prognose van patiënten met een stabiele coronaire hartziekte is gemiddeld redelijk gunstig, zeker als het gaat om patiënten met SAP in de eerste lijn. Binnen de totale groep patiënten met SAP is er een subgroep patiënten met een verhoogd risico op cardiale sterfte. Patiënten met een hoog risico (> 3% per jaar) op cardiale sterfte zullen vaker in de tweede lijn behandeld of vervolgd worden. Dit zijn vaak patiënten met uitgebreide ischemie, meerdere cardiovasculaire risicofactoren of cardiale comorbiditeit, zoals hartfalen.

De anamnese is het belangrijkste instrument bij het stellen van de syndroomdiagnose AP. De anamnese wordt betrouwbaarder naarmate de klachten gedurende een langere periode bestaan. Bij de anamnese wordt aandacht besteed aan de aard van de pijn, de relatie tot inspanning en andere verergerende of verlichtende factoren, de lokalisatie en de duur van de klachten.

Aard van de pijn 

AP veroorzaakt eerder een gevoel van beklemming op de borst dan pijn. Het is een viscerale pijn die patiënten wisselend omschrijven als een dof, drukkend, samensnoerend, wurgend, benauwd, stop in de adem of misselijk gevoel. 7 Wanneer de plaats met een handbreedte of vuist wordt aangegeven (Levine’s sign) is de kans op klinisch relevante coronaire sclerose groter dan wanneer de probleemzone wordt aangegeven met een vinger (muntgroot). In het laatste geval zal er eerder sprake zijn van pijn uitgaand van zenuwen of spieren. Scherpe, stekende of branderige pijn heeft zelden een cardiale oorsprong, maar sluit een cardiale aandoening niet geheel uit. De kans hierop is echter klein.

Relatie tot inspanning en andere factoren 

Daarnaast is de relatie met inspanning en de afname van de klachten in rust belangrijk. Ook emotionele stress of een zware maaltijd kunnen angineuze klachten veroorzaken. 10 2

Lokalisatie

De klachten zijn meestal retrosternaal gelokaliseerd. Bij ernstige hartaandoeningen is dit vrijwel steeds de lokalisatie. 10 11 De retrosternale pijn kan uitstralen, meestal naar de linkerarm of -schouder, minder vaak naar de rechterarm, hals, kaak, bovenbuik, xifoïd of tussen de schouderbladen. Uitstraling is echter niet specifiek en komt ook voor bij andere aandoeningen die pijn op de borst kunnen geven, wat van belang is voor de differentiële diagnostiek.

Duur

AP begint meestal geleidelijk en duurt enkele minuten, maximaal 15 minuten. Een langere duur, vooral in rust, impliceert ernstige ischemie, myocardinfarct of coronairspasmen. Klachten die uren tot dagen aanhouden, passen niet bij AP.

Sommige patiënten – vooral ouderen – zijn niet in staat benauwdheid van pijn op de borst te onderscheiden. Bij ouderen kan dyspneu of moeheid een uiting zijn van AP. Bij vrouwen zijn de klachten soms minder typisch dan bij mannen, maar vaak zijn de klachten bij mannen en vrouwen vergelijkbaar. 12 7

Conclusie

Bij een vermoeden van SAP besteedt de huisarts bij de anamnese aandacht aan de aard van de pijn, de relatie tot inspanning, de lokalisatie en de duur van de klachten

SAP is de meest voorkomende eerste presentatie van een coronaire hartziekte bij vrouwen. Goed onderzoek wat betreft man-vrouwverschillen is weinig voorhanden. 2 Vrouwen krijgen vaak op oudere leeftijd AP-klachten dan mannen. Er is meer overlap dan verschil tussen AP-klachten bij mannen en vrouwen. Mannen en vrouwen kunnen (identieke) klachten en symptomen verschillend naar voren brengen. Hulpverleners interpreteren AP-klachten van vrouwen soms anders dan die van mannen. 13
De testeigenschappen van de verschillende diagnostische testen zijn meestal slechter bij vrouwen dan bij mannen, terwijl de kans op complicaties tijdens of door de onderzoeken groter is bij vrouwen dan bij mannen. 2

AP wordt in de meeste gevallen veroorzaakt door ischemie als gevolg van obstructief coronairlijden op basis van atherosclerose. Andere oorzaken zijn microvasculaire atherosclerose en coronairspasmen.

Obstructief coronairlijden op basis van atherosclerose 

Belangrijke coronairsclerose wordt gedefinieerd als een stenose van meer dan 70% van ten minste 1 grote epicardiale arterie of een stenose van ten minste 50% van de linkerhoofdstam bij coronaire angiografie. 14 7
De drempel waarbij klachten ontstaan kan variëren, afhankelijk van het tijdstip en de emotionele toestand van de patiënt, als gevolg van veranderingen in de tonus van de coronairvaten. Door een toegenomen sympathicusactiviteit in de ochtend ervaren veel patiënten een lagere drempel voor angineuze klachten direct na het opstaan. Bij emoties neemt de coronaire vasoconstrictie toe en verergeren de symptomen. Blootstelling aan koude kan vooral gedurende inspanning een AP-aanval opwekken. AP ontstaat nogal eens na de maaltijd, vooral bij enige inspanning.
Bij patiënten met AP kunnen zich ook ischemische periodes voordoen zonder dat dit gepaard gaat met klachten. ‘Stille’ ischemie komt voor bij ongeveer de helft van de patiënten met AP en vaker bij patiënten met diabetes mellitus, mogelijk ten gevolge van neuropathie. 15
Episodes van ischemie, met of zonder klachten, zijn geassocieerd met een slechtere prognose, vooral indien deze episodes vaak of in toenemende mate voorkomen. Onduidelijk is of het vaststellen van stille ischemie, ontdekt door middel van ambulante elektrocardiografie, een onafhankelijk bijdrage levert aan de prognose naast de resultaten van ischemiedetectietesten (stresstesten) en de ernst en frequentie van symptomen.
Ruptuur van een plaque, waardoor zich een ACS ontwikkelt, treedt meestal niet op bij stabiele (obstructieve) plaques, maar bij kleinere kwetsbare plaques die bij angiografie geen belangrijke obstructie bleken te geven.
Geneesmiddelen die effectief zijn ter preventie van periodes van symptomatische ischemie (bètablokkers, calciumantagonisten, nitraten) verminderen ook het aantal episodes van stille ischemie. 

Microvasculaire atherosclerose

Er is sprake van een vermoeden van microvasculaire AP bij patiënten met typische angineuze klachten bij wie aanwijzingen voor myocardischemie worden gevonden op het ecg en/of bij ischemiedetectietesten (stresstesten), maar coronaire angiografie geen belangrijke obstructies in de epicardiale coronairen worden gevonden.
Angineuze klachten bij patiënten met microvasculaire ziekte zijn inspanningsgerelateerd en verschillen daarin van vasospastische AP, waarbij de klachten vaak ontstaan in rust.
Coronaire microvasculaire ziekte wordt vaker gezien bij patiënten met arteriële hypertensie, diabetes of patiënten met hart- en vaatziekten (HVZ) in de familie.
Epidemiologische gegevens over de frequentie van microvasculaire AP ontbreken. Harde cijfers over de prognose van deze patiënten kunnen niet worden gegeven.
Behandeling van deze patiënten richt zich voornamelijk op het behandelen van de cardiovasculaire risicofactoren.
Symptomatische behandeling is empirisch en wetenschappelijk onvoldoende onderbouwd. Het effect van de verschillende medicamenteuze opties blijkt zeer variabel. In de praktijk wordt vaak het bekende medicamenteuze stappenplan voor SAP gevolgd, wat in de paragraaf medicamenteuze behandeling van deze standaard wordt beschreven. Bij vrouwen is er relatief vaker dan bij mannen sprake van microvasculaire coronairsclerose in plaats van één belangrijke stenose in een van de epicardiale vaten.
Ook spasmen van de coronairarteriën kunnen angineuze klachten geven. 2 12 AP op basis van spasmen is een zeldzame aandoening en de diagnose is niet zonder invasieve diagnostiek te stellen.
Coronairspasmen kunnen ook uitgelokt worden door cocaïnegebruik, amfetaminen, en mogelijk door triptanen. 16 Ook van tamsulosine, bupropion en capecitabine zijn casuïstisch angineuze klachten beschreven. 17 18
Concrete data over hoe vaak SAP wordt veroorzaakt door vasospasmen of microvasculair lijden, ontbreken. 2

Cardiovasculaire risicofactoren beïnvloeden de prognose van patiënten met SAP door het bevorderen van atherosclerotische ziekteprocessen. Een passende behandeling kan deze progressie remmen. 2 19

AP veroorzaakt door anemie of hyperthyreoïdie is in de literatuur casuïstisch beschreven, zie hiervoor de LESA Rationeel aanvragen van laboratoriumdiagnostiek.

Veel onderzoeken naar de waarde van het ecg voor het stellen van de diagnose AP zijn verricht bij tweedelijnspopulaties of bij patiëntengroepen waarbij een deel van de patiënten mogelijk leed aan IAP.
Het rust-ecg is normaal bij ten minste 50% van de patiënten met SAP. 28 Een normaal ecg sluit een ernstige coronaire hartziekte niet uit. 29 2 30 De negatief voorspellende waarde is laag en voegt weinig toe aan de anamnese.
Hoewel de toegevoegde waarde van een rust-ecg voor de diagnose AP beperkt is, kunnen er redenen zijn om bij een vermoeden van AP wel een rust-ecg te maken.
Het rust-ecg kan verschillende afwijkingen laten zien, zoals linkerventrikelhypertrofie, een oud myocardinfarct, ST-T-afwijkingen passend bij ischemie, een bundeltakblok of ritme- en geleidingsstoornissen. Indien een van de eerste drie afwijkingen aanwezig is, ondersteunt dit de diagnose coronairsclerose. 14 31 2 De overige afwijkingen kunnen weliswaar bij AP voorkomen, maar hebben vaak andere cardiale oorzaken. Deze afwijkingen zijn met name in de tweede lijn van belang, omdat ze de beoordeelbaarheid van het ecg en de veranderingen erin bij een inspanningstest ongunstig beïnvloeden.
Ook kan het rust-ecg informatie geven over de prognose. Uitgebreide Q-golven, passend bij een oud myocardinfarct, kunnen wijzen op verminderde linkerventrikelfunctie, wat gepaard gaat met een slechtere prognose. 14 2 De prognose van patiënten met SAP met een normaal rust-ecg is meestal goed.

Conclusie

De betekenis voor het stellen van de diagnose AP is gering. Een normaal ecg sluit een ernstige coronaire hartziekte niet uit. Een afwijkend ecg kan soms de diagnose coronairsclerose ondersteunen.

Binnen de werkgroep is consensus dat patiënten met klachten passend bij atypische en typische AP een onzekere kans hebben op cardiale ischemie als gevolg van obstructief vaatlijden. Bij deze patiënten is aanvullende diagnostiek nodig om meer zekerheid te verkrijgen.
Het inspannings-ecg (i-ecg) is een veelgebruikte test bij patiënten met de syndroomdiagnose AP. De test wordt in de eerste lijn vooral ingezet voor opsporing van inspanningsgebonden ischemie. In de tweede lijn wordt het i-ecg vooral ingezet om inzicht te krijgen op de fysieke belastbaarheid van een patiënt na een event of ingreep.
Het i-ecg geeft informatie over het optreden van klachten, de inspanningstolerantie, de bloeddruk en hartfrequentie tijdens de test en over de snelheid waarmee bloeddruk en hartfrequentie normaliseren nadat gestopt wordt met de test. Een slechte inspanningstolerantie of afwijkend verloop van bloeddruk en pols kunnen wijzen op ernstigere pathologie.
De ESC-richtlijn beschrijft bij het i-ecg een sensitiviteit van 45-50% en een specificiteit van 85-90%. 2

Conclusie

Het i-ecg heeft matige testeigenschappen voor het vaststellen van obstructief coronairlijden; in de meerderheid van de gevallen is het niet mogelijk om coronair lijden uit te sluiten (of aan te tonen) met een i-ecg.

Overwegingen

• Het i-ecg is een onderzoek met een laag risico. Myocardinfarct en overlijden treden op bij ongeveer 1 per 2500 gevallen. 32 29
• Het i-ecg kan een indruk geven van de conditie/fitheid van de patiënt, hartritmestoornissen opsporen en kan eveneens waardevolle prognostische informatie opleveren.
• Er zijn andere diagnostische testen beschikbaar met betere testeigenschappen voor het diagnosticeren van coronair lijden.
• De NICE- én de ESC-richtlijn bevelen het i-ecg niet aan bij de diagnostiek van SAP.

Seksuele activiteit is wat betreft inspanning vergelijkbaar met tuinieren, stevig wandelen, een bed opmaken of schrobben. 33 34 Eventueel kan voor het vrijen een nitraat sublinguaal worden genomen. De kans dat de patiënt tijdens het vrijen een hartinfarct krijgt, is overigens erg klein. 35
Mannen en vrouwen met AP kunnen last hebben van respectievelijk erectiele disfunctie en verminderde lubricatie ten gevolge van lokaal atherosclerotisch vaatlijden, en mogelijk ten gevolge van medicatie.

Er zijn sterke aanwijzingen dat inactiviteit een afzonderlijke risicofactor is voor coronaire hartziekten. 19 Het RIVM schat op basis van gegevens over cohorten dat 16% van het aantal nieuwe gevallen van coronaire hartziekten verklaard wordt door lichamelijke inactiviteit. 36
Er is consensus dat een activiteitenprogramma een gunstige invloed heeft op het inspanningsvermogen en op het voorkomen van coronaire events bij patiënten met coronaire hartziekten. 2 Training verlaagt de hartfrequentie en de bloeddruk, waardoor de zuurstofvraag van het myocard bij belasting relatief afneemt. 37 Ook bevordert inspanning het vermogen tot vasodilatatie van de coronaire vaten. 38 Voor een inspanningsadvies pleit ook dat dit het functioneren van het hart- en vaatstelsel in zijn algemeenheid ten goede komt.
Wel kunnen patiënten met AP plotselinge stevige inspanning na een lange periode van rust, direct na de maaltijd, of in koud weer beter vermijden (denk aan piekbelasting bij sporten of krachttraining).

Er is consensus binnen de werkgroep en internationaal dat snelwerkende nitraten effectief zijn ter verlichting van de klachten bij AP. 39 Voor de aanvalsbehandeling worden in Nederland nitroglycerinespray en isosorbidedinitraattabletten toegepast. Omdat de werking van nitroglycerinespray iets sneller intreedt, is dit het middel van eerste keuze. Als de patiënt weinig aanvallen heeft, gaat een lichte voorkeur uit naar isosorbidedinitraat vanwege de langere houdbaarheid.
Bijwerkingen van nitraten als gevolg van vaatverwijding: een tintelend gevoel onder de tong, hoofdpijn en een rood gezicht en verder duizeligheid, hypotensie en hartkloppingen.
Interacties: PDE-5-remmers versterken het hypotensief vermogen van nitraten. Dit heeft mogelijk bij enkele patiënten tot de dood geleid. Het gelijktijdig (binnen 24 uur) gebruik van PDE-5-remmers door patiënten die nitraten gebruiken wordt om die reden ontraden. Het interval waarbinnen gelijktijdig gebruik van een PDE-5-remmer en een nitraat wordt ontraden is afhankelijk van welke PDE-5-remmer wordt gebruikt. Men beveelt een interval aan van ten minste 12 uur na gebruik van avanafil, 24 uur na sildenafil of vardenafil, 48 uur na tadalafil, en ten minste 24 uur na gebruik van een nitraat. 18

De aanbeveling om met onderhoudsbehandeling te starten bij meer dan twee aanvallen AP per week berust op consensus binnen de werkgroep.

Achtergrond

Als monotherapie met bètablokkers of calciumantagonisten de symptomen van SAP niet voldoende onder controle houdt, is mogelijk een volgende stap: combinatietherapie met bètablokkers en calciumantagonisten.

Uitgangsvraag

Is combinatietherapie van bètablokker en calciumantagonist aan te bevelen bij de behandeling van SAP, als deze klachten met monotherapie niet voldoende gecontroleerd kunnen worden? Zie voor de PICO tabel 10.

Methoden

Voor het beantwoorden van deze vraag is gebruikgemaakt van de clinical evidence review bij de NICE-richtlijn Stable angina: management. 39
De NHG-werkgroep heeft de resultaten en conclusies uit de NICE-review besproken en heeft een aanbeveling geformuleerd.

Resultaten

Beschrijving onderzoeken

NICE heeft voor de richtlijn Stable angina 39 een literatuuronderzoek gedaan naar medicatie voor AP. Hierbij is gezocht tot 22 oktober 2010. In dit literatuuronderzoek is onder andere de vergelijking tussen bètablokker en calciumantagonist (combinatietherapie) en bètablokker (monotherapie) of calciumantagonist (monotherapie) opgenomen. Er werden 6 RCT’s ingesloten die calciumantagonist (monotherapie) of bètablokker (monotherapie) vergeleken met calciumantagonist en bètablokker gecombineerd.
In 2012 en 2015 heeft NICE de zoekactie opnieuw uitgevoerd om te controleren of er nieuwe onderzoeken zijn gepubliceerd. Er werden geen nieuwe onderzoeken gevonden. 39 Daarom gaan we uit van de oorspronkelijke resultaten. (zie tabel 11 en tabel 12)

Conclusie

• Bètablokker vergeleken met combinatie bètablokker en calciumantagonist: het is onzeker of er verschillen zijn tussen de groepen in wekelijkse episodes van AP, inspanningsduur en cardiale sterfte. Er lijken meer niet-fatale myocardinfarcten en minder bijwerkingen op te treden in de groep die alleen bètablokkers kreeg, vergeleken met de groep die zowel bètablokkers als calciumantagonisten kreeg. De uitkomstmaat ‘totale sterfte’ is niet onderzocht.
• Calciumantagonist vergeleken met combinatie bètablokker en calciumantagonist: het is onzeker of er verschillen zijn tussen de groepen in wekelijkse episodes van AP, inspanningsduur, cardiale sterfte en bijwerkingen. Er lijken meer niet-fatale myocardinfarcten op te treden in de groep die alleen calciumantagonisten kreeg, vergeleken met de groep die zowel bètablokker als calciumantagonist kreeg. De uitkomstmaat ‘totale sterfte’ is niet onderzocht.

Van bewijs naar aanbeveling

Voor- en nadelen

Het is onzeker of er verschillen zijn tussen monotherapie (bètablokker of calciumantagonist) en combinatietherapie in wekelijkse episodes van AP, inspanningsduur en cardiale sterfte. Mogelijk treden er meer niet-fatale myocardinfarcten op bij mono- dan bij combinatietherapie.

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van bewijs varieerde van laag tot zeer laag. Er werd afgewaardeerd voor risico op vertekening (de randomisatieprocedure is niet goed te achterhalen; in één RCT is geen ‘intention to treat’-analyse toegepast) en (in sommige gevallen zeer ernstige) onnauwkeurigheid van de resultaten door kleine patiëntenaantallen en zeer brede betrouwbaarheidsintervallen. Daarnaast werd er in sommige gevallen afgewaardeerd voor heterogeniteit in de onderzoeksresultaten.

Waarden en voorkeuren van patiënten

De meeste patiënten met klachten die zo ernstig zijn dat één middel (een bètablokker of een calciumantagonist) niet voldoende effectief is, hebben over het algemeen weinig moeite met behandeling met twee middelen. Dit zal wat betreft gebruikersgemak en therapietrouw niet veel problemen opleveren, al zal dit afhangen van de bijwerkingen die de patiënt ervaart versus de effectiviteit van de middelen. Een deel van de patiënten zal voorkeur hebben om eerst de andere optie als monotherapie te proberen.

Kosten

Beide groepen middelen zijn generiek verkrijgbaar en niet duur.

Haalbaarheid en aanvaardbaarheid

Geen bijzonderheden. Indien een bètablokker wordt gecombineerd met een calciumantagonist gaat de voorkeur uit naar een calciumantagonist van het langwerkende dihydropyridine-type, omdat bij gelijktijdig gebruik van een bètablokker met diltiazem of verapamil sinusbradycardie, een AV-blok en hartfalen kunnen ontstaan. Een gunstig bijeffect is dat de reflectoire verhoging van de hartfrequentie door de sterke perifere vasodilatatie ten gevolge van dihydropyridines door de bètablokkers wordt onderdrukt.

Rationale

Hoewel er geen overtuigend bewijs is van een toegenomen effectiviteit van twee middelen ten opzichte van één middel, is te overwegen een tweede middel (bètablokker of calciumantagonist van het dihydropyridine-type) toe te voegen als de klachten met één middel niet voldoende onder controle zijn.

Achtergrond

Als monotherapie met bètablokker of calciumantagonist de symptomen van SAP niet voldoende onder controle houdt, is mogelijk een volgende stap: combinatietherapie met een langwerkend nitraat gecombineerd met bètablokker of calciumantagonist.

Uitgangsvraag

Is combinatietherapie met een langwerkend nitraat, toegevoegd aan bètablokker of calciumantagonist, aan te bevelen bij de behandeling van SAP, als deze klachten met monotherapie niet voldoende gecontroleerd kunnen worden? Zie voor de PICO tabel 13.

Methoden

Voor het beantwoorden van deze vraag heeft de werkgroep gebruikgemaakt van de clinical evidence review bij de NICE-richtlijn Stable angina: management. 39
De NHG-werkgroep heeft de resultaten en conclusies uit de NICE-review besproken en heeft een aanbeveling geformuleerd.

Resultaten

Beschrijving onderzoeken

NICE heeft voor de richtlijn Stable angina 39 een literatuuronderzoek gedaan naar medicatie voor AP. Hierbij is gezocht tot 22 oktober 2010. In dit literatuuronderzoek is onder andere de vergelijking tussen nitraat gecombineerd met bètablokker of calciumantagonist en bètablokker gecombineerd met calciumantagonist opgenomen. Er werden 2 RCT’s ingesloten die een langwerkend nitraat en bètablokker (combinatietherapie) vergeleken met calciumantagonist en bètablokker (combinatietherapie). Eén van deze onderzoeken presenteerde de gegevens echter alleen grafisch en kon daarom niet in de meta-analyse opgenomen worden. Het andere onderzoek was een RCT van 12 weken, waarin 92 patiënten werden gerandomiseerd naar een langwerkend nitraat (isosorbide mononitraat) of een calciumantagonist (felodipine) toegevoegd aan een bètablokker.
In 2012 en 2015 heeft NICE de zoekactie opnieuw uitgevoerd om te controleren of er nieuwe onderzoeken zijn gepubliceerd. Er werd een systematische review gevonden, waarvan de resultaten de aanbeveling niet zouden beïnvloeden. 39 Daarnaast werd een RCT gevonden naar het langwerkende nitraat pentaerithrityl tetranitrate (PETN). Dit is in Nederland echter niet verkrijgbaar. Daarom gaan we uit van de oorspronkelijke resultaten. (zie tabel 14)
Er werd geen onderzoek gevonden waarin combinatietherapie van een calciumantagonist plus een langwerkend nitraat werd vergeleken met combinatietherapie van een calciumantagonist plus een bètablokker.

Conclusie

Bètablokker plus langwerkende nitraat vergeleken met bètablokker plus calciumantagonist:

• Mogelijk is er geen verschil in inspanningsduur tussen de groepen.
• Mogelijk treden er meer bijwerkingen op in de groep die bètablokker plus een langwerkend nitraat kregen dan in de groep die bètablokker plus calciumantagonist kregen.
• De uitkomstmaten ‘wekelijkse angina-episodes’, ‘totale sterfte’, ‘cardiale sterfte’ en ‘niet-fataal myocardinfarct’ zijn niet onderzocht.

Van bewijs naar aanbeveling

Voor- en nadelen

Toevoegen van een langwerkend nitraat (isosorbide mononitraat) of een calciumantagonist (felodipine) aan een bètablokker heeft mogelijk eenzelfde effect op inspanningsduur (kortetermijneffect). Effecten op episodes van AP of harde uitkomstmaten zoals sterfte en myocardinfarct zijn niet onderzocht. Mogelijk traden er iets meer bijwerkingen op in de groep die een bètablokker plus nitraat kreeg dan in de groep die een bètablokker plus calciumantagonist kreeg.
Het nadeel van langwerkende nitraten is dat er geen 24-uursprofylaxe mee bereikt kan worden vanwege het ontstaan van nitraattolerantie.

Kwaliteit van bewijs

De kwaliteit van bewijs was laag. Er werd afgewaardeerd voor risico op vertekening (de randomisatieprocedure is niet goed te achterhalen) en onnauwkeurigheid van de resultaten door kleine patiëntenaantallen.

Waarden en voorkeuren van patiënten

De meeste patiënten met klachten die zo ernstig zijn dat één middel (een bètablokker of calciumantagonist) niet voldoende effectief is, hebben over het algemeen weinig moeite met behandeling met twee middelen. Dit zal wat betreft gebruikersgemak en therapietrouw niet veel problemen opleveren, al zal dit afhangen van de bijwerkingen die de patiënt ervaart en de effectiviteit van de middelen.
Een deel van de patiënten zal voorkeur hebben om eerst een langwerkend nitraat als monotherapie te proberen. Een nadeel hiervan is dat er geen 24-uursprofylaxe mee bereikt kan worden vanwege het ontstaan van nitraattolerantie. Om dit te voorkomen dient een nitraatvrij interval van 8-12 uur, bij voorkeur ’s nachts, in acht te worden genomen.

Kosten

Bètablokkers, calciumantagonisten en langwerkende nitraten zijn generiek verkrijgbaar en niet duur.

Haalbaarheid en aanvaardbaarheid

Geen bijzonderheden.

Rationale

Er is internationaal consensus dat ook een langwerkend nitraat (naast bètablokker en calciumantagonist) effectief is in het verminderen van de klachten van AP. Het nadeel van langwerkende nitraten is dat er geen 24-uursprofylaxe mee bereikt kan worden vanwege het ontstaan van nitraattolerantie, maar bij intolerantie voor zowel bètablokkers als calciumantagonisten vormt monotherapie met langwerkende nitraten een acceptabel alternatief.
De effectiviteit van een calciumantagonist toegevoegd aan een bètablokker is mogelijk gelijk aan die van een langwerkend nitraat toegevoegd aan een bètablokker. Het is aannemelijk dat ditzelfde geldt voor een langwerkend nitraat versus een bètablokker, toegevoegd aan een calciumantagonist. Als de klachten met één middel (bètablokker of calciumantagonist) niet voldoende onder controle zijn en er zijn contra-indicaties voor het andere middel (calciumantagonist of bètablokker) of de patiënt verdraagt het andere middel niet, dan is het toevoegen van een langwerkend nitraat een voor de hand liggende optie.

In een meta-analyse werden in een subgroep patiënten met SAP (n = 2920 uit 7 trials) trombocytenaggregatieremmers (75-325 mg/dag) vergeleken met placebo. 44 De relatieve risicoreductie voor een vasculaire gebeurtenis (myocardinfarct, CVA of overlijden) was 33% (standard error (SE) 9%). Bij de subgroep patiënten met IAP (n = 5031 uit 12 trials) bleek de relatieve risicoreductie voor een vasculaire gebeurtenis in deze meta-analyse 46% (SE 7%). De absolute risicoreductie voor hoogrisicopatiënten, onder wie degenen met stabiele en instabiele AP, die gedurende 22 maanden behandeld werden met een trombocytenaggregatieremmer, is in deze meta-analyse 22 (SE 3) per 1000 patiënten (NNT 45 voor 22 maanden behandeling). 44

In Nederland is acetylsalicylzuur de trombocytenaggregatieremmer van eerste keus bij SAP. Clopidogrel kan worden gebruikt als er een allergie bestaat voor acetylsalicylzuur. 19

Farmacogenetisch onderzoek bij starten clopidogrel

• Clopidogrel heeft pas een farmacologisch effect na omzetting van onder andere het cytochroom-P450-enzym (CYP) 2C19. Van de Nederlandse Kaukasiërs heeft ongeveer 25% een variant van CYP2C19 (intermediaire of trage metaboliseerder) die leidt tot een tragere omzetting en vorming van minder actieve metaboliet. 18 Dit kan leiden tot een verminderde remming van de plaatsjesaggregatie en een grotere kans op trombotische complicaties. Farmacogenetisch onderzoek van CYP2C19 is mogelijk (zie voor aanvraag en vergoeding het NHG-Standpunt Farmacogenetisch onderzoek in de huisartsenpraktijk).
• Clopidogrel wordt als secundaire preventie meestal in de tweede lijn gestart door de neuroloog of cardioloog. De European Society of Cardiology (ESC) concludeert in de ESC/EACTS guidelines on myocardial revascularization en de ESC guideline on chronic coronary syndromes dat een wisselende omzetting in actieve metaboliet kan leiden tot verminderde effectiviteit bij sommige patiënten, maar raadt standaard farmacogenetisch testen niet aan, omdat geen enkel gerandomiseerd onderzoek enig klinisch voordeel heeft aangetoond. 45 2 De werkgroep Farmacogenetica van de KNMP adviseert dat het essentieel is om patiënten die een percutane coronaire interventie met stentplaatsing, TIA of herseninfarct hebben gehad en die starten met clopidogrel, vooraf te genotyperen. 18 46
• In afwachting van een eenduidig landelijk advies over farmacogenetisch onderzoek bij gebruik van clopidogrel, volgt de werkgroep het beleid van de cardiologen in de tweede lijn op dit vlak. Zij doen geen routinematig onderzoek naar CYP2C19 bij patienten met stabiele angina pectoris die starten met clopidogrel.

• Bij patiënten met klachten die passen bij atypische of typische AP is er sprake van diagnostische onzekerheid (zie Predictiemodel). Betrouwbare aanvullende diagnostiek is niet beschikbaar in de eerste lijn (zie Inspannings-ecg en Diagnostiek coronaire hartziekte) en daarom lijkt een verwijzing naar de cardioloog voor aanvullende diagnostiek voor deze groep patiënten passend, tenzij er een beperkte levensverwachting is, de kwaliteit van leven laag is, bijvoorbeeld door comorbiditeit, of de patiënt hier niets voor voelt.
• Een extra reden om de groep patiënten met klachten die passen bij atypische of typische AP te verwijzen is dat de cardioloog op basis van aanvullend onderzoek een betere inschatting kan maken of deze patiënt behoort tot een groep patiënten met een verhoogd risico op cardiale sterfte (> 3% per jaar) (zie Prognose en Revascularisatie).
• Met name dit laatstgenoemde punt is een argument om ook patiënten bij wie er weinig diagnostische onzekerheid is over de diagnose SAP, dus patiënten met een hoog risico op obstructief coronairlijden, eveneens naar de cardioloog te verwijzen.
• Dit verwijsbeleid sluit goed aan bij de werkwijze van de Nederlandse huisarts en sluit ook aan bij de diagnostische aanbevelingen van de ESC-richtlijn, die cardiologen in Nederland volgen.
• Bij AP-klachten die snel progressief zijn (toename in ernst, duur of frequentie) of AP-klachten die ontstaan binnen twee weken na een acuut myocardinfarct of coronaire interventie (CABG of PCI) kan er sprake zijn van IAP. Bij deze groep patiënten bestaat er meestal niet direct een spoedeisende situatie (A1), maar is overleg met een cardioloog over de snelheid van verwijzen wel degelijk gewenst.
• Binnen de werkgroep bestaat consensus dat het niet zinvol is om patiënten met aspecifieke thoracale klachten routinematig naar de cardioloog te verwijzen. Deze patiënten hebben een lage kans dat de klachten veroorzaakt worden door cardiale ischemie door obstructief coronair lijden. Bij de groep met aspecifieke thoracale klachten is aanvullende diagnostiek door de cardioloog niet nodig, tenzij er aanwijzingen zijn die op een andere cardiale aandoening wijzen, zoals een cardiale souffle of symptomen van hartfalen.
• Voor het te voeren beleid bij patiënten met aspecifieke thoracale klachten, waar wel sprake is van een hoog cardiovasculair risico, wordt verwezen naar de NHG-Standaard CVRM. 19

Het aantonen dan wel uitsluiten van de diagnose SAP door coronairsclerose kan complex zijn. Dit heeft onder andere te maken met de testeigenschappen van de beschikbare testen, en het gebruik van een minder goede referentietest (in plaats van coronaire angiografie) met lagere afkapwaarden.
In de eerste lijn is bij behoefte aan aanvullende diagnostiek alleen het i-ecg beschikbaar, dat matige testeigenschappen heeft. Naast het i-ecg kunnen diverse andere testen worden ingezet voor de diagnostiek van coronaire hartziekten. Deze zijn in Nederland vrijwel alleen toegankelijk in de tweede lijn.
De ESC-richtlijn geeft een overzicht van de testeigenschappen van de testen die regelmatig gebruikt worden om coronairsclerose aan te tonen. (zie tabel 18)

In tabel 19 worden de positief en negatief voorspellende waarden van een i-ecg en een coronaire CT-angiografie met elkaar vergeleken bij verschillende voorafkansen van obstructief coronairlijden. In dit rekenvoorbeeld zijn de sensitiviteit en specificiteit artificieel gelijk gehouden op 47,5% en 87,5% voor het i-ecg en op 95,6% en 81,5% voor de coronaire CT-angiografie (de gemiddelde waarde volgens de ESC-richtlijn), omdat de werkelijke prevalenties in de eerste lijn en de daarbij behorende sensitiviteiten en specificiteiten niet bekend zijn.
Hieruit blijkt dat beide testen matig geschikt zijn om een coronairsclerose aan te tonen; vooral bij lagere voorafkansen schieten beide testen tekort (lage positief voorspellende waarden). Het i-ecg is daarnaast niet geschikt om een coronairsclerose uit te sluiten, terwijl de coronaire CT-angiografie daarvoor wel geschikt is (hoge negatief voorspellende waarden, vooral bij lage tot gemiddelde voorafkansen).

Bij persisterende diagnostische onzekerheid is de keuze voor vervolgonderzoek afhankelijk van de kans op coronairsclerose en het eventuele vervolgbeleid. In de tweede lijn wordt doorgaans bij patiënten met een laag vermoeden van coronairsclerose een coronaire CT-angiografie gedaan. Bij een intermediair tot hoog vermoeden van een belangrijke obstructie (van een hoofdstam of meertakslijden) en het voornemen tot een revascularisatie zal men veelal eerst een zogenaamde ischemietest doen om de ernst (grootte van het ischemisch gebied) en lokalisatie van de ischemie vast te stellen. Hierbij maakt ieder centrum, afhankelijk van de eigen expertise en de beschikbare testen, een keuze. Bij ernstige klachten of hoge verdenking op coronairsclerose wordt geregeld direct een (invasief) coronairangiogram gemaakt met direct de mogelijkheid tot een interventie. 2
Overige overwegingen: de kosten van een coronaire CT-angiografie liggen vrij dicht in de buurt van de kosten van een i-ecg. Bij het vervaardigen van een coronaire CT-angiografie is er wel sprake van een stralingsbelasting voor de patiënt, maar de stralingsbelasting is door betere technieken tegenwoordig beperkt.
De NVVC ontwikkelt samen met de Nederlandse Vereniging voor Radiologie een kwaliteitsdocument voor de diagnostiek van coronaire hartziekten in de tweede lijn.

Conclusies

• De diagnostiek van SAP door coronairsclerose is complex.
• Er zijn diverse testen beschikbaar (zowel anatomische als functionele testen) voor de diagnostiek van SAP door coronairsclerose.
• De keuze voor de test(en) wordt bepaald door de (vooraf)kans op belangrijke coronairsclerose in combinatie met de expertise/beschikbaarheid van de test in de tweede lijn.
• Een i-ecg is onvoldoende geschikt om een belangrijke coronairsclerose met zekerheid aan te tonen of uit te sluiten.
• Bij een lage tot gemiddelde voorafkans op belangrijke coronairsclerose lijkt de coronaire CT-angiografie een geschikte eerste screeningstest.

CABG heeft, vergeleken met medicamenteuze behandeling, bij patiënten met AP en een verminderde linkerventrikelejectiefractie mogelijk een gunstig effect op de klachten en overleving. 14 De mate van disfunctie van de linkerventrikel, de anatomie van de coronairarteriën, diabetes mellitus of nierinsufficiëntie, de voorkeuren van de patiënt en klinische beoordeling door de cardioloog bepalen mede of er een indicatie bestaat voor CABG. Om die reden worden deze patiënten verwezen naar de cardioloog.

Er werd een goede meta-analyse gevonden uit 2011: de NICE richtlijn Stable angina (2011), waarin de resultaten staan beschreven van literatuuronderzoek naar de effectiviteit van hartrevalidatie bij patiënten met SAP. 39 Gezocht werd naar de volgende interventies: oefentherapie, educatie, intensief leefstijlprogramma, yoga, een revalidatieprogramma onder leiding van een verpleegkundige, een AP managementprogramma en een gestructureerde aanpak (plan). De uitkomstmaten omvatten uitkomsten over verbetering van AP-klachten, cardiovasculaire uitkomsten en kwaliteit van leven.
Er werden weinig (in totaal 16) relevante onderzoeken gevonden en de kwaliteit van het bewijs was laag. Er is geen bewijs gevonden voor de effectiviteit van hartrevalidatie bij patiënten met SAP ten aanzien van morbiditeit (verbetering van de angineuze klachten, cardiovasculaire uitkomsten), mortaliteit en kwaliteit van leven. 
Na de NICE richtlijn Stable angina in 2011 is er in 2018 een cochranereview verschenen naar het effect van op oefentherapie gebaseerde hartrevalidatie in vergelijking met gebruikelijke zorg (zonder inspanning, training of advies) bij patiënten met SAP (7 onderzoeken, n = 581, merendeel mannen van 50-66 jaar). 
Gegevens van lage kwaliteit wezen erop dat op oefentherapie gebaseerde hartrevalidatie kon resulteren in een kleine toename van de inspanningscapaciteit in vergelijking met de gebruikelijke zorg. Over de effecten op mortaliteit, morbiditeit of kwaliteit van leven kon geen uitspraak worden gedaan. 47

Conclusie

Er is geen bewijs gevonden voor de effectiviteit van hartrevalidatie bij patiënten met SAP op morbiditeit, mortaliteit en kwaliteit van leven.
Wel is er consensus dat de huisarts aandacht moet besteden aan de behoefte van de patiënt op het gebied van leefstijl (bewegen, roken voeding, afvallen) en dat psychologische hulp indien nodig aangeboden moet worden. Zie ook de NHG-Standaard CVRM, de Richtlijn Hartrevalidatie van de NVVC en het rapport Stress en hart- en vaatziekten van de Hart &Vaatgroep en de Hartstichting. 19 48 49