WO2022222963A1 - 含咪唑稠环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

含咪唑稠环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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WO2022222963A1
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沈光远
刘鹏
李曼华
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王国成
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黄悦
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Definitions

  • the invention belongs to the field of pharmaceutical synthesis, and in particular relates to imidazole-containing fused ring derivatives represented by general formula (I), a preparation method thereof, and uses of a pharmaceutical composition containing the derivatives as therapeutic agents, and use thereof as selective NK Use of -3 receptor (NK-3R) antagonists for the treatment and/or prevention of a broad range of CNS and peripheral diseases.
  • general formula (I) imidazole-containing fused ring derivatives represented by general formula (I)
  • a preparation method thereof and uses of a pharmaceutical composition containing the derivatives as therapeutic agents, and use thereof as selective NK Use of -3 receptor (NK-3R) antagonists for the treatment and/or prevention of a broad range of CNS and peripheral diseases.
  • NK-3R -3 receptor
  • Tachykinin receptors are targets of a family of structurally related peptides collectively named "tachykinins” that include substance P (SP), neurokinin A (NKA), and neurokinin B (NKB). Tachykinins are synthesized in the central nervous system (CNS) and peripheral tissues, where they exert a variety of biological activities. There are currently three known tachykinin receptors, named neurokinin-1 (NK-1) receptor, neurokinin-2 (NK-2) receptor, and neurokinin-3 (NK-3) receptor ) receptors. Tachykinin receptors belong to the rhodopsin-like seven-transmembrane G protein-coupled receptors.
  • NK-1 receptors, NK-2 receptors and NK-3 receptors have been identified in different species. NK-1 receptors and NK-2 receptors are expressed in various peripheral tissues and NK-1 receptors are also expressed in the CNS, while NK-3 receptors are mainly expressed in the CNS.
  • Neurokinin receptors mediate a variety of biological effects stimulated by tachykinins, including the transmission of excitatory neuronal signals (eg, pain) in the CNS and the periphery, modulation of smooth muscle contractile activity, modulation of immune and inflammatory responses, via dilation peripheral vasculature to induce hypotensive effects and stimulate secretion from endocrine and exocrine glands.
  • excitatory neuronal signals eg, pain
  • modulation of smooth muscle contractile activity eg, modulation of smooth muscle contractile activity
  • modulation of immune and inflammatory responses via dilation peripheral vasculature to induce hypotensive effects and stimulate secretion from endocrine and exocrine glands.
  • the NK-3 receptor is encoded by the TACR3 gene and is involved in the regulation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. Both TACR3 knockout or mutant mice showed abnormal reproductive organ development, low sex hormone levels, and severely reduced reproductive capacity. Carrying a mutation in the TACR3 gene can cause abnormal gonadotropin release in patients, resulting in sexual immaturity and infertility in patients, and a considerable part of familial hypogonadism is caused by mutations in the TACR3 gene.
  • Kisspeptin/neurokinin B/dynorphin (KNDy) neurons are involved in the gonadotropin-releasing hormone (GnRH) signaling pathway, and promote the production of estrogen through the GnRH neuron-pituitary-sex organ pathway, and this signaling pathway It is regulated by a negative feedback mechanism to keep the hormone levels in the body within a certain reasonable range.
  • KNDy neurons are also related to the thermoregulatory signaling pathway, by releasing NKB ligands, binding to NK-3 receptors on the median preoptic nucleus, regulating body temperature by inhibiting shaking and vasoconstriction, promoting sweating and vasodilation within a certain range.
  • NK-3 receptors are expressed in regions including the medial prefrontal cortex, hippocampus, thalamus, and amygdala. Furthermore, NK-3 receptors are expressed on dopaminergic neurons. Activation of NK-3 receptors has been shown to modulate the release of dopamine, acetylcholine, and serotonin, suggesting the therapeutic utility of NK-3 receptor modulators in the treatment of a variety of conditions, including psychotic disorders, anxiety disorders, depression schizophrenia, as well as obesity, pain or inflammation.
  • the present invention provides a NK-3R antagonist with a novel structure, and found that it has such a structure
  • the compounds have good activity and can effectively treat a series of CNS and peripheral diseases.
  • the present invention provides a compound represented by formula (I), its stereoisomers, tautomers, isotopic labels, nitrogen oxides, solvates, polymorphs, and pharmaceutically acceptable salts or prodrugs,
  • ring A is a heterocyclic group containing at least two N atoms; n is an integer of 1-5;
  • R 1 is selected from H, halogen, -CN, -NO 2 , -OR 11 , -CO-R 12 , -CS-R 12 , -COO-R 13 , -O-CO-R 14 , -NR 15 R 16 , -CONR 17 R 18 , -NR 19 CO-R 20 , -S(O) a -R 21 , -S(O) a NR 22 R 23 , -NR 24 S(O) a -R 25 , -SR 26 , or unsubstituted or optionally substituted by one or more R a of the following groups: alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;
  • R 2 is selected from halogen, -CN, -NO 2 , -OR 11 , -CO-R 12 , -CS-R 12 , COO-R 13 , -O-CO-R 14 , -NR 15 R 16 , -CONR 17 R 18 , -NR 19 CO-R 20 , -S(O) a -R 21 , -S(O) a NR 22 R 23 , -NR 24 S(O) a -R 25 , -SR 26 , or The following groups, unsubstituted or optionally substituted with one or more R a : alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;
  • R a is the same or different and independently selected from H, D (deuterium), oxo, thio, halogen, -CN, -NO 2 , -OR 11 , -CO-R 12 , -CS-R 12 , - COO-R 13 , -O-CO-R 14 , -NR 15 R 16 , -CONR 17 R 18 , -NR 19 CO-R 20 , -S(O) a -R 21 , -S(O) a NR 22 R 23 , -NR 24 S(O) a -R 25 , -SR 26 , or the following groups unsubstituted or optionally substituted with one or more R c : alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkane base, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;
  • R 3 is the same or different and independently selected from H, oxo, thio, halogen, -CN, -NO 2 , -OR 31 , -CO-R 32 , -COO-R 33 , -OCO-R 34 , -NR 35 R 36 , -CONR 37 R 38 , -NR 39 CO-R 40 , -S(O) a -R 41 , -S(O) a NR 42 R 43 , -NR 44 S(O) a - R 45 , -SR 46 , the following groups unsubstituted or optionally substituted by one or more R d : alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;
  • R' is selected from H, -L-Ar, -LR 10 ;
  • R 10 is alkyl, alkenyl, alkynyl;
  • L is absent or selected from -( CH2 ) m -CO-, -(CH2) m -CS-, -( CH2 ) m - SO2- , -( CH2 ) m -SO-, alkylene ; m is 0, 1, 2, 3;
  • Ar is aryl, heteroaryl, cycloalkyl, or heterocyclyl, which may optionally be substituted with one or more R4 ; alternatively, any two adjacent or non-adjacent R 4 are linked to form an unsubstituted or optionally substituted cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group with one or more R ;
  • R 4 is the same or different and independently selected from H, oxo, thio, halogen, -CN, -NO 2 , -OR 11 , -CO-R 12 , -CS-R 12 , -COO-R 13 , -O-CO-R 14 , -NR 15 R 16 , -CONR 17 R 18 , -NR 19 CO-R 20 , -S(O) a -R 21 , -S(O) a NR 22 R 23 , - NR 24 S(O) a -R 25 , -SR 26 , or the following groups unsubstituted or optionally substituted with one or more R b : alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, Heteroaryl, heterocyclyl;
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 , R 20 , R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 , R 26 are the same or different , independently selected from the group consisting of H, oxo, thio, halogen, -OH, unsubstituted or optionally substituted by one or more R b : alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, Aryl, heteroaryl, heterocyclic group; R 15 and R 16 , R 17 and R 18 , R 19 and R 20 , R 22 and R 23 may form a ring to form a heterocyclic group or heterocyclic group containing at least one N atom Aryl (such as a heterocyclyl or heteroaryl group containing one N atom and optionally 1-3 N, O, S); the heterocyclyl or heteroaryl group may optionally be replaced by one or
  • R b , R c are the same or different and are independently selected from H, D (deuterium), oxo, thio, halogen, -CN, -NO 2 , -OR 31 , -CO-R 32 , -COO-R 33 , -O-CO-R 34 , -NR 35 R 36 , -CONR 37 R 38 , -NR 39 CO-R 40 , -S(O) a -R 41 , -S(O) a NR 42 R 43 , -NR 44 S(O) a -R 45 , -SR 46 , or the following groups unsubstituted or optionally substituted with one or more R d : alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl base, heteroaryl, heterocyclyl;
  • R d are the same or different and independently selected from H, oxo, thio, halogen, -CN, -NO 2 , -OR 31 , -CO-R 32 , -COO-R 33 , -O-CO-R 34 , -NR 35 R 36 , -CONR 37 R 38 , -NR 39 CO-R 40 , -S(O) a -R 41 , -S(O) a NR 42 R 43 , -NR 44 S(O) a -R 45 , -SR 46 , alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl;
  • a is 1 or 2;
  • R 31 , R 32 , R 33 , R 34 , R 35 , R 36 , R 37 , R 38 , R 39 , R 40 , R 41 , R 42 , R 43 , R 44 , R 45 , R 46 are the same or different , independently of each other selected from H, halogen, -OH, alkyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl.
  • the compound represented by the formula (I) is the compound represented by the following formula (I') and formula (I"):
  • Rings A, Ar, L, R 10 , R 1 , R 2 , R 3 , n are as defined above.
  • L is selected from -( CH2 ) m -CO-, -( CH2 ) m -CS-, -( CH2 ) m - SO2- or C1-4 alkylene base.
  • the compound represented by the formula (I) is the compound represented by the following formula (IA) or formula (IB):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R' are as defined above; p is 1, 2 or 3.
  • the compound represented by the formula (I) is a compound represented by the following formula (II) or formula (II'):
  • Ar, L, R 10 , R 1 , R 2 , R 3 are as defined above; p is 1, 2 or 3.
  • the compound represented by the formula (I) is the compound represented by the following formula (III-1), formula (III-2), formula (III-3), and formula (III-4) :
  • R 10 , R 1 , R 2 , R 3 are as defined above; p is 1, 2 or 3.
  • said R 2 is a substituted or unsubstituted heteroaryl, such as substituted or unsubstituted thiadiazole, substituted or unsubstituted thiazole, substituted or unsubstituted imidazole, substituted or unsubstituted Unsubstituted triazole, substituted or unsubstituted oxazole, substituted or unsubstituted oxadiazole, specifically, R 2 is alkyl or haloalkyl substituted thiadiazole, alkyl or haloalkyl substituted thiazole.
  • the R 2 is selected from the following groups:
  • R 5 and R 6 are the same or different, and are independently selected from H, D (deuterium), oxo, thio, halogen, -CN, -NO 2 , -OR 11 , -CO-R 12 , -CS- R 12 , -COO-R 13 , -O-CO-R 14 , -NR 15 R 16 , -CONR 17 R 18 , -NR 19 CO-R 20 , -S(O) a -R 21 , -S( O) a NR 22 R 23 , -NR 24 S(O) a -R 25 , -SR 26 , the following groups, unsubstituted or optionally substituted by one or more R c : alkyl, alkenyl, alkynyl , cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl; wherein each substituent is as defined above.
  • the R 2 is haloalkyl, eg, trifluoromethyl, hexafluoroethyl, -CH 2 -CF 3 .
  • the R 1 is H, D (deuterium), halogen, -CN, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, cycloalkyl, -cycloalkyl-alkyl , -Cycloalkyl-CO-alkyl, -CO-alkyl, -CO-alkenyl, -CO-alkynyl, -CO-aryl, -CO-heteroaryl, -CO-cycloalkyl, - CO-heterocyclyl, -COO-alkyl, -O-CO-alkyl, -NH 2 , alkylamino, dialkylamino, -CONH 2 , -CONH-alkyl, -CO-N(alkyl ) 2 , -NHCO-alkyl, -NHCOO-alkyl, -N(alkyl)(-CO-alkyl), -S(O)
  • the R 1 is -NR 15 R 16 , wherein R 15 and R 16 are the same or different, and are independently selected from H, alkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, hydroxy Cycloalkyl, -Alkyl-O-Alkyl, -Alkyl-O-Cycloalkyl, -CO-Alkyl, -CO-Cycloalkyl, -CO-Alkenyl, -CO-Alkynyl, -CO -Aryl, -CO-heteroaryl, -CO-heterocyclyl, -CO-alkyl-O-alkyl, -CO-alkyl-NH 2 , -CO-alkyl-NH-alkyl, - CO-alkyl-N(alkyl) 2 , -CO-O-alkyl, -S(O) 2 -alkyl, -S(O) 2 -
  • the R 1 is -NR 15 R 16 , wherein R 15 and R 16 are connected to form a heterocyclic group containing at least one N atom, preferably one N atom and optionally further containing 1-3 N, O, S 4-10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic groups; specific examples are 4-membered rings, such as azetidinyl; 5-membered rings, such as pyrrolidinyl, pyrrolidinyl , imidazolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl; or 6-membered ring, such as piperidinyl, tetra Hydropyridine, dihydropyridine, piperazinyl, morpholinyl, oxazinyl, thiazinyl; or 7
  • the N-containing heterocycle may be substituted by the following 1-5 or 1-3 substituents: H, oxo, thio, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, -NH-CO-alkyl, -CO-NH-alkyl, -CO-N(alkyl) 2 , -CO-alkyl, -O-CO-alkyl, -CO-O-alkyl, -NH 2 , alkylamino, dialkylamino; optionally, adjacent or non-adjacent substituents on the N-containing heterocycle Can form a ring to form a substituted or unsubstituted cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group, exemplary, R 1 is unsubstituted or substituted by R d the following groups: indolinyl, iso Indolinyl,
  • the R 1 is an aryl group, such as phenyl, naphthyl, anthracenyl, and the aryl group may be substituted by one or more of the following substituents (eg, 1-5 substituents) Substitution: H, oxo, thio, halogen, -CN, -NO 2 , -OR 31 , -CO-R 32 , -COO-R 33 , -O-CO-R 34 , -NR 35 R 36 , - CONR 37 R 38 , -NR 39 CO-R 40 , -S(O) a -R 41 , -S(O) a NR 42 R 43 , -NR 44 S(O) a -R 45 , -SR 46 , The following groups, either unsubstituted or optionally substituted with one or more Rd : alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl,
  • the aryl group may be substituted with 1-5 or 1-3 substituents as follows: H, oxo, thio, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, -NH-CO-alkyl, -CO-NH 2 , -CO-NH-alkyl, -CO-N(alkyl) 2 , -CO- Alkyl, -O-CO-alkyl, -CO-O-alkyl, -NH2 , alkylamino, dialkylamino.
  • the R 1 is a heteroaryl group, preferably, optionally containing 1-5 4-10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl groups selected from N, O, S; specific , such as pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, quinolinyl, quinazolinyl, cinnoline, pyrrolyl, indolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazole base, benzopyrazolyl, thienyl, benzothienyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, furyl, benzofuranyl, etc.
  • the heteroaryl group may be Substituted with one or more of the following substituents (eg 1-5 substituents): H, D, oxo, thio, halogen
  • the heteroaryl group may be substituted with 1-5 or 1-3 of the following: H, D, oxo, thio, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, -NH-CO-alkyl, -CO-NH-alkyl, -CO-alkyl, -O-CO-alkyl, -CO-O -Alkyl, -NH2 , alkylamino, dialkylamino.
  • the R 1 is a heterocyclic group, preferably, optionally containing 1-5 4-10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic groups selected from N, O, S; specific , such as morpholinyl, piperidinyl, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperazinyl, dihydropyrrole, pyrrolidinyl, 2H-pyranyl, N heterocyclobutane, N heterocycloheptane, N hetero Cyclooctane, imidazolinyl, indolinyl, isoindolinyl, dihydroquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, dihydroisoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, oxazolidinyl, oxazinyl, azepanyl, azabicyclooctyl, thiazinyl, thiazolid
  • the heterocyclyl group may be substituted with 1-5 or 1-3 substituents as follows: H, D, oxo, thio, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, -NH-CO-alkyl, -CO-NH-alkyl, -CO-alkyl, -O-CO-alkyl, -CO -O-Alkyl, -NH2 , alkylamino, dialkylamino.
  • Ar is an aryl group, eg, phenyl, naphthyl, anthracenyl, which may be substituted with one or more of the following substituents (eg, 1-5 substituents): H , oxo, thio, halogen, -CN, -NO 2 , -OR 31 , -CO-R 32 , -COO-R 33 , -O-CO-R 34 , -NR 35 R 36 , -CONR 37 R 38 , -NR 39 CO-R 40 , -S(O) a -R 41 , -S(O) a NR 42 R 43 , -NR 44 S(O) a -R 45 , -SR 46 , or unsubstituted or the following groups optionally substituted with one or more Rd : alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, hetero
  • the aryl group may be substituted with 1-5 or 1-3 substituents as follows: H, oxo, thio, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, -NH-CO-alkyl, -CO-NH-alkyl, -CO-alkyl, -O-CO-alkyl, -CO-O- Alkyl, -NH 2 , alkylamino, dialkylamino.
  • Ar is a heteroaryl group, preferably, optionally containing 1-5 4-10-membered monocyclic or bicyclic heteroaryl groups selected from N, O, S; for example, pyridyl, pyrimidine base, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, quinolinyl, quinazolinyl, cinnoline, pyrrolyl, indolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, benzopyrazole base, thienyl, benzothienyl, thiazolyl, thiadiazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, furyl, benzofuranyl, etc.
  • the heteroaryl group may be substituted by one or more of the following Substituted by groups (eg 1-5 substituents): H, oxo, thio, halogen, -CN,
  • the heteroaryl group may be substituted by 1-5 or 1-3 of the following: H, oxo, thio, F, Cl, Br, I, -OH, -CN, -NO 2 , Alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy, -NH-CO-alkyl, -CO-NH-alkyl, -CO-alkyl, -O-CO-alkyl, -CO-O-alkane group, -NH 2 , alkylamino, dialkylamino.
  • Ar is a cycloalkyl group, preferably a cycloalkyl group containing 3-10 carbon atoms, more preferably a cycloalkyl group containing 3-6 carbon atoms, and most preferably a cyclopropyl group .
  • R 3 is the same or different and independently selected from H, oxo, thio, halogen, -CN, -NO 2 , alkyl, alkoxy, haloalkyl, haloalkoxy .
  • R 10 is a C1-6 alkyl group, a C2-6 alkenyl group, or a C2-6 alkynyl group, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl base, isobutyl, tert-butyl, vinyl, ethynyl.
  • the compound represented by the formula (I) is the compound represented by the following formula (IV):
  • R 1 , R 2 are as defined above.
  • the compound of formula (IV) may be a compound of formula (IV-A), formula (IV-B) as follows:
  • the compound represented by the formula (I) is the compound represented by the following formula (V), formula (V'), and formula (V"):
  • M is N or CR 6 ;
  • R 5 and R 6 are the same or different, and are independently selected from H, halogen, -CN, -NO 2 , -OR 11 , -CO-R 12 , -CS-R 12 , -COO-R 13 , -O-CO -R 14 , -NR 15 R 16 , -CONR 17 R 18 , -NR 19 CO-R 20 , -S(O) a -R 21 , -S(O) a NR 22 R 23 , -NR 24 S( O) a -R 25 , -SR 26 , the following groups, unsubstituted or optionally substituted by one or more R c : alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, hetero cyclyl; wherein each substituent is as defined above;
  • Ar, R 1 , R 10 are as defined above.
  • the compound of formula (V) can be the compound of formula (V-A) and formula (V-B) as follows:
  • the compound of formula (I) may be a compound of formula (VI) as follows:
  • R 1 , R 5 are as defined above.
  • the compound of formula (VI) can be the following compound of formula (VI-A) and formula (VI-B):
  • the compound of formula (I) may be the following specific compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the compound of formula (I) may be the following specific compound:
  • the present invention also provides a method for preparing the compound of the above formula (I), comprising: reacting the compound of the formula (X) with the compound of the formula (XI) in the presence of a base (such as triethylamine) to obtain the compound of the formula (I);
  • a base such as triethylamine
  • R 1 , R 2 , R 3 , R′, ring A, and n are as defined above;
  • R 7 is halogen (eg chlorine, bromine), hydroxyl.
  • the compound of formula (I-4) can also be prepared by the following method, comprising: combining formula (I-2) with a protecting group of ammonia (such as benzophenone amine), and then remove the protecting group to obtain the compound of formula (I-3); then, the compound of formula (I-3) reacts with R 9 -X to obtain the compound of formula (I-4);
  • a protecting group of ammonia such as benzophenone amine
  • ring A, R 2 , R 3 , R', n are as defined above, X is halogen, R 9 is the same or different, and is independently selected from H, -OH, -CO-R 20 , -S(O) a -R 25 , the following groups unsubstituted or optionally substituted with one or more R b : alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocyclyl.
  • the compound of formula (I-5) can also be prepared by the following method, including: reacting formula (I-2) with R 1a -H to obtain formula (I- 5) Compounds.
  • ring A, R 2 , R 3 , R' and n are as defined above, X is halogen, R 1a is -NR 15 R 16 or heteroaryl, R 15 and R 16 form a ring to form a heterocyclic ring containing N or heteroaryl; the heterocyclyl or heteroaryl may be optionally substituted with one or more R b , and adjacent or non-adjacent R b may be linked into a ring to form unsubstituted or be substituted by one or more Cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl substituted by R d .
  • the compound of formula (I-5) is obtained by the catalytic coupling of the formula (I-2) and R 1a -H through copper or pd.
  • the compound of formula (I-6) can also be prepared by the following method, including: reacting formula (I-2) with ) and R 1b -Y to obtain formula ( I-6) Compounds.
  • ring A, R 2 , R 3 , R' and n are as defined above, X is halogen, R 1b is cyano, alkyl, aryl, heteroaryl, Y is -B(OH) 2 , -Sn (alkyl) 3 , or Wait;
  • the compound of formula (I-2) can be prepared by the following method, comprising: combining the compound of formula (X) with the compound of formula (XI-1) in the presence of a base (eg, triethylamine) The reaction is carried out to obtain the compound of formula (I-1), which is then reacted with a halogenated reagent to obtain the compound of formula (I-2).
  • a base eg, triethylamine
  • R 7 , R 2 , R 3 , R', ring A, n, and X are as defined above.
  • Any group of the reactants or intermediates in the above schemes can be protected with a protecting group if necessary. After the reaction is completed, select a suitable method to remove the protecting group.
  • the raw materials of the reactants in the above scheme can be synthesized by the methods reported in the literature, or obtained by purchasing. Starting materials are typically from commercial sources such as Aldrich or can be readily prepared using methods well known to those skilled in the art (obtained via SciFinder, Reaxys online database).
  • suitable reaction conditions and raw materials can be selected according to each situation.
  • suitable reaction conditions and raw materials can be selected according to each situation.
  • only one substituent can be replaced with another substituent according to the present invention, or in the same reaction step, the Other substituents replace multiple substituents.
  • the individual compounds are not obtainable via the above-mentioned routes, they can be prepared by derivatizing other compounds of formula (I) or by routine variations of the described synthetic routes.
  • the compound represented by the formula (I) can also be obtained by using the compound prepared in the above scheme, using conventional methods in the art, and peripheral modification to obtain other described compounds represented by the formula (I) compound of.
  • the present invention also provides an intermediate whose structure is such as the compound of formula (XI),
  • R 1 , R 2 , R 3 , ring A, and n are as defined above.
  • the compound of formula (XI) is a compound of formula (XII) below,
  • R 1 , R 2 , R 3 , and p are as defined above.
  • the compound of formula (XI) is a compound of formula (XIII) below,
  • R 2 , R 3 , and p are as defined above.
  • the compound of formula (XI) is a compound of formula (XIV) below,
  • R5 is as defined above.
  • the compound of formula (XI) is a compound of formula (XV) below,
  • the compound of formula (XI) is a compound of formula (XV-A) or formula (XV-B) as follows,
  • the present invention also provides a method for preparing formula (XIII), comprising any of the following methods,
  • Method 1 the method comprises the steps:
  • R 2 , R 3 and p are as defined above;
  • R 8 is a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aralkyl group (such as 4-methoxybenzyl, 2,4-dimethoxyl benzyl);
  • X is halogen;
  • Method 2 the method comprises the steps of: hydrogenating the compound of formula (XVIII) in the presence of a catalyst to obtain the compound of formula (XIII);
  • R 2 , R 3 , and p are as defined above.
  • the compound of formula (XVIII) can be prepared by the following method, including: reacting the compound of formula (XX) with R 2 COOH to obtain the compound of formula (XIX), and then cyclizing the compound of formula (XIX) to obtain the compound of formula ( XVIII) compounds;
  • R 2 , R 3 , and p are as defined above.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the compound represented by the above formula (I), its stereoisomers, tautomers, isotopic labels, nitrogen oxides, solvates, polymorphs, One, two or more of pharmaceutically acceptable salts, metabolites, prodrugs;
  • the pharmaceutical composition may also optionally comprise at least one pharmaceutically acceptable auxiliary material;
  • the pharmaceutical composition may also optionally include at least one additional active ingredient; specifically, the pharmaceutical composition may also include compounds other than those represented by formula (I), their stereoisomers One or more active ingredients other than tautomers, isotopic labels, nitrogen oxides, solvates, polymorphs, pharmaceutically acceptable salts, metabolites, prodrugs;
  • the dosage of acceptable salts, metabolites, and prodrugs above can be a therapeutically effective amount
  • compositions of the present invention can be formulated into dosage forms suitable for administration by methods known in the art.
  • the present invention also provides the compound represented by the above formula (I), its stereoisomers, tautomers, isotopic labels, nitrogen oxides, solvates, polymorphs, pharmaceutically acceptable salts, metabolites One, two or more of the products, prodrugs, or the use of the pharmaceutical composition in the preparation of medicines;
  • the drug is an NK-3 receptor antagonist.
  • the medicament is used for the prevention and/or treatment of diseases mediated by NK-3 receptors;
  • the medicament is useful for the prevention and/or treatment of depression, anxiety, psychosis, schizophrenia, psychotic disorders, bipolar disorder, cognitive disorders, Parkinson's disease, Alzheimer's disease disease, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), pain, convulsions, obesity, inflammatory diseases, vomiting, preeclampsia, airway-related diseases, reproductive disorders, contraceptive and sex hormone-dependent diseases or gynecological diseases-related diseases.
  • depression anxiety, psychosis, schizophrenia, psychotic disorders, bipolar disorder, cognitive disorders, Parkinson's disease, Alzheimer's disease disease, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), pain, convulsions, obesity, inflammatory diseases, vomiting, preeclampsia, airway-related diseases, reproductive disorders, contraceptive and sex hormone-dependent diseases or gynecological diseases-related diseases.
  • ADHD attention deficit hyperactivity disorder
  • the sex hormone-dependent diseases include, but are not limited to, benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostatic hyperplasia, metastatic prostate cancer, testicular cancer, breast cancer, ovarian cancer, androgen-dependent acne, male pattern baldness, endometriosis Puberty disorders, uterine fibrosis, uterine fibroids, hormone-dependent cancers, hyperandrogenemia, hirsutism, virilization, polycystic ovary syndrome (PCOS), premenstrual dysphoric disorder (PMDD), HAIR-AN syndrome symptoms (hyperandrogenemia, insulin resistance, and acanthosis nigricans), ovarian theca cell hyperplasia (HAIR-AN with luteinizing theca cell hyperplasia in the ovarian stroma), other manifestations of high intraovarian androgen concentrations (such as Follicular maturation arrest, atresia, anovulation, dysmenorrhea, dysfunctional uterine bleeding,
  • Such airway-related diseases include chronic obstructive pulmonary disease, asthma, airway hyperresponsiveness, bronchoconstriction, and cough.
  • the medicament is used for the treatment and/or prevention of diseases related to menopausal syndrome, which includes symptoms such as hot flashes, sweating, palpitations, dizziness, and obesity.
  • the present invention also provides a method for treating and/or preventing a disorder or disease mediated by NK3 receptors, the method comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound represented by formula (I), a stereoisomer thereof, one, two or more of tautomers, isotopic labels, nitrogen oxides, solvates, polymorphs, pharmaceutically acceptable salts, metabolites, prodrugs;
  • a compound represented by formula (I) a stereoisomer thereof, one, two or more of tautomers, isotopic labels, nitrogen oxides, solvates, polymorphs, pharmaceutically acceptable salts, metabolites, prodrugs
  • the condition or disease is depression, anxiety, psychosis, schizophrenia, psychotic disorder, bipolar disorder, cognitive impairment, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD), pain, convulsions, obesity, inflammatory disorders, vomiting, preeclampsia, airway-related disorders, reproductive disorders, contraceptive and sex hormone-dependent disorders or disorders related to gynecological disorders.
  • ADHD attention deficit hyperactivity disorder
  • the sex hormone-dependent diseases include, but are not limited to, benign prostatic hyperplasia (BPH), benign prostatic hyperplasia, metastatic prostate cancer, testicular cancer, breast cancer, ovarian cancer, androgen-dependent acne, male pattern baldness, endometriosis Puberty disorders, uterine fibrosis, uterine fibroids, hormone-dependent cancers, hyperandrogenemia, hirsutism, virilization, polycystic ovary syndrome (PCOS), premenstrual dysphoric disorder (PMDD), HAIR-AN syndrome symptoms (hyperandrogenemia, insulin resistance, and acanthosis nigricans), ovarian theca cell hyperplasia (HAIR-AN with luteinizing theca cell hyperplasia in the ovarian stroma), other manifestations of high intraovarian androgen concentrations (such as Follicular maturation arrest, atresia, anovulation, dysmenorrhea, dysfunctional uterine bleeding,
  • Such airway-related diseases include chronic obstructive pulmonary disease, asthma, airway hyperresponsiveness, bronchoconstriction, and cough.
  • the disorder or disease is a disease associated with a menopausal syndrome comprising symptoms such as hot flashes, sweating, palpitations, dizziness, and obesity.
  • the method comprises administering to a patient in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), its stereoisomers, tautomers, isotopic labels, nitrogen oxides, solvates, polymorphs , one, two or more of pharmaceutically acceptable salts, metabolites, prodrugs.
  • the patient is a warm-blooded animal, more preferably a human.
  • halogen refers to fluorine (F), chlorine (Cl), bromine (Br) or iodine (I).
  • alkyl Unless otherwise stated, the definitions of terms herein apply equally to groups containing that term, eg the definitions of alkyl also apply to alkoxy, alkylamino, dialkylamino, haloalkyl, haloalkoxy, etc. alkyl.
  • substituted means that one or more hydrogen atoms in a given structure have been replaced with a specified substituent.
  • the substituents are independent of each other, that is, the one or more substituents may be different from each other or the same of.
  • a substituent group may be substituted at various substitutable positions of the substituted group. When more than one position in a given formula can be substituted with one or more substituents selected from a particular group, the substituents can be substituted identically or differently at each position.
  • the description method "...independently selected from” used in the present invention should be understood in a broad sense, meaning that the described individuals are independent of each other, and can be are independently selected from the same or different specific groups.
  • the description mode "...independently selected from” can either mean that in different groups, the specific options expressed between the same symbols do not affect each other; it can also mean that in the same group, the same symbols The specific options expressed between them do not affect each other.
  • C1-6 alkyl specifically refers to the independently disclosed C1 alkyl, C2 alkyl, C3 alkyl, C4 alkyl, C5 alkyl or C6 alkyl .
  • linking substituents are described.
  • the Markush variables listed for that group should be understood to be the linking group.
  • the Markush group definition for that variable recites “alkyl” or “aryl”, it should be understood that the “alkyl” or “aryl” respectively represents the linking An alkylene group or an arylene group.
  • alkyl or alkylene refers to a straight or branched chain saturated hydrocarbon group having 1 to 40 carbon atoms.
  • C 1-10 alkyl means straight and branched chains having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms alkyl.
  • the alkyl group may be optionally substituted with one or more substituents described herein.
  • the alkyl or alkylene group contains 1-12 carbon atoms; in other embodiments, the alkyl or alkylene group contains 1-6 carbon atoms; in still other embodiments , the alkyl or alkylene group contains 1-4 carbon atoms.
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, isopropyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, neopentyl, 1,1-dimethylpropyl, 4-methylpentyl , 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 2-ethylbutyl, 1-ethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2 -Dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl or 1,2-dimethylbutyl, etc. or their isomer.
  • alkylene group include, but are not limited to, m
  • alkenyl refers to a straight or branched chain hydrocarbon group containing 2 to 40 carbon atoms in which there is at least one site of unsaturation, i.e., a carbon-carbon sp double bond, which can be separated from each other or co- yoke. wherein the alkenyl group may be optionally substituted with one or more substituents described herein, including the “cis” and “tans” positions, or the "E” and “Z” positions, "C 2-10 alkenyl” and “C 2-6 alkenyl” are preferred.
  • C 2-6 alkenyl is understood to mean preferably a straight or branched monovalent hydrocarbon radical comprising one or more double bonds and having 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, in particular 2 or 3 carbon atoms ("C 2-3 alkenyl").
  • alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl, allyl, (E)-2-methylvinyl, (Z)-2-methylvinyl, (E)-butan-2- Alkenyl, (Z)-but-2-enyl, (E)-but-1-enyl, (Z)-but-1-enyl, pent-4-enyl, (E)-pent-3 -Alkenyl, (Z)-pent-3-enyl, (E)-pent-2-enyl, (Z)-pent-2-enyl, (E)-pent-1-enyl, (Z )-pent-1-enyl, hex-5-enyl, (E)-hex-4-enyl, (Z)-hex-4-enyl, (E)-hex-3-enyl, ( Z)-hex-3-enyl, (E)-hex-2-enyl, (Z)-hex-2-enyl, (Z)-
  • alkynyl is understood to mean a straight-chain or branched hydrocarbon group containing one or more triple bonds and having 2 to 40 carbon atoms, preferably "C2 - C10 -alkynyl""C2 - C 6 -alkynyl".
  • C 2 -C 6 -alkynyl is to be understood as meaning preferably a straight-chain or branched monovalent hydrocarbon radical comprising one or more triple bonds and having 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms, in particular is 2 or 3 carbon atoms ("C2-C3-alkynyl").
  • Said C2 - C6 -alkynyl is, for example, ethynyl, prop-1-ynyl, prop-2-ynyl, but-1-ynyl, but-2-ynyl, but-3-ynyl, Pent-1-ynyl, pent-2-ynyl, pent-3-ynyl, pent-4-ynyl, hex-1-ynyl, hex-2-ynyl, hex-3-ynyl, hexyl -4-ynyl, hex-5-ynyl, 1-methylprop-2-ynyl, 2-methylbut-3-ynyl, 1-methylbut-3-ynyl, 1-methyl But-2-ynyl, 3-methylbut-1-ynyl, 1-ethylprop-2-ynyl, 3-methylpent-4-ynyl, 2-methylpent-4-ynyl , 1-methylpent-4-ynyl,
  • cycloalkyl is understood to mean a saturated or partially unsaturated monocyclic, bicyclic hydrocarbon ring or polycyclic cycloalkane having 3 to 40 carbon atoms, preferably a " C3-10 cycloalkyl".
  • C 3-10 cycloalkyl is understood to mean a saturated or partially unsaturated monocyclic, bicyclic hydrocarbon ring or polycyclic cycloalkane having 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atom.
  • the C 3-10 cycloalkyl group can be a monocyclic hydrocarbon group, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl, or a bicyclic Hydrocarbyl such as decalin ring.
  • heterocyclyl is understood to mean a saturated or partially unsaturated monocyclic, bicyclic hydrocarbon ring or polycyclic cycloalkane containing 1 to 5 total ring atoms of heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • heterocyclyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic, bicyclic hydrocarbon ring or polycyclic alkane containing 1-5, preferably 1-3, independently selected from N, O and S Heteroatoms such as 1, 2, 3 heteroatoms independently selected from N, O and S.
  • the heterocyclyl group can be attached to the remainder of the molecule through any of the carbon atoms or a nitrogen atom, if present.
  • the heterocyclic group may include, but is not limited to: 4-membered ring, such as azetidinyl, oxetanyl; 5-membered ring, such as tetrahydrofuranyl, dioxolyl, pyrrole Alkyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, pyrrolinyl; or 6-membered ring, such as tetrahydropyranyl, piperidinyl, morpholinyl, dithianyl, thiomorpholinyl, tetrahydropyridine group, 2H-pyranyl, piperazinyl, or trithianyl; or a 7-membered ring such as diazepanyl.
  • 4-membered ring such as azetidinyl, oxetanyl
  • 5-membered ring such as tetrahydrofuranyl, dioxolyl, pyrrole Alkyl, imidazo
  • the heterocyclyl group can be benzo-fused.
  • the heterocyclyl group may be bicyclic, such as, but not limited to, a 5,5 membered ring, such as a hexahydrocyclopento[c]pyrrole-2(1H)-yl ring, or a 5,6 membered bicyclic ring, such as a hexahydropyrrole
  • the [1,2-a]pyrazin-2(1H)-yl ring may be partially unsaturated, i.e.
  • it may contain one or more double bonds such as, but not limited to, 2,5-dihydro-1H-pyrrolyl, 4H-[1,3,4]thiadiene oxazinyl, 4,5-dihydrooxazolyl, or 4H-[1,4]thiazinyl, alternatively, it may be benzo-fused, such as, but not limited to, dihydroisoquinolinyl.
  • the heterocyclic group is non-aromatic.
  • the carbon atom on the 3-20-membered heterocyclic group can be connected with other groups, or it can be a 3-20-membered heterocyclic group Heterocyclic atoms on the ring are attached to other groups.
  • the 3-20 membered heterocyclic group is selected from piperazinyl
  • the nitrogen atom on the piperazinyl may be attached to other groups.
  • the 3-20-membered heterocyclic group is selected from piperidinyl
  • the nitrogen atom on the piperidinyl ring and the carbon atom in the para position are connected to other groups.
  • aryl is understood to mean an aromatic or partially aromatic monocyclic, bicyclic or tricyclic hydrocarbon ring having 6 to 20 carbon atoms, preferably a " C6-14 aryl".
  • C 6-14 aryl is to be understood as preferably denoting a monovalent aromatic or partially aromatic monocyclic, bicyclic or Tricyclic hydrocarbon rings ("C 6-14 aryl"), especially rings with 6 carbon atoms ("C 6 aryl”), such as phenyl; or biphenyl, or those with 9 carbon atoms a ring (“C 9 aryl”) such as indanyl or indenyl, or a ring having 10 carbon atoms (“C 10 aryl”) such as tetrahydronaphthyl, dihydronaphthyl or naphthyl, Either a ring with 13 carbon atoms (“C13aryl”), such as fluorenyl, or a ring with 14 carbon atoms (“C14aryl”)
  • heteroaryl is understood to include monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring systems, including aromatic or partially aromatic, having 5 to 20 ring atoms and containing 1 to 5 atoms independently selected from the group consisting of Heteroatoms of N, O and S, eg "5-14 membered heteroaryl".
  • the term “5-14 membered heteroaryl” is understood to include monovalent monocyclic, bicyclic or tricyclic aromatic ring systems having 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 ring atoms, especially 5 or 6 or 9 or 10 carbon atoms, and which contain 1 to 5, preferably 1 to 3, heteroatoms each independently selected from N, O and S, and, in addition, in each may be benzo-fused.
  • heteroaryl is selected from the group consisting of thienyl, furyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, thiazolyl oxazolyl, thi-4H-pyrazolyl, etc.
  • the 5-20 membered heteroaryl When the 5-20 membered heteroaryl is substituted, it can be mono- or polysubstituted. Moreover, there is no restriction on the substitution site, for example, the hydrogen attached to the carbon atom on the heteroaryl ring may be substituted, or the hydrogen attached to the heteroatom on the heteroaryl ring may be substituted.
  • a heterocyclyl, heteroaryl or heteroarylene group includes all possible isomeric forms thereof, such as positional isomers thereof.
  • thienyl or thienylene includes thien-2-yl, thien-2-yl, thien-3-yl and thien-3 - base; pyrazol-1-yl, pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl, pyrazol-5-yl.
  • alkoxy is to be understood as -O-alkyl, as defined above.
  • haloalkyl is understood to mean that the H on the alkyl group, as defined above, is partially or fully substituted by halogen.
  • haloalkoxy is to be understood as -O-haloalkyl, as defined above.
  • Stereochemical definitions and rules used in the present invention generally follow S.P. Parker, Ed., McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereo chemistry of Organic Compounds”, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994.
  • Stereoisomers refer to compounds that have the same chemical structure, but differ in the arrangement of atoms or groups in space. Stereoisomers include enantiomers, diastereomers, conformational isomers (rotamers), geometric isomers (cis/trans), atropisomers, etc. .
  • Enantiomer refers to two nonsuperimposable, but mirror-image isomers of a compound.
  • Diastereomer refers to a stereoisomer having two or more centers of chirality and whose molecules are not mirror images of each other. Diastereomers have different physical properties such as melting point, boiling point, spectral properties and reactivity. Diastereomeric mixtures can be separated by high resolution analytical procedures such as electrophoresis and chromatography, eg HPLC.
  • any asymmetric atom (eg, carbon, etc.) of the compounds disclosed herein may exist in racemic or enantiomerically enriched forms, such as (R)-, (S)- or (R,S)-configurations exist.
  • each asymmetric atom has at least 0% enantiomeric excess in the (R)- or (S)-configuration, at least 60% enantiomeric excess, at least 70% enantiomeric excess, at least 80% enantiomeric excess, at least 90% enantiomeric excess, at least 95% enantiomeric excess, or at least 99% enantiomeric excess.
  • the resulting mixtures of any stereoisomers may be separated into pure or substantially pure geometric isomers, enantiomers, diastereomers on the basis of differences in the physicochemical properties of the components, for example, by chromatography and/or fractional crystallization.
  • diastereomers are prepared from the mixture by reaction with an optically active resolving agent.
  • optically active acids such as the R and S forms of tartaric acid, diacetyltartaric acid, dibenzoyltartaric acid, mandelic acid, malic acid, lactic acid, suitable N-protected amino acids such as N- Benzoylproline or N-benzenesulfonylproline) or various optically active camphorsulfonic acids.
  • optically active resolving agents such as dinitrobenzoylphenylglycine, cellulose triacetate or other carbohydrate derivatives or chiral derivatized methacrylate polymers immobilized on silica gel. Chromatographic enantiomeric resolution is advantageously performed.
  • Suitable eluents for this purpose are aqueous or alcoholic solvent mixtures, eg hexane/isopropanol/acetonitrile.
  • tautomer refers to structural isomers of different energies that are interconvertible through a low energy barrier.
  • a chemical equilibrium of tautomers can be achieved if tautomerism is possible (eg, in solution).
  • proton tautomers also known as prototro pictautomers
  • Valence tautomers include interconversions by recombination of some of the bonding electrons.
  • keto-enol tautomerism is the interconversion of pentane-2,4-dione and 4-hydroxypent-3-en-2-one tautomers.
  • tautomerism is phenol-ketone tautomerism.
  • a specific example of phenol-ketone tautomerism is the interconversion of pyridin-4-ol and pyridin-4(lH)-one tautomers. Unless otherwise indicated, all tautomeric forms of the compounds of the present invention are within the scope of the present invention.
  • pharmaceutically acceptable refers to molecular entities and compositions that are physiologically tolerable when administered to humans and generally do not produce allergic or similar inappropriate reactions, such as gastrointestinal upset, dizziness, and the like.
  • carrier refers to a diluent, adjuvant, excipient or base with which the compound is administered.
  • These pharmaceutical carriers can be sterile liquids such as water and oils, including those of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil and the like.
  • Water and Aqueous Solutions Saline solutions and aqueous dextrose and glycerol solutions are preferred for use as carriers, especially for injectable solutions. Suitable pharmaceutical carriers are described in "Remington's Pharmaceutical Sciences” by E.W. Martin.
  • prodrug refers to the conversion of a compound into a compound of formula (I) in vivo. Such conversion is effected by hydrolysis of the prodrug in blood or enzymatic conversion to the parent structure in blood or tissue.
  • the prodrug compounds of the present invention can be esters.
  • esters that can be used as prodrugs include phenyl esters, aliphatic (C 1-24 ) esters, acyloxymethyl esters, carbonate esters , carbamates and amino acid esters.
  • a compound of the present invention contains a hydroxyl group, which can be acylated to give the compound in prodrug form.
  • prodrug forms include phosphates, such as these phosphates are phosphorylated by the hydroxyl group on the parent.
  • phosphates such as these phosphates are phosphorylated by the hydroxyl group on the parent.
  • a complete discussion of prodrugs can be found in the following literature: T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugsas Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the ACSSymposium Series, Edward BR°Che, ed., Bioreversible Carriersin Drug Design, American Pharmaceutical Ass Ciation and Pergamon Press, 1987, J.
  • metabolite refers to a product obtained by metabolism of a specific compound or its salt in vivo. Metabolites of a compound can be identified by techniques well known in the art, and their activity can be characterized using assays as described herein. Such products may be obtained by subjecting the administered compound to oxidation, reduction, hydrolysis, amidation, deamidation, esterification, delipidation, enzymatic cleavage, and the like. Accordingly, the present invention includes metabolites of compounds, including metabolites produced by contacting a compound of the present invention with a mammal for a sufficient period of time.
  • Pharmaceutically acceptable salts may be, for example, acid addition salts of sufficiently basic compounds of the present invention having a nitrogen atom in the chain or ring.
  • a “solvate” of the present invention refers to an association of one or more solvent molecules with a compound of the present invention.
  • the term “hydrate” refers to an association in which the solvent molecule is water.
  • N-oxide in the present invention means that when the compound contains several amine functional groups, one or more nitrogen atoms can be oxidized to form an N-oxide.
  • N-oxides are N-oxides of tertiary amines or N-oxides containing nitrogen heterocyclic nitrogen atoms.
  • the corresponding amines can be treated with oxidizing agents such as hydrogen peroxide or peracids (eg, peroxycarboxylic acids) to form N-oxides (see Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 4th edition, Jerry March, pages).
  • oxidizing agents such as hydrogen peroxide or peracids (eg, peroxycarboxylic acids) to form N-oxides (see Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 4th edition, Jerry March, pages).
  • oxidizing agents such as hydrogen peroxide or peracids (eg, peroxycarboxylic acids) to form N-oxides (see Advanced Organic Chemistry, Wiley Interscience, 4th edition, Jerry March
  • isotopic labels includes, but is not limited to, isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, fluorine, sulfur and chlorine (eg 2H, 3H , 13C , 14C , 15N , 18O , 17O , 18F , 35 S and 36 Cl) labeled compounds of the present invention.
  • Isotopically labeled compounds of the present invention are useful in assays for the tissue distribution of the compounds and their prodrugs and metabolites; preferred isotopes for such assays include3H and14C .
  • substitution with heavier isotopes such as deuterium (2H or D) can provide increased metabolic stability, which provides therapeutic advantages such as increased in vivo half-life or reduced dosage requirements.
  • Isotopically labeled compounds of the present invention can generally be prepared according to the methods described herein by substituting an isotopically labeled reagent for a non-isotopically labeled reagent.
  • any disease or disorder in some embodiments refers to ameliorating the disease or disorder (ie, slowing or arresting or alleviating the development of the disease or at least one clinical symptom thereof). In other embodiments, “treating” refers to alleviating or improving at least one physical parameter, including a physical parameter that may not be perceived by a patient. In other embodiments, “treating” refers to modulating a disease or disorder physically (eg, stabilizing an observable symptom) or physiologically (eg, stabilizing a physical parameter), or both. In other embodiments, “treating” refers to preventing or delaying the onset, occurrence or worsening of a disease or disorder.
  • an effective amount refers to an amount of a compound of the present invention sufficient to achieve the intended application, including but not limited to disease treatment as defined below.
  • a therapeutically effective amount may vary depending on the intended application (in vitro or in vivo), or the subject and disease condition being treated such as the weight and age of the subject, the severity of the disease condition and the mode of administration, etc., which It can be easily determined by one of ordinary skill in the art.
  • the specific dose will vary depending on the particular compound chosen, the dosing regimen followed, whether it is administered in combination with other compounds, the timing of administration, the tissue to which it is administered, and the physical delivery system on which it is carried.
  • the structures of the compounds of the present invention are determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS). NMR chemical shifts ([delta]) are given in parts per million (ppm). NMR was measured by Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic instrument, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ), and the internal standard was four Methylsilane (TMS).
  • DMSO-d 6 dimethyl sulfoxide
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • TMS Methylsilane
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, the specifications used for TLC are 0.15mm ⁇ 0.20mm, and the specifications used for TLC separation and purification products are 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and commercially available, or can be synthesized using or according to methods known in the art.
  • 2,3-Dimethylpyrazine 001a (10g, 92.47mmol) was added to carbon tetrachloride (250mL) solvent, followed by N-chlorosuccinimide (14.83g, 110.96mmol), peroxide Benzoyl (224 mg, 9.25 mmol).
  • the reaction solution was reacted at 80°C for 16 hours under nitrogen protection. After the completion of the reaction monitored by LCMS, the solvent was spin-dried and water (150 mL) and dichloromethane (3 ⁇ 100 mL) were added to extract and separate the liquid, then washed with saturated sodium chloride solution (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and filtered with suction.
  • the seventh step preparation of 5-(7-(4-methoxybenzyl)-8-methyl-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl )-3-methyl-1,2,4-thiadiazole
  • the SFC split conditions are:
  • HPLC 254nm (95.03%), 214nm (95.95%).
  • HPLC 254nm (100%), 214nm (100%).
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure and purified by reverse phase column (55% acetonitrile/water) to obtain 7-(4-fluorobenzoyl)-N,8-dimethyl-3-(3-methyl-1, 2,4-thiadiazol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-1-carboxamide (007) (2.19 mg, white solid), Yield: 10%.
  • HPLC 254nm (99.4%), 214nm (97.4%).
  • the first step preparation of [1-[(diphenylmethylene)amino]-8-methyl-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5, 6-Dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl](4-fluorophenyl)methanone
  • HPLC 254nm (99.2%), 214nm (99.6%).
  • reaction solution was extracted with dichloromethane (10 mL), washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by reverse phase column (40% acetonitrile/water). to give (1-bromo-8-methyl-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyridine Azin-7(8H)-yl)(4-fluorophenyl)methanone 009 (16 mg, white solid), yield: 26%.
  • the first step preparation of N-(7-(4-fluorobenzoyl)-8-methyl-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5,6 ,7,8-Tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)acetamide
  • HPLC 254nm (98.4%), 214nm (98.2%).
  • HPLC 254nm (99.6%), 214nm (99.9%).
  • HPLC 99.25% (214nm), 99.62% (254nm).
  • the first step preparation (R)-(1-(4-aminophenyl)-8-methyl-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5, 6-Dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl)(4-fluorophenyl)methanone
  • HPLC 98.60% (214nm), 98.40% (254nm).
  • HPLC 100% (214nm), 99.51% (254nm).
  • HPLC 96.85% (214nm), 96.81% (254nm).
  • reaction solution was heated to 90°C for 4 hours, then the reaction solution was cooled to room temperature and 30 mL of water was added, then extracted with ethyl acetate (2 ⁇ 40 mL), the organic phases were combined, and anhydrous sodium sulfate was used. Dry and concentrate.
  • HPLC 98.45% (214nm), 98.68% (254nm).
  • the first step add (4-fluorophenyl)(8-methyl-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) to a 10 mL microwave tube equipped with a stirring bar -5,6-Dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-ylmethanone 024a (60 mg, 0.14 mmol), methylboronic acid (25 mg, 0.42 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (15 mg, 0.032 mmol) and potassium carbonate (58 mg, 0.42 mmol) followed by the solvent dioxane/water (5:1, 2/0.4 mL).
  • the obtained racemic product 024b was prepared by SFC (CO 2 /MeOH(0.2%NH 4 ⁇ OH)) to obtain (R)-(1,8-dimethyl-3-(3-methyl-) 1,2,4-Thiadiazol-5-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl)(4-fluorophenyl)methanone 024 (6.63 mg, white solid), yield: 23%.
  • HPLC 254nm (96.3%), 214nm (98.6%).
  • HPLC 254nm (96.1%), 214nm (95.2%).
  • 4-oxopyrimidine 027a (800 mg, 8.33 mmol) was dissolved in 8 mL of acetonitrile, phosphorus oxybromide (1.53 g, 10.00 mmol) was added, the reaction solution was heated to 100 ° C for 4 hours, the reaction solution was cooled to room temperature, and added Quenched with 20 mL of water, extracted with ethyl acetate (2 x 40 mL), the organic phases were sequentially combined, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated. 4-Bromopyrimidine 027b was obtained (380 mg, orange oil), yield: 27%.
  • 4-Bromopyrimidine 027b (318 mg, 2.00 mmol) was dissolved in dioxane, followed by adding hexamethyldistin (655 mg, 2.00 mmol) and Pd(PPh 3 ) 4 (116 mg, 0.10 mmol) under nitrogen protection , the reaction solution was heated to 110° C. for 2 hours. After the reaction was completed, the reaction solution was cooled to room temperature, diatomaceous earth was added, and the solvent was removed by rotary evaporation. /petroleum ether) after purification to obtain 4-(trimethyltinyl)pyrimidine 027c (180 mg, colorless oil), yield: 36%.
  • the third step preparation of 4-[(4R)-5-[(4-fluorophenyl)carbonyl]-4-methyl-1-(3-methyl-1,2,4-thiadiazole-5- yl)-4H,6H,7H-imidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl]pyrimidine
  • HPLC 99.34% (214nm), 98.34% (254nm).
  • reaction solution was cooled to room temperature and concentrated, and the obtained residue was separated by silica gel column (33% ethyl acetate/petroleum ether), and purified by reverse phase column (54% acetonitrile/water) to obtain (1 -(Benzylthio)-8-methyl-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5,6-dihydroimidazo[1,5-a] Pyrazine-7(8H))-(4-fluorophenyl)methanone 038b (85 mg, pale yellow solid), yield: 58%.
  • the third step preparation of 7-(4-fluorobenzoyl)-8-methyl-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5,6,7, 8-Tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-1-sulfonamide
  • HPLC 99.72% (214nm), 99.18% (254nm).
  • the first step preparation of 7-(4-fluorobenzoyl)-8-methyl-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5,6,7, Methyl 8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-1-carboxylate
  • the third step preparation of 7-(4-fluorobenzoyl)-8-methyl-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5,6,7, 8-Tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-1-carboxamide
  • HPLC 254nm (98.6%), 214nm (98.6%).
  • reaction solution was stirred at 100 degrees Celsius for 16 hours under nitrogen protection, and the reaction solution was sequentially extracted with ethyl acetate (20 mL), washed with saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered with suction, and the filtrate was decompressed.
  • HPLC 254nm (90.1%), 214nm (95.4%).
  • the seventh step preparation (R)-N-(7-(4-fluorobenzofuran-7-carbonyl)-8-methyl-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazole- 5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)acetamide and (R)-N-acetyl-N-(7-(4 -Fluorobenzofuran-7-carbonyl)-8-methyl-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5,6,7,8-tetrahydroimidazole Io[1,5-a]pyrazin-1-yl)acetamide
  • reaction solution was stirred at 90° C. for 3 hours under nitrogen protection. After the reaction solution was filtered, the filtrate was concentrated, and the obtained residue was purified by pre-HPLC (acetonitrile/water) to obtain compound (053) (8.5 mg, white solid), yield: 26%.
  • 5-Fluoropicolinic acid 055a 80 mg, 0.57 mmol was dissolved in dichloromethane (3 mL), then oxalyl chloride (360 mg, 2.84 mmol) was added dropwise, followed by a drop of N,N-dimethylformamide. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated to dryness to obtain 055b, which was directly used in the next reaction.
  • the first step preparation of 6-fluoronicotinic acid chloride
  • 6-Fluoropyridine-3-carboxylic acid 056a (50 mg, 0.35 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 mL), then oxalyl chloride (225 mg, 1.75 mmol) was added dropwise to it, followed by a drop of N,N-dimethylmethane formamide. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated to dryness to obtain 056b, which was directly used in the next reaction.
  • the second step is to prepare (R)-(6-fluoropyridin-3-yl)(8-methyl-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-5, 6-Dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl)methanone
  • 6-Fluoronicotinic acid chloride (30.5 mg, 0.19 mmol) 056b was dissolved in dichloromethane (2 mL) and added dropwise to (R)-3-methyl-5-(8-methyl-5,6, 7,8-Tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3-yl)-1,2,4-thiadiazole (30 mg, 0.1275 mmol) and triethylamine (32.0 mg, 0.312 mmol) The solution in methyl chloride (2 mL) was stirred at room temperature for 0.5 h.
  • reaction solution was quenched with saturated ammonium chloride (2 mL) and saturated sodium bicarbonate (2 mL), extracted with ethyl acetate (2 ⁇ 10 mL), and then the organic layers were combined successively, dried over sodium sulfate, filtered, and the organic phase was concentrated.
  • 5-Nitrofuran-2-carboxylic acid 058a (3.00 g, 19.10 mmol) was added to N,N-dimethylformamide (30 mL), followed by benzyl bromide (4.90 g, 28.60 mmol), potassium carbonate (7.92 g, 57.30 mmol). The reaction was carried out at room temperature for 16 hours.
  • Benzyl 5-nitrofuran-2-carboxylate 058b (2.50 g, 10.01 mmol) was added to sulfolane (30 mL), followed by potassium fluoride (2.93 g, 50.4 mmol), tetraphenylphosphine bromide (420 mg) , 1.0 mmol), the reaction solution was reacted at 140 °C for 2 hours.
  • Benzyl 5-fluorofuran-2-carboxylate 058c (200 mg, 0.91 mmol) was dissolved in methanol (5 mL), and Pd/C (10 mg, 0.091 mmol) was added thereto. The reaction solution was reacted at 25°C for half an hour in a hydrogen atmosphere. After the reaction was monitored by LCMS, the catalyst was filtered off, methanol was removed by rotary evaporation, and the obtained residue was added to acetonitrile and water to lyophilize to obtain 5-fluorofuran-2-carboxylic acid 058d (100 mg, white body), yield: 78%.
  • the first step preparation of (R)-N-(7-(4-fluorobenzoyl)-8-methyl-3-(3-methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl) -5,6,7,8-Tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl)-N-(methylsulfonyl)methanesulfonamide
  • Trimethylacetamide 066a (2.02 g, 20.00 mmol) and chlorocarbonylsulfinyl chloride (2.88 g, 22.00 mmol) were dissolved in dry toluene (15 mL), and the reaction solution was reacted at 120° C. for 3 hours. Cool to room temperature and add saturated sodium bicarbonate solution (50 mL), then extract with ethyl acetate (2 x 50 mL). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to obtain a reaction intermediate. This intermediate was dissolved in toluene (15 mL), and ethyl cyanoformate (3.96 g, 40.00 mmol) was added thereto.
  • Ethyl 3-tert-butyl-1,2,4-thiadiazole-5-carboxylate 066b (1.24 g, 5.79 mmol) was dissolved in a mixed solvent of tetrahydrofuran (10 mL) and water (2.5 mL), and added to To this was added lithium hydroxide monohydrate (291 mg, 6.94 mmol). The reaction solution was reacted at 25°C for 1 hour. The tetrahydrofuran was removed by rotary evaporation, and 1M hydrochloric acid was added dropwise to the residue to neutralize the excess lithium hydroxide. The mixture was lyophilized to give 3-tert-butyl-1,2,4-thiadiazole-5-carboxylic acid 066c (1.08 g, white solid), yield: 98%.
  • the seventh step preparation of 3-tert-butyl-5- ⁇ 4-methyl-4H, 5H, 6H, 7H imidazo[1,5-a]pyrazin-1-yl ⁇ -1,2,4-thione oxadiazole
  • the eighth step preparation (3-(3-tert-butyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl)-8-methyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a] Pyrazin-7(8H)-yl)(4-fluorophenyl)methanone
  • HPLC 98.61% (214nm), 97.08% (254nm).
  • HPLC 99.81% (214nm), 100% (254nm).
  • the reaction was heated and stirred at 120°C for 16 hours under nitrogen protection. After the reaction was completed, water was added to quench, extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 10 mL), the organic phases were combined and washed with saturated brine (20 mL). The organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.
  • reaction solution was heated to 110°C for 16 hours. After the reaction was completed, it was quenched by adding water and extracted with ethyl acetate (3 x 10 mL). The organic phases were combined, washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated.

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Abstract

涉及一种如式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或前药及其制备方法和药物组合物。所述化合物是NK-3受体拮抗剂，可以用于预防和/或治疗抑郁症、焦虑症、精神病、精神分裂症、精神病性障碍、双相型障碍、认知障碍、帕金森病、阿尔茨海默氏病、注意力不足多动症、疼痛、惊厥、肥胖、炎性疾病、呕吐、先兆子痫、气道相关疾病、生殖障碍、避孕和性激素依赖性疾病、妇科疾病相关疾病、更年期综合征相关疾病。

Description

含咪唑稠环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
本发明要求享有于2021年4月21日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202110432744.0，名称为“含咪唑稠环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用”的在先申请的优先权。该在先申请的全文通过引用的方式结合于本发明中。
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及通式(I)所示的含咪唑稠环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物作为治疗剂的用途，以及其作为选择性的NK-3受体(NK-3R)拮抗剂，用于治疗和/或预防一系列广泛的CNS和外周疾病的用途。
背景技术
速激肽受体是包括P物质(SP)、神经激肽A(NKA)以及神经激肽B(NKB)在内的被共同命名为“速激肽”的结构相关肽家族的靶标。速激肽是在中枢神经系统(CNS)和外周组织中被合成的，在此它们发挥了多种生物活性。目前已知有三种速激肽受体，它们被命名为神经激肽-1(NK-1)受体、神经激肽-2(NK-2)受体以及神经激肽-3(NK-3)受体。速激肽受体属于视紫红质样七次跨膜G蛋白偶联受体。SP具有最高的亲和力并且被认为是NK-1受体的内源性配体，NKA是NK-2受体的内源性配体，NKB是NK-3受体的内源性配体。已经在不同的物种中鉴定出NK-1受体、NK-2受体以及NK-3受体。NK-1受体和NK-2受体在多种外周组织中表达并且NK-1受体还在CNS中表达，而NK-3受体主要在CNS中表达。
神经激肽受体介导了多种由速激肽刺激的生物效应，包括传递CNS和外周中的兴奋性神经元信号(例如疼痛)、调节平滑肌收缩活动、调节免疫反应和炎症反应、经由扩张外周脉管系统来诱导降压作用以及刺激内分泌腺和外分泌腺分泌。
NK-3受体由TACR3基因编码，参与下丘脑-垂体-性腺轴的调节。TACR3基因敲除或突变小鼠均表现为生殖器官发育异常，性激素水平低，繁殖能力严重下降。携带TACR3基因突变会导致患者的促性腺激素释放异常，从而导致患者出现性幼稚症和不育症，并且有相当一部分的家族性性腺功能减退症是由于TACR3基因突变导致。
亲吻素Kisspeptin/神经激肽B/强啡肽(KNDy)神经元参与促性腺激素释放激素(GnRH)信号通路，通过GnRH神经元-垂体-性器官通路，促进雌激素的生成，并且这一信号通路受到负反馈机制的调节，从而保持体内激素水平在一定的合理范围内。同时，KNDy神经元也与温度调节信号通路相关，通过释放NKB配体，与中位视前核上的NK-3受体结合，通过抑制发抖和血管收缩，促进流汗和血管舒张来调节体温在一定的范围内。绝经期的女性，由于体内雌激素水平下降，从而导致负反馈机制缺失，使得KNDy神经元过度激活，大量释放内源性NKB配体，与中位视前核上的NK-3受体结合，导致出汗、血管舒张，发生潮热的症状。因此，开发针对KNDy神经元和中位视前核上的NK-3受体的拮抗剂，有望对潮热的症状有积极的治疗作用。
在CNS中，NK-3受体在包括内侧额叶前皮质、海马体、丘脑以及杏仁核在内的区域中表达。此外，NK-3受体在多巴胺能神经元上表达。已经证实NK-3受体的激活调节了多巴胺、乙酰胆碱以及血清素的释放，这提示了NK-3受体调节剂治疗多种病症的治疗效用，所述病症包括精神病性障碍、焦虑症、抑郁 症、精神分裂症以及肥胖、疼痛或炎症。
尽管大量有意义的研究已在该领域进行，目前仍需要继续研究开发更加有效的小分子NK-3R拮抗剂，本发明提供了一种新型结构的NK-3R拮抗剂，并发现具有此类结构的化合物具有良好的活性，能够有效治疗一系列的CNS和外周疾病。
发明内容
本发明提供了一种如式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或前药，
Figure PCTCN2022087947-appb-000001
其中，环A为至少含有两个N原子的杂环基；n为1-5的整数；
R 1选自H、卤素、-CN、-NO 2、-OR 11、-CO-R 12、-CS-R 12、-COO-R 13、-O-CO-R 14、-NR 15R 16、-CONR 17R 18、-NR 19CO-R 20、-S(O) a-R 21、-S(O) aNR 22R 23、-NR 24S(O) a-R 25、-S-R 26，或者无取代或任选被一个或多个R a取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
R 2选自卤素、-CN、-NO 2、-OR 11、-CO-R 12、-CS-R 12、COO-R 13、-O-CO-R 14、-NR 15R 16、-CONR 17R 18、-NR 19CO-R 20、-S(O) a-R 21、-S(O) aNR 22R 23、-NR 24S(O) a-R 25、-S-R 26，或者无取代或任选被一个或多个R a取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
R a相同或不同，彼此独立地选自H、D(氘)、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 11、-CO-R 12、-CS-R 12、-COO-R 13、-O-CO-R 14、-NR 15R 16、-CONR 17R 18、-NR 19CO-R 20、-S(O) a-R 21、-S(O) aNR 22R 23、-NR 24S(O) a-R 25、-S-R 26，或无取代或任选被一个或多个R c取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
R 3相同或不同，彼此独立地选自H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-OCO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46，无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
R’选自H、-L-Ar、-L-R 10；R 10为烷基、烯基、炔基；
L不存在或选自-(CH 2) m-CO-、-(CH 2) m-CS-、-(CH 2) m-SO 2-、-(CH 2) m-SO-、亚烷基；m为0，1，2，3；
Ar为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地可以被一个或多个R 4取代；或者，任意两个相邻或不相邻的R 4连接形成未取代或任选被一个或多个R b取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
R 4相同或不同，彼此独立地选自H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 11、-CO-R 12、-CS-R 12、-COO-R 13、-O-CO-R 14、-NR 15R 16、-CONR 17R 18、-NR 19CO-R 20、-S(O) a-R 21、-S(O) aNR 22R 23、-NR 24S(O) a-R 25、-S-R 26，或者无取代或任选被一个或多个R b取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26相同或不同，彼此独立地选自H、氧代、硫代、卤素、-OH、无取代或任选被一个或多个R b取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；R 15和R 16、R 17和R 18、R 19和R 20、R 22和R 23可以成环，形成至少含有一个N原子的杂环基或杂芳基(如含有一个N原子且任选再含有1-3个N、O、S的杂环基或 杂芳基)；所述杂环基或杂芳基可以任选被一个或多个R b取代，并且相邻或不相邻的R b可以连接成环形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个R d所取代；
R b、R c相同或不同，彼此独立地选自H、D(氘)、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-O-CO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46，或无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
R d相同或不同，彼此独立的选自H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-O-CO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
a为1或2；
R 31、R 32、R 33、R 34、R 35、R 36、R 37、R 38、R 39、R 40、R 41、R 42、R 43、R 44、R 45、R 46相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、-OH、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基。
在本发明的一个实施方案中，式(I)所示的化合物为如下式(I’)、式(I”)所示的化合物：
Figure PCTCN2022087947-appb-000002
环A、Ar、L、R 10、R 1、R 2、R 3、n具有上文所述的定义。
在本发明的一个实施方案中，L选自-(CH 2) m-CO-、-(CH 2) m-CS-、-(CH 2) m-SO 2-或C 1-4的亚烷基。
在本发明的一个实施方案中，式(I)所示的化合物为如下式(IA)或式(IB)所示的化合物：
Figure PCTCN2022087947-appb-000003
R 1、R 2、R 3、R’如上所定义；p为1，2或3。
在本发明的一个实施方案中，式(I)所示的化合物为如下式(II)或式(II’)所示的化合物：
Figure PCTCN2022087947-appb-000004
Ar、L、R 10、R 1、R 2、R 3如上所定义；p为1，2或3。
在本发明的一个实施方案中，式(I)所示的化合物为如下式(III-1)、式(III-2)、式(III-3)、式(III-4)所示的化合物：
Figure PCTCN2022087947-appb-000005
Figure PCTCN2022087947-appb-000006
Ar、R 10、R 1、R 2、R 3如上所定义；p为1，2或3。
在本发明的一个实施方案中，所述R 2为取代或未取代的杂芳基，例如为取代或未取代的噻二唑、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的三唑、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的噁二唑，具体的，R 2为烷基或卤代烷基取代的噻二唑、烷基或卤代烷基取代的噻唑。
在本发明的一个实施方案中，所述R 2选自如下基团：
Figure PCTCN2022087947-appb-000007
其中，R 5、R 6相同或不同，独立的选自H、D(氘)、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 11、-CO-R 12、-CS-R 12、-COO-R 13、-O-CO-R 14、-NR 15R 16、-CONR 17R 18、-NR 19CO-R 20、-S(O) a-R 21、-S(O) aNR 22R 23、-NR 24S(O) a-R 25、-S-R 26，无取代或任选被一个或多个R c取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；其中，各取代基如上所定义。
在本发明的一些实施方案中，所述R 2为卤代烷基，例如为三氟甲基、六氟乙基、-CH 2-CF 3。
在本发明的一些实施方案中，所述R 1为H、D(氘)、卤素、-CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、-环烷基-烷基、-环烷基-CO-烷基、-CO-烷基、-CO-烯基、-CO-炔基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-CO-环烷基、-CO-杂环基、-COO-烷基、-O-CO-烷基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基、-CONH 2、-CONH-烷基、-CO-N(烷基) 2、-NHCO-烷基、-NHCOO-烷基、-N(烷基)(-CO-烷基)、-S(O) 2-烷基、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH-烷基、-S(O) 2N(烷基) 2、-NHS(O) 2-烷基、-SH、-S-烷基，上述烷基、烯基、炔基、环烷基可以被一个或多个卤素、氧代、羟基、烷基、烷氧基取代。
在本发明的一些实施方案中，所述R 1为-NR 15R 16，其中，R 15、R 16相同或不同，彼此独立的选自H、烷基、环烷基、羟基烷基、羟基环烷基、-烷基-O-烷基、-烷基-O-环烷基、-CO-烷基、-CO-环烷基、-CO-烯基、-CO-炔基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-CO-杂环基、-CO-烷基-O-烷基、-CO-烷基-NH 2、-CO-烷基-NH-烷基、-CO-烷基-N(烷基) 2、-CO-O-烷基、-S(O) 2-烷基、-S(O) 2-环烷基，上述烷基、烯基、炔基、环烷基可以被一个或多个卤素、氧代、羟基取代。
在本发明的一些实施方案中，所述R 1为-NR 15R 16，其中，R 15、R 16相连形成至少含有一个N原子的杂环基，优选为含有一个N原子且任选再含有1-3个N、O、S的4-10元单环或双环杂环基；具体的例如 为4元环，如氮杂环丁烷基；5元环，如吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基；或6元环，如哌啶基、四氢吡啶、二氢吡啶、哌嗪基、吗啉基、噁嗪烷基、噻嗪烷基；或7元环，如氮杂环庚烷基；或8元环，如氮杂环辛烷基；所述含N的杂环可以被如下一个或多个取代基(例如1-5个取代基)所取代：H、D、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-O-CO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46、或无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基。示例性的，所述含N的杂环可以被如下1-5个或1-3个取代基所取代：H、氧代、硫代、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NH-CO-烷基、-CO-NH-烷基、-CO-N(烷基) 2、-CO-烷基、-O-CO-烷基、-CO-O-烷基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基；任选地，所述含N的杂环上相邻或不相邻的取代基可以成环形成取代的或未取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，示例性的，R 1为未取代或被R d取代的如下基团：吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、氮氧杂环辛烷基、氮杂双环己基、氮杂双环庚烷、氮杂双环辛烷、氮氧杂双环己基、氮氧杂双环庚烷、氮氧杂双环辛烷。
在本发明的一些实施方案中，所述R 1为芳基，例如苯基、萘基、蒽基，所述芳基可以被如下一个或多个取代基(例如1-5个取代基)所取代：H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-O-CO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46、或无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基。示例性的，所述芳基可以被如下1-5个或1-3个取代基所取代：H、氧代、硫代、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NH-CO-烷基、-CO-NH 2、-CO-NH-烷基、-CO-N(烷基) 2、-CO-烷基、-O-CO-烷基、-CO-O-烷基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基。
在本发明的一些实施方案中，所述R 1为杂芳基，优选的，任选含有1-5个选自N、O、S的4-10元单环或双环杂芳基；具体的，例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、吡咯基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、苯并噁唑基、呋喃基、苯并呋喃基等，所述杂芳基可以被如下一个或多个取代基(例如1-5个取代基)所取代：H、D、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-O-CO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46、或无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基。示例性的，所述杂芳基可以被如下1-5个或1-3个所取代：H、D、氧代、硫代、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NH-CO-烷基、-CO-NH-烷基、-CO-烷基、-O-CO-烷基、-CO-O-烷基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基。
在本发明的一些实施方案中，所述R 1为杂环基，优选的，任选含有1-5个选自N、O、S的4-10元单环或双环杂环基；具体的，例如吗啉基、哌啶基、二氢吡啶、四氢吡啶、哌嗪基、二氢吡咯、吡咯烷基、2H-吡喃基、N杂环丁烷、N杂环庚烷、N杂环辛烷、咪唑啉基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、噁唑烷基、噁嗪烷基、氮氧杂环庚烷基、氮氧杂环辛烷基、噻嗪烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氮杂双环己基、氮杂双环庚烷基、氮杂双环辛烷基、氮氧杂环己烷基、氮氧杂环庚烷基、氮杂双环辛烷基，所述杂环基可以被如下一个或多个取代基(例如1-5个取代基)所取代：H、D、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-OCO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46、或无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基。示例性的，所述杂环基可以被如下1-5个或1-3个取代基所取代：H、D、氧代、硫代、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NH-CO-烷基、-CO-NH-烷基、-CO-烷基、-O-CO-烷基、-CO-O-烷基、-NH 2、 烷基氨基、二烷基氨基。
在本发明的一些实施方案中，Ar为芳基，例如苯基、萘基、蒽基，所述芳基可以被如下一个或多个取代基(例如1-5个取代基)所取代：H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-O-CO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46、或无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基。示例性的，所述芳基可以被如下1-5个或1-3个取代基所取代：H、氧代、硫代、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NH-CO-烷基、-CO-NH-烷基、-CO-烷基、-O-CO-烷基、-CO-O-烷基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基。
在本发明的一些实施方案中，Ar为杂芳基，优选的，任选含有1-5个选自N、O、S的4-10元单环或双环杂芳基；例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、吡咯基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、苯并噁唑基、呋喃基、苯并呋喃基等，所述杂芳基可以被如下一个或多个取代基(例如1-5个取代基)所取代：H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-O-CO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46、或无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基。示例性的，所述杂芳基可以被如下1-5个或1-3个所取代：H、氧代、硫代、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NH-CO-烷基、-CO-NH-烷基、-CO-烷基、-O-CO-烷基、-CO-O-烷基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基。
在本发明的一些实施方案中，Ar为环烷基，优选为含有3-10个碳原子的环烷基，更优选为含有3-6个碳原子的环烷基，最优选为环丙基。
在本发明的一些实施方案中，R 3相同或不同，彼此独立地选自H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基。
在本发明的一些实施方案中，R 10为C1-6的烷基、C2-6的烯基或C2-6的炔基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基。
在本发明的一个实施方案中，式(I)所示的化合物为如下式(IV)所示的化合物：
Figure PCTCN2022087947-appb-000008
Ar、R 1、R 2如上所定义。
在本发明的一些实施方案中，所述式(IV)化合物可以为如下式(IV-A)、式(IV-B)化合物：
Figure PCTCN2022087947-appb-000009
在本发明的一个实施方案中，式(I)所示的化合物为如下式(V)、式(V’)、式(V”)所示的化合物：
Figure PCTCN2022087947-appb-000010
其中，M为N或CR 6；
R 5、R 6相同或不同，独立的选自H、卤素、-CN、-NO 2、-OR 11、-CO-R 12、-CS-R 12、-COO-R 13、-O-CO-R 14、-NR 15R 16、-CONR 17R 18、-NR 19CO-R 20、-S(O) a-R 21、-S(O) aNR 22R 23、-NR 24S(O) a-R 25、-S-R 26，无取代或任选被一个或多个R c取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；其中，各取代基如上所定义；
Ar、R 1、R 10如上所定义。
本发明的一些实施方案中，所述式(V)化合物可以为如下式(V-A)、式(V-B)化合物：
Figure PCTCN2022087947-appb-000011
本发明的一些实施方案中，所述式(I)化合物可以为如下式(VI)化合物：
Figure PCTCN2022087947-appb-000012
M、R 1、R 5如上所定义。
本发明的一些实施方案中，所述式(VI)化合物可以为如下式(VI-A)、式(VI-B)化合物：
Figure PCTCN2022087947-appb-000013
在本发明的一些实施方式中，所述式(I)化合物可以为如下具体化合物或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2022087947-appb-000014
Figure PCTCN2022087947-appb-000015
Figure PCTCN2022087947-appb-000016
Figure PCTCN2022087947-appb-000017
Figure PCTCN2022087947-appb-000018
Figure PCTCN2022087947-appb-000019
Figure PCTCN2022087947-appb-000020
Figure PCTCN2022087947-appb-000021
Figure PCTCN2022087947-appb-000022
Figure PCTCN2022087947-appb-000023
Figure PCTCN2022087947-appb-000024
Figure PCTCN2022087947-appb-000025
Figure PCTCN2022087947-appb-000026
Figure PCTCN2022087947-appb-000027
Figure PCTCN2022087947-appb-000028
Figure PCTCN2022087947-appb-000029
在本发明的一些实施方式中，所述式(I)化合物可以为如下具体化合物：
Figure PCTCN2022087947-appb-000030
本发明还提供上述式(I)化合物的制备方法，包括：将式(X)化合物与式(XI)化合物在碱(例如三乙胺)的存在下进行反应，得到式(I)化合物；
Figure PCTCN2022087947-appb-000031
其中，R 1、R 2、R 3、R’、环A、n如上所定义；R 7为卤素(例如氯、溴)、羟基。
在本发明的一些实施方式中，对于式(I-4)化合物来说，也可以通过如下方法制备得到，包括：将式(I-2)与带保护基的氨(例如二苯甲酮亚胺)进行反应，再去掉保护基，得到式(I-3)化合物；然后，式(I-3)化合物与R 9-X反应得到式(I-4)化合物；
Figure PCTCN2022087947-appb-000032
其中，环A、R 2、R 3、R’、n如上所定义，X为卤素，R 9相同或不同，独立的选自H、-OH、-CO-R 20、-S(O) a-R 25、无取代或任选被一个或多个R b取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基。
在本发明的一些实施方式中，对于式(I-5)化合物来说，也可以通过如下方法制备得到，包括：将式(I-2)与R 1a-H进行反应，得到式(I-5)化合物。
Figure PCTCN2022087947-appb-000033
其中，环A、R 2、R 3、R’、n如上所定义，X为卤素，R 1a为-NR 15R 16或杂芳基，R 15和R 16成环，形成含有N的杂环基或杂芳基；所述杂环基或杂芳基可以任选被一个或多个R b取代，并且相邻或不相邻的R b可以连接成环形成未取代或被一个或多个R d所取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。
根据本发明，所述式(I-2)与R 1a-H通过铜或pd的催化偶联得到式(I-5)化合物。
在本发明的一些实施方式中，对于式(I-6)化合物来说，也可以通过如下方法制备得到，包括：将式(I-2)与)与R 1b-Y进行反应，得到式(I-6)化合物。
Figure PCTCN2022087947-appb-000034
其中，环A、R 2、R 3、R’、n如上所定义，X为卤素，R 1b为氰基、烷基、芳基、杂芳基，Y为-B(OH) 2、-Sn(烷基) 3、或
Figure PCTCN2022087947-appb-000035
等；
根据本发明的实施方式，所述式(I-2)化合物可以通过如下方法制备得到，包括：将式(X)化合物与式(XI-1)化合物在碱(例如三乙胺)的存在下进行反应，得到式(I-1)化合物，再将其与卤代试剂进行反应得到式(I-2)化合物。
Figure PCTCN2022087947-appb-000036
其中，R 7、R 2、R 3、R’、环A、n、X如上所定义。
如果有必要可以使用保护基对上述方案中的反应物或中间体的任意基团进行保护。待反应完成后，再选择合适的方法脱去保护基。
上述方案中的反应物的原料可通过文献报道的方法进行合成，或通过购买获得。起始原料通常是来自商业来源，例如Aldrich或可使用本领域技术人员公知的方法(通过SciFinder、Reaxys联机数据库得到)容易地制备。
本发明的制备方法可根据各情况选择适合的反应条件和原料，可以例如在一步反应中用根据本发明的另一取代基仅替换一个取代基，或可在相同反应步骤中用根据本发明的其他取代基替换多个取代基。
如果各化合物不可经由上述路线得到，则它们可通过衍生其他式(I)所示化合物或通过将所述合成路线常规变化而制备。
本发明所述的如式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药可通过包括与化学领域公知方法相似的方法合成，其步骤和条件可参考本领域类似反应的步骤和条件，特别是根据本文说明进行合成。
本发明中，所述的如式(I)所示的化合物，也可以通过上述方案中制备得到的化合物，采用本领域常规方法，经外周修饰进而得到其它所述的如式(I)所示的化合物。
本发明的反应结束后，可采用常规的后处理方法进行处理。本发明中，处理后若得到所述的如式(I)所示的化合物粗品，可采用制备型HPLC、制备型TLC或重结晶等常规手段分离纯化。
本发明还提供一种中间体，其结构如式(XI)化合物，
Figure PCTCN2022087947-appb-000037
其中，R 1、R 2、R 3、环A、n如上所定义。
在本发明的一些实施方式中，所述式(XI)化合物为如下式(XII)化合物，
Figure PCTCN2022087947-appb-000038
其中，R 1、R 2、R 3、p如上所定义。
在本发明的一些实施方式中，所述式(XI)化合物为如下式(XIII)化合物，
Figure PCTCN2022087947-appb-000039
其中，R 2、R 3、p如上所定义。
在本发明的一些实施方式中，所述式(XI)化合物为如下式(XIV)化合物，
Figure PCTCN2022087947-appb-000040
其中，R 5如上所定义。
在本发明的一些实施方式中，所述式(XI)化合物为如下式(XV)化合物，
Figure PCTCN2022087947-appb-000041
在本发明的一些实施方式中，所述式(XI)化合物为如下式(XV-A)或式(XV-B)化合物，
Figure PCTCN2022087947-appb-000042
本发明还提供制备式(XIII)的方法，包括如下任一种方法，
方法1，所述方法包括如下步骤：
Figure PCTCN2022087947-appb-000043
其中，R 2、R 3、p如上所定义；R 8为取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基(例如4-甲氧基苄基，2,4-二甲氧基苄基)；X为卤素；
1)将式(XVIII)化合物与R 8-X反应得到式(XVII)化合物；
2)将式(XVII)化合物在还原剂的存在下进行加氢反应，得到式(XVI)化合物；
3)将式(XVI)化合物在酸性条件下进行反应，得到式(XIII)化合物。
或者
方法2，所述方法包括如下步骤：将式(XVIII)化合物在催化剂的存在下进行加氢反应，得到式(XIII)化合物；
Figure PCTCN2022087947-appb-000044
其中，R 2、R 3、p如上所定义。
根据本发明，所述式(XVIII)化合物可以由如下方法制备得到，包括：将式(XX)化合物与R 2COOH反应得到式(XIX)化合物，然后将式(XIX)化合物成环得到式(XVIII)化合物；
Figure PCTCN2022087947-appb-000045
其中，R 2、R 3、p如上所定义。
本发明还提供一种药物组合物，其包含上述式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、代谢产物、前药中的一种、两种或更多种；
根据本发明，所述药物组合物还可以任选地包含至少一种药学上可接受的辅料；
根据本发明，所述药物组合物还可以任选地包含至少一种另外的活性成分；具体地，所述药物组合物还可以包含除如式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、代谢产物、前药以外的一种或多种活性成分；
在所述的药物组合物中，所述如式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、代谢产物、前药的剂量，可为治疗有效量；
根据本发明，可以通过本领域已知的方法将本发明的药物组合物制成适于给药的剂型。
本发明还提供上述式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、代谢产物、前药中的一种、两种或更多种，或所述的药物组合物在制备药物中的用途；
根据本发明，所述药物为NK-3受体拮抗剂。
根据本发明，所述药物用于预防和/或治疗由NK-3受体介导的疾病；
在一些实施方案中，所述药物可用于预防和/或治疗抑郁症、焦虑症、精神病、精神分裂症、精神病性障碍、双相型障碍、认知障碍、帕金森病、阿尔茨海默氏病、注意力不足多动症(ADHD)、疼痛、惊厥、肥胖、炎性疾病、呕吐、先兆子痫、气道相关疾病、生殖障碍、避孕和性激素依赖性疾病或妇科疾病相关疾病。
所述性激素依赖性疾病包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、前列腺增生、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、卵巢癌、雄激素依赖性痤疮、男性型秃发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、子宫纤维瘤、激素依赖性癌症、高雄激素血症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、经前烦躁症(PMDD)、HAIR-AN综合征(高雄激素血症、胰岛素抵抗以及黑棘皮病)、卵巢卵泡膜细胞 增生症(HAIR-AN伴有卵巢间质中黄体化卵泡膜细胞增生)、高卵巢内雄激素浓度的其它表现(例如卵泡成熟停滞、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)、产生雄激素的肿瘤(男性化卵巢瘤或肾上腺瘤)、月经过多以及子宫腺肌症。
所述气道相关疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩以及咳嗽。
在一些实施方案中，所述药物用于治疗和/或预防更年期综合征相关疾病，所述的更年期综合征包含潮热、出汗、心悸、眩晕及肥胖等症状。
本发明还提供一种治疗和/或预防NK3受体介导的病症或疾病的方法，所述方法包括向治疗对象施用治疗有效量的式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、代谢产物、前药中的一种、两种或更多种；
根据本发明，所述病症或疾病为抑郁症、焦虑症、精神病、精神分裂症、精神病性障碍、双相型障碍、认知障碍、帕金森病、阿尔茨海默氏病、注意力不足多动症(ADHD)、疼痛、惊厥、肥胖、炎性疾病、呕吐、先兆子痫、气道相关疾病、生殖障碍、避孕和性激素依赖性疾病或妇科疾病相关疾病。
所述性激素依赖性疾病包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、前列腺增生、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、卵巢癌、雄激素依赖性痤疮、男性型秃发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、子宫纤维瘤、激素依赖性癌症、高雄激素血症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、经前烦躁症(PMDD)、HAIR-AN综合征(高雄激素血症、胰岛素抵抗以及黑棘皮病)、卵巢卵泡膜细胞增生症(HAIR-AN伴有卵巢间质中黄体化卵泡膜细胞增生)、高卵巢内雄激素浓度的其它表现(例如卵泡成熟停滞、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)、产生雄激素的肿瘤(男性化卵巢瘤或肾上腺瘤)、月经过多以及子宫腺肌症。
所述气道相关疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩以及咳嗽。
在一些实施方案中，所述病症或疾病为更年期综合征相关疾病，所述的更年期综合征包含潮热、出汗、心悸、眩晕及肥胖等症状。
所述方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、代谢产物、前药的一种、两种或更多种。优选地，所述患者是温血动物，更优选地是人类。
术语定义
除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。
除非另外说明，应当应用本文所使用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素与元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994一致。此外，有机化学一般原理可参考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999,和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
除非另有说明，本说明书和权利要求书记载的数值范围相当于至少记载了其中每一个具体的整数数值。例如，数值范围“1-40”相当于记载了数值范围“1-10”中的每一个整数数值即1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，以及数值范围“11-40”中的每一个整数数值即11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40。应当理解，本文在描述取代基时使用的一个或多个中，“多个”应当是指≥2的整数，例如2、3、4、5、6、7、8、9或10。
术语“卤素”或“卤”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
术语“氧代”是指取代基中的碳原子、氮原子或硫原子被氧化后形成的氧基取代(＝O)。
术语“硫代”是指取代基中的碳原子被硫化后形成的硫基取代(＝S)。
除非另有说明，本文中术语的定义同样适用于包含该术语的基团，例如烷基的定义也适用于烷氧基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、卤代烷氧基等中的烷基。
本申请通式定义中的术语“任选的”(或“任选地”、“任选”)意味着被0个、一个或多个取代基所取代的情形，例如“任选被一个、两个或更多个R取代”意味着可以不被R取代(无取代)或可以选择被一个、两个或更多个R取代。
一般而言，术语“取代的”表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。进一步地，当该基团被1个以上所述取代基取代时，所述取代基之间是相互独立，即，所述的1个以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。除非其他方面表明，一个取代基团可以在被取代基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不只一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中所述的取代基可以是，但并不限于，＝O、氢、氘、氰基、硝基、卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、羧基、环烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基氧基等。
另外，需要说明的是，除非以其他方式明确指出，在本发明中所采用的描述方式“…独立地选自”应做广义理解，是指所描述的各个个体之间是相互独立的，可以独立地选自相同或不同的具体基团。更详细地，描述方式“…独立地选自”既可以是指在不同基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响；也可以表示在相同的基团中，相同符号之间所表达的具体选项之间互相不影响。
在本说明书的各部分，本发明公开化合物的取代基按照基团种类或范围公开。特别指出，本发明包括这些基团种类和范围的各个成员的每一个独立的次级组合。例如，术语“C 1-6烷基”特别指独立公开的C 1烷基、C 2烷基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基或C 6烷基。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
术语“烷基”或“亚烷基”表示具有1～40个碳原子的直链或支链饱和烃基。例如为“C 1-10烷基”、“C 1-6烷基”，“C 1-6烷基”表示具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链和支链烷基。其中，所述烷基基团可以任选地被一个或多个本发明描述的取代基所取代。在一些实施方案中，烷基或亚烷基基团含有1-12个碳原子；在另一些实施方案中，烷基或亚烷基基团含有1-6个碳原子；在又一些实施方案中，烷基或亚烷基基团含有1-4个碳原子。所述烷基的实例包含，但并不限于，甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。所述亚烷基的实例包含但并不限于亚甲基、亚乙基。
术语“烯基”表示含有2-40个碳原子的直链或支链烃基，其中至少有一个不饱和位点，即有一个碳-碳sp 2双键，所述双键可相互分离或者共轭。其中，所述烯基基团可以任选地被一个或多个本发明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者"E"和"Z"的定位，优选“C 2-10烯基”、“C 2-6烯基”。“C 2-6烯基”应理解为优选表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C 2-3烯基”)。所述烯基的实例包含，但并不限于，乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、 (E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、异丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-异丙基乙烯基。
术语“炔基”应理解为表示直链或支链的烃基，其包含一个或多个三键并且具有2～40个碳原子，优选“C 2-C 10-炔基”“C 2-C 6-炔基”。术语“C 2-C 6-炔基”应理解为优选表示直链或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C 2-C 3-炔基”)。所述C 2-C 6-炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
术语“环烷基”应理解为表示饱和或部分不饱和的单环、双环烃环或多环环烷烃，其具有3～40个碳原子，优选“C 3-10环烷基”。术语“C 3-10环烷基”应理解为表示饱和或部分不饱和的单环、双环烃环或多环环烷烃，其具有3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子。所述C 3-10环烷基可以是单环烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或者是双环烃基如十氢化萘环。
术语“杂环基”应理解为表示饱和的或部分不饱和单环、双环烃环或多环环烷烃，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子的总成环原子数为3-20(如原子数为3、4、5、6、7、8、9、10等)的非芳族环状基团，优选“3-10元杂环基”。术语“3-10元杂环基”意指饱和或部分不饱和的单环、双环烃环或多环烷烃，其包含1-5个，优选1-3个独立选自N、O和S的杂原子，例如1、2、3个独立选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、四氢吡啶基、2H-吡喃基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢恶唑基或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。
根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。所述3-20元杂环基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为3-20元杂环基上的碳原子与其它基团相连，也可以为3-20元杂环基环上杂环原子与其它基团相连。例如当3-20元杂环基选自哌嗪基时，可以为哌嗪基上的氮原子与其它基团相连。或当3-20元杂环基选自哌啶基时，可以为哌啶基环上的氮原子和其对位上的碳原子与其它基团相连。
术语“芳基”应理解为表示具有6～20个碳原子的芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C 6-14芳基”。术语“C 6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12、13或14个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C 6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C 6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C 9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C 10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C 13芳基”)， 例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C 14芳基”)，例如蒽基。当所述C 6-20芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为邻位、对位或间位取代。
术语“杂芳基”应理解为包括这样的单环、双环或三环芳族环系，包括芳香性或部分芳香性的，其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-14元杂芳基”。术语“5-14元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子，并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、恶唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异恶唑基、异噻唑基、恶二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并异恶唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩恶嗪基等。当所述5-20元杂芳基与其它基团相连构成本发明的化合物时，可以为5-20元杂芳基环上的碳原子与其它基团相连，也可以为5-20元杂芳基环上的杂原子与其它基团相连。当所述5-20元杂芳基被取代时，其可以为单取代或者多取代。并且，对其取代位点没有限制，例如可以为杂芳基环上与碳原子相连的氢被取代，或者杂芳基环上与杂原子相连的氢被取代。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，可以包括在其1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-、10-、11-、12-位等(如果存在)中的一个、两个或更多个位置上取代或与其他基团键合的形式，包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基；吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基。
术语“烷氧基”应理解为-O-烷基，所述烷基如上所定义。
术语“卤代烷基”应理解为烷基上的H被卤素部分或全部取代，所述烷基如上所定义。
术语“卤代烷氧基”应理解为-O-卤代烷基，所述卤代烷基如上所定义。本发明所使用的立体化学定义和规则一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereo chemistry of Organic Compounds”，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。
“立体异构体”是指具有相同化学构造，但原子或基团在空间上排列方式不同的化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、构象异构体(旋转异构体)、几何异构体(顺/反)异构体、阻转异构体，等等。
“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互成镜像关系的异构体。
“非对映异构体”是指有两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体具有不同的物理性质，如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体混合物可通过高分辨分析操作如电泳和色谱，例如HPLC来分离。
本发明公开化合物的任何不对称原子(例如，碳等)都可以以外消旋或对映体富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型形式存在。在某些实施方案中，各不对称原子在(R)-或(S)-构型方面具有至少0％对映体过量，至少60％对映体过量，至少70％对映体过量，至少80％对映体过量，至少90％对映体过量，至少95％对映体过量，或至少99％对映体过量。
所得的任何立体异构体的混合物可以依据组分物理化学性质上的差异被分离成纯的或基本纯的几何异构体，对映异构体，非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分步结晶法。
在外消旋的胺的情况中，通过与光学活性的拆分试剂反应，从混合物制得非对映异构体。适当的拆分试剂的示例是光学活性的酸，例如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、苹果 酸、乳酸、适当的N-保护的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰基脯氨酸)或各种光学活性的樟脑磺酸。借助光学活性的拆分试剂(例如固定在硅胶上的二硝基苯甲酰基苯基甘氨酸、三乙酸纤维素或其它碳水化合物的衍生物或手性衍生化的异丁烯酸酯聚合物)，也可有利地进行色谱对映体拆分。用于此目的的适当的洗脱剂是含水或含醇的溶剂混合物，例如，己烷/异丙醇/乙腈。
术语“互变异构体”是指具有不同能量的可通过低能垒(low energy barrier)互相转化的结构异构体。若互变异构是可能的(如在溶液中)，则可以达到互变异构体的化学平衡。例如，质子互变异构体(proton tautomer)(也称为质子转移互变异构体(prototro pictautomer))包括通过质子迁移来进行的互相转化，如酮-烯醇异构化和亚胺-烯胺异构化。价键互变异构体(valen cetautomer)包括通过一些成键电子的重组来进行的互相转化。酮-烯醇互变异构的具体实例是戊烷-2,4-二酮和4-羟基戊-3-烯-2-酮互变异构体的互变。互变异构的另一个实例是酚-酮互变异构。酚-酮互变异构的一个具体实例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互变异构体的互变。除非另外指出，本发明化合物的所有互变异构体形式都在本发明的范围之内。
术语“药学上可接受的”是指当给人施用时生理上可耐受的并且一般不产生过敏或相似不适当的反应，例如肠胃不适、眩晕等的分子实体和组合物。
术语“载体”指与所述化合物一同施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或基质。这些药物载体可以是无菌液体，例如水和油类，包括石油、动物、植物或合成来源的，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水和水性溶液盐水溶液和水性葡萄糖与甘油溶液优选用作载体、特别是可注射溶液。适宜的药物载体描述于E.W.Martin的“Remington′s Pharmaceutical Sciences”中。
本发明所使用的术语“前药”，代表一个化合物在体内转化为式(I)所示的化合物。这样的转化受前体药物在血液中水解或在血液或组织中经酶转化为母体结构的影响。本发明前体药物类化合物可以是酯，在现有的发明中酯可以作为前体药物的有苯酯类，脂肪族(C 1-24)酯类，酰氧基甲基酯类，碳酸酯，氨基甲酸酯类和氨基酸酯类。例如本发明里的一个化合物包含羟基，即可以将其酰化得到前体药物形式的化合物。其他的前体药物形式包括磷酸酯，如这些磷酸酯类化合物是经母体上的羟基磷酸化得到的。关于前体药物完整的讨论可以参考以下文献：T.Higuchiand V.Stella,Pro-drugsas Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.R℃he,ed.,Bioreversible Carriersin Drug Design,American Pharmaceutical Ass℃iationand Pergamon Press,1987,J.Rautioetal.,Prodrugs:Designand Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Heckeretal.,Prodrugs of Phosphatesand Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
本发明所使用的术语“代谢产物”是指具体的化合物或其盐在体内通过代谢作用所得到的产物。一个化合物的代谢产物可以通过所属领域公知的技术来进行鉴定，其活性可以通过如本发明所描述的那样采用试验的方法进行表征。这样的产物可以是通过给药化合物经过氧化，还原，水解，酰氨化，脱酰氨作用，酯化，脱脂作用，酶裂解等等方法得到。相应地，本发明包括化合物的代谢产物，包括将本发明的化合物与哺乳动物充分接触一段时间所产生的代谢产物。
药学上可接受的盐可以是例如在链或环中具有氮原子的具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐。
本发明的“溶剂化物”是指一个或多个溶剂分子与本发明的化合物所形成的缔合物。术语“水合物”是指溶剂分子是水所形成的缔合物。
本发明的“氮氧化物”是指当化合物含几个胺官能团时，可将1个或大于1个的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊实例是叔胺的N-氧化物或含氮杂环氮原子的N-氧化物。可用氧化剂例如过氧化氢或过酸(例如过氧羧酸)处理相应的胺形成N-氧化物(参见Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience,第4版,Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法制备(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶剂例如二氯甲烷中，使胺化合物与间-氯过氧苯甲酸(MCPBA)反应。
术语“同位素标记物”包括但不限于氢，碳，氮，氧，氟，硫和氯的同位素(例如 2H， 3H， 13C， 14C， 15N， 18O， 17O， 18F， 35S和 36Cl)标记的本发明化合物。同位素标记的本发明化合物可用于化合物及其前 药和代谢物的组织分布的测定；用于此类测定的优选同位素包括 3H和 14C。此外，在某些情况下，用较重的同位素(例如氘(2H或D))取代可以提供增加的代谢稳定性，这提供了治疗优势，例如增加的体内半衰期或减少的剂量需求。本发明的同位素标记的化合物通常可以根据本文所述的方法通过用同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。
如本发明所使用的术语“治疗”任何疾病或病症，在其中一些实施方案中指改善疾病或病症(即减缓或阻止或减轻疾病或其至少一种临床症状的发展)。在另一些实施方案中，“治疗”指缓和或改善至少一种身体参数，包括可能不为患者所察觉的身体参数。在另一些实施方案中，“治疗”指从身体上(例如稳定可察觉的症状)或生理学上(例如稳定身体的参数)或上述两方面调节疾病或病症。在另一些实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或病症的发作、发生或恶化。
术语“有效量”或者“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于如下定义的疾病治疗)的本发明所述化合物的量。治疗有效量可以取决于以下因素而改变：预期应用(体外或者体内)，或者所治疗的受试者和疾病病症如受试者的重量和年龄、疾病病症的严重性和给药方式等，其可以由本领域普通技术人员容易地确定。具体剂量将取决于以下因素而改变：所选择的特定化合物、所依据的给药方案、是否与其它化合物组合给药、给药的时间安排、所给药的组织和所承载的物理递送系统。
本发明所使用的任何保护基团、氨基酸和其它化合物的缩写，除非另有说明，都以它们通常使用的、公认的缩写为准，或参照IUPAC-IUB Commissionon Bi℃hemical Nomen clature(参见Bi℃hem.1972，11：942-944)。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
实施例1
制备(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(001)
Figure PCTCN2022087947-appb-000046
第一步、制备2-(氯甲基)-3-甲基吡嗪
将2,3-二甲基吡嗪001a(10g,92.47mmol)加入到四氯化碳(250mL)溶剂中，依次加入N-氯代丁二酰亚胺(14.83g,110.96mmol)，过氧化苯甲酰(224mg,9.25mmol)。反应液在氮气保护下于80℃℃下反应16小时。LCMS监测反应完成后，将溶剂旋干并加入水(150mL)，二氯甲烷(3×100mL)，萃取分液，再用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化得到标题产物2-(氯甲基)-3-甲基吡嗪001b(3.20g,无色油状物)，收率：22％。
MS m/z(ESI):143.2[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),4.71(s,2H),2.69(s,3H).
第二步、制备2-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
将2-(氯甲基)-3-甲基吡嗪001b(3.20g，22.44mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，加入邻苯二甲酰亚胺钾6.23g33.66mmol反应液在氮气保护下于110℃下反应8小时LCMS监测反应完成后，将溶剂旋干并加入水，乙酸乙酯，萃取分液，再用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱石油醚/乙酸乙酯＝1：1纯化得到标题产物2-3-甲基吡嗪-2-基甲基异吲哚啉-1,3-二酮001c 3.10g,淡黄色固体，收率：95％。
MS m/z(ESI):254.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.33(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(dd,J＝5.6,3.2Hz,2H),7.75(dd,J＝5.6,3.2Hz,2H),5.02(s,2H),2.70(s,3H).
第三步、制备2-(氨甲基)-3-甲基吡嗪
将2-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮001c(2.00g,7.90mmol)加入到乙醇(50mL)溶剂中，加入水合肼(3.95g,79mmol)。反应液在氮气保护下于80℃℃下反应6小时。LCMS监测反应完成后，将溶剂旋干并加入水(150mL)，用二氯甲烷/甲醇(1/1,V/V,50mL)，萃取分液，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得到粗产物2-(氨甲基)-3-甲基吡嗪001d(300mg,黄色油状物)，收率：28％。
MS m/z(ESI):124.3[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.36(s,1H),8.33(d,J＝2.4Hz,1H),4.02(s,2H),2.54(s,3H).
第四步、制备3-甲基-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺
将3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸(280mg,1.94mmol)加入到二氯甲烷(10mL)溶剂中，依次加入0.5mL草 酰氯(0.5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)。反应液在25℃下反应0.5小时。LCMS监测反应完成后，将溶剂旋干得到的粗产物3-甲基1,2,4-噻二唑-5-羰基氯。将(3-甲基吡嗪-2-基)甲胺(200mg,1.62mmol)和三乙胺(246mg,2.43mmol)加入到二氯甲烷(10mL)溶剂中，向其中缓慢滴加用二氯甲烷(5mL)溶解的粗产物3-甲基1,2,4-噻二唑-5-羰基氯。反应液在25℃下反应0.5小时。LCMS监测反应完成后，加入水(30mL)，二氯甲烷(3×20mL)，萃取分液，再用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化得到标题产物3-甲基-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺001e(170mg,黄色固体)，收率：40％。
MS m/z(ESI):250.2[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.59(s,1H),8.46(s,2H),4.78(d,J＝4.8Hz,2H),2.76(s,3H),2.65(s,3H).
第五步、制备3-甲基-5-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑
将3-甲基-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺001e(400mg,1.60mmol)加入到乙腈(10mL)溶剂中，依次加入三氯氧磷(0.74g,4.80mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)。反应液于氮气保护下于85℃下反应48小时。LCMS监测反应完成后，将溶剂旋干。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，乙酸乙酯(3×20mL)，萃取分液，再用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化得到标题产物3-甲基-5-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑001f(250mg,黄色固体)，收率：60％。
MS m/z(ESI):232.2[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.58(d,J＝3.2Hz,1H),8.51(s,1H),7.81(s,1H),3.22(s,3H),2.83(s,3H).
第六步、制备7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-鎓
将3-甲基-5-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑001f(1.0g,4.3mmol)加入到乙腈(6mL)溶剂中，依次加入碘化钾(357mg,2.15mmol)，1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.30g,8.60mmol)。反应液于氮气保护下于8℃下反应16小时。LCMS监测反应完成后，将溶剂旋干得到标题粗产物7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-鎓001g(600mg,黄色固体)，收率：34％。
MS m/z(ESI):352.2[M+1] +.
第七步、制备5-(7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑
将7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-鎓001g(600mg,1.7mmol)加入到乙醇(10mL)溶剂中，依次加入乙酸(0.1mL)，氰基硼氢化钠(320mg,5.1mmol)。反应液于氮气保护下于0℃下反应0.5小时。LCMS监测反应完成后，将溶剂旋干。加入水(50mL)，二氯甲烷(3×20mL)，萃取分液，再用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化得到标题产物5-(7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑001h(300mg,黄色固体)，收率：24％。
MS m/z(ESI):356.2[M+1] +.
第八步、制备3-甲基-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)1,2,4-噻二唑
将5-(7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑001h(200mg,0.56mmol)加入到三氟乙酸(3mL)溶剂中。反应液于氮气保护下于100℃下反应16小时。LCMS监测反应完成后，反应液降至室温。将溶剂旋干得到粗产物，用反向柱(乙腈/水＝1：10)纯化得到标题产物3-甲基-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)1,2,4-噻二唑001i(120mg,白色固体)，收率：72％。
MS m/z(ESI):236.2[M+1] +.
HNMR: 1H NMR(400MHz,DMSO- d6)δ9.47(s,1H),7.32(s,1H),4.95-4.88(m,1H),4.70(q,J＝6.4Hz,1H),4.45-4.35(m,1H),3.86-3.79(m,1H),3.60-3.51(m,1H),2.66(s,3H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H).
第九步、制备(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
将3-甲基-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)1,2,4-噻二唑001i(100mg,0.42mmol)溶于二氯 甲烷(4mL)，依次加入三乙胺(64mg,0.63mmol)，对氟苯甲酰氯(80mg,0.50mmol)反应液于25℃反应2小时。反应结束加入水(20mL)，二氯甲烷(2×20mL)，萃取分液，再用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物通过反相色谱柱(乙腈/水＝1：1)纯化得到001(10.20mg,白色固体)，收率：25％.
MS m/z(ESI):358.0[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.47(dd,J＝8.6,5.3Hz,2H),7.16(t,J＝8.6Hz,2H),7.07(s,1H),5.71(br s,1H),5.06(dd,J＝13.8,2.4Hz,1H),4.43–4.35(m,1H),4.24–4.17(m,1H),3.54(t,J＝12.7Hz,1H),2.68(s,3H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例2
制备(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(002)和(S)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(003)
Figure PCTCN2022087947-appb-000047
将(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮002a(100mg)通过perp-SFC(CO 2/MeOH(0.2NH 4.OH))拆分得到(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(002)(39.20mg,白色固体)和(S)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(003)(39.20mg,白色固体)。
002对应的数据如下：
t R＝3.62min
HNMR: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.47(dd,J＝8.6,5.6Hz,2H),7.16(t,J＝8.6Hz,2H),7.06(s,1H),5.93-5.52(m,1H),5.06(dd,J＝13.8,2.4Hz,1H),4.54-4.11(m,2H),3.54(t,J＝12.4Hz,1H),2.68(s,3H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H).
003对应的数据如下：
t R＝1.82min
MS m/z(ESI):358.0[M+1] +.
HNMR: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.51-7.43(m,2H),7.16(t,J＝8.6Hz,2H),7.06(s,1H),5.91-5.47(m,1H),5.05(dd,J＝13.8,2.4Hz,1H),4.52-4.06(m,2H),3.54(t,J＝12.6Hz,1H),2.67(s,3H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H).
SFC拆分条件为：
色谱柱：Daicel CHIRALPAK OZ-H 250mm*20mm I.D.，5μm
流动相：CO 2/MeOH(0.2％NH4·OH)＝70/30
流速：50g/min。
实施例3
制备(4-氟苯基)(1-氯-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(004)
Figure PCTCN2022087947-appb-000048
将(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(004a)(30mg,0.084mmol)溶于5mL二氯甲烷，加入NCS(22mg,0.17mmol)，将反应液于室温反应30分钟。反应结束后，加10mL水淬灭反应，使用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相，使用无水硫酸钠干燥并浓缩。将残留物用反相柱(43％乙腈/水)分离纯化得到(4-氟苯基)(1-氯-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮004(2mg,白色固体)，收率：6％。
MS m/z(ESI):392.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.47(dd,J＝6.4,5.6Hz,2H),7.17(t,J＝8.4Hz,2H),6.15-5.58(m,1H),5.04(d,J＝13.2Hz,1H),4.40-3.98(m,2H),3.66-3.42(m,1H),2.67(s,3H),1.62(d,J＝6.0Hz,3H).
HPLC:254nm(95.03％),214nm(95.95％).
实施例4
制备(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(005)
Figure PCTCN2022087947-appb-000049
将(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(005a)(50mg,0.11mmol)溶于2mL四氢呋喃/水(4/1)，然后依次加入吡啶硼酸(16mg,0.12mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(16mg,0.02mmol)和碳酸钾(24mg,0.17mmol)，在氮气保护下，80℃搅拌4个小时，反应液用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，将得到的残留物用反相柱(50％乙腈/水)纯化后得到(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(005)(12.7mg,白色固体)，收率：25％。
MS:m/z(ESI):435.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.78-8.55(m,2H),7.90-7.57(m,2H),7.51(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),7.19(t,J＝8.4Hz,2H),6.64-6.29(m,1H),5.13(dd,J＝14.0,2.4Hz,1H),4.33-4.07(m,2H),3.79-3.58(m,1H),2.70(s,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H).
HPLC:254nm(100％),214nm(100％).
实施例5
制备7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯(006)
Figure PCTCN2022087947-appb-000050
室温下，将(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(006a)(50mg，0.11mmol)溶于甲醇(5mL)，加入醋酸钾(34mg，0.34mmol)和[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(8mg，0.01mmol)。在一氧化碳的环境下，该反应在80℃下搅拌2小时。反应结束后，旋干溶剂，利用乙酸乙酯(3×10mL)进行萃取，收集有机相，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过反相柱(乙腈/水)分离纯化得到7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯(006)(5mg，白色固体)，产率：10％。
MS m/z(ESI)416.2[M+1] +.
1H NMRδppm(400MHz,CDCl 3):7.49-7.49(m,2H),7.13-7.17(m,2H),6.41(s,1H),5.61(s,1H),5.06-5.10(m,2H),4.29(s,1H),3.89(s,3H),3.53-3.68(m,1H),2.69(s,3H),1.69(d,J＝6.6Hz,3H)
19F NMR(376MHz,cdcl3)δppm:-108.53,-109.06–-109.73。
实施例6
制备7-(4-氟苯甲酰基)-N,8-二甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(007)
Figure PCTCN2022087947-appb-000051
将7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯(007a)(20mg,0.05mmol)溶于乙醇(2mL),然后加入甲胺的乙醇溶液(4M)(0.5mL),在氮气保护下，90℃搅拌3小时。反应液减压浓缩，再用反相柱(55％乙腈/水)纯化后得到7-(4-氟苯甲酰基)-N,8-二甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(007)(2.19mg,白色固体)，收率：10％。
MS.m/z(ESI):415.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H),7.13(t,J＝8.4Hz,2H),7.05(s,1H),5.81-5.54(m,1H),5.16-4.84(m,2H),4.31-4.21(m,1H),3.62-3.40(m,1H),2.94(s,3H),2.71(s,3H),1.75(d,J＝6.8Hz,3H).
HPLC:254nm(99.4％),214nm(97.4％).
实施例7
制备N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1],5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺(008)
Figure PCTCN2022087947-appb-000052
第一步、制备[1-[(二苯基亚甲基)氨基]-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基](4-氟苯基)甲酮
将(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(008a)(100mg,0.23mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)，依次加入二苯基甲烷亚胺(50mg,0.27mmol)，(±)-2,2'-双(二苯基膦)-1,1'-联萘(29mg,0.046mmol)，(1E，4E)-1,5-二苯基五-1,4-二烯-3-酮，钯(26mg,0.046mmol)和碳酸铯(149mg,0.46mmol)，反应液在100℃下搅拌16小时，反应液加入水(10mL)，用乙酸乙酯(20mL)萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到[1-[(二苯基亚甲基)氨基]-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基](4-氟苯基)甲酮008b(40mg,黄色固体)，收率:29％。
MS.m/z(ESI):537.2[M+1] +。
第二步、制备(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
将[1-[(二苯基亚甲基)氨基]-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基](4-氟苯基)甲酮008b(40mg,0.07mmol)溶于二氯甲烷，加入盐酸(3mg,0.07mmol)，反应液在25℃搅拌0.5小时。反应液浓缩后用反向柱层析(乙腈/水＝40％)得到(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮008c(20mg,淡黄色固体)，产率:69％。
MS.m/z(ESI):373.1[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),7.16(t,J＝8.4Hz,2H),5.84(brs,1H),5.00(d,J＝12.4Hz,1H),4.12-3.91(m,2H),3.67-3.30(m,3H),2.64(s,3H),1.55(d,J＝4.8Hz,3H).
第三步、N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1],5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺的制备
将(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮008c(15mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，依次加入三甲胺(6mg,0.06mmol)和乙酰氯(4mg,0.04mmol)，反应液在0℃下搅拌0.5小时，向反应液中加入水(5mL)，用二氯甲烷(10mL)萃取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩，残留物用反向柱层析(乙腈/水＝60％)得到N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1],5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺008(5mg,白色固体)，产率:29％。
MS.m/z(ESI):415.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.62-7.41(m,3H),7.16(t,J＝8.6Hz,2H),6.14-5.72(m,1H),5.32-4.73(m,2H),4.20(t,J＝11.2Hz,1H),3.61-3.35(m,1H),2.68(s,3H),2.12(s,3H),1.38(d,J＝5.2Hz,3H).
HPLC:254nm(99.2％),214nm(99.6％).
实施例8
制备(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(009)
Figure PCTCN2022087947-appb-000053
将(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮009a(50mg,0.013mmol)溶于二氯甲烷(10mL),然后N-溴代丁二酰亚胺(25mg,0.013mmol)。室温下搅拌1小时。反应液用二氯甲烷(10mL)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，将得到的残留物用反相柱(40％乙腈/水)纯化后得到(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮009(16mg,白色固体)，收率：26％。
MS.m/z.(ESI):436.20[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.49-7.45(m,2H),7.19-7.17(m,2H),6.02-5.81(m,1H),5.13-4.92(m,2H),4.25-4.13(m,1H),3.68-3.49(m,1H),2.68(s,3H),1.64(d,J＝6.4Hz,3H).
HPLC:254nm(99.76％),214nm(99.53％)
实施例9
制备N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺(010)
Figure PCTCN2022087947-appb-000054
第一步、制备N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺
将化合物010a(40mg,0.11mmol)和DIEA(42mg,0.32mmol)溶于DCM(3mL)中，然后滴加乙酰氯(13mg,0.16mmol)，反应液在室温下反应1h。反应液用DCM(10mL)稀释，然后用饱和NaHCO 3溶液和饱和NaCl溶液水洗，无水硫酸钠干燥。过滤浓缩后得化合物N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺010b(35mg,黄色油状物)，产率：70％。
MS m/z(ESI):415.2[M+1] +。
第二步、制备N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺
将化合物010b(35mg,0.08mmol)溶于无水3mLTHF中，冷却到0℃后加入NaH(10mg,0.25mmol,60％)，将反应液在室温下搅拌30min，然后加入CH 3I(18mg,0.13mmol)，室温反应2h后倒入10mL水中,用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，然后依次用饱和NaCl溶液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤后将滤液浓缩， 得到的残留物用pre-HPLC(ACN/H 2O(0.1％FA)＝53％)纯化后得到化合物N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺010(10mg，白色固体)，产率：27％。
MS m/z(ESI):429.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.59–7.55(m,2H),7.34–7.28(m,2H),5.65(s,1H),4.84(d,J＝12.0Hz,1H),4.28(s,1H),3.85(s,1H),3.64(s,1H),3.04(s,3H),2.61(s,3H),1.79(s,3H),1.42(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例10
制备7-(4-氟苯甲酰基)-N,N,8-三甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酰胺(011)
Figure PCTCN2022087947-appb-000055
将7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸011a(25mg,0.060mmol)溶于2mLN,N-二甲基甲酰胺并向其中依次加入盐酸二甲胺(8mg,0.090mmol)，N,N-二异丙基乙胺(10mg,0.07mmol)和HATU(36mg,0.09mmol)，将反应液在25℃反应2小时。用LCMS监测反应完成后，向反应液中加入20mL水，然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥并浓缩。通过反相色谱柱(42％乙腈/水)纯化得到7-(4-氟苯甲酰基)-N,N,8-三甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酰胺011。(7.50mg,白色固体)收率：28％。
MS m/z(ESI):429.2[M+1] +.
HPLC:254nm(98.4％),214nm(98.2％).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.13(t,J＝8.8Hz,2H),6.04-5.59(m,1H),5.06-4.89(m,2H),4.37-4.17(m,1H),3.68-3.31(m,4H),3.04(s,3H),2.70(s,3H),1.66(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例11
制备(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲硫酮(012)
Figure PCTCN2022087947-appb-000056
将(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮012a(20mg,0.05mmol)溶于4mL甲苯，然后加入劳森试剂(24mg,0.06mmol),在110℃条件下搅拌3小时后，将反应液浓缩，依次用20mL乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，将得到的残留物用反相柱(60％乙腈/水)纯化后得到(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲硫酮012(1.6mg,淡黄色固体)，收率：6.8％。
MS m/z(ESI):415.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.72(d,J＝5.2Hz,2H),7.85(d,J＝4.8Hz,2H),7.36(dd,J＝7.6,4.8Hz,2H),7.14(t,J＝8.4Hz,2H),5.88-5.80(m,1H),5.22-5.14(m,1H),4.38-4.25(m,2H),3.87-3.80(m,1H),2.69(s,3H),1.70(d,J＝6.8Hz,3H).
HPLC:254nm(97.2％),214nm(94.3％).
实施例12
制备(R-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(吡啶-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(013)
Figure PCTCN2022087947-appb-000057
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮013a(30mg,0.07mmol)溶于8mL四氢呋喃与2mL水的混合溶剂，依次加入吡啶-3-硼酸(13mg,0.11mmol)，碳酸钾(29mg,0.21mmol)及Pd(dppf)Cl 2(5mg,0.007mmol)，在氮气保护下，将反应液加热至80℃反应16小时，然后降温至室温并加10mL水，再用二氯甲烷(3×10mL)萃取，进行有机相合并，使用无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物用反相柱(乙腈/水＝51/49)分离纯化后得到(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(吡啶-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮013(6.9mg,白色固体)，收率:24％。
MS m/z(ESI):435.1[M+1] +。
1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ9.07(s,1H),8.58(s,1H),8.10(s,1H),7.52-7.49(m,2H),7.40(s,1H),7.21-7.17(m,2H),6.42(s,1H),5.15-5.12(m,1H),4.31(s,1H),4.11(s,1H),3.68(s,1H),2.70(s,3H),1.53(d,J＝6.4Hz,3H).
19FNMR(376MHz,CDCl 3)δ-108.76.
实施例13
制备(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(014)
Figure PCTCN2022087947-appb-000058
向(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮014a(30mg，0.07mmol)的二氧六环(10mL)溶液中加2-(三丁基锡基)吡啶(52mg，0.14mmol)和四(三苯基膦)钯(5mg，0.007mmol)。在氮气保护下，将所得混合物在密封管中于100℃搅拌6小时，LCMS显示反应已完成。将含水KF(1M，5mL)加入到反应液中，然后用10mL水稀释混合物并用DCM(3×10mL)萃取， 合并有机层在减压下浓缩，经反相柱纯化(乙腈/水＝60/40)，得到(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(吡啶-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮014(2.8mg,白色固体)，收率:9.0％).
MS m/z(ESI):435.1[M+1] +
1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ8.67-8.34(m,1H),8.09(s,1H),7.71(s,1H),7.51(s,2H),7.16-7.13(m,3H),6.12(s,1H),5.11(s,1H),4.33-4.04(m,2H),3.59(s,1H),2.70(s,3H),1.69(s,3H). 19FNMR(376MHz,CDCl 3)δ-109.43.
实施例14
制备(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-苯基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(015)
Figure PCTCN2022087947-appb-000059
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮015a(30mg,0.07mmol)溶于2mL四氢呋喃/水(3:1)，然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(10mg,0.014mmol)，碳酸钾(15mg,0.11mmol)和苯硼酸(9mg,0.07mmol)，在氮气保护条件下，80℃搅拌4小时。反应液用乙酸乙酯(20mL)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，将得到的残留物用反相柱(65％乙腈/水)纯化后得到(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-苯基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮015(6.0mg,白色固体)，收率：19％。
MS.m/z(ESI):434.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.95-7.61(m,2H),7.54-7.40(m,4H),7.35-7.31(m,1H),7.21-7.14(m,2H),6.56-6.26(m,1H),5.11(d,J＝13.8Hz,1H),4.38-4.21(m,1H),4.18-3.90(m,1H),3.76-3.51(m,1H),2.69(s,3H),1.50(d,J＝6.8Hz,3H).
HPLC:254nm(99.6％),214nm(99.9％).
实施例15
制备(R)-(4-氟苯基)(1-(4-氟苯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(016)
Figure PCTCN2022087947-appb-000060
向装有搅拌子的10mL微波管中加入(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮016a(30mg,0.070mmol)，(4-氟苯基)硼酸(15mg,0.11mmol)， Pd(dppf)Cl 2(10mg,0.014mmol)和碳酸钾 (29mg,0.21mmol)。随后加入溶剂四氢呋喃/水(5:1,1/0.2mL)。抽真空，充入氮气并加盖，然后通过管封加热至80℃，搅拌2小时。用LCMS监测反应完成后，将反应混合物浓缩，通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物以得到粗产物，并通过反相色谱柱(42％乙腈/水)纯化得到(R)-(4-氟苯基)(1-(4-氟苯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮016(2.21mg,黄色固体)，收率：7％。
MS m/z(ESI):452.2[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.75(s,2H),7.52-7.48(m,2H),7.21-7.14(m,4H),6.37(s,1H),5.11(d,J＝12.8Hz,1H),4.28(s,1H),4.05(s,1H),3.67(s,1H),2.69(s,3H),1.49(d,J＝6.4Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-108.88(s,1H),-114.06(s,1H).
实施例16
制备(R)-(1-(4-氯苯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(017)
Figure PCTCN2022087947-appb-000061
向装有搅拌子的10mL微波管中加入(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮017a(30mg,0.070mmol)，(4-氯苯基)硼酸(16mg,0.11mmol)，Pd(dppf)Cl 2(10mg,0.014mmol)和碳酸钾(29mg,0.21mmol)。随后加入溶剂四氢呋喃/水(5:1)(1/0.2mL)，抽真空，充入氮气并加盖，然后通过管封加热至80℃搅拌反应2h。用LCMS和TLC监测反应完成后，将反应混合物浓缩，通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物以得到粗产物，并通过反相色谱柱(41％乙腈/水)纯化得到(R)-(1-(4-氯苯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮017(7.36mg,黄色固体)，收率：22％。
MS m/z(ESI):468.0[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.73(s,1H),7.52(m,1H),7.42(s,1H),7.19(t,J＝8.4Hz,1H),6.40(s,1H),5.11(d,J＝13.2Hz,1H),4.28(s,1H),4.07(s,1H),3.67(s,1H),2.69(s,3H),1.50(d,J＝6.4Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-108.83(s,1H).
实施例17
制备(R)-(4-氟苯基)(1-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(018)
Figure PCTCN2022087947-appb-000062
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮018a(30mg,0.07mmol)溶于四氢呋喃/水＝4/1(5mL)中，依次加入4-甲氧基苯硼酸(16mg,0.11mmol)，碳酸钾(29mg,0.21mmol)和PdCl 2(dppf)(6mg,0.007mmol)，加料完毕后，反应液在氮气保护下，80℃反应2小时过滤将滤液浓缩，得到的残留物用反相柱(55％乙腈/水)纯化后得到(R)-(4-氟苯基)(1-(4-甲氧基苯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮018(8.6mg,白色固体)，收率：26％。
MS m/z(ESI):464.2[M+H +].
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.71(br s,2H),7.50(dd,J＝8.5,5.3Hz,2H),7.18(t,J＝8.6Hz,2H),6.99(d,J＝8.3Hz,2H),5.11(d,J＝14.0Hz,1H),4.33-4.23(m,1H),4.10-4.02(m,1H),3.85(s,3H),3.71-3.61(m,2H),2.69(s,3H),1.49(d,J＝6.5Hz,3H).
HPLC:99.25％(214nm),99.62％(254nm).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-109.02.
实施例18
制备(R)-N-(4-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)乙酰胺(019)
Figure PCTCN2022087947-appb-000063
第一步、制备(R)-(1-(4-氨基苯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
向装有搅拌子的10mL微波管中依次加入(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲019a(30mg,0.070mmol)，(4-氨基苯基)硼酸(14mg,0.11mmol)，Pd(dppf)Cl 2(10mg,0.014mmol)和碳酸钾(29mg,0.21mmol)，然后加入溶剂四氢呋喃/水(5:1,1/0.2mL)。抽真空，充入氮气并加盖，然后通过管封加热至80℃搅拌反应2小时。用LCMS监测反应完成后，将反应混合物浓缩，通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)分离纯化得到(R)-(1-(4-氨基苯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮019b(30mg,黄色固体)，收率：88％。
MS m/z(ESI):449.3[M+1] +.
第二步、制备(R)-N-(4-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)乙酰胺
将(R)-(1-(4-氨基苯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮019b(35mg,0.20mmol)和三乙胺(21mg,0.21mmol)溶于2mL二氯甲烷，向其中缓慢加入乙酰氯(8mg,0.11mmol)。反应液在25℃反应10分钟，用LCMS监测反应完成后，向反应液中加入20mL水，然后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取，将有机相合并后用无水硫酸钠干燥并浓缩，通过反相色谱柱(45％乙腈/水)纯化得到(R)-N-(4-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯基)乙酰胺019(8.02mg,黄色固体)，收率：22％。
MS m/z(ESI):491.2[M+1] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.08(s,1H),7.70-7.60(m,6H),7.34(t,J＝8.8Hz,2H),6.21(s,1H),4.91(d,J＝12.4Hz,1H),4.38(s,1H),3.88(s,1H),3.72(s,1H),2.64(s,3H),2.07(s,3H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H).
19F NMR(376MHz,DMSO)δ-110.65(s,1H).
实施例19
制备(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(020)
Figure PCTCN2022087947-appb-000064
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮020a(35mg,0.08mmol)溶于四氢呋喃/水＝4/1(2.5mL)中，依次加入2-噻吩硼酸(16mg,0.12mmol)，碳酸钾(34mg,0.24mmol)和PdCl 2(dppf)(6mg,0.008mmol)。加料完毕后，反应液在氮气保护下，80℃反应2小时，反应液过滤后将滤液浓缩，得到的残留物用反相柱(55％乙腈/水)纯化后得到(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(噻吩-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮020(10.4mg,白色固体)，收率：30％。
MS m/z(ESI):440.1[M+1] +
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.50(dd,J＝8.1,5.4Hz,2H),7.39-7.29(m,2H),7.18(t,J＝8.5Hz,2H),7.13-7.05(m,1H),5.14-5.08(m,1H),4.32-4.23(m,1H),4.11-4.02(m,1H),3.77-3.56(m,2H),2.69(s,3H),1.62(d,J＝5.6Hz,3H).
HPLC:98.60％(214nm),98.40％(254nm).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-108.91.
实施例20
制备(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(噻唑-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(021)
Figure PCTCN2022087947-appb-000065
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮021a(35mg,0.08mmol)溶于二氧六环(5mL)中，依次加入4-(三正丁基锡)噻唑(33mg,0.088mmol)和Pd(PPh 3) 4(9.3mg,0.008mmol)。加料完毕后，反应液在氮气保护下，100℃反应16小时。反应液过滤后将滤液浓缩，得到的残留物用反相柱(55％乙腈/水)纯化后得到(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(噻唑-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮021(5.4mg,白色固体)，收率：15％。
MS obsd.(ESI+):[(M+H) +]＝441.0.
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.07(s,1H),7.92-7.86(m,1H),7.59(br s,2H),7.25(t,J＝8.2Hz,2H),6.58(br s,1H),5.15-5.04(m,1H),4.43-4.33(m,1H),4.01-3.73(m,2H),2.67(s,3H),1.66(d,J＝6.6Hz,3H).
HPLC:100％(214nm),99.51％(254nm).
19F NMR(376MHz,MeOD)δ-111.66.
实施例21
制备(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(噁唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(022)
Figure PCTCN2022087947-appb-000066
将(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮022a(44mg,0.10mmol)溶于3mL DMA，依次加入1,3-噁唑(14mg,0.20mmol)，乙酸钾(29mg,0.30mmol)及醋酸钯(2mg,0.01mmol)。在氮气保护下，将反应液加热至135℃反应24小时，反应结束后，降温至室温并加30mL水，然后用乙酸乙酯(2×40mL)萃取，依次将有机相合并，无水硫酸钠干燥并浓缩，将得到的残留物用反相柱(47％乙腈/水)分离，然后再用Prep-HPLC纯化后得到(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(噁唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮022(0.9mg,淡黄色固体)，收率:2％。
MS m/z(ESI):425.0[M+1] +。
HPLC:96.85％(214nm),96.81％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.71(s,1H),7.50(dd,J＝8.6,5.2Hz,2H),7.32-7.29(m,1H),7.16(t,J＝8.6Hz,2H),5.16-5.08(m,1H),4.35-4.24(m,1H),4.18-4.03(m,1H),3.82-3.52(m,2H),2.70(s,3H),1.74(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例22
制备(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(023)
Figure PCTCN2022087947-appb-000067
将(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮023a(31mg,0.07mmol)溶于1，4-二氧六环(2.5mL)与水(0.8mL)的混合溶剂，依次加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(41mg,0.14mmol)，碳酸钾(29mg,0.21mmol)及Pd(dppf)Cl 2(5mg,0.007mmol)。在氮气保护下，将反应液加热至90℃反应4小时后，将反应液降温至室温并加30mL水，再用乙酸乙酯(2×40mL)萃取，将有机相合并，使用无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/3)分离，然后再用Prep-HPLC纯化后得到(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(1H-吡唑-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮023(4.5mg,白色固体)，收率:15％。
MS m/z(ESI):424.1[M+1] +。
HPLC:98.45％(214nm),98.68％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.98(s,1H),7.78-7.62(m,1H),7.49(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),7.17(t,J＝8.4Hz,2H),6.20(s,1H),5.15-5.05(m,1H),4.24(br,1H),4.06(br,1H),3.85-3.40(m,2H),2.68(s,3H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-108.85.
实施例23
制备(R)-(1,8-二甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(024)
Figure PCTCN2022087947-appb-000068
第一步、向装有搅拌子的10mL微波管中加入(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基甲酮024a(60mg,0.14mmol)，甲基硼酸(25mg,0.42mmol)，Pd(dppf)Cl 2(15mg,0.032mmol)和碳酸钾(58mg,0.42mmol)，随后加入溶剂二氧六环/水(5:1,2/0.4mL)。抽真空，充入氮气并加盖，然后通过管封加热至90℃，搅拌1小时，用LCMS监测反应完成后，将反应混合物浓缩。通过反相色谱柱(40％乙腈/水)纯化得到(1,8-二甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮024b(29mg,白色固体)。
第二步、将所得消旋的产物024b通过SFC(CO 2/MeOH(0.2％NH 4·OH))制备得到(R)-(1,8-二甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮024(6.63mg,白色固体)，收率：23％。
MS m/z(ESI):372.1[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.49-7.45(m,2H),7.19-7.14(m,2H),5.94(s,1H),5.00(d,J＝12.8Hz,1H),4.18-4.13(m,1H),4.02(br,s,1H),3.63(s,1H),2.66(s,3H),2.27(s,3H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-109.01(s,1H).
实施例24
制备(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基氨基甲酸乙酯(025)
Figure PCTCN2022087947-appb-000069
将(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮025a(15mg,0.04mmol)溶于2mL二氯甲烷，然后加入三乙胺(8mg,0.08mmol)和氯(乙氧基)甲酮(9mg,0.08mol)，在室温下搅拌反应4小时后，将反应液依次用10mL二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，将得到的残留物用反相柱(50％乙腈/水)纯化后得到(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基氨基甲酸乙酯(025)(2.39mg,白色固体)，收率：13％。
MS.m/z(ESI):445.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.51-7.46(m,2H),7.16(t,J＝8.6Hz,2H),6.50-6.36(m,1H),5.08(d,J＝13.6Hz,1H),4.31-3.87(m,4H),3.60-3.40(m,1H),2.67(s,3H),1.47(d,J＝4.4Hz,3H),1.25(dd,J＝7.6,4.8Hz,3H).
HPLC:254nm(96.3％),214nm(98.6％).
实施例25
制备(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(026)
Figure PCTCN2022087947-appb-000070
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮026a(50mg,0.11mmol)溶于2mL四氢呋喃/水(3:1)，然后加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(16mg,0.02mmol),碳酸钾(23mg,0.17mmol)和吡啶-4-基硼酸(15mg,0.12mmol)，在氮气保护条件下，80℃搅拌4小时，将反应液依次用20mL乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，将得到的残留物用反相柱(50％乙腈/水)纯化后得到(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(026)(25mg,白色固体)，收率：50％。
MS m/z(ESI):435.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.72(d,J＝4.4Hz,2H),7.76(d,J＝3.6Hz,2H),7.51(dd,J＝7.2,5.2Hz,2H),7.19(t,J＝8.4Hz,2H),6.56-6.34(m,1H),5.13(d,J＝12.0Hz,1H),4.36-4.23(m,1H),4.19-3.95(m,1H),3.78-3.58(m,1H),2.69(s,3H),1.58(d,J＝6.4Hz,3H).
HPLC:254nm(96.1％),214nm(95.2％).
实施例26
制备(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(嘧啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(027)
Figure PCTCN2022087947-appb-000071
第一步：制备4-溴嘧啶
将4-氧代嘧啶027a(800mg,8.33mmol)溶于8mL乙腈，加入氧溴化磷(1.53g,10.00mmol)，将反应液加热至100℃反应4小时，将反应液降至室温，加20mL水淬灭，使用乙酸乙酯(2×40mL)萃取，依次进行有机相合并，无水硫酸钠干燥并浓缩。得到4-溴嘧啶027b(380mg,橙色油状物)，收率:27％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.96(s,1H),8.51(d,J＝5.2Hz,1H),7.56(dd,J＝5.6,1.2Hz,1H).
第二步：制备4-(三甲基锡基)嘧啶
将4-溴嘧啶027b(318mg,2.00mmol)溶于二氧六环，依次加入六甲基二锡(655mg,2.00mmol)和Pd(PPh 3) 4(116mg,0.10mmol)，在氮气保护下，将反应液加热至110℃反应2小时，反应结束后，将反应液降至室温，加入硅藻土并旋蒸除去溶剂，将得到的残留物用中性氧化铝柱(6％乙酸乙酯/石油醚)纯化后得到4-(三甲基锡基)嘧啶027c(180mg,无色油状物)，收率:36％。
MS m/z(ESI):245.0[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.24(d,J＝1.2Hz,1H),8.50(d,J＝4.8Hz,1H),7.48(dd,J＝4.8,1.6Hz,1H),0.38(s,9H).
第三步：制备4-[(4R)-5-[(4-氟苯基)羰基]-4-甲基-1-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4H,6H,7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]嘧啶
将(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(35mg,0.08mmol)溶于二氧六环(6mL)，依次加入4-(三甲基锡基)嘧啶027c(39mg,0.16mmol)，Pd(PPh 3) 4Cl 2(7mg,0.008mmol)。氮气保护下，将反应液加热至120℃反应5小时，反应结束后，将反应液冷却至室温并浓缩，将得到的残留物用硅胶柱(65％乙酸乙酯/是石油醚)分离，再用反相柱(51％乙腈/水)纯化后得到(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(嘧啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮027(7.2mg,白色固体)，收率:20％。
MS m/z(ESI):436.1[M+1] +。
HPLC:99.34％(214nm),98.34％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.29-8.87(m,1H),8.71(s,1H),8.05(s,1H),7.50(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.16(t,J＝8.4Hz,2H),6.74-6.07(m,1H),5.22-5.06(m,1H),4.50-3.95(m,2H),3.85-3.52(m,1H),2.71(s,3H),1.73(d,J＝5.2Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-108.61.
实施例27
制备(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(哒嗪-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(028)
Figure PCTCN2022087947-appb-000072
将化合物(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮028a(35mg,0.008mmol)溶于四氢呋喃/水＝4/1(2.5mL)中，依次加入哒嗪-4-硼酸频那醇酯(20mg,0.0096mmol)，碳酸钾(51mg,0.24mmol)和PdCl 2(dppf)(14.7mg,0.016mmol)。加料完毕后，将反应液在氮气保护下，90℃搅拌反应3小时后，过滤并将滤液浓缩，得到的残留物用pre-HPLC(乙腈/水)纯化后得到化合物028(9.3mg,白色固体)，收率：26％。
MS m/z(ESI):436.1[M+1] +
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.73(s,1H),9.23(s,1H),7.84(s,1H),7.51(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),7.20(t,J＝8.4Hz,2H),6.47(br,1H),5.21-5.10(m,1H),4.41-4.03(m,2H),3.73(br,1H),2.71(s,3H),1.63(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例28
制备(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(吡啶-3-基氨基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(029)
Figure PCTCN2022087947-appb-000073
将化合物(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮029a(52.4mg,0.12mmol)溶于2.5mL无水二氧六环中，依次加入3-氨基吡啶(16mg,0.12mmol)，碳酸铯(117mg,0.36mmol)，X-PHOS(11.4mg,0.024mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(6mg,0.008mmol)，加料完毕后，将反应液在氮气保护下，120℃搅拌反应16小时，将反应液过滤后浓缩滤液，加入20mL水，依次使用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，饱和食盐水洗(3×10mL)，将得到的有机层浓缩，残留物用pre-HPLC(乙腈/水)纯化后得到化合物029(7mg,淡黄色固体)，收率：13％。
MS m/z(ESI):450.1[M+1] +.
HPLC(ENB200026-089-P1-A):97.94％(214nm),98.27％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.32(s,1H),8.07(s,1H),7.51-7.43(m,2H),7.36(br,1H),7.22-7.08(m,3H),5.85(m,2H),5.13-5.06(m,1H),4.22(br,2H),3.59(br,1H),2.68(s,3H),1.53(d,J＝6.6Hz,4H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-108.70.
实施例29
制备(1-(1H-咪唑-1-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(030)
Figure PCTCN2022087947-appb-000074
将(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮030a(60mg,0.14mmol)溶于2.5mL二氧六环，依次加入1H咪唑(19mg,0.28mmol)，碳酸钾(88mg,0.41mmol)，反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(6mg,0.04mmol)和碘化亚铜(5mg,0.03mmol)。将反应液加热至120℃反应16小时，反应结束后，将反应液降至室温并浓缩。将得到的残留物用硅胶柱(70％乙酸乙酯/石油醚)分离，然后用反相柱(44％乙腈/水)纯化后得到(1-(1H-咪唑-1-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮030(2.7mg,白色固体)，收率:5％。
MS m/z(ESI):424.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.06(s,1H),7.62–7.56(m,2H),7.48(s,1H),7.31–7.24(m,2H),7.23–7.16(m,1H),6.02(s,1H),5.17–5.06(m,1H),4.61(s,1H),4.34-4.46(m,1H),3.83-3.66(m,1H),2.68(s,3H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-111.44.
实施例30
制备4-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯甲腈(031)
Figure PCTCN2022087947-appb-000075
将(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮031a(40mg,0.09mmol)溶于2mL四氢呋喃/水(3:1)混合溶剂中，然后依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(13mg,0.02mmol),碳酸钾(19mg,0.13mmol)和4-氰基苯硼酸频那醇酯(21mg,0.09mmol)，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，然后再用反相柱(65％乙腈/水)纯化后得到4-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯甲腈031(9.3mg，黄色固体)，收率：21％。
MS m/z.(ESI):459.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.93(dd,J＝10.8,4.0Hz,2H),7.74(dd,J＝7.6,4.4Hz,2H),7.50(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.19(t,J＝8.6Hz,2H),6.55-6.34(m,1H),5.13(d,J＝13.2Hz,1H),4.35-4.24(m,1H),4.19-4.01(m,1H),3.75-3.62(m,1H),2.70(s,3H),1.54(d,J＝6.8Hz,3H).
HPLC:254nm(98.4％),214nm(99.2％).
实施例31
制备(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(032)
Figure PCTCN2022087947-appb-000076
第一步、制备(R)-4-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮032a(60mg,0.14mmol)溶于四氢呋喃/水＝4/1(5mL)中，依次加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(65mg,0.21mmol)，碳酸钾(58mg,0.42mmol)和PdCl 2(dppf)(11mg,0.014mmol)，加料完毕后，将反应液在氮气保护下，80℃反应2小时后，过滤并将滤液浓缩，得到的残留物硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化后得到(R)-4-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯032b(70mg,黄色油状物)，收率：93％。
MS m/z ESI+):539.2[M+H] +.
第二步、制备(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
将(R)-4-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯032b(30mg,0.06mmol)溶于3mL二氯甲烷中，然后加入0.3mL三氟乙酸，将反应液在室温下搅拌2小时后，浓缩反应液并用反相柱(55％乙腈/水)纯化，得到(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮032(8.2mg,淡黄色固体)，收率：31％。
MS m/z(ESI+):439.1[M+1 +].
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.83(br s,2H),7.56-7.41(m,2H),7.17(t,J＝8.6Hz,2H),6.15-6.07(m,2H),5.05-5.02(m,1H),4.29-4.20(m,1H),4.09-3.99(m,1H),3.93-3.82(m,2H),3.73-3.62(m,1H),3.52-3.34(m,2H),3.16-3.07(m,1H),2.83-2.76(m,1H),2.67(s,3H),1.58(d,J＝6.7Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-75.72,-108.78.
HPLC:100％(214nm),99.33％(254nm).
实施例32
制备(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-吗啉代-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(033)
Figure PCTCN2022087947-appb-000077
将033a(100mg,0.07mmol)，吗啉(60mg,0.69mmol)，叔丁醇钠(110mg,1.15mmol)，RuPhos(22mg,0.05mmol)和Pd 2(dba) 3溶于2.5mL的1,4-二氧六环中，在100℃微波下反应1h后，进行过滤和滤液浓缩，将得到的残留物用硅胶柱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到浅黄色固体，然后用prep-HPLC纯化，得到(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-吗啉代-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮033(3mg，白色固体)，产率：2.8％。
MS m/z(ESI):443.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.59(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),7.32(dd,J＝8.6,5.4Hz,2H),5.75(s,1H),4.86(d,J＝13.6Hz,1H),4.29–4.23(m,1H),3.83(s,1H),3.72(s,4H),3.61(s,1H),3.05(s,2H),2.94(s,2H),2.59(s,3H),1.51(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例33
制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺(034)
Figure PCTCN2022087947-appb-000078
将化合物034a(230mg,0.62mmol)和DIEA(239mg,1.85mmol)溶于10mLDCM中，然后滴加乙酰氯(73mg,0.93mmol)，室温下反应1h后，将反应液用10mLDCM稀释，然后用饱和NaHCO 3溶液和饱和NaCl溶液水洗，无水硫酸钠干燥。过滤后将滤液浓缩，得到的残留物用pre-HPLC(ACN/H 2O(0.1％FA)＝25％)纯化后得到化合物(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺034(108mg，白色固体)，产率：41％。
MS m/z(ESI):415.3[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.13(s,1H),7.58(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.32(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),5.97(s,1H),4.88(s,1H),4.29(s,1H),3.83(s,1H),3.61(s,1H),2.62(s,3H),2.04(s,3H),1.28(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例34
制备(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-腈(035)
Figure PCTCN2022087947-appb-000079
向装有搅拌子的10mL微波管中加入(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮035a(30mg，0.070mmol)，锌粉(0.46mg，0.0070mmol)，Pd(dppf)Cl 2(10mg，0.014mmol)和氰化锌(8mg，0.070mmol)，随后加入2mL溶剂N,N-二甲基甲酰胺,。抽真空，充入氮气并加盖，然后通过管封加热至135℃，搅拌2小时。用LCMS监测反应完成后，反应混合物反应液降温至室温并向其中加入20mL水，然后用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，有机相合并后用无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化，然后再用反相柱(42％乙腈/水)纯化后得到(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-腈035(4.47mg,黄色固体)，收率:16％。
MS m/z(ESI):383.1[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.50-7.47(m,2H),7.21-7.17(m,2H),6.12-5.58(m,1H),5.11-5.07(m,1H),4.70-4.47(m,1H),4.24(t,J＝10.4Hz,1H),3.63-3.44(m,1H),2.71(s,3H),1.74(d,J＝6.8Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-107.96.
实施例35
(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(甲基氨基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(036)
Figure PCTCN2022087947-appb-000080
将化合物036a(40mg,0.11mmol),多聚甲醛(97mg,1.07mmol)和无水MgSO4溶于5mLDCE中，室温下搅拌30min，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(228mg,1.07mmol)和催化量的AcOH，室温下搅拌16h。过滤，滤饼用20mLDCM冲洗后，将滤液浓缩，得到的残留物用pre-HPLC(ACN/H 2O(0.1％FA)＝40％)纯化后得化合物(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(甲基氨基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮036(5mg,黄色固体)，产率：12％。
MS m/z(ESI):387.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.57(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.32(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),5.79(s,1H),4.81(d,J＝12.4Hz,1H),4.22(s,2H),3.79(s,2H),2.78(s,3H),2.57(s,3H),1.42(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例36
制备(1-(二甲基氨基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H))-(4-氟苯基)甲酮(037)
Figure PCTCN2022087947-appb-000081
将化合物037a(50mg,0.13mmol)，多聚甲醛(121mg,1.34mmol)和无水MgSO4溶于5mLDCE中，室温下搅拌30min。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(285mg,1.34mmol)和催化量的AcOH，室温下搅拌16h，过滤，滤饼用20mLDCM冲洗。将滤液浓缩，得到的残留物用pre-HPLC(ACN/H 2O(0.1％FA)＝40％)纯化后得化合物(1-(二甲基氨基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H))-(4-氟苯基)甲酮037(10mg,黄色固体)，产率：18％。.
MS m/z(ESI):401.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.55(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.30(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),5.76(s,1H),4.83(d,J＝12.4Hz,1H),4.21(s,1H),3.80(s,1H),3.60(s,1H),2.72(s,6H),2.56(s,3H),1.44(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例37
制备7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-磺酰胺(038)
Figure PCTCN2022087947-appb-000082
第一步、制备(1-(苄硫基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H))-(4-氟苯基)甲酮
将(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮038a(131mg,0.30mmol)溶于二氧六环(15mL)，依次加入DIEA(78mg,0.60mmol)，Xantphos(35mg,0.06mmol)，Pd 2(dba) 3(27mg,0.03mmol)以及苄硫醇(56mg,0.45mmol)，在氮气保护下，将反应液加热至120℃反应40小时。反应结束后，将反应液降至室温并浓缩，将得到的残留物用硅胶柱(33％乙酸乙酯/石油醚)分离，再用反相柱(54％乙腈/水)纯化后得到(1-(苄硫基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H))-(4-氟苯基)甲酮038b(85mg,淡黄色固体)，收率:58％。
MS m/z(ESI):480.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.54(s,2H),7.41-7.15(m,7H),5.43(br,1H),4.81(br,1H),4.27(br,1H),4.18-4.04(m,2H),3.80(br,1H),3.61(br,1H),2.65(s,3H),1.35(d,J＝6.8Hz,3H).
第二步、制备7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1- 磺酰氯
将5-[3-(苄硫基)-5-[(4-氟苯基)羰基]-4-甲基-4H,6H,7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-3-甲基-1,2,4-噻二唑038b(58mg,0.12mmol)溶于水5mL乙腈，加入水(9mg,0.48mmol)并用冰水浴降至0℃。依次加入乙酸(14mg,0.24mmol)，1,3-二氯-5,5-二甲基海因(47mg,0.24mmol)，将反应液于0℃反应30分钟。反应结束后，加入20mL饱和碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取，将有机相合并，无水硫酸钠干燥并浓缩。得到7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-磺酰氯038c(55mg,淡黄色固体)，收率:50％。
MS m/z(ESI):456.0[M+1] +。
第三步、制备7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-磺酰胺
将7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-磺酰氯038c(55mg,0.12mmol)溶于5mL四氢呋喃，依次加入三乙胺(24mg,0.24mmol)，氨水(8mg,0.24mmol)，将反应液于25℃反应20分钟。反应结束后，加入30mL饱和氯化铵淬灭，使用乙酸乙酯(2×40mL)萃取，将有机相合并，无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物用硅胶柱(70％乙酸乙酯/石油醚)分离，再用反相柱(41％乙腈/水)纯化后得到7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-磺酰胺038(18.2mg,白色固体)，收率:35％。
MS m/z(ESI):437.0[M+1] +。
HPLC:99.72％(214nm),99.18％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.52-7.43(m,2H),7.21-7.11(m,2H),6.35(br,1H),5.61(br,1H),5.16(s,2H),5.07-5.03(m,1H),4.26(br,1H),3.61(br,1H),2.71(s,3H),1.74(d,J＝6.4Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-107.80,-108.47.
实施例38
制备7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺(039)
Figure PCTCN2022087947-appb-000083
第一步、制备7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1- 羧酸甲酯
将(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮039a溶于5mL甲醇，依次加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(33.5mg,0.045mmol)和三乙胺(9mg,0.09mmol)。在一氧化碳保护下，在80℃搅拌16小时，反应结束，将溶剂甲醇减压浓缩，反应液依次用20mL二氯甲烷萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化后得到标题产物7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯039b(25mg,黄色固体)，收率：59％。
MS m/z.(ESI):416.1[M+1] +。
第二步、制备7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸
将7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯039b(60mg,0.14mmol)溶于8mL甲醇/水(3:1)混合溶剂中，在加入氢氧化锂(23mg,0.28mmol)，室温下搅拌16小时，反应液用2摩尔盐酸调节PH为5，再依次用20mL乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，得到标题产物7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸039c(50mg,黄色固体)，收率：78％。
MS m/z.(ESI):402.2[M+1] +。
第三步、制备7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺
将7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸039c溶于2mLN,N-二甲基甲酰胺，依次加入2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(34mg,0.06mmol),N,N-二异丙基乙胺(12mg,0.09mmol)和氯化铵(4mg,0.06mmol)。在室温下搅拌2小时，依次用10mL乙酸乙酯萃取、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用Prep-HPLC(乙腈/水)纯化后得到标题产物7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-甲酰胺039(6.7mg,白色固体)，收率：27％。
MS m/z.(ESI):401.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),6.92(s,1H),5.80-5.56(m,1H),5.31(s,1H),5.16-4.81(m,2H),4.36-4.21(m,1H),3.65-3.41(m,1H),2.71(s,3H),1.73(d,J＝6.8Hz,3H).
HPLC:254nm(98.6％),214nm(98.6％).
实施例39
制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)甲磺酰胺(040)
Figure PCTCN2022087947-appb-000084
第一步、制备(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
将(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮040a(150mg,0.42mmol)加入到5mL二氯甲烷溶剂中，加入N-溴代丁二酰亚胺(89mg,0.50mmol)，室温下反应1小时，加入20mL水，2×20mL二氯甲烷，萃取分液，再依次用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱色谱法纯化所得残余物，得到(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮040b(150mg,黄色油状物)，收率：75％。
MS m/z(ESI):436.0[M+1] +.
第二步、制备(R)-(1-((二苯基亚甲基)氨基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
向装有搅拌子的10mL微波管中加入(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮040b(150mg，0.34mmol)，二苯甲酮亚胺(125mg，0.69mmol)，Pd(dppf)Cl 2(21mg，0.034mmol)，BINAP(21mg,0.034mmol)和碳酸铯 (336mg，1.03mmol)。随后加入2mL溶剂N,N-二甲基甲酰胺，抽真空，充入氮气并加盖，然后通过管封加热至120℃，搅拌16小时。用LCMS监测反应，完成后即得到040c，无需进一步纯化，可直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):537.3[M+1] +.
第三步、制备(R)-(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
将(R)-(1-((二苯基亚甲基)氨基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮040c(150mg,0.28mmol)溶于5mL四氢呋喃溶剂中，并向其中加入浓盐酸(12M,0.1mL,1.40mmol)，反应液在25℃反应1小时，将四氢呋喃旋蒸除去，所得残余物用反相柱(40％乙腈/水)纯化后得到(R)–(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮040d(79mg,黄色固体)，收率:70％。
第四步、制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺
将(R)–(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮040d(30mg,0.081mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，将其冷却至0℃后依次加入三乙胺(46mg,0.45mmol)，加入甲基磺酰氯(37mg,0.054mmol)，反应液于25℃反应1小时。反应结束后依次加入20mL水，2×20mL二氯甲烷，萃取分液，再用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物为粗品 (R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺040e，无需进一步纯化，可直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):529.1[M+1] +.
第五步、制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)甲磺酰胺
将(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺040e(30mg,0.057mmol)溶于2m四氢呋喃，并向其中加入四丁基氟化铵(1M in THF,1mL,0.28mmol)。反应液在25℃反应1小时。反应结束后，加入100mL乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液洗5遍，有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，将得到的残留物用反相柱(45％乙腈/水)纯化后得到(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)甲磺酰胺040(7.00mg,黄色固体)，收率:25％。
MS m/z(ESI):451.1[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.49-7.45(m,2H),7.17-7.13(m,2H),6.32-5.95(m,2H),5.75-5.47(m,1H),5.10-5.01(m,1H),4.28-4.4.16(m,1H),3.56-3.42(m,1H),3.18(s,3H),2.70(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-108.66.
实施例40
制备(R)-(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(041)
Figure PCTCN2022087947-appb-000085
第一步、制备(R)-(1-((二苯基亚甲基)氨基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮041a(400mg,0.92mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)中，然后依次加入三二亚苄基丙酮二钯(106mg,0.18mmol),(±)-2,2'-双-(二苯膦基)-1,1'-联萘(114mg,0.18mmol),二苯甲酮亚胺(200mg,1.1mmol)和碳酸铯(600mg,1.84mmol)。加料完成后，反应液在氮气保护下，100摄氏度搅拌16小时后，将反应液依次用乙酸乙酯(20mL)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，残留物用硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化后得到标题产物(R)-(1-((二苯基亚甲基)氨基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮041b(80mg,黄色固体)，收率:14％。
MS m/z.(ESI):537.2[M+1] +。
第二步、制备(R)-(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
将(R)-(1-((二苯基亚甲基)氨基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮041b(80mg,0.15mmol)溶于2mL二氯甲烷中，然后加入0.2mL浓盐酸，加料结束后，反应液在室温下搅拌2小时。反应液减压浓缩后，得到的残留物用Prep-HPLC(乙腈/水)纯化后得到(R)-(1-氨 基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮041(35mg,淡黄色固体)，收率:65％。
MS m/z.(ESI):373.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.51-7.42(m,2H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),6.15-5.73(m,1H),4.99(d,J＝13.2Hz,1H),4.22-3.89(m,2H),3.80-3.10(m,3H),2.64(s,3H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H).
HPLC:254nm(90.1％),214nm(95.4％).
实施例41
制备(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)(吗啉基)甲酮(042)
Figure PCTCN2022087947-appb-000086
将7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸042a(20mg,0.05mmol)溶于4mL二氯甲烷，然后依次加入吗菲林(6.5mg,0.075mmol),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(29mg,0.075mmol)和N,N-二异丙基乙胺(13mg,0.1mmol)，在室温下搅拌2小时，将反应液依次用乙酸乙酯(20mL)萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，将得到的残留物用反相柱(45％乙腈/水)纯化后得到(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)(吗啉基)甲酮042(4.3mg,白色固体)，收率：16％
MS.m/z.(ESI).471.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48(dd,J＝8.0,5.6Hz,2H),7.14(t,J＝8.4Hz,2H),6.03-5.59(m,1H),5.20-4.77(m,2H),4.41-4.17(m,3H),3.94-3.50(m,7H),2.70(s,3H),1.67(d,J＝6.0Hz,3H).
HPLC:254nm(91.3％),214nm(93.6％).
实施例42
制备(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(043)
Figure PCTCN2022087947-appb-000087
向装有搅拌子的10mL微波管中加入(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮043a(30mg，0.070mmol)，(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(19mg，0.14mmol)，Pd(dppf)Cl 2(10mg，0.014mmol)和碳酸钾 (29mg，0.21mmol)，随后加入溶剂四氢呋喃/水(5:1,1/0.2mL)。抽真空，充入氮气并加盖，然后通过管封加热至80℃，搅拌2小时。用LCMS监测反应完成后，将反应混 合物浓缩，通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物以得到粗产物，并通过反相色谱柱(38％乙腈/水)纯化得到(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(2-甲基吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮043(21.73mg,白色固体)，收率：70％。
MS m/z(ESI):449.3[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.55(s,1H),7.62-7.49(m,4H),7.24-7.17(m,2H),6.46(s,1H),5.16-5.09(m,1H),4.36-4.24(m,1H),4.16-3.93(m,1H),3.78-3.61(m,1H),2.70(s,3H),2.63(s,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-108.66.
实施例43
制备(R)-(4-氟苯基)(1-(2-氟吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(044)
Figure PCTCN2022087947-appb-000088
向装有搅拌子的10mL微波管中加入(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮044a(30mg，0.070mmol)，(2-氟吡啶-4-基)硼酸(19mg，0.14mmol)，Pd(dppf)Cl 2(10mg，0.014mmol)和K 2CO 3(29mg，0.21mmol)。随后加入溶剂四氢呋喃/水(5:1,1/0.2mL)，抽真空，充入氮气并加盖，然后通过管封加热至80℃，搅拌2小时。用LCMS监测反应,完成后，将反应混合物浓缩至干燥，通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物以得到粗产物，再通过反相色谱柱(44％乙腈/水)纯化得到(R)-(4-氟苯基)(1-(2-氟吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮044(15.89mg,白色固体)，收率：51％。
MS m/z(ESI):453.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.27(s,1H),7.60-7.40(m,4H),7.22-7.17(m,2H),6.44(s,1H),5.19-5.09(m,1H),4.35-4.4.27(m,1H),4.17-4.4.02(m,1H),3.70(m,1H),2.70(s,3H),1.61(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-67.40,-108.52.
实施例44
制备(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(3-甲基吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(045)
Figure PCTCN2022087947-appb-000089
将(R)-1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮045a(40mg,0.09mmol)，(3-甲基吡啶-4-基)硼酸(15mg,0.11mmol)，Pd(dppf) 2Cl 2(13mg,0.01mmol)和碳 酸钾(38mg,0.28mmol)溶于THF/H 2O＝5:1(2mL)中，反应液在80℃下反应2h后，将反应液浓缩，将得到的残留物用硅胶柱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到浅黄色固体，然后用rep-HPLC纯化，得到标题产物(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(3-甲基吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮045(7.8mg，白色固体)，产率：18.8％。
MS m/z(ESI):449.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.54(s,1H),8.48(s,1H),7.59–7.57(m,2H),7.36(d,J＝14.6Hz,1H),7.31(t,J＝8.8Hz,2H),5.93(s,1H),4.92(d,J＝12.6Hz,1H),4.38(s,1H),3.78(d,J＝86.8Hz,2H),2.63(s,3H),2.29(s,3H),1.17(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例45
制备(R)-(4-氟苯基)(1-(3-氟吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(046)
Figure PCTCN2022087947-appb-000090
将(R)-1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮046a(40mg,0.09mmol)，3-氟-4-硼酸酯-吡啶(25mg,0.10mmol)，Pd(dppf) 2Cl 2(13mg,0.01mmol)和碳酸钾(38mg,0.28mmol)溶于四氢呋喃/水＝5:1(2mL)中，反应液在80℃下反应2h后浓缩，将得到的残留物用硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到浅黄色固体，然后用prep-HPLC纯化，得到标题产物(R)-(4-氟苯基)(1-(3-氟吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮046(6.3mg，白色固体)，产率：15％。
MS m/z(ESI):454.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.72(s,1H),8.52(s,1H),7.74(s,1H),7.60–7.58(m,2H),7.33(t,J＝8.7Hz,2H),6.16(s,1H),4.95(s,1H),4.39(s,1H),3.84(d,J＝24.0Hz,1H),3.65(s,1H),2.65(s,3H),1.25(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例46
制备(R)-(1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(047)
Figure PCTCN2022087947-appb-000091
将(R)-1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮047(30mg,0.07mmol)，(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸(15.6mg,0.10mmol)，Pd(dppf) 2Cl 2(10mg,0.01mmol) 和碳酸钾(28.5mg,0.20mmol)溶于THF/H2O＝5:1(2mL)中，反应液在80℃下反应2h后浓缩，将得到的残留物用硅胶柱(DCM:MeOH＝20:1)纯化，得到浅黄色固体，然后用prep-HPLC纯化，得到标题产物(R)-(1-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮047(12mg，白色固体)，产率：37.5％。
MS m/z(ESI):463.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.84(s,2H),7.60(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.32(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),6.35(s,1H),4.92–4.87(m,1H),4.42–4.38(m,1H),3.94(s,1H),3.75(d,J＝9.8Hz,1H),2.70(s,6H),2.65(s,3H),1.52(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例47
制备(R)-(4-氟苯基)(1-羟基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(048)
Figure PCTCN2022087947-appb-000092
将(R)-(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮048a(30mg,0.08mmol)溶解于63mg 25％硫酸的水溶液中，然后将该溶液冷却至0℃。随后，逐滴添加溶解于1mL水中的NaNO 2(16.68mg，0.2418mmol)，使温度保持在0℃和-10℃之间。添加完成后，移除冰盐浴，继续搅拌溶液，直到溶液达到室温。然后用计算量的40％氢氧化钠水溶液中和，并用碳酸氢钠将pH值调整到7-8。该溶液随后在真空中蒸干，粗品经过高效液相色谱柱纯化，得到标题产物(R)-(4-氟苯基)(1-羟基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]嗪-7(8H)-基)甲酮048(12mg，白色固体)，产率：39.5％。
MS m/z(ESI):374.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.90(s,1H),7.58–7.56(m,2H),7.04–7.00(m,2H),5.28–5.17(m,2H),4.00-3.98(m,2H),2.72(s,3H),2.56(s,3H).
实施例48
制备(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-甲氧基-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮(049)
Figure PCTCN2022087947-appb-000093
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮049a(28.00mg,0.064mmol)，碘化亚铜(6.11mg,0.032mmol)和碳酸铯(62.75mg,0.193mmol)，氟化铯(1.95mg,0.013mmol)溶于1，4-二氧六环溶液(2mL)，然后加入反式-(1R，2R)N，N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(1.13 mg,0.013mmol)，4-甲氧基-1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮(14.52mg,0.128mmol)。氮气保护下，加热至120℃下反应16小时。LCMS监测反应完成后，将反应混合物浓缩至干，残余物通过快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1：9)，粗产物通过反相快速色谱(55％乙腈/水)进一步纯化，得到(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-甲氧基-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮049(4.30mg，白色固体)，产率：14％。MS m/z(ESI):469.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.52(s,2H),7.18–7.12(m,2H),6.10(s,1H),5.12(d,J＝12.8Hz,2H),4.74(d,J＝17.5Hz,1H),4.25–4.17(m,1H),4.06(d,J＝17.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.44(s,1H),2.69(s,3H),1.36(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-109.02.
实施例49
制备(R)-N-(7-(4-氟苯并呋喃-7-羰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]-吡嗪-1-基)乙酰胺(050)和
(R)-N-乙酰基-N-(7-(4-氟苯并呋喃-7-羰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺(051)
Figure PCTCN2022087947-appb-000094
第一步、制备(R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯
将(R)-3-甲基-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑050a(200mg,0.44mmol)加入到四氢呋喃(5mL)中，依次加入二碳酸二叔丁酯(144mg,0.66mmol)，三乙胺(89mg,0.88mmol)，在室温下反应3小时，LCMS监测反应完成后，加入水(50mL)，乙酸乙酯(3×50mL)萃取分液，再用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2：3)纯化得到标题产物(R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯050b(270mg,白色固体)，收率：94％。
MS m/z(ESI):336.2[M+1] +.
第二步、制备(R)-1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯
将(R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯050b(270mg,0.80mmol)加入到二氯甲烷(5mL)溶剂中，加入N-溴代丁二酰亚胺(71mg,1.20mmol)，室温下反应1小时。LCMS监测反应完成后，加入水(220mL)，乙酸乙酯(3×20mL)萃取分液，再用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化得到标题产物(R)-1- 溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯050c(250mg,白色固体)，收率：68％。
MS m/z(ESI):414.1[M+1] +.
第三步、制备(R)-5-(1-溴-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑
将(R)-1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯050c(250mg,0.60mmol)溶于5mL二氯甲烷中，并向其中加入三氟乙酸(1mL,3.00mmol)。反应液在25℃反应1小时。LCMS监测反应完成后，将二氯甲烷旋蒸除去，所得残余物加入乙腈和水冻干得到(R)-5-(1-溴-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑050d(150mg,黄色固体)，收率:71％。
MS m/z(ESI):314.0[M+1] +.
第四步、制备(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯并呋喃-7-基)甲酮
将(R)-5-(1-溴-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑050d(150mg,0.48mmol)溶于3mL二氯甲烷，依次加入N,N二乙丙基乙胺(185mg,1.43mmol)，4-氟-1-苯并呋喃-7-羰基氯(190mg,0.95mmol)，反应液于25℃反应1小时。反应结束加入水(20mL)，二氯甲烷(3×20mL)，萃取分液，再用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化得到(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯并呋喃-7-基)甲酮050e(150mg,黄色固体)，收率：61％。
MS m/z(ESI):476.0[M+1] +.
第五步、制备(R)-(1-(((二苯基亚甲基)氨基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪7(8H)-基)(4-氟苯并呋喃-7-基)甲酮
向装有搅拌子的10mL微波管中加入(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯并呋喃-7-基)甲酮050e(150mg，0.34mmol)，二苯甲酮亚胺(125mg，0.69mmol)，Pd(dppf)Cl 2(21mg，0.034mmol)，BINAP(21mg,0.034mmol)和碳酸铯 (336mg，1.03mmol)，随后加入溶剂N,N-二甲基甲酰胺(2mL)。抽真空，充入氮气并加盖，然后通过管封加热至120℃，搅拌16h，LCMS监测反应完成后，制得050f，无需进一步纯化，可直接进行下一步反应。
MS m/z(ESI):557.3[M+1] +.
第六步、制备(R)-(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯并呋喃-7-基)甲酮
将(R)-(1-(((二苯基亚甲基)氨基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪7(8H)-基)(4-氟苯并呋喃-7-基)甲酮050f(140mg,0.24mmol)溶于5mL四氢呋喃中，并向其中加入浓盐酸(12M,0.1mL,1.40mmol)。反应液在25℃反应1小时，将四氢呋喃旋蒸除去，所得残余物用反相柱(40％乙腈/水)纯化后得到(R)-(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯并呋喃-7-基)甲酮050g(50mg,黄色固体)，收率:47％。
MS m/z(ESI):413.2[M+1] +.
第七步、制备(R)-N-(7-(4-氟苯并呋喃-7-羰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺和(R)-N-乙酰基-N-(7-(4-氟苯并呋喃-7-羰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺
将(R)-(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯并呋喃-7-基)甲酮050g(20mg,0.049mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，依次加入N,N二异丙基乙胺(13mg,0.097mmol)，乙酰氯(12mg,0.015mmol)反应液于25℃反应1小时。反应结束加入20mL水，2×20mL二氯甲烷，萃取分液，再用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物通过反相色谱柱(42％乙腈/水)纯化得到(R)-N-(7-(4-氟苯并呋喃-7-羰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a] 吡嗪-1-基)乙酰胺050(3.05mg,黄色固体)，收率：13％；另外，通过反相色谱柱(45％乙腈/水)纯化得到(R)-N-乙酰基-N-(7-(4-氟苯并呋喃-7-羰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺051(7.28mg,黄色固体)，收率：32％
050的表征数据：
MS m/z(ESI):455.2[M+1]+.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.42-7.37(m,2H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),6.97-6.92(m,1H),6.39-6.25(m,1H),5.23-5.00(m,2H),4.33-4.19(m,1H),3.70-3.57(m,1H),2.66(s,3H),2.21-2.11(m,3H),1.53(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-115.48.
051的表征数据：
MS m/z(ESI):497.1[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.68(s,1H),7.41(s,1H),7.05(t,J＝8.4Hz,1H),6.96(s,1H),5.98-5.82(m,1H),5.10-5.01(m,1H),4.41-4.26(m,1H),4.00-3.84(m,1H),3.75-3.63(m,1H),2.67(s,3H),2.45-2.10(m,6H),1.54(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-114.80.
实施例50
(R)-(4-氟苯并呋喃-7-基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(052)
Figure PCTCN2022087947-appb-000095
第一步、制备1-溴-2-(3,3-二乙氧基丙氧基)-4-氟苯
将2-溴-5-氟苯酚052a(5g,26.20mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(50mL)溶剂中，依次加入2-溴-1,1-二乙氧基乙烷(7.74g,39.30mmol)，碳酸钾(89mg,0.88mmol)。反应液在氮气保护下于120℃反应16小时。LCMS监测反应完成后，加入水(100mL)，乙酸乙酯(3×80mL)，萃取分液，再用饱和氯化钠溶液(80mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10：3)纯化得到标题产物1-溴-2-(3,3-二乙氧基丙氧基)-4-氟苯052b(8.40g,白色固体)，收率：96％。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.62-7.58(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.81-6.76(m,1H),4.83(t,J＝5.4Hz,1H),4.05(d,J＝5.4Hz,2H),3.74-3.68(m,2H),3.67-3.60(m,2H),3.59-3.45(m,2H),1.14(t,J＝7.2Hz,6H).
第二步、制备7-溴-4-氟苯并呋喃
将1-溴-2-(3,3-二乙氧基丙氧基)-4-氟苯052b(8.4g,26.25mmol)加入到甲苯(100mL)溶剂中，加入多聚磷酸(9g,52.5mmol)。反应液在120℃下反应5小时。LCMS监测反应完成后，将反应液降至0℃，向其中缓慢滴加氨水至混合液pH等于10，加入水(200mL)，乙酸乙酯(3×80mL)，萃取分液，再用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化得到标题产物7-溴-4-氟苯并呋喃052c(2g,白色固体)，收率：44％。
1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.20(d,J＝2.2Hz,1H),7.61-7.57(m,1H),7.24-7.21(m,1H),7.15-7.11(m,1H).
第三步、制备7-甲氧基羰基-4-氟苯并呋喃
将7-溴-4-氟苯并呋喃052c(1.00g,4.70mmol)溶于甲醇(15mL)溶剂中，并向其中依次加入乙酸钾(1.38g,14.1mmol)和Pd(dppf)Cl 2(340mg,0.40mmol)。反应液于一氧化碳氛围中在80℃下反应16小时，LCMS监测反应完成后，将甲醇旋蒸除去，加入水(200mL)，乙酸乙酯(3×80mL)，萃取分液，再用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝9：1)纯化得到标题产物7-溴-4-氟苯并呋喃052d(700mg,白色固体)，收率：56％。
MS m/z(ESI):195.1[M+1] +.
第四步、制备7-羧酸-4-氟苯并呋喃
将7-甲氧基羰基-4-氟苯并呋喃052d(150mg,0.77mol)溶于四氢呋喃/水(5mL)(v/v＝4/1)，加入氢氧化锂一水合物(39mg,0.93mol)反应液于25℃反应3小时。LCMS监测反应结束，将反应液直接旋干得到7-羧酸-4-氟苯并呋喃052e，无需做纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):181.2[M+1] +.
第五步、制备7-氯羰基-4-氟苯并呋喃
将7-羧酸-4-氟苯并呋喃052e(120mg,0.67mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，依次加入草酰氯(396mg,3.33mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)。反应液于25℃反应0.5小时。LCMS监测反应结束，将反应液直接旋干得到7-氯羰基-4-氟苯并呋喃052f，无需做纯化直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):181.2[M-Cl+1] +.
第六步、制备(R)-(4-氟苯并呋喃-7-基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
将(R)-3-甲基-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑052g(30mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(49mg,0.38mmol)和7-氯羰基-4-氟苯并呋喃052f(25mg,0.13mmol)。反应液于25℃反应0.5小时。LCMS监测反应结束后，加入水(20mL)，二氯甲烷(2×20mL)，萃取分液，再用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物通过反相色谱柱(45％乙腈/水)纯化得到(R)-(4-氟苯并呋喃-7-基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮052(30.42mg,白色固体)收率：59％。
MS m/z(ESI):398.1[M+1] +.
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(s,1H),7.42-7.39(m,1H),7.18-7.03(m,2H),6.96(d,J＝2.4Hz,1H),6.20-5.82(m,1H),5.07(d,J＝12.4Hz,1H),4.31-4.20(m,1H),4.03-3.77(m,1H),3.68-3.50(m,1H),2.66(s,3H),1.68(s,3H).
实施例51
制备(R)-(1-(2,6-二氟吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(053)
Figure PCTCN2022087947-appb-000096
将化合物(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮053a(30mg,0.067)溶于四氢呋喃/水＝4/1(2.5mL)中，依次加入(2,6-二氟吡啶-4-基)吡啶硼酸(16.5mg,0.103mmol)，碳酸钾(51mg,0.24mmol)和PdCl2(dppf)(14.7mg,0.016mmol)。加料完毕后，反应液在氮气保护下，90℃搅拌3小时。反应液过滤后将滤液浓缩，得到的残留物用pre-HPLC(乙腈/水)纯化后得到化合物(053)(8.5mg,白色固体)，收率：26％。
MS m/z(ESI):[M+1] +:471.1
1H NMR(400MHz,cdcl3)δ7.50(dd,J＝8.5,5.2Hz,2H),7.38–7.26(m,1H),7.19(t,J＝8.5Hz,1H),6.39(s,1H),5.14(d,J＝14.5Hz,1H),4.47–3.98(m,2H),3.85–3.54(m,1H),2.70(s,3H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例52
制备2,2,2-三氟-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺(054)
Figure PCTCN2022087947-appb-000097
将化合物054a(40mg,0.11mmol)和吡啶(17mg,0.21mmol)溶于DCM(4mL)中，然后滴加三氟乙酸酐(34mg,0.16mmol)。室温反应1h，将反应液用DCM(10mL)稀释,用饱和NaHCO 3水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩，将所得残余物用prep-HPLC(ACN/H2O(0.1％FA)＝53％)纯化得到2,2,2-三氟-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺054(11mg，白色固体)，产率：22％。
MS m/z(ESI):469.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.76(s,1H),7.58(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.30(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),5.87(s,1H),4.86(s,1H),4.33(s,1H),3.84(s,1H),3.63(s,1H),2.62(s,3H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例53
制备(R)-(5-氟吡啶-2-基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(055)
Figure PCTCN2022087947-appb-000098
第一步、制备5-氟吡啶酰氯
将5-氟吡啶甲酸055a(80mg，0.57mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，然后向其中滴加草酰氯(360mg，2.84mmol)，再滴加一滴N,N-二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应液浓缩至干燥，得到055b，直接用于下一步反应。
第二步、制备(R)-(5-氟吡啶-2-基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
将5-氟吡啶酰氯(30.5mg，0.19mmol)055b溶解于二氯甲烷(2mL)中并逐滴添加至(R)-3-甲基-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑(30mg，0.1275mmol)和三乙胺(32.0mg，0.312mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温下搅拌0.5小时，用饱和氯化铵(2mL)和饱和碳酸氢钠(2mL)淬灭反应液，乙酸乙酯(2×10mL)萃取，然后将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，将得到的残留物用硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到浅黄色固体，然后用prep-HPLC纯化，得到标题产物(R)-(5-氟吡啶-2-基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮055(2.1mg，白色固体)，产率：5％。
MS m/z(ESI):359.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.67(d,J＝2.7Hz,1H),7.93–7.90(m,1H),7.83–7.81(m,1H),7.25(s,1H),5.85(d,J＝6.4Hz,1H),4.84–4.82(m,1H),4.30–4.20(m,1H),4.16–4.12(m,1H),3.72–3.59(m,1H),2.50–2.49(m,3H),1.56–1.55(m,3H).
实施例54
制备(R)-(6-氟吡啶-3-基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(056)
Figure PCTCN2022087947-appb-000099
第一步、制备6-氟烟酸酰氯
将6-氟吡啶-3-羧酸056a(50mg，0.35mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，然后向其中滴加草酰氯(225mg，1.75mmol)，再滴加一滴N，N-二甲基甲酰胺。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应液浓缩至干燥，得到056b，直接用于下一步反应。
第二步、制备(R)-(6-氟吡啶-3-基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
将6-氟烟酸酰氯(30.5mg，0.19mmol)056b溶解于二氯甲烷(2mL)中并逐滴添加至(R)-3-甲基-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑(30mg，0.1275mmol)和三乙胺(32.0mg，0.312mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，室温下搅拌0.5小时。用饱和氯化铵(2mL)和饱和碳酸氢钠(2mL)淬灭反应液，乙酸乙酯(2×10mL)萃取，然后依次将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，将得到的残留物 用硅胶柱(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到浅黄色固体，然后用prep-HPLC纯化，得到标题产物(R)-(6-氟吡啶-3-基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮056(2.1mg，白色固体)，产率：5％。
MS m/z(ESI):359.0[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.43–8.41(m,1H),8.19–8.17(m,1H),7.33–7.31(m 1H),7.21(s,1H),5.82–5.60(m,1H),4.84–4.79(m,1H),4.31–4.25(m,1H),3.79–3.49(m,2H),2.56–2.52(m,3H),1.54(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例55
制备(R)-(5-氟噻吩-2-基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(057)
Figure PCTCN2022087947-appb-000100
将(R)-3-甲基-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑057a(30mg,0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(42mg,0.33mmol)，HATU(96mg,0.26mmol)以及5-氟噻吩-2-羧酸(22mg,0.15mmol)，反应液于25℃反应3小时。反应结束后，用盐水(40mL)淬灭反应，乙酸乙酯(2×10mL)萃取，有机相合并，无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物用反相柱(34％乙腈/水)纯化后得到(R)-(5-氟噻吩-2-基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮057(2.6mg,白色固体)，收率:5％。
MS m/z(ESI):364.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.42–7.37(m,1H),7.20(s,1H),6.84–6.83(m,1H),5.70–5.68(m,1H),4.93–4.90(m,1H),4.54(d,J＝14.1Hz,1H),4.35–4.32(m,1H),3.73–3.72(m,1H),2.64(s,3H),1.56(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例56
制备(R)-(5-氟呋喃-2-基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(058)
Figure PCTCN2022087947-appb-000101
第一步、制备5-硝基呋喃-2-羧酸苄酯
将5-硝基呋喃-2-羧酸058a(3.00g,19.10mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，依次加入溴化苄(4.90g,28.60mmol)，碳酸钾(7.92g,57.30mmol)。室温反应16小时，LCMS监测反应完成后，加入水(50 mL)，乙酸乙酯(3×50mL)萃取分液，再用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化得到标题产物5-硝基呋喃-2-羧酸苄酯058b(4.50g,黄色固体)，收率：97％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.46-7.37(m,5H),7.33(d,J＝4.0Hz,1H),7.30(d,J＝4.0Hz,1H),5.40(s,2H).
第二步、制备5-氟呋喃-2-羧酸苄酯
将5-硝基呋喃-2-羧酸苄酯058b(2.50g,10.01mmol)加入到环丁砜(30mL)中，依次加入氟化钾(2.93g,50.4mmol)，四苯基溴化膦(420mg,1.0mmol)，反应液在140℃℃℃下反应2小时。LCMS监测反应完成后，将反应液降至室温，加入水(200mL)，乙酸乙酯(3×80mL)萃取分液，再用100mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化得到标题产物5-氟呋喃-2-羧酸苄酯058c(400mg,白色固体)，收率：17％。
MS m/z(ESI):243.0.(M+23).
第三步、制备5-氟呋喃-2-羧酸
将5-氟呋喃-2-羧酸苄酯058c(200mg,0.91mmol)溶于甲醇(5mL)中，并向其中加入Pd/C(10mg,0.091mmol)。反应液于氢气氛围中在25℃反应半小时。LCMS监测反应完成后，过滤掉催化剂，将甲醇旋蒸除去，所得残余物加入乙腈和水冻干得到5-氟呋喃-2-羧酸058d(100mg,白色体)，收率：78％。
MS m/z(ESI):131.1[M+1] +.
第四步、制备(R)-(5-氟呋喃-2-基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
将5-氟呋喃-2-羧酸058d(50mg,0.38mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，依次加入N,N二异丙基乙胺(49mg,0.38mmol)，(R)-3-甲基-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑058e(30mg,0.13mmol)和HATU(73mg,0.19mmol)。反应液于25℃反应1小时。反应结束加入水(20mL)，二氯甲烷(2×20mL)，萃取分液，再用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物通过Prep-HPLC制备得到(R)-(5-氟呋喃-2-基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮058(3.05mg,黄色固体)收率：13％。
MS m/z(ESI):348.2[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.15(s,1H),7.09(s,1H),5.88-5.83(m,,1H),5.70-5.67(m,1H),5.14-5.07(m,1H),4.86-4.80(m,1H),4.30(t,J＝10.8Hz,1H),3.61-3.51(m,1H),2.70(s,3H),1.67(d,J＝6.4Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-108.67.
实施例57
制备(R)-(4-氟苯基)(1-(2-氟苯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(059)
Figure PCTCN2022087947-appb-000102
将(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮059a(30mg,0.07mmol)，(2-氟苯基)硼二醇(10.6mg,0.08mmol)，碳酸钾(19.0mg,0.14mmol)和Pd(dppf)Cl 2(5.3mg,0.007mmol)溶于四氢呋喃/水(5/1，6mL)混合溶剂中。反应液充入氮气保护，80℃下 反应2小时。反应结束后，将反应混合物浓缩至干，残余物通过快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)，得到粗产物，并通过反相色谱法纯化(55％乙腈/水)，得到(R)-(4-氟苯基)(1-(2-氟苯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮059(4.33mg,白色固体)，产率：14％。
MS m/z(ESI):451.5[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.69-7.65(m,1H),7.52-7.48(m,2H),7.37-7.31(m,1H),7.25–7.13(m,4H),6.30–5.81(m,1H),5.16(d,J＝13.2Hz,1H),4.33-3.97(m,2H),3.72-3.41(m,1H),2.70(s,3H),1.30(br,s,3H).
实施例58
制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1],5-a]吡嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺(060)
Figure PCTCN2022087947-appb-000103
第一步、制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺
将化合物060a(35mg,0.09mmol)和三乙胺(28mg,0.28mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，然后滴加乙酰氯(11mg,0.14mmol)。室温反应1h，将反应液用二氯甲烷(10mL)稀释,用饱和碳酸氢钠水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪[1],5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺060b(40mg，黄色固体)，产率：82％。
MS m/z(ESI):415.1[M+1] +.
第二步、制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺
将化合物060b(35mg,0.08mmol)溶于无水THF(3mL)中，冷却到0℃后加入NaH(4mg,0.17mmol,60％)，室温反应1h，然后加入碘甲烷(24mg,0.17mmol)，室温反应2h。将反应液倒入水(10mL)中，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，饱和NaCl溶液水洗，无水硫酸钠干燥。过滤后将滤液浓缩，得到的残留物用pre-HPLC(ACN/H 2O(0.1％FA)＝36％)纯化后得到化合物(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺060(14.2mg,白色固体)，产率：39％。
MS m/z(ESI):429.2[M+1] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.60–7.57(m,2H),7.34–7.30(m,2H),5.67(s,1H),4.87(d,J＝13.0Hz,1H),4.31(s,1H),3.81(s,1H),3.66(s,1H),3.07(s,3H),2.64(s,3H),1.82(s,3H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例59
(R)-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基氨基甲酸甲酯(061)
Figure PCTCN2022087947-appb-000104
将(R)–(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮061a(80mg,0.21mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，依次加入N,N二乙丙基乙胺(83mg,0.64mmol)，氯甲酸甲酯(30mg,0.32mmol)反应液于25℃反应1小时。反应结束加入20mL水，2×20mL二氯甲烷，萃取分液，再用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物通过反相色谱柱(39％乙腈/水)纯化得到(R)-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基氨基甲酸甲酯061(40.00mg,黄色固体)，收率：41％。
MS m/z(ESI):431.2[M+1] +.
1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ7.52-7.48(m,2H),7.19-7.13(m,2H),6.54-6.40(m,1H),6.07-5.86(m,1H),5.09(d,J＝12.8Hz,1H),4.24-4.17(m,1H),3.72(br,
s,3H),3.56-3.44(m,1H),2.68(s,3H),1.47(s,3H).
19FNMR(376MHz,CDCl 3)δ-109.28.
实施例60
制备(R)-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)(甲基)氨基甲酸甲酯(062)
Figure PCTCN2022087947-appb-000105
将(R)-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基氨基甲酸甲酯061(30mg,0.070mmol)加入到2mL N,N-二甲基甲酰胺溶剂中，将其冷却至0℃并加入氢化钠(6.69mg,0.28mmol,60％矿物油中)。反应液于0℃反应10分钟然后加入碘甲烷(15mg,0.10mmol)，室温下反应1小时，反应结束后加入20mL水淬灭，乙酸乙酯(2×20mL)萃取分液，再用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，将得到的残留物通过反相色谱柱(40％乙腈/水)纯化得到(R)-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)(甲基)氨基甲酸甲酯062(24.74mg,黄色油状物)，收率：80％。
MS m/z(ESI):445.2[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.55-7.45(m,2H),7.22-7.13(m,2H),6.21-5.55m,1H),5.33-4.60(m,1H),4.27-4.18(s,1H),3.77-3.73(m,1H),3.52(s,3H),3.26(s,3H),2.68(s,3H),1.48(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-108.98.
实施例61
制备(R)-(1-(2,6-二氟苯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(063)
Figure PCTCN2022087947-appb-000106
向装有搅拌子的10mL微波管中加入(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮063a(30mg,0.070mmol)，(2,6-二氟苯基)硼二醇(33mg,0.21mmol)，Pd(dtbpf)Cl 2(9mg,0.014mmol)和磷酸钾(29mg,0.21mmol)，随后加入溶剂二氧六环/水(2mL/0.4mL)，抽真空，充入氮气并加盖，然后通过管封微波加热至90℃搅拌反应1小时。反应完成后，将反应混合物浓缩。通过硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化残余物以得到粗产物，并通过反相色谱柱(38％乙腈/水)纯化得到(R)-(1-(2,6-二氟苯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮063(3.45mg,白色固体)，收率：10％。
MS m/z(ESI):470.2[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.50-7.45(m,2H),7.39-7.32(m,1H),7.19-7.14(m,2H),7.03-6.94(m,1H),6.09-5.80(m,1H),5.15-5.11(m,1H),4.37-4.08(m,1H),3.66-3.51(m,1H),2.70(s,2H),1.32(d,J＝5.6Hz,2H).
实施例62
制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-甲基甲磺酰胺(064)
Figure PCTCN2022087947-appb-000107
第一步、制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺
将化合物064a(35mg,0.09mmol)和三乙胺(28mg,0.28mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，然后滴加甲磺酰氯(22mg,0.19mmol)。室温反应1h，将反应液用DCM(10mL)稀释,用饱和碳酸氢钠水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(甲基磺酰基)甲磺酰胺064b(40mg，黄色固体)，产率：64％。
MS m/z(ESI):529.1[M+1] +.
第二步、制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)甲磺酰胺
将化合物064b(35mg,0.07mmol)溶于THF(3mL)中，然后滴加TBAF(69mg,0.03mmol,1M in THF)。室温反应1h，将反应液用饱和NH4Cl溶液稀释，乙酸乙酯(3×5mL)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)甲磺酰胺064c(25mg,黄色固体)，产率：84％。
MS m/z(ESI):451.2[M+1] +.
第三步、制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-甲基甲磺酰胺
将化合物064c(25mg,0.06mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，N 2下加入NaH(4.5mg,0.12mmol,60％)。室温反应1h后，滴加碘甲烷(15.8mg,0.12mmol)，然后室温反应2h。将反应液用饱和NH 4Cl(10mL)溶液淬灭，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩。得到的残留物用pre-HPLC(ACN/H 2O(0.1％FA)＝45％)纯化后得到化合物(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-甲基甲磺酰胺064(11.4mg,白色固体)，产率：44％。
MS m/z(ESI):465.1[M+1] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.59(d,J＝7.2Hz,2H),7.31(d,J＝7.2Hz,2H),5.86(s,1H),4.87–4.82(m,1H),4.33(s,1H),3.85(s,1H),3.58(s,1H),3.17(s,3H),3.10(s,3H),2.64(s,3H),1.52(d,J＝6.0Hz,3H).
实施例63
制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)乙磺酰胺(065)
Figure PCTCN2022087947-appb-000108
将(R)-(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮065a(60mg,0.14mmol)、N，N-二异丙基乙胺(31.2mg，0.242mmol)和乙基磺酰氯(16mg，0.121mmol)混合溶在二氯甲烷(4mL)中，混合搅拌4小时，反应结束后，将反应液降至室温并浓缩。将得到的残留物用硅胶柱(70％乙酸乙酯/石油醚)分离，然后用反相柱(44％乙腈/水)纯化后得到(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)乙磺酰胺065(2.7mg,白色固体)，收率:7％。
MS m/z(ESI):465.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.58–7.50(m,2H),7.27–7.22(m,2H),4.31–4.24(m,1H),3.24(s,2H),2.84–2.79(m,4H),2.63(s,3H),1.29(t,J＝6.4Hz,6H).
19F NMR(376MHz,MeOD)δ-111.59.
实施例64
制备(3-(3-叔丁基-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(066)
Figure PCTCN2022087947-appb-000109
第一步、制备3-叔丁基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸乙酯
将三甲基乙酰胺066a(2.02g,20.00mmol)与氯羰基亚磺酰氯(2.88g,22.00mmol)溶于干燥甲苯(15mL)中，反应液在120℃下反应3小时后，将反应液降温至室温并向其中加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，然后用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到反应中间体。将该中间体溶于甲苯(15mL)，并向其中加入氰基甲酸乙酯(3.96g,40.00mmol)。反应液在130℃下反应16小时。冷却到室温后，将反应液浓缩。将得到的残留物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)分离纯化后得到3-叔丁基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸乙酯066b(1.24g,淡黄色油状物)，产率:28％。
MS m/z(ESI):215.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ4.51(q,J＝7.2Hz,2H),1.49(s,9H),1.45(t,J＝7.2Hz,3H).
第二步、制备3-叔丁基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸
将3-叔丁基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸乙酯066b(1.24g,5.79mmol)溶于四氢呋喃(10mL)与水(2.5mL)的混合溶剂中，并向其中加入氢氧化锂一水合物(291mg,6.94mmol)。反应液在25℃反应1小时。将四氢呋喃旋蒸除去，然后向残留物中滴加1M的盐酸将过量的氢氧化锂中和。将该混合物冻干得到3-叔丁基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸066c(1.08g,白色固体)，产率:98％。
MS m/z(ESI):187.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ1.43(s,9H).
第三步、制备3-叔丁基-N-[(3-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺
将3-叔丁基-1,2,4-噻二唑-5-羧酸066c(1.08g,5.79mmol)溶于二氯甲烷(30mL)并向其中加入草酰氯(1.47g,11.58mmol)，然后再加入3滴DMF。反应液在25℃反应30分钟。将反应液浓缩除去过量的草酰氯，然后再用二氯甲烷(8mL)溶解。将该液滴加到含有(3-甲基吡嗪-2-基)甲胺4(713mg,5.79mmol)及三乙胺(878mg,8.68mmol)的二氯甲烷(22mL)溶液中。反应液在25℃反应30分钟。反应结束后，反应液用饱和氯化铵(60mL)和饱和碳酸氢钠(60mL)分别洗涤一次。得到的水相再用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将所有有机相合并，无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离纯化后得到3-叔丁基-N-[(3-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺066d(1.28g,黄色固体)，产率:75％。
MS m/z(ESI):292.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.55(s,1H),8.45(d,J＝2.8Hz,1H),8.44(d,J＝2.8Hz,1H),4.78(d,J＝4.8Hz,2H),2.63(s,3H),1.48(s,9H).
第四步、制备3-叔丁基-5-{4-甲基咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基}-1,2,4-噻二唑
将3-叔丁基-N-[(3-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺066d(1.21g,4.15mmol)溶于乙腈(24mL)，向其中加入DMF(0.2mL)，然后缓慢加入三氯氧磷(3.18g,20.76mmol)。反应液加热到90℃反应24小时。反应液冷却至室温并用水(30mL)淬灭，然后用氨水中和其中的酸。将其中的乙腈旋蒸除去后，残留物用二氯甲烷(3×100mL)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物用硅胶柱(二氯甲烷/甲醇＝33/1)分离纯化后得到3-叔丁基-5-{4-甲基咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基}-1,2,4-噻二唑066e(1.02g,淡棕色固体)，收率:88％。
MS m/z(ESI):274.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.21(d,J＝4.8Hz,1H),7.93(d,J＝0.8Hz,1H),7.82(d,J＝5.2Hz,1H),2.81(s,3H),1.54(s,9H).
第五步、制备1-(3-叔丁基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-季铵盐
将3-叔丁基-5-{4-甲基咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基}-1,2,4-噻二唑066e(1.20g,4.39mmol)溶于乙腈(20mL)，然后依次加入碘化钾(146mg,0.88mmol)以及4-甲氧基氯苄(1.38g,8.78mmol)。反应液加热到80℃反应4小时。反应液冷却至室温，滤除固体并用乙腈(10mL)洗涤。滤液浓缩得到粗品1-(3-叔丁基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-季铵盐066f(1.73g,绿色固体)的粗品，收率:60％。该粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):394.1[M+1] +。
第六步、制备3-叔丁基-5-{5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-4H,6H,7H咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-1,2,4-噻二唑
将粗品1-(3-叔丁基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-季铵盐066f(1.73g,4.39mmol)溶于乙醇(30mL)，将其冷却至0℃后依次加入醋酸(5滴)，氰基硼氢化钠(551mg,8.77mmol)。反应液于0℃反应30分钟。反应结束后用水(10mL)淬灭反应，并将乙醇旋蒸除去。向残留液加入饱和碳酸氢钠调节其pH至8，然后用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将有机相合并，无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝11/9)分离纯化后得到3-叔丁基-5-{5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-4H,6H,7H咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-1,2,4-噻二唑066g(560mg,淡棕色固体)，收率:31％。
MS m/z(ESI):398.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(s,1H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),4.69-4.58(m,1H),4.29(br,1H),4.08-4.02(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.82(s,3H),3.40-3.30(m,1H),3.22-3.13(m,1H),2.66(br,1H),1.57(d,J＝5.6Hz,3H),1.43(s,9H).
第七步、制备3-叔丁基-5-{4-甲基-4H,5H,6H,7H咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-1,2,4-噻二唑
将3-叔丁基-5-{5-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-甲基-4H,6H,7H咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-1,2,4-噻二唑066g(150mg,0.03mmol)溶于三氟乙酸(5mL)。反应液加热至100℃反应2小时。反应结束后，将反应液冷却至室温并向其中加水(10mL)，然后缓慢加入饱和碳酸氢钠调节pH至8。用二氯甲烷(3×30mL)萃取并将有机相合并，无水硫酸钠干燥并浓缩得到3-叔丁基-5-{4-甲基-4H,5H,6H,7H咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-1,2,4-噻二唑066h(105mg,淡棕色固体)，收率:98％。
MS m/z(ESI):278.1[M+1] +。
第八步、制备(3-(3-叔丁基-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
将3-叔丁基-5-{4-甲基-4H,5H,6H,7H咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基}-1,2,4-噻二唑066h(50mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，然后依次加入三乙胺(46mg,0.45mmol)，对氟苯甲酰氯(37mg,0.23mmol)。反应液于25℃反应20分钟，反应结束后，用饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭，二氯甲烷(2×30mL)萃取。将有机相合并，无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)分离纯化，然后再用反相柱(55％乙腈/水)纯化后得到(3-(3-叔丁基-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮066(30.0mg,白色固体)，收率:40％。
MS m/z(ESI):400.1[M+1] +。
HPLC:98.61％(214nm),97.08％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.52-7.42(m,2H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),7.02(s,1H),5.65(br,1H),5.11-5.00(m,1H),4.43(br,1H),4.28-4.14(m,1H),3.64-3.46(m,1H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H),1.44(s,9H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-108.95.
实施例65
制备(R)-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基氮杂环丁-2-酮(067)
Figure PCTCN2022087947-appb-000110
将(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮067a(31mg,0.07mmol)溶于二氧六环(2.5mL)，依次加入2-氮杂环丁酮(8mg,0.11mmol)，碳酸钾(29mg,0.21mmol)，反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(2mg,0.014mmol)，碘化亚铜(7mg,0.04mmol)。反应液加热至120℃反应16小时，反应结束后，反应液降至室温并浓缩。将得到的残留物用硅胶柱(70％乙酸乙酯/石油醚)分离，然后用反相柱(44％乙腈/水)纯化后得到(R)-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基]氮杂环丁-2-酮067(16.1mg,白色固体)，收率:54％。
MS m/z(ESI):427.1[M+1] +。
HPLC:99.81％(214nm),100％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.56-7.43(m,2H),7.15(t,J＝8.4Hz,2H),6.04(br,1H),5.25-4.68(m,2H),4.26-4.13(m,1H),3.90-3.84(m,1H),3.66-3.37(m,2H),3.03(br,2H),2.68(s,3H),1.48(br,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-108.56.
实施例66
制备(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(068)
Figure PCTCN2022087947-appb-000111
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮068a(40mg,0.09mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，然后依次加入吡咯烷-2-酮(100mg,0.19mmol)，碳酸钾(38mg,0.28mmol)，碘化亚铜(1mg,0.005mmol)，2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(18mg,0.04mmol)，(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(3mg,0.02mmol)。将反应在氮气保护下，置于120℃加热搅拌下反应16小时。反应完成后，加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/50)得粗品，粗品经反向柱分离(流动相：乙腈/水＝52/48)纯化后得到(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮068(6.53mg,淡黄色固体)，收率:15％。
MS m/z(ESI):441.1[M+1] +。
HPLC:90.94％(214nm),97.04％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.56–7.45(m,2H),7.21–7.12(m,2H),5.99(s,1H),5.11(d,J＝12.8Hz,1H),5.01–4.72(m,1H),4.28–4.12(m,2H),3.64(s,1H),3.43(s,1H),2.69(s,3H),2.52(s,2H),2.30–2.12(m,2H),1.36(s,3H).
实施例67
制备(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)哌啶-2-酮(069)
Figure PCTCN2022087947-appb-000112
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮069a(40mg,0.09mmol)溶于二氧六环(2.5mL)，依次加入哌啶-2-酮(14mg,0.14mmol)，碳酸钾(38mg,0.28mmol)，反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(8mg,0.018mmol)，碘化亚铜(2mg,0.009mmol)。反应液加热至120℃反应16小时。反应结束后，反应液降至室温并浓缩。将得到的残留物用硅胶柱(70％乙酸乙酯/石油醚)分离，然后用反相柱(44％乙腈/水)纯化后得到(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)哌啶-2-酮069(2.1mg,白色固体)，收率:6.5％。
MS m/z(ESI):455.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.58–7.56(m,2H),7.25-7.23(m,2H),5.87–5.71(m,1H),5.09–5.01(m,1H),4.35–4.26(m,1H),4.08–3.90(m,2H),3.69–3.49(m,2H),2.66(s,3H),2.59–2.43(m,2H),1.91–1.97(m,4H),1.45(d,J＝8.0Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-104.97.
实施例68
制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)环丙烷甲酰胺(070)
Figure PCTCN2022087947-appb-000113
将(R)-(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮070a(30mg,0.081mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(100mg,0.24mmol)，环丙烷碳酰氯(17mg,0.16mmol)，反应液于25℃反应1,小时。反应结束后依次加入水(20mL)，二氯甲烷(2×20mL)，萃取分液，再用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物通过反相色谱柱(45％乙腈/水)纯化得到(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)环丙烷甲酰胺070(22.00mg,黄色固体)，收率：57％。
MS m/z(ESI):441.2[M+1] +.
1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ7.82(s,1H),7.52-7.48(m,2H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H),6.21-5.73(m,2H),5.13-5.06(m,1H),4.25-4.15(m,1H),3.56-3.41(m,1H),2.68(s,1H),1.52(s,1H),1.38(s,3H),1.07-0.96(m,2H),0.88-0.76(m,2H).
19FNMR(376MHz,CDCl 3)δ-109.38.
实施例69
制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺(071)
Figure PCTCN2022087947-appb-000114
将(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)环丙烷甲酰胺(070)(11mg,0.025mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，将其冷却至0℃并加入氢化钠(60％,2mg,0.054mmol)，反应液于0℃反应10分钟然后加入碘甲烷(7mg,0.05mmol)，室温下反应1小时。反应结束后加入水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(2×20mL)萃取分液，再用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，将得到的残留物通过反相色谱柱(42％乙腈/水)纯化得到(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-甲基环丙烷甲酰胺070(7.12mg,白色固体)，收率：60％。
MS m/z(ESI):455.2[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.50-7.46(m,2H),7.20-7.14(m,2H),5.09-5.05(m,1H),4.39-4.09(m,2H),3.71-3.42(m,2H),3.22(s,3H),2.70(s,3H),1.56(d,J＝6.8Hz,2H),1.40(s,1H),1.12-0.82(m,3H),0.59(s,1H).
实施例70
制备(R)-4-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吗啉-3-酮(072)
Figure PCTCN2022087947-appb-000115
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮072a(48mg,0.11mmol)溶于1,4-二氧六环(2mL)，加入吗啉-3-酮(33mg,0.33mmol)，碳酸铯(107mg,0.33mmol)，碘化亚铜(1mg,0.005mmol),(1R，2R)-N1，N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(3mg,0.02mmol)。氮气保护下，反应液加热至110℃反应16小时。反应完成后，加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/50)得粗品，粗品经反向柱层析(乙腈/水＝30/70)纯化后得到(R)-4-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吗啉-3-酮(072)(10.9mg,白色固体)，收率：21.18％。
MS m/z(ESI):457.2[M+1] +。
HPLC:95.26％(214nm),97.45％(254nm)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.53–7.44(m,2H),7.15(t,J＝8.4Hz,2H),5.76(s,1H),5.09(d,J＝13.1Hz,2H),4.97–4.62(m,4H),4.38–4.13(m,2H),4.03(s,1H),3.59(s,1H),3.48–3.39(m,1H),2.68(s,3H),1.38(s,3H).
℃实施例71
制备(R)-(1-(2,3-二氟吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)- 基)(4-氟苯基)甲酮(074)
Figure PCTCN2022087947-appb-000116
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮074a(35mg，0.08mmol)，(2,3-二氟吡啶-4-基)硼烷二醇(14.02mg，0.09mmol)，碳酸钾(22.17mg，0.16mmol)和Pd(dppf)Cl 2(5.87mg，0.008mmol)溶于四氢呋喃/水(1:4，2.5mL)混合溶剂中。反应液充入氮气保护，加热至90℃反应5小时。反应结束后，将反应混合物浓缩至干，残余物通过快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/3)，得到粗产物，并通过反相色谱法纯化(69％乙腈/水)进一步纯化得到(R)-(1-(2,3-二氟吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮074(8.70mg,白色固体)，产率：23％。
MS m/z(ESI):471.5[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.01(d,J＝4.9Hz,1H),7.63(t,J＝4.8Hz,1H),7.52–7.49(m,2H),7.21–7.17(m,2H),6.23(s,1H),5.66(s,1H),5.18(d,J＝14.2Hz,1H),4.33(s,1H),3.55(s,1H),2.72(s,3H),1.39(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例72
制备(R)-(1-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(075)
Figure PCTCN2022087947-appb-000117
第一步、制备3-氟-2-甲基-4-(三甲基锡基)吡啶
将4-溴-3-氟-2-甲基吡啶075a(57mg,0.30mmol)溶于二氧六环(3mL)，依次加入六甲基二锡(147mg,0.45mmol)，四三苯基膦钯(35mg,0.03mmol)。氮气保护下，将反应液加热至110℃反应4小时。反应结束后，反应液降至室温，加入硅藻土(1g)并旋蒸除去有机溶剂。残留物用中性氧化铝柱色谱(5.5％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化得到3-氟-2-甲基-4-(三甲基锡基)吡啶075b(59mg,无色油状物)，收率：68％。
MS m/z(ESI):276.0[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.22(dd,J＝4.4,2.8Hz,1H),7.16(dd,J＝4.0,2.4Hz,1H),2.50(d,J＝2.8Hz,4H),0.38(s,9H).
第二步、制备(R)-(1-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮075c(35mg,0.08mmol)溶于二氧六环(3mL)，依次加入3-氟-2-甲基-4-(三甲基锡基)吡啶151b(33mg,0.12 mmol)，醋酸钯(2mg,0.008mmol)，三环己基膦(5mg,0.02mmol)，氟化铯(37mg,0.22mmol)。氮气保护下，将反应液加热至90℃反应16小时。反应结束后，反应液降至室温，加入氟化钾(1M,10mL)淬灭，乙酸乙酯(2×15mL)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用硅胶柱(80％乙酸乙酯/石油醚)分离，然后再用Prep-HPLC进一步纯化得到(R)-(1-(3-氟-2-甲基吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮075(1.02mg,白色固体)，收率：2％。
MS m/z(ESI):467.1[M+1] +。
HPLC:90.91％(214nm),86.82％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.35(d,J＝4.4Hz,1H),7.56-7.47(m,4H),7.19(t,J＝8.4Hz,2H),5.26-5.09(m,2H),4.32(br,2H),3.67-3.46(m,2H),2.71(s,3H),2.57(s,3H),1.35(d,J＝6.4Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-108.90.
实施例73
制备(R)-(1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(076)
Figure PCTCN2022087947-appb-000118
第一步、制备5-氟-2-甲基-4-(三甲基锡基)吡啶
将4-溴-5-氟-2-甲基吡啶076a(80mg,0.42mmol)溶于二氧六环(3mL)，依次加入六甲基二锡(207mg,0.63mmol)，四三苯基膦钯(49mg,0.04mmol)。氮气保护下，将反应液加热至110℃反应4小时。反应结束后，反应液降至室温，加入硅藻土(1g)并旋蒸除去有机溶剂。残留物用中性氧化铝柱色谱(4％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化得到5-氟-2-甲基-4-(三甲基锡基)吡啶076b(80mg,无色油状物)，收率：66％。
MS m/z(ESI):276.0[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.22(s,1H),7.16(d,J＝2.8Hz,1H),2.52(s,3H),0.38(s,9H).
第二步、制备(R)-(1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮076c(35mg,0.08mmol)溶于二氧六环(3mL)，依次加入5-氟-2-甲基-4-(三甲基锡基)吡啶152b(33mg,0.12mmol)，四三苯基膦钯(9mg,0.008mmol)。氮气保护下，将反应液加热至120℃反应48小时。反应结束后，反应液降至室温，加入氟化钾(1M,10mL)淬灭，乙酸乙酯(2×15mL)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用硅胶柱(80％乙酸乙酯/石油醚)分离，然后再用Prep-HPLC进一步纯化得到(R)-(1-(5-氟-2-甲基吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮076(2.86mg,白色固体)，收率：8％。
MS m/z(ESI):467.1[M+1] +。
HPLC:99.69％(214nm),99.56％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.36(s,1H),7.56(d,J＝6.0Hz,1H),7.54-7.46(m,2H),7.19(t,J＝8.4Hz,2H),5.94-5.54(m,1H),5.24-5.12(m,1H),4.38-4.25(m,1H),3.77-3.23(m,2H),2.72(s,3H),2.59(s,3H),1.34(d,J＝5.6Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-108.70.
实施例74
(R)-(1-(2,5-二氟吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(077)
Figure PCTCN2022087947-appb-000119
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮077a(30mg,0.07mmol)溶于四氢呋喃(2.4mL)与水(0.6mL)的混合溶剂，依次加入2,5-二氟吡啶-4-硼酸(13mg,0.08mmol)，碳酸钾(29mg,0.21mmol)，Pd(dppf)Cl 2(5mg,0.007mmol)。氮气保护下，将反应液加热至90℃反应3小时，反应结束后，反应液降至室温。加水(5mL)，乙酸乙酯(2×10mL)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物用硅胶柱(50％乙酸乙酯/石油醚)分离，然后用反相柱(51％乙腈/水)纯化后得到(R)-(1-(2,5-二氟吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮077(10.0mg,白色固体)，收率:31％。
MS m/z(ESI):471.1[M+1] +。
HPLC:99.76％(214nm),99.49％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.08(s,1H),7.55-7.46(m,2H),7.40(dd,J＝4.4,2.4Hz,1H),7.23-7.14(m,2H),6.32(br,1H),5.77(br,1H),5.20-5.16(m,1H),4.37-4.25(m,1H),3.54(br,1H),2.71(s,3H),1.38(d,J＝6.4Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-72.68,-72.74,-108.64.
实施例75
制备(R)-(1-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(078)
Figure PCTCN2022087947-appb-000120
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮078a(30mg,0.069mmol)溶于1,4-二氧六环/水(4/1,2mL)，然后依次加入(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)硼二醇(18mg,0.11mmol)，碳酸钾(29mg,0.21mmol)，Pd(dppf)Cl 2(5mg,0.007mmol)。将反应在氮气保护下，置于95℃加热搅拌下反应2小时。反应完成后，加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相， 用饱和盐水洗涤(20mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/6)得粗品，粗品经反向柱分离(乙腈/水＝60/40)纯化后得到(R)-(1-(3-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮078(9.38mg,白色固体)，收率:28.20％。
MS m/z(ESI):483.1[M+1] +。
HPLC:99.76％(214nm),99.78％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.96(d,J＝4.8Hz,1H),7.54–7.46(m,2H),7.28–7.23(m,1H),7.18(t,J＝8.6Hz,2H),6.75-6.01(s,1H),5.94–5.67(m,1H),5.15(d,J＝12.8Hz,1H),4.32(s,1H),4.05(s,3H),3.53(s,1H),2.71(s,3H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例76
制备(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(079)
Figure PCTCN2022087947-appb-000121
将化合物(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮079a(30mg,0.0688mmol)溶于四氢呋喃/水＝4/1(2.5mL)中，依次加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊硼烷-2-基)-2-(三氟甲基)吡啶(24mg,0.089mmol)，碳酸钾(51mg,0.24mmol)和PdCl 2(dppf)(14.7mg,0.016mmol)。加料完毕后，反应液在氮气保护下，90℃搅拌3小时。反应液过滤后将滤液浓缩，得到的残留物用pre-HPLC(乙腈/水)纯化后得到化合物(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(2-(三氟甲基)吡啶-4-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮079(12mg,白色固体)，收率：34％。
MS m/z(ESI):[M+1] +:503.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(s,1H),8.20(brs,1H),7.83(brs,1H),7.51(dd,J＝8.5,5.2Hz,2H),7.20(t,J＝8.5Hz,2H),6.47(brs,1H),5.15(d,J＝13.6Hz,1H),4.32(dd,J＝25.1,10.4Hz,1H),4.26–3.96(m,1H),3.86–3.48(m,1H),2.71(s,3H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例77
制备(R)-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(080)
Figure PCTCN2022087947-appb-000122
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮080a(30mg,0.07mmol)溶于四氢呋喃(2.4mL)与水(0.6mL)的混合溶剂，依次加入2-甲氧基吡啶-4-硼酸(13mg,0.08mmol)，碳酸钾(29mg,0.21mmol)，Pd(dppf)Cl 2(5mg,0.007mmol)。氮气保护下，将反应液加热至90℃反应3小时。反应结束后，反应液降至室温。加水(5mL)，乙酸乙酯(2×10mL)萃取。有机相合并，无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物用硅胶柱(50％乙酸乙酯/石油醚)分离，然后用反相柱(53％乙腈/水)纯化后得到(R)-(1-(2-甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮080(12.0mg,白色固体)，收率:37％。
MS m/z(ESI):465.1[M+1] +。
HPLC:99.33％(214nm),99.50％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.21(s,1H),7.50(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.34(br,1H),7.18(t,J＝8.4Hz,2H),6.42(s,1H),5.65(br,1H),5.17-5.05(m,1H),4.35-4.21(m,1H),4.19-4.02(m,1H),3.98(s,3H),3.68(br,1H),2.69(s,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-108.76.
实施例78
制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)丙烯酰胺(081)
Figure PCTCN2022087947-appb-000123
将(R)–(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮081a(30mg,0.081mmol)和碳酸氢钠(27mg,0.32mmol)溶于四氢呋喃/水(2mL/0.4mL)，将反应液置于-20℃下缓慢滴加丙烯酰氯(22mg,0.24mmol)反应液于-20℃反应10分钟。反应结束加入20mL水，2×20mL二氯甲烷，萃取分液，再用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物通过反相色谱柱(42％乙腈/水)纯化得到(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)丙烯酰胺081(15.00mg,黄色固体)，收率：43％。
MS m/z(ESI):427.1[M+1] +.
1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ7.56-7.46(m,3H),7.19-7.15(m,2H),6.40-6.31(m,1H),6.26-6.11(m,2H),5.80-5.74(m,1H),5.13(d,J＝13.6Hz,1H),4.26-4.18(m,1H),3.57-3.37(m,2H),2.69(s,3H),1.37(s,3H).
19FNMR(376MHz,CDCl 3)δ-109.26.
实施例79
制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-甲基丙烯酰胺(082)
Figure PCTCN2022087947-appb-000124
将(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N- 甲基丙烯酰胺081(8mg,0.019mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，将其冷却至0℃并加入氢化钠(60％,2mg,0.040mmol)。反应液于0℃反应10分钟然后加入碘甲烷(8mg,0.056mmol)。室温下反应1小时，反应结束后加入20mL水淬灭，乙酸乙酯(2×20mL)萃取分液，再用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，将得到的残留物通过反相色谱柱(45％乙腈/水)纯化得到(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-甲基丙烯酰胺082(5.71mg,白色固体)，收率：69％。
MS m/z(ESI):441.1[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.46-7.43(m,2H),7.19-7.12(m,2H),6.50-5.96(m,2H),5.53-5.31(m,2H),5.08(dd,J＝14.0,3.2Hz,1H),4.30-4.18(m,1H),3.59-3.45(m,1H),3.27(s,3H),2.70(s,3H),1.47(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例80
制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)异烟酰胺(083)
Figure PCTCN2022087947-appb-000125
将吡啶-4-羰基氯盐酸盐(17mg,0.12mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，然后在冰浴下加入碳酸钾(17mg,0.12mmol)，搅拌5分钟后加入(R)-(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮083a(15mg,0.04mmol)。将反应在氮气保护下，置于0℃搅拌下反应1小时。反应完成后，加入水淬灭，用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40/60)得粗品，粗品经反向柱层析(乙腈/水＝60/40)纯化后得到(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)异烟酰胺083(11.23mg,黄色固体)，收率:28.46％。
MS m/z(ESI):478.2[M+1] +。
HPLC:99.00％(214nm),99.64％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.81(d,J＝4.8Hz,2H),8.43(s,1H),7.72(s,2H),7.54(d,J＝5.2Hz,2H),7.20(t,J＝8.8Hz,2H),6.14(s,1H),5.17(d,J＝13.6Hz,1H),5.08–4.74(m,1H),4.26(s,1H),3.52(s,1H),2.71(s,3H),1.41(s,3H).
实施例81
制备(R)-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)]-4-甲基哌嗪-2-酮(084)
Figure PCTCN2022087947-appb-000126
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮084a(20mg,0.045mmol)溶于二氧六环(2.5mL)，依次加入4-甲基哌嗪-2-酮(15mg,0.13mmol)，碳酸铯(19mg,0.14mmol)，反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(2mg,0.014mmol)，碘化亚铜(7mg,0.04mmol)。反应液加热至120℃反应16小时。反应结束后，反应液降至室温并浓缩。将得到的残留物用硅胶柱(10％甲醇/二氯甲烷)分离，然后用prep-HPLC(44％乙腈/水)纯化后得到(R)-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)]-4-甲基哌嗪-2-酮084(1.4mg,白色固体)，收率:4.3％。
MS m/z(ESI):470.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.42(m,2H),7.16-7.12(m,2H),5.35(bs,1H),5.17–4.97(m,1H),4.33–3.99(m,2H),3.37-3.30(m,3H),3.01–2.78(m,1H),2.68(s,3H),2.45-2.40(m,2H),2.31–1.90(m,1H),1.40(s,3H).
实施例82
制备(R)-2-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)异吲哚啉-1-酮(085)
Figure PCTCN2022087947-appb-000127
将(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮085a(20mg,0.045mmol)溶于二氧六环(2.5mL)，依次加入异吲哚(24mg,0.18mmol)，碳酸铯(19mg,0.14mmol)，反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(2mg,0.014mmol)，碘化亚铜(7mg,0.04mmol)。反应液加热至80℃反应6小时。反应结束后，反应液降至室温并浓缩。将得到的残留物用硅胶柱(70％乙酸乙酯/石油醚)分离，然后用反相柱(44％乙腈/水)纯化后得到(R)-2-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)异吲哚啉-1-酮085(8.2mg,白色固体)，收率:35％。
MS m/z(ESI):489.1[M+1] +。
HPLC:98.67％(214nm),98.99％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96–7.82(m,1H),7.66–7.44(m,6H),7.19(t,J＝8.3Hz,2H),6.27(s,1H),5.29(d,J＝17.1Hz,1H),5.17(d,J＝13.3Hz,1H),4.62(d,J＝16.8Hz,1H),4.27(t,J＝11.4Hz,1H),3.49(s,1H),2.70(s,3H),1.36(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-109.22.
实施例83
制备(R)-2-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(086)
Figure PCTCN2022087947-appb-000128
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮086a(20mg,0.045mmol)溶于二氧六环(2.5mL)，依次加入3,4,4a，8a-四氢-2H-异喹啉-1-酮(10mg,0.068mmol)，碳酸铯(19mg,0.14mmol)，反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(2mg,0.014mmol)，碘化亚铜(7mg,0.04mmol)。反应液加热至80℃反应6小时。反应结束后，反应液降至室温并浓缩。将得到的残留物用硅胶柱(70％乙酸乙酯/石油醚)分离，然后用反相柱(44％乙腈/水)纯化后得到(R)-2-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮086(11.2mg,白色固体)，收率:45％。
MS m/z(ESI):503.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.07(s,1H),7.49-7.45(m,3H),7.37-3.30(m,1H),7.23(s,1H),7.17-7.12(m,2H),6.01–5.72(m,1H),5.13(d,J＝15.6Hz,1H),4.90(dd,J＝16.7,7.6Hz,1H),4.32–4.17(m,2H),3.87-3.82(m,1H),3.54–3.38(m,1H),3.14-3.05(m,2H),2.69(s,3H),1.35-1.20(m,3H).
实施例84
制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)环丙烷磺酰胺(087)
Figure PCTCN2022087947-appb-000129
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮087a(30.00mg,0.069mmol)，碘化亚铜(1.31mg,0.007mmol)和碳酸钾(11.41mg,0.083mmol)溶于1，4-二氧六环溶液(5mL)，然后加入反式-(1R，2R)N，N'-二甲基-环己烷-1,2-二胺(0.98mg,0.007mmol)，环丙烷磺酰胺(12.50mg，0.103mol)。氮气保护下，加热至120℃下反应16小时。LCMS监测反应完成后，将反应混合物浓缩至干，残余物通过快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)，粗产物通过Prep-HPLC进一步纯化，得到(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)环丙烷磺酰胺087(2.01mg，白色固体)，产率:6％。
MS m/z(ESI):477.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.52-7.41(m,2H),7.20-7.08(m,2H),5.99(s,1H),5.05(d,J＝14.1Hz,1H),4.24(s,1H),3.49(bs,2H),2.69(s,3H),1.60(s,4H),1.27-1.02(m,4H).
19F NMR(376MHz,cdcl 3)δ-108.71.
实施例85
制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡啶酰胺(088)
Figure PCTCN2022087947-appb-000130
将吡啶-2-羰基氯盐酸盐(16mg,0.11mmol)溶于四氢呋喃(2mL)，然后在冰浴下加入碳酸钾(2mg,0.01mmol)，搅拌5分钟后加入(R)-(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮088a(28mg,0.08mmol)。将反应在氮气保护下，置于0℃搅拌下反应1小时。反应完成后，加入水淬灭，用二氯甲烷萃取(3×10mL)。合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的残留物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40/60)得粗品，粗品经反向柱层析(乙腈/水＝60/40)纯化后得到(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡啶酰胺088(10.77mg,白色固体)，收率:28.46％。
MS m/z(ESI):478.1[M+1] +。
HPLC:94.73％(214nm),99.57％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.94(s,1H),8.61(d,J＝4.0Hz,1H),8.19(s,1H),7.89(t,J＝7.6Hz,1H),7.54(s,2H),7.51–7.46(m,1H),7.19(t,J＝8.6Hz,2H),6.45-5.95(m,1H),5.70-4.75(m,2H),4.25(t,J＝13.6Hz,1H),3.52(s,1H),2.70(s,3H),1.39(d,J＝4.4Hz,3H).
实施例86
制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基乙酰胺(089)
Figure PCTCN2022087947-appb-000131
将(R)-(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮089a(50mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，依次加入N,N-二异丙基乙胺(52mg,0.40mmol)，2-甲氧基乙酰氯(29mg,0.27mmol)。反应液于25℃反应1小时。反应结束加入20mL水，2×20mL二氯甲烷，萃取分液，再用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物通过反相色谱柱(45％乙腈/水)纯化得到(R)-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基氨基甲酸酯089(25.00mg,黄色固体)，收率：41％。
MS m/z(ESI):445.2[M+1] +.
1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ8.33(s,1H),7.53-7.48(m,2H),7.18-7.14(m,2H),6.20-5.85(m,1H),5.12(d,J＝12.8Hz,1H),5.00-4.86(m,1H),4.24-4.17(m,1H),3.98(s,2H),3.48(s,3H),2.69(s,3H),1.38(s,3H).
实施例87
制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺(090)
Figure PCTCN2022087947-appb-000132
将(R)-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基氨基甲酸酯089(12mg,0.027mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，将其冷却至0℃并加入氢化钠(2mg,0.054mmol,60％矿物油中)。反应液于0℃反应10分钟，然后加入碘甲烷(12mg,0.081mmol)，室温下反应1小时，反应结束后加入20mL水淬灭，乙酸乙酯(2×20mL)萃取分液，再用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，将得到的残留物通过反相色谱柱(42％乙腈/水)纯化得到(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-甲氧基-N-甲基乙酰胺的制备090(5.19mg,白色固体)，收率：41％。
MS m/z(ESI):459.2[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.49-7.46(m,2H),7.20-7.15(m,2H),5.80-5.56(m,1H),5.09-5.05(m,1H),4.29-4.20(m,1H),4.03-3.94(m,1H),3.85-3.77(m,1H),3.62-3.54(m,1H),3.34(s,3H),3.22(s,3H),2.69(s,3H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例88
制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-甲基-2-(甲胺基)乙酰胺(091)
Figure PCTCN2022087947-appb-000133
第一步、制备(R)-(2-((7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)氨基)-2-氧乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑-并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(甲胺基)乙酰胺109(22mg,0.05mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，依次加入三乙胺(15mg,0.15mmol)，二碳酸二叔丁酯(22mg,0.10mmol)。反应液于25℃反应1小时。反应结束后，加入饱和氯化铵(35mL)淬灭反应，二氯甲烷(2×40mL)萃取。合并有机相，用饱和碳酸氢钠(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。得到(R)-(2-((7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)氨基)-2-氧乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯091a(27mg,淡黄色油状物)，收率：94％。
MS m/z(ESI):544.2[M+1] +。
第二步、制备(R)-(2-((7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑-并[1,5-a]吡嗪-1-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将得到(R)-(2-((7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)氨基)-2-氧乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯091a(25mg,0.05mmol)溶于DMF(3mL)，冰浴下降至0℃后依次加入碳酸钾(32mg,0.23mmol)，碘甲烷(13mg,0.09mmol)。反应液于室温反应6小时。反应结束后，加入水(15mL)淬灭反应，乙酸乙酯(2×20mL)萃取。合并有机相，用饱和盐水(2×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用硅胶柱(80％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化得到(R)-(2-((7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯091b(23mg,无色油状物)，收率：85％。
MS m/z(ESI):558.2[M+1] +。
第三步、制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑-并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-甲基-2-(甲胺基)乙酰胺
将(R)-(2-((7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)(甲基)氨基)-2-氧乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯091b(20mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(3mL)并加入三氟乙酸(1mL)。反应液于25℃反应1小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠(40mL)中和反应液中的三氟乙酸，用二氯甲烷(2×50mL)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用Prep-HPLC分离纯化得到(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-甲基-2-(甲胺基)乙酰胺091(9.3mg,淡黄色固体)，收率：56％。
MS m/z(ESI):458.1[M+1] +。
HPLC:98.84％(214nm),98.40％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.63-7.53(m,2H),7.26(t,J＝8.4Hz,2H),5.81(br,1H),5.08-4.99(m,1H),4.39-4.27(m,1H),4.11(br,1H),3.92-3.48(m,2H),3.36(br,1H),3.22(br,2H),3.14-3.06(m,1H),2.67(s,3H),2.30(s,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CD 3OD)δ-111.34.
实施例89
制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[15-a]吡嗪-1-基)-3-甲氧基丙酰胺(092)
Figure PCTCN2022087947-appb-000134
将(R)-(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮092a(30mg,0.081mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，依次加入N,N二乙丙基乙胺(31mg,0.16mmol)，3-甲氧基乙酰氯(20mg,0.16mmol)反应液于25℃反应1小时。反应结束加入20mL水，2×20mL二氯甲烷，萃取分液，再用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物通过反相色谱柱(45％乙腈/水)纯化得到(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲氧基丙酰胺092(15.00mg,黄色固体)，收率：39％。
MS m/z(ESI):459.2[M+1] +.
1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ8.13(s,1H),7.53-7.48(m,2H),7.18-7.14(m,2H),6.22-5.72(m,2H),5.19-4.87(m,2H),4.19(t,J＝11.6Hz,1H),3.69(s,2H),3.41(s,3H),2.68(s,3H),2.59(s,2H),1.37(s,3H).
实施例90
(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺(093)
Figure PCTCN2022087947-appb-000135
将(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲氧基丙酰胺092(10mg,0.022mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，将其冷却至0℃并加入氢化钠(60％,2mg,0.054mmol)。反应液于0℃反应10分钟然后加入碘甲烷(9mg,0.065mmol)，室温下反应1小时。反应结束后加入20mL水淬灭，乙酸乙酯(2×20mL)萃取分液，再用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，将得到的残留物通过反相色谱柱(42％乙腈/水)纯化得到(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲氧基-N-甲基丙酰胺093(4.78mg,白色固体)，收率：46％。
MS m/z(ESI):473.2[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48-7.43(m,2H),7.19-7.13(m,2H),6.41-6.03(m,1H),5.61-5.31(m,1H),5.10-5.03(m,1H),4.25-4.18(m,1H),3.78-3.48(m,3H),3.29(d,J＝10.4Hz,3H),3.20(s,2H),2.70(s,3H),2.53-2.33(m,2H),1.54-1.46(m,3H).
实施例91
制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)苯甲酰胺(094)
Figure PCTCN2022087947-appb-000136
将化合物(R)-(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮094a(20.00mg,0.05mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后加入苯甲酰氯(15.10mg,0.11mmol)，N,N-二异丙基乙胺(34.70mg,0.27mmol)。反应液充入氮气保护，室温下反应20分钟。反应结束后，将反应混合物浓缩至干，滤饼通过快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到粗产物，并通过反相色谱法纯化(65％乙腈/水)，得到(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)苯甲酰胺094(4.00mg,白色固体)，产率：16％。
MS m/z(ESI):477.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.38(s,1H),7.87(s,2H),7.55-7.45(m,5H),7.18(t,J＝8.5Hz,2H),6.11(s,1H),5.17-4.80(m,2H),4.24(t,J＝11.2Hz,1H),3.49(s,1H),2.69(s,3H),1.39(s,3H).
实施例92
制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-甲基苯甲酰胺(095)
Figure PCTCN2022087947-appb-000137
将(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)苯甲酰胺094(8.00mg,0.017mmol)，氢化钠(60％,2.02mg,0.084mmol)溶于DMF(3mL)，反应在0℃反应10分钟；然后加入碘甲烷(4.77mg,0.034mmol)，反应在室温下继续反应15分钟。反应结束后，加水淬灭，用二氯甲烷萃取两遍，经过无水硫酸钠干燥，将反应液浓缩至干，Prep-HPLC制备，得到(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-甲基苯甲酰胺095(3.10mg,白色固体)，产率：36％。
MS m/z(ESI):491.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.64-7.31(m,3H),7.18-7.00(m,6H),4.90(s,2H),4.08(s,2H),3.41(s,3H),3.30(s,1H),2.69(s,3H),1.42(d,J＝8.0,3H).
实施例93
制备(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮(096)
Figure PCTCN2022087947-appb-000138
第一步、制备(S)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲基磺酸酯
将(S)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-羟基吡咯烷-2-酮104(9mg,0.02mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，依次加入三乙胺(10mg,0.10mmol)，甲基磺酰氯(5mg,0.04mmol)，反应液于室温反应2小时，反应结束后，加入饱和碳酸氢钠(15mL)淬灭，二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩得到(S)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲基磺酸酯096a(13mg,黄色油状物)，收率：96％。
MS m/z(ESI):535.1[M+1] +。
第二步、制备(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡 嗪-1-基)-1,5-二氢H-2H-吡咯-2-酮
将(S)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-5-氧代吡咯烷-3-甲基磺酸酯096a(11mg,0.02mmol)与三乙胺(10mg,0.1mmol)溶于四氢呋喃(3mL)。反应液加热至60℃反应2小时。反应结束后，反应液降至室温并加入饱和氯化铵(30mL)淬灭，乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机相，饱和氯化铵(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用反相柱[42％乙腈/水(0.05％碳酸氢铵)]纯化得到(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-1,5-二氢H-2H-吡咯-2-酮096(5.67mg,淡黄色固体)，收率：61％。
MS m/z(ESI):439.1[M+1] +。
HPLC:98.05％(214nm),96.63％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.62-7.55(m,2H),7.55-7.45(m,1H),7.25(t,J＝8.8Hz,2H),6.22(br,1H),5.16-5.04(m,1H),4.94-4.88(m,1H),4.85-4.78(m,1H),4.41-4.24(m,2H),4.15-3.85(m,1H),3.75-3.55(m,1H),2.66(s,3H),1.36(br,3H).
19F NMR(376MHz,CD 3OD)δ-111.64.
实施例94
制备(4-氟苯基)(8-甲基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(097)
Figure PCTCN2022087947-appb-000139
第一步、制备4-(三氟甲基)噻唑-2-羧酸乙酯
将化合物097a(5.86g,44mmol)溶于乙醇(70mL)中，然后加入3-溴-1,1,1-三氟丙酮(7g,36.7mmol)，80℃反应16h。将反应液减压浓缩，所得残余物溶于乙酸乙酯(100mL)中，饱和NaCl溶液水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩。所得残余物用柱层析(PE:EtOAc＝10:1)纯化得4-(三氟甲基)噻唑-2-羧酸乙酯097b(5g，无色油状液体)，产率：60％。
MS m/z(ESI):226.1[M+1] +.
第二步、制备4-(三氟甲基)噻唑-2-羧酸
将化合物097b(5g,22.2mmol)溶于乙醇(100mL)中，然后加入氢氧化钠水溶液(60mL,1M)，50℃反应1h。将反应液减压浓缩，所得残余物溶于水中，用稀HCl(1M)调pH至5。反应液减压浓缩，所得固 体溶于DCM/MeOH＝10:1(200mL)的混合溶液中，室温搅拌2h。过滤，滤液减压浓缩得4-(三氟甲基)噻唑-2-羧酸097c(1.3g，浅棕色固体)，产率：28％
MS m/z(ESI):198.1[M+1] +.
第三步、制备N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-羧酰胺
将化合物097c(1g,5.1mmol)溶于干燥的DCM(30mL)中，然后加入草酰氯(1.29g,10.2mmol)和5滴DMF，室温反应1h。将反应液减压浓缩，所得残余物溶于DCM(30mL)中，然后加入(3-甲基吡嗪-2-基)甲胺(560mg,4.547mmol)和三乙胺(1.38g，13.7mmol)，室温反应2h。将反应液倒入饱和NaHCO 3溶液中，DCM萃取，饱和NaCl溶液水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩得N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-羧酰097d(1g，黄色固体)，产率：65.7％。
MS m/z(ESI):303.1[M+1] +.
第四步、制备2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-4-(三氟甲基)噻唑
将化合物097d(1g,3.3mmol)溶于乙腈(30mL)中，然后加入P℃l 3(2.53g,16.5mmol)，90℃反应36h。将反应液减压浓缩，所得残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO 3溶液和NaCl溶液水洗,无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩。所得残余物用柱层析(EtOAc:PE＝1:1)纯化得2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-4-(三氟甲基)噻唑097e(0.51g，黄色固体)，产率：54.4％。
MS m/z(ESI):285.1[M+1] +.
第五步、制备7-(4-甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-鎓盐
将化合物097e(150mg,0.53mmol)溶于乙腈(10mL)中，然后加入KI(87mg,0.53mmol)和PMBCl(165mg,1.05mmol)。90℃反应6h。将反应液过滤，滤液减压浓缩得7-(4-甲氧基苄基)-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-鎓盐097f(200mg，红棕色油状液体)，产率：65％。
MS m/z(ESI):405.2[M+1] +.
第六步、制备2-(7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-4-(三氟甲基)噻唑
将化合物097f(200mg,0.49mmol)溶于乙醇(5mL)中，然后在0℃下加入氰基硼氢化钠(93mg,1.48mmol)和催化量的AcOH，0℃反应1h。将反应液减压浓缩，所得残余物溶于乙酸乙酯中，用饱和NaHCO 3和NaCl溶液水洗，无水Na 2SO 4干燥。过滤，滤液减压浓缩。所得残余物用柱层析(EtOAc:PE＝1:1)纯化得2-(7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-4-(三氟甲基)噻唑097g(80mg，黄色固体)，产率：36％。
MS m/z(ESI):409.1[M+1] +.
第七步、制备2-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-4-(三氟甲基)噻唑
将化合物097g(330mg,0.81mmol)溶于TFA(10mL)中，90℃反应3h。将反应液减压浓缩，所得残余物用反相柱层析(ACN:H 2O(0.1％FA)＝10％)纯化得2-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-4-(三氟甲基)噻唑097h(100mg，白色固体)，产率：39％。
MS m/z(ESI):289.2[M+1] +.
第八步、制备(4-氟苯基)(8-甲基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
将化合物097h(100mg,0.35mmol)溶于DCM(10mL)中，然后加入TEA(105mg，1.04mmol)和4-氟苯甲酰氯(82mg，0.52mmol)，室温反应1h。将反应液倒入饱和NaHCO 3溶液中，DCM萃取，饱和NaCl溶液水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩。所得残余物用柱层析(EtOAc:PE＝60％)纯化得(4-氟苯基)(8-甲基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮097(70mg，白色固体)，产率：44％。
MS m/z(ESI):411.1[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.72(s,1H),7.50–7.45(m,2H),7.19–7.14(m,2H),7.02(s,1H),5.83–5.65(m,1H),5.06–5.02(m,1H),4.42–4.30(m,1H),4.28–4.18(m,1H),3.60–3.53(m,1H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-64.15(s,3H),-108.96(s,1H).
实施例95
制备(4-氟苯基)(8-甲基-3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(098)
Figure PCTCN2022087947-appb-000140
第一步、制备4-甲基噻唑-2-羰基氯
将4-甲基噻唑-2-羧酸098a(1.67g,11.60mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，依次加入草酰氯(4mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)。反应液在25℃下反应2小时。LCMS监测反应完成后，将溶剂旋干得到的粗产物4-甲基噻唑-2-羰基氯098b。
第二步、制备4-甲基-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-2-羧酰胺
将(3-甲基吡嗪-2-基)甲胺(1.30g,0.011mmol)和三乙胺(3.20g,0.032mmol)加入到二氯甲烷(30mL)中，向其中缓慢滴加用二氯甲烷(10mL)溶解的粗品4-甲基噻唑-2-羰基氯098b，反应液在25℃下反应1小时，LCMS监测反应完成后，加入水(30mL)，二氯甲烷(3×20mL)萃取，再用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化得到标题产物4-甲基-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-2-羧酰胺098c(1.76g,黄色固体)，收率：67％。
MS m/z(ESI):249.1[M+1] +.
第三步、制备4-甲基-2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)噻唑
将4-甲基-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-2-羧酰胺098c(1.76mg,7.1mmol)加入到乙腈(20mL)中，依次加入三氯氧磷(1.68mg,21.3mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)。反应液于氮气保护下于85℃下反应48小时。LCMS监测反应完成后，将溶剂旋干。加入饱和碳酸氢钠溶液(50mL)，乙酸乙酯(3×80mL)萃取分液，再用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化得到标题产物4-甲基-2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)噻唑098d(1.23g,黄色固体)，收率：69％。
MS m/z(ESI):231.1[M+1] +.
第四步、制备7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-3-(4-甲基噻唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-鎓
将3-甲基-5-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑098d(1.23g,5.30mmol)加入到乙腈(10mL)中，依次加入碘化钾(422mg,2.6mmol)，1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.62g,10.60mmol)。反应液于氮气保护下于85℃℃下反应16小时。LCMS监测反应完成后，将溶剂旋干得到标题粗产物7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-3-(4-甲基噻唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-鎓098e(1g,黄色固体)，收率：49％。
MS m/z(ESI):351.1.(M).
第五步、制备2-(7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-4-甲基噻唑
将7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-3-(4-甲基噻唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-鎓098e(1.00g,2.80mmol)加入到乙醇(20mL)中，依次加入乙酸(0.5mL)，氰基硼氢化钠(530mg,8.40mmol)。反应液于氮气保护下于0℃℃下反应0.5小时。LCMS监测反应完成后，将溶剂旋干。加入水(50mL)，二氯甲烷(3×20mL)萃取分液，再用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化得到标题产物2-(7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-4-甲基噻唑098f(800mg,黄色固体)，收率：73％。
MS m/z(ESI):355.2[M+1] +.
第六步、制备甲基-2-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)噻唑
将2-(7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-4-甲基噻唑098f(200mg,0.44mmol)加入到三氟乙酸(3mL)中。反应液于氮气保护下于100℃下反应16小时。LCMS监测反应完成后，反应液降至室温。将溶剂旋干得到粗产物，用反向柱(乙腈/水＝1：10)纯化并冻干得到标题产物4-甲基-2-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)噻唑098g(800mg,白色固体)，收率：70％。
MS m/z(ESI):235.1[M+1] +.
第七步、制备(4-氟苯基)(8-甲基-3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
将4-甲基-2-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)噻唑098g(30mg,0.128mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中并加入三乙胺(25mg,0.25mmol)和4-氟苯甲酰氯(30mg,0.192mmol)。反应液于室温下反应2小时。LCMS监测反应完成后，将溶剂旋干得到粗产物，用反向柱(乙腈/水＝1：10)纯化并冻干得到标题产物(4-氟苯基)(8-甲基-3-(4-甲基噻唑-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮098(18mg,白色固体)，收率：38％。
MS m/z(ESI):357.1[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(dd,J＝8.4,5.4Hz,2H),7.16(t,J＝8.5Hz,2H),6.98(s,1H),6.89(s,1H),6.06–5.38(m,1H),5.08(d,J＝13.4Hz,1H),4.50–4.26(m,1H),4.22-4.18(m,1H),3.75–3.31(m,1H),2.46(s,3H),1.60(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例96
制备((4-氟苯基)(8-甲基-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(099)
Figure PCTCN2022087947-appb-000141
第一步、制备2-(氯甲基)-3-甲基吡嗪
将2,3-二甲基吡嗪099a(10g,92.47mmol)加入到四氯化碳(250mL)中，依次加入N-氯代丁二酰亚胺(14.83g,110.96mmol)，过氧化苯甲酰(224mg,9.25mmol)，将反应液在氮气保护下于80℃反应16小时。LCMS监测反应完成后，将溶剂旋干并加入水(150mL)，二氯甲烷(3×100mL)，萃取分液，再依次用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝50：1)纯化得到标题产物2-(氯甲基)-3-甲基吡嗪099b(3.20g,无色油状物)，收率：22％。
MS m/z(ESI):143.2[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.38(d,J＝2.0Hz,1H),4.71(s,2H),2.69(s,3H).
第二步、制备2-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮
将2-(氯甲基)-3-甲基吡嗪099b(3.20g,22.44mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，加入邻苯二甲酰亚胺钾(6.23g,33.66mmol)。反应液在氮气保护下于110℃下反应8小时，LCMS监测反应完成后，将溶剂旋干并加入水(150mL)，乙酸乙酯(3×100mL)，萃取分液，再用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化得到标题产物2-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮099c(3.10g,淡黄色固体)，收率：95％。
MS m/z(ESI):254.2[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.33(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.90(dd,J＝5.6,3.2Hz,2H),7.75(dd,J＝5.6,3.2Hz,2H),5.02(s,2H),2.70(s,3H).
第三步、制备(3-甲基吡嗪-2-基)甲胺
将2-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)异吲哚啉-1,3-二酮099c(2.00g,7.90mmol)加入到乙醇(50mL)中，加入水合肼(3.95g,79mmol)。反应液在氮气保护下于80℃下反应6小时。LCMS监测反应完成后，将溶剂旋干并加入水(150mL)，用二氯甲烷/甲醇(1/1,V/V,50mL)，萃取分液，有机相用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩得到粗产物(3-甲基吡嗪-2-基)甲胺099d(300mg,黄色油状物)，收率：28％。
MS m/z(ESI):124.3[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.36(s,1H),8.33(d,J＝2.4Hz,1H),4.02(s,2H),2.54(s,3H).
第四步、制备5-甲基-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-2-羧酰胺
将5-甲基噻唑-2-羧酸(280mg,1.94mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，依次加入草酰氯(0.5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.1mL)。反应液在室温下反应0.5小时。LCMS监测反应完成后，将溶剂旋干得到的粗产 物5-甲基噻唑-2-羰基氯。
将(3-甲基吡嗪-2-基)甲胺099d(200mg,1.62mmol)和三乙胺(246mg,2.43mmol)加入到二氯甲烷(10mL)中，向其中缓慢滴加用二氯甲烷(5mL)溶解的粗品5-甲基噻唑-2-羰基氯。反应液在室温下反应0.5小时。LCMS监测反应完成后，加入水(30mL)，二氯甲烷(3×20mL)，萃取分液，再用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化得到标题产物5-甲基-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-2-羧酰胺099e(170mg,黄色固体)，收率：40％。
MS m/z(ESI):249.1[M+1] +.
第五步、制备5-甲基-2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)噻唑
将5-甲基-N-(((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)噻唑-2-羧酰胺099e(2.30g,9.26mmol)加入到乙腈(30mL)中，依次加入三氯氧磷(4.86mL,46.31mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)。反应液于氮气保护下于85℃下反应48小时。LCMS监测反应完成后，将溶剂旋干。加入饱和碳酸氢钠溶液(30mL)，乙酸乙酯(3×30mL)，萃取分液，再用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化得到标题产物5-甲基-2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)噻唑099f(1.57g,黄色固体)，收率：53％。
MS m/z(ESI):231.0[M+1] +.
第六步、制备7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-3-(5-甲基噻唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-鎓
将5-甲基-2-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)噻唑099f(1.3g,5.6mmol)加入到乙腈(20mL)中，依次加入碘化钾(0.93g,5.6mmol)，1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.75g,11.2mmol)。反应液于氮气保护下于85℃下反应6小时。LCMS监测反应完成后，将溶剂旋干得到标题粗产物7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-3-(5-甲基噻唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-鎓099g(3.88g,黄色油状)，收率：98％。
MS m/z(ESI):352.1[M+1] +.
第七步、制备2-(7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-5-甲基噻唑
将7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-3-(5-甲基噻唑-2-基)咪唑并[1,5-a]吡嗪-7-鎓099g(3.88g,0.011mol)加入到乙醇(10mL)中，依次加入乙酸(0.1mL)，氰基硼氢化钠(2.07g,0.033mmol)，反应液于氮气保护下于0℃下反应0.5小时。LCMS监测反应完成后，将溶剂旋干。加入水(50mL)，二氯甲烷(3×20mL)，萃取分液，再用饱和氯化钠溶液(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化得到标题产物2-(7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-5-甲基噻唑099h(800mg,黄色固体)，收率：13％。
MS m/z(ESI):355.2[M+1] +.
第八步、制备5-甲基-2-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)噻唑
将2-(7-(4-甲氧基苄基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-5-甲基噻唑099h(235mg,0.66mmol)加入到三氟乙酸(2mL)中。反应液于氮气保护下于90℃下反应1小时。LCMS监测反应完成后，反应液降至室温。将溶剂旋干得到滤饼，往滤饼中加入水(5mL)淬灭，用二氯甲烷(2×5mL)萃取，将有机相收集旋干得到粗产物5-甲基-2-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)噻唑099i，直接用于下一步。
MS m/z(ESI):235.1[M+1] +.
第九步、制备(4-氟苯基)(8-甲基-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
将5-甲基-2-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)噻唑099i(235.00mg,1.00mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入三乙胺(151.79mg,1.50mmol)，对氟苯甲酰氯(238.52mg,1.50mmol)。反应液于室温反应2小时。反应结束加入水(20mL)，二氯甲烷(2×20mL)，萃取分液，再用20mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。将得到的残留物通过反相色谱柱(乙腈/水＝1：1)纯化并通过Prep-HPLC进一步纯化得到(4-氟苯基)(8-甲基-3-(5-甲基噻唑-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮099(5.33mg,白色固体)，收率：1.44％。
MS m/z(ESI):357.1[M+1] +.
HNMR: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.49–7.44(m,3H),7.18-7.12(m,2H),6.95(s,1H),5.71(s,1H),4.99(dd,J＝12.8,2.4Hz,1H),4.49-4.06(m,2H),3.52(t,J＝12.0Hz,1H),2.51(d,J＝0.8Hz,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-109.14.
实施例97
制备(R)-2-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮(100)
Figure PCTCN2022087947-appb-000142
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮100a(50mg,0.114mmol)溶于二氧六环(2.5mL)，依次加入3,4,4a,8a-四氢-2H-异喹啉-1-酮(34mg,0.006mmol)，碳酸铯(47mg,0.021mmol)，反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(8mg,0.018mmol)，碘化亚铜(2mg,0.009mmol)。反应液加热至120℃反应16小时。反应结束后，反应液降至室温并浓缩。将得到的残留物用硅胶柱(70％乙酸乙酯/石油醚)分离，然后用反相柱(44％乙腈/水)纯化后得到(R)-2-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-1,4-二氢异喹啉-3(2H)-酮100(4.5mg,淡黄色固体)，收率:7.4％。
MS m/z(ESI):503.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51–7.43(m,2H),7.30-7.25(m,2H),7.23-7.20(m,2H),7.15(t,J＝8.6Hz,2H),5.95–5.55(m,1H),5.26(d,J＝15.7Hz,1H),5.12(d,J＝14.7Hz,1H),4.73(d,J＝15.0Hz,2H),4.27(t,J＝15.1Hz,1H),3.76(s,2H),3.50-3.40(m,1H),2.71(s,3H),1.27(d,J＝11.6Hz,3H).
实施例98
制备(R)-3-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)噁唑烷-2-酮(101)
Figure PCTCN2022087947-appb-000143
将(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮101a(20mg,0.04mmol)溶于二氧六环(2.5mL)，依次加入1,3-噁唑烷-2-酮(20mg,0.04mmol)，碳酸铯(19mg,0.13mmol)，反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(8mg,0.018mmol)，碘化亚铜(2mg,0.009mmol)。反应液加热至120℃反应16小时。反应结束后，反应液降至室温并浓缩。将得到的残留物用硅胶柱(70％乙酸乙酯/ 石油醚)分离，然后用反相柱(44％乙腈/水)纯化后得到(R)-3-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)噁唑烷-2-酮101(4.5mg,白色固体)，收率:21％。
MS m/z(ESI):443.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57–7.44(m,2H),7.22–7.10(m,2H),6.31–5.75(m,1H),5.23–5.05(m,1H),4.84-4.82(m,1H),4.62–4.45(m,2H),4.43–4.32(m,1H),4.28–4.14(m,1H),3.98–3.74(m,1H),3.61–3.23(m,1H),2.69(d,J＝3.5Hz,3H),1.44(s,3H).
实施例99
制备(R)-3-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)咪唑啉-2-酮(102)
Figure PCTCN2022087947-appb-000144
将(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮102a(20mg,0.046mmol)溶于二氧六环(2.5mL)，依次加入咪唑啉-2-酮(20mg,0.23mmol)，碳酸铯(19mg,0.14mmol)，反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(8mg,0.092mmol)，碘化亚铜(2mg,0.009mmol)。反应液加热至120℃反应16小时，反应结束后，将反应液降至室温并浓缩，将得到的残留物用硅胶柱(70％乙酸乙酯/石油醚)分离，然后用反相柱(44％乙腈/水)纯化后得到(R)-3-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)咪唑啉-2-酮102(4.2mg,白色固体)，收率:20％。
MS m/z(ESI):442.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.65–7.36(m,2H),7.14(d,J＝14.2Hz,2H),6.24–5.77(m,1H),5.24-5.20(m,1H),5.13–4.86(m,1H),4.49–4.10(m,2H),3.92–3.70(m,1H),3.61-3.58(m,2H),3.52–3.34(m,1H),3.28–3.05(m,1H),2.68(s,3H),1.43(s,3H).
实施例100
制备(R)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-羟基吡咯烷-2-酮(103)
Figure PCTCN2022087947-appb-000145
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮103a(20mg,0.05mmol)溶于二氧六环(3mL)，依次加入(4R)-4-羟基吡咯烷-2-酮(7mg,0.07mmol)，碳酸铯(37mg,0.115mmol)，反式-N，N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.5mg,0.0092mmol)，碘化亚铜(1mg,0.005mmol)。氮气保护下，将反应液加热至80℃反应16小时。反应结束后，反应液降至室温并浓缩。残留物用硅胶柱(70％乙酸乙酯/石油醚)分离，然后再用反相柱(34％乙腈/水)进一步纯化得到(R)-1-((R)-7-(4-氟苯 甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-羟基吡咯烷-2-酮103(2.1mg,白色固体)，收率：9.6％。
MS m/z(ESI):457.1[M+1] +。
HPLC:98.01％(214nm),93.64％(254nm).
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.57(dd,J＝8.6,5.3Hz,2H),7.24(t,J＝8.7Hz,2H),6.14–6.02(m,1H),5.12–5.04(m,1H),4.68–4.46(m,2H),4.35–4.27(m,1H),4.01-3.71(m,4H),2.95–2.85(m,1H),2.66(s,3H),2.45–2.36(m,1H),1.39-1.36(m,3H).
19F NMR(376MHz,MeOD)δ-111.71.
实施例102
制备(S)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-羟基吡咯烷-2-酮(104)
Figure PCTCN2022087947-appb-000146
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮104a(35mg,0.08mmol)溶于二氧六环(3mL)，依次加入(4S)-4-羟基吡咯烷-2-酮(12mg,0.12mmol)，碳酸铯(78mg,0.24mmol)，反式-N,N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(2mg,0.02mmol)，碘化亚铜(8mg,0.04mmol)。氮气保护下，将反应液加热至80℃反应16小时。反应结束后，反应液降至室温并浓缩。残留物用硅胶柱(70％乙酸乙酯/石油醚)分离，然后再用反相柱(34％ACN/H 2O)进一步纯化得到(S)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-羟基吡咯烷-2-酮104(21mg,白色固体)，收率：55％。
MS m/z(ESI):457.1[M+1] +。
HPLC:98.94％(214nm),96.67％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.51(br,2H),7.16(t,J＝7.6Hz,2H),6.29-5.71(m,2H),5.19-5.05(m,1H),4.67(br,1H),4.45-4.33(m,1H),4.28-4.14(m,1H),3.61-3.50(m,1H),3.42(br,1H),2.88-2.75(m,1H),2.68(s,3H),2.48(br,1H),1.38(br,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-108.87.
实施例102
制备(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2,4-二酮(105)
Figure PCTCN2022087947-appb-000147
将(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-甲氧基-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮049(4.20mg,0.009mmol)溶于乙腈(0.5mL)，然后加入氯化氢溶液(1mL,1M)，在氮气保护下，加热至65℃下反应6小时。LCMS监测反应完成后，将反应混合物浓缩至干，残余物通过Prep-HPLC纯化得到(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2,4-二酮105(1.32mg，白色固体)，产率：31.1％。MS m/z(ESI):454.5[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.53-7.50m,2H),7.19-7.15(m,2H),6.03(s,1H),5.14(d,J＝13.4Hz,1H),4.78(d,J＝18.2Hz,1H),4.29-4.12(m,2H),3.46(s,1H),3.22(s,2H),2.70(s,3H),1.39(s,3H),1.32(s,1H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-108.66.
实施例103
制备(S)-4-氟-1–[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]吡咯烷-2-酮(106)
Figure PCTCN2022087947-appb-000148
将(R)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-羟基吡咯烷-2-酮103(10mg,0.022mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，于干冰/乙醇浴中降温至-78℃，加入二乙胺基三氟化硫(7mg,0.04mmol)。反应液于室温反应3小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠(15mL)，用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并有机相，依次用饱和盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用Prep-HPLC纯化得到(S)-4-氟-1–[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]吡咯烷-2-酮106(2.24mg,白色固体)，收率：21％。
MS m/z(ESI):459.1[M+1] +。
HPLC:96.57％(214nm),95.23％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.61–7.53(m,2H),7.27-7.21(m,2H),6.30–6.08(m,1H),5.50–5.35(m,1H),5.13–5.06(m,1H),4.63–4.36(m,2H),4.34–4.25(m,1H),3.90–3.64(m,2H),2.80–2.68(m,1H),2.66(s,3H),2.52-2.47(m,1H),1.50–1.35(m,3H).
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-111.72,-176.01.
实施例104
制备(R)-4-氟-1–[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]吡咯烷-2-酮(107)
Figure PCTCN2022087947-appb-000149
将(S)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-羟基吡咯烷-2-酮104(9mg,0.02mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，于干冰/乙醇浴中降温至-78℃，加入二乙胺基三氟化硫(7mg,0.04mmol)。反应液于室温反应3小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠(15mL)，用二氯甲烷(2×20mL)萃取。合并有机相，依次用饱和盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用Prep-HPLC纯化得到(R)-4-氟-1–[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]吡咯烷-2-酮107(2.82mg,白色固体)，收率：30％。
MS m/z(ESI):459.1[M+1] +。
HPLC:97.24％(214nm),97.61％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.57(dd,J＝8.8,5.2Hz,2H),7.24(t,J＝8.8Hz,2H),6.07(br,1H),5.53-5.30(m,1H),5.17-5.00(m,1H),4.40-4.24(m,2H),4.16-3.93(m,2H),3.65(br,1H),3.10-2.91(m,1H),2.79-5.54(m,4H),1.39(br,3H).
19F NMR(376MHz,CD 3OD)δ-111.65,-175.01.
实施例105
制备(R)-2-(二甲氨基)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺(108)
Figure PCTCN2022087947-appb-000150
将(R)-2-氯-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺108a(45mg,0.10mmol)溶于甲醇(0.5mL)，加入二甲胺四氢呋喃溶液(2M,2mL)。反应液加热至60℃反应2小时。反应结束后，反应液降至室温并浓缩，残留物用反相柱[23％乙腈/水(0.05％甲酸)]分离纯化得到(R)-2-(二甲基氨基)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺108(16mg,淡黄色固体)，收率：35％。
MS obsd.(ESI+):[(M+H) +]458.1.
HPLC:98.52％(214nm),99.15％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.62-7.52(m,2H),7.25(t,J＝8.8Hz,2H),6.08(br,1H),5.13-5.00(m,1H),4.36-4.23(m,1H),4.01(br,1H),3.69(br,1H),3.59-3.37(m,2H),2.65(s,3H),2.56(br s,6H),1.44(br,3H).
19F NMR(376MHz,CD 3OD)δ-111.63.
实施例106
制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺(109)
Figure PCTCN2022087947-appb-000151
第一步、制备(R)-2-氯-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺
将(R)-(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮109a(112mg,0.30mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，依次加入三乙胺(76mg,0.75mmol)，2-氯乙酰氯(51mg,0.45mmol)。反应液于25℃反应20分钟。反应结束后，加入饱和氯化铵(35mL)淬灭反应，二氯甲烷(2×40mL)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用硅胶柱(70％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化得到(R)-2-氯-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺109b(94mg,黄色油状物)，收率：66％。
MS m/z(ESI):449.1[M+1] +。
第二步、制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(二甲基氨基)乙酰胺
将(R)-2-氯-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺109b(45mg,0.10mmol)溶于甲醇(0.5mL)，加入甲胺乙醇溶液(33％,1.5mL)。反应液加热至60℃反应3小时。反应结束后，反应液将至室温并浓缩。残留物用反相柱[23％乙腈/水(0.05％甲酸)]分离纯化得到(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-(甲基氨基)乙酰胺109(23.4mg,淡黄色固体)，收率：52％。
MS m/z(ESI):444.1[M+1] +。
HPLC:99.55％(214nm),98.98％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.52(s,1H),7.63-7.52(m,2H),7.25(t,J＝8.8Hz,2H),6.09(br,1H),5.12-5.01(m,1H),4.35-4.24(m,1H),4.20-3.92(m,1H),3.91-.354(m,3H),2.65(s,6H),1.45(br,3H).
19F NMR(376MHz,CD 3OD)δ-111.61.
实施例107
制备1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(110)
Figure PCTCN2022087947-appb-000152
将(R)–(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮110a(20mg,0.046mmol)溶解在1，4-二氧六环(1mL)中，依次加入3-甲基吡咯烷-2-酮(9mg,0.092mmol)，(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(7mg,0.046mmol)，碘化亚铜(9mg,0.046mmol)，氟化铯(7mg,0.046mmol)和碳酸铯(45mg,0.14mmol)。加料完毕后，反应液在氮气保护下，120℃反应16小时，将反应液过滤后将滤液浓缩，得到的残留物用反相柱(55％乙腈/水)纯化后得到1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮(110)(6.23mg,白色固体)，收率：30％。
MS m/z(ESI):455.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.52-7.50(m,2H),7.16(t,J＝8.6Hz,2H),5.11-5.08(m,1H),4.24-4.18(m,1H),4.10-4.04(m,1H),3.59-3.55(m,1H),3.50-3.38(m,1H),2.68(s,3H),2.45-2.34(m,1H),1.91-1.74(m,1H),1.57(br s,4H),1.34-1.25(m,5H).
HPLC:99.61％(214nm),99.28％(254nm).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-109.28.
实施例108
制备(R)-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮(111)
Figure PCTCN2022087947-appb-000153
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮111a(30mg,0.07mmol)溶于二氧六环(3mL)，依次加入3,3-二甲基吡咯烷-2-酮(16mg,0.14mmol)，碳酸铯(67mg,0.21mmol)，反式-N，N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(2mg,0.014mmol)，碘化亚铜(1mg,0.007mmol)。氮气保护下，将反应液加热至80℃反应16小时。反应结束后，反应液降至室温并浓缩。残留物用硅胶柱(70％乙酸乙酯/石油醚)分离，然后再用反相柱(45％ACN/H2O)进一步纯化得到(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-]-3,3-二甲基吡咯烷-2-酮111(2.2mg,白色固体)，收率：6.5％。
MS m/z(ESI):469.3[M+1] +。
HPLC:100％(214nm),98.8％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63–7.51(m,2H),7.25-7.20(m,2H),6.21–6.03(m,1H),5.07(d,J＝14.5Hz,1H),4.35–4.27(m,1H),4.04-4.00(m,2H),3.62-3.60(m,2H),2.66(s,3H),2.20–2.02(m,2H),1.49–1.33(m,3H),1.33–1.02(m,6H).
19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-111.44.
实施例109
制备1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基哌啶-2-酮(112)
Figure PCTCN2022087947-appb-000154
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮112a(30mg,0.07mmol)和3-甲基哌啶-2-酮(23mg,0.21mmol)溶于甲苯(2mL)中，加入磷酸钾(44mg，0.21mmol)，碘化亚铜(7mg，0.03mmol)及N,N’-二甲基乙二胺(1mg，0.01mmol)。在氮气保护下，该反应在100℃搅拌16小时。反应结束后，旋干溶剂，加水(10mL)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，收集有机相，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过Prep-HPLC(乙腈/水(0.1％甲酸))分离纯化得到1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲基哌啶-2-酮112(2.83mg,白色固体)，产率：8％。
MS m/z(ESI)469.3[M+1] +.
1H NMRδppm(400MHz,CDCl 3):δ7.48(d,J＝3.1Hz,2H),7.16(t,J＝8.6Hz,2H),5.07(d,J＝13.6Hz,1H),4.21(d,J＝12.0Hz,1H),3.99(s,1H),3.48(s,2H),2.68(d,J＝2.0Hz,3H),2.60(s,4H),2.06(d,J＝4.3Hz,1H),1.97(s,2H),1.38(s,3H),1.28(d,J＝6.7Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-75.93,-109.06.
实施例110
制备(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3,3-二甲基哌啶-2-酮(113)
Figure PCTCN2022087947-appb-000155
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮113a(30mg,0.07mmol)和3-甲基哌啶-2-酮(17.5mg,0.14mmol)溶于甲苯(1.5mL)中，加入磷酸钾(44mg,0.21mmol)，碘化亚铜(2mg,0.01mmol)及N,N’-二甲基乙二胺(1.21mg,0.013mmol)。在氮气保护下，该 反应在100℃搅拌16小时。反应结束后，旋干溶剂。加水(10mL)，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，收集有机相，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过Prep-HPLC(乙腈/水(0.1％甲酸))分离纯化得到(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-3,3-二甲基哌啶-2-酮113(3.54mg,白色固体)，产率：10.6％。
MS m/z(ESI)483.2[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.49(s,1H),7.15(t,J＝8.4Hz,2H),5.07(d,J＝12.0Hz,1H),4.22–4.17(t,J＝12.0Hz,1H),4.06–4.03(m,1H),3.45(s,1H),2.67(s,3H),1.97(s,2H),1.82–1.73(m,2H),1.59(s,6H),1.33(s,2H),1.25(s,3H)
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-109.59.
实施例111
制备(R)-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-1,4-氮氧环庚烷-5-酮(114)
Figure PCTCN2022087947-appb-000156
将(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮114a(20mg,0.046mmol)溶于二氧六环(2.5mL)，依次加入1,4-氮氧环庚烷-5-酮(8mg,0.069mmol)，碳酸铯(19mg,0.14mmol)，反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(8mg,0.092mmol)，碘化亚铜(2mg,0.009mmol)。反应液加热至120℃反应16小时。反应结束后，反应液降至室温并浓缩。将得到的残留物用硅胶柱(70％乙酸乙酯/石油醚)分离，然后用反相柱(44％乙腈/水)纯化后得到(R)-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-1,4-氮氧环庚烷-5-酮114(2.48mg,白色固体)，收率:11％。
MS m/z(ESI):471.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.64–7.48(m,2H),7.25(t,J＝8.7Hz,2H),6.13–5.67(m,1H),5.05(d,J＝14.4Hz,1H),4.30(td,J＝13.4,4.3Hz,1H),4.16–3.75(m,7H),3.66-3.58(m,1H),3.08–2.77(m,2H),2.65(s,3H),1.46(s,3H).
实施例112
制备(R)-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-4-甲氧基吡咯烷-2-酮(115)
Figure PCTCN2022087947-appb-000157
将(R)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-羟基吡咯烷-2-酮103(9mg,0.02mmol)溶于乙腈(5mL)，加入氧化银(47mg,0.20mmol)及碘甲烷(14mg,0.10mmol)。反应液避光加热至60℃反应24小时。反应结束后，降至室温并将固体过滤除去，滤液浓缩。残留物用Prep-HPLC[51％乙腈-水(0.05％氨)]分离纯化得到(R)-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-4-甲氧基吡咯烷-2-酮115(3.18mg,白色固体)，收率：34％。
MS m/z(ESI):471.1[M+1] +。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.63-7.50(m,2H),7.24(t,J＝8.8Hz,2H),6.07(br,1H),5.12-5.03(m,1H),4.35-4.26(m,1H),4.24-4.17(m,1H),4.15-4.09(m,1H),3.90(br,1H),3.69-3.55(m,1H),3.40(s,3H),3.19(s,1H),2.94-2.81(m,1H),2.66(s,3H),2.55-2.44(m,1H),1.39(br,3H).
19F NMR(376MHz,CD 3OD)δ-111.66.
实施例113
制备1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-4-羟基哌啶-2-酮(116)
Figure PCTCN2022087947-appb-000158
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮116a(30mg,0.07mmol)和4-羟基哌啶-2-酮(24mg,0.21mmol)溶于二氧六环(2mL)中，加入氟化铯(5mg,0.03mmol)，碳酸铯(67mg,0.21mmol)，碘化亚铜(1mg,0.03mmol)及N,N’-二甲基乙二胺(1mg,0.01mmol)。在氮气保护下，该反应在100℃搅拌16小时。反应结束后，旋干溶剂，利用乙酸乙酯(3×10mL)进行萃取，收集有机相，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过Prep-HPLC(乙腈/水(0.1％FA))分离纯化得到1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-4-羟基哌啶-2-酮116(2.91mg，白色固体)，产率：8％。
MS m/z(ESI)471.2[M+1] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.69–7.53(m,2H),7.30(dd,J＝23.2,14.4Hz,2H),5.69(s,1H),5.13(s,1H),4.87(d,J＝12.4Hz,1H),4.32(s,1H),4.14(s,2H),3.90–3.81(m,1H),3.55(s,2H),2.63(s,3H),2.03(s,2H),1.86(s,2H),1.31(s,3H).
实施例114
制备(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)氮杂环庚烷-2-酮(117)
Figure PCTCN2022087947-appb-000159
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(30mg,0.069mmol)溶于1，4-二氧六环(1mL)中，依次加入己内酰胺(24mg,0.20mmol)，N,N’-二甲基乙二胺(6mg,0.069mmol)，碘化亚铜(13mg,0.069mmol)，氟化铯(11mg,0.069mmol)和碳酸铯(68mg,0.20mmol)。加料完毕后，反应液在氮气保护下，120℃反应16小时。反应液过滤后将滤液浓缩，得到的残留物用反相柱(55％乙腈/水)纯化后得到(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)氮杂环庚烷-2-酮117(2.87mg,白色固体)，收率：9％。
MS m/z(ESI):469.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.49(s,2H),7.21-7.09(m,2H),5.08-5.04(m,1H),4.24-4.18(m,1H),3.93-3.87(m,1H),3.81-3.75(m,1H),3.46(br s,1H),2.67-2.51(m,4H),1.90-1.80(m,5H),1.66-1.54(m,4H),1.47-1.34(m,3H).
HPLC:92.30％(214nm),92.09％(254nm).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-109.27.
实施例115
制备(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(118)和(S)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(119)
Figure PCTCN2022087947-appb-000160
第一步、制备(1-溴-8-甲基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
向(4-氟苯基)(8-甲基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮118a(240mg，0.58mmol)存于二氯甲烷(15mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(156mg，0.87mmol)。将混合物在25℃下搅拌1小时。用二氯甲烷(15mL)稀释溶液，用水、盐水洗涤，再用水硫酸钠干燥。过滤，滤液在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(0-40％乙酸乙酯在石油醚中)纯化残余物，得到(1-溴-8-甲基-3-(4-(三氟甲基) 噻唑-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮198b(240mg，80％)(2.1mg,白色固体)，收率:79.7％。
MS m/z(ESI):489.1[M+1] +。
第二步、制备1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮
将(1-溴-8-甲基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮118b(40mg,0.08mmol)溶于二氧六环(2.5mL)，依次加入吡咯烷-2-酮(10mg,0.12mmol)，碳酸铯(80mg,0.24mmol)，反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(2mg,0.016mmol)，碘化亚铜(2mg,0.008mmol)。反应液加热至120℃反应16小时。反应结束后，反应液降至室温并浓缩。将得到的残留物用硅胶柱(65％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化后得到1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮118c(30mg,白色固体)，收率:70.6％。
MS m/z(ESI):494.2[M+1] +。
第三步、制备(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮和(S)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)哌啶-2-酮
将1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮118c(30mg,0.09mmol)经过SFC分离后得到(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)哌啶-2-酮118(10.3mg,白色固体)，收率:12.7％；(S)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)哌啶-2-酮119(9.4mg,白色固体)，收率:11.6％。
118的表征数据如下：
t R＝1.404min
MS m/z(ESI):494.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.18(s,1H),7.56(dd,J＝8.6,5.3Hz,2H),7.24(t,J＝8.7Hz,2H),6.21–5.90(m,1H),5.09–4.99(m,1H),4.16(d,J＝9.7Hz,3H),3.76–3.59(m,2H),2.65–2.47(m,2H),2.31–2.17(m,2H),1.28(s,3H).
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-65.91,-111.71.
119的表征数据如下：
t R＝2.029min
MS m/z(ESI):494.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.18(s,1H),7.56(dd,J＝8.6,5.3Hz,2H),7.24(t,J＝8.7Hz,2H),6.23–5.83(m,1H),5.03(d,J＝12.4Hz,1H),4.36–4.11(m,3H),3.68(s,2H),2.56(s,2H),2.11(t,J＝42.4Hz,2H),1.29(s,3H).
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-65.47,-111.39.
SFC拆分条件:
仪器：SFC 80
色谱柱:Daicel CHIRALCEL OJ-H,250mm*20mm I.D.，5μm
流动相：CO 2/MeOH[0.2％NH 3(7M的甲醇溶液)]＝80/20
流速:50g/min
波长:UV 214nm
温度:35℃
实施例116
制备(R)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-羟基吡咯烷-2-酮(120)和(R)-1-((S)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-羟基吡咯烷-2-酮(121)
Figure PCTCN2022087947-appb-000161
第一步、制备(4R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-羟基吡咯烷-2-酮
将(1-溴-8-甲基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮120a(40mg,0.08mmol)溶于二氧六环(2.5mL)，依次加入(4R)-4-羟基吡咯烷-2-酮(12mg,0.12mmol)，碳酸铯(80mg,0.24mmol)，反式-N,N'-二甲基-1,2-环己二胺(2mg,0.016mmol)，碘化亚铜(2mg,0.008mmol)。反应液加热至80℃反应16小时。反应结束后，反应液降至室温并浓缩。将得到的残留物用硅胶柱(80％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化后得到(4R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-羟基吡咯烷-2-酮120b(23mg,白色固体)，收率:52.5％。
MS m/z(ESI):510.1[M+1] +。
第二步、制备(R)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-羟基吡咯烷-2-酮和(R)-1-((S)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-羟基吡咯烷-2-酮
将(4R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-羟基吡咯烷-2-酮120b(23mg,0.09mmol)经过SFC分离后得到(R)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-羟基吡咯烷-2-酮(120)(8mg,白色固体)，收率:34.4％；(R)-1-((S)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-羟基吡咯烷-2-酮(121)(6mg,白色固体)，收率:25.7％。
120的数据如下：
t R＝0.948min
MS m/z(ESI):510.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.18(s,1H),7.56(dd,J＝8.6,5.3Hz,2H),7.24(t,J＝8.7Hz,2H),6.19–5.92(m,1H),5.09–4.98(m,1H),4.65–4.50(m,1H),4.40–4.27(m,1H),4.04–3.91(m,2H),3.75–3.55(m,1H),2.98–2.82(m,1H),2.49–2.35(m,1H),2.06–2.00(m,1H),1.29(s,3H).
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-65.47,-111.39.
121的数据如下：
t R＝1.439min
MS m/z(ESI):510.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.17(d,J＝0.8Hz,1H),7.57(dd,J＝8.7,5.3Hz,2H),7.24(t,J＝8.7Hz,2H),6.25–5.93(m,1H),5.10–4.98(m,1H),4.62–4.53(m,1H),4.29-4.20(m,2H),3.62–3.41(m,2H),2.93–2.79(m,1H),2.47–2.33(m,1H),2.05–2.01(m,1H),1.40–1.29(m,3H).
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-65.47,-111.72.
SFC拆分条件:
仪器：SFC 80
色谱柱：Daicel CHIRALPAK OJ-H,250mm*20mm I.D.，5μm
流动相：CO 2/MeOH[0.2％NH 3(7M的甲醇溶液)]＝80/20
流速：50g/min
波长：UV 214nm
温度：35℃
实施例117
制备(4-氟苯甲酰基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(122)
Figure PCTCN2022087947-appb-000162
第一步、制备2,2,2-三氟-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)乙酰胺
将(3-甲基吡嗪-2-基)甲酰胺122a(1.00g,8.1mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，冰浴下降温至0℃，依次加入三乙胺(0.82g,8.1mmol)，三氟乙酸酐(2.04g,9.7mmol)。反应液于室温反应1小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭反应，二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用硅胶柱(50％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化得到2,2,2-三氟-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)乙酰胺122b(700mg,黄色油状物)，收率：38％。
MS m/z(ESI):220.1[M+1] +。
第二步、制备4-甲基-1-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪
将2,2,2-三氟-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)乙酰胺122b(700mg,3.18mmol)溶于乙腈(50mL)，加入三氯氧磷(2.44g,15.90mmol)。反应液加热至85℃反应60小时。反应结束后，反应液降至室温并浓缩。残留物用乙酸乙酯(150mL)溶解，然后用饱和碳酸氢钠(80mL)及盐水(80mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用硅胶柱(45％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化得到4-甲基-1-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪122c(394mg,淡棕色固体)，收率：58％。
MS m/z(ESI):202.1[M+1] +。
第三步、制备8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪
将4-甲基-1-(三氟甲基)咪唑并[1,5-a]吡嗪122c(100mg,0.50mmol)溶于乙酸乙酯(20mL)，加入钯碳(10％,150mg)。反应液于氢气氛围中(1大气压，气球)常温反应4小时。反应结束后，过滤除去钯碳并将滤液浓缩，得到8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪122d(103mg,淡黄色油状物)，收率：95％。
MS m/z(ESI):206.1[M+1] +。
第四步、制备(4-氟苯甲酰基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
将4-甲基-1-(三氟甲基)-4H,5H,6H,7H咪唑并[1,5-a]吡嗪122d(103mg,0.50mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，依次加入三乙胺(152mg,1.50mmol)，4-氟苯甲酰氯(159mg,1.00mmol)。反应液于室温反应20分钟。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭，二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用硅胶柱(50％乙酸乙酯/石油醚)分离，然后再用反相柱[35％乙腈/水(0.05％碳酸氢铵)]纯化，得到(4-氟苯甲酰基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮122(139mg,白色固体)，收率：83％。
MS m/z(ESI):328.1[M+1] +。
HPLC:100％(214nm),97.75％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.51-7.41(m,2H),7.21-7.11(m,2H),6.91(s,1H),5.59(br,1H),4.42(br,1H),4.31-4.21(m,1H),4.07(td,J＝12.4,4.0Hz,1H),3.61-3.44(m,1H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-62.17,-108.66.
实施例118
制备(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)哌嗪-2-酮(123)
Figure PCTCN2022087947-appb-000163
第一步、制备(R)-4-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮123a(30mg,0.07mmol)和(3-氧哌嗪-1-基)甲酸叔丁基酯(41mg,0.21mmol)溶于甲苯(2mL)中，加入磷酸钾(44mg,0.21mmol)，碘化亚铜(1mg,0.03mmol)及N,N’-二甲基乙二胺(1mg，0.01mmol)。在氮气保护下，该反应在100℃搅拌16小时。反应结束后，旋干溶剂，利用乙酸乙酯(3×10mL)进行萃取，收集有机相，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过Prep-TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)分离纯化得到(R)-4-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯123b(20mg，白色固体)，产率：50％。
MS m/z(ESI)556.3[M+1] +.
第二步、制备(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)哌嗪-2-酮
将(R)-4-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-氧代哌嗪-1-甲酸叔丁酯123b(20mg,0.04mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)。该反应在室温下搅拌2小时。反应结束后，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过Prep-HPLC(乙腈/水(0.1％甲酸))分离纯化得到(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪 -1-基)哌嗪-2-酮123(2.03mg，白色固体)，产率：13％。
MS m/z(ESI)456.3[M+1] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.59(m,2H),7.32(t,J＝8.8Hz,2H),5.75(s,1H),4.89(d,J＝11.6Hz,2H),4.33(s,2H),3.92-3.98(m,1H),3.80-3.90(m,1H),3.52-3.64(m,2H),3.09(s,2H),2.63(s,3H),1.98-2.02(m,1H),1.34(s,3H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-73.42,-110.76.
实施例119
制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(2-羟乙基)乙酰胺(124)
Figure PCTCN2022087947-appb-000164
第一步、制备N-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基]乙酰胺
将(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1],5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺124a(20mg,0.05mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)，然后在冰浴条件下加入氢化钠(4mg,0.10mmol)，反应10分钟后加入用N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)稀释的2-(2-溴乙氧基)四氢吡喃(12mg,0.06mmol)，室温下反应3小时。LCMS监测反应完成后，加入氯化铵溶液(15mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，将有机相浓缩至干，粗产物通过快速色谱(石油醚/乙酸乙酯＝98％)纯化得到N-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基]乙酰胺124b(12mg，白色固体)，产率:41％。
MS m/z(ESI):565.2(M+23)。
第二步、制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1，,5-a]吡嗪-1-基)-N-(2-羟乙基)乙酰胺
将N-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-[2-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)乙基]乙酰胺24b(12mg,0.02mmol)溶于甲醇(1.5mL)，加入盐酸甲醇溶液(4M,0.5mL)。反应液于室温下反应1小时。加入饱和碳酸氢钠(15mL)中和盐酸，二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗品中间体。
将该粗品中间体溶于二氯甲烷(3mL)，依次加入三乙胺(7mg,0.07mmol)，4-二甲氨基吡啶(3mg,0.02mmol)，乙酸酐(5mg,0.05mmol)。于室温反应16小时。加饱和氯化铵(20mL)淬灭，乙酸乙酯(2×30mL)萃取。合并有机相，饱和氯化铵(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩，得到中间体。
将得到的中间体溶于甲醇(3mL)并加入碳酸钾(76mg,0.5mmol)。于室温反应1小时。反应结束后，向反应液中加水(15mL)，二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用Prep-HPLC分离纯化得到LCMS监测反应完成后，加入乙酸乙酯(30mL)稀释反应，用氯化铵溶液(30*4mL)萃取，有机相浓缩得到的粗产物通过Prep-HPLC纯化得到(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(2-羟乙基)乙酰胺124(1.66mg,白色固体)，收率：16％。.
MS m/z(ESI):459.1[M+1] +。
HPLC:100％(UV 214),97.09％(UV 254).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.61-7.53(m,2H),7.25(t,J＝8.8Hz,2H),5.97-5.83(m,1H),5.06-5.01(m,1H),4.38-4.29(m,1H),4.09-3.99(m,1H),3.84-3.61(m,5H),2.69-2.60(m,3H),1.92(s,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CD 3OD)δ-76.94,-111.69.
实施例120
制备(R)-N-乙基-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺(125)
Figure PCTCN2022087947-appb-000165
第一步、制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮125a(30.00mg,0.081mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后加三乙胺(16.31mg,0.161mmol)，乙酰氯(12.65mg，0.161mmol)。氮气保护下，室温反应1小时。LCMS监测反应完成后，将反应混合物浓缩至干，加入水(10mL)淬灭反应，用二氯甲烷(3×5mL)萃取，无水硫酸钠干燥，合并浓缩有机相后得到的粗产物通过快速柱色谱纯化(100％乙酸乙酯/石油醚)，得到(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺125b(6mg，黄色固体)，产率：17％。
MS m/z(ESI):415.1[M+1] +。
第二步、制备(R)-N-乙基-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺的制备
将(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺125b(6mg,0.015mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)，然后在冰浴条件下加入氢化钠(1.16mg,0.029mmol)，反应10分钟后加入用N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)稀释的碘乙烷(2.71mg,0.017mmol)，室温下反应3小时。LCMS监测反应完成后，加入氯化铵溶液(15mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并有机相浓缩至干，粗产物通过Prep-HPLC纯化得到(R)-N-乙基-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺125(1.98mg，白色固体)，产率：10％。
MS m/z(ESI):443.1[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48-7.45(m,2H),7.19-7.15m,2H),5.06(dd,J＝13.6,3.3Hz,1H),4.24(s,1H),3.17-3.45(m,3H),2.69(s,3H),1.88(s,2H),1.56(s,3H),1.54(s,3H),1.17(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-108.412.
实施例121
制备(R)-N-环丙基-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺(126)
Figure PCTCN2022087947-appb-000166
将(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺126a(22.00mg,0.053mmol)，醋酸铜(9.64mg,0.053mmol)和碳酸铯(8.65mg,0.027mmol)溶于甲苯溶液(3mL)，然后加入吡啶(4.20mg,0.053mmol)，环丙基硼酸频哪醇酯(17.85mg，0.106mmol)。氧气条件下，加热至120℃反应24小时。LCMS监测反应完成后，将反应混合物浓缩至干，残余物通过快速柱色谱法纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1：10)，粗产物通过反相色谱进一步纯化(乙腈/水＝42％)，得到(R)-N-环丙基-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺126(1.93mg，白色固体)，产率：8％。
MS m/z(ESI):455.2[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.49-7.46(m,2H),7.18-7.14(m,2H),5.04(d,J＝13.4Hz,1H),4.24(s,1H),3.53(s,1H),3.12(s,1H),2.68(s,3H),2.37(s,1H),1.91(s,1H),1.58(s,6H),0.96–0.47(m,4H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-109.14.
实施例122
制备(R)-1-(7-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(127)
Figure PCTCN2022087947-appb-000167
第一步、制备(R)-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
将(R)-3-甲基-5-(8-甲基-3-(3-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑127a(50mg,0.20mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，依次加入三乙胺(61mg,0.60mmol)，4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰氯(68mg,0.30mmol)。反应液于室温反应20分钟。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠(20mL)淬灭，二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用硅胶柱(55％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化得到(R)-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮127b(60mg,淡黄色固体)，收率：67％。
MS m/z(ESI):426.2[M+1] +。
第二步、制备(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)甲酮
将(R)-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮127b(60mg,0.14mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，加入NBS(50mg,0.28mmol)以及肼基甲酸叔丁酯(6mg,0.04mmol)。反应液于室温反应1小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠(30mL)淬灭，二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用反相柱[54％乙腈/水(0.05％碳酸氢铵)]分离纯化得到(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)甲酮127c(61mg,淡黄色固体)，收率：69％。
MS m/z(ESI):504.0[M+1] +。
第三步、(R)-1-(7-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮的制备
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟-2-(三氟甲基)苯基)甲酮127c(35mg,0.07mmol)溶于二氧六环(6mL)，依次加入吡咯烷-2-酮(9mg,0.10mmol)，碳酸铯(68mg,0.21mmol)，反式-N，N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(1mg,0.01mmol)，碘化亚铜(7mg,0.04mmol)。氮气保护下，将反应液加热至80℃反应16小时。反应结束后，反应液降至室温并浓缩。残留物用硅胶柱(75％乙酸乙酯/石油醚)分离，然后再用Prep-HPLC进一步纯化得到(R)-1-(7-(4-氟-2-(三氟甲基)苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮127(13.37mg,白色固体)，收率：37％。
MS m/z(ESI):509.1[M+1] +。
HPLC:98.30％(214nm),99.20％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.73-7.58(m,2H),7.58-7.49(m,1H),6.27-6.11(m,1H),5.38-5.08(m,1H),5.03-4.96(m,1H),4.26-4.09(m,2H),3.78-3.68(m,1H),3.68-3.59(m,1H),2.68(br,1H),2.65-2.57(m,3H),2.48-2.37(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.22-2.08(m,1H),1.48-1.20(m,3H).
19F NMR(376MHz,CD 3OD)δ-61.46,-110.55.
实施例123
制备(R)-1-(7-(4-氟-2-甲基苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(128)
Figure PCTCN2022087947-appb-000168
第一步、(R)-(4-氟-2-甲基苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
将(R)-3-甲基-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑128a(47mg,0.2mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入三乙胺(61mg,0.6mmol)，4-氟-2-甲基苯甲酰氯(38mg,0.22mmol)。加料完毕后，反应液在室温反应3小时。反应液用水洗，饱和食盐水洗，将有机相浓缩，得到的残留物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化后得到(R)-(4-氟-2-甲基苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮128b(67mg,淡黄色油状物)，收率：91％。
MS m/z(ESI):372.2[M+1] +。
第二步、制备(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟-2-甲基苯基)甲酮
将(R)-(4-氟-2-甲基苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮128b(64mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入NBS(77mg,0.43mmol)和肼基甲酸叔丁酯(3mg,0.02mmol)。加料完毕后，反应液在室温反应1小时。反应液用水洗，饱和食盐水洗，将有机相浓缩，得到的残留物用硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化后得到(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟-2-甲基苯基)甲酮128c(62mg,淡黄色固体)，收率：80％。
MS m/z(ESI):450.0[M+1] +。
第三步、(R)-1-(7-(4-氟-2-甲基苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮的制备
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟-2-甲基苯基)甲酮128c(60mg,0.13mmol)溶于二氧六环(2mL)中，依次加入2-吡咯烷酮(17mg,0.20mmol)，(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(19mg,0.13mmol)，碘化亚铜(26mg,0.13mmol)和碳酸铯(130mg,0.40mmol)。加料完毕后，反应液在氮气保护下，120℃反应16小时。反应液过滤后将滤液浓缩，得到的残留物用反相柱(55％乙腈/水)纯化后得到(R)-1-(7-(4-氟-2-甲基苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮128(3.05mg,白色固体)，收率：5％。
MS m/z(ESI):455.3[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.25-7.14(m,1H),7.08-6.88(m,2H),6.26(d,J＝7.2Hz,1H),5.52(s,1H),5.27-4.94(m,2H),4.25-4.00(m,2H),3.72(s,1H),3.62-3.49(m,1H),3.39-3.24(m,1H),2.70-2.58(m,3H),2.47-2.41(m,1H),2.33-2.29(m,3H),2.13-2.04(m,1H),1.47(d,J＝6.6Hz,1.5H),1.18(d,J＝6.6Hz,1.5H).
HPLC:100％(214nm),98.08％(254nm).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-111.47
实施例124
制备(R)-4-氨基-1-((R)-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-吡咯烷-2-酮(129)
Figure PCTCN2022087947-appb-000169
第一步、制备{(R)-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-5-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮129a(100mg,0.23mmol)和叔丁基[(3R)-5-氧吡咯烷-3-基]氨基甲酸酯(138mg,0.69mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入氟化铯(1mg,0.0046mmol)，碳酸铯(224mg,0.6876mmol)，碘化亚铜(22mg,0.114mmol)及N,N’-二甲基-1，2-环己二胺(1mg,0.0046mmol)。在氮气保护下，该反应在80℃搅拌40小时。反应结束后，旋干溶剂，利用乙酸乙酯(3×10mL)进行萃取，收集有机相，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯)分离纯化得到{(R)-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-5-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯129b(30mg，白色固体)，产率：22％。
MS m/z(ESI)556.3[M+1] +.
第二步、制备(R)-4-氨基-1-((R)-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-吡咯烷-2-酮
将{(R)-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-5-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯129b(15mg,0.03mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入盐酸二氧六环溶液(4M,2mL)。该反应在室温下搅拌2小时。反应结束后，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过Prep-HPLC(乙腈/水(0.1％甲酸))分离纯化得到(R)-4-氨基-1-((R)-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-吡咯烷-2-酮129(5.03mg，白色固体)，产率：41％。
MS m/z(ESI)456.1[M+1] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.58(s,2H),7.31(t,J＝8.8Hz,2H),6.00(s,1H),4.89(s,2H),4.42–4.21(m,2H),3.90–3.78(m,1H),3.73(s,3H),2.85–2.69(m,2H),2.63(s,2H),2.07–1.96(m,1H),1.26(d,J＝16.4Hz,3H).).
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-110.77.
实施例125
制备(R)-1-((R)-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-(甲基氨基)吡咯烷-2-酮(130)
Figure PCTCN2022087947-appb-000170
第一步、制备{(R)-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-5-氧代吡咯烷-3-基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将{(R)-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-5-氧代吡咯烷-3-基}氨基甲酸叔丁酯130a(30mg,0.05mmol)溶于DMF(3mL)中，加入叔丁醇钾(9mg,0.08mmol)和碘甲烷(12mg,0.08mmol)。该反应在室温下搅拌2小时。反应结束后，旋干溶剂得到粗产品{(R)-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-5-氧代吡咯烷-3-基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯130b(20mg,无色油状液体)，产率：62％。该粗产品直接用于下一步的反应。
MS m/z(ESI)570.2[M+1] +.
第二步、制备(R)-1-((R)-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-(甲基氨基)吡咯烷-2-酮
将{(R)-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-5-氧代吡咯烷-3-基}(甲基)氨基甲酸叔丁酯130b(10mg,0.02mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入三氟乙酸(3mL)。该反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过Prep-HPLC(乙腈(0.1％FA)水)制备得到(R)-1-((R)-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-(甲基氨基)吡咯烷-2-酮130(3.13mg，白色固体)，产率：36％。
MS m/z(ESI)471.2[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.46–7.50(m,2H),7.11–7.1(m,2H),4.98(s,1H),4.44–4.34(m,1H), 4.26–4.17(m,1H),4.12(s,1H),4.04–3.96(m,1H),3.55(s,4H),2.95(s,2H),2.78(s,2H),2.68(s,3H),1.40(s,3H),1.25(s,1H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-75.65,-108.79.
实施例126
制备(R)-4-(二甲氨基)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(131)
Figure PCTCN2022087947-appb-000171
将(R)-1-((R)-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-(甲基氨基)吡咯烷-2-酮131a(10mg,0.02mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入多聚甲醛(1mg，0.02mmol)，氰基硼氢化钠(1mg，0.01mmol)和醋酸(4mg，0.06mmol)。该反应在室温下搅拌一小时，反应结束后，反应液用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，二氯甲烷(10mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥。收集有机相，粗产品通过Prep-HPLC(乙腈/水(0.1％FA))分离纯化得到(R)-4-(二甲氨基)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮131(3.11mg，白色固体)，产率：29％。
MS m/z(ESI)484.2[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.53–7.45(m,2H),7.16(t,J＝8.4Hz,2H),5.35(s,1H),5.12(d,J＝13.6Hz,1H),4.73–4.65(m,1H),4.27–4.19(m,1H),4.13–3.99(m,2H),3.60–3.37(m,2H),3.06(s,1H),2.86(d,J＝9.2Hz,6H),2.69(s,3H),2.28–2.18(m,1H),1.34(s,3H)
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-75.78,-108.77.
实施例127
制备N-{(R)-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-5-氧代吡咯烷-3-基}乙酰胺(132)
Figure PCTCN2022087947-appb-000172
将(R)-4-氨基-1-((R)-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-吡咯烷-2-酮132a(15mg,0.03mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入乙酸酐(5mg,0.05mmol)，三乙胺(7mg,0.07)和DMAP(1mg,0.002mmol)。该反应在室温下搅拌4小时。反应结束后，旋干溶剂。加水(10mL)，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，收集有机相，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过Prep-TLC(乙腈 /水(0.1％甲酸))分离纯化得到N-{(R)-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-5-氧代吡咯烷-3-基}乙酰胺132(2.17mg，白色固体)，产率：13％。
MS m/z(ESI)498.1[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.64–7.33(m,2H),7.16(t,J＝8.4Hz,2H),6.08(s,2H),5.09(d,J＝13.6Hz,1H),4.71(s,1H),4.22(t,J＝11.2Hz,1H),3.99(d,J＝4.0Hz,2H),3.44(s,1H),2.89(s,1H),2.69(s,3H),2.42(d,J＝13.6Hz,1H),2.03(s,3H),1.34(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-108.82.
实施例128
制备(R)-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-5-氧代吡咯烷-3-基乙酸酯(133)
Figure PCTCN2022087947-appb-000173
将(R)-1-((R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-4-羟基吡咯烷-2-酮103(9mg,0.02mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，依次加入4-二甲氨基吡啶(1mg,0.01mmol)，三乙胺(5mg,0.05mmol)以及乙酸酐(3mg,0.03mmol)。反应液于室温反应1小时。反应结束后，加入饱和氯化铵(25mL)淬灭，二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并有机相并用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用Prep-HPLC分离纯化得到(R)-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-5-氧代吡咯烷-3-基乙酸酯133(3.87mg,白色固体)，收率：37％。
MS m/z(ESI):499.2[M+1] +。
HPLC:96.45％(214nm),95.96％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.60-7.53(m,2H),7.24(t,J＝8.8Hz,2H),6.21-5.96(m,1H),5.42(br,1H),5.12-5.03(m,1H),4.35-4.26(m,1H),4.18-3.88(m,3H),3.63(br,1H),3.06(br,1H),2.66(s,3H),2.58(br,1H),2.12(s,3H),1.40(br,3H).
19F NMR(376MHz,CD 3OD)δ-111.62.
实施例129
制备(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(2-硫代吡咯烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(134)
Figure PCTCN2022087947-appb-000174
第一步、制备(R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯
向(R)-3-甲基-5-[8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-1,2,4-噻二唑134a(40mg，0.17mmol)和三乙胺(51.61mg，0.51mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中添加Boc 2O(56mg，0.26mmol)，反应液在25℃搅拌2小时。LCMS检测到了产物。将反应液在真空中干燥浓缩，然后用硅胶柱层析法纯化粗品，得到(R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯134b(60mg,白色固体)，收率：95％。
MS m/z(ESI):336.1[M+1] +。
第二步、制备(R)-1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯
向(R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯134b(60mg，0.18mmol)的二氯甲烷溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(48mg，0.27mmol)。将混合物在25℃搅拌4h。用二氯甲烷(15mL)稀释反应液，再用水、盐水洗涤，无水Na 2SO 4干燥。过滤，滤液在真空中浓缩。通过硅胶色谱(0-55％乙酸乙酯/石油醚中)纯化残余物，得到(R)-1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯134c(60mg，白色固体)，收率：73％。
MS m/z(ESI):414.0[M+1] +。
第三步、制备(R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯
将(R)-1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯134c(30mg,0.07mmol)溶于二氧六环(3mL)，依次加入吡咯烷-2-酮(16mg,0.14mmol)，碳酸铯(67mg,0.21mmol)，反式-N，N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(2mg,0.014mmol)，碘化亚铜(1mg,0.007mmol)。氮气保护下，将反应液加热至80℃反应16小时。反应结束后，反应液降至室温并浓缩。残留物用硅胶柱层析法(70％乙酸乙酯/石油醚)分离，得到(R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯134d(45mg,白色固体)，收率：80％。
MS m/z(ESI):419.2[M+1] +。
第四步、制备(R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(2-硫代吡咯烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯
向(R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(2-氧代吡咯烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯134d(35mg，0.083mmol)和甲苯(3mL)中添加Lawsson试剂(17mg，0.042mmol)。所得混合物在氮气保护下加热至110℃搅拌15小时。LCMS检测到了产物。将反应混合物浓缩干燥，并通过硅胶柱 层析洗脱(0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化粗品，得到(R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(2-硫代吡咯烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯134e(40mg，白色固体)，收率：93％。
MS m/z(ESI):435.1[M+1] +。
第五步、制备(R)-1-[8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1基]-吡咯烷-2-硫酮
将(R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(2-硫代吡咯烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯134e(15mg，0.034mmol)和三氟乙酸(12mg，0.103mmol)溶于二氯甲烷(3mL)溶剂中，室温下搅拌3小时，在LCMS上检测到产物。反应液干燥浓缩，得到粗品(R)-1-[8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1基]-吡咯烷-2-硫酮134f(10mg，白色固体)，直接用于下一步反应，收率：74％。
MS m/z(ESI):335.2[M+1] +。
第六步、制备(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(2-硫代吡咯烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮
在(R)-1-[8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1基]-吡咯烷-2-硫酮134f(35mg，0.10mmol)和三甲胺(27mg，0.26mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入4-氟苯甲酰氯(30mg，0.20mmol)。反应在25℃搅拌1h。LCMS检测到了产物。反应混合物直接浓缩至干燥。粗品经反相高效液相色谱纯化得到(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(2-硫代吡咯烷-1-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮134(10mg，白色固体)，收率：19％。
MS m/z(ESI):457.2[M+1] +。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.57–7.53(m,2H),7.24–7.19(m,2H),6.07–5.77(m,1H),5.15–5.06(m,1H),4.43–4.27(m,2H),3.95–3.85(m,1H),3.78–3.40(m,2H),3.12–2.98(m,2H),2.67(s,3H),2.33–2.13(m,2H),1.35(d,J＝14.6Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CD3OD)δ-111.75.
实施例130
制备(R)-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]吡咯烷-2-酮(135)和(S)-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]吡咯烷-2-酮(136)
Figure PCTCN2022087947-appb-000175
第一步、制备(1-溴-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯甲酰基)甲酮
将(4-氟苯甲酰基)(8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮122(100mg,0.31mmol)溶于乙醇(5mL)，加入NBS(163mg,0.92mmol)。反应液于25℃反应1小时。反应结束后，向反应液中加入饱和盐水(50mL)，乙酸乙酯(2×50mL)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用硅胶 柱(35％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(1-溴-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯甲酰基)甲酮135a(103mg,白色固体)，收率：81％。
MS m/z(ESI):406.0[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.51-7.40(m,2H),7.22-7.12(m,2H),6.08-5.60(m,1H),5.20-4.75(m,1H),4.30-4.21(m,1H),4.10-3.99(m,1H),3.54(br,1H),1.61(d,J＝6.8Hz,3H).
第二步、制备(R)-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]吡咯烷-2-酮和(S)-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]吡咯烷-2-酮
将(1-溴-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯甲酰基)甲酮135a(81mg,0.20mmol)溶于二氧六环(8mL)，依次加入吡咯烷-2-酮(34mg,0.40mmol)，碳酸铯(196mg,0.60mmol)，反式-N，N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(4mg,0.04mmol)，碘化亚铜(19mg,0.10mmol)。氮气保护下，反应液加热至85℃反应60小时。反应结束后，反应液降温至室温并浓缩。残留物用硅胶柱(75％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到消旋体混合物，再用SFC拆分得到(R)-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]吡咯烷-2-酮135(18.15mg,白色固体)，收率：22％；以及(S)-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]吡咯烷-2-酮136(21.06mg,白色固体)，收率：26％。
135数据如下：
t R＝1.858min
MS m/z(ESI):411.1[M+1] +。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.65-7.49(m,2H),7.23(t,J＝8.8Hz,2H),6.24-5.75(m,1H),4.40-4.28(m,1H),4.25-4.15(m,1H),4.13-4.05(m,1H),3.63(br,2H),2.52(br,2H),2.22(br,2H),2.10-1.90(m,1H),1.36(br,3H).
19F NMR(376MHz,CD 3OD)δ-63.48,-111.63.
136数据如下：
t R＝2.954min
MS m/z(ESI):411.1[M+1] +。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.59-7.47(m,2H),7.23(t,J＝8.8Hz,2H),6.21-5.66(m,1H),4.37-4.30(m,1H),4.24-4.16(m,1H),4.13-4.05(m,1H),3.63(br,2H),2.52(br,2H),2.22(br,2H),2.06-1.99(m,1H),1.36(br,3H).
19F NMR(376MHz,CD 3OD)δ-63.48,-111.64.
SFC拆分条件:
色谱柱：Daicel CHIRALPAK IC-H,250mm×20mm I.D.,5μm
流动相：CO 2/MeOH[0.2％NH 3(7M的甲醇溶液)]＝80/20
梯度：80％CO 2
实施例131
制备(R)-4-乙酰基-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]哌嗪-2-酮(137)
Figure PCTCN2022087947-appb-000176
将(R)-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]哌嗪-2-酮137a(10mg，0.02mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入乙酸酐(5mg，0.04mmol)，三乙胺(7mg，0.07mmol)和DMAP(0.01mmol)。该反应在室温下搅拌4小时。反应结束后，利用二氯甲烷(3×10mL)进行萃取，收集有机相，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过Prep-HPLC(乙腈/水(0.1％FA))分离纯化得到(R)-4-乙酰基-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]哌嗪-2-酮(137)(1mg，白色固体)，产率：9％。
MS m/z(ESI)498.1[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.50(dd,J＝13.2,5.2Hz,2H),7.17(s,2H),5.10(d,J＝13.8Hz,1H),4.49(d,J＝18.8Hz,1H),4.25(d,J＝16.4Hz,1H),4.16–4.05(m,1H),3.94(s,1H),3.84(s,1H),3.62(s,1H),3.55–3.40(m,1H),2.69(s,1H),2.17(s,1H),1.38(s,2H),1.25(s,1H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-75.76,-108.89.
实施例132
制备(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺(138)
Figure PCTCN2022087947-appb-000177
将(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺034(18mg,0.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺溶液(1mL)，然后在冰浴条件下加入氢化钠(4mg,0.09mmol)，反应10分钟后加入用N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)稀释的2-溴乙基甲基醚(12mg,0.087mmol)，室温下反应3小时。LCMS监测反应完成后，加入氯化铵溶液(15mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过Prep-HPLC(乙腈/水(0.1％甲酸))纯化得到(R)-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺138(2.01mg，白色固体)，产率：9％。
MS m/z(ESI):473.1[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.49-7.45(m,2H),7.19-7.14(t,J＝8.4Hz,2H),5.06(d,J＝13.6Hz,1H),4.22-4.01(m,3H),3.67-3.28(m,8H),2.68(d,J＝4.4Hz,3H),1.90(s,3H),1.55(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例133
(R)-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-4-甲氧基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮(139)和(R)-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]哌嗪-2,4-二酮(140)
Figure PCTCN2022087947-appb-000178
第一步、制备4-甲氧基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮
将哌啶-2,4-二酮140a(200mg，1.77mmol)溶于甲醇(10mL)，加入原甲酸三甲酯(94mg，0.88mmol)和一水合对甲苯磺酸(7mg，0.04mmol)。该反应在70℃搅拌16小时。反应结束后，反应液利用二氯甲烷(3×10mL)进行萃取，收集有机相，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过柱层析(二氯甲烷/甲醇)分离纯化得到4-甲氧基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮140b(150mg，白色固体)，产率：63％。
MS m/z(ESI)255.1(2M+1).
第二步、制备(R)-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-4-甲氧基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(30mg，0.07mmol)和4-甲氧基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮140b(27mg，0.21mmol)溶于甲苯(2mL)中，加入磷酸钾(44mg，0.21mmol)，碘化亚铜(7mg，0.03mmol)和N，N’-二甲基乙二胺(1mg，0.01mmol)。氮气保护下，该反应在100℃下搅拌16小时。反应结束后，反应液利用二氯甲烷(3×10mL)进行萃取，收集有机相，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯)分离纯化得到(R)-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-4-甲氧基-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮139(20mg，白色固体)，产率：57％。
MS m/z(ESI)483.1[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.56–7.44(m,2H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),5.82(s,2H),5.18(s,1H),5.09(d,J＝13.2Hz,1H),4.31–4.00(m,3H),3.72(s,3H),3.44(s,2H),2.69(s,3H),2.64–2.54(m,2H),1.37(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-109.37.
第三步、制备(R)-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]哌啶-2,4-二酮
将(R)-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-4-甲氧基-5，6-二氢吡啶-2(1H)-酮139(20mg，0.02mmol)溶于盐酸的二氧六环溶液(3mL，4mol/mL)。该反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，旋干溶剂，加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，溶液利用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，收集有机相，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过Prep-HPLC(乙腈/水(0.05％NH 3))分离纯化得到(R)-1-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]哌啶-2,4-二酮140(1.84mg，白色固体)，产率：9％。
MS m/z(ESI)469.1[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.51(d,J＝11.2Hz,2H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),5.11(d,J＝11.2Hz,2H),4.25(d,J＝10.0Hz,3H),3.93(d,J＝13.2Hz,1H),3.51(s,4H),2.85(s,1H),2.69(s,3H),1.37(s,3H).
实施例134
制备(S)-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1- 基]-4-甲氧基哌啶-2-酮(141)
Figure PCTCN2022087947-appb-000179
第一步、制备(S)-4-氰基-3-甲氧基丁酸乙酯
将(3S)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯141a(1g，6.4mmol)溶于乙腈(20mL)，加入氧化银(2.22g，9.6mmol)和碘甲烷(2.73g，19.2mmol)，该反应在避光条件下在70℃下搅拌16小时。反应结束后，过滤并收集滤液，滤液利用二氯甲烷(3×10mL)进行萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的残留物经正向柱层析(石油醚/乙酸乙酯)分离提纯得到(S)-4-氰基-3-甲氧基丁酸乙酯141b(771mg，无色油状液体)，产率：67％
MS m/z(ESI):172.2[M+1] +.
第二步、制备(4S)-4-甲氧基哌啶-2-酮
将(S)-4-氰基-3-甲氧基丁酸乙酯141b(700mg，4.09mmol)溶于甲醇(20mL)，加入二氧化铂(93mg，0.41mmol)。在氢气加压(50psi)的条件下，该反应在室温下搅拌20小时。反应结束后，过滤并收集滤液，滤液利用二氯甲烷(3×10mL)进行萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯)分离提纯得到(4S)-4-甲氧基哌啶-2-酮141c(450mg，无色油状液体)，收率：81％。
MS m/z(ESI):259.2[2M+1] +.
第三步、制备(S)-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-4-甲氧基哌啶-2-酮
将(4R)-4-甲氧基哌啶-2-酮141c(27mg,0.21mmol)溶于甲苯(2mL)，然后在室温下加入(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(30mg,0.07mmol)，磷酸钾(44mg,0.21mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(1mg,0.01mmol)，碘化亚铜(7mg,0.03mmol)。将反应在氮气保护下，置于100℃加热搅拌下反应16小时。反应完成后，加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的残留物经正向柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝50/50)得粗品，粗品经制备柱层析(流动相：乙腈/水＝30/70,0.1％FA)纯化后得到(S)-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-4-甲氧基哌啶-2-酮(141)(3.00mg,白色固体)，收率:9％。
MS m/z(ESI):485.3[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.54–7.41(m,2H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),5.93–5.57(m,1H),5.06(d,J＝12.8Hz,1H),4.21(br,1H),4.12–4.04(m,1H),3.75(s,1H),3.39(s,3H),2.82–2.70(m,1H),2.67(s,3H),2.65–2.54(m,1H),2.11(d,2H),1.64(s,3H),1.39(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-109.16.
实施例135
制备(R)-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-4-甲氧基哌啶-2-酮(142)
Figure PCTCN2022087947-appb-000180
第一步、制备(R)-4-氰基-3-甲氧基丁酸乙酯
将(3R)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯142a(1g，6.4mmol)溶于乙腈(20mL)，加入氧化银(2.22g，9.6mmol)和碘甲烷(2.73g，19.2mmol)，该反应在避光条件下在70℃下搅拌16小时。反应结束后，过滤并收集滤液，滤液利用二氯甲烷(3×10mL)进行萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的残留物经正向柱层析(石油醚/乙酸乙酯)分离提纯得到(R)-4-氰基-3-甲氧基丁酸乙酯142b(400mg，无色油状液体)，产率：34％
MS m/z(ESI):172.2[M+1] +.
第二步、制备(4R)-4-甲氧基哌啶-2-酮
将(R)-4-氰基-3-甲氧基丁酸乙酯142b(400mg，2.34mmol)溶于甲醇(20mL)，加入二氧化铂(53mg，0.23mmol)。在氢气加压(50psi)的条件下，该反应在室温下搅拌20小时。反应结束后，过滤并收集滤液，滤液利用二氯甲烷(3×10mL)进行萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的残留物经正向柱层析(石油醚/乙酸乙酯)分离提纯得到(4R)-4-甲氧基哌啶-2-酮142c(277mg，无色油状液体)，收率：87％。
MS m/z(ESI):259.2(2M+1).
第三步、制备(R)-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-4-甲氧基哌啶-2-酮
将(4R)-4-甲氧基哌啶-2-酮142c(15mg,0.11mmol)溶于甲苯(2mL)，然后在室温下加入(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(40mg,0.092mmol),磷酸钾(58mg,0.28mmol)，N,N'-二甲基乙二胺(3mg,0.028mmol)，碘化亚铜(3mg,0.028mmol)。将反应在氮气保护下，置于100℃加热搅拌下反应16小时。反应完成后，加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的残留物经正向柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝50/50)得粗品，粗品经制备柱层析(流动相：乙腈/水＝30/70,0.1％FA)纯化后得到(R)-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-4-甲氧基哌啶-2-酮142(1.46mg,白色固体)，收率:3.27％。
MS m/z(ESI):485.3[M+1] +.
HPLC:98.14％(214nm),98.6％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.52–7.44(m,2H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),5.80-5.45(m,1H),5.09(d,J＝13.2Hz,1H),4.27–4.13(m,2H),4.11–4.03(m,1H),3.79(s,1H),3.59–3.49(m,1H),3.35(s,3H),2.67(s,3H),2.66–2.52(m,2H),2.31–2.00(m,2H),1.36(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-109.14.
实施例136
制备(R)-3-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1- 基]-1,3-噁嗪-2-酮(143)
Figure PCTCN2022087947-appb-000181
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮143a(100mg，0.23mmol)和1,3-噁嗪-2-酮(70mg，0.69mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入碳酸铯(223mg，0.69mmol)，氟化铯(104mg，0.69mmol)，碘化亚铜(22mg，0.11mmol)和N,N’-二甲基乙二胺(1mg，0.01mmol)。氮气保护下，该反应在100℃下搅拌16小时。反应结束后，利用二氯甲烷(3×10mL)进行萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，收集有机相，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过Prep-HPLC(乙腈/水(0.05％NH 3))分离纯化得到(R)-3-[7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-1,3-噁嗪-2-酮143(7mg，白色固体)，产率：6％。
MS m/z(ESI)457.2[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.49(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.15(t,J＝8.4Hz,2H),5.77(s,1H),5.08(d,J＝13.1Hz,1H),4.49–4.32(m,2H),4.29–4.14(m,2H),4.13(s,1H),3.49(s,2H),2.69(s,3H),2.21(s,2H),1.45(d,J＝19.6Hz,3H)
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-110.77.
实施例137
制备(S)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮(144)
Figure PCTCN2022087947-appb-000182
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮144a(31mg,0.07mmol)溶于二氧六环(6mL)，依次加入(3S)-3-羟基吡咯烷-2-酮(14mg,0.14mmol)，碳酸铯(69mg,0.21mmol)，氟化铯(21mg,0.14mmol)，N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(3mg,0.04mmol)，碘化亚铜(7mg,0.04mmol)。氮气保护下，将反应液加热至100℃反应24小时。反应结束后，反应液降至室温并浓缩。残留物用硅胶柱(4％甲醇/二氯甲烷)分离，然后再用Prep-HPLC进一步纯化得到(S)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮144(20.33mg,白色固体)，收率：63％。
MS m/z(ESI):457.1[M+1] +。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.63-7.51(m,2H),7.24(t,J＝8.8Hz,2H),6.20-5.90(m,1H),5.12-5.02(m,1H),4.47(br,1H),4.35-4.25(m,1H),4.19-4.12(m,1H),4.08-3.86(m,1H),3.71-3.49(m,2H),2.66(s,3H),2.56(br,1H),2.09(br,1H),1.37(br,3H).
19F NMR(376MHz,CD 3OD)δ-111.63.
实施例138
制备(R)-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-3-羟基吡咯烷-2-酮(145)
Figure PCTCN2022087947-appb-000183
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮145a(25mg,0.06mmol)和(3R)-3-羟基吡咯烷-2-酮(18mg，0.18mmol)溶于二氧六环(1mL)中，加入氟化铯(26mg，0.18mmol)，碳酸铯(56mg，0.18mmol)，碘化亚铜(5mg，0.03mmol)及N,N’-二甲基乙二胺(1mg，0.01mmol)。在氮气保护下，该反应在100℃搅拌16小时。反应结束后，旋干溶剂，利用乙酸乙酯(3×10mL)进行萃取，收集有机相，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过Prep-HPLC(乙腈/水(0.05％NH 3)分离纯化得到(R)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮145(3.13mg，白色固体)，产率：11％。
MS m/z(ESI)457.1[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.51(s,2H),7.17(t,J＝8.4Hz,2H),5.12(d,J＝13.2Hz,1H),4.48–4.38(m,1H),4.35–4.12(m,2H),4.06(dd,J＝16.8,9.6Hz,1H),3.62(t,J＝9.2Hz,1H),3.52–3.38(m,1H),2.69(s,3H),2.64–2.57(m,1H),2.20–1.94(m,2H),1.36(s,3H),1.26(s,1H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-108.96.
实施例139
制备(S)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(146)
Figure PCTCN2022087947-appb-000184
将(S)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮144(14mg,0.03mmol)溶于乙腈(5mL)，加入氧化银(56mg,0.24mmol)及碘甲烷(21mg,0.15mmol)。反应液加热至60℃反应16小时。反应结束后，降至室温并将固体过滤除去，滤液浓缩。残留物用Prep-HPLC[51％乙腈-水(0.05％氨)]分离纯化得到(S)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲 基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮146(9.85mg,白色固体)，收率：70％。
MS m/z(ESI):471.2[M+1] +。
HPLC:99.71％(214nm),99.65％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.64-7.52(m,2H),7.25(t,J＝8.8Hz,2H),6.20-6.00(m,1H),5.84-5.57(m,1H),5.11-5.04(m,1H),4.36-4.27(m,1H),4.21-4.14(m,1H),4.08-3.93(m,1H),3.71-3.44(m,5H),2.66(s,3H),2.56(br,1H),2.13(br,1H),1.38(br,3H).
19F NMR(376MHz,CD 3OD)δ-111.66.
实施例140
制备(R)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮(147)
Figure PCTCN2022087947-appb-000185
将(R)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-羟基吡咯烷-2-酮147a(14mg，0.03mmol)溶于乙腈(5mL)中，加入碘甲烷(22mg，0.15mmol)和氧化银(71mg，0.30mmol)。避光条件下，该反应在65℃下搅拌24小时。反应结束后，过滤反应液并收集滤液，利用二氯甲烷(3×10mL)进行萃取，收集有机相，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过Prep-HPLC(乙腈/水(0.05％NH 3))分离纯化得到(R)-1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-3-甲氧基吡咯烷-2-酮147(1.97mg，白色固体)，产率：13％。
MS m/z(ESI)471.1[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.52(s,2H),7.16(s,2H),6.14–5.89(m,1H),5.12(d,J＝12.8Hz,1H),4.20(s,1H),4.13–4.05(m,1H),3.98(s,1H),3.64(s,1H),3.50(s,4H),2.69(s,3H),2.52(s,1H),2.06(d,J＝37.0Hz,2H),1.35(s,3H).
实施例141
制备(R)-(1-(1,1-二氧基-1,2-噻嗪烷-2-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(148)
Figure PCTCN2022087947-appb-000186
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮148a(31mg,0.07mmol)溶于二氧六环(6mL)，依次加入1,4-丁烷磺内酰胺(14mg,0.11mmol)，碳酸铯(69mg, 0.21mmol)，氟化铯(21mg,0.14mmol)，N，N'-二甲基-1,2-乙二胺(3mg,0.04mmol)，碘化亚铜(7mg,0.04mmol)。氮气保护下，将反应液加热至100℃反应24小时。反应结束后，反应液降至室温并浓缩。残留物用硅胶柱(50％乙酸乙酯/石油醚)分离，然后再用Prep-HPLC[61％乙腈/水(0.05％氨)]进一步纯化得到(R)-(1-(1,1-二氧基-1,2-噻嗪烷-2-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮148(17.56mg,白色固体)，收率：51％。
MS m/z(ESI):491.1[M+1] +。
HPLC:100％(214nm),98.97％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.54-7.36(m,2H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),6.00-5.65(m,1H),4.99-4.85(m,1H),4.76-4.70(m,1H),4.25-4.15(m,1H),4.05-3.80(m,1H),3.74-3.46(m,3H),3.31-3.22(m,1H),2.56(s,3H),2.23(br,2H),2.12-2.02(m,1H),1.79(br,1H),1.50(br,3H).
19F NMR(376MHz,CD 3OD)δ-111.58.
实施例142
制备(R)-(1-(1,1-二氧基异噻唑烷-2-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(149)
Figure PCTCN2022087947-appb-000187
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮149a(31mg,0.07mmol)溶于二氧六环(6mL)，依次加入1,1-二氧基-异噻唑烷(13mg,0.11mmol)，碳酸铯(69mg,0.21mmol)，氟化铯(21mg,0.14mmol)，N，N'-二甲基-1,2-乙二胺(3mg,0.04mmol)，碘化亚铜(7mg,0.04mmol)。氮气保护下，将反应液加热至100℃反应24小时。反应结束后，反应液降至室温并浓缩。残留物用硅胶柱(65％乙酸乙酯/石油醚)分离，然后再用Prep-HPLC[55％乙腈/水(0.05％氨)]进一步纯化得到(R)-(1-(1,1-二氧基异噻唑烷-2-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮149(13.2mg,白色固体)，收率：38％。
MS m/z(ESI):477.1[M+1] +。
HPLC:98.27％(214nm),97.01％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.57-7.38(m,2H),7.13(t,J＝8.8Hz,2H),6.15-5.82(m,1H),5.68-5.28(m,1H),4.98-4.87(m,1H),4.26-4.16(m,1H),4.04-3.74(m,2H),3.58(br,2H),3.34-3.24(m,1H),2.56(s,3H),2.45(br,2H),1.51(br,3H).
19F NMR(376MHz,CD 3OD)δ-111.66.
实施例143
制备(R)-3-氟-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-吡咯烷-2-酮(150)
Figure PCTCN2022087947-appb-000188
将(S)-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-3-羟基吡咯烷-2-酮144(14mg,0.03mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，于干冰/乙醇浴中降温至-78℃，加入二乙胺基三氟化硫(24mg,0.15mmol)。反应液于室温反应2小时。反应结束后，向反应液中加入饱和碳酸氢钠(20mL)，用二氯甲烷(2×30mL)萃取。合并有机相，饱和盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用Prep-HPLC[57％乙腈/水(0.1％甲酸)]纯化得到(R)-3-氟-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-吡咯烷-2-酮150(6.91mg,白色固体)，收率：50％。
MS m/z(ESI):459.1[M+1] +。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.53-7.42(m,2H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H),6.28-5.96(m,1H),5.95-5.52(m,1H),5.28-5.07(m,1H),5.04-4.95(m,1H),4.26-4.16(m,1H),4.08-3.99(m,1H),3.69-3.60(m,1H),3.59-3.44(m,1H),2.70-2.59(m,1H),2.56(s,3H),2.24(br,1H),1.39-1.23(m,3H).
19F NMR(376MHz,CD 3OD)δ-111.61.
实施例144
制备(1S,5R)-3-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(151)和(1R,5S)-3-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(152)
Figure PCTCN2022087947-appb-000189
第一步、制备2-(甲氧羰基)环丙烷-1-羧酸
将3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2,4-二酮151a(10.09g,90.00mmol)溶于甲醇(100mL)。反应液加热至85℃反应24小时。反应结束后，将反应液降至室温并浓缩。得到2-(甲氧羰基)环丙烷-1-羧酸151b(12.97g,淡黄色油状物)，收率：70％，粗品直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):145.1[M+1] +。
第二步、制备2-(羟甲基)环丙烷-1-羧酸甲酯
将2-(甲氧羰基)环丙烷-1-羧酸151b(12.25g,85.00mmol)溶于四氢呋喃(200mL)。降温至-70℃，滴加硼烷四氢呋喃复合物(1M,102mL,102.00mmol)。反应液于室温反应2小时。反应结束后，缓慢加入冰水 (10mL)淬灭反应，然后加入饱和碳酸氢钠(100mL)调节pH至8。乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用硅胶柱(5％甲醇/二氯甲烷)分离纯化得到2-(羟甲基)环丙烷-1-羧酸甲酯151c(8.17g,无色油状物)，收率：66％。
MS m/z(ESI):131.1[M+1] +。
第三步、2-({[(4-甲苯)磺酰基]氧基}甲基)环丙烷-1-羧酸甲酯的制备
将2-(羟甲基)环丙烷-1-羧酸甲酯151c(3.90g,30.00mmol)溶于二氯甲烷(80mL)，依次加入DMAP(367mg,3.00mmol)，三乙胺(4.55g,45.00mmol)以及对甲基苯磺酰氯(6.86g,36.00mmol)。反应液于室温反应16小时。反应结束后，加入饱和氯化铵(100mL)淬灭，乙酸乙酯(80mL)萃取水相。有机相合并，无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物用硅胶柱(25％乙酸乙酯/石油醚)分离纯化得到2-({[(4-甲苯)磺酰基]氧基}甲基)环丙烷-1-羧酸甲酯151d(6.36g,淡黄色油状物)，收率：71％。
MS m/z(ESI):307.0(M+23)。
第四步、制备3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮
将2-({[(4-甲苯)磺酰基]氧基}甲基)环丙烷-1-羧酸甲酯151d(6.36g,22.37mmol)溶于按甲醇溶液(7M,14mL)。反应液加热至70℃反应2小时。反应结束后，将反应液降至室温并浓缩。向残留物中加入乙酸乙酯(100mL)并将固体滤除，浓缩滤液。残留物用硅胶柱(5％甲醇/二氯甲烷)得到3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮151e(1.25g,淡黄色固体)，收率：55％。
MS m/z(ESI):98.1[M+1] +。
第五步、制备(1S,5R)-3-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮及(1R,5S)-3-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(44mg,0.10mmol)溶于二氧六环(8mL)，依次加入3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮151e(15mg,0.15mmol)，碳酸铯(98mg,0.30mmol)，氟化铯(30mg,0.20mmol)，N，N'-二甲基-1,2-乙二胺(4mg,0.05mmol)，碘化亚铜(10mg,0.05mmol)。氮气保护下，反应液加热至100℃反应24小时。反应结束后，反应液降温至室温并浓缩。残留物用硅胶柱(65％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到混合物，再用Prep-HPLC[54％乙腈/水(0.05％氨)]纯化得到(1S,5R)-3-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(151)(11.92mg,白色固体)，收率：25％；以及(1R,5S)-3-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)]-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(152)(15.43mg,白色固体)，收率：34％。
151数据如下：
MS m/z(ESI):453.1[M+1] +。
HPLC:96.61％(214nm),96.74％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.52-7.41(m,2H),7.22-7.11(m,2H),6.08-5.83(m,1H),5.72-5.47(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.26-4.15(m,1H),3.92(dd,J＝10.4,1.2Hz,1H),3.76-3.65(m,1H),3.60-3.47(m,1H),2.56(s,3H),2.07(br,1H),1.93(br,1H),1.33(br,3H),1.25-1.18(m,1H),0.80(br,1H).
19F NMR(376MHz,CD 3OD)δ-111.63.
152数据如下：
MS m/z(ESI):453.1[M+1] +。
HPLC:99.14％(214nm),98.63％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.52-7.41(m,2H),7.20-7.10(m,2H),6.08-5.78(m,1H),5.02-4.91(m,1H),4.28-4.11(m,2H),3.61-3.55(m,1H),3.55-3.41(m,2H),2.55(s,3H),2.04(br,1H),1.98-1.85(m,1H),1.29-1.11(m,4H),0.74-0.57(m,1H).
19F NMR(376MHz,CD 3OD)δ-111.61.
实施例145
制备(1R,4S)-2-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮(153)和(1S,4R)-2-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮(154)
Figure PCTCN2022087947-appb-000190
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮153a(44mg,0.10mmol)溶于二氧六环(8mL)，依次加入2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮(17mg,0.15mmol)，碳酸铯(98mg,0.30mmol)，氟化铯(30mg,0.20mmol)，N,N'-二甲基-1,2-乙二胺(4mg,0.05mmol)，碘化亚铜(10mg,0.05mmol)。氮气保护下，反应液加热至100℃反应16小时。反应结束后，反应液降温至室温并浓缩。残留物用硅胶柱(65％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到混合物，再用Prep-HPLC[58％乙腈/水(0.05％氨)]纯化得到(1R,4S)-2-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮153(16.67mg,白色固体)，收率：36％；以及(1S,4R)-2-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-酮154(19.93mg,白色固体)，收率：42％。
153的表征数据：
MS m/z(ESI):467.1[M+1] +。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.53-7.38(m,2H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),6.20-5.88(m,1H),5.02-4.89(m,1H),4.56(br,1H),4.25-4.13(m,1H),4.02-3.76(m,1H),3.67-3.43(m,1H),2.84-2.68(m,1H),2.55(s,3H),2.10-1.91(m,2H),1.88-1.80(m,1H),1.72-1.39(s,3H),1.26(br,3H)
19F NMR(376MHz,CD 3OD)δ-111.61.
154的表征数据：
MS m/z(ESI):467.2[M+1] +。
HPLC:100％(214nm),99.55％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ7.52-7.40(m,2H),7.14(t,J＝8.8Hz,2H),6.33-5.89(s,1H),5.07-4.93(m,1H),4.30(br,1H),4.21-4.11(m,1H),4.04-3.75(m,1H),3.64-3.39(m,1H),2.85-2.66(m,1H),2.55(s,3H),2.25-2.08(m,1H),2.01-1.81(m,3H),1.62-1.44(m,2H),1.31(br,3H).
19F NMR(376MHz,CD 3OD)δ-111.68.
实施例146
制备(R)-(1-(2,5-二氯吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(155)
Figure PCTCN2022087947-appb-000191
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮155a(25mg，0.06mmol)溶于四氢呋喃(6mL)和水(2mL)的混合溶液，加入(2,5-二氯吡啶-4-基)硼炔二醇(22mg，0.11mmol)，碳酸钾(24mg,0.17mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(7mg,0.01mmol)在85℃氮气保护下反应10小时。反应结束后将混合物冷却至室温并用水(5mL)稀释。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层合并后用Na 2SO 4干燥，在真空下浓缩。残渣通过硅胶柱层析(50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，然后通过反相层析(51％乙腈/水)得到(R)-(1-(2,5-二氯吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮155(2.6mg,白色固体)，产率：9％。
MS m/z(ESI):503.1[M+1] +。
HPLC:99.38％(214nm),98.42％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD 3OD)δ8.43(s,1H),7.64-7.44(m,3H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),6.25-6.04(m,1H),5.09-4.99(m 1H),4.35-4.26(m,1H),4.09-3.91(m,
1H),3.67-3.54(m,1H),2.59(s,3H),1.20(d,J＝6.8Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CD 3OD)δ-111.38.
实施例147
制备(R)-(1-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(156)
Figure PCTCN2022087947-appb-000192
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮156a(20mg,0.06mmol)溶于四氢呋喃(1.5mL)与水(0.5mL)，然后在室温下加入(5-氯-2-氟吡啶-4-基)硼炔二醇(20mg,0.11mmol),碳酸钾(23mg,0.17mmol)，Pd(dppf)Cl 2(8mg,0.01mmol)。将反应在氮气保护下，置于85℃加热搅拌下反应10小时。反应完成后，加入水淬灭，用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(20mL)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的残留物经正向柱层析(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝50/50)得粗品，粗品经Prep-HPLC(流动相：乙腈/水＝30/70,0.1％FA)纯化后得到(R)-(1-(5-氯-2-氟吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮156(5.89mg,白色固体)，收率:21％。
MS m/z(ESI):478.1[M+1] +.
HPLC:100％(214nm),99.26％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.25(s,1H),7.54–7.45(m,2H),7.22-7.15(m,2H),7.11(s,1H),5.19(d,J＝11.6Hz,1H),4.41–4.23(m,2H),3.65-3.40(m,2H),2.72(s,3H),1.30(d,J＝6.8Hz,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-70.45,-108.59.
实施例148
制备(S)-3-氟-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]吡咯烷-2-酮(157)
Figure PCTCN2022087947-appb-000193
将(3R)-1-[(4R)-5-[(4-氟苯基)羰基]-4-甲基-1-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-4H,6H,7H-咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基]-3-羟基吡咯烷-2-酮157a(15mg，0.03mmol)溶于乙腈(5mL)，在-78℃滴加DAST(5mg，0.03mmol)，将反应体系恢复到室温并搅拌1小时。反应结束后，加入碳酸氢钠饱和溶液(10mL)淬灭，二氯甲烷(3×10mL)进行萃取，收集有机相，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过Prep-HPLC(乙腈/水(0.05％NH 3))分离纯化得到(S)-3-氟-1-[(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]吡咯烷-2-酮157(2.75mg，白色固体)，产率：13％。
MS:m/z(ESI)459.2[M+1] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.59–7.40(m,2H),7.17(t,J＝8.4Hz,2H),6.39–5.69(m,2H),5.25–5.02(m,2H),4.38–4.16(m,2H),3.67(d,J＝49.2Hz,1H),3.45(s,1H),2.69(s,3H),2.63(s,1H),2.50–2.33(m,1H),1.64(s,3H).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-108.73,-189.11.
实施例149
制备(R)-1-(7-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(158)
Figure PCTCN2022087947-appb-000194
将(R)-1-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮158a(50mg,0.157mmol)溶于干燥的二氯甲烷(5mL)中，然后加入三乙胺(47.66mg,0.471mmol),然后在零度下缓慢滴加3-氯-4-氟苯甲酰氯(30.3mg,0.157mmol),反应液在室温下反应1小时，反应结束后，加入二氯甲烷(10mL)稀释，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产品，粗品通过Prep-HPLC(乙腈/水(0.1％FA))分离纯化得到(R)-1-(7-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮158(19.12mg,白色固体)，收率：26％。
MS m/z(ESI):475.2[M+1] +。
HPLC:98.55％(214nm),99.37％(254nm).
1H NMR(400MHz,cdcl 3)δ7.58(d,J＝6.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.25–7.18(m,J＝8.4Hz,1H),5.98(s,1H),5.20–5.02(m,J＝12Hz,1H),4.29–4.10(m,J＝8.0Hz,2H),3.64(s,1H),3.44(s,1H),2.69(s,3H),2.60–2.37(m,2H),2.32–2.03(m,2H),1.70–1.51(m,1H),1.30(s,3H).
实施例150
制备(R)-1-(7-(3,4-二氯苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(159)
Figure PCTCN2022087947-appb-000195
将(R)-1-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮159a(50mg,0.157mmol)与3,4-二氯苯甲酸(35.99mg,0.1883mmol)溶于干燥的二氯甲烷(5mL)中，然后依次加入T 3P(100mg,0.31mmol)和二异丙基乙胺(60.87mg,0.47mmol),反应液在室温下反应2小时，反应结束后，加入二氯甲烷(10mL)稀释，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产品，粗品通过Prep-HPLC(乙腈/水(0.1％FA))分离纯化得到(R)-1-(7-(3,4-二氯苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮159(31.75mg,白色固体)，收率：41％。
MS m/z(ESI):491.2[M+1] +。
HPLC:99.21％(214nm),99.43％(254nm).
1H NMR(400MHz,cdcl 3)δ7.68–7.47(m,2H),7.38–7.27(m,1H),6.11–5.83(m,1H),5.21–5.01(m,1H),4.21(m,2H),3.66(s,1H),3.42(s,1H),2.72–2.64(m,3H),2.52(m,2H),2.27(m,1H),2.24(m,2H),1.30(bs,3H).
实施例151
制备(R)-1-(7-(4-氯苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(160)
Figure PCTCN2022087947-appb-000196
将(R)-1-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮160a(50mg,0.157mmol溶于干燥的二氯甲烷(5mL)中，然后加入三乙胺(47.66mg,0.471mmol)，然后在零度下缓慢滴加4-氯苯甲酰氯(41.22mg,0.24mmol)，反应液在室温下反应1小时，反应结束后，加入二氯甲烷(10mL)稀释，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产品，粗品通过Prep-HPLC(乙腈/水(0.1％FA))分离纯化得到(R)-1-(7-(4-氯苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮160(12.72mg,白色固体)，收率：18％。
MS m/z(ESI):457.2[M+1] +。
HPLC:98.51％(214nm),99.64％(254nm).
1H NMR(400MHz,cdcl 3)δ7.45(s,4H),5.94(s,1H),5.10(s,1H),4.27–4.12(m,J＝8.9Hz,2H),3.64(s,1H),3.43(s,1H),2.68(s,3H),2.59–2.44(m,2H),2.28–2.10(m,2H),1.84–1.64(m,1H),1.34(s,3H).
实施例152
制备(R)-1-(7-(4-氯-3-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(161)
Figure PCTCN2022087947-appb-000197
将(R)-1-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮161a(50mg,0.157mmol)与4-氯-3-氟苯甲酸(32.89mg,0.1883mmol)溶于干燥的二氯甲烷(5mL)中，然后依次加入丙基磷酸酐(T 3P)(100mg,0.31mmol)和二异丙基乙胺(60.87mg,0.47mmol),反应液在室温下反应2小时，反应结束后，加入二氯甲烷(10mL)稀释，用饱和食盐水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗产品，粗品通过Prep-HPLC(乙腈/水(0.1％FA))分离纯化得到二次过滤得到((R)-1-(7-(4-氯-3-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮的制备161(8.33mg,白色固体)，收率：12％。
MS m/z(ESI):475.2[M+1] +。
HPLC:97.30％(214nm),99.26％(254nm).
1H NMR(400MHz,cdcl 3)δ7.52(t,J＝7.6Hz,1H),7.34–7.28(m,1H),7.25–7.20(m,1H),5.94(s,1H),5.11(s,1H),4.28–4.15(m,2H),3.65(s,1H),3.44(s,1H),2.69(s,3H),2.61–2.41(m,2H),2.29–2.10(m,2H),1.86–1.79(m,1H),1.35(s,3H).
实施例153
制备(R)-1-(7-(4-氟苯并呋喃-7-羰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(162)
Figure PCTCN2022087947-appb-000198
向(R)-1-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮162a(50mg，0.16mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入三乙胺(47.66mg,0.47mmol)，4-氟苯并呋喃-7-羧酸162a(36.77mg,0.20mmol)和1丙基磷酸酐(150mg,0.47mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。LCMS显示反应完成。用乙酸乙酯(3×20mL)萃取反应溶液,合并的有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干 燥有机相，过滤并浓缩。浓缩液通过制备HPLC纯化，得到(R)-1-(7-(4-氟苯并呋喃-7-羰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮162(9mg,白色固体)，产率：11.9％。
MS m/z(ESI):481.1[M+1] +.
HPLC:100％(214nm),100.00％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.75-7.53(m,1H),7.45-7.30(m,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),6.94(s,1H),6.53-5.56(m,1H),5.25-5.01(m,1H),4.38–4.08(m,2H),4.18-3.78(s,1H),3.75-3.27(m,2H),2.8-2.51(m,4H),2.47-2.20(m,3H),1.58-1.15(m,3H).
实施例154
(R)-(1-(2-氟-5-羟基吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(165)
Figure PCTCN2022087947-appb-000199
(R)-(1-(2-氟-5-羟基吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
将5-[(4R)-3-溴-5-[(4-氟苯基)羰基]-4-甲基-4H,6H,7H咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-3-甲基-1,2,4-噻二唑165a(30mg，0.068mmol)溶于四氢呋喃(16mL)和水(4mL)的混合溶液，加入(2-氟-5-羟基吡啶-4-基)硼酸(10.8mg，0.068mmol)，碳酸钾(28.5mg,0.2mmol)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(5mg,0.0068mmol)在85℃氮气保护下反应10小时。反应结束后将混合物冷却至室温并用水(5mL)稀释。用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。将有机层合并后用Na 2SO 4干燥，在真空下浓缩。残渣通过硅胶柱层析(50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，然后通过反相层析(51％乙腈/水)得到(R)-(1-(2-氟-5-羟基吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(165)(10.0mg,白色固体)，产率：30％。
MS m/z(ESI)：469.1[M+1] +.
HPLC:99.83％(214nm),99.57％(254nm).
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ11.33(s,1H),8.00(s,1H),7.58-7.42(m,2H),7.23-7.12(m,2H),7.00(s,1H),6.47(s,1H),5.24-5.13(m,1H),4.33(s,1H),4.19(s,1H),3.76-3.52(m,1H),2.71-2.51(m,3H),1.7-1.52(m,3H).
19F NMR(376MHz,CD3OD)-79.36(s,1F),-108.23(s,1F).
实施例155
3-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(167)
Figure PCTCN2022087947-appb-000200
3-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮的制备
将(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮167a(100mg,0.23mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(118mg,0.68mmol)。加料完毕后，反应液在氮气保护下，室温反应16小时。将滤液浓缩，得到的残留物用反相柱(60％乙腈/水)纯化后得到3-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2-酮(167)(1.03mg,白色固体)，收率：1％。
MS m/z(ESI)：455.0[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48-7.42(m,2H),7.15(t,J＝8.6Hz,2H),6.37-6.35(m,1H),5.02-4.87(m,2H),4.49-4.40(m,2H),4.16-4.09(m,1H),3.84–3.78(m,3H),2.73(s,3H),1.45(d,J＝6.9Hz,3H).
HPLC:90.05％(214nm),96.12％(254nm).
19F NMR(376MHz,CDCl 3)δ-109.43
实施例156
(R)-5-氟-4-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡啶-2(1H)-酮(073)
Figure PCTCN2022087947-appb-000201
(R)-5-氟-4-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡啶-2(1H)-酮的制备
将(R)-(1-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(073a)(25mg，0.05mmol)溶于DMSO(3mL)中，随之添加4-甲苯磺酸(44mg，0.26mmol)及氯化锂(11mg，0.26mmol)。将混合物在125℃搅拌2小时，LCMS检测反应已结束。向反应混合物中加入水(10mL)，用乙酸乙酯(15mL×3)萃取，合并有机相，并用饱和食盐水(10mL×2)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。浓缩液经过碱性制备分离纯化得到(R)-5-氟-4-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡啶-2(1H)-酮(073)(13mg,白色固体)，产率：51.74％。
MS m/z(ESI)：469.1[M+1] +.
HPLC:97.48％(214nm),96.47％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.59–7.44(m,3H),7.23-7.14(m,2H),7.09(d,J＝6.4Hz,1H),5.17(d,J＝14.0Hz,2H),4.44-4.16(m,2H),3.70-3.33(m,2H),2.71(s,3H),1.43(d,J＝5.6Hz,3H).
实施例157
3-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)恶唑烷-4-酮(169)
Figure PCTCN2022087947-appb-000202
第一步
2-((7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)氨基)-2-氧乙基乙酸的制备
将(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮169a(500mg,1.34mmol)和2-氯-2-氧代乙基乙酸酯(275mg,2.01mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，反应液在25℃下搅拌3小时。LCMS显示目标产物。反应液浓缩，粗品经快速硅胶柱层析法纯化(10％甲醇/二氯甲烷)，得到产物2-((7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)氨基)-2-氧乙基乙酸169b(700mg,黄色固体),收率：99％。
MS m/z(ESI)：473.1[M+1]。
第二步
N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-羟基乙酰胺的制备
将2-((7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)氨基)-2-氧乙基乙酸169b(700mg,1.48mmol)和碳酸钾(468mg,3.39mmol)溶于甲醇溶液，反应液在20℃下搅拌2小时。LCMS显示目标产物。反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(10％甲醇/二氯甲烷),得到产物N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-羟基乙酰胺169c(600mg,白色固体),收率：94％。
MS m/z(ESI)：431.1[M+1]。
第三步
3-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)恶唑烷-4-酮的制备
将N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2-羟基乙酰胺169c(100mg,0.232mmol)溶于DMF(2mL)，加入钠氢(11mg,0.464mmol)，反应液室温搅拌1小时，然后加入二溴乙烷(202mg,1.16mmol)，将反应液在80℃下搅拌4小时。LCMS显示目标产物，将得到的粗产物送prep-HPLC制备得3-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)恶唑烷-4-酮169(10mg,白色固体),收率：10％。
MS m/z(ESI)：443.1[M+1]。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.78–7.51(m,2H),7.27(t,J＝8.8Hz,2H),6.42–6.05(m,1H),5.71(s,1H),5.34(s,1H),5.12(d,J＝10.6Hz,1H),4.87–4.76(m,1H),4.62–4.18(m,3H),3.84–3.58(m,1H),2.68(s,3H),1.47(s,3H).
实施例158
(R)-4-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-6-甲基-2H-吡喃-2-酮(178)
Figure PCTCN2022087947-appb-000203
第一步
4-溴-6-甲基-2H-吡喃-2-酮的制备
向4-羟基-6-甲基-2H-吡喃-2-酮178a(1g,7.9mmol)的甲苯(40mL)溶液中加入五氧化二磷(2.8g,20mmol)和四丁基溴化铵(3.06g,9.5mmol)。反应在100℃下反应3小时。将反应液冷至室温，加入水(30mL)，二氯甲烷萃取(50mL×4)，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1/3)进行纯化，得到4-溴-6-甲基-2H-吡喃-2-酮178b(1.2g,黄色固体)，产率：80％。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.46(s,1H),6.19(s,1H),2.25(s,3H).
第二步
(6-甲基-2-氧代-2H-吡喃-4-基)硼酸的制备
向4-溴-6-甲基-2H-吡喃-2-酮178b(100mg,0.53mmol)的1,4-二氧六环(3mL)溶液中加入三环己基膦(22mg,0.08mmol)，双联嚬哪醇硼酸酯(202mg,0.8mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(48mg,0.05mmol)和乙酸钾(156mg,1.59mmol)。反应液在80℃下反应2小时。反应液冷至室温，过滤，滤液减压浓缩得到粗产物(6-甲基-2-氧代-2H-吡喃-4-基)硼酸178c(210mg,棕色油状，粗品)。
MS m/z(ESI):155.1(M+1).
第三步
(R)-4-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-6-甲基-2H-吡喃-2-酮的制备
将(6-甲基-2-氧代-2H-吡喃-4-基)硼酸178c(85mg,0.55mmol)溶于1,4-二氧六环(3mL)和水(0.5mL)中，加入(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮178d(120mg,0.28mmol)，碳酸钾(114mg,0.83mmol)和1,1-双(二-叔丁基膦)二茂铁二化钯(17.92mg,0.028mmol)。反应液在氮气氛围，90℃下反应16小时。反应液减压浓缩，所得残留物用乙酸乙酯(10mL)稀释，依次用水(5mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残余物经prep-HPLC(流动相：乙腈:水(0.1％甲酸)纯化得(R)-4-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-6-甲基-2H-吡喃-2-酮178(4.53mg,白色固体)，产率：3.2％。
MS m/z(ESI)：466.0(M+1).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.53-7.45(m,2H),7.21-7.15(m,2H),6.76(s,1H),6.46-6.29(m,1H),5.12(d,J＝12.4Hz,1H),4.43-4.16(m,2H),3.83-3.47(m,2H),2.71(s,3H),2.33(s,3H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例159
(R)-6-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2H-吡喃-2-酮(180)
Figure PCTCN2022087947-appb-000204
第一步
(R)-(4-氟苯基)(1-碘-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
向(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮180a(1.0g,2.3mmol)的1,4-二氧六环(3mL)溶液中加入碘化亚铜(0.53g,2.8mmol)，碳酸铯(2.25g,6.9mmol)，氟化铯(0.35g,2.3mmol)和甲基[2-(甲基氨基)乙基]胺(0.2g,0.01mmol)。反应在110℃下反应16小时。将反应液减压浓缩，所得残留物经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝55％)进行纯化，得到(R)-(4-氟苯基)(1-碘-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮180b(1.02g,黄色油状)，产率：92％。
MS m/z(ESI)：484.0(M+1).
第二步
(R)-6-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2H-吡喃-2-酮的制备
将2H-吡喃-2-酮(80mg,0.83mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，冷至-40℃，氮气置换三次，加入2,2,6,6-四甲基哌啶氯化镁氯化锂络合物(1mL,1mmol,1mol/L)并在-40℃下反应1小时，然后将反应液转移至锌粉(82mg,1.25mmol)和氯化锌(1.2mL,1.25mmol,1mol/L)的混合溶液中并且在-40℃下反应0.5小时.随后将得到的锌试剂混合液加入到(R)-(4-氟苯基)(1-碘-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮180b(201mg,0.42mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(76mg,0.08mmol)和三(2-呋喃基)膦(29mg,0.12mmol)的四氢呋喃(0.5mL)混合液中，氮气氛围下，在20℃下反应14小时。向反应液中加水(5mL)，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，所得残留物经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝45％)进行一次粗纯化，得到的粗产物经prep-HPLC(流动相：乙腈:水(0.1％甲酸)纯化得(R)-6-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)-2H-吡喃-2-酮180(14.25mg，黄色固体，甲酸盐)，产率：6.68％。
MS m/z(ESI)：452.2(M+1).
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.16-8.05(m,1H),7.57-7.48(m,2H),7.44-7.38(m,1H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),6.92(d,J＝6.0Hz,1H),6.17(s,1H),5.07(d,J＝13.2Hz,1H),4.38-4.17(m,2H),3.75-3.53(m,2H),2.71(s,3H),1.81(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例160
(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-(氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(184)
(S)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-(氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(185)
Figure PCTCN2022087947-appb-000205
第一步
2-(苄氧基)乙酰胺的制备
将7N NH 3的甲醇溶液(100mL)在冰浴下搅拌15分钟，然后缓慢滴加2-(苄氧基)乙酰氯184a(12.5g,0.068mol)。滴加完毕后，撤去冰浴，反应液在室温搅拌3小时。反应完成后，反应液浓缩得到产物2-(苄氧基)乙酰胺184b(11.2g,白色固体)，收率:100％。
MS m/z(ESI)：166.3(M+1)。
第二步
3-((苄氧基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-羧酸乙酯的制备
将2-(苄氧基)乙酰胺184b(11.0g,0.067mol)溶于甲苯(80mL)中，加入氯羰基亚磺酰氯(9.6g,0.073mol)。反应液在120℃搅拌4小时。反应液冷却至室温，浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗，干燥，浓缩。将得到的浓缩物溶于二甲苯(50mL)中，加入氰基甲酸乙酯(9.9g,0.10mol)。反应液在130℃搅拌16小时。反应结束后，反应液浓缩后，经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到产物3-((苄氧基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-羧酸乙酯184c(8.0g,淡黄色油状物)，收率:43％。
MS m/z(ESI)：279.1(M+1)。
第三步
3-((苄氧基)甲基)-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺的制备
将3-((苄氧基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-羧酸乙酯184c(3.0g,10.78mmol)溶于DMF(20mL)中，加入(3-甲基吡嗪-2-基)甲酰胺(1.59g,12.93mmol)和TBD(1.65g,11.86mmol)。反应液在室温搅拌1小时。反应结束后，用饱和食盐水和乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗，干燥，浓缩。将得到的浓缩物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到产物3-((苄氧基)甲基)-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺184d(1.7g,白色固体)，收率:44％。
MS m/z(ESI)：356.1(M+1)。
第四步
3-((苄氧基)甲基)-5-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑的制备
将3-((苄氧基)甲基)-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺184d(800mg,2.25mmol)溶于乙腈(15mL)中，加入三乙胺(684mg,6.75mmol)和三氯氧磷(2.07g,13.51mmol)。反应液在N 2保护下，90℃搅拌24小时。反应结束后，反应液浓缩后用饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗，干燥，浓缩。将得到的浓缩物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物3-((苄氧基)甲基)-5-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑184e(450mg,黄色油状物)，收率:59％。
MS m/z(ESI)：338.1(M+1)。
第五步
3-((苄氧基)甲基)-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑的制备
将3-((苄氧基)甲基)-5-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑184e(1.5g,4.45mmol)溶于二氯甲烷/醋酸＝1/1(30mL)的溶液中，冰浴下分批加入氰基硼氢化钠(838mg,13.34mmol)。反应液在室温搅拌1小时。反应结束后浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷萃取，有机相再用食盐水洗，干燥，浓缩。将得到的浓缩物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物3-((苄氧基)甲基)-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑184f(1.2g,淡黄色油状物)，收率:79％。
MS m/z(ESI)：342.2(M+1)。
第六步
(3-(3-((苄氧基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
将3-((苄氧基)甲基)-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑184f(1.2g,3.51mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入三乙胺(1.07g,10.54mmol)，冰浴下滴加对氟苯甲酰氯(856mg,5.27mmol)。滴加完毕后反应液在室温搅拌1小时。反应结束后，反应液用食盐水洗，干燥，浓缩。将得到的浓缩物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到产物(3-(3-((苄氧基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮184g(1.1g,黄色油状物)，收率:68％。
MS m/z(ESI)：464.1(M+1)。
第七步
(3-(3-((苄氧基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-溴-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
将(3-(3-((苄氧基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮184g(400mg,0.86mmol)溶于乙醇(10mL)中，加入NBS(230mg,1.29mmol)。反应液在室温搅拌2小时。反应结束后，将反应液浓缩，再用水和乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗，干燥，浓缩。将得到的浓缩物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到产物(3-(3-((苄氧基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-溴-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮184h(350mg,黄色油状物)，收率:75％。
MS m/z(ESI)：544.1(M+1)。
第八步
1-(3-(3-((苄氧基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮的制备
将(3-(3-((苄氧基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-溴-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮184h(350mg,0.65mmol),吡咯烷-2-酮(165mg,1.94mmol)、碳酸铯(631mg,1.94mmol)、氟化铯(196mg,1.29mmol)、N，N'-二甲基-1,2-乙二胺(57mg,0.65mol)和碘化铜(123mg,0.65mol)溶于二氧六环(3mL)中，将反应混合物放入密封管中，用氮气置换三次，并在氮气保护下，110℃加热搅拌下反应16小时。反应完成后，反应液浓缩。将得到的浓缩物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到产物1-(3-(3-((苄氧基)甲 基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮184i(280mg,白色固体)，收率:79％。
MS m/z(ESI)：547.3(M+1)。
第九步
1-(7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-(羟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮的制备
将1-(3-(3-((苄氧基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮184i(280mg,0.51mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，在冰浴下加入1M三氯化硼的二氯甲烷溶液(2mL)。反应液在室温搅拌4小时。反应结束后，往反应液中加入甲醇(2mL)，浓缩。将得到的浓缩物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物1-(7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-(羟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮184j(160mg,淡黄色油状物)，收率:68％。
MS m/z(ESI)：457.2(M+1)。
第十步
1-(7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-(氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮的制备
将1-(7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-(羟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮184j(100mg,0.22mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，冰浴下加入DAST(177mg,1.10mmol)。反应液在冰水浴下搅拌2小时。反应结束后，用水和二氯甲烷萃取，有机相再用食盐水洗，干燥，浓缩。将得到的浓缩物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物1-(7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-(氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮184k(50mg,白色固体)，收率:50％。
MS m/z(ESI)：459.1(M+1)。
第十一步
(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-(氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮和(S)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-(氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮的制备
将1-(7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-(氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮184k(90mg,0.20mmol)经手性拆分柱层析得到产物(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-(氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮184(13.34mg,白色固体)，收率:7％；
MS m/z(ESI)：459.2(M+1)。
HPLC:98.08％(214nm),98.59％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48-7.38(m,2H),7.13-7.05(m,2H),6.13-5.75(m,1H),5.51(d,J＝46.7Hz,2H),5.11-4.97(m,1H),4.24-4.07(m,2H),3.67-3.51(m,1H),3.48-3.10(m,1H),2.66-2.28(m,2H),2.23-2.06(m,2H),1.36-1.11(m,4H).
(S)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-(氟甲基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮185(11.46mg，白色固体)，收率:6％。
MS m/z(ESI)：459.1(M+1)。
HPLC:100％(214nm),99.57％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48-7.39(m,2H),7.13-7.05(m,2H),6.17-5.71(m,1H),5.51(d,J＝46.7Hz,2H),5.12-4.95(m,1H),4.23-4.07(m,2H),3.67-3.51(m,1H),3.47-3.24(m,1H),2.57-2.30(m,2H),2.25-2.03(m,2H),1.34-1.17(m,4H).
实施例161
1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-((R)-1-氟乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(186)
1-((S)-7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-((R)-1-氟乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(187)
Figure PCTCN2022087947-appb-000206
第一步
(S)-2-(苄氧基)丙酸甲酯的制备
将氢化钠(5.07g，0.21mol)缓慢添加到(S)-2-羟基丙酸甲酯186a(20g，0.19mol)的四氢呋喃(200mL)溶液中。冰浴下搅拌40分钟，缓慢加入苄溴(36g，0.21mol)，室温下搅拌16小时后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×40mL)。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝5％)纯化得(S)-2-(苄氧基)丙酸甲酯186b(22g，淡黄色油状物)，产率：56％。
MS m/z(ESI)：217.1(M+Na)。
第二步
(S)-2-(苄氧基)丙酰胺的制备
将氨水(36.1g，1.03mol)加入到(2S)-2-(苄氧基)丙酸甲酯186b(20g，0.103mol)的DMF(30mL)溶液中，20℃搅拌16小时。过滤，乙酸乙酯(2×20mL)洗涤，固体旋干，得(S)-2-(苄氧基)丙酰胺186c(11g，白色固体)，产率：57％。
MS m/z(ESI)：202.2(M+Na)。
第三步
(S)-3-(1-(苄氧基)乙基)-1,2,4-噻二唑-5-羧酸乙酯的制备
将(S)-2-(苄氧基)丙酰胺186c(15g，0.084mol)和氯羰基亚磺酰氯(22g，0.17mol)溶于干燥甲苯(100mL)中，120℃搅拌3小时。降至室温，把甲苯减压浓缩。之后加入二甲苯(100mL)，氰甲酸乙酯(25g，0.25mol)。油浴130℃搅拌16小时。降至室温，二甲苯经减压浓缩，加入水(40mL)，乙酸乙酯(2×50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝35％)得(S)-3-(1-(苄氧基)乙基)-1,2,4-噻二唑-5-羧酸乙酯186d(10g，浅黄色油状)，收率：39％。
MS m/z(ESI)：293.1(M+1)。
第四步
(R)-3-(1-(苄氧基)乙基)-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺的制备
将(S)-3-(1-(苄氧基)乙基)-1,2,4-噻二唑-5-羧酸乙酯186d(4.2g，0.014mol)，1 5 7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(6g，0.04mol)和(3-甲基吡嗪-2-)甲酰胺(2.7g，0.022mol)溶于DMF(50mL)，20℃搅拌16小时。加20mL水，乙酸乙酯萃取(2×50mL)，饱和盐水洗涤(2×20mL)，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经柱层析得(乙酸乙酯：石油醚＝70％)纯化，得(R)-3-(1-(苄氧基)乙基)-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺186e(1.2g，黄色油状物)，收率：22％。
MS m/z(ESI)：370.2(M+1)。
第五步
(R)-3-(1-(苄氧基)乙基)-5-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑的制备
将(R)-3-(1-(苄氧基)乙基)-N-((3-甲基吡嗪-2-基)甲基)-1,2,4-噻二唑-5-甲酰胺186e(500mg，1.35mmol)，三甲胺(410mg，4.06mmol)和三氯氧磷(1245mg，8.12mmol)混合，90℃搅拌48小时。水浴50℃减压浓缩三氯氧磷，加40mL水，乙酸乙酯萃取(2×50mL)，合并有机层，饱和盐水(2×20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝70％)得(R)-3-(1-(苄氧基)乙基)-5-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑186f(500mg，黄色固体)，收率：87％。
MS m/z(ESI)：352.1(M+1)。
第六步
3-((S)-1-(苄氧基)乙基)-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑的制备
冰浴条件，将氰基硼氢化钠(241mg，3.84mmol)缓慢添加到(R)-3-(1-(苄氧基)乙基)-5-(8-甲基咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑186f(450mg，1.28mmol)的二氯甲烷(30mL)和乙酸(20mL)溶液中，25℃搅拌30分钟。加15mL水，二氯甲烷(2×20mL)萃取，合并有机层，饱和盐水(2×5mL)洗涤，经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝85％)得3-((S)-1-(苄氧基)乙基)-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑186g(450mg，黄色固体)，收率：84％。
MS m/z(ESI)：356.1(M+1)。
第七步
(3-(3-((S)-1-(苄氧基)乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
将4-氟苯甲酰氯(123mg，0.77mmol)和三甲胺(214mg，2.1mmol)添加到3-((S)-1-(苄氧基)乙基)-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑186g(250mg，0.7mol)的二氯甲烷溶液中，25℃搅拌1小时。反应液浓缩，经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝60％)得(3-(3-((S)-1-(苄氧基)乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮186h(220mg，黄色固体)，收率：56％。
MS m/z(ESI)：478.0(M+1)。
第八步
(3-(3-((S)-1-(苄氧基)乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-溴-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
将N-溴代琥珀酰亚胺(90mg，0.50mmol)逐量加入到(3-(3-((S)-1-(苄氧基)乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮186h(200mg，0.42mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液中，25℃搅拌1小时。盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩。经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝60％)纯化得到(3-(3-((S)-1-(苄氧基)乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-溴-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮186i(220mg，白色固体)，收率：95％。
MS m/z(ESI)：556.0(M+1)。
第九步
1-(3-(3-((S)-1-(苄氧基)乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮的制备
将(3-(3-((S)-1-(苄氧基)乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-溴-8-甲基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮186i(200mg，0.36mmol)，吡咯烷-2-酮(51mg，0.36mmol)，碳酸铯(234mg，0.72mmol)，氟化铯(110mg，0.72mmol)，N1、N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(51mg，0.36mmol)和碘化铜(68mg，0.36mmol)混合溶于干燥无水的二氧六环(15mL)，氮气保护，110℃搅拌16小时。冷却至室温，加水(15mL)，二氯甲烷(2×20mL)萃取，饱和盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝30％)得1-(3-(3-((S)-1-(苄氧基)乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮186j(200mg，白色固体)，产率：84％。
MS m/z(ESI)：561.1(M+1)。
第十步
1-(7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-((S)-1-羟乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮的制备
将1-(3-(3-((S)-1-(苄氧基)乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮186j(120mg，0.21mmol)溶于三氟乙酸(10mL)中，85℃搅拌16小时。减压浓缩，碳酸氢钠溶液中和至碱性，二氯甲烷(2×15mL)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，粗品186k直接用于下一步。
MS m/z(ESI)：471.1(M+1)。
第十一步
1-(7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-((R)-1-氟乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮的制备
将1-(7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-((S)-1-羟乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮186k(40mg，0.085mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，冰水浴下加入二乙氨基三氟化硫(69mg，0.43mmol)。20℃搅拌1小时。加水(2mL)淬灭，二氯甲烷(2×10mL)萃取，合并有机层，饱和盐水(2×5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经柱层析(甲醇：二氯甲烷＝15％)得1-(7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-((R)-1-氟乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮186m(45mg，白色固体)，产率：72％。
MS m/z(ESI)：473.1(M+1)。
第十二步
1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-((R)-1-氟乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮
和
1-((S)-7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-((R)-1-氟乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮的制备
1-(7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-((R)-1-氟乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮186m(70mg，0.15mmol)经SFC分离(流动相二氧化碳/甲醇[0.2％氨甲醇7M溶液]＝50/50)，得1-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-((R)-1-氟乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮186(19mg，白色固体)，收率：25％和1-((S)-7-(4-氟苯甲酰基)-3-(3-((R)-1-氟乙基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮187(18mg，白色固体)，收率：23％。
186:MS m/z(ESI)：473.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.58–7.47(m,2H),7.22–7.11(m,2H),6.06–5.96(m,1H),5.92–5.77(m,1H),5.19–5.04(m,2H),4.29–4.17(m,2H),3.66–3.48(m,2H),2.50–2.31(,2H),2.28–2.15(m,2H),1.83(dd,J＝24.0,6.5Hz,3H),1.41–1.27(m,3H).
187: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.54–7.47(m,2H),7.20–7.12(m,2H),6.06–5.97(m,1H),5.88–5.79(m,1H),5.19–5.08(m,2H),4.26–4.16(m,2H),3.67–3.58(m,2H),2.59–2.46(m,2H),2.25–2.16(m,2H),1.83(dd,J＝24.0,6.5Hz,3H),1.36–1.30(m,3H).
实施例162
(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮-3,3,4,4,5,5-d 6(188)
Figure PCTCN2022087947-appb-000207
第一步
(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮-3,3,4,4,5,5-d 6
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮188a(15mg，0.034mmol),吡咯烷-2-酮--3,3,4,4,5,5-d 6(188b，4.7mg，0.052mmol)、碳酸铯(22.42mg，0.069mmol)、氟化铯(10.45mg，0.069mmmol)、N，N'-二甲基-1,2-乙二胺(9.08mg，0.103mmol)和碘化亚铜(6.55mg，0.034mmol)溶于DMF(5mL)中，将反应混合物用氮气置换三次，并在氮气保护下，120℃加热搅拌下反应12小时。反应完成后，反应液过滤，往滤液加水(10mL，用二氯甲烷萃取(3×30mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(30mL×3)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的浓缩液经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/50)得到粗品,将粗品用石油醚/乙酸乙酯(3:1)混合溶液不断打浆，过滤干燥得到产物(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮-3,3,4,4,5,5-d 6 188(6.6mg,白色固体)，收率:42.44％。
MS m/z(ESI)：447.1(M+1)。
HPLC:99.69％(214nm),99.60％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.50(s,2H),7.16(t,J＝8.8Hz,2H),5.98(s,1H),5.30-4.40(m,2H),4.29–4.13(m,1H),3.60-3.21(m,1H),2.68(s,3H),1.35(s,3H).
实施例163
(R)-3-(7-乙酰基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)恶唑烷-2-酮(189)
(R)-1-(7-乙酰基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(190)的制备
Figure PCTCN2022087947-appb-000208
第一步
(R)-1-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙烷-1-酮的制备
将(R)-3-甲基-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑189a(500mg,2.12mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(645mg,6.37mmol)，冰浴下滴加乙酰氯(200mg,2.55mmol)。滴加完毕后反应液在室温搅拌2小时。反应结束后，反应液用食盐水洗，干燥，浓缩。将得到的浓缩物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到产物(R)-1-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙烷-1-酮189b(550mg,淡黄色固体)，收率:89％。
MS m/z(ESI)：278.1(M+1)。
第二步
(R)-1-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙烷-1-酮的制备
将(R)-1-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙烷-1-酮189b(550mg,1.98mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入溴代丁二酰亚胺(529mg,2.97mmol)。反应液在室温搅拌0.5小时。反应结束后，将反应液浓缩，再用水和乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗，干燥，浓缩。将得到的浓缩物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到产物(R)-1-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙烷-1-酮189c(600mg,黄色固体)，收率:76％。
MS m/z(ESI)：356.0(M+1)。
第三步
(R)-3-(7-乙酰基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)恶唑烷-2-酮的制备
将(R)-1-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙烷-1-酮189c(250mg,0.70mmol),1,3-恶唑烷酮(122mg,1.40mmol)、碳酸铯(213mg,1.40mmol)、氟化铯(213mg,1.40mmol)、trans-N，N'-二甲基环己烷-1,2-二胺(62mg,0.70mol)和碘化铜(134mg,0.70mol)溶于1,4-二氧六环(10mL)中，将反应混合物放入密封管中，用氮气置换三次，并在氮气保护下，110℃加热搅拌下反应16小时。反应完成后，反应液浓缩。将得到的浓缩物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到粗产物，并通过prep-HPLC纯化得到(R)-3-(7-乙酰基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)恶唑烷-2-酮189(68mg,白色固体)，收率:26％。
MS m/z(ESI)：363.1(M+1)。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.89(q,J＝6.8Hz,1H),5.3-4.80(m,2H),4.66–4.47(m,3H),4.07(td,J＝13.5,4.4Hz,1H),3.98–3.83(m,1H),3.28–3.01(m,1H),2.69(s,3H),2.26(s,3H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H).
第四步
(R)-1-(7-乙酰基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮的制备
将(R)-1-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)乙烷-1-酮189c(250mg,0.70mmol),吡咯烷-2-酮(122mg,1.40mmol)、碳酸铯(213mg,1.40mmol)、氟化铯(213mg,1.40mmol)、N，N'-二甲基-1,2-乙二胺(62mg,0.70mol)和碘化铜(1334mg,0.70mol)溶于二氧六环(3mL)中，将反应混合物放入密封管中，用氮气置换三次，并在氮气保护下，110℃加热搅拌下反应16小时。反应完成后，反应液浓缩。将得到的浓缩物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到产物粗产物，并通过prep-HPLC得到产物(R)-1-(7-乙酰基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮190(70mg,白色固体)，收率:27％。
MS m/z(ESI)：361.1(M+1)。
HPLC:100％(214nm),100％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.90(q,J＝6.4Hz,1H),5.13-5.04(m,1H),5.02-4.93(m,1H),4.40-4.25(m,1H),4.11–4.00(m,1H),3.72–3.63(m,1H),3.20-3.05(m,1H),2.69(s,3H),2.63–2.54(m,2H),2.35-2.15(m,5H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例164
(R)-3-(7-(环丙烷羰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)恶唑烷-2-酮(191)
(R)-1-(7-(环丙烷羰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(192)
Figure PCTCN2022087947-appb-000209
第一步
(R)-环丙基(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
将(R)-3-甲基-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑191a(300mg,1.27mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(387mg,1.82mmol)，冰浴下滴加环丙基酰氯(160mg,1.53mmol)。滴加完毕后反应液在室温搅拌2小时。反应结束后，反应液用食盐水洗，干燥，浓缩。将得到的浓缩物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到产物(R)-环丙基(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮191b(380mg,淡黄色油状物)，收率:98％。
MS m/z(ESI)：304.2(M+1)。
第二步
(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(环丙基)甲酮的制备
将(R)-环丙基(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮191b(380mg,1.25mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入NBS(335mg,1.88mmol)。反应液在室温搅拌2小时。反应结束后，将反应液浓缩，再用水和乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗，干燥，浓缩。将得到的浓缩物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到产物(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(环丙基)甲酮191c(440mg,黄色固体)，收率:92％。
MS m/z(ESI)：384.1(M+1)。
第三步
(R)-3-(7-(环丙烷羰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)恶唑烷-2-酮的制备
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(环丙基)甲酮191c(200mg,0.52mmol),1,3-恶唑烷酮(69mg,0.78mmol)、碳酸铯(256mg,0.78mmol)、氟化铯(80mg,0.52mmol)、N，N'-二甲基-1,2-乙二胺(75mg,0.52mol)和碘化铜(100mg,0.52mol)溶于二氧六环(3mL)中，将反应混合物放入密封管中，用氮气置换三次，并在氮气保护下，110℃℃加热搅拌下反应16小时。反应完成后，反应液浓缩。将得到的浓缩物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到产物(R)-3-(7-(环丙烷羰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)恶唑烷-2-酮191(30mg,白色固体)，收率:15％。
MS m/z(ESI)：389.1(M+1)。
HPLC:99.02％(214nm),99.21％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.29-6.19(m,1H),5.10-5.07(m,1H),4.97-4.95(m,1H),4.68-4.48(m,3H),4.12-4.04(m,1H),4.00-3.86(m,1H),3.21-3.10(m,1H),2.69(s,3H),1.93(s,1H),1.49(d,J＝6.6Hz,3H),1.05(dd,J＝10.9,5.7Hz,2H),0.88(d,J＝7.5Hz,2H).
第四步
(R)-1-(7-(环丙烷羰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮的制备
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(环丙基)甲酮191c(200mg,0.52mmol),吡咯烷-2-酮(67mg,0.78mmol)、碳酸铯(256mg,0.78mmol)、氟化铯(80mg,0.52mmol)、N，N'-二甲基-1,2-乙二胺(75mg,0.52mol)和碘化铜(100mg,0.52mol)溶于二氧六环(3mL)中，将反应混合物放入密封管中，用氮气置换三次，并在氮气保护下，110℃加热搅拌下反应16小时。反应完成后，反应液浓缩。将得到的浓缩物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到产物(R)-1-(7-(环丙烷羰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮192(21mg,白色固体)，收率:10％。
MS m/z(ESI)：387.3(M+1)。
HPLC:99.61％(214nm),96.76％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.30-6.19(m,1H),5.14-5.05(m,1H),5.03-4.91(m,1H),4.45-4.29(m,1H),4.11-3.98(m,1H),3.76-3.63(m,1H),3.23-3.02(m,1H),2.69(s,3H),2.63-2.55(m,2H),2.35-2.17(m,2H),1.99-1.90(m,1H),1.40(d,J＝6.8Hz,3H),1.09-1.00(m,2H),0.87-0.82(m,2H).
实施例165
(R)-3-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)恶唑烷-2-酮(193)
Figure PCTCN2022087947-appb-000210
第一步
(R)-3-甲基-5-(8-甲基-7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑的制备
将甲基磺酰氯(175mg，1.53mmol)逐滴添加到(R)-3-甲基-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑193a(300mg，1.27mmol)和三乙胺(386mg，3.82mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，25℃搅拌3小时。氯化铵溶液淬灭，二氯甲烷(2×10mL)萃取，盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝70％)纯化，得产物(R)-3-甲基-5-(8-甲基-7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑193b(400mg,白色固体)，产率：90％。
MS m/z(ESI)：314.1(M+1).
第二步
(R)-5-(1-溴-8-甲基-7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑的制备
将(R)-3-甲基-5-(8-甲基-7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑193b(400mg,1.28mmol)溶于干燥乙醇(20mL)，缓慢添加N-溴代琥珀酰亚胺(273mg,1.53mmol)，室温反应16小时，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩。所得残留物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝45％)纯化得(R)-5-(1-溴-8-甲基-7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑193c(450mg，黄色油状液体)，产率：80％。
MS m/z(ESI)：392.0(M+1).
第三步
(R)-3-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)恶唑烷-2-酮的制备
将(R)-5-(1-溴-8-甲基-7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑193c(220mg，0.56mmol)，3-恶唑烷-2-酮(73mg，0.84mmol)，碳酸铯(365mg，1.12mmol)，氟化铯(170mg，1.12mmol)，(1S，2S)-N1,N-2-二甲基环己烷-1,2-二胺(160mg，1.12mmol)和碘化亚铜(213mg，1.12mmol)混合溶于二氧六环(8mL),氮气保护,110℃加热搅拌16小时。反应冷却至室温，加水20mL，乙酸乙酯(2×30mL)萃取，饱和盐水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残留物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝50％)纯化得(R)-3-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)恶唑烷-2-酮193(81.7mg，白色固体)，产率：35％。
MS m/z(ESI)：399.1(M+1).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.69(q,J＝6.8Hz,1H),5.05–4.92(m,1H),4.64–4.49(m,2H),4.48–4.30(m,2H),4.19–4.09(m,1H),3.91–3.83(m,1H),3.62–3.55(m,1H),2.98(s,3H),2.69(s,3H),1.51(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例166
(R)-1-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(194)
Figure PCTCN2022087947-appb-000211
第一步
(R)-1-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮的制备
将(R)-5-(1-溴-8-甲基-7-(甲基磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-3-甲基-1,2,4-噻二唑(220mg，0.56mmol)，3-吡咯烷-2-酮194a(73mg，0.84mmol)，碳酸铯(365mg，1.12mmol)，氟化铯(170mg，1.12mmol)，(1S，2S)-N1,N-2-二甲基环己烷-1,2-二胺(160mg，1.12mmol)和碘化亚铜(213mg，1.12mmol)混合溶于二氧六环(8mL),氮气保护,110℃加热搅拌16小时。反应冷却至室温，加水20mL，乙酸乙酯(2×30mL)萃取，饱和盐水(2×10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。所得残留物经柱层析(乙酸乙酯：石油醚＝50％)纯化得(R)-1-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(甲磺酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮的制备194(27.4mg，白色固体)，产率：11.7％。
MS m/z(ESI)：397.1(M+1).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ5.68(q,J＝6.4Hz,1H),4.99(d,J＝14.4Hz,1H),4.42–4.31(m,1H),4.29–4.21(m,1H),4.19–4.10(m,1H),3.73–3.56(m,2H),3.00(s,3H),2.69(s,3H),2.57(t,J＝8.0Hz,2H),2.34–2.15(m,2H),1.43(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例167
(R)-1-(7-异烟碱酰-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐(195)
Figure PCTCN2022087947-appb-000212
第一步
(R)-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(吡啶-4-基)甲酮的制备
将(R)-3-甲基-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑195a(300mg,1.27mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入异烟酸酰氯(217mg,1.53mmol)和三乙胺(194mg,1.91mmol)。该反应在室温下搅拌2小时。反应结束后，加入水，混合物利用二氯甲烷萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂得到粗产品(R)-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(吡啶-4-基)甲酮195b(400mg,淡黄色固体)，产率：92％。粗产品不经纯化直接用于下一步。
MS m/z(ESI)341.1(M+1).
第二步
(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(吡啶-4-基)甲酮的制备
将(R)-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(吡啶-4-基)甲酮195b(400mg,1.18mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入N-溴代丁二酰亚胺(314mg,1.76mmol)。该反应在室温下搅拌2小时。反应结束后，旋干溶剂得到粗产品，产品通过柱层析分离纯化得到(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(吡啶-4-基)甲酮195c(400mg,淡黄色固体)，产率：81％。
MS m/z(ESI)417.0(M+1).
第三步
(R)-1-(7-异烟酰-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮的制备
在微波管中，将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(吡啶-4-基)甲酮195c(200mg,0.48mmol)溶于二氧六环(5mL)，加入吡咯烷酮(61mg,0.72mmol)，碳酸铯(466mg,1.43mmol)，氟化铯(72mg,0.48mmol)，碘化亚铜(91mg,0.48mmol)和N,N'-二甲基乙二胺(42mg,0.48mmol)。氮气保护下，该反应在110℃下搅拌16小时。反应结束后，加入水，混合物利用二氯甲烷萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂得到粗产品，粗产品通过柱层析分离纯化得到(R)-1-(7-异烟酰-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮195d(90mg,淡黄色固体)，产率：45％。
MS m/z(ESI)424.1(M+1).
第四步
(R)-1-(7-异烟碱酰-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐的制备
将(R)-1-(7-异烟酰-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮195d(90mg,0.21mmol)溶于甲醇(2mL)，加入盐酸的二氧六环溶液(2mL)。该反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，旋干溶剂，加入水/乙腈将产品再溶解，通过冻干得到(R)-1-(7-异烟碱酰-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮盐酸盐195(90.86mg,黄色固体)，产率：94％。
MS m/z(ESI)424.1(M+1).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.91(s,2H),7.90(s,2H),6.08(d,J＝6.8Hz,1H),4.84(d,J＝12.8Hz,1H),4.31(dd,J＝17.2,8.4Hz,1H),4.12–4.04(m,2H),3.20(q,J＝6.8Hz,1H),2.66(s,1H),2.61(s,3H),2.38–2.29(m,1H),2.19–2.14(m,1H),2.10–2.03(m,1H),2.03–1.91(m,1H),1.34(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例168
(R)-3-(7-异烟酰-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)恶唑烷-2-酮盐酸盐(196)
Figure PCTCN2022087947-appb-000213
第一步
(R)-3-(7-异烟酰-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)恶唑烷-2-酮的制备
在微波管中，将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(吡啶-4-基)甲酮196a(200mg,0.48mmol)溶于二氧六环(5mL)，加入恶唑烷酮(62mg,0.72mmol)，碳酸铯(466mg,1.43mmol)，氟化铯(72mg,0.48mmol)，碘化亚铜(91mg,0.48mmol)和反-(1R,2R)-N,N'-二甲基1,2-环己烷二胺(42mg,0.48mmol)。氮气保护下，该反应在110℃下搅拌16小时。反应结束后，加入水，混合物利用二氯甲烷萃取，收集有机相，无水硫酸钠干燥。旋干溶剂得到粗产品，粗产品通过柱层析分离纯化得到(R)-3-(7-异烟酰-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)恶唑烷-2-酮196b(90mg,淡黄色固体)，产率：44％。
MS m/z(ESI)426.1(M+1).
第二步
(R)-3-(7-异烟酰-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)恶唑烷-2-酮盐酸盐的制备
将(R)-3-(7-异烟酰-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)恶唑烷-2-酮196b(90mg,0.21mmol)溶于甲醇(2mL)，加入盐酸的二氧六环溶液(2mL)。该反应在室温下搅拌1小时。反应结束后，旋干溶剂，加入水/乙腈将产品再溶解，通过冻干得到(R)-3-(7-异烟酰-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)恶唑烷-2-酮盐酸盐196(86.50mg,黄色固体)，产率：89％。
MS m/z(ESI)426.1(M+1).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.11(br,2H),7.99(s,2H),6.09(q,J＝6.4Hz,1H),4.87–4.78(m,1H),4.56(t,J＝8.8Hz,1H),4.30–4.24(m,1H),3.94–3.83(m,1H),3.78–3.61(m,1H),2.62(s,3H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例169
(R)-(1-(二氟甲基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(197)
Figure PCTCN2022087947-appb-000214
第一步
(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯的制备
将(R)–(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮197a(1.0g,2.3mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入三乙胺(0.69g，6.88mmol)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(166.39mg，0.23mmol)反应液在90℃反应16小时在一氧化碳气体保护下。反应结束后，在减压下蒸发溶剂并用碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释残余物。用乙酸乙酯(2×50mL)提取混合物。将有机层合并，用无水Na 2SO 4干燥，在真空下浓缩。残渣经硅胶柱层析(0-40％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯197b(565mg，白色固体)收率：59.4％
MS m/z(ESI)：416[M+1]
第二步
(R)-(4-氟苯基)(1-(羟甲基)-8-甲基-3-)3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
将(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯197b(565mg,1.36mmol)溶于四氢呋喃(4mL)，在冰浴下控温加入硼氢化锂的四氢呋喃溶液(2mol/L 0.408mL 8.16mmol)，自然升温至25℃反应48小时，反应结束后，在减压下蒸发溶剂并用碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释残余物。用二氯甲烷(3×20mL)提取混合物。将有机层合并，用无水Na 2SO 4干燥，在真空下浓缩。残渣经硅胶柱层析(0-30％乙酸乙酯/石油醚)(R)–(4-氟苯基)(1-(羟甲基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮197c(140mg，白色固体)收率：26.45％
MS m/z(ESI)：388[M+1]
第三步
(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-醛的制备
将(R)–(4-氟苯基)(1-(羟甲基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮197c(140mg,0.36mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入二氧化锰(314.5mg 3.6mmol)，油浴升温至60℃反应16小时，反应结束后，在减压下蒸发溶剂并用碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释残余物。用二氯甲烷(3×20mL)提取混合物。将有机层合并，用无水Na 2SO 4干燥，在真空下浓缩得到(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-醛197d(90mg，白色固体)收率：64.94％
MS m/z(ESI)：386[M+1]
第四步
(R)–(1-(二氟甲基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
将(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-醛197d(90mg,0.23mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，冰浴降温至0℃加入二乙胺基三氟化硫(45.2mg 0.28mmol)，冰浴降温至0℃反应2小时，反应结束后，在减压下蒸发溶剂并用碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释残余物。用二氯甲烷(3×20mL)提取混合物。将有机层合并，用无水Na 2SO 4干燥，在真空下浓缩，残渣经硅胶柱层析(0-50％乙酸乙酯/石油醚)得到(R)–(1-(二氟甲基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮197(48.5mg，白色固体)收率：51.81％
MS m/z(ESI)：408[M+1]
HPLC:214nm：100％254nm:99.2％
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.53-7.45(m,2H),7.17(t,J＝8.5Hz,2H),6.70(t,J＝54.3Hz,1H),6.18(s,1H),5.42(s,1H),5.06(d,J＝12.8Hz,1H),4.25(s,1H),3.64(s,1H),2.70(s,3H),1.68(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例170
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(198)
Figure PCTCN2022087947-appb-000215
第一步
(R)-(4-氟苯基)(1-碘-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
将(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮198a(300mg,0.84mmol)溶于乙酸(5mL)，加入NIS(283mg,1.26mmol)。该反应在室温下搅拌2小时。反应结束后，反应液通过饱和碳酸钠溶液将pH调至7，然后利用二氯甲烷(3×10mL)进行萃取，收集有机相，旋干溶剂得到(R)-(4-氟苯基)(1-碘-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮198b(380mg，淡黄色固体)，产率：94％。
MS m/z(ESI)484.0(M+1).
第二步
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
将(R)-(4-氟苯基)(1-碘-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮198b(100mg，0.21mmol)溶于DMF(3mL),加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(60mg,0.31mmol),碘化亚铜(20mg,0.10mmol)和碳酸铯(135mg,0.41mmol)。该反应在微波条件下在120℃下搅拌2小时。反应结束后，冷却后过滤反应液，乙酸乙酯洗涤滤饼，收集滤液，旋干得到粗产品。粗产品经过Prep-HPLC制备得到(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(三氟甲基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮198(20.59mg,白色固体)，产率：23％。
MS m/z(ESI)426.1(M+1).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.60(dd,J＝8.4,5.6Hz,2H),7.33(t,J＝8.8Hz,2H),5.95(s,1H),4.86(d,J＝11.6Hz,1H),4.36(s,1H),3.83(d,J＝43.0Hz,2H),2.67(s,3H),1.57(d,J＝6.8Hz,3H).
19F NMR(376MHz,DMSO)δ-59.48,-110.48.
实施例171
(R)-(1-环丙基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(199)
Figure PCTCN2022087947-appb-000216
第一步
(R)-(1-环丙基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮
在(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮199a(350mg，0.802mmol)和环丙基硼酸(103.36mg，1.203mmol)、在二氧六环/水(6mL/0.5mL)中的混合溶剂中添加碳酸钾(333mg，2.41mmol)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(58.7mg，0.08mmol)。将反应混合物用氮气置换三次，并在氮气保护下，90℃加热搅拌下反应16小时。反应完成后，往反应液加水(50mL)，用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL×3)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的浓缩液经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40/60)得到产物(R)-(1-环丙基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮199(110mg,白色固体)，收率:34％。
MS m/z(ESI)：398.1(M+1).
HPLC:98.32％(214nm),98.39％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.55-7.43(m,2H),7.17(t,J＝8.8Hz,2H),6.34–5.78(m,1H),5.25-4.50(m,2H),4.33–3.83(m,2H),3.75-3.30(m,1H),2.66(s,3H),1.65(d,J＝6.4Hz,3H),0.97(m,4H).
实施例172
(R)-2,2,2-三氟-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺(200)
Figure PCTCN2022087947-appb-000217
第一步
(R)-(1-((二苯基亚甲基)氨基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮200a(1.5g，3.4mmol)和二苯基甲烷亚胺(0.74g，4mmol)溶于甲苯(20mL)溶液中，然后加入碳酸铯(3.32g，10.2mmol)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.43g,0.6mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0.31g,0.3mmol)。将反应混合物用氮气置换三次，并在氮气保护下，120℃加热搅拌下反应16小时。反应完成后，冷却至室温。该反应液直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI)：537.11(M+1)
第二步
(R)-(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
向上一步的混合反应液加入二氯甲烷(10mL)，然后往溶液中加入浓盐酸溶液(5mL),并在25℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应液浓缩，浓缩液通过反相柱进一步纯化(水/乙腈:40％/60)得到(R)-(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮200c(140mg,两步收率：11％)。
MS m/z(ESI)：373.1(M+1)
第三步
(R)-2,2,2-三氟-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰胺的制备
在(R)-(1-氨基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮200c(140mg，0.38mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液中缓慢加入三乙胺(190mg，1.88mmol)和三氟乙酸酐(395mg，1.88mmol)。25℃搅拌下反应16小时。反应完成后，浓缩。将得到的浓缩液经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝35/65)得到产物(R)-2,2,2-三氟-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰200d(100mg,白色固体)，收率:56％。
MS m/z(ESI)：358(M+1)
第四步
(R)-2,2,2-三氟-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺的制备
将(R)-2,2,2-三氟-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)乙酰200d(100mg，0.21mmol)溶于二甲基亚砜(10mL),加入碳酸铯(173mg，0.32mmol)和碳酸钾(44mg，0.32mmol)。将碘甲烷(36mg，0.26mmol)溶于二甲基亚砜(1mL),滴加到反应液中，25℃搅拌反应16小时。反应完成后，往反应液加入水(10mL)，二氯甲烷萃取(4×50mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL×3)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的浓缩液经制备色谱纯化得到产物(R)-2,2,2-三氟-N-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)-N-甲基乙酰胺200(15mg,白色固体)，收率:15％。
MS m/z(ESI)：483.1(M+1)
HPLC:99.81％(214nm),99.83％(254nm).
1HNMR(400MHz,CDCl 3)δ7.57–7.39(m,2H),7.17(t,J＝8.4Hz,2H),5.89–5.48(m,1H),5.17–5.03(m,1H),4.32-4.21(m,1H),3.55(s,3H),3.32(s,2H),2.71(s,3H),1.54(d,J＝6.8Hz,2H).
实施例173
2-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)戊烷-3-酮(201)
Figure PCTCN2022087947-appb-000218
第一步
2-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)戊烷-3-酮的制备
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮201a(450mg,1.03mmol),3-戊酮(267mg,3.09mmol)、叔丁醇钠(298mg,3.09mmol)、Brettphos(111mg,0.21mmol)和Pd 2(dba) 3(95mg,0.10mmol)溶于二氧六环(15mL)中，将反应混合物放入密封管中，用氮气置换三次，并在氮气保护下，110℃加热搅拌下反应16小时。反应完成后，反应液浓缩。将得到的浓缩物经反相高效液相制备得到产物2-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)戊烷-3-酮201(30mg,白色固体)，收率:7％.
MS m/z(ESI)：442.2(M+1).
HPLC:98.51％(214nm),97.16％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.46(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),7.17(t,J＝8.0Hz,2H),5.97(s,1H),4.98(s,1H),4.23(s,1H),4.02(s,1H),3.69(s,2H),2.65(d,J＝18.8Hz,3H),2.49(d,J＝17.2Hz,2H),1.56(t,J＝22.0Hz,6H),0.99(s,3H).
实施例174
(R)-1-(1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)环丙基)乙烷-1-酮的制备(202)
Figure PCTCN2022087947-appb-000219
第一步
(R)-1-(1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)环丙基)乙烷-1-酮
将(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)丙烷-2-酮214(500mg，1.21mmol)，1,2-二溴乙烷(681.5mg，3.63mmol)和苄基三乙基氯化铵(275.4mg，1.21mmol)混合，溶于四氢呋喃(1mL)和(10mL)50％氢氧化钠水溶液，60℃搅拌16小时。加水(20mL)，二氯甲烷萃取(3×20mL)，合并有机相，饱和食盐水洗涤(50mL×3)。合并有机相,无水硫酸钠干燥，过滤,浓缩。经反相制备得产物(R)-1-(1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)环丙基)乙烷-1-酮202(8mg,白色固体)，收率:2％。
MS m/z(ESI)：440.1(M+1).
HPLC:100％(214nm),99.2％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.53–7.45(m,2H),7.21(dd,J＝15.2,7.2Hz,2H),5.15–5.05(m,1H),4.36–4.06(m,2H),3.83–3.44(m,2H),2.72(s,3H),2.13(s,3H),1.81–1.72(m,2H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H),1.46–1.34(m,2H).
实施例175
rac-(R,E)-(1-(2-乙氧基乙烯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(203)
Figure PCTCN2022087947-appb-000220
第一步
rac-(R，E)-(1-(2-乙氧基乙烯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮203a(500mg，1.15mmol)，(E)-2-(2-乙氧基乙烯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊烷(272.4mg，1.37mmol)，碳酸钠(364mg，3.44mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(84mg，0.115mmol)混合溶于二氧六环和水混合溶剂(12mL：3mL)，氮气保护，90℃搅拌16小时。冷却至室温，加水(15mL)，二氯甲烷(2×20mL)萃取，饱和盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经柱层析(乙酸乙 酯：石油醚＝50％)得rac-(R，E)-(1-(2-乙氧基乙烯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮203(320mg，黄色固体)，产率：69％。
MS m/z(ESI)：428.2(M+1)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.50–7.44(m,2H),7.23–7.11(m,2H),6.17–5.80(m,1H),5.78–5.43(m,1H),5.31–4.68(m,2H),4.37–3.98(m,2H),3.98–3.82(m,2H),3.80–3.27(m,1H),2.68(s,3H),1.57(d,J＝6.4Hz,3H),1.42–1.27(m,3H).
实施例176
rac-(R)-(4-氟苯基)(1-(2-甲氧基乙基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(204)
Figure PCTCN2022087947-appb-000221
第一步
rac-(R)-(4-氟苯基)(1-(2-甲氧基乙基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
将rac-(R)-(4-氟苯基)(1-(2-羟乙基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮209(100mg，0.25mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，冰浴下加钠氢(12mg,0.498mmol)，搅拌半小时，缓慢加入碘甲烷(42.5mg,0.299mmol)，反应两个小时，加水(5mL)淬灭，二氯甲烷(2×10mL)萃取，饱和盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，经反相柱制备得rac-(R)-(4-氟苯基)(1-(2-甲氧基乙基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮204(55mg，白色固体)，纯度：100％，产率：53.2％。
MS m/z(ESI)：416.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48(dd,J＝8.4,5.2Hz,2H),7.16(t,J＝8.4Hz,2H),6.43–5.70(m,1H),5.58–4.72(m,2H),4.51–3.86(m,2H),3.85–3.44(m,3H),3.38–3.05(m,2H),3.02–2.74(m,2H),2.68(s,3H),1.60(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例177
(R)–(1-(2-氟乙基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(205)
Figure PCTCN2022087947-appb-000222
第一步
(R)–(1-(2-氟乙基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
将DAST(80mg，0.498mmol)缓慢添加到(R)–(4-氟苯基)(1-(2-羟乙基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮209(100mg，0.25mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，室温搅拌16小时，反应液浓缩，经反相柱制备得(R)–(1-(2-氟乙基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮205(30mg，白色固体)，纯度：99.5％，产率：29.7％。
MS m/z(ESI)：404.1(M+Na)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.50–7.44(m,2H),7.16(t,J＝8.4Hz,2H),6.14–5.72(m,1H),5.01(d,J＝12.8Hz,1H),4.77(d,J＝47.2Hz,2H),4.46–3.86(m,2H),3.80–3.31(m,1H),3.12–2.79(m,2H),2.68(s,3H),1.58(s,3H).
实施例178
(R)-1-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(206)
Figure PCTCN2022087947-appb-000223
第一步
(R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯的制备
将(R)-3-甲基-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑206a(300mg,1.28mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入三乙胺(387mg,3.83mmol)，冰浴下加入Boc 2O(418mg,1.91mmol)。反应液在室温搅拌2小时。反应结束后，反应液用食盐水洗，干燥，浓缩。将得到的浓缩物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到产物(R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯206b(350mg,淡黄色油状物)，收率:82％。
MS m/z(ESI)：336.1(M+1)。
第二步
(R)-1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯的制备
将(R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯206b(350mg,1.04mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入NBS(279mg,1.57mmol)。反应液在室温搅拌2小时。反应结束后，将反应液浓缩，再用水和乙酸乙酯萃取，有机相再用食盐水洗，干燥，浓缩。将得到的浓缩物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到产物(R)-1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯206c(400mg,黄色固体)，收率:92％。
MS m/z(ESI)：414.0(M+1)。
第三步
(R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(2-氧吡咯烷-1-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯的制备
将(R)-1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯206c(120mg,0.29mmol),1,3-恶唑烷酮(37mg,0.43mmol)、碳酸铯(142mg,0.43mmol)、氟化铯(44mg,0.29mmol)、N，N'-二甲基-1,2-乙二胺(26mg,0.29mol)和碘化铜(55mg,0.29mol)溶于二氧六环(3mL)中，将反应混合物放入密封管中，用氮气置换三次，并在氮气保护下，110℃加热搅拌下反应16小时。反应完成后，反应液浓缩。将得到的浓缩物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到产物(R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(2-氧吡咯烷-1-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯206d(100mg,白色固体)，收率:82％。
MS m/z(ESI)：419.3(M+1)。
第四步
(R)-1-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮的制备
将得到产物(R)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(2-氧吡咯烷-1-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-甲酸叔丁酯206d(100mg,0.24mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入TFA(1mL)。反应液在室温搅拌2小时。反应完成后，反应液浓缩。将得到的浓缩物经反相柱层析(乙腈/水(0.5％FA)＝4/1)得到产物(R)-1-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮206(48mg,淡黄色固体)，收率:63％。
MS m/z(ESI)：319.2(M+1)。
HPLC:99.62％(214nm),96.76％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.72(s,2H),5.00-4.86(m,2H),4.70-4.63(m,1H),4.27-4.21(m,1H),3.71-3.59(m,2H),3.47-3.40(m,1H),2.74-2.60(m,3H),2.58-2.46(m,2H),2.31-2.10(m,2H),1.45(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例179
(R)-1-(7-(4-氟苄基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(207)
Figure PCTCN2022087947-appb-000224
第一步
(R)-1-(7-(4-氟苄基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮的制备
将(R)-1-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮207a(100mg,0.31mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入1-(溴甲基)-4-氟苯(59mg,0.31mmol)和三乙胺(95mg,0.94 mmol)。该反应在室温下搅拌2小时。反应结束后，旋干溶剂得到粗产品。粗产品通过Prep-HPLC制备纯化得到(R)-1-(7-(4-氟苄基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮207(14.59mg,白色固体)，产率：11％。
MS m/z(ESI)427.1(M+1).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.48–7.38(m,2H),7.18(t,J＝8.8Hz,2H),4.43(dd,J＝14.8,11.2Hz,2H),4.26(d,J＝31.2Hz,1H),4.07–3.96(m,1H),3.84(d,J＝28.4Hz,1H),3.75(s,1H),3.64–3.53(m,1H),3.19(s,1H),2.90(s,1H),2.54–2.47(m,3H),2.42(t,J＝8.0Hz,2H),2.11(dd,J＝15.2,7.6Hz,2H),1.22(d,J＝6.4Hz,3H).
19F NMR(376MHz,DMSO)δ-73.62.
实施例180
(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)乙烷-1-酮(208)
Figure PCTCN2022087947-appb-000225
第一步
(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)乙烷-1-酮的制备
在(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮208a(250mg，0.57mmol)在甲苯(6mL)溶液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯)锡(207mg，0.57mmol)和双三苯基膦二氯化钯(80.44mg，0.11mmol)。将反应混合物用氮气置换三次，并在氮气保护下，100℃加热搅拌下反应16小时。反应完成后，冷却至室温，往反应液加入浓盐酸(5mL)，室温搅拌3小时。反应液用饱和氟化钾水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取(4×50mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL×3)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的浓缩液经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40/60)得到产物(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)乙烷-1-酮208(90mg,白色固体)，收率:39％。
MS m/z(ESI)：400.0(M+1).
HPLC:100％(214nm),100％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.58–7.37(m,2H),7.15(t,J＝8.8Hz,2H),5.59(s,1H),5.21–4.77(m,2H),4.37–4.21(m,1H),3.70-3.45(m,1H),2.72(s,3H),2.57(s,3H),1.67(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例181
rac-(R)-(4-氟苯基)(1-(2-羟乙基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(209)
Figure PCTCN2022087947-appb-000226
第一步
rac-(R)-2-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)乙醛的制备
将rac-(R，E)-(1-(2-乙氧基乙烯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮203(2g，0.0047mol)溶于二氯甲烷(30mL)，缓慢加入1N三氯化硼的二氯甲烷溶液(1.1g，0.0094mol)，室温下搅拌16小时后，加入饱和氯化铵溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(3×40mL)。无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，经柱层析(乙酸乙酯/石油醚＝50％)纯化得rac-(R)-2-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)乙醛209a(1g，黄色油状物)，产率：53.5％。
MS m/z(ESI)：400.0(M+1)。
第二步
rac-(R)-(4-氟苯基)(1-(2-羟乙基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
将硼氢化钠(76mg，2.00mmol)加入到rac-(R)-2-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)乙醛209a(200mg，0.206mol)的甲醇(5mL)溶液中，20℃搅拌16小时。过滤，乙酸乙酯(2×20mL)洗涤，固体旋干，粗品经液相制备得rac-(R)-(4-氟苯基)(1-(2-羟乙基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮209(100mg，白色固体)，产率：49.7％。
MS m/z(ESI)：402.1(M+1)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.51–7.43(m,2H),7.17(t,J＝8.4Hz,2H),6.28–5.55(m,1H),5.13–4.91(m,1H),4.22(dd,J＝26.4,14.0Hz,1H),4.13–3.79(m,3H),3.78–3.48(m,1H),3.05–2.69(m,2H),2.68(s,3H),1.58(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例182
(S)-2-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)环戊烷-1-酮(210)
(R)-2-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)环戊烷-1-酮(211)
Figure PCTCN2022087947-appb-000227
第一步
(S)-2-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)环戊烷-1-酮和(R)-2-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)环戊烷-1-酮的制备
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮210a(1g,2.29mmol),环戊酮(579mg,6.88mmol)、四氢吡咯(49mg,0.69mmol)、叔辛胺(89mg,0.69mmol)、三(邻甲基苯基)磷(140mg,0.46mmol)、Pd(OAc)2(52mg,0.23mmol)和碳酸铯(1.12g,3.44mmol)溶于二氧六环(20mL)中，将反应混合物放入密封管中，用氮气置换三次，并在氮气保护下，110℃加热搅拌下反应16小时。反应完成后，反应液浓缩。将得到的浓缩物经反相高效液相制备得到产物(S)-2-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)环戊烷-1-酮210(10mg,白色固体)，收率:1％；
MS m/z(ESI)：440.2(M+1)。
HPLC:82.32％(214nm),81.31％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.58(s,2H),7.32(t,J＝8.8Hz,2H),5.83(s,1H),4.81(d,J＝12.1Hz,1H),4.29(s,1H),3.82-3.61(m,3H),2.61(s,3H),2.42-1.76(m,6H),1.53(d,J＝6.6Hz,3H).
(R)-2-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)环戊烷-1-酮211(11mg，白色固体)，收率:1％。
MS m/z(ESI)：440.2(M+1)。
HPLC:90.56％(214nm),89.64％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.60(s,2H),7.32(t,J＝8.3Hz,2H),5.92-5.83(m,1H),4.81(d,J＝11.3Hz,1H),4.32(s,1H),3.85(s,1H),3.66(s,2H),2.61(s,3H),2.42-1.80(m,6H),1.54-1.48(m,3H).
实施例183
3-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)丁酮(212)
(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)丁酮(213)
Figure PCTCN2022087947-appb-000228
第一步
3-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)丁酮和(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)丁酮的制备
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮212a(500mg,1.15mmol),2-丁酮(248mg,3.44mmol)、叔丁醇钠(330mg,3.44mmol)、Brettphos(123mg,0.23mmol)和Pd2(dba)3(105mg,0.11mmol)溶于二氧六环(15mL)中，将反应混合物放入密封管中，用氮气置换三次，并在氮气保护下，110℃加热搅拌下反应16小时。反应完成后，反应液浓缩。将得到的浓缩物 经反相高效液相制备得到产物3-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)丁酮212(5.34mg,白色固体)，收率:1.09％；
MS m/z(ESI)：428.0(M+1)。
HPLC:97.60％(214nm),97.95％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.99(s,1H),7.47(dd,J＝8.5,5.3Hz,2H),7.16(t,J＝8.5Hz,2H),5.92(s,1H),4.99(s,1H),4.22(s,2H),4.06(s,1H),3.69(s,1H),2.68(s,3H),2.61(s,2H),1.53(s,6H).
(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)丁酮213(1.28mg，白色固体)，收率:0.26％。
MS m/z(ESI)：428.0(M+1)。
HPLC:97.01％(214nm),89.69％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48-7.39(m,2H),7.13-7.05(m,2H),6.17-5.71(m,1H),5.51(d,J＝46.7Hz,2H),5.12-4.95(m,1H),4.23-4.07(m,2H),3.67-3.51(m,1H),3.47-3.24(m,1H),2.57-2.30(m,2H),2.25-2.03(m,2H),1.34-1.17(m,4H).
实施例184
(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)丙烷-2-酮(214)
Figure PCTCN2022087947-appb-000229
第一步
(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)丙烷-2-酮的制备
将(R)-1-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮214a(500mg,1.15mmol)溶于1，4-二氧六环(10mL)，加入碳酸铯(1.12g，3.44mmol)，2-(二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2'-4'-6'-三-I-丙基-11'-联苯(307.57mg，0.57mmol)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(104.94mg，0.11mmol)，丙酮(332.79mg，5.73mmol)反应液在110℃反应16小时。反应结束后，反应液用碳酸氢钠水溶液(50mL)稀释残余物。用二氯甲烷(3×20mL)提取混合物。将有机层合并，用无水Na 2SO 4干燥，在真空下浓缩。残渣经硅胶柱层析(0-70％乙酸乙酯/石油醚(R)-1-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)丙烷-2-酮214(70mg，白色固体)收率：15.0％.
MS m/z(ESI)：414[M+1]
HPLC(214nm):100.00％(254nm):100.00％
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.43-7.52(m,2H),7.17(t,J＝8.6Hz,2H),5.04(d,J＝12.4Hz,1H),4.25(s,2H),3.80(s,2H),3.61(s,2H),2.69(s,3H),2.30(s,3H),1.53(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例185
(R)-2-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)环己烷-1-酮(215)
(S)-2-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)环己烷-1-酮(216)
Figure PCTCN2022087947-appb-000230
第一步
(R)-2-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)环己烷-1-酮和(S)-2-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)环己烷-1-酮的制备
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮215a(500mg,1.15mmol),环己酮(338mg,3.44mmol)、BINAP(143mg,0.23mmol)、Pd2(dba)3(105mg,0.11mmol)和叔丁醇钾(386mg,3.44mmol)溶于甲苯(10mL)中，将反应混合物放入密封管中，用氮气置换三次，并在氮气保护下，110℃加热搅拌下反应16小时。反应完成后，反应液浓缩。将得到的浓缩物经反相高效液相制备得到产物(R)-2-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)环己烷-1-酮215(8mg,白色固体)，收率:1.54％；
MS m/z(ESI)：454.1(M+1)。
HPLC:100％(214nm),99.19％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.53-7.41(m,2H),7.16(t,J＝8.6Hz,2H),5.91(s,1H),4.98-4.95(m,1H),4.18(s,1H),3.98(s,1H),3.70-3.61(m,2H),2.66(s,3H),2.41(s,1H),2.15-2.12(m,3H),1.92(s,1H),1.77(s,1H),1.59(s,3H),1.49(d,J＝6.7Hz,3H).
(S)-2-((R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)环己烷-1-酮216(8mg，白色固体)，收率:1.54％。
MS m/z(ESI)：454.1(M+1)。
HPLC:92.00％(214nm),91.42％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.46(dd,J＝8.6,5.3Hz,2H),7.15(t,J＝8.6Hz,2H),5.89(s,1H),4.98(s,1H),4.25(s,1H),3.98(s,1H),3.64(s,2H),2.66(s,2H),2.25(s,2H),2.10(s,2H),1.88(s,1H),1.77(s,1H),1.58-1.53(m,5H).
实施例186
(R)-(1-(氟甲基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(217)
Figure PCTCN2022087947-appb-000231
第一步
(R)–(1-(氟甲基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
将(R)-(4-氟苯基)(1-(羟甲基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮217a(50mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，在冰水浴下加入DAST(104mg,0.65mmol)。反应液在0℃反应4小时。反应结束后，反应液浓缩。将得到的残留物用反相高效液相制备得到(R)–(1-(氟甲基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮217(26mg,白色固体)，收率:52％。
MS m/z(ESI)：390.1(M+1)。
HPLC:93.94％(214nm),93.48％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.48(dd,J＝8.6,5.3Hz,2H),7.17(t,J＝8.6Hz,2H),6.11(s,1H),5.44-5.32(m,2H),5.06-5.03(m,1H),4.22(s,1H),3.65(s,1H),2.69(s,3H),1.66(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例187
(R)-(4-氟苯基)(1-(呋喃-2-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(218)
Figure PCTCN2022087947-appb-000232
第一步
(R)-(4-氟苯基)(1-(呋喃-2-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
将((R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮218a(100mg，0.23mmol)和呋喃-2-基硼酸(38.5mg，0.34mmol)加入二氧六环/水(6mL/0.5mL)的混合溶剂中，再添加碳酸钾(95mg，0.69mmol)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(16.8mg，0.02mmol)。将反应混合物用氮气置换三次，并在氮气保护下，90℃加热搅拌下反应16小时。反应完成后，往反应液加水(50mL)，用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL×3)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的浓缩液经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝40/60)得到产物(R)-(4-氟苯基)(1-(呋喃-2-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮218(80mg,白色固体)，收率:82％。
MS m/z(ESI)：424.1(M+1).
HPLC:95.51％(214nm),98.58％(254nm).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.84(s,1H),7.66–7.56(m,2H),7.33(t,J＝8.8Hz,2H),6.80-6.55(m,2H),6.20-6.08(m,1H),4.95-4.82(m,2H),4.45-4.30(m,2H),3.95-3.70(m,2H),2.65(s,3H),1.56(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例188
(R)-(4-氟苯基)(1-(呋喃-3-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(219)
Figure PCTCN2022087947-appb-000233
第一步
((R)-(4-氟苯基)(1-(呋喃-3-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮219a(100mg，0.23mmol)和呋喃-3-基硼酸(38.5mg，0.34mmol)加入二氧六环/水(6mL/0.5mL)的混合溶剂中，再添加碳酸钾(95mg，0.69mmol)和[1,1-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(16.8mg，0.02mmol)。将反应混合物用氮气置换三次，并在氮气保护下，90℃加热搅拌下反应16小时。反应完成后，往反应液加水(50mL)，用二氯甲烷萃取(3×50mL)，合并有机相，用饱和食盐水洗涤(50mL×3)。有机相合并后用无水硫酸钠干燥，浓缩。将得到的浓缩液经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2:1)得到产物(R)-(4-氟苯基)(1-(呋喃-3-基)-8-甲基-3-(3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1，5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮219(50mg,白色固体)，收率:51％。
MS m/z(ESI)：424.1(M+1).
HPLC:100％(214nm),100％(254nm).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.06(s,1H),7.79(s,1H),7.68-7.53(m,2H),7.33(t,J＝8.8Hz,2H),6.85(s,1H),5.99(s,1H),4.97-4.80(m,1H),4.40-4.25(m,1H),4.0-3.52(m,2H),2.64(s,3H),1.50(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例189
(R)-1-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(3,4,5-三氟苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮(220)
Figure PCTCN2022087947-appb-000234
第一步
(R)-1-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(3,4,5-三氟苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮的制备
将(R)-1-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮220a(150mg,0.47mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三乙胺(95.34mg，0.94mmol)，3,4,5-三氟苯甲酰氯(109.98mg，0.57mmol)，反应液在25℃反应2小时。反应结束后，在减压下蒸发溶剂并用碳酸氢钠水溶液(10mL)稀释残余物。用二氯甲烷(3×10mL)提取混合物。将有机层合并，用无水Na 2SO 4干燥，在真空下浓缩。 残渣经硅胶柱层析(0-90％乙酸乙酯/石油醚)得到(R)-1-(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-7-(3,4,5-三氟苯甲酰基)-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基)吡咯烷-2-酮220(210mg，白色固体)收率：94％.
MS m/z(ESI)：477(M+1)
HPLC:99.40％(214nm),99.58％(254nm)
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.16(s,2H),5.96(s,1H),5.14(d,J＝13.4Hz,1H),4.86(s,1H),4.23(d,J＝8.9Hz,2H),3.65(s,1H),3.44(s,1H),2.69(s,3H),2.52(s,2H),2.33–2.07(m,2H),1.36(s,3H).
实施例190
(R)-(1-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(221)
Figure PCTCN2022087947-appb-000235
第一步
(R,E)-(1-(2-乙氧基乙烯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
将(R)–(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮221a 1(300mg,0.69mmol)溶于1,4-二氧六环(4/1mL)，加入(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(163.43mg，0.83mmol)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(50.31mg，0.069mmol)，碳酸钠(218.63mg，2.06mmol)反应液在90℃反应16小时在微波管中。反应结束后，在减压下蒸发溶剂并用碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释残余物。用乙酸乙酯(3×10mL)提取混合物。将有机层合并，用无水Na 2SO 4干燥，在真空下浓缩。残渣经硅胶柱层析(0-60％乙酸乙酯/石油醚)得到(R,E)-(1-(2-乙氧基乙烯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮221b(270mg，无色液体)收率：91.7％
MS m/z(ESI)：428[M+1]
第二步
(R)-2-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)乙醛的制备
(R，E)-(1-(2-乙氧基乙烯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮221b(270mg,0.63mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，在冰浴下控温加入三氯化硼(74mg,0.63mmol)，自然升温至25℃反应16小时，反应结束后，在减压下蒸发溶剂并用碳酸氢钠水溶液(20mL) 稀释残余物。用二氯甲烷(3×20mL)提取混合物。将有机层合并，用无水Na 2SO 4干燥，在真空下浓缩。残渣经硅胶柱层析(0-50％乙酸乙酯/石油醚)得到(R)-2-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)乙醛221c(90mg，白色固体)收率：35.68％
MS m/z(ESI)：400[M+1]
第三步
(R)–(1-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
将(R)-2-(7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)乙醛221c(90mg,0.23mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，在冰浴下控温加入二乙胺基三氟化硫(72.63mg 0.45mmol)，控温至0℃反应2小时，反应结束后，在减压下蒸发溶剂并用碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释残余物。用二氯甲烷(3×20mL)提取混合物。将有机层合并，用无水Na 2SO 4干燥，在真空下浓缩。残渣经硅胶柱层析(0-50％乙酸乙酯/石油醚)得到(R)–(1-(2,2-二氟乙基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮221(29.32mg，白色固体)收率：31.20％
MS m/z(ESI)：422[M+1]
HPLC:214nm：95.97％,254nm：92.48％
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.55-7.4(m,2H),7.16(t,J＝8.6Hz,2H),6.08(d,J＝51.0Hz,1H),5.01(d,J＝13.0Hz,1H),4.14(d,J＝69.0Hz,2H),3.63(s,1H),3.13(s,2H),2.68(s,3H),1.58(s,3H),1.25(s,1H).
实施例191
(R)-(1-乙基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮(222)
Figure PCTCN2022087947-appb-000236
第一步
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-乙烯基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮222a(200mg,0.46mmol)溶于1,4-二氧六环/水(5mL,4:1)，加入乙烯基硼酸频哪醇酯(141.2mg,0.92mmol)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(33.35mg,0.046mmol)，碳酸钠(146.28mg,1.38mmol)。反应液在90℃反应16小时。反应结束后，在减压下蒸发溶剂并用碳酸氢钠水溶液(20mL)稀释残余物。用乙酸乙酯(3×10mL)提取混合物。将有机层合并，用无水Na 2SO 4干燥，在真空下浓缩。残渣经硅胶柱层析(0-60％乙酸乙酯/石油醚)得到产物(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-乙烯基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮222b(170mg,黄色固体)，收率：92％
MS m/z(ESI)：384(M+1).
第二步
(R)-(1-乙基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮的制备
将(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-乙烯基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮222b(120mg,0.31mmol)溶于甲醇(4mL)，加入钯碳(16mg,0.03mmol)。反应液在25℃反应2小时，反应结束后，减压过滤，滤液在真空下浓缩。残渣经高效液相制备得到(R)-(1-乙基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮222(8.51mg,白色固体)，收率：7％
MS m/z(ESI)：386(M+1).
HPLC:214nm：99.83％,254nm：99.72％
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.47(s,2H),7.16(t,J＝8.0Hz,2H),5.98(s,1H),4.99(d,J＝10.0Hz,1H),4.18(s,1H),4.01(s,1H),3.63(s,1H),2.66(s,5H),1.56(s,3H),1.27(s,3H).
实施例192
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(223)
Figure PCTCN2022087947-appb-000237
第一步
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮223a(100mg,0.23mmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入正丙基硼酸(40mg,0.46mmol)，氟化铯(104.5mg,0.69mmol)和Pd(dppf)Cl 2(33.6mg,0.046mmol)，将反应混合物放入密封管中，用氮气置换三次，并在氮气保护下，85℃加热搅拌下反应5小时。反应完成后，反应液浓缩。将得到的浓缩物经反相高效液相制备得到产物(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮223(20.1mg,白色固体)，收率:21.9％；
MS m/z(ESI)：400.2(M+1).
HPLC:99.76％(214nm),98.87％(254nm).
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61-7.58(m,2H),7.30-7.26(m,2H),4.98(d,J＝12.4Hz,1H),4.38-4.31(m,1H),4.03-3.80(m,2H),2.69(s,3H),2.62(m,1H),1.75(m,2H),1.64(d,J＝6.4Hz,3H),1.31(s,2H),1.04-0.91(m,3H).
实施例193
(R)-(4-氟苯基)(1-异丙基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5，6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(224)
Figure PCTCN2022087947-appb-000238
第一步
(R)-(4-氟苯基)(1-异丙基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
向(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(丙-1-烯-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮226(100mg，0.25mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入氢氧化钯(176mg，1.25mmol)，将反应在氢气氛围下于25℃搅拌16小时。反应结束后，将反应液过滤，滤液浓缩后经制备纯化后得到(R)-(4-氟苯基)(1-异丙基-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮224(7.41mg，白色固体)，产率：7.35％。
MS m/z(ESI)：400.2(M+1)。
HPLC:94.88％(214nm),87.12％(254nm).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.58(s,2H),7.32(t,J＝8.8Hz,2H),5.81(s,1H),4.79(d,J＝11.2Hz,1H),4.27(s,1H),3.82(s,1H),3.70(s,1H),2.99(s,1H),2.61(s,3H),1.51(d,J＝6.6Hz,3H),1.23(s,6H).
实施例194
(R)-(4-氟苯基)(1-(甲氧基甲基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(225)
Figure PCTCN2022087947-appb-000239
第一步
(R)-(4-氟苯基)(1-(羟甲基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
将(R)-7-(4-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-甲酸甲酯225a(200mg,0.48mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,缓慢加入硼氢化锂(63mg,2.88mmol)，20℃搅拌反应6小时。反应完成后，反应液浓缩。将得到的浓缩物经纯化得到产物(R)-(4-氟苯基)(1-(羟甲基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮225b(100mg,白色固体)，收率:45.6％
MS m/z(ESI)：388.1(M+1).
第二步
(R)-(4-氟苯基)(1-(甲氧基甲基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
将(R)-(4-氟苯基)(1-(羟甲基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮225b(40mg,0.1mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中,缓慢加入氢化钠(5mg,0.21mmol)，冰浴搅拌反应半小时。之后加入碘甲烷(18mg,0.12mmol),室温反应2小时，加2mL水淬灭，乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤，有机相浓缩。将得到的浓缩物经纯化得到产物(R)-(4-氟苯基)(1-(甲氧基甲基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-丙基-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮225(3mg,白色固体)，收率:7.2％；
MS m/z(ESI)：402.1(M+1).
HPLC:98.93％(214nm),97.84％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.54–7.48(m,2H),7.24–7.13(m,2H),5.19–5.02(m,1H),4.85–4.72(m,2H),4.47–4.30(m,1H),3.83–3.64(m,1H),3.46(d,J＝1.6Hz,2H),2.76(s,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,3H),1.25(s,3H).
实施例195
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(丙-1-烯-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(226)
Figure PCTCN2022087947-appb-000240
第一步
(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(丙-1-烯-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
向(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氟苯基)甲酮226a(200mg，0.45mmol)的N,N-二甲基乙酰胺：水＝3：1(4mL)溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(115mg，0.68mmol)，磷酸钾(291mg，1.37mmol)，四三苯基膦钯(52mg，0.04mmol)。将反应置于微波反应器中于120度搅拌1小时。反应结束后加水淬灭，乙酸乙酯(3×10mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。浓缩液通过柱层析纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯＝20/1)后得到(R)-(4-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(丙-1-烯-2-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮226(44.14mg，白色固体)，产率：24.24％。
MS m/z(ESI)：398.1(M+1)。
HPLC:100.00％(214nm),99.74％(254nm).
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.63–7.55(m,2H),7.32(t,J＝8.8Hz,2H),6.02(s,1H),5.27(s,2H),4.85(d,J＝10.7Hz,1H),4.35(s,1H),3.84-3.73(m,2H),2.63(s,3H),2.13(s,3H),1.51(d,J＝6.2Hz,3H).
实施例196
(R)-(4-氯-3-氟苯基)(1-(2-甲氧基乙基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮(227)
Figure PCTCN2022087947-appb-000241
第一步
(R)-(4-氯-3-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
将(R)-3-甲基-5-(8-甲基-5,6,7,8-四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-1,2,4-噻二唑227a(2.35g,10.0mmol)溶于二氯甲烷(25mL)中，加入三乙胺(3.04g,30.0mmol)，4-氯-3-氟苯甲酸(2.09m,12.0mmol)和T 3P(15.91g,50.0mmol)。反应液在室温搅拌3小时。反应结束后，反应液用食盐水洗，干燥，浓缩。将得到的浓缩物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到产物(R)-(4-氯-3-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮227b(3.76g,淡黄色油状物)，收率:96％。
MS m/z(ESI)：392.0(M+1).
第二步
(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氯-3-氟苯基)甲酮的制备
将(R)-(4-氯-3-氟苯基)(8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮227b(4.0g,10.21mmol)溶于乙醇(50mL)中，加入NBS(2.73g,15.31mmol)。反应液在室温搅拌3小时。反应结束后，将反应液浓缩，再用水和二氯甲烷萃取，有机相再用食盐水洗，干燥，浓缩得到产物(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氯-3-氟苯基)甲酮227c(4.8g,黄色固体)，收率:100％。
MS m/z(ESI)：470.0(M+1).
第三步
(R)-(4-氯-3-氟苯基)(1-(2-乙氧基乙烯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
将(R)-(1-溴-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)(4-氯-3-氟苯基)甲酮227c(4.8g,10.20mmol)、(E)-1-乙氧乙烯基-2-硼酸频那醇酯(3.03g,15.29mmol)、碳酸钠(3.24mg,30.59mmol)和PdCl 2(dppf)(746mg,1.02mol)溶于二氧六环/水(4/1)(50mL)中，用氮气置换三次，并在氮气保护下，90℃加热搅拌下反应16小时。反应完成后，反应液浓缩。将得到的浓缩物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到产物(R)-(4-氯-3-氟苯基)(1-(2-乙氧基乙烯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮227d(3.1g,淡黄色固体)，收率:66％。
MS m/z(ESI)：462.1(M+1).
第四步
(R)-2-(7-(4-氯-3-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)乙醛的制备
将(R)-(4-氯-3-氟苯基)(1-(2-乙氧基乙烯基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮227d(800mg,1.73mmol)溶于乙醇(15mL)中，加入6N盐酸(4mL)。反应液在80℃下搅拌5小时。反应结束后，将反应液浓缩，将得到的浓缩物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(R)-2-(7-(4-氯-3-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)乙醛227e(200mg,黄色固体)，收率:27％。
MS m/z(ESI)：434.1(M+1).
第五步
(R)-(4-氯-3-氟苯基)(1-(2-羟乙基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
将(R)-2-(7-(4-氯-3-氟苯甲酰基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6,7,8-四氢咪唑[1,5-a]吡嗪-1-基)乙醛227e(150mg,0.35mmol)溶于甲醇(5mL)中，在冰浴下分批加入NaBH 4(39mg,1.04mmol)。反应液在室温下搅拌5小时。反应结束后，将反应液浓缩，将得到的浓缩物经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到产物(R)-(4-氯-3-氟苯基)(1-(2-羟乙基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮227f(120mg,淡黄色油状物)，收率:80％。
MS m/z(ESI)：436.2(M+1).
第六步
(R)-(4-氯-3-氟苯基)(1-(2-甲氧基乙基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮的制备
将(R)-(4-氯-3-氟苯基)(1-(2-羟乙基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮227f(70mg,0.16mmol)溶于干燥的THF(5mL)中，在冰浴下分批加入NaH(19mg,0.48mmol)。反应液在冰水浴下搅拌0.5小时。再往反应液中加入碘甲烷(46mg,0.32mmol)。反应液在室温下搅拌5小时。反应完成后，反应液浓缩。将得到的浓缩物经反相柱层析(乙腈/水(0.5％FA)＝4/1)得到产物(R)-(4-氯-3-氟苯基)(1-(2-甲氧基乙基)-8-甲基-3-(3-甲基-1,2,4-噻二唑-5-基)-5,6-二氢咪唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)甲酮227(24mg,白色固体)，收率:33％。
MS m/z(ESI)：450.1(M+1).
HPLC:100％(214nm),99.75％(254nm).
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.51(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.20(d,J＝7.9Hz,1H),6.01(s,1H),5.26(s,1H),4.96(d,J＝33.0Hz,2H),4.20(s,1H),3.94(s,1H),3.72(s,1H),3.47(d,J＝73.1Hz,3H),3.12(s,1H),2.88(d,J＝7.4Hz,1H),2.67(s,3H),1.58(s,3H).
生物学评价
测试例1、本发明化合物对人源NK-3受体活性的测定
该方法用来测定本发明中的化合物对人源NK-3R/HEK293稳转细胞株中所表达的人源NK-3受体蛋白活性的拮抗作用。
1、试验材料及仪器
1.1培养基
F12(Gibco,Cat#11765-047)；
FBS(Corning,Cat#35-076-CV)；
Geneticin(Invitrogen,Cat#10131)；
Penicillin/Streptomycin(Invitrogen,Cat#15140)。
1.2试剂
Fluo-4 Direct(Invitrogen,Cat#F10471)；
HBSS(Gibco,Cat#14025076)；
HEPES(Gibco,Cat#15630080)；
Bonine Serum Albumin(Sgima,Cat#B2064-100G)。
1.3仪器耗材
384 well Poly-D-Lysine protein coating plate(Greiner,Cat#781946)；
FLIPR(Molecular Devices)；
Vi-cell XR Cell Viability Analyzer(Beckman Coulter)；
Incubator(Thermo)。
2、实验步骤
2.1人源NK-3R/HEK293稳转细胞株接种于384-well细胞培养板，接种密度为12000cells/well/25μL，于37℃，5％CO 2培养过夜；
2.2冻融20X Component A至室温，用Assay Buffer将其稀释至2X工作浓度，于室温待用；
2.3将细胞培养板于室温平衡10分钟，去除培养基，加入20μL Assay Buffer和20μL 2X Component A，200g，室温离心3-5sec，37℃，孵育2小时；
2.4利用DMSO将化合物于384 PP_DMSO板中进行3倍稀释，然后利用Echo 550将化合物转移各240nl/well至工作板中，200g，室温，1min；加入40μl Assay Buffer至工作板中，200g，室温，1min后，于振荡器2500rpm，20min，混匀后200g，室温，1min待用；
2.5用Assay Buffer配制2.5nM Neurokinin B TFA(6X)，取50uL至3657板中，待用；
2.6取出细胞培养板于室温静置10min，加入10μL步骤2.4中稀释好的化合物至相应孔中于25℃静置30min；
2.7利用FLIPR Tetra将10μL步骤2.5中稀释好的化合物加入相应实验孔中，收集数据。
本发明中化合物对人源NK-3受体拮抗活性通过以上的实验进行测定，获得本发明的化合物的抑制曲线并且确定抑制50％的参考激动剂相应的化合物的浓度(IC 50)，具体的IC 50值见表1。
表1本发明中化合物对人源NK-3受体拮抗活性的IC 50值。
化合物编号 IC 50(nM)
Fezolinetant 734.3
005 64.63
010 33.42
026 34.96
027 29.69
028 56.35
033 50.58
034 30.44
040 51.71
043 29.65
044 17.01
046 7.02
053 20.15
060 26.94
063 47.63
064 80.11
068 8.36
069 7.43
072 16.82
074 13.64
077 14.54
080 84.47
084 23.70
085 12.80
089 58.63
096 67.93
100 51.87
101 20.24
103 5.70
104 30.98
107 15.39
114 28.72
115 22.73
116 11.92
117 72.52
118 51.68
120 18.81
123 23.01
128 84.62
129 42.50
132 16.11
133 18.60
169 65.69
184 46.5
186 88.05
197 215.7
204 109
211 283.6
214 246.3
218 224.7
220 28.01
实验结论：
以上数据显示，本发明实施例化合物是强效的NK-3受体拮抗剂。
测试例2、本发明化合物的大鼠药代动力学测试
1、实验目的
研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、实验方案
2.1实验药品
本发明实施例化合物。
2.2实验动物
健康成年SD大鼠。
2.3药物配制
称取适量样品，使用5％DMSO+10％Solutol+85％(20％SBE-β-CD)配方，灌胃给药组超声配制成0.3mg/mL的混悬液；静脉给药组配制成0.2mg/mL的混悬液。
2.4给药
SD大鼠，禁食过夜后分别灌胃给药和静脉注射，灌胃给药剂量为3mg/kg，静脉注射给药剂量为1mg/kg。
3、操作
于给药前及给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、24h采血0.1mL，置于肝素化试管中，3500rpm离心10分钟，分离血浆，于-20℃保存。给药后4小时后恢复动物给食/自由饮水。
用LC/MS/MS法测定灌胃给药后大鼠血浆中的待测化合物含量。
表2本发明中化合物的药代动力学参数。
Figure PCTCN2022087947-appb-000242
N/A：不适用
实验结论：
以上数据显示，本发明化合物的大鼠灌胃药代吸收较好，半衰期延长，具有明显的药代吸收效果。
测试例3、本发明化合物的大鼠体外入脑模型测试
1、实验目的
研究本发明的化合物在大鼠体外的透过血脑屏障(BBB)能力，评价其透过CNS的能力。
2、实验方案
2.1实验药品
本发明实施例化合物。
2.2实验模型
MDR1-MDCKⅡ模型。
3、操作
用转运缓冲液(含10mM Hepes的HBSS，pH7.4)将供试品从二甲基亚砜原液稀释至2μM(二甲基亚砜<1％)浓度，并施加到细胞单层的顶端或基底外侧。试验化合物从A方向到B方向或从B方向到A方向的渗透测定一式两份。地高辛在A-B方向10μM处检测，也可在B-A方向检测，纳多洛尔和美托洛尔在A-B方向2μM处检测，一式两份。平板在37±1℃的CO2培养箱中培养2.5小时，5％CO2在饱和湿度下培养，无需摇动。此外，还测定了各化合物的流出率。根据分析物/IS的峰面积比，通过LC-MS/MS分析对供试品和对照品进行定量。
转运试验后，应用荧光素黄排斥试验测定细胞单层完整性。从顶腔和基底外侧腔移除缓冲液，然后分别在运输缓冲液和顶腔和基底外侧腔中添加75μL 100μM荧光素黄和250μL运输缓冲液。培养皿在37℃、5％CO2和饱和湿度条件下培养30分钟，不摇晃。孵育30分钟后，从顶端提取20μL的路西法黄样品，然后添加60μL的运输缓冲液。然后从基底外侧提取80μL的路西法黄样品。用Envision平板阅读器在425/528nm(激发/发射)处测量荧光素黄的相对荧光单位(RFU)。
实验结果：
表3本发明中化合物的药代动力学参数
Figure PCTCN2022087947-appb-000243
实验结论：
以上数据显示，本发明化合物的具有明显的透脑效果，优于阳性对照Fezolinetant。
测试例4、本发明化合物的大鼠药代动力学测试
1、实验目的
研究本发明的化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。
2、实验方案
2.1实验药品
本发明实施例化合物。
2.2实验动物
健康成年SD大鼠。
2.3药物配制
称取适量样品，使用5％DMSO+10％Solutol+85％(20％SBE-β-CD)配方，灌胃给药组超声配制成0.3mg/mL的混悬液。
2.4给药
SD大鼠，禁食过夜后分别灌胃给药，灌胃给药剂量为3mg/kg。
3、操作
于给药后所设计时间点采血和脑脊液，然后生理盐水心脏灌流后再取脑组织。1h内离心取血浆。取完后立马放在湿冰上。离心条件：4-10℃，8000rpm，6分钟。给药后4小时后恢复动物给食/自由饮水。
用LC-MS/MS方法检测血浆及脑脊液中相应化合物浓度。
实验结果：
表4本发明中化合物的药代动力学参数
Figure PCTCN2022087947-appb-000244
实验结论：
以上数据显示，本发明化合物的大鼠灌胃后，入脑吸收较好，具有明显的透脑效果。

Claims (16)

  1. 一种如式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或前药，
    Figure PCTCN2022087947-appb-100001
    其中，环A为至少含有两个N原子的杂环基；n为1-5的整数；
    R 1选自H、卤素、-CN、-NO 2、-OR 11、-CO-R 12、-CS-R 12、-COO-R 13、-O-CO-R 14、-NR 15R 16、-CONR 17R 18、-NR 19CO-R 20、-S(O) a-R 21、-S(O) aNR 22R 23、-NR 24S(O) a-R 25、-S-R 26，或者无取代或任选被一个或多个R a取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
    R 2选自卤素、-CN、-NO 2、-OR 11、-CO-R 12、-CS-R 12、-COO-R 13、-O-CO-R 14、-NR 15R 16、-CONR 17R 18、-NR 19CO-R 20、-S(O) a-R 21、-S(O) aNR 22R 23、-NR 24S(O) a-R 25、-S-R 26，或者无取代或任选被一个或多个R a取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
    R a相同或不同，彼此独立地选自H、D、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 11、-CO-R 12、-CS-R 12、-COO-R 13、-O-CO-R 14、-NR 15R 16、-CONR 17R 18、-NR 19CO-R 20、-S(O) a-R 21、-S(O) aNR 22R 23、-NR 24S(O) a-R 25、-S-R 26，或无取代或任选被一个或多个R c取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
    R 3相同或不同，彼此独立地选自H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-OCO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46，无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基。
    R’选自H、-L-Ar、-L-R 10；R 10为烷基、烯基、炔基；
    L不存在或选自-(CH 2) m-CO-、-(CH 2) m-CS-、-(CH 2) m-SO 2-、-(CH 2) m-SO-、亚烷基；m为0，1，2，3；
    Ar为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，任选地可以被一个或多个R 4取代；或者，任意两个相邻或不相邻的R 4连接形成未取代或任选被一个或多个R b取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
    R 4相同或不同，彼此独立地选自H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 11、-CO-R 12、-CS-R 12、-COO-R 13、-O-CO-R 14、-NR 15R 16、-CONR 17R 18、-NR 19CO-R 20、-S(O) a-R 21、-S(O) aNR 22R 23、-NR 24S(O) a-R 25、-S-R 26，或者无取代或任选被一个或多个R b取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
    R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26相同或不同，彼此独立地选自H、氧代、硫代、卤素、-OH、无取代或任选被一个或多个R b取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；R 15和R 16、R 17和R 18、R 19和R 20、R 22和R 23可以成环，形成至少含有一个N原子的杂环基或杂芳基；所述杂环基或杂芳基可以任选被一个或多个R b取代，并且相邻或不相邻的R b可以连接成环形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个R d所取代；
    R b、R c相同或不同，彼此独立地选自H、D、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、 -O-CO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46，或无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
    R d相同或不同，彼此独立的选自H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-O-CO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
    a为1或2；
    R 31、R 32、R 33、R 34、R 35、R 36、R 37、R 38、R 39、R 40、R 41、R 42、R 43、R 44、R 45、R 46相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、-OH、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
    优选地，式(I)中R’为-L-Ar；
    环A为至少含有两个N原子的杂环基；n为1-5的整数；
    R 1选自H、卤素、-CN、-NO 2、-OR 11、-CO-R 12、-CS-R 12、-COO-R 13、-O-CO-R 14、-NR 15R 16、-CONR 17R 18、-NR 19CO-R 20、-S(O) a-R 21、-S(O) aNR 22R 23、-NR 24S(O) a-R 25、-S-R 26，或者无取代或任选被一个或多个R a取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
    R 2选自卤素、-CN、-NO 2、-OR 11、-CO-R 12、-CS-R 12、-COO-R 13、-O-CO-R 14、-NR 15R 16、-CONR 17R 18、-NR 19CO-R 20、-S(O) a-R 21、-S(O) aNR 22R 23、-NR 24S(O) a-R 25、-S-R 26，或者无取代或任选被一个或多个R a取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
    R a相同或不同，彼此独立地选自H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 11、-CO-R 12、-CS-R 12、-COO-R 13、-O-CO-R 14、-NR 15R 16、-CONR 17R 18、-NR 19CO-R 20、-S(O) a-R 21、-S(O) aNR 22R 23、-NR 24S(O) a-R 25、-S-R 26，或无取代或任选被一个或多个R c取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
    R 3相同或不同，彼此独立地选自H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-OCO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46，无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基。
    L为-(CH 2) m-CO-、-(CH 2) m-CS-、-(CH 2) m-SO 2-；m为0，1，2，3；
    Ar为芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基，任选地可以被一个或多个R 4取代；或者，任意两个相邻或不相邻的R 4连接形成未取代或任选被一个或多个R b取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
    R 4相同或不同，彼此独立地选自H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 11、-CO-R 12、-CS-R 12、-COO-R 13、-O-CO-R 14、-NR 15R 16、-CONR 17R 18、-NR 19CO-R 20、-S(O) a-R 21、-S(O) aNR 22R 23、-NR 24S(O) a-R 25、-S-R 26，或者无取代或任选被一个或多个R b取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
    R 11、R 12、R 13、R 14、R 15、R 16、R 17、R 18、R 19、R 20、R 21、R 22、R 23、R 24、R 25、R 26相同或不同，彼此独立地选自H、氧代、硫代、卤素、-OH、无取代或任选被一个或多个R b取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；R 15和R 16、R 17和R 18、R 19和R 20、R 22和R 23可以成环，形成至少含有一个N原子的杂环基或杂芳基；所述杂环基或杂芳基可以任选被一个或多个R b取代，并且相邻或不相邻的R b可以连接成环形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可以进一步被一个或多个R d所取代；
    R b、R c相同或不同，彼此独立地选自H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-O-CO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46，或无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
    R d相同或不同，彼此独立的选自H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-O-CO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；a为1或2；
    R 31、R 32、R 33、R 34、R 35、R 36、R 37、R 38、R 39、R 40、R 41、R 42、R 43、R 44、R 45、R 46相同或不同，彼此独立地选自H、卤素、-OH、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基。
  2. 如权利要求1所述的式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或前药，其中，
    式(I)所示的化合物为如下式(I’)、式(I”)所示的化合物：
    Figure PCTCN2022087947-appb-100002
    环A、Ar、L、R 10、R 1、R 2、R 3、n具有权利要求1所述的定义；
    优选地，L选自-(CH 2) m-CO-、-(CH 2) m-CS-、-(CH 2) m-SO 2-或C 1-4的亚烷基；
    优选地，式(I)所示的化合物为如下式(IA)或式(IB)所示的化合物：
    Figure PCTCN2022087947-appb-100003
    R 1、R 2、R 3、R’如权利要求1所定义；p为1，2，或3；
    优选地，式(I)所示的化合物为如下式(II)或式(II’)所示的化合物：
    Figure PCTCN2022087947-appb-100004
    Ar、L、R 10、R 1、R 2、R 3如权利要求1所定义；p为1，2，或3；
    优选地，式(I)所示的化合物为如下式(III-1)、式(III-2)、式(III-3)、式(III-4)所示的化合物：
    Figure PCTCN2022087947-appb-100005
    Ar、R 10、R 1、R 2、R 3如权利要求1所定义；p为1，2，或3；
    优选地，式(I)所示的化合物为如下式(II)所示的化合物：
    Figure PCTCN2022087947-appb-100006
    Ar、L、R 1、R 2、R 3如权利要求1所定义；p为1，2，或3；
    优选地，式(I)所示的化合物为如下式(III-1)所示的化合物：
    Figure PCTCN2022087947-appb-100007
    Ar、R 1、R 2、R 3如权利要求1所定义；p为1，2，或3。
  3. 如权利要求1或2所述的式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或前药，其中，
    所述R 2为取代或未取代的杂芳基，例如为取代或未取代的噻二唑、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的三唑、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的噁二唑；
    优选的，所述R 2选自如下基团：
    Figure PCTCN2022087947-appb-100008
    其中，R 5、R 6相同或不同，独立的选自H、D、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 11、-CO-R 12、-CS-R 12、-COO-R 13、-O-CO-R 14、-NR 15R 16、-CONR 17R 18、-NR 19CO-R 20、-S(O) a-R 21、-S(O) aNR 22R 23、-NR 24S(O) a-R 25、-S-R 26，无取代或任选被一个或多个R c取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；其中，各取代基如上所定义；
    或者，所述R 2为卤代烷基，例如为三氟甲基、六氟乙基、-CH 2-CF 3；
    优选地，所述R 2为取代或未取代的杂芳基，例如为取代或未取代的噻二唑、取代或未取代的噻唑、取代或未取代的咪唑、取代或未取代的三唑、取代或未取代的噁唑、取代或未取代的噁二唑；
    优选的，所述R 2选自如下基团：
    Figure PCTCN2022087947-appb-100009
    其中，R 5、R 6相同或不同，独立的选自H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 11、-CO-R 12、-CS-R 12、-COO-R 13、-O-CO-R 14、-NR 15R 16、-CONR 17R 18、-NR 19CO-R 20、-S(O) a-R 21、-S(O) aNR 22R 23、-NR 24S(O) a-R 25、-S-R 26，无取代或任选被一个或多个R c取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；其中，各取代基如上所定义；
    或者，所述R 2为卤代烷基，例如为三氟甲基、六氟乙基、-CH 2-CF 3。
  4. 如权利要求1-3任一所述的式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或前药，其中，
    所述R 1为H、D、卤素、-CN、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、-环烷基-烷基、-环烷基-CO-烷基、-CO-烷基、-CO-烯基、-CO-炔基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-CO-环烷基、-CO-杂环基、-COO-烷基、-O-CO-烷基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基、-CONH 2、-CONH-烷基、-CO-N(烷基) 2、-NHCO-烷基、-NHCOO-烷基、-N(烷基)(-CO-烷基)、-S(O) 2-烷基、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH-烷基、-S(O) 2N(烷基) 2、-NHS(O) 2-烷基、-SH、-S-烷基，上述烷基、烯基、炔基、环烷基可以被一个或多个卤素、氧代、羟基、烷基、烷氧基取代；
    或者，所述R 1为-NR 15R 16，其中，R 15、R 16相同或不同，彼此独立的选自H、烷基、环烷基、羟基烷基、羟基环烷基、-烷基-O-烷基、-烷基-O-环烷基、-CO-烷基、-CO-环烷基、-CO-烯基、-CO-炔基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-CO-杂环基、-CO-烷基-O-烷基、-CO-烷基-NH 2、-CO-烷基-NH-烷基、-CO-烷基-N(烷基) 2、-CO-O-烷基、-S(O) 2-烷基、-S(O) 2-环烷基，上述烷基、烯基、炔基、环烷基可以被一个或多个卤素、氧代、羟基取代；
    或者，所述R 1为-NR 15R 16，其中，R 15、R 16相连形成至少含有一个N原子的杂环基，优选为含有一个N原子且任选再含有1-3个N、O、S的4-10元单环或双环杂环基；具体的，例如为4元环，如氮杂环丁烷基；5元环，如吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基；或6元环，如哌啶基、四氢吡啶、二氢吡啶、哌嗪基、吗啉基、噁嗪烷基、噻嗪烷基；或7元环，如氮杂环庚烷基；或8元环，如氮杂环辛烷基；所述含N的杂环可以被如下一个或多个取代基(例如1-5个取代基)所取代：H、D、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-O-CO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46、或无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；示例性的，所述含N的杂环可以被如下1-5个或1-3个取代基所取代：H、氧代、硫代、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NH-CO-烷基、-CO-NH-烷基、-CO-N(烷基) 2、-CO-烷基、-O-CO-烷基、-CO-O-烷基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基；任选地，所述含N的杂环上相邻或不相邻的取代基可以成环形成取代的或未取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，示例性的，R 1为未取代或被R d取代的如下基团：吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、氮氧杂环辛烷基、氮杂双环己基、氮杂双环庚烷、氮杂双环辛烷、氮氧杂双环己基、氮氧杂双环庚烷、氮氧杂双环辛烷；
    或者，所述R 1为芳基，例如苯基、萘基、蒽基，所述芳基可以被如下一个或多个取代基(例如1-5个取代基)所取代：H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-O-CO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46、或无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；示例性的，所述芳基可以被如下1-5个或1-3个取代基所取代：H、氧代、硫代、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NH-CO-烷基、-CO-NH 2、-CO-NH-烷基、-CO-N(烷基) 2、-CO-烷基、-O-CO-烷基、-CO-O-烷基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基；
    或者，所述R 1为杂芳基，优选的，任选含有1-5个选自N、O、S的4-10元单环或双环杂芳基；例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、吡咯基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、苯并噁唑基、呋喃基、苯并呋喃基等，所述杂芳基可以被如下一个或多个取代基(例如1-5个取代基)所取代：H、D、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-O-CO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46、或无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；示例性的，所述杂芳基可以被如下1-5个或1-3个所取代：H、D、氧代、硫代、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NH-CO-烷基、-CO-NH-烷基、-CO-烷基、-O-CO-烷基、-CO-O-烷基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基；
    或者，所述R 1为杂环基，优选的，任选含有1-5个选自N、O、S的4-10元单环或双环杂环基；例如吗啉基、哌啶基、二氢吡啶、四氢吡啶、哌嗪基、二氢吡咯、吡咯烷基、2H-吡喃基、N杂环丁烷、N杂环庚烷、N杂环辛烷、咪唑啉基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、噁唑烷基、噁嗪烷基、氮氧杂环庚烷基、氮氧杂环辛烷基、噻嗪烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氮杂双环己基、氮杂双环庚烷基、氮杂双环辛烷基、氮氧杂环己烷基、氮氧杂环庚烷基、氮杂双环辛烷基，所述杂环基可以被如下一个或多个取代基(例如1-5个取代基)所取代：H、D、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-OCO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46、或无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；示例性的，所述杂环基可以被如下1-5个或1-3个取代基所取代：H、D、氧代、硫代、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NH-CO-烷基、-CO-NH-烷基、-CO-烷基、-O-CO-烷基、-CO-O-烷基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基；
    优选地，所述R 1为H、卤素、-CN、烷基、烷氧基、-CO-烷基、-CO-烯基、-CO-炔基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-CO-环烷基、-CO-杂环基、-COO-烷基、-O-CO-烷基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基、-CONH 2、-CONH-烷基、-CO-N(烷基) 2、-NHCO-烷基、-NHCOO-烷基、-N(烷基)CO-烷基、-S(O) 2-烷基、-S(O) 2NH 2、-S(O) 2NH-烷基、-S(O) 2N(烷基) 2、-NHS(O) 2-烷基、-SH、-S-烷基，上述烷基、烯基、炔基、环烷基可以被一个或多个卤素、羟基取代；
    或者，所述R 1为-NR 15R 16，其中，R 15、R 16相同或不同，彼此独立的选自H、烷基、环烷基、羟基烷基、羟基环烷基、-烷基-O-烷基、-烷基-O-环烷基、-CO-烷基、-CO-环烷基、-CO-烯基、-CO-炔基、-CO-芳基、-CO-杂芳基、-CO-杂环基、-CO-烷基-O-烷基、-CO-烷基-NH 2、-CO-烷基-NH-烷基、-CO-烷基-N(烷基) 2、-CO-O-烷基、-S(O) 2-烷基、-S(O) 2-环烷基，上述烷基、烯基、炔基、环烷基可以被一个或多个卤素、羟基取代；
    或者，所述R 1为-NR 15R 16，其中，R 15、R 16相连形成至少含有一个N原子的杂环基，优选为含有一个N原子且任选再含有1-3个N、O、S的4-10元单环或双环杂环基；具体的，例如为4元环，如氮杂环 丁烷基；5元环，如吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基；或6元环，如哌啶基、四氢吡啶、二氢吡啶、哌嗪基、吗啉基、噁嗪烷基、噻嗪烷基；或7元环，如氮杂环庚烷基；或8元环，如氮杂环辛烷基；所述含N的杂环可以被如下一个或多个取代基(例如1-5个取代基)所取代：H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-O-CO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46、或无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；示例性的，所述含N的杂环可以被如下1-5个或1-3个取代基所取代：H、氧代、硫代、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NH-CO-烷基、-CO-NH-烷基、-CO-N(烷基) 2、-CO-烷基、-O-CO-烷基、-CO-O-烷基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基；任选地，所述含N的杂环上相邻或不相邻的取代基可以成环形成取代的或未取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，示例性的，R 1为未取代或被R d取代的如下基团：吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、氮氧杂环辛烷基、氮杂双环己基、氮杂双环庚烷、氮杂双环辛烷、氮氧杂双环己基、氮氧杂双环庚烷、氮氧杂双环辛烷；
    或者，所述R 1为芳基，例如苯基、萘基、蒽基，所述芳基可以被如下一个或多个取代基(例如1-5个取代基)所取代：H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-O-CO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46、或无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；示例性的，所述芳基可以被如下如下1-5个或1-3个取代基所取代：H、氧代、硫代、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NH-CO-烷基、-CO-NH 2、-CO-NH-烷基、-CO-N(烷基) 2、-CO-烷基、-O-CO-烷基、-CO-O-烷基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基；
    或者，所述R 1为杂芳基，优选的，任选含有1-5个选自N、O、S的4-10元单环或双环杂芳基；例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、吡咯基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、苯并噁唑基、呋喃基、苯并呋喃基等，所述杂芳基可以被如下一个或多个取代基(例如1-5个取代基)所取代：H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-O-CO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46、或无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；示例性的，所述杂芳基可以被如下1-5个或1-3个所取代：H、氧代、硫代、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NH-CO-烷基、-CO-NH-烷基、-CO-烷基、-O-CO-烷基、-CO-O-烷基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基；
    或者，所述R 1为杂环基，优选的，任选含有1-5个选自N、O、S的4-10元单环或双环杂环基；例如吗啉基、哌啶基、二氢吡啶、四氢吡啶、哌嗪基、二氢吡咯、吡咯烷基、2H-吡喃基、N杂环丁烷、N杂环庚烷、N杂环辛烷、咪唑啉基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、噁唑烷基、噁嗪烷基、氮氧杂环庚烷基、氮氧杂环辛烷基、噻嗪烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、氮杂双环己基、氮杂双环庚烷基、氮杂双环辛烷基、氮氧杂环己烷基、氮氧杂环庚烷基、氮杂双环辛烷基，所述杂环基可以被如下一个或多个取代基(例如1-5个取代基)所取代：H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-OCO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46、或无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；示例性的，所述杂环基可以被如下1-5个或1-3个取代基所取代：H、氧代、硫代、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NH-CO-烷基、-CO-NH-烷基、-CO-烷基、-O-CO-烷基、-CO-O-烷基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基。
  5. 如权利要求1-4任一所述的式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或前药，其中，
    Ar为芳基，例如苯基、萘基、蒽基，所述芳基可以被如下一个或多个取代基(例如1-5个取代基)所取代：H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-O-CO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46、或无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；示例性的，所述芳基可以被如下1-5个或1-3个取代基所取代：H、氧代、硫代、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NH-CO-烷基、-CO-NH-烷基、-CO-烷基、-O-CO-烷基、-CO-O-烷基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基；
    或者，Ar为杂芳基，例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、吡咯基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、苯并噁唑基、呋喃基、苯并呋喃基等，所述杂芳基可以被如下一个或多个取代基(例如1-5个取代基)所取代：H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-O-CO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46、或无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；示例性的，所述杂芳基可以被如下1-5个或1-3个所取代：H、氧代、硫代、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NH-CO-烷基、-CO-NH-烷基、-CO-烷基、-O-CO-烷基、-CO-O-烷基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基；
    或者，Ar为环烷基，优选为含有3-10个碳原子的环烷基，更优选为含有3-6个碳原子的环烷基，最优选为环丙基；
    优选地，Ar为芳基，例如苯基、萘基、蒽基，所述芳基可以被如下一个或多个取代基(例如1-5个取代基)所取代：H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-O-CO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46、或无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；示例性的，所述芳基可以被如下如下1-5个或1-3个取代基所取代：H、氧代、硫代、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NH-CO-烷基、-CO-NH-烷基、-CO-烷基、-O-CO-烷基、-CO-O-烷基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基；
    或者，Ar为杂芳基，例如吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、喹啉基、喹唑啉基、噌啉基、吡咯基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、苯并吡唑基、噻吩基、苯并噻吩基、噻唑基、噻二唑基、噁唑基、苯并噁唑基、呋喃基、苯并呋喃基等，所述杂芳基可以被如下一个或多个取代基(例如1-5个取代基)所取代：H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、-OR 31、-CO-R 32、-COO-R 33、-O-CO-R 34、-NR 35R 36、-CONR 37R 38、-NR 39CO-R 40、-S(O) a-R 41、-S(O) aNR 42R 43、-NR 44S(O) a-R 45、-S-R 46、或无取代或任选被一个或多个R d取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；示例性的，所述杂芳基可以被如下1-5个或1-3个所取代：H、氧代、硫代、F、Cl、Br、I、-OH、-CN、-NO 2、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、-NH-CO-烷基、-CO-NH-烷基、-CO-烷基、-O-CO-烷基、-CO-O-烷基、-NH 2、烷基氨基、二烷基氨基。
  6. 如权利要求1-5任一所述的式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或前药，其中，
    R 3相同或不同，彼此独立地选自H、氧代、硫代、卤素、-CN、-NO 2、烷基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基；
    优选地，R 10为C1-6的烷基、C2-6的烯基或C2-6的炔基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、乙炔基。
  7. 如权利要求1-6任一项所述的式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或前药，其中，式(I)所示的化合物为如下式(IV)所示的化合物：
    Figure PCTCN2022087947-appb-100010
    优选的，所述式(IV)化合物可以为如下式(IV-A)或式(IV-B)化合物：
    Figure PCTCN2022087947-appb-100011
    Ar、R 1、R 2如权利要求1-6任一项所述。
  8. 如权利要求1-7任一项所述的式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或前药，其中，式(I)所示的化合物为如下式(V)、式(V’)、式(V”)所示的化合物：
    Figure PCTCN2022087947-appb-100012
    优选的，所述式(V)化合物可以为如下式(V-A)或式(V-B)化合物：
    Figure PCTCN2022087947-appb-100013
    其中，M为N或CR 6；
    R 5、R 6相同或不同，独立的选自H、卤素、-CN、-NO 2、-OR 11、-CO-R 12、-COO-R 13、-O-CO-R 14、-NR 15R 16、-CONR 17R 18、-NR 19CO-R 20、-S(O) a-R 21、-S(O) aNR 22R 23、-NR 24S(O) a-R 25、-S-R 26，无取代或任选被一个或多个R c取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
    Ar、R 1、R 10、R 11～R 26和a如权利要求1-7任一项所定义；
    优选地，式(I)所示的化合物为如下式(V)所示的化合物：
    Figure PCTCN2022087947-appb-100014
    优选的，所述式(V)化合物可以为如下式(V-A)或式(V-B)化合物：
    Figure PCTCN2022087947-appb-100015
    其中，M为N或CR 6；
    R 5、R 6相同或不同，独立的选自H、卤素、-CN、-NO 2、-OR 11、-CO-R 12、-COO-R 13、-O-CO-R 14、-NR 15R 16、-CONR 17R 18、-NR 19CO-R 20、-S(O) a-R 21、-S(O) aNR 22R 23、-NR 24S(O) a-R 25、-S-R 26，无取代或任选被一个或多个R c取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
    Ar、R 1、R 11～R 26和a如权利要求1-7任一项所定义。
  9. 如权利要求1-8任一项所述的式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或前药，其中，式(I)化合物可以为如下式(VI)化合物：
    Figure PCTCN2022087947-appb-100016
    优选的，所述式(I)化合物可以为如下式(VI-A)或式(VI-B)化合物：
    Figure PCTCN2022087947-appb-100017
    其中，M为N或CR 6；
    R 1、R 5、R 6如权利要求1-8任一项所述。
  10. 如权利要求1所述的式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐或前药，其中，式(I)所示的化合物为如下具体化合物：
    Figure PCTCN2022087947-appb-100018
    Figure PCTCN2022087947-appb-100019
    Figure PCTCN2022087947-appb-100020
    Figure PCTCN2022087947-appb-100021
    Figure PCTCN2022087947-appb-100022
    Figure PCTCN2022087947-appb-100023
    Figure PCTCN2022087947-appb-100024
    Figure PCTCN2022087947-appb-100025
    Figure PCTCN2022087947-appb-100026
    Figure PCTCN2022087947-appb-100027
    Figure PCTCN2022087947-appb-100028
    Figure PCTCN2022087947-appb-100029
    Figure PCTCN2022087947-appb-100030
    Figure PCTCN2022087947-appb-100031
    Figure PCTCN2022087947-appb-100032
  11. 一种权利要求1-10任一项所述的化合物的制备方法，包括：将式(X)化合物与式(XI)化合物在碱的存在下进行反应，得到式(I)化合物；
    Figure PCTCN2022087947-appb-100033
    其中，R 1、R 2、R 3、R’、环A、n如权利要求1-10任一项所定义；R 7为卤素、羟基。
  12. 一种权利要求1-10任一项所述的化合物的制备方法，其中，
    式(I-4)化合物通过如下方法制备得到，包括：将式(I-2)与带保护基的氨(例如二苯甲酮亚胺)进行反应，再脱去保护基，得到式(I-3)化合物；然后，式(I-3)化合物与R 9-X反应得到式(I-4)化合 物；
    Figure PCTCN2022087947-appb-100034
    其中，环A、R 2、R 3、R’、n如权利要求1-10任一项所定义，X为卤素；R 9相同或不同，独立的选自H、-OH、-CO-R 20、-S(O) a-R 25、无取代或任选被一个或多个R b取代的下列基团：烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基；
    或者
    式(I-5)化合物来通过如下方法制备得到，包括：将式(I-2)与R 1a-H进行反应，得到式(I-5)化合物，
    Figure PCTCN2022087947-appb-100035
    其中，环A、R 2、R 3、R’、n如权利要求1-10任一项所定义，X为卤素，R 1a为-NR 15R 16或杂芳基；R 15和R 16成环，形成含有N的杂环基或杂芳基；所述杂环基或杂芳基可以任选被一个或多个R b取代，并且相邻或不相邻的R b可以连接成环形成未取代或被一个或多个R d所取代的环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
    或者
    式(I-6)化合物通过如下方法制备得到，包括：将式(I-2)与R 1b-Y进行反应，得到式(I-6)化合物，
    Figure PCTCN2022087947-appb-100036
    其中，环A、R 2、R 3、R’、n如权利要求1-10任一项所定义，X为卤素，R 1b为氰基、烷基、芳基、杂芳基，Y为-B(OH) 2、-Sn(烷基) 3、或
    Figure PCTCN2022087947-appb-100037
    等。
  13. 一种中间体，其结构如式(XI)化合物，
    Figure PCTCN2022087947-appb-100038
    其中，R 1、R 2、R 3、环A、n如权利要求1-10任一项所定义；
    优选的，所述式(XI)化合物为如下式(XII)化合物，
    Figure PCTCN2022087947-appb-100039
    其中，R 1、R 2、R 3、p如权利要求1-10任一项所定义；
    优选的，所述式(XI)化合物为如下式(XIII)化合物，
    Figure PCTCN2022087947-appb-100040
    其中，R 2、R 3、p如权利要求1-10任一项所定义；
    优选的，所述式(XI)化合物为如下式(XIV)化合物，
    Figure PCTCN2022087947-appb-100041
    其中，R 5如权利要求1-10任一项所定义；
    优选的，所述式(XI)化合物为如下式(XV)化合物，
    Figure PCTCN2022087947-appb-100042
    优选的，所述式(XI)化合物为如下式(XV-A)或式(XV-B)化合物，
    Figure PCTCN2022087947-appb-100043
  14. 一种药物组合物，其包含权利要求1-10任一项所述的式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、代谢产物、前药中的一种、两种或更多种，和至少一种药学上可接受的辅料。
  15. 权利要求1-10任一项所述的式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、代谢产物、前药中的一种、两种或更多种，或权利要求14所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗由NK-3受体介导的疾病。
  16. 权利要求1-10任一项所述的式(I)所示的化合物、其立体异构体、互变异构体、同位素标记物、氮氧化物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐、代谢产物、前药中的一种、两种或更多种，或权利要求14所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗抑郁症、焦虑症、精神病、精神分裂症、精神病性障碍、双相型障碍、认知障碍、帕金森病、阿尔茨海默氏病、注意力不足多动症(ADHD)、疼痛、惊厥、肥胖、炎性疾病、呕吐、先兆子痫、气道相关疾病、生殖障碍、避孕和性激素依赖性疾病、妇科疾病相关疾病、更年期综合征相关疾病；
    优选的，所述性激素依赖性疾病包括但不限于良性前列腺增生(BPH)、前列腺增生、转移性前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、卵巢癌、雄激素依赖性痤疮、男性型秃发、子宫内膜异位症、青春期异常、子宫纤维化、子宫纤维瘤、激素依赖性癌症、高雄激素血症、多毛症、男性化、多囊卵巢综合征(PCOS)、经前烦躁症(PMDD)、HAIR-AN综合征(高雄激素血症、胰岛素抵抗以及黑棘皮病)、卵巢卵泡膜细胞增生症(HAIR-AN伴有卵巢间质中黄体化卵泡膜细胞增生)、高卵巢内雄激素浓度的其它表现(例如卵泡成熟停滞、闭锁、无排卵、痛经、功能失调性子宫出血、不孕症)、产生雄激素的肿瘤(男性化卵巢瘤或肾上腺瘤)、月经过多以及子宫腺肌症；
    优选的，所述气道相关疾病包括慢性阻塞性肺病、哮喘、气道高反应性、支气管收缩以及咳嗽；
    优选的，所述的更年期综合征包含潮热、出汗、心悸、眩晕及肥胖等症状。
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